Toksikologija-SKRIPTA

Univerzitet u Novom Sadu Medicinski fakultet Novi Sad Katedra za farmaciju

TOKSIKOLOGIJA SA ANALITIKOM  Skripta

za internu upotrebu 

Nebojša Salaj, 1163/12

Novi Sad, maj 2016.

Toksikologija sa analitikom

2015/2016.

ISPITNA PITANJA IZ PREDMETA TOKSIKOLOGIJA SA ANALITIKOM Opšta toksikologija Definicija otrova, podela otrova i faktori f aktori toksičnosti 1. 2. Toksokinetika Mehanizam toksičnosti 3. 4. Pojmovi tolerancije, rezistencija i kumulacija 5. Putevi ulaska otrova u organizam 6. CPR - akutno trovanje 7. Prirodna detoksikacija Veštačka detoks ikacija 8. 9. Antidotska terapija trovanja 10. Simptomatska terapija trovanja Izazivanje povraćanja 11. Nazogastrična sonda 12. 13. Medicinski ugalj 14. Forsirana laksacija Enterohepatička recirkulacija otrova 15. 16. Baze hemijske kancerogeneze kancerogeneze 17. Pasivna i aktivna prevencija hemijske kancerogeneze Genotoksičnost 18. Specijalna toksikologija 19. Trovanje ugljen-monoksidom 20. Trovanje ugljen-dioksidom 21. Trovanje kiselinama 22. Trovanje bazama 23. Trovanje etilalkoholom 24. Trovanje metilalkoholom 25. Podela pesticida 26. Organofosforni pesticidi 27. Organohlorni pesticidi 28. Trovanje nikotinom 29. Trovanje gljivama 30. Trovanje lekovitim biljkama Nefro i hepato toksičnist 31. Kardio i respiratorna toksičnost 32. Neuro i reproduktivna toksičnost 33. ovanje teškim metalima 34. Tr ovanje 35. Trovanje opioidima Trovanje sredstvima zloupotrebe ( kokain, hašiš, marihuana) 36. 37. Trovanje NSAIL 38. Trovanje u terapiji KVS (npr. selektivni beta blokatori) 39. Trovanje u terapiji respiratornih bolesti 40. Trovanje u terapiji endokrinih bolesti Nebojša Salaj, 1163/12

2


41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.

2015/2016.

Trovanje u terapiji digestivnih bolesti Bolesti krvi i koagulacije Antipsihotici Antidepresivi Sedativi Antiepileptici Antiparkinsonici Medicinski otpad


3


2015/2016.

1. Definicija otrova, podela otrova i faktor i toksičnosti Otrovi su materije koje štete zdravlju u minimalnim količinama i koncetracijama. Toksičnost je svojstvo materije da dovede do poremećaja fizioloških funkcija, biohemijskih procesa i strukture u živom organizumu. Zavisi od količine supstance, puteva unošenja i stanja organizma. Trovanje je patološki proces koji nastaje delovanjem otrovnih materija na organizam. Podela otrova prema: a) hemijskoj strukturi (aromatični, amini, neorganska jedinjenja) b) agregatnom stanju (čvrsti, tečni, gasoviti) c) stepenu toksičnosti (netoksični, slabo toksični, umereno toksični, srednje

toksični) d) načinu primene (pesticidi, rastvarači, teški metali) e) toksičnom efektu (mutagenost, karcionogeni) f) poreklu (prirodni, sintetski) g) dominantnom dejstvu na pojedine organe (jetra, CNS, srce...)


4


2015/2016.

2.Toksokinetika Toksokinetika predstavlja matematički model kojim se opisuje i predviđa ponašanje ksenobiotika tokom resorpcije, distribucije, metabolizma i ekskrecije. Resorpcija je prenos otrova od mesta izlaganja organizma(koža,resp.trak t) kroz

ćelijsku membranu do sistemske cirkulacije. Najznačajnija mesta resorpcije su GIT, respiratorni sistem, koža, potkožno tkivo, mišići… Brzina i stepen resorpcije zavise od: a) veličine resorptivne površine (pluća 70m 2, creva 200 m2) b) vaskularizacije i brzine protoka ( ↑ prokrvljenost → masaža,utrljavanje) c) koncentarcija i vreme kontakta (vodeni rastvori ↑koncentracija → brže) d) konstitucija, uzrast e) temperature, zračenje f) oblik i veličina molekula(u vodenom rastvoru se brže resorbuju jer se bolje mešaju sa vo denom fazom na mestu resorpcije; uljani rastvori, suspenzije, čvrste materije → sporija) g) lipofilnost (jonizovanost) Resorpcija kroz kožu: dolazi u čest kontakt sa toksičnim supstancama, slabo je propustljiva, resorpcija ide preko k.sudova, izvodnih kanala, znojnih i lojnih žlezda.

Zavisi od veličine resorptivne površine, prokrvljenosti, koncentracije, oštećenja, temperature (vlažna koža → propustljivija). Primer: bojni otrovi soman i sarin LD50 mnogo veći kod perkutane nego kod subkutane aplikacije. Resoprc ija u plućima: hipoksija osnovni patofiziološki mehanizam, najčešći put ulaska otrova u industriji. p=70m2, preko 300 miliona alveola, udahnuti otrov ide u

arterijsku krv i postiže se sistemski efekat pa može doći do loklanog oštećenja. Težina trovanja zavisi od: količine udahnutog vazduha, osobine otr ova, vremena izloženosti otrovu . Resorpcija aerosola: bitna je hidrosolubilnost; veličina čestice(čestice manje od 1 µm idu do alveola gde se resorbuju ili se eliminišu limfom a čestice veće od 5 µm se zadržavaju u nosu odakle se uklanjaju izduvavanjem i brisanjem. Resorpcija gasova i para: bitna je hidrosolubilnost (hidrosolubilni molekuli gasa se

mogu zadržati na sluznici nosa, gas ide iz krvi u tkiva, konc.u tkivu je veća) Resorpcija u GIT u : oralni put najčešći (slučajna i namerna trovanja). Glavno mesto resorpcije je tanko crevo( p = 200 m2, optimalni pH, dobra vaskularizacija); Faktori koji utiču na resorpciju:  

rastvorljivost čestica otrova, prisustvo hrane u želucu i crevima i



peristaltika creva. Fenomen uklanjanja otrova pre ulaska u sistemsku cirkulaciju je presistemska eliminacija ili efekat prvog prolaska.


5


2015/2016.

Raspodela (distribucija)  Nakon resorpcije otrova sledi raspodela u krvi, organima, tkivima i ćelijama. Brzina raspodele zavidi od: brzine difuzije (iz kapilara u tkiva), brzine krvotoka i afiniteta otrova prema tkivima. Otrovi prelaze u krv: aktivnom difuzijom (lipofilni) i aktivnim transportom (polarni). Na volume distribucije (Vd) utiče vezivanje za proteine plazme ili vezivanje za tkivne depoe. Vd je odnos između količine leka u organizm u i koncentracija leka u krvi ili plazmi: Vd = D(uneta doza leka) / C0 (koncentracija leka u plazmi) na TT. Raspodela u krvi : zahvaljujući velikom broju reaktivnih grupa proteini plazme mogu da se vežu za kisele, bazne i neutralne supstance. Samo slobodna frakcija leka može da dovede do toksičnog efekta. Za albumin (depo i transportni protein) se vezuju vodoničnim i Van der Valsovim silama bilirubin, masne kiseline, metalni joni. Za glikoproteine se vezuju bazne supstance a za lipoproteine liposolubilna jedinjenja. Raspodela u tkivima: jetra i bubreg kao depoi imaju veliki kapacitet vezivanja otrova i

veliki značaj u ekskreciji otrova. Ligandin je intracelularni protein plazme i vrši transfer anjona i kortikosteroida iz plazme u jetru a u jetri je biotransformacija. Metalnotionen je protein u bubregu, jetri, vezuje Cd, Zn u jetri se deponuje Pb. Masno tkivo kao depo: liposolubilni otrovi dobro prolaze ćelijsku membranu, deponuju se u masnom tkivu, manje se koncentruju u krvi i imaju slabiji toksični

efekat. Naknadna toksičnost nastaje mobilizacijom otrova u fiziološkim stanjima (dijeta, fiz.aktivnost) i patološkim stanjima (bolest, uzimanje lekova) Kosti kao depo: u kostima se deponuju jedinjenja koja sadrže P b, stroncijum, tetracikline. U kosti ulaze jonskom razmenom (Pb nema toksične efekte u kostima, tu se deponuje ali ima toksično dejstvo na CNS). Specifične vrste distribucije:  kroz krvno-moždanu barijeru (liposolubilne supstance lakše ulaze dok hidrosolubilne i supstance sa većim stepenom jonizacije ne prolaze)  kroz placentu: nije pouzdana barijera za prolazak, fetus nema razvijenu krvno-

moždanu barijeru pa može doći do prelaska otrova u mozak. U placenti biotransformacijom nekih jedinjenjenja-ograničen pr olaz u fetus. 

ponovna distribucija otrova: fenomen koji zaustavlja dejstvo otrova u nekom tkivu, smanjuje koncentraciju usled distribucije u ostale delove tela.

Metaboličke promene otrova pri kojima on postaje hidrosolubilan, manje toksičan i lakše se eliminiše. Jetra je centralno mesto -mikrozomalni enzimi Metabolizam



jetre nalaze se u sediment kao mikrozomalna frakcija. Reakcije I faze: 1. Reakcije oksidacije-odvijaju se posredstvom mikrozomalnih monooksigenaza koje katalizuju veliki broj reakcija(CyP450 je najvažniji); hidroksilacija supstrata

ili direktno uvođenje jednog atoma kiseonika u molekul supstrata. CyP 450 enzim hemoproteinskog karaktera omogućava prenošenje aktivnog O 2 na supstrat koji se oksidiše. Mikrozomi su subcelularne frakcije glatkog ER. Mikrozomalne oksigenaze su redukovani oblik trifosfopiridin nukleotida. 2. Reakcije redukcije Nebojša Salaj, 1163/12

6


2015/2016.

3. Reakcije hidrolize: a) amidna: peptidaze razgrađuju peptide (angiotenzinogen→angiotenzin I→II ) b) estarska: esteraze A,B,C→ hidrolitične reakcije → hidroliza estarskih veza:  Esteraza A reaguje sa organofosfornim jedinjenjima  Esteraza B inhibiše se u prisustvu organofosfornih jedinjenja  Esteraza C ne reaguje sa organofosfornim jedinjenjima Reakcije II faze- konjugacija Konjugat je uvek inaktivan, samo slobodan lek ili metabolit je aktivan. Reakcije I faze uvode reaktivne grupe (OH,NH2) a zatim sledi konjugacija i nastaje

inaktivan metabolit jonizovan pri fiziološkom pH, manje liposoluban→izlučuje se urinom ili preko žuči. Konjugacija: a) glukuronska kiselinom (glukuronil-transferaze) b) sulfatacija (sulfotransferaze) c) acetilacija (stvaranje AcCoA) d) metilovanje (sa SAM ide CH3 grupa na O i N amonijumova 4° jedinjenja ) e) glutationom-detoksikator kod overdose paracetamola on ne može sve da

detoksikuje pa se toksični metabolit nagomilava u jetri i može nastati nekroza jetre) Hemijski faktori: liposolubilnost otrova, vezivanje za protein plazme, doza ili konc.otrova su u korelaciji sa afinitetom i kapacitetom biotransformacije.

↑ afinitet i ↓ kapacitet → ↓% biotransformacije otrova ↓ afinitet i ↑ kapacitet → ↑ % biotransformacije otrova Biološki faktori: varijacije među biološkim vrstama, varijacije unutar iste vrste, pol i starost organizma, način ishrane, zdravstveno stanje organizma, autoinduktori i heteroinduktori. Eliminacija otrova  može se odvijati: a) putem urina  mehanizmi eliminacije su GF, TR i TS. Baze se izlučuju ako je pH urina kiseo a kiseline obrnuto. Eliminacija hidrosolubilnih jedinjenja je brza dok liposolubilna jedinjenja nakon biotransformacije prelaze u polarne metabolite. Renalni klirens → brzna eliminacije supst.iz plazme; klirens je

sposobnost organizma da se očisti od stranih supstanci b) putem žuči i fecesa  jetra je centralna laboratorija organizma, u jetri se nalaze 4 transportna sistema aktivne sekrecije (2 prenose org.kiseline, treći org.baze

a 4.neutralna jedinjenja) Putem žuči se prenose: žučne kiseline, bilirubin, Pb, As, konjugati velikog broja toksina. Intestinalna eksrekcija se može povećati dodavanjem ulja u hranu. c) putem izdahunutog vazduha  Hidrosolubilna jedinjenja se lakše eliminišu. d) putem mleka  Mleko je kiselije od plazme pa se tu koncentrišu baze. Mogu se

u mleku naći steroidi, vitamini a od otrova etanol, organohlorni i organofosforni insekticidi. e) putem znoja, suza, pljuvačke Nebojša Salaj, 1163/12

7


2015/2016.

3. Mehanizam toksičnosti Značaj razumevanja:  teoretski → upoznavanje fiziloških, biohemijskih procesa i pato loških slućajeva  praktični → procena rezultata testova toksičnosti * Putevi toksičnosti: - direktna toksičnost  na kritičnim mestima toksin deluje bez reakcije sa molekulima -

delovanje otrova na ćelijskom nivou toksičnost iz više faza:

1. dopremanje otrova do mesta delovanja 2. interakcije sa endogenim molekulima 3. promene na ćelijskom nivou 4. mehanizmi reparacije 1. Dopremanje otrova do mesta delovanja: a) Procesi koji povećavaju konc.o trova na mestu delovanja: - resorpcija - distribucija do mesta delovanja - ponovna resorpcija - metabolička aktivacija otrova

Konverzija u reaktivne toksične metabolite: I) formiranje elektrofila II) formiranje nukleofila III) formiranje slobodnih radikla

Toksičnost bez interakcije sa molekulima. b) Procesi koji smanju konc.otrova na mestu delovanja - presistemska eliminacija - etanol - distribucija od mesta delovanja - detoksikacija - ekskrecija 2. Tipovi rekacija otrova i endogenih molekula a) nekovalentno vezivanje ( nepolarne reakcije, vodonične i jonske veze) gde je otrov reaguje sa membranskim receptorima, enzimima, jonskim kanalimareverzibilna rekacija. Primer: strihnin) b) kovalentno vezivanje (ireverzibilno menja molekul sa kojim reaguje) c) oduzimanje vodonika (slobodni radikali oduzimaju H od endogenih jedinjenja koja postaju radikali) d) prenos elektrona (methemoglobin Fe2+→ Fe3+ u Hb) e) enzimske rekacije (zmijski otrov sadrži hidrolitičke enzime koji uništavaju molekule sa kojim reaguju)

Ishod reakcije otrova i endogenog molekula: poremećaj funkcije molekula, destrukcija molekula, formiranje Ag.


8


2015/2016.

3. Poremećaji ćelijske funckije a) poremećaji ekspresije gena (poremećaji u transkripciji, transdukciji, produkciji signala) b) poremećaji tehničkih aktivnosti ćelije (promene u konc.neurotransmitera, promene u intracelularnom prenosu signala, zaustavljanje prenosa signala) c) poremećaj integriteta direktno oštećenjem ćel.membrane -deterdženti d) drugi način oštećenja ćelija 4. Mehanizmi reparacije a) molekularni nivo reparacije (reparacija proteina, lipida, DNK) b) ćelijska reparacija (regenarija, reparacija) c) tkivna reparacija


9


2015/2016.

4. Pojmovi tolerancije, rezistencije, kumulacije Tolerancija je smanjenje osetljivost organizma na neku supstancuja koja je nastala izlaganjem organizma toj supstanci. Vrste tolerancije:  metabolička

smanjena količina otrova koji stane u tkivo gde ispoljava svoje toksično dejstvo, otrov ulazi u istoj količini ali su enzimi indukovani (etanol)





funkcionalna  nishodna regulacija receptora; smanji se broj receptora (opiodni analgetici)

Rezistencija je genetski smanjena osetljivost organizma prema otrovu nastala kao rezultat izlaganja prethodnih generacija tom otrovu. Kumulacija  ako se otrov sporo eleminiše, ako dajemo sledeću dozu pre nego

što se prethodna izluči dolaziće do kumulacije leka u organizmu i tkiva neće moći fiziološkim procesima da se oporave od eventualnog oštećenja.


10


2015/2016.

5. Putevi ulaska otrova u organizam Putevi ulaska u organizam: 1. perkutano (preko kože) - zdrava, nepovređena koža predstavlja zaštitu od štetnih

fizičkih/hemijskih/bioloških faktora. Resorpcija kroz kožu zavisi: - liposolubilnosti (liposolubilniji lakše ulaze) - preko krvnih sudova, izvodnih kanala, znojnih i lojnih žlezda Na stepen apsorpcije utiču: fizička i hemijska jedinjenja, temepratura i pranje kože rastvaračima. 2. inhlatorno (udisanjem): najčešća su trovanja u industriji. Osnovni patofizioliški mehanizam je hipoksija. Pluća P=80m2 , preko 300 miliona alveola→udahnuti otrov ide u arterijsku krv i izaziva sistemski efekat.

Težina trovanja zavisi od: količine udahnutog vazduha, osobine otrova i vremena izloženosti otrova. 3. gutanjem (per os)- najčešći (kod slučajnih i namernih trovanja) Glavno mesto resorpcije je tanko crevo (crevna resorpcija je obilna zbog optimalnog pH, velike površine (200m 2 ), dobre vaskularizacije).

Faktori koji utiču na resorpciju: a) rastvorljivost čestica otrova (rastvorene brže od čvrstih) b) prisustvo hrane u želucu i crevima (smanjuju resorpciju) c) peristaltika creva d) žuč, enzimi, pH želica, crevna bakterijska flora

Visoka koncentracija otrova se prvo postiže u srcu, bubrezima, jetri (najviše su snadbeveni krvlju) a kasnije se manifestuje hem.afinitet za pojedina tkiva i organe.


11


2015/2016.

6. CPR akutno trovanje Primena: kada je intenzitet trovanja toliko snažan da dovodi do zastoja disanja i rada srca. Cilj: ponovno uspostavljanje spontanog krvotoka sa dovoljno oksigenisanom krvlju. Osnovni dijagnostički postupci na mestu incidenta:  provera stanja svesti 

proveriti da li pacijent spontano diše



proveriti rad srca i krvotoka

Kod nastanka srčanog zastoja i prestanka disanja simptomi se javljaju sledećim redom kod akutno trovanih:  gubitak pulsa trenutno  gubitak svesti tokom 10-20s  gubitak disanja posle 15-30s 

široke neaktivne zenice nakon 60 -90s

Najvažniji reanimacioni postupci : 1. Održavanje prohodnosti disajnih puteva  zabacivanje glave unazad, primenom tkzv.3-strukog hvata 

stavljanje u bočni koma položaj čišćenje disajnih puteva



stavljanje orofarungealnog tubusa(samo osobi koja je u dubokoj nesvesti i



areflektična je) 

endotrahealnom intubacijom – ima 4 cilja: osigurava potpunu odvojenost

sist.org za disanje od sist.org za varenje, sprečava aspiraciju stranog sadržaja i kompikacije (ugušenje), maksimalno olakšava izvođenje vestačkog i kontrolisanog disanja, omogućava aplikaciju lekova koji se koriste u reanimaciji i intrapulmonalno. 2. Veštačko održavanje respiracije  usta na usta  usta na nos  usta na nos i usta  usta na masku  usta na endotrahealni tubus



metode veštačkog disanja



ručnom upotrebom samoširećeg balona na endotrahealni tubus ili masku



upotrebom automatskog respiratora

3. Veštačko održavanje cirkulacije  

spoljašnjom masažom srca unesrećeni položen na tvrdoj pod lozi, mesto kompresije je donja polovina grudne kosti, 3 poprečna prsta iznad procesusa ksifoideusa. Kompresija se izvodi kratkim i snažnim pritiskom na dole, rukama ispruženim u laktovima, koren šake se postavi jedan preko drugog a prsti izdignuti naviše.


12


2015/2016.



ciklusi kompresije i relaksacije treba da su istog trajanja, frekvencija kompresija na grudni koš treba da je 80 -100x u minuti. Metod sa 1 spasiocem:



pacijent se položi na tvrdu podlogu na leđa



oslobode se disajni putevi



urade se dva početna uduvavanja (drugo započeti tek nakon spontanog izdisaja pacijenta)



palpira se karotidni puls i ako ga nema odmah započeti kombinovanu kardio pulmonalnu reanimaciju

  

vršiti 30 kompresija na grudni koš (frekvencija 80 -100 u min), onda uraditi dva uduvavanja, zatim opet izvršiti 30 kompresija, pa dva uduvavanja itd. odnos između kompresija na grudnu kost i uduvavanje vazduha je 30:2 nakon svaka 5 kompletnih ciklusa reanimacije ponovo se palpira karotidni puls, ako ga nema nastavlja se sa reanimacijom Metod sa 2 spasioca: postiže se bolji MVS i bolja oksigenacija; osoba koja vrši

masažu srca i osoba koja vrši veštaćku ventilaciju treba da se nalaze na suprotnim stranama pacijenta, kako bi se brzo mogle zameniti kad se umore;

pošto je nemoguće istovremeno vršiti masažu srca i veštačko disanje nakon svakih 30 pritisaka na grudnu kost se napravi pauza koja traje 11,5 sekundi u kojoj drugi spasilac uduvava vazduh. O dnos između kompresija na grudnu kost i uduvavanje vazduha je 30:2. Ako je pacijent endotrahealno intubiran

masaža srca se ne prekida, jer se istovremeno može vršiti veštačko disanje, sa frekvencijom uduvavanja vazduha od 12 14/min. 4. Primena lekova  centralna ili periferna i.v. linija ili plasman lekova preko tubusa  adrenalin (0.5-1.0 mg i.v.) kod ventrikularne defibrilacije  atropin (spd=0.5-1.0 mg i.v.) kod teških bradi kardija, smanjuje tonusa vagusa  lidokain (1mg/kg TT) profilaksa ventrikularne fibrilacije  Na-bikarbonat (1mmol/kg TT) kod acidoze koja dovodi do depresije miokarda i vazodilatacije, ne sa adrenalinom zbog inaktivacije!!  kiseonik-smanjuje stepen hipoksije 5. Električna defibrilacija

samo u slučaju kada je dijagnostikovana VF ili tahikardija bez pulsa!!! 2 elektrode: jedna desna strana sternuma u drug i ili treći međurebarni prostor, a druga iznad vrha srca; 4% od isporučene E prolazi kroz srčani mišić, a ostala E odlazi na otpornost grudnog koša.


13


2015/2016.

7. Prirodna detoksikacija Obuhvata forsiranu diurezu, terapijsku hiperventilaciju i hiperbaričnu oksigenaciju. 1. Forsirana diureza  najčešće jer se oko 80% otrova izlučuje preko bubreg a; sprovodi se osmotskom diurezom uz alkalizaciju ili acidifikaciju; hiperosmolarni rastvori uz regulaciju pH ubrzavaju GF, sprečavaju resorpciju otrova i tako se on

eliminiše mokraćom; pacijentu se plasira urinarni kateter radi praćenja diureze, tokom 24 h se infundira 68 L tečnosti u 3 ciklusa; KI: BI i JI, hipotenzija ! Postoji i alkalna i kisela forsirana diureza; Standardna forsirana diureza: naizmenično davanje 10% rastvora glukoze, 8% rastvora Na-bikarbonata ili fiziološkog rastvora. Dodaje im se i 10% manitol osmotski diuretik ili furosemiddiuretik Henelove petlje (do 400 mg). Zbog gubitka K svakoj

boci infuzije dodaje se 40 mEq. Kontraindikacije su bubrežna ili srčana insuficijencija, hipertenzija. Forsirana alkalna diureza: kod trovanja otrovima kiselog karaktera (salicilati): 0,9% NaCl, 5% rastvor levuloze, 1.26% NaHCO3 i KCl. Forsirana kisela diureza: kod alkalnih otrova (amfetamin): 0,9% NaCl, 5% rastvor fruktoze i 5% rastvor fruktoze sa 1,5g NH3Cl.

u slučaju trovanja otrovima koji prodi ru inhalacionim putem a izlučuju se preko pluća (CO, benzin i organski rastvarači); izvodi se aktivnim 2. Terapijska hiperventilacija



dubokim ili asistiranim disanjem ili hiperventrilacijom nakon intubacije (20 respiracija u min); koristi se vazduh obogaćen O 2; 3. Hiperbarična oksigenacija  kod trovanja CO ili nitroznim gasovima kod kojih se stvara COHb ili MetHb; korišćenjem barokomore povećava se količina fizički rastvorenog kiseonika u krvi pa se povećava i njegov napon u krvi i tkivima;


14


2015/2016.

8. Veštačka detoksikacija Obuhvata peritonealnu dijalizu, hemodijalizu, hemoperfuziju i plazmaferezu. 1. Peritonealna dijaliza  koristi se peritoneum kao velika dijalizibilna membrana; ako je neizvodljiva hemodijaliza a kontraindikovana je forsirana diureza! kod beba i male dece; upotreba za eliminaciju otrovnih supstanci male molekulske mase (neorganska Hg, Br  , EtOH); manje je efikasna od hemodijalize ali se može sprovoditi duže sve do isčezavanja otrova iz krvi ; kontraindikovana je kod infekcija peritonealne šupljine i kod skorašnjih abdominalnih hiruških intervencija ; 2. Hemodijaliza  njom se mogu ukloniti svi otrovi koji cirkulišu u krvi i koji su reverzibilno vezani za tkiva ili koloidne sastojke krvi; indikovana po život opasnim

trovanjima različitih vrsta alkohola, kod trovanja sa supst.koje se loše apsorbuju na aktivni ugalj, i onda kada je vremenski faktor od o dlučujućeg značaja ; kod trovanja herbicidima, teškim metalima ; 3. Hemoperfuzija  mnogo efikasnije od hemodijalize; potrebno je kraće vreme eliminacije lekova; zasniva se na propuštanju pacijentove krvi kroz kolonu sa adsorbensom za otrove; efektima kod trovanja lipofilnim supstancama, kod pacijenata u dubokoj komi sa velikom koncentracijom otrova u krvi; kod trovanja organofosfornim jedinjenjima, gljivama, tricikličnim antidepresivima; 4. Plazmafereza  najefikasnija od svih metoda; zasniva se na principu ekstrakorponalne izmene plazme i svih supstanci koje su vezane za proteine plazme ili su u slobodnom obliku; efikasno kod trovanja toksinima smrtonosnih gljiva i pojedinim herbicidima; stroge indikacije za primenu jer tokom izvodjenja mogu nastati mnogobrojne komplikacije


15


2015/2016.

9. Antidotska terapija trovanja Antidoti su jedinjenja koja umanjuju ili potpuno uklanjaju efekte apsorbovane toksične materije. Antidoti stupaju u hemijsku/fizičku rekaciju sa otrovom i farmakološki ili biohemijski koriguju poremećaje koje otrovn a materija izaziva u organizmu. Neutrališu dejstvo otrovne materije; S pecifični antidoti deluju na tačno određenu supstancu : nalorfin → trovanje opijatima atropin → trovanje organofosornim jedinjenjima piridoksin → trovanje izonijazidom etanol → trovanje metanolom folna kiselina → trovanje aminopterinom Na2S2O3 → trovanje cijanidima protamin slufat → trovanje heparinom vitamin K → trovanje antiprotrombicima glukoza → trovanje hipoglikemicima Nespecifični antidoti neutrališu veći broj otrovnih materija npr. medicinski ugalj

zahvaljujući svojoj apsorbentnoj moći. Antagonizam antidota sa otrovnom materijom počiva na: 1. hemijskoj reakciji (stvaranje nerastvornih jedinjenja ili rastvornih netoksičnih supstanci) Korozivne otrove iz oka → isprati vodom. Kiselim supstancama dodati NaHCO3, a baznim H3BO3 i šećer. Korozivna sredstva per os → razrediti dodatkom rastvora albumina ili mleka per os kiseline → MgO (NaHCO3 izbegavati zbog nadimanja); per os baze → razblažena sirćetna i limunska kiselina, kiselo vino ; Po novijim shvatanjima diskutabilna je primena antidota na bazi hemijske reakcije antagonizma zbog egzotermne reakcije pa se prednost daje ispiranju vodom ili

fiziološkim rastvorom. 2. fizičkoj rekaciji (npr. adsorbentna sposobnost medicinskog uglja) 3. farmakološkoj reakciji (korišćenje antagonističkog farmakološkog dejstva antidota radi neutralizacije otrovne materije) 4. specifičnoj antitoksičnoj reakciji (davanje antidota u obliku seruma kod specifičnih trovanja pojedinim toksinima) :  botulizam serum  botulizam toksini  tetanus serum  tetanus toksini * dimerkaptopropanol (BAL)  ima daleko veći afinitet prema metalima od ćelijskih tio grupa i tako nastali komleks se odstrani iz organizma; trovanje As, Hg, Au, Sb, Ni, Cu * Dpenicilamin stvara netoksične hidrosolubilne komplekse sa metalima koji se

izlučuju putem bubrega; trovanje Pb, Cd, Hg, Zn i Au; može se davati p.o. ! * EDTA  helati sa metalima, a sposobnost stvaranja helata zavisi od logK metala Nebojša Salaj, 1163/12

16


2015/2016.

10. Simptomatska terapija trovanja Pored kardiopulmonalne reanimacije simptomsko lečenje podrazumeva i takozvanu „suportivnu terapiju“. Ovako lečenje i bez primene antidota može da dovede do izlečenja, mada je ovaj proces znatno duži. 

Lečenje poremećaja KVS-a

antihipertenzivi → hipertenzija antiaritimici → poremećaj ritma (pretkomorske → propranolol; komorske → lidokain) vazodilatatori, diuretici, kardiotonici→toksični miokarditis sa srčanom insuficijencijom Svi jaki otrovi dovode do šoka  simptomi su nemir, hladna koža, pacijent je žedan, obliven znojem, tahikardija prelazi u bradikardiju, gubitak svesti. Vazokonstriktore (noradrenalin, dopamin) dati ako dođe do paralize v azomotornog centra, periferne vazodilatacije i periferne paralize krvnih sudova. Kontraindikovani su kod velikog gubitka krvi, kada je smanjem periferni ptozok i protok kroz GIT. Ovde je prva mera popunjavanje sudovnog prostora infuzijama. U terapiji šoka se mogu dati kortikosteroidi. 

Lečenje poremećaja respiratornog sistema  pluća

Kod trovanja gasovima pacijenta izneti na čist vazduh, primeniti veštačko disanje ako je potrebno, a ne sme se primeniti kod gasova koji izazivaju plućni edem (fozgen, ozon).

Ako dođe do acidoze dati pufer za neutralizaciju viška kiseline. Kod bronhospazma primeniti bronhodilatatore, kortikosteroide i kiseonik.

Radi zaštite od šoka bolove suzbijati jakim analgeticima. U delirijumu → diazepam. U rezistentnim slučajevima -hlorhidrat. Edem mozga → antiedematozna terapija (20% manitol i hipertoni rastvor glukoze) Lečenje poremećaja sistema za izlučivanje  bubrezi Kod insuficijencije bubrega → peritonealna dijaliza ili hemodijaliza 

Lečenje poremećaja gastrointestinalnog sistema Por emećaji (proliv, povraćanje, bolovi u stomaku, krvarenja) → etiološka terapija i 

simptomatska terapija sa antiemeticima, antidijaroicima, nadoknada krvi t ransfuzijom, nadoknada vode i elektrolita infuzijom. Kod sekundarnih infekcija → antibiotska terapija U alergijskim krizama → adrenalin, antihistaminici i kortikosteroidi.


17


2015/2016.

Opšti principi lečenja akutnog trovanja 1. obezbediti prohodnost disajnih puteva 2. održavanje adekvatne ventilacije 3. održavanje adekvatne cirkulacije 4. plasman i.v. linije i urinarnog katetera 5. sprečavanje apsorpcije otrova i detoksikacija 6. eliminacija otrova Opšti principi tretmana akutno otrovanih bolesnika 1. sprečiti dalji unos otrova u organizam:  

izazivanje povraćanja ispiranje želuca

aplikacija aktivnog uglja  forsirana laksacija 2. smanjiti koncentraciju otrova u organizmu:  stimulacija prirodne detoksikacije 



stimulacija veštačke detoksikacije specifična antidotska terapija



simptomatska terapija



3. održavanje funkcije vitalnih organa u fiziološkim granicama Opšte terapijske mere usmerene ka prekidu daljeg ulaska otrova u organizam  Perkutani put prodora (ukoliko je otrov dospeo na otkrivene delove tela) 

ukloniti odeću natopljenu otrovom ispiranje kontaminiranog dela kože obilnom količinom mlake vode nakon



toga pranje sapunom oči 10ak minuta ispirati običnom čistom vodom



primena hladnoće prilikom iniciranja otrova radi usporenja resorpcije





Inhalatorni put prodora otrova  uklanjanje otrovanog iz kontaminirane atmosfere  mere CPR  Ingestivni (peroralni) put prodora otrova

izazivanje povraćanja  ispiranje želuca 

 

adsorpcija otrova primenom aktivnog uglja forsirana laksacija

3 najčešća uzroka koja dovode do potpune/delimične opstrukcije disajnih puteva:

zabačen jezik osobe u besvesnom stanju, strano telo, aspiracija povraćenog sadržaja 3 vrste reanimacije koje treba da sprovodimo i po sat vremena: davljenje, hipotermija, trovanje lekovima


18


2015/2016.

11. Izazivanje povraćanja  Mehaničkim nadraživanjem ždrela Pijenjem slane vode  Sirupom ipekakuane  Apomorfinom Nikada ne izazivati povraćanje, ako je zatrovani progutao kor ozivna sredstva ( jake kiseline, jake baze, organske rastvarače, benzin), ako je u besvesnom stanju, ako ima konvulzije, kod retardiranih osoba, kod osoba u dubokoj starosti i kod male dece ispod 4 5 godina.  Povraćanje se može izazvati mehanički draženjem mekog nepca i ždrela , na 





primer špatulom ili prstom. Davanjem mlake, slane vode (3 kafene kašike kuhinjske soli na 200 300 mL mlake vode), pored izazivanja povraćanja, utiče i na refleksno zatvranje pilorusa, čime se smanjuje prelazak otrova u crevo. Iz prvog povraćenog uzorka uzeti sadržaj u epruvetu za toksikološke analize. Postupak treba ponavljati do dobijanja bistrog želudačnog soka bez mirisa. Sirup ipekakuane u sebi emetin, koji izaziva povraćanje i daje se 15 mL sirupa sa oko 200 mL vode. Ne preporučuje se kod dece zbog kardiotoksičnog delovanja.



Apomorfin, 2 mg s.c. efikasno izaziva povraćanje, ali ga treba izbegavati zbog depresivnog delovanja na respiratorni centar.


19


2015/2016.

12. Nazogastrična sonda Ispiranje želuca je najbolji način spreč avanja daljeg prodora otrova unetog oralnim putem, imajući u vidu da se povraćanjem i kada je najefikasnije ne eliminiše celokupna količina unetog otrova. Ispiranje želuca je ujedno i jedini mogući put sprečavanja daljeg prodora otrova unetog oralnim putem kod osoba u besvesnom stanju, kod male dece, kod retardiranih osoba i kod osoba u dubokoj starosti. Pri

uzimanju rastvorenih otrova ispiranje se vrši unutar 2 sata od momenta ingestije, dok kod uzimanja čvrstih materija optimalan period za ispiranje želuc a je 4 sata. Ispiranje koje se vrši čistom vodom iz vodovoda (kod male dece izotoničnim rastvorom NaCl) u prvih 10 minuta delotvornije je nego, ako se kasnije daje i najbolji antidot.

Lavaža želuca se izvodi specijalnom gumenom cevi sa levkom, nazogastričnom sondom (dužine oko 150 cm, koja mora biti deblja, sa 3 otvora zbog sprečavanja zapušenja želudačnim sadržajem). Pre nego što se pristupi plasiranju sonde, ona se podmaže glicerinom, pa se uvodi kroz nosni otvor, ždrelo i jednjak do želuca. Sonda se uvodi do oznake koja pokazuje 50 cm. Ispiranje se može vršiti u sedećem ili ležećem položaju u zavisnosti od stanja otrovanog. U slučaju potrebe pre ispiranja želuca nazogastričnom sondom, otrovanog treba intubirati ukoliko je u komatoznom stanju. Prilikom uvo đenja sonde treba paziti da ne zapadne u dušnik. Provera pozicije sonde se vrši tako što se vazduh uduvava u sondu, a lekar stavlja membranu stetoskopa na želudac, u slučaju ispravne pozicije čuje se klokotanje vazduha u želucu (može i tako što se sonda zamoči u posudu sa vodom, otrovani govori, a ukoliko je sonda u dušniku pojavljuju se mehurići). Ispiranje se ponavlja sve dok u tečnosti ima primesa želudačnog sadržaja. Obično je za ispiranje potrebno oko 10 L vode. Želudačni sadržaj aspiriramo pomoću vaku uma. Pri jednom aktu ispiranja ubacuje se oko 300 400 mL vode, da bi se ista količina vakumom aspirirala. Prva količina aspiriranog sadržaja se ostavlja radi toksikoloških analiza ili za sudskomedicinske potrebe.


20


2015/2016.

13. Medicinski ugalj Nakon efikasnog ispiranja želuca, aplikuje se medicinski ugalj ( Carbo medicinalis), jer on ima sposobnost da vezuje za svoju površinu otrovne materije (adsorbens). Medicinski ugalj, kao univerzalno adsorbentno sredstvo u slučaju peroralnog trovanja, daje se u količini 3050 g, razmučen u čaši vode radi sprečavanja dalje resorpcije otrovne materije.


21


2015/2016.

14. Forsirana laksacija Mnogi peroralno uneti otrovi resorbuju se tek u crevima i iz tih razloga nakon

provociranog povraćanja i ispiranja želuca daje se neko laksantno sredstvo, a po potrebi i klizma. Čišćenje creva je posebno značajno u slučajevima smanjenog motiliteta creva, zbog produženog delovanja otrova, usled njegove otežane resorpcije. Laksantna sredstva ubrzavaju prolazak otrova kroz creva. Najčešće se u te svrhe koriste: natrijumsulfat (Na2SO4) 30 g u 250 mL vode, kao i odnosno magnezijumsulfat (MgSO4), koja se ne primenjuje kod narkoticima. Laksantna sredstva, poput ricinusovog ulja (Ricini olei ) ne upotrebljavati ukoliko je osoba unela otrov rastvorljiv u mastima i uljima

gorka so trovanja smeju se jer bi mu

pojačala dejstvo.


22


2015/2016.

15. Enterohepatična recirkulacija otrova U slučaju lekova (otrova) koji se eliminišu putem fecesa i žuči, značajan proces predstavlja enterohepatična recirkulacija. Ona predstavlja kruženje leka između jetre i intestinalnog trakta. Naime, nakon II faze metabolizma (konjugacije) dolazi do stvaranja hidrosolubilnih konjugata a pored osobine da se eliminišu putem bubrega je i njihova enterohepatična recirkulacija. Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja u žučnoj kesi, nakon čega se žučnim putevima ponovo vraćaju na nivo

intestinalnog

trakta.

Bakterije

intestinalnog trakta produkuju enzim βglukuronidazu koja razlaže hidrosolubi lne konjugate na metabolit i materiju sa

kojom je došlo do konjugacije. Primer leka koji podleže enterohepatičnoj recirkulaciji je lek digitoksin, i time je produžena njegova eliminacija iz organizma.

Slika 1. Enterohepatična reci rkulacija


23


2015/2016.

16. Baze hemijske kancerogeneze Neoplazma ima nasledno izmenjen i autonomni rast kiva. Postoje benigne i

maligne neoplazme. Metastaze predstavljaju sekundarni rast ćelija primarne neoplazme. Kancer (rak) su maligne neoplazme, dok tumor karakt erišu izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor (benigni i maligni). Naziv oboljenja zavisi od toga da li je neoplazma benigna ili maligna i da li zahvata epitel ili mezenhemsko tkivo, pa tako:  benigne neoplazme → naziv tkiva + sufiks om (fibrom, lipom, adenom, ...) 

maligne neoplazme u mezenhimu → naziv tkiva + izraz sarkom (fibrosarkom, osteosarkom, ...)



maligne neoplazme u epitelu → naziv tkiva + izraz karcinom (hepatocelularni karcinom) Kancerogena jedinjenja su karcinogene supstance posl e čije primene dolazi

do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane. Podela karcinogena: o

o o o

o

organskog porekla (policiklični aromatični ugljovodonici, azo jedinjenja iz hrane, alkilirajući agens, aromatični amini, duvanski dim, nitriti iz hrane, mikotoksin aflatoksin B1) neorganskog porekla (metali: As, Cd, Cr, Ni, Be, Fe, Pb, Ti, Zn) vlakna (azbestna vlakna, palstične materije, metalni filmovi) hormoni (tireodni hormoni, fenobarbiton, hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF α), sintetski: hormoni-dietilstilbestrol etinil

estradiol tamoksifen, muški (manje od ženskih) i ženski polni hormoni) smeše poznatog i nepoznatog porekla (pušenje duvana, udisanje izduvnih

gasova automobila, udisanje proizvoda spaljivanja, hrana, ...) Mehanizmi hemijske karcinogeneze: A) metabolizam metaboličke reakcije: I faza  EPR: uvodi se O2 u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše; reakcije aromatična i alifatična hidro ksilacija, epoksidacija, N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupe; II faza  stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelija;

detoksikacija karcinogena ređe izraženiji potencijal (etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze → formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezima) Reaktivni molekuli nastali u toku metabolizma: 1. elektrofili  imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška; nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P -450 oksidaze (policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen ) 2. slobodni radikali  radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali -nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne veze; naftilamin-kataliza od strane Nebojša Salaj, 1163/12

24


2015/2016.

izoenzima citohrom P450 oksidaze i prostaglandin H sintaza; (DES, nitro jedinjenja, nitrozamini) B) mutagenost i karcinogeneza  proces mutageneze se sastoji-promene

strukture DNK proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK; reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi

kovalentni

konjugati

i

nastaju

različite

mutacije(tačkaste

mutacije

hromozomske aberacije aneuploidija C) reparacija oštećenja DNK: 

Mehanizmi tolerancije oštećenja



Mehanizmi reparacije  Direktna reparacija  Ekscizioni mehanizmi reparacije Biološke karakteris tike karcinogeneze:  Dug latentni period(4-6g za leukemije izazvane zračenjem do 40g za kancer

pluća izazvan azbestom Faza inicijacije  Faza promocije faze patogeneze neoplazije  Faza progresije Faza inicijacije: metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija. 

Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne ćelije u neoplastičnu (tačkasta mutacija -tranzicija-transverzija). Ćelijski i molekulski nivoi karcinogeneze: Tri grupe gena (odgovorni za prelazak normalne ćelije u neplastičnu): a) protoonkogeni: (membranski; celularni; nuklearni)  aktivni u normalnim ćelijama; široka specifičnost prema supstratima ; ređe utiču na razvoj neoplazmi; slični nekim virusnim onkogenima ; od njih mogu nastati onkogeni b) onkogeni  regulacuja rasta ćelije; učestvuju u prenošenju signala; transkripciji DNK (ras, fos, jun, myc geni) c) tumor supresorski geni  transkripcija i reparacija DNK; regulacija ćelijskog ciklusa; najpoznatiji gen p53 Faza promocije: promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu. Faza progresije: nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozoma.


25


2015/2016.

17. Pasivna i aktivna prevencija hemijske karcinogeneze Dve trećine raka kod ljudi može se sprečiti. Lične odluke  društvene odluke i propisi; Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji i najjeftiniji oblik zaštite zdravlja. Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti na aktivne i pasivne.

Pasivna prevencija

Prestanak pušenja Unošenje manjih količina hran e Prestanak unošenja alkohola Promena ličnih navika kao što su one seksualne prirode Smanjeno izlaganje UV zracima

Aktivna prevencija

Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima Promena vrste hrane

Primena kozmetičkih preparata zaštitom protiv UV zraka

sa

Uzimanje antihormona

Mere pasivne zaštite su znatno efi kasnije od aktivnih mera.


26


2015/2016.

18. Genotoksičnost Genetička toksikologija (genotoksikologija) je primenjena nauka koja ima za cilj da detektuje agense koji oštećuju nasledni materijal i da objasni mehanizme nastanka lj udsko zdravlje . mutacija (mutageneze), kao i moguće uticaje takvih promena na ljudsko Područja istraživanja genotoksikologije:  Mehanizmi genetskog oštećenja  Usavršavanje eksperimentalnih modela  Propučavanje supstanci koje ih uzrokuju 

Procena rizika po zdravlje ljudi

Vrste genetičkih oštećenja: 1. Genske mutacije (promene (promene na na DNK lancu) • supstance koje ih izazivaju su mutageni 2. Hromozomske aberacije (strukturne promene promene hromatinskog materijala) • supstance koje ih izazivaju su klastogeni 3. Promene u broju hromozoma (aneuploidije i poliploidije) poliploidije) • supstance koje ih izazivaju su aneugeni Genske mutacije  genske ili tačkaste mutacije promene u redosledu baznih parova

u DNK koje su ograničene na jedan ili mali broj baznih parova. Ovako mutirana DNK dalje ulazi u proces nasleđivanja. Vrste genskih mutacija: o tranzicija  promena se odnosi na isti tip baze o transverzija  promena obuhvata purinski bazu umesto pirimidinske o spontano  pod uticajem gena u molekularnim procesima koji su uključeni u

replikaciju i očuvanje DKN pod uticajem mutagena iz spolja Posebni tipovi genskih mutacija: vanfazne mutacije ( frameshift ) –insercija ili delecije jednog ili dva para baza fazne mutacije ponavljanje tripleta Hromozomske aberacije  promene u genomu koje se mogu posmatrati svetlosnim mikroskopom; Dele se na: Strukturne aberacije  Strukturne aberacije Numeričke aberacije  Numeričke aberacije Vrste hromozomskih aberacija: Strukturne aberacije - promene u broju ili redosledu gena u hromozomima;  Delecija i duplikacija - promene u broju  Inverzija i translokacija - promene u lokaciji Strukturne hromatidne i hromozomske promene nastaju posle pojave jednog ili nekoliko prekida i ponovnim prespajanjem raskinutih delova; gubitak naslednog materijala kraćih ili dužih delova  Delecija: hromozoma(pojedini sindromi i vrste maligniteta)  Duplikacija: povećanje naslednog materijala prilikom adicije deletiranog o

fragmenta na homologi hromozom(ozbiljni fenotipski poremećaji) Nebojša Salaj, 1163/12

27


2015/2016.

Translokacija: premeštanje delova nehomologih hromozoma  Inverzija: označava nastanak dva prekida na hromozomu pri čemu se segment između njih okreće za 180º i ponovo vezuje za odvojene delove hromozoma Promene broja hromozoma:  Aneuploidija  uvećanje ili smanjenje osnovne garniture za jedan ili više hromozoma  Poliploidija  uvećanje broja ukupnih garnitura hromozoma (u humanoj populaciji smrtni ishod u prvom tromesecju t romesecju trudnoce) Svaki horomozom se nalazi u paru-dizomik Organizam koji ima 1 hromozom manje-monozomik(2n-1), a 1 hromozom više trizomik(2n+1); Monozomije: Tarnerov sindrom (45,XO) Trizomije: Daunov(21), Patauov(8), Edvardsov(18); Mutacije u somatskim i polnim ćelij ama 

Genske mutacije u hromozomu 7 → cistična fibroza, gojaznost, manja produkcija hormona rasta     

Hromozom 1 → maligni melanom kancer prostate Hromozom 11 → dijabetes Hromozom 13 → kancer dojke pankreasa i retinoblastom Hromozom 14 → neki oblici leukemije omozom X → mentalna retardiranost, nesposobnost razlikovanja boja, Hr omozom hemofilija



6% novorođene dece kongenit. poremećaji (bolesti srca hipertenzija dijabetes)



Fenilketonurija  Aneuploidija → trizomija (Downov sindrom) Mehanizmi genotoksičnosti :  Mutageneza je proces menjanja strukture DNK pod dejstvom fizičkih,

hemijskih ili bioloških agenasa. Sam proces mutageneze ima dramatične kratkoročne i dugoročne posledice koje će se javiti u slučaju da se oštećenja nastala mutagenezom ne poprave na vreme nekim od sistema reparacije DNK.

Kratkoročne posledice su poremećaji replikacije, transkripcije i translacije. Dugoročne posledice – moguća su tri ishoda – citotoksični citotoksični efekat (smrt ćelije), citostatični efekat (zaustavljanje deobe i uopšte razvoja ćelije) i karcinogeneza tj. maligna izmena ćelije. Pored mutagenih supstanci, imamo i aneugene supstance aneugene supstance koje u isto vreme mogu biti i mutagene i klastrogene (menjaju strukturu hromozoma). U aneugene supstance spadaju kolhicin, taksol i druge supstance koje deluju tako št o zaustavljaju deobu

ćelija u metafazi. Fizički, hemijski ili biološki činioci mogu dovoditi do oštećenja DNK direktnim i indirektnim mehanizmom.


28


2015/2016.

Direktni mehanizam → štetni agens direktno oštećuje DNK molekul, a indirektni mehanizam → do oštećenja dolazi nekim drugim zaobilaznim putem ali koji pokreće data genotoksična supstanca. Najveći broj supstanci (90%) oštećuje DNK indirektnim mehanizmom. Supstance koje direktno oštećuju DNK su veoma reaktivni elektrofili, tj. reaguju sa grupama koje imaju negativnu šaržu, a u molekulu DNK to su atomi azota i kiseonika. Primeri za ovakve supstance su: alkilirajući agensi, interkalatni agensi, HNO2, ... Indirektni mutageni su slabo reaktivne materije koje unete u organizam podležu

metabolisanju, tj. aktivaciji pri čemu nastale aktivne forme oštećuju biomolekule proizvodeći seriju aktivnih čestica, slobodnih radikala i slično. Aktivacija se uglavnom odvija u jetri, dejstvom citohromalnih enzima. Primeri za ovakve supstance su: policiklična aromatična jedinjenja (benzopireni iz duvanskog dima, izduvnih gasova, ...), nitrozamini (nastaju iz nitrata, nitrita ili sekundarnih amina pri jako

kiseloj sredini npr u želucu). Osnovni genotoksični testovi: 

testovi za detekciju genetskih mutacija  jednostavni, brzi i reproducibilni, jeftini i pouzdani (in vitro / in vivo citogenski test)  testovi za detekciju hromozomskih promena (direktno mikroskopijom)  testovi za detekciju efekata na nivou DNK (in vitro izmena sestrinskih hromatida, Komet test)

Hemijski genotoksični agensi: 

Supstance prirodnog porekla (pirolizidinski i izohinolinski kofeinklastogen, aflatoksin B1mutagen i kancerogen)



Jedinjenja koja se koriste u industrijskim procesima (alkilirajući agensi, organski rastvarači, teški metali, zagađivači vode i vazduha)



Farmaceutski

 

proizvodi

(antibiotici,

citostatici,

narkotici,

alkaloidi,

antipsihotici,

anestetici, kontraceptivi, kozmetička sredstva) Pesticidi (organohlorna jedinjenja → DDT, aldrin, heptahlor) Genotoksiči agensi u hrani i vodi (nitrati, nitriti, zaslađivači saharin, mikotoksini, nitrozamini i derivati policikličnih aromatičnih ugljovodonika, voda posle primene u poljoprivredi, hlorinacija vode)


29


2015/2016.

19. Trovanje ugljen monoksidom Trovanja ugljenmonoksidom (CO) su najčešće akutna, a nastaju podmuklo, jer je ova j gas bez boje i mirisa i najčešće ubija bez upozorenja („podmukli ubica“). Razvija se pri sagorevanju C ili njegovih jedinjenja uz nedovoljan priliv O2. Najčešća su trovanja: u zatvorenim, nedovoljno provetrenim prostorijama, grejanim neispravnim

pećima, rudnicima, prilikom rada motora sa unutrašnjim sagorevanjem, dok su trovanja u otvorenom prostoru ređa. Trovanja mogu biti zadesna ili profesionalna. CO je drugi po redu uzročnik nemedikamentoznih trovanja posle insekticida. Najvažniji patofiziološki mehan izmi → oni koji dovode do tkivne hipoksije. CO je opasan otrov jer se vezuje za Hb afinitetom koji je oko 250 puta veći od kiseonikovog (kompetetivni antagonizam), dovodeći do hipoksije i u krajnjoj instanci do anoksije. CO uz istiskivanje O2 iz molekula O2Hb, sprečava i odvajanje O 2 tkivima. Direktno inhibiše citohromoksidazu i na taj način remeti funkciju ćelija. CO se vezuje i za Mb čime se tumači mišićna slabost, poremećaj koordinacije pokreta i nemogućnost bega sa mesta incidenta. Značajan faktor toksičnosti osim koncentracije CO u udahnutom vazuduhu je i vreme ekspozicije (toksičnost = C x t) Klinička slika: postoji direktna povezanost između koncentracije COHb i kliničke slike: <10% COHb → nema izrazite simtomatologije (moguće utvrditi anomalije vida ) <20% COHb → blaga glavobolja u čeonom predelu, crvenilo lica, pri fizičkom radu ubrzan puls i disanje <30% COHb → glavobolja izraženija; malaksalost i uznemirenost <40% COHb → jaka glavobolja, muka i povraćanje, pri pokušaju napora → kolaps <50% COHb → puls i disanje ubrzani i u potpunom mirovanju, muka, povraćanje i

opšta iscrpljenost <60% COHb → komatozno stanje, povremeni grčevi skeletne muskulature, CheyneStokes disanje

<70% COHb → duboko komatozno stanje, midrijaza izražena, bez reakcija zenica na svetlost

<80% COHb → puls slab, disanje usporeno, duboka koma, smrt usled paralize disanja

>80% COHb → trenutan smrtni ishod Stadijumi kod trovanja CO: 1. stadijum ošamućenosti

dezorijentacija, ošamućenost, slabost donjih ekstremiteta, glavobolja u čeonom predelu, muka, zujanje u ušima 2. stadijum konvulzija  gubitak svesti, ↑ tonus mišića koji prelazi u generalizovane toničko klonične konvulzije; trizmus (ograničeno otvaranje usta uzrokovano grčem mišića za žvakanje) 3. stadijum asfiksije  mišići bez tonusa, ref leksi se ne izazivaju; duboka koma; 

smrt usled paralize disanja 4. stadijum ozdravljenja ili sekvela

najznačajnije neurološke sekvele su poremećaj govora i hoda, tremor, paralize, nemogućnost voljnog mokrenja i defekacije; najznačajnije psihičke sekvele su amnezija, poremećaj mišljenja i poremećaj ličnosti;




30


2015/2016.

Dopunska Dg uz ↑ vrednosti COHb u krvi su: leukocitoza, proteinurija, EKG→ishemija, lezije, poremećaj ritma, ako RTG pluća→edem (loša prognoza!). Terapija trovanja CO: preventivne, urgentne i dopunske mere terapije. A) Preventivne mere  uredna ventilacija prostorija u kojima se nalaze uređaji koji su potencijalni proizvođači CO i obezbeđivanje ličnih zaštitnih sredstava za rad i boravak u potencijalno opasnim prostorijama; B) Urgentne mere: 1) unesrećenog hitno izneti na čist vazduh 2) oslobađanje disajnih puteva uz aspiraciju sekreta i povraćenog sadržaja i otklanjanje trizmusa 3) primena 100% O2 kao antidota; po potrebi endotrahealna intubacija; udisanjem 100% kiseonika ↓ t 1/2 COHb sa 6 na 1 sat 4) hiperbarična oksigenaci ja  najteži slučajevi sa komatoznim stanjima; u ovoj komori t1/2 COHb iznosi 2030 minuta C) Dopunske mere: 1) edem pluća → diuretici H. petlje, kardiotonici, kortikosteroidi 2) edem mozga → infuzija hipertone glukoze ili 20% manitola (1 mg/kg u trajanju 30 minuta), kortikosteroidi 3) konvulzije → diazepam (10 mg i.v., sporom i.v. injekcijom 1mg/min) 4) telesna T → utopljavanjem 5) lečenje eventualne bakterijske aspiracione pneumonije 6) mirovanje u krevetu  nekoliko nedelja (zbog ↓ sekvela)


31


2015/2016.

20. Trovanje ugljen dioksidom U toksikološkom smislu CO 2 se smatra inertnim gasom. Postaje opasan kada svojom količinom smanji u atmosferi koncentraciju O 2. CO2 se u stvara u mnogim tehnološkim procesima kao proizvod oksidacije ugljenika. On je gas bez boje i mirisa sa kiselkastim ukusom. Do trovanja najčešće dolazi u podrumima gde previru alkoholna pića, ulaskom u bunare i silose radi čišćenja. Primenjuje se kao savremeno sredstvo za deratizaciju. Deluje stimulativno na centar za disanje i kombinaciji sa

vazduhom u određenoj koncentraciji, dok u većim izaziva depresiju respiratornog centra.

Osnovni patofiziološki mehanizam → vezan za nastanak hipoksičnih uslova u organizmu, što kod blažih trovanja prouzrokuje glavobolju praćenu vrtoglavicom, zujanje u ušima i poremećaj vida. Pacijent je pospan, može doći do gubitka svesti praćenog tremorom. Kod težih trovanja dolazi do depresije respiratorne i cirkulatorne funkcije, gubitak svesti nastupa brzo, a do smrti dolazi usled depresije respiratornog centra. Posle izlaska iz stanja trovanja, svest se brzo vraća. Izvesno vreme može da

perzistira glavobolja sa blažim psihičkim poremećajima tipa amnezije. Kao sekvele teškog trovanja mogu nastati bronhitis i upala pluća. Terapija trovanja ugljendioksidom: iznošenje otrovanog na svež vaz duh uz primenu veštačkog disanja, ukoliko je neophodno sa aplikacijom O 2 i eventualno kardiotonika. Lečenje komplikacija → simptomatski. * Trovanje korozivnim (kaustičnim) otrovima  korozivne supstance ispoljavaju najčešće lokalno dejstvo. Ove otrove deli mo na jetke (corrosiva s. caustica) i nadražajne ( irritantia). Po hemijskom sastavu mogu biti kiseline, baze, protoplazmatski otrovi, desikanti, oksidaciona i redukciona sredstva. Ove supstance u kontaktu sa tkivima izazivaju korozivne (kaustične) lezije o dnosno hemijske

opekotine tkiva. Težina lezije zavisi od vrste, koncentracije, količine, molariteta i viskoziteta same supstance, vremena kontakta sa tkivom, ispunjenosti želuca u trenutku ingestije i dr.


32


2015/2016.

21. Trovanje kiselinama Najznačajnije kiseline su hlorovodonična (HCl) i koncentrovana sirćetna kiselina (CH3COOH), koje se nalaze u sklopu sredstava za čišćenje, pranje i druge namene. Putevi ulaska u organizam:  perkutano → hemijske opekotine i nekroza koagulacionog tipa kod kiselina (izaziva smrt ćelija u zahvaćenom tkivu; ono se isušuje i stvara se korica)  inhalatorno → edem pluća i ARDS  Ingestijom → najčešće opsežne nekrotičke promene dominantne u želucu, manje u jednjaku praćene bolovima krvarenjem i razvojem šoka Sistemske promene:  Hemodinamske  paraliza vazomotornog centra, hipovolemija, razvoj šoka  Respiratorne  hipoksija, anoksija, edem pluća i ARDS  Metabolijske  uremija; nekroza jetre  Kogulacione  DIK Klinićka slika: jaki bolovi izazvani opekotinama u želucu, jednjaku, ždrelu i ustima;

kašalj, povraćanje krvavog sadržaja, disfagija, gušenje, razvoj šoknog stanja, smrt. Terapija trovanja kiselinama: 1. perkutano → skinuti kontaminiranu odeću, ispirati velikom količinom vode najmanje 15 minuta 2. oko → isprati 15 minuta vodom; 30 60 minuta ispirati fiziološkim rastvorom 3. izazivanje povraćanja i davanje laksativa kontraindikovano (jer se reeksponira GIT korozivoj supstanci) !!! Aktivni ugalj nema dejstvo 4. Nazogastrička sukcija diskutabilna 5. Dilucija mlekom, belančevinastom vodom ; 120240 mL (deca upola manje) *** ne NaHCO3 (zbog mogućeg oslobađanja CO 2) ! *** ne čista voda kod H2SO4 (pogoršava stanje) ! 6. Simptomatska terapija: analgetici; antibiotici; kortikosteroidi; infuzije; transfuzije; kiseonik; pratiti diurezu, gasne analize, KKS, elektrolitski disbalans 7. Prohodnost disajnih puteva → borba protiv šoka


33


2015/2016.

22. Trovanje bazama Najznačajnija baza je natrijum hidroksid (masna soda, NaOH), koja se nalazi u sklopu sredstava za čišćenje, pranje i druge namene. Putevi ulaska u organizam: 

 

perkutano → hemijske opekotine i nekroza kolikvacionog tipa kod baza (u zahvaćenom delu puno mrtvog tkiva i puno tečnosti; umnožavanje mikroorganizama; zelenkastožute boje, specifičnog neugodnog mirisa) inhalatorno → edem pluća i ARDS Ingestijom → najčešće opsežne nekrotičke promene dominantne u jednjaku, manje u želucu praćene bolovima krvarenjem i razvojem šoka

Sistemske promene:  Hemodinamske  paraliza vazomotornog centra, hipovolemija, razvoj šoka  Respiratorne  hipoksija, anoksija, edem pluća i ARDS  Metabolijske  uremija; nekroza jetre  Kogulacione  DIK

Klinička slika: trenutni bolovi uzrokovani opekotinama prvenstveno u jednjaku, manje u ustima, ždrelu i želucu, povraćanje i proliv krvavog sadržaja, depresija disanja, razvoj šoka, smrt. Terapija trovanja bazama: 1. perkutano → skinuti kontaminiranu odeću, ispirati velikom količinom vode najmanje 15 minuta 2. oko → isprati 15 minuta vodom; 30 60 minuta ispirati fiziološkim rastvorom 3. izazivanje povraćanja i davanje laksativa kontraindikovano (jer se reeksponira GIT korozivoj supstanci) !!! Aktivni ugalj nema dejstvo 4. Nazogastrička sukcija diskutabilna 5. Dilucija mlekom, limunovim sokom; kiselim mlekom; 120240 mL (deca upola manje) 6. Simptomatska terapija: analgetici; antibiotici; kortikosteroidi; infuzije; transfuzije; kiseonik; pratiti diurezu, gasne analize, KKS, elektrolitski disbalans 7. Prohodnost disajnih puteva → borba protiv šoka


34


2015/2016.

23. Trovanje etilalkoholom Sa toksikološkog aspekta značajno je akutno uzimanje alkoholnih napitaka što vodi stanjima akutnog pijanstva, koja su u velikoj meri uzrok kako saibraćajnog traumatizma, tako povreda na radu, ubistava, samoubistava i silovanja. Toksokinetika: Etilalkohol (etanol, EtOH) je supstanca koja je u alkoholnim pićima zastupljena u različitim %. To je veoma mali molekul koji ima karakteristike i lipofilnih i hidrofilnih jedinjenja, tako da prolazi sve biomembrane zbog svojih fizičko hemijskih

osobina. U toku konzumiranja alkohola, resorpcija EtOH započinje već u ustima i nastavlja se dalje u želucu i tankom crevu. Osim GITa, EtOH se može resorbovati preko kože i sluznica. Brzina resorpcije zavisi od sadržaja i vrste hrane u GIT u. Maksimalna koncentracija u krvi se postiže u periodu od 30 90 minuta nakon početka ingestije. Ovako širok vremenski raspon posledica je načina konzumiranja alkoholnih pića. Samo 2 10% od unete količine EtOH se izlučuje nepromenjeno preko pluća i bubrega. Mali deo se izluči esterifikova u obliku etil glukuronida i etilsulfata. Međutim glavni put metabolisanja ide preko enzima alkoholne dehidrogenaze. Ovaj enzim je enzim solubilne frakcije ćelije i nalazi se prvenstveno u jetri, ali ga ima i u drugim organima. Pored ovog enzima, značajnu ulogu u metabolisanju EtOH (naročito u slučaju poremećenog metabolizma, kao kod npr. hroničnih alkoholičara) igra i mikrozomalni etanolsko oksidacioni sistem (MEOS) koji se može indukovati, i katalaza. Pod dejstvom ovih enzima nastaje acet aldehid, koji pod dejstvom aldehidne dehidrogenaze prelazi u acetat. EtOH se metaboliše kinetikom nultog reda što znači da se u jedinici vremena eliminiše konstantna količina EtOH i da se ne može ničim ubrzati. EtOH je depresor CNSa koji na početku delovanja selektivno deprimira najaktivnije delove mozga (RAS i korteks), a pri većim koncentracijama dolazi do depresi je svih struktura. Mehanizam delovanja EtOH obuhvata interferiranje EtOH sa transportnim

jonom kroz membranz neurona, slično kao što to čine anestetici. Klinička slika: prolazi kroz fazu ekscitatorne simptomatologije koja zatim prelazi u depresivnu. Nakon znakova akutnog pijanstva, promene ponašanja, logoričnosti, euforije, javlja se nesiguran hod, nevezan govor, mučnina i povraćanje, cirkulacija je usporena, dolazi do pada T, javljaju se znaci paralize, a ukoliko je koncentracija u krvi > 5 ‰ može doći do depresije disanja i rada srca, kome pa i do smrti. U toku

akutne intoksikacije mnoge metaboličke funkcije jetre su inhibisane ili usporene (npr. metabolizam lekova) što dovodi do farmakokinetskih interalcija EtOH lek. Trovanje samim EtOH je jednostavnije za zbrinjavanje i ređe, dok su mnogo češći sli+učajevi kombinovanog trovanja (EtOH sa lekovima). Terapija trovanja EtOH: podrazumeva

pre

svega

sveobuhvatan

pregled

intoksiciranog pacijenta, da se ne bi prevideli neki poremećaji zbog sniženog osećaja bola kao što su prelomi, opekotine, rane i hipoglikemijska koma. Ispiranje želuca ima smisla ako je učinjeno odmah nakon ingestije velike količine EtOH. Primena aktivnog uglja nije od koristi. Primenjuje se i.v. 20 30 mL 50% rastvora glukoze, obzirom da je komatozno stanje često udruženo sa hipoglikemijom, posebno kod hroničnih

alkoholičara i dece. Pri jačem stepenu alkoholisanosti primenjuju se i infuzije 10% Nebojša Salaj, 1163/12

35


2015/2016.

rastvora glukoze sa vitaminima C i B6. Obavezna je kontrola alkalne rezerve i utopljavanje. Antibiotici i ostala simptomatska terapija se daju po potrebi. Posebno

treba biti oprezan sa davanjem diazepama u akutno napitim stanjima zbog moguće depresije respiratornog centra. *Aldehidni sindrom Acetaldehid se ne može naći u organizmu ukoliko metabolizam EtOH n ije

poremećen. Međutim, neke supstance, među kojima su i lekovi (derivati SU, metronidazol, cefalosporini) vrše inhibiciju aldehidne dehidrogenaze i dovode do pojave ovog metabolita u plazmi. Acet aldehid je mnogo toksičniji od EtOH i u relativno malim koncentracijama izaziva burne reakcije: vazodilataciju, zajapurenost,

pulsirajuće glavobolje, bol u grudima, muku i povraćanje. Sindrom je praćen snažnim ↓ TA. Kod težih oblika javlja se šok, koma, grčevi, a ponekad i infarkt miokarda. Blaži oblici se vide i u toku intoksikacije EtOH (muka i povraćanje, budući da sam EtOH ima antiemetičko dejstvo). Disulfiram je blokator aldehid dehidrogenaze i veoma dugo se koristi u terpiji

hroničnog alkoholizma. U toku primene ovog leka strogo je kontraindikovana primena alkohola. Pod nazdorom lekara, nakon nekoliko dana uzimanja disulfirama, izvodi se

provokacija aldehidnog sindroma davanjem male količine EtOH. Ideja je, da se zbog veoma neprijatnih simptoma koji se pri tome ispoljavaju, kod pacijneta stvori averzija prema alkoholnim pićima. Veoma je važno da pacijent uzima disulfiram svesno.

Terapija podrazumeva davanje velikih količina tečnosti i u prvom redu borbu protiv hipotenzije i šoka.


36


2015/2016.

24. Trovanje metilalkoholom Metanol (drvni alkohol, MeOH) je tečnost bez boje i mirisa, koja se koristi kao

organski rastvarač u mnogobrojnim proizvodima, kao što su antifriz, sredstvo za čišćenje stakla, industrijski rastvarači različite namene itd. Toksokinetika: Kinetika MeOH je slična kinetici EtOH. Kao i EtOH, i MeOH prolazi dobro kroz biomembrane i resorbuje se osim preko GIT a i preko kože, sluznica i pluća. Trovanja nastaju najčešće nakon uzimanja alkoholnih pića, koja u sebi slučajno ili namerno sadrže MeOH. Nakon resorpcije, metaboliše se pod dejstvom istih enzima kao i EtOH. Pod delovanjem alkoholne dehidrogenaze, nastaje formaldehid, koji dalje pod dejstvom aldehidne dehidrogenaze prelazi u mravlju

kiselinu. Nerazgrađeni MeOH se izlučuje preko bubrega i pluća. Budući da MeOH nije primarni supstrat za alkoholnu dehidrogenazu, metabolička transformacija je oko 7 puta sporija od metaboličke transformacije EtOH. MeOH sam po sebi nije otrovan, i izaziva blaže pijanstvo od EtOH. Simptomi trovanja su posledica stvaranja toksičnih metabolita: formaldehid dovodi do precipitiranja proteina, a mravlja kiselina pored toga što izaziva jaku acidozu, spada među najjače korozivne supstance. Klinička slika: Najnovija naučna ispitivanja dokazala su da klinička slika ima presudan uticaj mravlje kiseline. S obzirom da je toksično delovanje posledica metaboličke transformacije MeOH (ispoljava se nagomilavanjem toksičnih metabolita) ono se javlja sa latencijom. Inkubacioni period traje od 1624 h. Dominantna simptomatologija je od strane CNSa, GITa i očiju.  CNS simptomi: glavobol ja praćena vrtoglavicom, malaksalost, a u slučaju težeg trovanja delirijum i koma, praćena Kussmaul ovim tipom disanja 

GIT simptomi: muka i povraćanje, stomačni bolovi, pankreatitis, ↑ serumska amilaza



oči: oštećenje oka nastaje usled inhibitornog uticaja mravlje kiseline na citohromoksidazu u fundusu oka; dolazi do oticanja aksona n. opticusa i

poremećaja vida; vid je nejasan, javlja se fotofobija i „snežna mećava“, optička halucinacija koja se javlja kao posledica edema mrežnjače. Glavni laboratorijski nalaz: izražena metabolička acidoza. Terapija trovanja MeOH: Najznačajnije terapijske mere podrazumevaju, prevenciju transformacije MeOH i akumulacije toksičnih metabolita, korekciju metaboličke acidoze i eliminaciju toksičnih metabolita iz organizma. Od presudnog značaja je i vreme koje protekne od momenta unošenja do primene terapije, kao i stepen metaboličke acidoze. 1. održavanje prohodnosti disajnih puteva i adekvatna ventilacija (ukoliko je bez svesti → endotrahealna intubacija) ; 2. eliminacija otrova: povr aćanjem i lavažom želuca unutar 30 minuta od momenta unošenja ; 3. davanje EtOH kao antidota će sprečiti transormaciju MeOH u otrovnu mravlju kiselinu; 100 mL EtOH i.v. infuzijom, ili u obliku viskija, vodke, ili jake rakije

p.o. u više doza; ☺ Nebojša Salaj, 1163/12

37


2015/2016.

4. korekcija acidoze → i.v. infuzija NaHCO3 + kontrola pH i nivo serumskog CO2 5. hemodijaliza → aliminacija MeOH i njegovih toksičnih metabolita, a i pomaže u korekciji acidoze; potrebno pratiti nivo EtOH, jer se i on izbacuje hemodijalizom; 6. zaštita očiju od svetla;


38


2015/2016.

25. Podela pesticida Pesticidi (lat . pestisštetan i caedere uništiti) su hemijska sredstva koja se široko primenjuju u poljoprivredi, veterini, šumarstvu, prehrambenoj i prerađivačkoj industriji, komunalnoj higijeni radi suzbijanja i uništavanja različitih vrsta štetočina biljnog i životinjskog porekla. Otrovnost pesticida zavisi od:  fizičkohemijske osobine samog pesticida  uslova koje diktira sam organizam  klimatskih i drugih faktora

Opasnost pesticida podrazumeva verovatnoću da pr i normalnoj primeni pesticida dodje do trovanja. Ona zavisi od:

o

hemijskog sredstva i njegove toksičnosti načina i dužine ekspozicije korišćenja zaštitnih sredstava

o

savesnosti iskustva u radu

o

osetljivosti radnika izloženog otrovu

o o

Podela pesticida:  prema toksičnosti: 1. ekstremno toksični (LD50=50mg/kg)



crna boja sa belim slovima

oznaka otrov i mrtvačka glava 2. visoko toksični(LD50=50250mg/kg)  bela boja sa crvenim slovima oznaka otrov i mrtvačka glava 3. umereno toksični(LD50=2501000mg/kg)  žuta boja sa c rnim slovima oznaka otrov 4. slabo toksični(LD50=10005000mg/kg)  bela boja sa plavim slovima oznaka oprez  prema dužini ekspozicije razlikuju se: 1. akutna izloženost  tokom 24 h 2. subakutna izloženost  do mesec dana 3. subhronična izloženost  od 1do 3 meseca 4. hronična izloženost  duže od 3 meseca

Kao rezultat višekratne primene pesticida mogu nastati sledeći efekti:  tolerancija (metabolička i fiziološka)  ↓ osetljivost organizma na neku supstancu koja je nastala kao rezultat njegovog prethodnog izlaganja toj supstanci; metabolička  usled ↓ količine otrova koja stiže u tkivo, a

fiziološka  usled ↓ osetljivosti tkiva prema otrovu  rezistencija  genetski ↓ osetljivost koja nije nastala kao rezultat izlaganja tog organizma otrovu, nego njegovih prethodnih generacija  kumulacija Zabrana rada sa pesticidima: osobe mladje od 18 godina, trudnice i dojilje, oboleli

od nervnih i psihičkih oboljenja, hronična oboljenja jetre i bubrega, hronična kožna oboljenja, hronični bronhitis i bronhijalna astma, osobe bez odgovarajuće obuke i sertifikata o zaštiti na radu. Nebojša Salaj, 1163/12

39




2015/2016.

prema nameni: 1. akaricidi  protiv grinja i paukova 2. akarofungicidi  kombinovana sredstva za uništavanje grinja, paukova i gljivica 3. arboricidi  za uništavanje drvenastih biljki 4. baktericidi  protiv bakterija 5. defolijanti  prevremeno opadanje lišća 6. desikanti  uvenuće sušenje gajenih biljki 7. fungicidi  suzbijanje gljivica 8. herbicidi  protiv korova 9. insekticidi  protiv insekata i vektora

10. insektofungicidi  kombinovana sredstva za uništavanje insekata i gljivica 11. moluscidi  protiv puževa 12. nematocidi  protiv oblih crva 13. regulatori rasta biljaka 14. repelenti  odbijanje insekata 15. rodenticidi  protiv glodara 16. viricidi  protiv virusa  prema hemijskom sastavu: 1. neorganska jedinjenja: a) prosta (elementarna): Cl, I, S b) prema osnovnom elementu koji je nosilac biološke aktivnosti: halogena jedinjenja, jedinjenja S, N, Cu, Hg, P, As, ... 2. organska jedinjenja:  organofosfati  organohlorna jedinjenja 

organska jedinjenja žive

karbamati i metilkarbamati  ditiokarbamati i benzimidazoli  kumarinska jedinjenja  fosfidi  dipiridili  dinitrofenoli  derivati imidazola i triazola  prema oblicima proizvodnje: 1. tečni oblici (rastvor, koncetrat za rastvor, koncetrat za emulziju, koncetrovana emulzija, koncetrovana suspenzija itd.) 2. čvrsti oblici (prašivo, granule, mamci, tablete, štapići itd.)  prema kancerogenosti: 1. kategorija  poznati kancerogen 2. kategorija  mogući kancerogen 3. kategorija  potencijalni kancerogen 


40


2015/2016.



prema mutagenosti: 1. kategorija  poznati mutagen 2. kategorija  mogući mutagen 3. kategorija  potencijalni mutagen  prema teratogenosti: 1. kategorija  poznati teratogen 2. kategorija  mogući teratogen 3. kategorija  potencijalni teratogen  prema fizičko hemijskim osobinama  prema putevima ulaska u organizam: 1. pesticidi uneti perkutanim putem 2. pesticidi uneti inhalatornim putem 3. pesticidi uneti peroralnim putem

Karakteristike trovanja pesticidima: Trovanja pesticidima bilo da su akutna/hronična ili profesionalna/zadesna moguća su pri svakoj izloženosti u toku proizvodnje, prometa i primene. Dejstvo otrova može se ispoljiti na mes tu primene (lokalno), tako i na udaljenim organima i tkivima nakon recorpcije (opšte). Zavisno od vrste otrova, količine, dužine ekspozicije, puta prolaska, stanja organizma i drugih faktora, trovanje se može ispoljiti na razne načine. Simptomi trovanja zavise od načina unošenja otrova.

Lečenje trovanja pesticidima: 

Ihalatorni put  izneti iz kontaminirane sredine; mere CPR; detoksikacija; eventualna antidotska terapija;  Peroralni put  povraćanje (zabranjeno u besvesnom stanju! može 200 300 mL 2% rastvor NaHCO3 ); lavaža želuca; medicinski ugalj; laksacija; prirodna i 

veštačka detoksikacija organizma; simptomatska i antidotska terapija; Perkutani put  skidanje kontaminirane odeće; pranje kože vodom i sapunom; ispiranje očiju (fiziološki, 1% rastvor NaHCO3, voda za piće) ;


41


2015/2016.

26. Organofosforni pesticidi Danas najčešće korišćeni insekticidi (i kao akaricidi i defolijanti) . Toksokinetika: Umereno ili visoko liposolubilna jedinjenja, brzo se razgrađuju u životnoj sredini, lako prodiru kroz kožu, re spiratorni sistem i sistem organa za varenje i mogu se prolazno akumulirati u organizmu. Osnovna karakteristika ove grupe pesticida  visoka aktivnost prema štetočinama i visoka toksičnost za čoveka i životinje. Manje su stabilni od organohlornih pesticida. Otrovnost im je različita: Malation je nisko toksičan dok su fosfamidon i paration visoko toksični.

Prema mehanizmu dejstva spadaju u polienzimske otrove, najznačajnija je ireverzibilna inhibicija acetilholinesteraze. Kao posledica toga, prekomerno se nakuplja nemetabolisani ACh u CNSu, PNSu, krvi i drugim organima tj. praktično dolazi do endogenog trovanja ACh om. Klinička slika: Efekti ACh se dele na:  muskarinske  javljaju se prvi pri lakšem trovanju i to na egzokrinim žlezdama, KVSu i glatkoj muskulaturi; mioza, grč akomodacije, smetnje vida,

hipersalivacija, hiperlakrimacija, pojačano znojenje, anoreksija, nauzeja, povraćanje, stomačni bolovi, tenezme, dijareja, bronhokonstrikcija, hipersekrecija, dispneja, cijanoza, edem pluća, bradikardija, hipot enzija, tendencija ka asistoliji i učestalo i noćno mokrenje;  nikotinske  izražene na vegetativnim ganglijama i skeletnoj muskulaturi i javljaju se kod težih oblika trovanja; muskulane fascikulacije i fibrilacije, zamor, arefleksija, konvulzije, hipertenzija, bradikardija;  centralne manifestacije  posledice poremećaja drugih transmiterskih sistema ; napetost, nesanica, anksioznost, glavobolja, apatija, konfuzija, konvulzije, depresija respiratornog i KV sistema; Oblici trovanja organofosfornim pesticidima:  Lakši  nivo enzima > 50%  Srednje teški  nivo enzima 30-40%  Teški  nivo enzima < 10%

Hronična trovanja se karakterišu glavoboljom, nesanicom, vrtoglavicom i psihičkim promenama tipa depresije, a ponekad i razdražljivosti. Dolazi do ↓ TA, usporenja rada srca i poremećaja varenja. EKG → poremećaji ritma. Periferni nervi mogu biti oštećeni što se manifestuje parezama. Funkcije jetre su očuvane, presudno u Dg je ↓ aktivnosti AChE. Terapija trovanja organofosfornim pesticidima: 1. perkutano → dekontaminacija 2. inhalatorno → prekid kontakta; mere CPR 3. peroralno → isprati želudac; medicinski ugalj; laksativi 4. specifični antidot atropin 24mg i.v. nakon toga 12mg na svakih 510 minuta do znakova atropinizacije 5. pralidoksim etiološki antidot kod trovanja ireverzibilnim inhibitorima → 1 g polako i.v. unutar 24 h; prvih 48 h na svakih 6 h 1g i.v. 6. atropin se daje 5-7 dana; pralidoksim 7-10 dana 4x2tbl(500mg)/dan Nebojša Salaj, 1163/12

42


2015/2016.

7. konvulzije → diazepam (10 mg i.v., sporom i.v. injekcijom 1mg/min) Otrovanim organofosfornim jedinjenjima ne smeju se davati opijati, barbiturati, fenotijazini, teofilin, fizostigmin, sukcinilholin jer mogu potencirati njihovu

toksičnost i depresivno dejstvo na respiratorni centar.


43


2015/2016.

27. Trovanje organohlornim pesticidima Pesticidi iz ove grupe su se ranije široko primenjivali, ali su vremenom izgubili značaj zbog sporog razgrađivanja i dugog zadržavanja u životnoj sredini. Toksokinetika: Visoko liposolubilna jedinjenja, otporni su na dejstvo raznih faktora iz

spoljašnje sredine i toksičnost im zavisi od stepena hlorinacije (kumulativni efekat). Mehanizam dejstva je nepoznat, ali deluju toksično na CNS i parenhimatozne organe (jetru i bubrege). Remete enzime disanja, metabolizam lipida i ↓ nivo glikogena u jetri.

Klinička slika: Dominiraju simptomi od GITa i CNSa. Javljaju se muka i povraćanje, malaksalost, parestezije naročito usana, jezika i lica, vroglavica, razdražljvost, glavobolja, tremor, ataksija, konvulzije, hiperekscitabilnost miokarda i depresija respiratornog centra. Ako je trovanje nastalo perkutanim putem → zapaljenje kože.

Ako je trovanje nastalo inhalatornim putem → kijavica, kašalj, crvenilo, zapaljenje sluznice ždrela, traheje i bronhija. Hronična trovanja se karakterišu glavoboljom, nesanicom, vrtoglavicom gubitkom apetita, razdražljivošću, zamorom, emocionalnom nestabilnošću, kašljem, znojanjem, lupanjem srca, drhtanjem, poremećajem govora i vida. Stabilni na termičku obradu, i ako se nađu u hrani → prolaze kroz posteljicu oštećuju plod; izlučuju se mlekom ! Terapija trovanja organohlornim pesticidima: 1. perkutano → dekontaminacija 2. inhalatorno → prekid kontakta; svež vazduh; mere CPR 3. peroralno → isprati želudac; medicinski ugalj; laksativi terapija → antikonvulzivi (diazepam), antiaritmici, 4. simptomatska hepatoprotektivi, vitamin B kompleks, forsirana diureza glioksalinom, korekcija acidobaznog statusa i elektrolita, primena O2;


44


2015/2016.

28. Trovanje nikotinom Nikotin je bezbojna, uljasta tečnost bez mirisa, stajanjem na vazduhu oksiduje, potamni i dobije svojstven miris duvana. To je alkaloid koji se može naći u nekim biljkama iz porodice Solanaceae (Nicotiana ( Nicotiana tabacum), služi kao hemijska odbrana biljke od insekata, te se ranije upotrebljavao u vidu insekticida. Metaboliše se u jetri pomoću CytP 450, a jedan deo se i zlučuje nepromenjen bubrezima. Efekti nikotina:  CNS – tremor, grčevi;  respiratorni sistem – stimulisano disanje, ↑ bronhijalne sekrecije;  KVS – bradikardija, kasnije tahikardija, aritmije, hipertenzija a posle hipotenzija, vazokonstrikcija koronarnih sudova;  GIT – mučnina, povraćanje, ↑ a kasnije ↓ motorna aktivnost želuca i creva, ↑ salivacija;  oko – mioza a kasnije midrijaza;  ostali efekti – ↑ ŠUK, ↓ diurezu Smrt zbog nikotina nastaje kao posledica paralize respiratornog centra kojoj skoro uvek prethodi značajni stepen blokade neuromišićne transmisije na nivou disajne muskulature. Pri udisanju duvanskog dima, nikotin vrlo brzo ulazi u pluća gde se

apsorbuje preko plućnih alveola (apsorbcija manjim delom odvija se već u sluzokoži elaskom u krv širi se celim telom, a deluje na nikotinsko -acetilholinske usne duplje), pr elaskom receptore → kratkotrajnom stimulacijom koja prelazi u trajnu depresiju. Akutna trovanja: sada retka, a događaju se kada se iz bilo kojih razloga popije voda u kojoj je kuvan duvan ili kad se tom vodom prave klizme.

Simptomi: bol u grlu, vrtoglavica, mučnina, jaka dijareja i povraćanje, ubrzan ili usporen rad srca, hladan znoj i pad telesne temperature.

Lečenje: izazivanje povraćanja, ispiranje debelog creva i stavljanjem zagrejanih boc a na telo otrovanog, komatozni (endotrahealna intubacija; veštačko disanje); simptomatska terapija po potrebi (konvulzije, zakišeljavanje urina). Hronična trovanja: hronično trovanje duvanom je relativno vrlo često i dešava se manje-više kod svih pušača koji mnogo puše. Do trovanja može doći i prilikom upotrebe preparata za odvikavanje od pušenja koji su na bazi nikotina. Simptomi: povećana razdražljivost, slabljenje pamćenja, glavobolja i poremećaj spavanja.

Lečenje: prestanak pušenja kada simptomi nestaju relativno brzo po prestanku konzumiranja duvana; ispiranje želuca i medicinski ugalj; ukoliko je potebno primeniti i respiratornu i kardiovaskularnu podršku; Ako pacijent preživi prva 4 časa nakon trovanja nikotinom obično se u potpunosti oporavi.


45


2015/2016.

29. Trovanje gljivama Do trovanja gljivama može doći u slučaju zamene jestive sa otrovnom gljivom, ako se jedu jestive gljive ali nepravilno čuvane ili naknadno pokvarene, ili ako se, kada su u pitanju pojedine vrste, konzumiraju sa alkolom. Svaka otrovna gljiva izaziva trovanje,

koje ima period inkubacije, kliničku sliku i program lečenja. Trovanje gljivama je akutno oboljenje koje nastaje usled dejstva njihovih bioloških toksina. Od gljiva koje se mogu naći kod nas najotrovnije su zelena ( Amanita phalloides) phalloides) i bela ( Amanita Amanita virosa) virosa) pupavka, bljuvara, ludara, muhara ( Amanita Amanita muscaria), muscaria), olovasta rudoliska i panterovka ( Amanita Amanita pantherina). pantherina).

Po tipu otrova koji sadrže, gljive se mogu podeliti u 3 grupe: 1. gljive koje sadrže otrov lokalnog dejstva 2. gljive koje deluju deluju na nervni sistem 3. gljive čiji otrov oštećuje jetru, bubrege i druge vitalne organe

Trovanje gljivama se prema dužini inkubacije može podeliti na: trovanje gljivama sa kratkom inkubacijom (bljuvara, ludara, olovasta rudoliska) i prvi znaci trovanja nastaju nakon 30 min2 h od momenta ingestije trovanje gljivama sa dugom inkubacijom; 624 h

Što je period inkubacije i nkubacije duži → smrtnost je veća, jer dolazi do ireverzibilnih oštećenja vitalnih organa. Dužina perioda inkubacije može da posluži za otkrivanje vrste gl jive koja je izazvala trovanje. Međutim ako je otrovani konzumirao više vrsta, ne možemo koristiti dužinu perioda inkubacije za utvrđivanje vrste. Trovanje gljivama sa kraktom inkubacijom Predstavnici ove grupe gljiva su muhara, vrlo otrovna gljiva, karakt eristična po

crvenom šeširu po kome su posute bele bradavice i panterovka. Sadrže toksični alkaliod muskarin koji dovodi do karakteristične simptomatologije trovanja jer deluje direktno na stimulaciju glatkih mišića i na egzokrine žlezde, inervisane postganglijskim holinergičkim nervnim vlaknima. Takođe ove gljive sadrže još i muscimol, ibotensku kiselinu i muskazon. Simptomi trovanja: muskarin dovodi do obilnog znojenja, mioze, hipersalivacije,

hiperlakrimacije, pada pritiska, zamućenja vida praćenog bolovima i grčevima u stomaku sa prolivom. Simptomi se javljaju neposredno nakon ingestije, a povlače se posle 24 h. Gljive iz iste familije sadrže muskarin, muscimol, ibotensku kiselinu i muskazon uzrokuju trovanje sa simptomima koji podsećaju na akutnu intoks ikaciju alkoholom

(panterinski

sindrom).

Prvi

simptomi

dovode

do

uznemirenosti,

smušenosti, prisutan je otežan govor i hod, dolazi do promene raspoloženja i ponašanja, nekad i do delirijuma. Ovaj sindrom traje oko 10 15 h, nakon čega otrovani zaspi dubokim snom. Simptomi se povlače posle 24 h, a otrovani se ne seća skoro ničega. Neke vrste iz rodova Panaeolus i Psilocybe sadrže alkaloide psilocin i psilocibin i izazivaju halucinogeni tip trovanja. Klinička slika podseća na simptome kao kod uzimanja LSDa (dietilamid lizergne kiseline). Pored GI tegoba javljaju se i

neurovegetativni poremećaji: glavobolja, vrtoglavica, opšte slabosti i poremećaj ravnoteže. Otrovani ima osećaj neizmerne sreće, nadljudskih sposobnosti, halucinira Nebojša Salaj, 1163/12

46


2015/2016.

ili nasuprot tome ima osećaj potištenosti, depresivan je i nesrećan. Može da nastupi delirijum a zatim i gubitak svesti. Program lečenja : 1. izazivanje povraćanja; ispiranje želuca; medicinski ugalj 2. transport u bolnicu 3. atropinsulfat s.c. ili i.m. 12 mg kod trovanja muskarinom 4. rehidratacija; spazmolitici Trovanje gljivama sa dugom inkubacijom

U ovu grupu gljiva spadaju zelena i bela pupavka. One luče toksin faloidin faloidin koji izaziva masnu degeneraciju jetre, bubrega i srca. Usled ovih promena, nakon 1 2

dana javlja se žutica, može doći i do akutne atrofije jetre. Usled teških oštećenja bubrega dolazi do oligurije pa anurije, a usled oštećenja kapilara i direktnog toksičnog dejstva na srce javlja se cijanoza, hipotenzija i slabost srčanog rada. Drugi toksin koji luče je amanitin koji amanitin koji izaziva hipoglikemiju. Usled trovanja dolazi do kome (usled direktnog oštećenja ćelija CNS a) i smrti. Simptomi trovanja: Javljaju se nakon 8 14 h nakon ingestije i to u vidu povraćanja i dijareje. Kod lakših oblika trovanja ove tegobe traju 1 2 dana i nakon toga nestaju. Kod težih oblika posle gastroenteritisa, nastaje mirni period bez tegoba koji traje 1 2 dana, nakon čega se razvija druga faza bolesti  faza toksičnog hepatitisa. Posledice su žutica i poremećaj funkcije jetre, i ova faza traje oko 7 dana. kada nast upa poboljšanje. Kod najtežih oblikad simptomi počinju burno, kao kod kolere sa teškim povraćanjem i dijarejom, što uzrokuje tešku dehidrataciju, KV kolaps i smrt. Ako se otrovani pravovremeno rehidrira, dolazi do poboljšanja. Nakon 2 3 dana razvijaju se dalja oštećenja jetre, bubrega i srca. Bolesnik umire usled masne atrofije jetre i insuficijencije bubrega sa anurijom i uremijom. Smrt nastupa oko 7 10 dana nakon ingestije. Mortalitet je preko 50%. Program lečenja : 1. izazivanje povraćanja; ispiranje želuca; medicinski ugalj 2. transport u bolnicu 3. duboka klizma klizma radi smanjenja dalje resorpcije toksina 4. infuzija 5% rastvor glukoze 5. korigovati elektrolitski disbalans → infuzija Ringerovog i Hartmanovog rastvora 6. kristalni penicilin u infuziji kao antibiotik → ↓ veziva nje toksina za krvne

belančevine 7. kortikosteroidi 8. hemodijaliza kod anurije 9. hiperbarična oksigenacija kada je to moguće


47


2015/2016.

30. Trovanje lekovitim biljkama Opšti znaci trovanja: mučnina, vrtoglavica, dijareja, poremećaj vida a u težim slučajevima poremećaj rada srca i disanja. Brzina nastajanja simptoma karakteristična je za pojedine vrste biljaka. Kada do trovanja dođe bilo bi dobro znati kojom biljkom je osoba otrovana. Obično otrovani ne donese biljku a opis i prepoznavnje po slikama nije pouzdano. Trovanje biljkama koje sadrže alkaloide Ova grupa biljaka spada u grupu najotrovnijih. Lekovitost i otrovnost tatule, velbilja i bunike potiče od alkaloida  derivata tropanola. Najvažniji su hioscijamin, scopolamin, atropin i beladonin. Trovanju ovim biljkama najviše su izložena deca jer

ih pojedini delovi biljaka, naročito plodovi u obliku bobica privlače svojim atraktivnim izgledom i kiselkasto-slatkastim ukusom. Trovanja su takođe česta kod zloupotrebe od strane zavisnika, adolescenata koji dovode sebe u životnu opasnost koristeći lišće ovih biljaka za pušenje ili žvakanje ili za pripremu opojnih napitaka. Simptomi trovanja: zavise od doze, a karakteristični sui javljaju se brzo posle unošenja otrova per os. Suvoća usta, peckanje, halucinacije, otežan govor i gutanje, midrijaza, fotofobija. Koža postaje suva, topla i crvena, povećava se telesna temperatura, puls je ubrzan i slab. Otrovani je dezorjentisan, zbunjen,nemiran.

Prisutna je i vrtoglavica, slabost, gubitak mišićne snage. Ponašanje liči na akutnu psihozu. Depresija i cirkulatorni kolaps se javljaju kod teških slučajeva trovanja gde dolazi i to pada krvnog pritiska, poremećaja disanja, paralize i kome, prestanka disanja sa smrtnim ishodom. letalna trovanja ovim biljkama su retka i prognoza je dobra ako se simptomi primate na vreme i pravilno identifikuju. Uz odgovarajuću

terapiju obično nestaju posle 24h. Terapija trovanja: povraćanje, ispiranje želuca (pomoću sonde, čistom vodom ili medicinskim ugljem). Treba koristiti i sredstva za čišćenje ukoliko n ema dijarejegorka so, bela glina. Ako to ne pomogne otrovanom se daje 0,01 g apomorfina . Kao antidot se koristi pilokarpin 510 mg koji deluju stimulativno na n.vagus. U težim slučajevima tretman se ponavlja svakih 30 -60minuta. Trovanje jedićem ( Aconitum napellus, Ranunculaceae) U krtoli ove biljke nalazi se najveća količina akonitina  otrovnog alkaloida. Smrt

odrasle osobe može biti izazvana konzumiranjem suve krtole, cvetova ili listova, a ako se koristi čist alkaloid može da dođe do trenutne smrti usl ed zastoja rada srca. Simptomi trovanja: Akonitin prvo deluje stimulativno a nakon toga depresivno na

nervni sistem, miokard i skeletnu muskulaturu. Akonitin deluje na niovu ćelijske membrane povećavajući propustljivost na Na + jone, dobro se resorbuje kroz sluzokožu i kožu pri čemu dolazi do ↓ telesne temperature i osećaja hladnoće. Trovanje biljkama koje sadrže kardiotonične heterozide Kardiotonični heterozidi se koriste kao lekovi male terapijske širine za lečenje srčane insuficijencije usled slabljenja kontraktilne snage miokarda. Danas su akutna trovanja

kardiotoničnim heterozidima retka dok su hronična trovanja ovim lekovima česta usled prekomerne i suviše duge primene većih doza.


48


2015/2016.

Simptomi hroničnog trovanja: manifestuju se kao poremećaj funkcija GIT a

(mučnina, povraćanje, anoreksija, pojačana salivacija, dijareja, bolovi u stomaku). Ukidanjem primene ovih preparata sponatano nestaju svi simptomi a ako dođe do aritmije ili koronarne tahikardije treba uključiti i soli kalijuma. Trovanje oleanderom (Nerium oleander , Apocynaceae)

Listovi su najotrovniji jer sadrže najveći količinu kardiotoničnog glikozida  oleandrina. Unošenjem lista kroz usta žvakanjem ili pravljenjem čaja javiće se prvi znaci trovanja. Čak i slučajno udisanje dima gorućeg oleandera može biti letalno. Deca se moraju čuvati da ne dođu u dodir sa ovom biljkom. Simptomi trovanja: muka i glavobolja, dugotrajno povraćanje i srčane smetnje sa smrtnim ishodom. Takođe, opasno je ako mlečni sok iz zeljastih delova oleandera dođe u dodir sa otvor enim ranama i dospe u krv. Terapija: aktivni ugalj i primena simptomatske terapije. Trovanje đurđevkom (Convallaria majallis, Asparagaceae) Aktivni sastojak je konvalatozid a pored njega su prisutni i konvalarin i konvalamarin. Cela biljka je gorkog ukusa , ljuta i veoma otrovna. Ako se beli cvetovi ili sočni

plodovi unesu preko usta može doći do trovanja pa i smrti. Simptomi trovanja: muka, povraćanje, vrtoglavica, bolovi u ustima i trbuhu, dijareja i grčevi. Ako se simptomi ne leče dolazi do smrti. Terapi ja: ispiranje želuca i davanje aktivnog uglja, simptomatska terapija. Trovanje ricinusom (Ricinus communis, Euphorbiaceae)

Cela biljka je otrovna a naročito seme. Otrovnost semena potiče od toksalbuminalektinaricina. Ricin je veoma stabilan otrov, složen og sastava. On je smeša jedne toksične neaglutinirajuće komponente i netoksične, ricinus agutinina. Akutna trovanja toksičnim lektinima mogu da dovedu do hemoragičnog gastroenteritisa, nefritisa i nekroze jetre. Velika toksičnost ricina potiče od njegove otpornosti na proteinaze, enzime varenja digestivnog trakta usled čega nastaje toksični nefritis. Do trovanja ovom biljkom može doći nakon gutanja semena ili udisanjem prašine koja sadrži ricin. Trovanje je jače ako su semena ricinusa sažvakana. Simptomi trovanja: mučnina, povraćanje, bol i grčevi u stomaku, krvavi proliv, nadimanje, unutrašnje krvarenje, otkazivanje bubrega i jetre, ubrzan rad srca. Udisanjem prašine koja sadrži ricin dolazi do kašlja, slabosti, visoke temperature, bola u mišićima i grudima, cijanoze. Pojava prvih simptoma trovanja zavisi od načina i puta unošenja otrova u organizam i kreće se u rasponu od 1 -12h ili duže. Terapija: povraćanje ili ispiranje želuca, aktivni ugalj, velika količina tečnosti i treba kontrolisati urin zbog toksičnog nefritisa. Kod težih trovanja treba hospitalizovati pacijenta da bi se sprečila dehidratacija dodavanjem obilne količine infuzije. Takođe se preporučuje transfuzija krvi ili krvne plazme kao i sredstva za pojačanje diureze. Ako se tretman počne na vreme i odrasli i deca mogu da prežive trovanje. Trovanje biljkama iz familije Cupressaceae

Trovanja ovim biljkama nisu česta, samo je važno znati da su otrovne. Etarska ulja ovih biljaka sadrže monoterpene, sabinen i tujon. Oba sastojka se brzo resorbuju Nebojša Salaj, 1163/12

49


2015/2016.

preko kože i preko sluzokože GIT -a. Sabinen i tujon imaju teratogena i

embriozokdična svojstva. Simptomi trovanja sominom: epileptiformni grčevi, slični tetanusnim grčevima, a

izlučivanjem preko bubrega dolazi do nepovratnog oštećenja sluzokože i gubitak svesti.

Terapija: izazvati povraćanje i ispiranje želuca,hospitalizacija, dosta tečnosti i simpomatska terapija.  trovanje tujom: Do akutnog trovanja dolazi usled primene većih doza tujona a do hroničnog usled

dugotrajne upotrebe. U takvim slučajevima javljaju se teški psihički poremećaji, gubljenje vida. Simptomi : grčevi, gastroenterizis, iritacija sluzokože bubrega i oštećenje srčanog

mišića. Terapija: povraćanje, simptomatska terapija, hospitalizacija. 

trovanje tisom: Svi delovi biljke su otrovni osim crven og, mesnatog dela bobice jer sadrže alkaloid

taksin. U lišću ima najviše ovog alkaloida a sadrži još i cijanogeni glikozid. Ukoliko se semenke i iglice unesu preko usta žvakanjem doći će do trovanja a ako se otrovanom ne pruži prva medicinska pomoć i do sm rti. Simptomi : muka, vrtoglavica, bolovi u stomaku, tahikardija, potom pad pritiska

i

bradikatdija sa otežanim disanjem i komom. Terapija: povraćanje, hospitalizacija i simptomatska terapija.


50


2015/2016.

31. Nefrotoskičnost i hepatotoksičnost Nefr otoksičnost Biohemijski mehanizmi nefrotoksičnosti: 1. reakcija otrova sa makromolekulima; npr. Hg (teški metali) + SH protein metaboliti (elektrofili) + nukleofilni makrmolekuli: acetaminofen, hloroform → fozgen → povrede ćelije 2. oksidativni stres – slobodni radikali  Lipidna peroksidacija – promena propustljivosti ćelije  Inakt. E → oksidacija SH ili NH2 grupa  

Razgradnja polisaharida Preko DNK u hromozomima

3. povećanje Ca 2+ u ćeliji

Olakšan ulazak u ćeliju Inhibisan izlazak iz ćelije o Oštećenje mitohon drija o 4. poremećaj funkcije mitohondrija 5. određavanje zapremine ćelije i homeostaze jona – otrovi menjaju V i C jona o

interakcijom sa membranom

Mehanizmi nefrotoksičnosti: 1. Precipitacija u glomerulama :  antibiotici: aminoglikozidi 

teški metali: Hg i Pt

imunosupresori: ciklosporin A 2. Koncentrisanje u tubularnom epitelu :  analgetici: acetilsalicilna kiselina, fenacetin  antibiotici: aminoglikozidi (gentamicin)  teški metali : Cd, Hg, Pt, Cr 3. Primarna aktivacija u tubularnom epitelu :  antibiotici: cefaloridin  halogeni alkani: CCl4, hloroform, 1,2-dihloretan  mikotoksini: ohratoksin A, citrinin, aflatoksin B 4. Sekundarna aktivacija u tubularnom epitelu :  (poli)halogenovana aromatična jedinjenja: monobrombenzen  halogenovani alkani: heksahlorbutadien, dihlorodifluoroeten  analgetici: paracetamol 

Akutno renalno oštećenje se odvija u 3 faze: 1. 2. 3.  

promene funkcije bubrega

promene postaju izraženije faza obnavljanja hipoperfuzija (smanjenje količine krvi koja dolazi u bubreg ) / hipofiltracija (amfoteracin B, aminoglikozidi, ciklosporini, radiokontrasna sredstva) akutna tubularna nekroza (amfoteracin B, aminoglikozidi, beta laktami, teški metali, mikotoksini, radiokontrasna sredstva)


51


2015/2016.



opstruktivne uropatije (radiokontrasna sredstva)



oštećenje tubularne reapsorpcije ili tubulointestinalni nefritis (beta laktami, sulfonamidi , tetraciklini)

Hronično renalno oštećenje : 

promene hemodinamskih faktora u glomerulima, protok krvi i pritisak



hronično tubulointestinalni nefritis (analgetici, ciklosporin, Cd, Pb, Li)



papilarna nekroza (analgetici)

Nefrotski sindrom: oštećenje glomerularne filtracije, ↑ onkotskog pritiska (edemi po telu, ↓ koloido -osmotski pritisak u plazmi, a ↑ se hidrostatski u kapilarima), proteinurija (kod trovanja Pb)

Nefritični sindrom: oštećenje glomerula rne filtracije (cilindri, urin), hematurija (krv u urinu, mehaničko oštećenje lezije, ali i tumori, sistemske bolesti) Indikatori bubrežne funkcije: 

Brzina glomerularne filtracije: inulin (inertna materija kojom se meri klirens, ne podleže biotransformaciji , klirens inulina = jačini glomerularne filtracije)  Aktivna tubularna sekrecija PAH (p-aminohipurna kiselina)  Uklanjanje serumskih „otpadnih“ produ kata : BUN(blood urea nitrogen), azot

koji potiče od neekskretovanog NH 3  Kreatinin (mišićni metabolički produkt) Testovi kod oštećenja bubrega:  analiza urina: proteini, šećeri i joni 

analiza krvi: BUN, kreatinin i inulin

Hepatotoksičnost Jetra je funkcionalno važan organ, u kojoj se vrši biosinteza i sekrecija brojnih jedinjenja neophodnih za normalno funkcionisanje organizma; Najvažniji organ za biotransformaciju egzogenih i endgenih jedinjenja; Efekat prvog prolaska kroz jetru (preko portalne vene); Enterohepatična re cirkulacija; Velika prokrvljenost (depo krvi);

Mehanizmi hepatotoksičnosti:   

oksidativni stres: stanje u organizmu koje se javlja kada prooksidansi (slobodni

radikali) nadvladaju mehanizme antioksidativne zaštite organizma nekroza : patološki proces koji se karakteriše preranom smrću ćelija u tkivu ili organu u još uvek žive osobe apoptoza : oblik programirane ćelijske smrti koji se javlja u fiziološkim i patološkim procesima u organizmu. Apoptoza je ograničena na pojedinačne ćelije, kada sama ćelija sprovodi programiranu smrt tj. izvršava samoubistvo i ne javlja se zapaljenska reakcija. Za razliku od nje kod nekroze dolazi do smrti

velikog broja ćelija više različitih tkiva, kao posledica dejstva stranih faktora, pri čemu se javlja zapaljenje 

kovalentno vezivanje reaktivnih intermedijera za makromolekule  imunotoksične reakcije Formiranje reaktivnih intermedijera u jetri, primer paracetamola: Manji deo se oksidiše sistemom citohrom oksidaze i nastaje visoko reaktivno jedinjenje N-acetil-pbenzohinonimin (NAPQI). U terapijskim dozama  NAPQI se konjuguje sa Nebojša Salaj, 1163/12

52


2015/2016.

glutationom i nastaje acetaminofen-3-merkapturna kiselina koja se lako izlučuje

urinom. Pri toksičnim dozama rezerve glutationa se iscrpljuju, preovladava toksični metabolit koji se vezuje za proteine, izaziva oksidativni stres, dovodi do ↑ intracelularnog kalcijuma, oštećenja mitohondrija i nekroze. Tipovi oštećenja jetre: masna jetra, nekroza, holestaza, ciroza, hepatitis, neoplazme. Zavise od: vrste agensa, ozbiljnosti intoksikacije (doza,stanje organizma.. .) i dužine

ekspozicije(akutna,hronična). 1. Masna jetra  ↑ akumulacija masti u hepatocitima uz istovremeni pad lipida i lipoproteina u plazmi. Suštinski,problem je u sintezi i sekreciji lipoproteina, tj. metabolizmu triglicerida, a manje je bitan povećan unos masti ishranom. Mehanizmi nastajanja su različiti: 

Interferencija sa sintezom proteina



Poremećena konjugacija triglicerida sa lipoproteinima Interferencija sa VLDL prolazom kroz ćelijsku membranu



Smanjena sinteza fosfolipida  Poremećena oksidacija lip ida u mitohondrijama  Nedovoljno energije (ATP) 2. Nekroza 

Mehanizam toksičnosti: nekroza; Može biti lokalizovana na par hepatocita (fokalna nekroza) ili je zahvaćen ceo lobus (masivna nekroza); Zbog velikog regenerativnog potencijala nekrotične lezije,jetre ne moraju da budu kritične,osim ako nisu masivne i mogu prognadirati u ozbiljna oštećenja . Hepatotoksikanti masne i nekrotične jetre: ugljen tetrahlorid dimetilnitrozamid etanol P valproična kiselina tetraciklini hloroform Be trihloretilen alfatoksin tetrahloretilen pirolizidinski alkaloidi brombenzen 3. Holestaza  Supresija ili opstrukcija oticanja žuči usled inter/intra hepatičkih razloga : inflamacija i blokada žučnih puteva vodi pojavi žutice ; Može biti poremećaj permeabilnosti membrane,hepatocita ili žučnih kanala; Često je izazvana lekovima : hlorpromazin,promazin,tioridazin. 4. Ciroza  progresivna bolest; Kolagenizacija parenhima jetre, dovodi do restrikcije prokrvljenosti čime se narušava metabolička i detoksifikaciona uloga jetre; Lekovi koji prouzrokuju cirozu : AS, etanol, pirolizidinnski alkaloidi, vitamiin A. 5. Hepatitis  Inflamacija jetre najčešće virusnog porekla,a od hemikalija je najčešće prouzrokuju lekovi: iproniazid, izonijazid, imipramin, papaverin, halotan, fenilbutazon, kolhicin, metildopa. 6. Neoplazma – karcinom; Najčešći primari tumor → hepatocelularni karcinom; Drugi tipovi: holangiokarcinom, angiosarkom, glandularni karcinom i nediferenciranog

ćelijskog tipa karcinomi jetre. Nebojša Salaj, 1163/12

53


2015/2016.

32. Kardiotoksičnost i respiratorna toksičnost Kardiotoksičnost  oštećenje srčanog mišića uzrokovano dejstvom različitih faktora; Može biti: 1. akutna: u toku ili neposredno nakon primene leka , uglavnom se ne leči . reverzibilni poremećaji srčanog ritma , uglavnom . 2. subakutna: noviji entitet , nedovoljno definisan . nekoliko dana do nekoliko

nedelja . srčani edemi . 3. hronična: i nekoliko godina nakon terapije . Hronična kongestivna insuficijencija miokarda , trajni invaliditet . Kardiotoksične supstance se dele u 3 grupe: 1. lekovi (antibiotici, antitumorski, psihotropni lekovi, anestetici) 2. supstance koje se primenjuju u industriji (teški metali, organski rastvarači) 3. prirodni proizvodi (peptidi, hormoni, otrovi biljnog i životinjskog porekla) 1. Lekovi  Često ispoljavaju jači efekat na rad srca od onog koji se očekuje na osnovu date doze (npr. digitalis, hinidin i prokainamid kod osetljivih osoba mogu da izazovu aritmije kao pojedinačni farmakološki efekat; Katholamini i β-adrenergički agonisti mogu izazvati kardiotoksične efekte mehanizmom oksidativnog stresa i ↑ koncentracije Ca2+ u ćeliji: a) antibiotici: aminoglikozidi (gentamicin, streptomicin, amikacin, kanamicin) izazivaju kardiodepresorne efekte inhibicijom preuzimanja Ca na sarkolemi i blokiranjem Ca kanala; eritromicin izaziva tahikardije i aritmije, a tetraciklini i

hloramfenikol depresiju kontraktilnosti miokarda smanjujući Ca u plazmi i vanćelijskom prostoru ; b) antraciklini i drugi antineoplastici  mogu da izazovu ND: kardiotoksične efekte: 5-fluorouracil → ishemija miokarda, koronarni spazam, fibrilacija pretkomora, hipotenzija; ciklofosfamid → hemoragična nekroza miokarda ; doksorubicin → kardiomiopatija preko slobodnih radikala O 2 koji oksidišu proteine, lipide, masti, ↓ nivo ATP-a, a ↑ Ca u ćeliji; c) triciklični antidepresivi  TCA (amitriptilin, imipramin, doksepin) u većoj dozi izazivaju aritmije i to toksičnim delovanjem na kardiomiocite kojim se sprečava ubacivanje Ca u ćeliju i ↓ ćelijske rezerve; d) antipsihotici i to fenotiazini mogu da izazovu aritmije e) opšti anestetici (halotan, , izofluran) mogu da ↓ izbacivanje krvi iz srca za 2050%, da ↓ kontraktilnost i dovedu do aritmije f) lokalni anestetici (lidokain, kokain, prokainamid) blokiraju provođenje impulsa u aksonima tako da blokiraju prenošenje impulsa u srcu i krvnim su dovima posebno ako se primene u velikim dozama; kokain moze da izazove aritmiju, ishemiju i infarkt miokarda, sistemsku hipertenziju i zastoj srca i to dovodi povećanje ↑ koncentracije Ca 2+ u kardiomiocitima, inhibira prenos elektrona u mitohondrije i izaziva nekrozu srčanog mišića ;


54


2015/2016.

2. S ups tance koje s e primenjuju u indus triji : a) organski rastvarači  liposolubilna jedinjenja, utiču na prenošenje signala u ćeliji i sintezu ATP -a, a izazivaju depresiju CNS-a ↓ kontraktilnost miokarda i

utiču na Syčku i PSyčku regulaciju rada srca; b) alkoholi i aldehidi – depresorni efekat na rad srca nastaje zbog inhibicije intraćelijskog transporta Ca:  EtOH i MeOH – kardiomiopatija i ventrikularna fibrilacija  izopropilalkohol i aceton – KV depresija i tahikardija c) teški metali – ↓ kontraktilnost i provodljivost i izazivaju strukturne promene u miokardu; Cd – hipertrofija srca, Co – kardiomiopatija, Pb – degenerativne promene na srcu, 3. Prirodni proizvodi : steroidni hormoni i njihovi derivati, citokini i toksini biljnog i životinjskog porekla;  anabolički steroidi su jedan od faktora rizika za nastajanje KVS oštećenja.  otrovi zmija, pauka, škorpija – dovode do aritmija, tahikardija i zastoja srca  kardiotonični glikozidi iz digitalisa i oleandra inhibiraju aktivnost Na/K-ATPaze u membrani blokirajući transport ovih jona kroz membranu i ↑ Ca intracelularno, što može dovesti do AV bloka ; Respiratorna toksičnost  inhalacija (udisanje); Hipoksija osnovni patofiziološki mehanizam; 300 miliona alveola površine oko 80m²; Težina trova nja zavisi od

količine udahnutog otrova, fizičkih i hemijskih osobina i vremena izloženosti otrovu. Prva mera pomoći: uklanjanje otrovanog iz kontaminirane prostorije i mere CPR; RT karakteriše velika prokrvljenost, razmena gasova, i razvijen odbrambeni sistem: mukocilijarni epitel, makrofagi, ćelije imunog sistema, mehanizmi popravke. Toksičnost možemo podeliti na: 1. direktna: oštećenje respiratornog trakta usled kontakta sa vazduhom koji sadrži toksične gasove , dim , prašinu , duvanski dim ili usled pri mene nekih lekova . 2. indirektna: indirektni agens ispoljava dejstvo na centar za disanje i remeti mehanizam disanja .

U zavisnosti od rastvorljivosti toksičnog agensa dolazi do oštećenja određenog dela respiratornog trakta, pa tako hidrosolubilni otrovi oštećuju gornji i donji disajni put, a liposolubilni pluća. Oboljenja i oštećenja koja mogu nastati usled dejstva toksičnih supstanci su: iritacije, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), plućna fibroza, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), astma, karcinom pluća. 1. Iritacije  Gasovi koji deluju kao iritansi: CI₂, NH₃, O₃, SO₂, COCI₂, NO2 itd. Oni izazivaju:   

Blaže iritacije: curenje iz nosa, kašalj, svrab i bol u grlu ... Teže iritacije: sekrecija sluzokože, šištanje iz pluća, bronhokonstrik cija ... Produžena iritacija: bronhokonstrikcija praćena edemom i 2° infekcijom


55


2015/2016.

2. Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS)  Toksični agensi koji izazivaju ARDS su hlor, ozon, azot dioksid, benzodijazepini, ili salicilati, kokain, amfetamini, itd. Posledica: nastajanje 1° pulmonarnog edema.

Otrovi deluju na pneumocite sam i endotelne ćelije kapilara u alveolama, dolazi do nakupljanja tečnosti, intersticijalnog edema, pa do alveolarnog edema, poremećena je razmena gasova, nedostatak kiseonika i na kraj u smrt. Manja oštećenja: oporavak ili nastanak plućne fibroze. 3. Pulmonalna fibroza  Zamena respiratornog tkiva vezivnim tkivom; Oslobađanje citokina i faktora rasta iz aktiviranih makrofaga i neutrofila dovodi do proliferacija fibroblasta; Uporedno dolazi do ↑ količine kolagena i promena u njegovom sastavu

čime se ↓ smanjuje funkcionalna površina pluća, koja postaju neelastična i kruta, pa imamo poremećenu razmenu gasova. Pneumokonioze karakteriše pojava fibroze pluća (silikoza, azbestoza). Azbestoza

 azbest

prirodni mineral (oksidi Da, Mg, Fe); Profesionalno obolenje; Hronična inflamatorna bolest koja dovodi do fibroze; Čes tice azbesta koje su kao iglice oštećuju zid makrofaga, i njihov sadržaj se oslobađa u okolni prostor plućnog parenhima, što je reakcija oko stranog tela. 4. Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) se karakteriše ograničenjem protoka vazduha u disajnim putevima. Disajni putevi su zadebljali, otečeni, i ulazak vazduha je smanjen. HOBP je posledica hroničnog bronhitisa ili pluć nog emfizema. Najčešći uzroci su: puše nje tj. duvanski dim u (90%) s. izloženost gasovima koji se nakupljaju u pećima za zagrevanje prostorija i osobe koje su radile na mestima

punim prašine i dima. 5. Astma



inflamatorno oboljenje; hiperaktivnost disa jnih puteva sa spazmom

bronhija; posledica je imunološke reakcije; najčešći pokretači su alergeni (grinje, kućna prašina, polen, korovi ..), virusne infekcije, hemijske materije, fizički uzročnici, duvanski dim. Reverzibilna je;

6. Karcinom pluća  Najčešće bronhijalni karcinom; Diferencirane ćelije bronhijalnog epitela; Najčešći uzrok je izlaganje duvanskom dimu (80 -90%), a zatim genetsko oštećenje DNK, gas radon, azbest, zagađeni vazduh. Dijagnoza karcinoma pluća: biopsijom (bronhoskopijom i CT);


56


2015/2016.

33. Neurotoksičnost i reproduktivna toksičnost Neurotoksinost

Smrt neurona može nastati na 3 načina: 1. ekscitotoksičnost  nastaje uticajem velike količine endogenih ekscitacijskih aminokiselina, ↑ izmenu jona pri transmisiji i receptora → poremeć aj jonske ravnoteže, ulazak vode u ćelije → bubrenje → smrt neurona; efekti nastaju stimulacijom glutaminskih NMDA → ↑ Ca 2+ u ćeliji i kainatinskih receptora → ↑ propustljivost membrane za Na i K; 2. oksidativni stres  promena ravnoteže između oksidanasa i a ntioksidanasa u

korist oksidanasa → oštećenja ćelija i tkiva svaranjem slobodnih radikala (peroksidni, hidroksilni, vodonikperoksid); 3. apoptoza i nekroza  dva oblika ćelijske smrti; apoptoza je programirana oblik

smrti ćelije, mogu da je započnu zračenje/alkilirajući agensi, a ćelijski sadržaj se uklanja bez inflamatornih procesa (pinocitozom); nekroza je patološki oblik smrti ćelije, gde dolazi do oštećenja membrane, ulaska vode u ćelije, lize, a ćelijski sadržaj izlazi u vanćelijski prostor i dolazi do i nflamacije; Tri tipa anoksije: A) anoksična  primarni nedostatak kiseonika uz normalan protok krvi; izazivaju supstance koje blokiraju disanje:  neuromuskularni blokatori → tubokurarin (respiratorna paraliza)  organofosforna jedinjenja i karbamati  CO, nitriti + Hb → COHb, MetHb B) ishemična  nastaje usled ↓ TA i lošeg snabdevanja krvlju: 

zastoj srca → ↓ TA

 

hipotenzija (vazodilatacija krvnih sudova) krvarenje/tromboza cerebralnih krvnih sudova



produžena ekspozicija CO

C) citotoksična  nakon promena u metabolizmu, pr i čemu je snabdevanje kiseonikom i krvlju normalno:  nakon hipoglikemije    metabolički inhibitori: CN , N3 , dinitrofenol, malononitril, metioninsulfoksim

Supstance koje ispoljavaju neurotoksičnost: 1. supstance koje izazivaju anoksična oštećenja: CO (izaziva anoksičnu i ishemičnu anoksiju), CN ; 2. supstance koje dovode do oštećenja mijelina: izonijazid (oštećenja bele mase, periferna neuropatija), heksahlorofen (degeneracija aksona i fotoreceptora retine), trietilkalaj (oštećenja bele mase, periferna neuropatija) , Pb (motorna i periferna neuropatija, mentalna retardacija) 3. supstance koje izazivaju perifernu aksonopatiju: akrilamid, CS2, organofosforna jedinjenja, EtOH 4. supstance koje izazivaju oštećenja tela perifernog neurona: organska jedinjenja Hg, vinka alkaloidi


57


2015/2016.

5. supstance koje izazivaju oštećenja sinapsi: botulinus toksin, tetrodoksin, nikotin, kokain 6. supstance koje izazivaju oštećenja posebnih struktura u CNS u: trietilkalaj, trimetilkalaj, DDT

Reproduktivna toksičnost Reproduktivna toksičnost se definiše kao uticaj otrova, lekova, bioloških i fizičkih agenasa na reproduktivne organe i funkcije i sve faze i ntrauterinog razvoja fetusa.

Otrovi mogu da utiču na: reproduktivne funkcije, fazu oplođenja i jajne ćelije, organogenezu i fetalni razvoj, prenošenje genskih informacija, hormonsku regulaciju, formiranje

pola,

diferencijaciju

reproduktivnog

trakta,

postnatalnu

integraciju

endokrinih funkcija. Kao rezultat izloženosti otrovima mogu se javiti: sterilitet, impotencija, češća smrtnost embriona i fetusa, češća poja va spontanih abortusa, deformacije fetusa, deformacije ploda koje se javljaju kasnije, nakon rođenja. Otrovi koji deluju na nivou hipotalamusnohipofizne sprege deluju indirektno toksično na reproduktivni sistem:  dibutilftalat i kadmijum hlorid stimulišu lučenje FSH pa zbog negativne povratne sprege dolazi do smanjene produkcije spermatozoida  anestetici , analgetici , sedativi , antidepresivi , halucinogeni , marihuana, heroin, fenciklidin suprimiraju estrogenski ciklus, ovulaciju i fertilitet kod žena i inhibir aju produkciju androgena i spermatozoida kod muškaraca

Zaštitni mehanizmi reproduktivnog sistema: 1. placenta  propustljiva za sve supstance čija je molekulska masa < 1000 D, pa tako ne sprečava prolazak iz majke u fetus: nikotin, digoksin, Pb, As, Hg, Cd, EtOH, kokain i brojni lekovi; 2. barijera između krvi i testisa  nepropustljiva za većinu supstanci 3. sposobnost reparacije oštećenja 4. metabolički enzimi u polnim ćelijama (CyP 450 ali manja aktivnost nego u jetri):  nheksan → M se u 2,5 heksadien koji pored periferne polineuropatije dovodi do atrofije testisa  triortokrezil → pored naknadne periferne polineuropatije dovodi do ↓ broja i pokretljivosti spermatozoida  ftalati → ↓ Zn u testisima i remete spermatogenezu  digoksin  izaziva embriotoksične i teratogene efe kte i može da utiče i na toksičnost drugih otrova jer je snažan induktor CyP 450 oksidaze  toksični za testise su metaboliti ciklosporina, valproati , etilenglikol i akrilamid

Otrovi koji toksično deluju na muški reproduktivni sistem:  metali (Al, Pb, Co, Hg, Cd, metilživa) 

pesticidi (organohlorni, organofosforni, parakvat)  aditivi i kontaminanti u hrani (ciklamat, boje, aflatoksini) 

industrijske hemikalije (vinilhlorid, organski rastvarači)



duvanski dim i alkohol  droge (marihuana, kokain, heroin) Nebojša Salaj, 1163/12

58




2015/2016.

lekovi (steroidi, antineoplastici, antihistaminici, ksantinski derivati, fenacetin, fenitoin)

Otrovi koji toksično deluju na ženski reproduktivni sistem:       

metali (Al, Pb, Li, Mo, Hg, Se) pesticidi aditivi i kontaminanti u hrani (nitriti, nitrozamini) industrijske hemikalije (vinilhlorid, organski rastvarači) duvanski dim i alkohol droge (marihuana, kokain, heroin) lekovi (steroidi, antineoplastici, halotan, levodopa, opioidi, psihofarmaci)

Poremećaji koji nastaju: ↓ libido, impotencija, ↓ broj i pokretljivost spermatozo ida u jajnicima, poremećaj u morfologiji i funkciji organa, bolesti tokom trudnoće i krvarenje, gubitak fetusa, ↓ TM mladunaca, prevremeni ili kasni porođaj, promene na hromozomima, uginjavanje maldunaca, promene u zdravstvenom stanju mladunaca. Razvojna toksikologija  proučava štetne efekte koji nastaju nakon izlaganja otrovima organizma koji je u fazi embrionalnog ili f etalnog razvoja. Mogu da se jave: strukturne i funkcionalne promene (teratogeni agensi), usporen rast pojedinih organa ili celog organizma (embriotoksični agensi), mentalna retardiranost, smrt (embrioletalni

agensi). Zbog fizioloških promena koje se dešavaju kod majki u toku trudnoće dolazi do promena u ADME otrova. Zbog ↓ GI pokretljivosti otrovi se duže zadržavaju pa je A olakšana. V krvi se ↑ za 50%, a koncentracija proteina se značajno ↓ pa je ↑ slobodna (aktivna) frakcija leka. Usporava se M lekova (↓ aktivnost CyP 450 oksidaze). Ubrzana je E otrova jer je pojačan protok i glomerularna filtracija u bubrezima. Toksične supstance mogu imat i direktan i indirektan efekat na razvoj fetusa. Jedinjenja koja ispoljavaju toksičan efekat na razvoj fetusa:  citostatici  alkilirajući agensi (ciklofosfamid), antimetaboliti (azatioprin) → malformacije i abortus; metotreksat → utiču na metabolizam folat a ! (ometanje   

  

sinteze DNK) retinoidi  etretinal koji se koristi za lečenje kožnih bolesti → deformacije ploda teški metali  Pb, Cd, Hg → malformacije ploda (inaktvišu veliki broj enzima) antiepileptici  fenitoin → rascep usne i nepca, mikrocefalija, men talna retardacija; valproat  defekti nervne cevi; karbamazepin → spida bifina varfarin  I trimestar → nazalna hipoplazija i poremećaji CNS a antiemetici → oprez kod upotrebe antihistaminika i fenotijazina etanol  hronična upotreba → fetalni alkoholni si ndrom (FAS): malformacije lica, smanjen obim glave, zaostajanje u rastu, mentalna retardacija i

poremećaji u ponašanju, urođene srčane mane, deformacije očiju ili ušiju; manji stepen oštećenja → poremeća razvoja nervnog sistema zbog alkohola, karakteriše se problemima u ponašanju, kognitivnim i motornim poteškoćama, poremećajem imunološkog sistema što dovodi do ↑ osetljivosti prema infekcijama;


59


2015/2016.

34. Trovanje teškim metalima Pod pojmom toksičnih metala podrazumevamo teške i lake metale. Konstatovana je veća toksičnost teških metala u odnosu na lake metale, dok mnogi laki metali spadaju u fiziološke i oligo -elemente. Pod pojmom teški metali podrazumevamo metale koji imaju specifičnu težinu >5 g/cm 3, ovaj kriterijum je samo arbitrarni i ima i drugih kriterijuma i podela. ARSEN As3374,9 Izvori ekspozicije i važna jedinjenja: Retko se nalazi u prirodi u elementarnom stanju i u takvom nalazi primenu. AsH3 – arsenovodonik (arsin) je bezbojan, veoma toksičan gas koji ima miris na beli luk. Najznačajnija organska jedinjenja As su: salvarzan (arsfenamin) i atoksil koja se upotrebljavaju kao hemoterapeutici. U industriji bijnih otrova upotrebljavaju se jedinjenja As. Toksikokinetika: Apsorpcija As se odvija preko GI i respiratornog trakta i preko kože. Resorpcija iz digestivnog trakta zavisi od rastvorljivosti As-jedinjenja, pH. Preko kože se apsorbuje arsenova kiselina (H 3 AsO4) i AsCl3. As se transportuje krvlju najvećim delom vezan za Hb eritroicita. Početna akumulacija je najveća u jetri, bubrezima i plućima a dugotrajna depozicija najveća je u koži, kosi, noktima, epitelu GIT-a, zubima, skeletu. Biotransformacija neorganskih As-jedinjenja podrazumeva: oksidaciju As3+ → As5+ i ekskreciju urinom, redukciju arsenata (Na3 AsO4) u arsenite (Na3 AsO3) i metilaciju. As se ekskretuje urinom (najveći deo) a samo manji deo fecesom. Normalna količina As u urinu neeksponovane populacije →od 5 – 50 μg/L. Toksikodinamika: Mehanizam toksičnih efekata As → veliki afinitet prema atomu S u sulfhidrilnim grupama (SH) brojnih enzima, uključujući i one koji su vezani za ćelijsku respiraciju, metabolizam glutationa i obnavljanje DNK. Pretpostavlja se da se As kompetitivno vezuje umesto neorganskih fosfata u reakciji fosfor ilacije gradeći nestabilne estre koji se spontano dekomponuju. U kompeticiji sa fosforom As ometa oksidativnu fosforilaciju nehidrolitičkim putem ometa energetsku funkciju mitohondrija. Sistemski efekti : kao masna infiltracija, nekroza i ciroza jetre, tubula i kortikalna

nekroza bubrega, oštećenje periferne cirkulacije i oštećenje kože (edem, hiperkeratoza, hiperpigmentacija); methemoglobinemija! Hronični efekti AsH 3 → hemolitičke anemije, oštećenja jetre, bubrega i perifernih nerava. Biološki monitoring : U biološke markere ekspozicije ubrajaju se koncentracije ukupnog neorganskog As, CH 3-arsenske i (CH3)2-arsenske kiseline i arsenobetaina u urinu. Analitika: Metoda za analizu biološkog materijala (i koncentracija As u ovim uzorcima) koja je danas u primeni je AAS – hidridna tehnika. Terapija trovanja: 1. inhalacijom unet As → mere CPR 2. ingestijom → izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, medicinski ugalj 3. perkutano → dekontaminirati kožu 4. antidot → BAL (dimerkaptopropanol) 3 –5 mg/kg na svaka 4 h, zatim po 3 mg/kg i.m. na svakih 12 h


60


2015/2016.

* Lečenje trovanja AsH 3 → usmereno je na borbu protiv ABI (dijaliza), davanje eritrocita i O2. Davanje BAL-a nema efekta! OLOVO Pb82207,19 Izvori ekspozicije: u obliku ruda galenit, ceruzit. Mogućnost trovanja pri vađenju ruda je minimalna, jer se nalazi u nerastvornom obliku. Najveću potencijalnu o pasnost predstavlja PbO koji se stvara pri topljenju, u štamparijama, zavarivanju i industriji

akumulatora. Proizvodnja, održavanje i reparacija akumulatora predstavljaju danas glavni izvor profesionalnog trovanja olovom. Reč je o parama Pb, dimovima i prašinama Pb-oksida koji se stvaraju pri pravljenju Pb-praha, paste, Pb- rešetaka i ploča, kao i pri njihovom sušenju i varenju. Neprofesionalni rizik je unošenje kontaminirane hrane, udisanje zagađenog vazduha i upotreba predmeta obojenih ili izrađenih od Pb - jedinjenja. Neprofesionalnu ugroženost povećava upotreba benzina s Pb-antidetonatorima, koji zagađuju čovekovu okolinu u urbanim naseljima i pored prometnih puteva. Toksikokinetika: unosi se u organizam inhalacijom i ingestijom, apsorpcija preko kože samo u slučaju ekspozicije organskim Pb jedinjenjima. Pb pare i čestice veličine od 0,01 – 0,1 μm skoro se potpuno resorbuju u procesu difuzije. U digestivni trakt Pb se unosi kontaminiranom hranom, vodom i preko prljavih ruku. Nakon apsorpcije Pb se transportuje krvlju, najvećim delom vezano za eritrocite. U eritrocitu se oko 90% Pb vezuje za Hb. Olovo u jonizovanom stanju predstavlja

matabolički aktivan centar čitave količine Pb u telu i odgovorno je za toksične efekte. Distribucija Pb u tkiva rezultat je koncentracionog gradijenta i specifičnog afiniteta tkiva prema Pb. Oko 90% čitavog „tereta“ Pb u ljudskom organizmu vezano je u kostima. Najveći deo Pb iz organizma eliminiše se preko bubrega, ostatak preko GITa. Toksikodinamika: Posebno je značajna interak cija Pb sa –SH grupama, aminima i

strukturno jednostavnijim aminokiselinama. Naročito je izraženo inhibitorno delovanje Pb na enzime koji regulišu biosintezu hema. Inhibicija aktivnosti dehidrataze δ aminolevulinske kiseline (D-ALA) najraniji je i najosetljiviji pokazatelj delovanja Pb.

Pb ometa normalan metabolizam Fe sprečavajući njegovo prenošenje sa transferina u eritroblaste i retikulocite. Biološki monitoring : Kao biološki markeri ekspozicije Pb koriste se određivanja koncentracije Pb u krvi, urinu, kosi, noktima, kao i i zlučeno Pb pod uticajem helata; aktivnost ALA-D, slobodni EPP-IX i δ-ALK, PBG i koproporfirin u urinu. Porast EPPIX ukazuje na raniju ekspoziciju. Terapija trovanja: Lečenje od olovne encefalopatije treba započeti BAL -om ili BAL u kombinaciji sa CaNa2EDTA. Kod trovanja Pb-alkilima specifične terapije nema,

davanjem helata postiže se neznatno poboljšanje. Daju se velike doze sedativa i koriguje acido-bazno stanje.

ŽIVA Hg80200,61 Izvori ekspozicije: Najznačajniji izvor profesionalne e kspozicije elementarnoj Hg jesu postrojenja za proizvodnju Cl 2 zasnovana na hidrolizi NaCl, pri čemu se kao katoda

koristi Hg. Takođe proizvodnja i priprema živinih amalgama predstavlja značajan izvor profesionalne ekspozicije. Neka organska jedinjenja Hg imaju diuretička Nebojša Salaj, 1163/12

61


2015/2016.

svojstva, pa se koriste u medicini. Glavni izvor Hg u opštoj populaciji jeste kontaminirana hrana. Spiranjem zemljišta na kome su usevi bili zaštićeni pesticidima na bazi Hg velike količine Hg dospevaju u vodotokove → vodene biljke, alge mikroorganizme → u ribe → ljudski organizam. Stanovništvo je eksponovano Hg koju postepeno „otpuštaju“ amalgami koji se koriste u stomatologiji, kao i onoj koja isparava sa površina zaštićenih Hg -bojama. Toksikokinetika: Najznačajniji put ulaska Hg u organi zam je respiratorni put, no ne treba zanemariti ni činjenicu da se Hg apsorbuje i preko kože kao i (u manjoj meri) preko GITa. Organska jedinjenja Hg (naročito metil i etilživa ) imaju visok stepen apsorpcije u plućnom parenhimu. Organska jedinjenja Hg ima ju znatno veći stepen apsorpcije iz GIT-a skoro 90%. Posle apsorpcije, u prvoj fazi metalna Hg se pretežno nalazi u eritrocitima, gde se uz katalitičko delovanje katalaze oksiduje u jon Hg 2+. Zbog svoje liposolubilnosti, elementarna Hg prolazi kroz membrane, pa i kroz

hematoencefaličnu i placentarnu barijeru. Po prelasku kroz hematoencefaličnu barijeru, Hg se oksidiše u Hg 2+, ovaj oblik je liposolubilan, i ne može da n apusti centralni nervni sistem. Hg se u krvi vezuje za proteine plazme (uglavnom albumine). U sledećoj fazi uspostavlja se ravnoteža između koncentraci je Hg u cirkulaciji i u depoima, a deponuje se u bubrezima, jetri, zidu tankog c reva, mišićima, srcu i

plućima. Treba istaći da za razliku od Cd, koji dovodi do indukcije sinteze metalotioneina u jetri i bubrezima, Hg dovodi do indukcije njihove sinteze samo u bubrezima. Toksikodinamika: Toksične osobine Hg uglavnom su posledica inaktivacije enzima koji imaju –SH grupa. Do inaktivacije dolazi zbog formiranja kovalentnih veza Hg sa S i nastanka merkaptida. Kao posledica inaktivacije enzima remeti se metabolizam,

što izaziva pojačavanje procesa peroksidacije lipida. Zbog ove pojave, nastaju oštećenja ćelijskih membrane i sledstveno tome poremećaji u njihovim funkcijama – nefrotično dejstvo Hg na nivo u tubula. Nefrotični efekti Hg posledica su vezivanja za –SH grupe enzima i proteina. Vezivanje za –SH grupe enzima smanjuje njihovu aktivnost (dehidrogenaze su naroči to bogate –SH grupama), što vodi ka različitim metaboličkim poremećajima i povećanoj prod ukciji slobodnih radikala. Usled toga se intenzivira peroksidacija lipida u nervnom sistemu i nastaju oštećenja ćelijskih membrana. Biološki monitoring i analitika: Kod akutnog trovanja Hg povišena je koncentracija Hg u krvi (20 μg/L), ali koncentracija Hg kod ove vrste trovanja nije značajna za dijagnostiku. Hr onično trovanje Hg odlikuje se porastom koncentracije Hg u urinu (50 μg/L). Određivanje Hg u biološkom materijalu se vrši tehnikom bezplamene AAS. Terapija trovanja: U terapiji pri akutnom trovanju Hg (i njenim jedinjenjima) pored mera za sprečavanje apsorpcije primenjuje se dimerkaprol (British antilewisite – BAL). U slučaju hroničnog trovanja Hg primenjuje se D-penicilamin. KADMIJUM Cd48112,4 Izvori ekspozicije: Glavnina svetske proizvodnje Cd kor isti se u zaštiti od korozije. Značajan izvor profesionalne ekspozicije Cd predstavlja proizvodnja Ni -Cd baterija i

akumulatora. Glavni izvor ekspozicije Cd jeste kontaminirana hrana (žitarice i pirinač) koji potiču iz područja u kojima je zemljište kontam inirano Cd. Zbog osobine Cd da se Nebojša Salaj, 1163/12

62


2015/2016.

deponuje u tkivu jetre i bubrega, životinjska ishrana bogata ovim namirnicama može predstavljati značajan izvor Cd. Kako cigarete sadrže između 1–2 μg Cd, pušenje duvana znatno doprinosi ukupnoj ekspoziciji Cd. Toksikokinetika: Inhalacija je glavni put ulaska u organizam kod osoba profesionalno izloženih Cd i apsorpcija preko GIT-a. Posle apsorpcije Cd dospeva u cirkulaciju kojom se transportuje do depoa. U krvi se distribuira između eritrocita i plazme. Najznačajniji depo i Cd → bubrezi, jetra i mišići. U tkivima Cd se nalazi vezan za

metalotioneine. Njihovu sintezu u jetri i bubrezima indukuju joni Cd, što ↓ toksične efekte Cd. Metalotioneini: Smatra se da živi organizmi imaju razvijen mehanizam korišćenja esencijalnih oligo-elemenata, kao što su Zn i Cu, za određene biološke funkcije i

mahanizam smanjenja citotoksičnosti jona neesencijalnih metala kao što su Cd i Ba. Cd se eliminiše iz organizma preko GIT -a i urinom u vidu kompleksa s metalotioneinima. Toksikodinamika: Cd ima veliki afinitet prema –SH grupama proteina. Pri vezivanje Cd nastaju promene u tercijalnoj i kvaternarnoj strukturi proteina i izmene funkcionalnih svojstava.Usled hroničnog izlaganja Cd nastaje karakteristično

bubrežno oštećenje. Cd je karcinogen. Biološki monitoring : Koncentracija Cd u krvi osoba koje su aktuelno izložene Cd dobro reprezentuje prosečnu ekspoziciju tokom nekoliko prethodnih meseci. Analizom urina kod osoba kod kojih još nije došlo do zasićenja mesta za vezivanje Cd dobija se dosta precizna informacija o koncentraciji Cd u depoima. Analitika: Analiza se vrši AAS tehnikom. Terapija trovanja: Lečenje obolelih od akutnog trovanja Cd pored simptomatske terapije preporučuje se primena CaNa 2EDTA. ALUMINIJUM Al1327 Izvori ekspozicije: Od neorganskih jedinjenja Al2(SO4)3 se koristi u industriji papira,

bojenju tkanina, prečišćavanje voda za piće. Organska jedinjenja Al (acetat, acetotartarati) koriste se u farmaceutskoj industriji. Toksikokinetika: Al se u organizam unosi inhalacijom i ingestijom. Hranom i vodom dnevno se unese 10 –160 μg Al uglavnom u nerastvornom obliku a

eliminiše se fecesom. Al se vezuje za albumine plazme verovatno na istom mestu na kome se vezuje i Ca. Eliminiše se iz organizma urinom i fecesom. Toksikodinamika: Smatra se da je Al jedan od etioloških činilaca Alzheimer -ove demencije, mada njegov patofiziološki mehanizam nije potpuno razjašnjen. Al se najverovatnije vezuje, preko fosfatnih i –OH grupa za DNK i RNK stvarajući Alproteinske komplekse s NK → kompromitovana genska modulacija, transkripcija i sinteza proteina. Al ometa katalitičku aktivnost heksokinaze, redukuje enzimsku aktivnost ATP, aktivnost koja reguliše membranski transport K + i Na+ (jonska pumpa). Biološki monitoring : Određivanje koncentracije Al u krvi i urinu mogu poslužiti kao dobar biomarker ekspozicije. Analitika: Koristi se AAS-GF kao instrumentalna tehnika. Terapija: Sredstvo za brzu eliminaciju kumuliranog Al jeste deferoksamin (DFO), helat koji vezuje Fe, Al i neke druge elemente u tragovima. Nebojša Salaj, 1163/12

63


2015/2016.

35. Trovanje opioidima  

Alkaloidi opijuma, polusintetski: morfin, kodein, heroin Sintetski opijatni analgetici: petidin, metadon, tramadol

Opijatni receptori: μ, κ, δ, σ Endogeni opioidi: endorfini, enkefalini, dinorfini MORFIN – glavni predstavnik opijatnih analg etika; dovodi do analgezije → najjači bolovi – opekotine, frakture, maligni procesi, infarkt miokarda; Deluje kao najjače

senzorno iskustvo bez promene drugih čulnih utisaka; Farmakološka dejstva: otklanja i najjače bolove, ↑ gornji prag za percepciju bola , deluju sedativno, menja tip emocionalne reakcije prema bolu; Morfin i bol su antagonisti; Pentazocin parcijalni agonista antagonista; Nalokson potpuni

antagonista; druga dejstva na CNS: euforija, promena ponašanja, pospanost, letargija, san, depresija respiratornog centra, povećanje intrakranijalnog pritiska, muka, povraćanje, snažni inhibitori refleksa kašlja; MIOZA = dragocen znak za prepoznavanje trovanja i narkomana; druga dejstva: ↓ tonus glatkih mišića GIT a, deluje depresivno na propulzivnu perilst atičku aktivnost → opstipacija, hipotenzija, vazodilatacija, svrab, bronhokonstrikcija. Ne otklanja žučne i renalne kolike! Indikacije za jake analgetike: najjači bolovi, psihičko umirenje pre operacije, akutni edem pluća, uporni kašalj (kod maligniteta pluća), hiperperistaltika - suzbijanje ekstremne dijareje uz ostalu terapiju; Neželjena dejstva: depresija disanja, hipotenzija, muka, povraćanje, retencija urina,

svrab, bronhokonstrikcija, tolerancija, zavisnost, (psihička i fizička); Kontraindikacije: povisen intrakranijalni pritisak, bronhijalna astma, akutno trovanje etanolom, konvulzije, hipotireoidizam, emfizem pluća -hronično plućno srce,

konvulzivna stanja, akutni abdomen! ne kombinovati sa fenotiazinima, tricikličnim antidepresivima i inhibitorima MAO;

Tolerancija i zavisnost: tolerancija se razvija pri produženom davanju morfina, tolerancija prema depresornim efektima, ali ne prema nadražajima; Mehanizam nastanka tolerancije: 1. nishodna regulacija opijatnih receptora - produženo agonističko delovanje opijata na ove receptore 2. smanjenje produkcije i oslobađanja enkefalina (sve veće doze da bi se izazvao isti efekat) Fizička zavistnost: nesanica, nemir, midrijaza, dijareja → maksimum 48 72 h od poslednjeg uzimanja morfina; nesanica traje i do 4 nedelje; Akutna trovanja morfinom: posledica predoziranja  120 mg p.o. letalna doza; dobra resorpcija posle parenteralne primene-slabija per os; biotransformacija u jetri konjugacijom; Izlučuje se urinom kao glukoronid -male količine putem žuči i mleka; Morfin-6-glukoronid jači analgetički efekat; Smanjenje kateholamina u mozgu i povećanje acetilholina ; Simptomi – posledica aktivacije µ receptora: depresija disanaja, mioza, cijanoza, koma, hipotenzija , šok - hipotermija hladna koža; glavni uzrok smrti → depresija centra za disanje;


64


2015/2016.

Terapija trovanja morfinom: 1. nalokson – specifični antidot; inicijalna doza 0,42 mg po potrebi ponoviti na 23 minuta, max 10 mg; 2. O2, infuzije, tečnosti 3. izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, medicinski ugalj 4. CPR ako je potrebno 5. praćen je vitalnih funkcija METADON – sintetski opioidni analgetik, deluje kao morfin, ali se brže javlja apstinencijalni sindrom; 7,510mg metadona ~ 10mg morfina; Latentna doza oko 50mg ako nisu zavisni; Predoziranje → kod lečenja heroinske zavisnosti; Blazi apstinencijalni sindrom. Pogodan kao antitusik kod Ca bronha; Akutno trovanje metadonom: po simptomatologiji slično trovanju morfinom; Simptomi odmah nakon i.v. trovanja nakon nekoliko minuta nakon per os trovanja → depresija disanja, cijanoza, koma, mioza, hipotenzija, bradikardija, šok, mlitavost mišića, hladna koža, nekardijalni, edem pluća, smrt ; Terapija akutnog trovanja metadonom: 1. Ispiranje želuca, aktivni ugalj, intubacija -veštačka ventilacija 2. Monitoring vitalnih funkcija (EKG, gasne analize, tenzija, serumski elektroliti) 3. Forsirana diureza, hemodijaliza, hemoperfuzija bez efekta 4. nalokson  specifičan antidot, 0,4 mg ampula; ponavljati dozu ili infuzija

zbog duže eliminacije metadona TRAMADOL – sintetski, jak analgetik, ne deprimira disanje, ne deluje preko opioidnih receptora, nema specifičnog antagoniste ; inhibira preuzimanje neurotransmitera serotonina

i

noradrenalina-modifikuje

prenos

bolnih

impulsa

aktivacijom descedentnih noradrenergičkih i serotonergičkih puteva koji učestvuju u analgeziji ; Dobra resorpcija nakon oralne primene metabolizuje se u jetri izlučuje urinom i stolicom; Akutno trovanje tramadolom: Simptomi od CNS i KVS, depresija disanja u kombinaciji sa alkoholom, somnolencija, sopor, koma, mioza, horizontalni nistagmus, ataksija, dizartrija, konvulzijegrand mal, hipotenzija, tahikardija;

Lečenje akutnog trovanja tramadolom: 1. Izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksantna sredstva 2. CPR ako je potrebno 3. Hipotenzija → infuzije-ređe vazopresori 4. Konvulzije → diazepam PETIDIN  Sintetski opijatni analgetik. Deluje slično morfinu. Ima an ti H1 i antimuskarinsko dejstvo; Može se primeniti i kod kolika ! Izaziva težu nauzeju i hipotenziju, slabiji efekat nakon per os primene; Metabolit normeperidin tri puta

toksičniji ima konvulzivni efekat. Metaboliše se u jetri izlučuje se urinom; Par. prim. Akutno trovanje petidinom: Dominantno neurotoksičan; Depresija respiratornog centra; Konvulzije posledica direktnog delovanja na mioneuralno tkivo; Mioklonički trzaji pri jačim trovanjima pr erastaju u generalne konvulzije; Depresija cirkulacije i respiracije ugrožavaju život ; Nebojša Salaj, 1163/12

65


2015/2016.

Lečenje akutnog trovanja petidinom: 1. Mere CPR 2. Monitoring vitalnih funkcija 3. nalokson je specifičan antidot 4. Konvulzije → diazepam, fenitoin 15mg/kg i.v.; tokom aplikacije fenitoina EKG 5. Hipotenzija → infuzije FENTANIL  Sintetski narkotik; Odsustvo bola bez gubitka svesti; Kombinacija sa neuroleptikom droperidolom (neuroleptanalgezija); Intravenski anestetik i analgezik; Premedikacija i hiruške intervencije gde je potrebna saradnja pacijenta; Lipofilan maksimalna koncentracija u mozgu nakon jednog minuta. Metabolizuje se u jetri; 50% se izlučuje urinom ostatak putem žuči ; Akutno trovanje fentanilom: r espiratorna depresija uzrok smrti, mučnina povraćanje, hipotenzija bradikardija. hipotermija konvulzije; Terapija trovanja fentanilom: 1. Mere CPR 2. Monitoring vitalnih funkcija 3. nalokson je specifičan antidot 4. Konvulzije → diazepam BUTORFANOL  Sintetski opijatni agonist κ receptora, a a ntagonista μ receptora; Najverovatnije deluje subkortikalno u limbičkom sistemu; Dobra resorpcija per os i parenteralno; Metabolizuje se u jetri; Izlučuje se urinom 10% putem žuči; Jači je od morfina tolerancija se sporije razvija; Akutno trovanje butorfanolom: Bez značajnijih kliničkih iskustava. Depresija di sanja, poremećaj KV funkcije, poremaćaj funkcije CNSa. Terapija trovanja butorfanolom: 1. Mere CPR 2. Monitoring vitalnih funkcija 3. nalokson je specifičan antidot 4. O2, infuzije, vazopresori PENTAZOCIN  Sintetski narkotik agonist κ receptora, a antagonist μ receptora; U visokim dozama psihofizič ka zavisnost slabija od morfina; Tolerancija-ukrštena i za ostale opijate; Slabiji analgetik od morfina; Hipertenziju izaziva ne kod infarkta. Akutno trovanje pentazocinom: Trovanje već pri dozi od 60 mg kod osetljivih; Bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje, anksioznost , drhtavica, parestezije, košmari , halucinacije, depresija disanja sa bradipneom i apneom, tahikardija, hipertenzija, EKG-ishemijske promene miokarda, a EEG-epileptiformne abnormalnosti; LAB: ↑ TA; Lečenje aku tnog trovanja pentazocinom: 1. Izazivanje povraćanja , ispiranje želuca , medicinski ugalj, laksans 2. ere CPR 3. nalokson antidot, ali duža primena infuzijom zbog dužeg t1/2 pentazocina 4. Hemodijaliza i hemoperfuzija slabo efikasni zbog velikog Vd i visokog % vezivanja za proteine plazme


66


2015/2016.

36. Trovanje sredstvima zloupotrebe Bolesti zavisnosti: narkomanija, alkoholizam, konzumiranje duvana, igre na sreću; SZO→Zavisnost:dDuševno-fizičko stanje koje nastaje interakcijom između živog organizma i sredstva koje stvara zavisnost; Prinuda ili neodoljiva potreba za povremenim ili redovnim uzimanjem sredstva koje stvara zavisnost; Obnavljanje

psihičkih efekata  izbegavanje fizičke nelagodnosti Glavne karakteristike zavisnosti: 



psihička zavisnost → Prijatno raspoloženje -euforija. Prinuda za povremenim ili stalnim uzimanjem radi zadovoljenja duševnog stanja. Zadovoljene osnovne unutrašnje potrebe ličnosti. Izbegavanje neprijatnog raspoloženja. Ne mogu se meriti psihički efekti. Apstinencijalni sindrom; fizička zavisnost → Promenjeno stanje organizma posle prestanka unošenja sredstva koje prouzrokuje zavisnost. Manifestuje se fizičkim poremećajima. Suprotni fizički znaci od onih koje uzrokuje droga. Pokretačka snaga za ilegalnom

nabavkom

izbegavanje

apstinencijalnog

sindroma.

Ponekad

apstinencijalni sindrom ugrožava život. Tolerancija. Smanjena osetlivost organizma na drogu. Potrebne sve veće doze da bi se dobio prethodni efekat;  tolerancija → Smanjena osetlivost organizma na drogu; Potrebne sve veće doze da bi se dobio prethodni efek at; Metabolička tolerancija; Fiziološka tolerancija; Unakrsna tolerancija;  zavisnost prema jednoj supstanci  unakrsna zavisnost Tipovi zavisnosti: opioidni, alkoholno barbituratni, kokainski, amfetaminski, kanabis, halucinogeni, khat, isparljivi rastvarači, duvanski. Heroinski tip  heroin je polusintetski derivat morfina, diacetilmorfin, nekad kao

antitusik izbačen iz terapije; sitni kristali liče na šećer u prahu,brašno ili detergent. Boja bela do smeđa,miris na sirćetnu kiselinu, razne nečistoće u njemu k omplikuju trovanje; Putevi unosa: ušmrkavanje, pušenje -hvatanje zmaja, i.v. ! Efekti kao kod morfina samo 2 3 puta jači; Faza udarnog dejstva nekoliko minita toplina,tahikardija. Euforično meditativna faza: bezbrižnost, blagostanje, euforija, iluzije o sopstvenim visokim vrednostima; Hipnotička faza; Apstinencija → disforija, bezvoljnost, muka, opstipacija, strah, preznojavanje; Akutno trovanje kao za morfin! Znaci koji upućuju na korišće nje heroina: mali ožiljci na rukama, uske zenice, gubitak apetita, slatki napici, bombone, čokolada, oči suzne i zapaljenje, kašalj, kijanje, za

vreme apstinencije mučnina i povraćanje, sa vremena na vreme povlači se iz društva da bi sebi dao novu dozu, iscrpljenog izgleda u nekoj vrsti letargije; Tokom intoksikacije povećana potreba za nikotinom. Kod narkomana se mogu naći špri cevi, igle,vata,alkohol i drugo;

Hronična upotreba heroina: Postepeno oštećenje ličnosti; Intelegencija dugo očuvana; Smanjene radne sposobnosti; Stalna potraga za drogom; Narkoman je nesiguran, nepouzdan, lažljiv, impulsivan, agresivan, asocijalan; Menja se osnovna struktura ličnosti. Slabe mu pamćenje i pažnja. Postepeno nastaju sve veća telesna oštećenja; Gubi na težini, stomačne tegobe, smanjena diureza, gubitak potencije, Nebojša Salaj, 1163/12

67


2015/2016.

amenorea, febrilnost, poremećaj disanja, srčanog ritma i pritiska. Promene na zubima, očima, kaheksija; Apstinencijalni sindrom

Lečenje heroinske zavisnosti: 1. 2. 3. 4.

Detoksikacija Zbrinjavanje apstinencijalne krize, održavanje apstinencije

Promena načina života

Hospitalizacija tokom apstinencijalne krize, nadoknada tečnosti, elektrolita i vitamina 5. Anksioznost → benzodiazepini 6. Nesanica → hipnotici 7. Bolovi → analgetici 8. Antidot → nalokson 9. Metadonska terapija 10. Promena ponašanja idividualna i grupna terapija. Kokainski tip  Jaka psihička zavisnost, slaba fizička zavisnost, odsustvo tolerancije. U početku droga bogatih. Sličan amfetaminu ali jači. Ušmrkavanjem ili pušenjem ; Kao hidrohlorid u prometu iz koga se dobija kokain baza; Efekat pušenja ravan efektu i.v. injekcije Efekti kokaina: Stimuliše CNS, podiže tenziju ubrzava srčani rad, podiže temperaturu, euforija, logoreja, seksualna stimulacija, povećava mentalnu sposobnost, društvenost, borbenost, otklanja umor; dejstvo brzo prestaje,pa se doza ponavlja; Akutno trovanje kokainom: Smrtna doza 1200 mg p.o. a 20 mg i.v.; Simptomi: mučnina, povraćanje, ubrzano disanje, hipertenzija, halucinacije, široke zenice, konvulzije, poremećaji srčanog ritma, fibrilacija komora, kardiopulmonalni arest Terapija trovanja kokainom: 1. Monitoring vitalnih funkcija( disanje, EKG, TA, acidobazni status) 2. Konvulzije → diazepam 3. aritmije → propranololom 4. Korekcija acidobaznog statusa Kanabis tip  Indijska konoplja, osušeni delovi ove biljke  marihuana ili trava; Hašišsmola dobijena estrakcijom iz biljke; tetrahidrokanabinol (THC) je aktivni princip, od 16% u konoplji; Najčešće pušenjem; dejsvo slično amfetaminu, LSD, alkoholu, sedativu, atropinu čak i morfinu; Efekti marihuane: euforija, nekontrolisan smeh, gubitak osećaja za vreme , znaci depersonilizacije, opšta relaksa cija, san; antiemetičko delovanje, sniženje intraokularnog pritiska; Terapija: specifična terapija ne postoji; Psihoterapija Kasnije uzimaju teže droge (opijum, kokain, amfetamin); Češće imaju bronhitis,anginu pektoris,ortostatsku hipotenziju, Otežano upr avljanje motornim vozilom.


68


2015/2016.

37. Trovanje NSAIL a NSAIL se primenjuju u reumatologiji za lečenje reumatskog artiritisa, osteoartritisa i drugih bolnih stanja (zubobolja, glavobolja, menstrualni i postpartalni bolovi). Podela:  SALICILATI – acetilsalicilna kiselina, Na-salicilat, salicilamidi  PIRAZOLONI – fenilbutazon, oksifenilbutazon  INDOLSIRĆETNA KISELINA – indomethacin, tolmetin, sulindak, zomepirak  FENILPROPIONSKA KISELINA – ibuprofen, fenoprofen, naproksen, ketprofen  ANTRANILNA KISELINA – mefenaminska kiselina, meklofenamat  OKSIKAMI – piroksikam, fenoksikam, meloksikam  FENILSIRĆETNA KISELINA – diklofenak  SELEKTIVNI INHIBITORI COX2 – celokoksib, etorikoksib, valdekoksib ASK  Mehanizam toksičnog delovanja: toksična doza 910 g, kinetika prvog prolaska → nultog reda; respiratorni efekti: stimulacija respiratornog centra (zbog ↑ senzitivnosti na CO2 i O2) i sledstvena hiperventilacija vodi alkalozi, ↓ jonizaciji Ca i kompenzatornoj bubr ežnoj ekskreciji Na, K , HCO 3; metabolički poremećaji: vode u sistemsku acidozu zbog interferiranja salicilata sa Krebsovim ciklusom i blokiranjem metabolizma lipida i ugljenih hidrata → hiperglikemija; Toksična oštećenja jetre (čak i pri terapijskim dozama) sa inhibicijom vitamin K zavisne sinteze VII faktora koagulacije Akutno trovanje ASK: 1. lakši oblici (6-9g) – nauzeja, povraćanje, tinitus, poremećaj disanja 2. srednjeteški oblici – javljaju se i acidobazni poremećaji (respiratorna alkaloza i metabolička acidoza), ele ktrolitski disbalans sa hipo/hiperNa, hipo K i hipoCa, ↑ temperatura, ↓ nivo glukoze u cerebrospinalnoj tečnosti (potenciranje mozdane disfunkcije) 3. teški oblici – halucinacije, konvulzije, koma, edem papile i mozga, nekardijalni

plućni edem, krvarenje (deca) Letalne koncentracije salicilata u krvi >130mg/dl Lečenje trovanja ASK: 1. ispiranje želuca (i nakon 1 2h od ingestije), aktivni ugalj, laksans 2. rehidratacija (hipotoni rastvor glukoze u fiziološkom rastvoru) uz praćenje bubrežne funkcije 3. infuzije KCl → elektrolitskog disbalansa 4. rastvor NaHCO3 za metaboličku acido zu 5. rastvor hipertone glukoza 6. Ca-glukonat i.v. 7. oksigenacija i ventilacija → nekardiogeni edem pluća 8. ponovljena hemodijaliza je efikasnija od diazepama kod konvulzija 9. vitamin K u dozama 2,55 mg/dan 10. hladne kupke (za hiperpireksiju) 11. alkalna diureza, infuzija HCO3 → ubrzavanje eliminacije urinom (pH = 88,5) 12. hemodijaliza i hemoperfuzija sa aktivnim ugljem Nebojša Salaj, 1163/12

69


2015/2016.

Akutno trovanje pirazolonima: 1. lakši oblici – blaga klinička slika: pospanost, mučnina, bol u trbuhu 2. teži oblici – sam početak bolesti: mučnina, povraćanje, proliv, hiperventilacija, rtoglavica, met.acioza, resp.alkaloza, konvulzije, krv iz git-a i hematurija,

retencija Na i H2O, snižen pritisak, plućni edem, respiratorni kardijalni arest, agranulocioza, aplastična anemija ; odložen početak (1 nedelja nakon ingestije toksičnih doza > 4 g): ABI, nekroza jetre, ↑ vrednosti uree, kreatinina, TrAm Lečenje trovanja pirazolonima : 1. ispiranje želuca (što pre) , aktivni ugalj (4-6h), laksansi 2. dalje lečenje je asimptomatsko i podržavajuće uz monitoring vitalnih funkcija Akutno trovanje indometacinom: mučnina i povraćanje, bol u trbuhu, tinitus, pospanost, letargija, konfuzija, dezorijentacija, uznemirenost;

Lečenje trovanje indometacinom: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj (na svakih 4h zbog enterohepatične recirkulacije) 2. simptomatska terapija Akutno trovanje ibuprofenom: blagi GITa poremećaji, u slučaju ABI i pojave sniženog pritiska i kome moguć je fatalni ishod; simptomi: mučnina, povraćan je, bol u trbuhu, git krvarenja; Teži slučajevi: depresija CNS -a, hematurija, proteinurija,

met.acidoza, resp.depresija, srčani zastoj Lečenje trovanja ibuprofenom: Ingestija:  <100 mg/kg: mleko ili H2O (ublažavanje git tegoba)  >100 mg/kg: povraćanje, ispiranje želu ca, aktivni ugalj, laksans, infuzija i dopamin (za hipotenziju) i.v. diazepam, atropin, infuzija HCO3 Akutno trovanje naproksenom: GI simptomi i rev. eozinofilni plućni infiltrat

Lečenje trovanja naproksenom: simptomatsko Akutno trovanje mefenaminskom kiselinom: gr čevito trzanje muskulature (lokalno i

generalno), dijareja, raš, poremećaj svesti do kome (retko) Lečenje trovanja mefenaminskom kiselinom: 1. -ispiranje želuca, aktivni ugalj, 2. konvulzije → diazepam Akutno trovanje piroksikamom: GI hemoragija, vrtoglavica, uznemirenost, hiperventilacija, hematurija, proteinurija, hipoprotrombinemija, insuficijencija jetre i bubrega; Lečenje trovanja piroksikamom : 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksansi, 2. simptomatska th Akutno trovanje diklofenakom: mučnina, povraćanje, pospanost, malaksalost, tinitus, halucinacije, bubrežna insuficijenci ja; Lečenje trovanja piroksikamom : 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj , laksansi, 2. simptomatska terapija 3. forsirana diureza, hemodijaliza i hemoperfuzija nisu efikasne Akutno trovanje koksibima: Rizik od upotrebe – pojava KV komplikacija; Nebojša Salaj, 1163/12

70


2015/2016.

38. Trovanje lekovima u terapiji kardiovaskularnih bolesti  Lekovi u terapiji srčane insuficijencije Lekovi u terapiji angine pektoris  Lekovi u terapiji arterijske hipertenzije  Lekovi u terapiji aritmija Trovanje lekovima u terapiji srčane insuficijencije Primenjuju se: ACEI, diuretici, β blokatori i kardiotonici. 

Cilj terapije: rasteretiti srčani mišić, odstraniti perifernu vazokonstrikciju, normalizovati perifernu vazokonstrikciju, uspostaviti sinusni ritam !!! Kardiotonici

Mehanizam delovanja kardiotonika: inhibišu membransk u Na+/K+ ATPazu, ↑ koncetracije intracelularnog Ca, pozitivno inotropno, negativno dromotropno, negativno hronotropno, pozitivno batmotropno. Kardiotonici  indikacije i dejstvo: srčana insuficijencija, pretkomorski poremećaji ritma (PSVT flater-fibrilaci ja pretkomora),povećanje sistolnog i minutnog volumena, pojačanje diureze -smanjenje edema, smanjenje venskog pritiska, smanjenje

tahikardije, veća fizička aktivnost bez smetnji. Problem trovanja: Vrlo mali odnos terapijsko/toksičnih doza, akutna tovanja re tka po život opasna. Hronična trovanja česta. Digoksin  glikozid iz biljke Digitalis lanata, resorpcija per os 75%, početak dejstva 1,53 sata nakon p.o. a 5 30 minuta nakon i.v. primene. t1/2 = 39 h. Glavni put eliminacije bubrezi. Digitoksin  glikozid iz biljke Digitalis purpurea, resorpcija per os 95-100%, dejstvo nakon 3-6 h per os 30-120min, t1/2 = 7dana, glavni put eliminacije jetra. Akutna trovanja digoksinom:

Kardijalni znaci: Različiti i brojni poremećaji srčanog ritma, poremećaj automatizma i pr ovođenja, EKG-najrazličitiji blokovi sprovođenja (SAblok, AV -blok II i IIIº atrijalna fibrilacija do asistole), flater i fibrilacija pretkomora pretkomora Ekstrakardijalni znaci: GIT-najraniji znaci trovanja (mučnina povraćanje bol u trbuhu,proliv), hiperkalijemija. Hronično trovanje: povećanje estrogena -ginekomastija

Znaci od CNS: glavobolja, konfuzija, dezorijentacija, amnezija, afazija, neuralgični, bolovi u ekstremitetima grčevi musculature, konvulzivni napadi -poremećaji svesti do kome. Oftalmološka simptomatologija: smetnje vida, fotofobija, nemogućnost raspoznavanja boja.

Lečenje trovanja: 1. CPR-gde je neophodno, 2. EKG monitoring uspostavljanje venske linije-stabilizacija vitalnih funkcija, 3. izazivanje povraćanja i ispiranje želuca sa oprezom → ↑ tonus n. vagus → bradikardija 4. Kod komatoznog ispiranje želuca nakon intubacije, primena aktivnog uglja, davanje laksansa, steroidne vezujuće smole (holestiramin, holestipol)

interferiraju sa enterohepatičkom recirkulacijom digitalisa. Nebojša Salaj, 1163/12

71


2015/2016.

5. O2, glukoza i tiamin kod pacijenata sa poremećenim mentalnim statusom. 6. Specifično lečenje trovanja: specifična antidotska terapija  Fab-antitela, inaktiviraju slobodan serumski digoksin (40 mg Fab-antitela vezuje 0,6 mg digoksina) 7. Ventrikularne aritmije-fenitoin, lidokain, 8. Bradikardija-atropin-pejsing, 9. Fibrilacija ventrikularna amjodaron, 10. Supraventrikularne aritmije-propranolol 11. Hiperkalijemija → infuzija glukoze sa insulinom i infuzije NaHCO3 i MgSO4 → istiskuje Ca iz ćelije 12. Hemodijaliza i hemoperfuzija nisu preporučljivi * 4 dobre strane kardiotonika: jeftini; primenjuju se 1x/dan; postoji specifičan antidot;

olakšavaju život pacijentu ** 2 loše strane kardiotonika: ne produžavaju život pacijentu; mala Th širina; HER! Trovanje lekovima u lečenju angine pektoris Primenjuju se: organski nitrati, β blokatori i Ca antagonisti. Organski nitrati Mehanizam delovanja: azot oksid koji se stvara u toku metabolizma organskih nitrata, deluje relaksirajuće na glatku muskulaturu - posledica dilatacije perifernih vena i arterija Gliceriltrinitrat (nitroglicerin)subligvalno, izosorbitdinitrat, pentaeritritoltetranitrat hemodinamski poremećaji, Akutno trovanje organskim nitratima:

methemoglobinemija, hemodinamski poremećaji usled vazodilatacije dovode do povećanja intrakranijalnog pritiska. Glavobolja, povraćanje, konfuzno stanje, temperature, vertigo, palpitacije, poremećaj vida, abdominalne kolike sa prolivom. Teži oblik: hipotenzija, sinkopa, dispnea, bradikardija, EKG -srčani blokovi, koma sa konvulzijama-smrt, methemoglobinemija sa cijanozom-oksidacija slobodnim nitratnim jonom nastalim tokom metabolizma nitroglicerina. Lečenje trovanja organskim nitratima: 1. isprati želudac, aktivni ugalj, laksans, 2. intubacija, veštačka ventilacija. 3. Hipotenzija → infuzioni rastvori bez vazopresora 4. methemoglobinemija → metilensko plavo 1 2 mg/kg i.v. . Trovanje lekovima u terapiji hipertenzije

hemoglobina

Primenjuju se: β blokatori , antagonisti Ca, diuretici, ACEI. Diuretici

Mehanizma delovanja: sprečavaju tubularnu resorpciju Na, povećavaju količinu izlučene mokraće. a) Tiazidni diuretici b) Diuretici Henleove petlje c) Diuretici koji čuvaju kalijum Nebojša Salaj, 1163/12

72


2015/2016.

d) Osmotski diuretici e) Inhibitori ugljene anhidraze a) Tiazidni diuretici  ↑ izlučivanje natrijum a, hlora, magnezijuma, kalijuma, a ↓ sekrecija kalcijuma i fosfata. Manji gubitak kalijuma u odnosu na diuretike Henleove petlje. Hiperurikemija → pogoršanje dijabetesa, povećanje lipoproteina krvi . Hidrohlortiazid, politiazid  kombinacije sa diureticima koje štede kalijum. Akutno trovanje tiazidima: česta-retko završe fatalno, akutni gubitak tečnosti i elektrolita, tahikardija-hipotenzija-šok, neuromuskularni simptomi -opšta slabost,

zamor, konfuznost, vrtoglavica, grčevi u listovima nogu, parestezije, poremećaj svesti. GIT- mučnina, povraćanje, žeđ; Poliurija, oligurija, anurija → posledica hemokoncentracije; Labaratorija: hipoK, hipoNa, hipo Cl → alkaloza i ↑BUN. Lečenje trovanja tiazidnim diureticima: 1. izazvati povraćanje, ispirati želudac, medicinski ugalj. 2. Simptomatska terapija  protiv hipotenzije i šoka : infuzija tečnosti , nadoknada elektrolita (K i Na) 3. Kontrolisati elektrolitski status i bubrežnu funkciju. b) Diuretici Henleove petlje  snažni brzog delovanja -izazivaju veći gubitak kalijuma od tiazidnih. Izazivanje diureze kod insuficijencije bubrega; Furosemid-bumetanid. Akutno trovanje diureticima Henleove petlje: gubitak vode i elektrolita, dehidratacija → hemokoncetracija, tromboembolije, tahikardija → hipotenzija → šok,

hiponatremija, hipokalemija, hipohloremijska alkaloza. Poremećaji srčanog ritma, slabost, vrtoglavica, mentalna konfuzija, povraćanje, grčevi muskulature. Labaratorija-hiperglikemija.

Lečenje trovanja: 1. izazvati povraćanje, isprati želudac 2. rehidratacija, nadoknada elektrolita 3. O2 i veštačka ventilacija c) Diuretici koji štede kalijum - spironolakton → u distalnom tubulu blokira dejstvo

aldosterona povećava eliminaciju vode, natrijuma, hlora, čuva kalijum. Akutno trovanje diureticima koji štede kalijum : hiperkalemija, bolovi u trbuhu, proliv, GIT-krvarenje, parastezije, grčevi, muskulature paralize, bradikardija -tipični EKGznaci hiperkalemije, metabolička acidoza. Lečenje trovanja: 1. infuzija 20-50% glukoze sa kristalnim insulinom (0,25-0,5 IJ po g glukoze); ponoviti sa 5% infuzijom glukoze sa 12 IJ kristalnog insulina na 25g glukoze. 2. Hemodijaliza, monitoring elektrolita i EKG. β blokatori Negativno inotropno i hronotropno dejstvo, smanjenje plazmatske reninske aktivnosti,

vezivanje za presinaptičke receptore, inhibicija centralne i ganglij. simpat. akt. Neselektivni-beta1 u srcu i beta2 u bronhima jetri i krvnim sudovima. Selektivni samo na srce. Ushodna i nishodna regulacija receptora. Propranolol-neselektivni, metoprolol i atenolol-selektivni. Nekombinovati sa antagonistima kalcijuma AV blok zastoj srca insuficijencija. Nebojša Salaj, 1163/12

73


2015/2016.

Indikacije: koronarna bolest, hipertenzija, pretkomorski poremećaji ritma, hipetireoza Trovanje neselektivnim β blokatorima: Propranolol-dobra resorpcija iz GIT-a, dobro prolazi kroz KMB  relaksira pacijenta, bronhokonstrikcija, hipoglikemija, hladni ekstremiteti; bradikardija, hipotenzija, akutna srčana insuficijencija -bronhospazam; Lečenje trovanja: 1. ispiranje želuca,aktivni ugalj, laksans 2. Bradikardja → atropin-pejs 3. Hipotenzija → vazopresorni amini(dopamin) 4. Bronhospazam→ agonisti β2 receptora (teofilin) 5. Srčana insuficijencija → kardiotonici, diuretici, dopamin, glukagon 6. Hemodijaliza neefikasna. Trovanje selektivnim β blokatorima: atenolol i metoprolol-astma,vazopatije, dijabetes Akutno trovanje: bradikardija, AV-blokovi, hipotenzijam, insuficijencija, bronhospazam, hipoglikemija. Lečenje trovanja : 1. povraćanje, lavaža, aktivni ugalj,laksans 2. Bradikardija, AV blokovi → atropin-izoprotenerol-pejsmejker 3. Hipotenzija → dopamin 4. Insuficijencija → kardiotonici diuretici 5. Bronhospazam → aminofilin 6. hipoglikemija → infuzije glukoze 7. Reanimacija 8. Hemodijaliza → atenolol Antagonisti kalcijumskih kanala

Inhibišu kalcijum zavisne funkcije krvnih sudova i miokarda Hipertenzija, aritmije pretkomorske, angina,srčana insuficijencija Sprečava ulazak kalcijuma u ćeliju -kalmodulin se neaktivira-ni miozin kinaza, nema spajanja miozina i aktina-relaksacacija.  verapamil: antiaritmik,angina  nifedipin: hipertenzija  diltiazem: angina pektoris Nuspojave: hipotenzija,bradikardija, AV-blok. glavobolja, vrtoglavica, otok članaka na nogama. Kontraindikacije: AV blok,bradikardija Trovanje verapamilom: bradikardija, AV-blok, hipotenzija, srčana insuficijencija, poremećaj svesti, s opor, koma, konvulzije, poremećaj respiracije, apnea,

hiperglikemija, glavobolja, mučnina, povraćanje. Lečenje: 1. lavaža, ugalj, laksans, 2. monitoring vitalnih funkcija. 3. Hemodijaliza i hemoperfuzija neefikasne 4. Specifična terapija: 10% CaCl2 1020 mL lagano i.v. Ili 10% Caglukonat 10mL tokom 5 minuta i.v. Po potrebi ponoviti za 1015min. Obazrivo sa

tečnošću zbog edema; Nebojša Salaj, 1163/12

74


2015/2016.

5. Vazoaktivni amini(dopamin adrenalin)-hipotenzija 6. Glukagon smetnje provođenja -cAMP 7. Atropin pejs, bradiaritmije 8. Konvulzije → f enobarbiton, fenitoin posledica hemodinamskih zbivanja 9. Hiperglikemija → kristalni insulin 10. Eksperimentalno-specifični antidot -4-aminopiridin Nifedipin: hipertenzija, negativno inotropno dejstvo-ne angina Akutno trovanje nifedipinom: bradikardija, hipotenzija, kardiogeni šok

Lečenje: 1. lavaža,ugalj, laksans 2. Hipotenzija → infuzije-vazokonstriktori 3. EKG-monitoring 4. Hemodijaliza i hemoperfuzija neefikasne Diltiazem: negativno inotropno i dromotropno delovanje-angina pektoris Akutno trovanje diltiazemom: bradikardija, hipotenzija, srčani blokovi, srčana insuficijencija

Lečenje: 1. lavaža, ugalj, laksans 2. Bradikardija, blokovi → atropin-pejs 3. Hipotenzija → infuzije,vazopresorni amini 4. Insuficijencija → kardiotonici 5. Specifično CaCl2 i Caglukonat 6. Hemodijaliza neefikasna. Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima ( ACE inhibitori )

sprečavaju pretvaranje angiotenzina 1 u 2 usled blokade istoimenog enzima. Indikacije: hiper tenzija, srčana insuficijenc ija; Kalidin i bradikinin hipotenzivne materije inhibisane enzimom  enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril Akutno trovanje ACE inhibiorima: hipotenzija

Lečenje: 1. lavaža, ugalj, laksans 2. hipotenzija → infuzija, vazopresorni amini Trovanje lekovima u terapiji aritmija I A grupa antiaritmika : kinidin, prokainamid, dizopiramid, ajmalin Akutno trovanje kinidinom: cingonizam-manifestuje se glavoboljom,

mukom,

povraćanjem, gluvoćom, midrijazom, konfuzijom. Depresivno deluje na miokard, hipo TA, aritmije, hinidinske sinkope i iznenadna smrt nisu retkost. Dolazi do gubitka

svesti zbog nedovoljnog dotoka krvi u mozak. Na koži izaziva raš i crvenilo. Lečenje: 1. simptomatsko, uspostaviti i održavati vitalne funkcije, 2. izazvati povraćanje ili ispiranje želuca, ob avezna primena aktivnog uglja, 3. Trendelenburgov položaj, infuzija tečno st, dopamin, 4. acidoza → bikarbonat, Nebojša Salaj, 1163/12

75


2015/2016.

5. kinidinske aritmije → fenitoin ili lidokain, 6. konvulzije → dijazepam. Prokaindamid: indikacije- supresija ventrikularne tahiaritmije Akutno trovanje prokainamidom: hipo TA; smanjem kardijalni protok, AV blok, asistolija, halucinacije, vrtoglavica, ataksija, koma. Dizopiramid: sličan kinidinu kao antiarimik ali je veći depresor srčane funkcije, ima periferno vazokonstriktorno dejstvo. Akutno trovanje dizopramidom: toksično delovanje na miokard, antiholinergičko

delovanje, respiratorna depresija,kolaps. Antiholinergički efekat: suvoća usta, retencija urina, poremećaj vida, zatvor, hipoglikemija, metabolička acidoza. Lečenje isto kao kod kinidina. Amjlin (alkaloid iz biljke Rauwolfiae serpentinae) i prajmalin (polusintetski derivat)

imaju iste efekte na srce kao i kinidin, trovanje i lečenje takođe. I B grupa antiaritmika: lidokain, tokainid, meksiletin

sprečavaju

ektopičko

stvaranje

impulsa,

smanjuju

refraktornost

skraćenja

refrakternog perioda. Lidokain inhibiše Ca zavisne jonske transmembranske promene Na i K, skrać uije

trajanje akcionog potencijala, skraćuje refraktorni period. Akutno trovanje lidokainom: suludost, vrtoglavica, pospanost, konfuzija, ataksija, gubitak svesti, apnea, hipo TA, smanjena kontraktilnost srca, poremećaji vida,

fascikulacija mišića. Lečenje: 1. održavanje i uspostavljanje vitalnih funkcija. 2. Pacijenta u komu treba intubirati, veštačka ventilac ija, uspostaviti vensku liniju, 3. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksativ. Tokainid- stabilizuje ćelijsku membranu i tako smanjuje prolaženje Na i K kroz brze jonske kanale. Smanjuje eksicitabilnost srca, vreme spontane depolarizacije i smanjuje efektivni ref.period. Akutno trovanje tokainidom: poremećaj svesti do kome, konvulzije, srčani blok, asistolija. Meksiletin-mehanizam delovanja isti kao kod lidokaina Efekti nakon uzimanja: 1,82,4 g-vertigo, pospanost, tinnitus, konfuzije 2,53 g –metabolička acidoza, konvulzije koje mogu preći u s epilepticus, depresija respiratornog centra, bradikardija I C grupa antiaritmika: flekainid i enkainid indikacije: supraventrikularne i ventrikularne aritmije. Akutno trovanje: ventrikularna tahikardija, fotofobija, zamagljen vid.

Lečenje: 1. uspostavljanje i održavanje vitalnih funkcija. 2. Pacijenta u komi intubirati, veštačka ventilacija, uspostaviti vensku liniju, EKG, 3. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksans II grupa antiaritmika: β adrenergićki blokatori (esmolol, propranolol) → pretkomorske! III grupa antiaritmika: amjodaron → pretkomorske i komorske IV grupa antiaritmika: antagonisti Ca kanala → pretkomorske! Nebojša Salaj, 1163/12

76


2015/2016.

39. Trovanje lekovima u terapiji respiratornih bolesti Akutna trovanja lekovima koji deluju na bolesti respiratornog sistema:  vazokonstriktorima  bronhodilatatorima  opijatnim antitusicima Vazokonstriktori

Indikacije: lečenje rinitisa i sinuzitisa. Kapi ili sprej sa malim koncentracijama aktivne supstance. Kod dece trovanja mogu biti opasna. Dekongestivi su lekovi koji se

koriste za olakšavanje nazalne kongestije (nosnog zagušenja) u gornjem respiratornom traktu i Imaju α i β adrenergičku aktivnost . Deluju kao simpatomimetici  dovode

do midrijaze, sva 4 pozitivna dejstva na miokard, izazivaju vazokonstrikciju krvnih sudova svih organa, ↓ motilitet GITa; dovode do kontrakcije sfinktera; Simpatomimetici se dele na:  direktni  stimulišu adrenergičke receptore (fenilefrin, nafazolin, tetrazolin)  indirektni  oslobađaju kateholamine iz adrenergičkih nerava (efedrin, pseudoefedrin) Akutno trovanje: predoziranjem kod odojčadi (jako male dece) ingestijom kapi; Dolazi

do adrenergičke stimulacije → tahikardija, aritmije, AV blokovi, ventrikularne ekstrasistole, hipertenzija (posledica vazokonstrikcije i pojačane kontraktilnosti miokarda); antiholinergični efekti → agitarnost, halucinacije, ataksija i midrijaza; visoke doze deluju na CNS → dovode do poremećaja svesti , konvulzija pa i do kome; Terapija trovanja vazokonstriktorima: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksans 2. aritmije → propranolol (pretkomorske); lidokain (komorske) 3. monitoring EKGa i krvnog pritiska 4. privremeni pejsmejker Bronhodilatatori

Indikacije: terapija akutnog bronhospazma, bronitis, astma, emfizem pluća (HOBP). Lekovi koji pripadaju ovoj grupi su β adrenergički agonisti (selektivni β 2 se primenjuju), metilksantini (teofilnski derivati), antiholinergici, stabilizatori mastocita, H1 antihistaminici, kortikosteroida. Ksantinskim derivatima (metilksantini) pripadaju teofilin i aminofilin. Mogu se primeniti i p.o. i parenteralno. Dovode do relaksacije glatke muskulature bronhijalnog stabla, koronarne vazodilatacije, imaju diuretičko dejstvo, dovode do stimulacije CNS a i KVSa, kao i do stimulacije skeletne muskulature. Mehanizam delovanja nije sasvim objašnjen, ali se zna da dovode do inhibicije f osfodiesteraze i blokiraju adenozinske

receptore, pa inhibišu oslobađanje bronhokonstriktornih supstanci. Akutno trovanje: aminofilin predstavlja teofilin (85%) rastvoren u etilendiaminu (15%). Nastaju meabolički i kardijalni poremećaji, a dolazi i do elek trolitskog disbalansa

(metabolička acidoza, hipoK, hipoP, hiperglikemija. U kliničkoj slici dominira hipoK, pozitivno inotropno i hronotropno delovanje, GI tegobe (bol u stomaku, muka, povraćanje), koma, konvulzije, halucinacije od strane CNS a, tahikardije  karakterističan znak trovanja , aritmije, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna i Nebojša Salaj, 1163/12

77


supraventrikularna

bigeminija,

2015/2016.

a

kardiovaskularni

kolaps

sa

hipotenzijom

i

respiratornom insuficijencijom kod najtežih slučajeva trovanja. Koncetracija u plazmi teofilina u korelaciji sa težinom trovanja:  2040 µg/ml laka trovanja  40100 µg/ml srednje teška trovanja  > 100 µg/ml teška trovanja Terapija trovanja bronhodilatatorima: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksans; po potrebi mere CPR 2. aritmije → propranolol; verapa mil 3. monitoring EKGa i krvnog pritiska 4. hipovolemija → tečnost, infuzija 5. konvulzije → diazepam (10 mg i.v., sporom i.v. injekcijom 1mg/min) 6. acidobazni poremećaj i hiperglikemija → infuzija i lekovi 7. hipotenzija → tečnost i dopamin (ne stimuliše α receptore, što je i povoljno u

terapiji srčanih oboljenja jer stimulacija β receptora ojačava miokard, a ne dolazi do vazokonstrikcije krvnih sudova jer α receptori nisu stimulisani)


78


2015/2016.

40. Trovanje u terapiji endokrinih bolesti Akutno trovan je lekovima u lečenju endokrinih bolesti: 

Hipertireoze  Hipotireoze  Dijabetes melitusa

Štitna žlezda  luči trijodtironin (T3) i tiroksin (T4) pod uticajem TSH, i kalcitonin; Folikuli štitne žlezde → tireoglobulin; T 3 je 5 puta aktivniji od T4; utiču na bazalni metabolizam, normalni rast i razvoj, povećavaju sintezu proteina, broj adenoreceptora i osetljivost na kateholamine. Hipertireoza  nastaje usled pojačanog lučenja tireiodnih hormona; Tumor hipofizetumor štitne žlezdeautoimuno obolenje štitne žlezde → glavni! Uvećanje

štitne žlezde ako postoji povećana količina TSH ili tumor štitnjače, povećanje bazalnog metabolizma, ↓ TM, znojenje, nervoza, nesanica, tahikardija, aritmije Terapija: hiruška i medikamentozna: derivati tioureje, β blokatori, I, radioaktivni I2 Derivati tioureje → inhibišu ugradnju joda u organska jedinjenja i tako koče sintezu tireoidnih hormona; propiltiouracil na periferij sprečava konverziju T 4 u T3; Iako imaju kratko t1/2, dejstvo ovih lekova traje duže jer se nagomilavaju u štitnoj žlezdi; Dovode do leukopenije, agranulocitoze tako da se mora vršiti kontrola krvi; Podešavanje doze individualno na osnovu nivoa tireoidnih hormona i TSH; Zbog opasnosti od hipotireoze istovremeno male doze preparata štitne žlezde ; β blokeri  ↓ lučenje hormona štitne žlezde , otklanjaju tahikardiju, aritmije, ↓ nervozu Trovanje derivatima tioureje: Akutna trovanja su retka i uglavnom nisu fatalna; Simptomi: GIT (mučnina, povraćanje, bolovi ustomaku), glavobolja, pruritus edemi, agranulocitoza, aplastična anemija, toksični hepatitis i nefritis, neuropatije stimulacija pa depresija CNS (ređe); Terapija trovanja derivatima tioureje: 1. izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksans; 2. po potrebi mere CPR, intubacija, veštačka ventilacija 3. korekcija acidobaznog, vodenog i elektrolitskog dizbalansa 4. mere ekstrakorporalne detoksikacije nisu od većeg značaja Hipotireoza  područja sa nedovoljnom količinom joda → endemska struma; eutireotična struma; kretenizam  supstituciona terapija; kod odraslih → posledica upalnih bolesti i delovanja radioaktivnog joda; Sporost, pospanost, zimogrižljivost, dobijanje u telesnoj težini, suva i gruba koža; Postoje prirodni i sintetski preparati hormona štitne žlezde, a doziranje je individualno; nuspojava →simptomi hipertireoze Akutno trovanje levotiroksinom: 99% vezano za proteine plazme; u jetri → dejodinacija hormona i konjugacija sa glukoronskom kiselinom i sumpornom kiselinom; EHR; Akutno trovanje je retko i retko fatalno; Ozbiljnije je kod male dece i starijih osoba; Simptomi kao kod hipertireoze posle latentnog perioda od nekoliko dana: tahikardija, aritmije, palpitacije, hipertermija, tremor, znojenje, nervoza, glavobolja, uporni, prolivi, hipoglikemija  globalna srčana insuficijencija , fatalne aritmije  smrt; Terapija trovanja levotiroksinom Nebojša Salaj, 1163/12

79


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

2015/2016.

izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksans; po potrebi mere CPR, intubacija propranolol 13 mg i.v. na 10minuta

srčana insuficijencija → digoksin, O 2, veštačka ventilacija hipertermija → hladne kupke

korekcija acidobaznog, vodenog i elektrolitskog dizbalansa → infuzija holestiramin  sprečava apsorpciju tiroksina i glukokortikoida koji inhibišu konverziju T4 u T3 Dijabetes melitus  nedovoljna količina insulina u organizmu (smanjeno lučenje ili povećana potreba za insulinom); Juvenilni DM → u pedijatrijskom uzrastu, autoimuni proces, nestanak ostrvca endokrinog pankreasa; supstituciona terapija insulinom; brojne komplikacije (vazopatije-nekroze); Adultni DM stabilan, manje komplikacije; insulin se luči ali količine nisu dovoljne da regulišu glikemiju; lekovi: oralni antidijabetici  ↓ potrebu za insulinom tj. ↑ sekreciju već stvorenog insulina Oralni antidijabetici (hipoglikemici i antihiperglikemici):  derivati sulfonilureje: stimulišu β ćelije pankreasa da luče deponovani insulin; potreban delimično očuvan pankreas ; dobro se podnose; nuspojave blage; tolbutamid, hlorpropamid (I gen.); glibenklamid, gliklazid, glikvidon (II gen.); MD-↓ permeabilnost za K → ↑ ulaz Ca u ćeliju → ↑ sekrecija insulina Akutno trovanje derivatima sulfonilureje: izražena hipoglikemija  pomućenje svesti do kome; neurološki ispadi u vidu toničko-kloničkih grčeva po tipu pravih epi napada, konfuznost, dezorijentacija, ataksija, nerazgovetan govor, delirantna stanja; dispneja, apneja, akutni edem pluća , respiratorne manifestacije; hipotenzija, tahikardija, cardiac arest; žutica, holestatski hepatitis; Terapija trovanja derivatima sulfonilureje 1. ako su lekovi uzeti pre 4-8 h obavezno: isprati želudac, medicinski ugalj, laksansi 2. ako je potrebno mere CPR 3. 50 mL 50% glukoze; nastavak infuzijom 10% glukoze uz praćenje glikemije 4. glukagon 12 mg i.m. podiže glikemiju tokom 30 min. *** glukagon ne kod alkoholičara jer nema depoa glikogena u jetri !!! 5. alkalizacija urina iznad pH 8 → infuzija NaHCO3 6. konvulzije → diazepam 7. hipotenzija → infuzije, tečnosti; vazopresorni amini 8. infuzije hipertone glukoze davati 48 h zbog produžene eliminacije ovih lekova i

mogućih recidiva 9. diazoksid → direktan inhibitor sekrecije insulina 200 mg p.o. na 4 h 10. regulacija elektrolitskog i acidobaznog disbalansa 

Bigvanidi: ↓ resorpciju UH iz creva; ↓ njihovo iskorišćavanje na periferiji; ↓ glikoneogenezu u jetri; za delovanje je potreban delimično očuvan pankreas; gojazni dijabetičari → ↓TM; izazivaju tešku acidozu → primena sa oprezom;a cidozu lečiti velikim dozama bikarbonata; U prometu: buformin kod nas, a penformin i metformin u SAD; Blokira oksidacioni lanac i inhibiše sintezu ATP


80


2015/2016.

Akutno trovanje derivatima bigvanida: mlečna acidoza i hipoglikemija (50-75%)  fatalan ishod; GIT → kolike (abdominalne), povraćanje, proliv; CNS → pomućen je svesti svih nivoa, konvulzije, agitacija, konfuznost, letargija; hipotenzija, tahikardija,

respirtorni poremećaji Terapija trovanja bigvanidima: 1. ako su lekovi uzeti pre 4-8 h obavezno: is prati želudac, medicinski ugalj, laksansi 2. ako je potrebno mere CPR 3. 50 mL 50% glukoze; nastavak infuzijom 10% glukoze uz praćenje glikemije 4. dijareja → rehidratacija, nadoknaditi elektrolite 5. acidoza → infuzija NaHCO 3 6. konvulzije → diazepam 7. hipotenzija → infuzije, tečnosti; vazopresorni amini (oprezno zbog acidoze!) 8. regulacija elektrolitskog i acidobaznog disbalansa 9. hemodijaliza i hemoperfuzija su od koristi Insulin  esencijalni hormon β ćelija pankreasa ; poboljšava ulazak i isk oristljivost glukoze u ćelijama mnogih tkiva; smanjuje nivo glukoze u krvi stimulišući metabolizam u skeletnim mišićima srcu i masnom tkivu olakšavajući transport glukoze u ćelije ; povećava proces oksidativne razgradnje glukoze; Pomaž e fosforilizaciju glukoze u jetri u glukozo-6-fosfat koji se zatim konvertuje u glikogen; Stimuliše sintezu proteina i lipida iz glukoze; Insulini se mogu podeliti po:  poreklu: svinjski, goveđi i humani  čistoći: visokoprečišćeni, monokomponentni  pH: neutralni, ranije kiseli lokalna oštećenja  jačini: 40 IJ/mL, 100IJ/mL rastvora ili suspenzija

dužini: kratkodelujući, srednjedugodelujući i dugodelujući Komplikacije: hipoglikemijska koma, rezistencija, alergija, lokalna oštećenja ; Akutno trovanje insulinom: hipoglikemijska koma; kod brzodelujućeg posle 15 30min.; CNS → konfuzija, dezorijentacija, nerazgovetan govor, ataksija, delirantna stanja, toničko-klonički grčevi po principu pravih epi napada; dispnea, apnea, akutni edem pluća; h ipotenzija, tahikardija, cardiac arest 

Terapija trovanja insulinom: 1. ako je potrebno mere CPR 2. 50 mL 50% glukoze; nastavak infuzijom 10% glukoze uz praćenje glikemije; 5

dana zbog spore eliminacije dugodelujućih insulina 3. glukagon 12 mg i.m. podiže glikemiju tokom 30 min. 4. konvulzije → diazepam 5. hipotenzija → infuzije, tečnosti; vazopresorn i amini (oprezno zbog acidoze!) 6. regulacija elektrolitskog i acidobaznog disbalansa 7. ekstrakorporalne metode → neefikasne zbog visokog vezivanja za proteine plazme


81


2015/2016.

41. Trovanje u terapiji digestivnih bolesti Akutno trovanje lekovima koji deluju na bolesti digestivnog sistema:  Trovanje stomatologicima  Trovanje antiemeticima  Trovanje blokatorima H2 receptora  Trovanje laksansima Stomatologici  Lekovi za lečenje bolesti digestivnog sistema, najređi uzročnici

slučajnih ili namernih trovanja; NaF u stomatologiji → prevencija karijesa kod dece; trovanja najčešće kod dece nakon ingestije 10 mg fluorida; dobra resorpcija  ometaju je antacidi i mlečni proizvodi; odlažu se u zube , kosti, štitnu žlezdu i bubrege; u prisustvu HCl u želucu gradi HF koja je jak iritans i odgovorna za toksične manifestacije u GITu; joni F imaju jak afinitet za Ca jone → remete mu koncetraciju u plazmi i odnos Ca i P se odražava se na proces koagulacije i miofibrile srca i mišićna vlakna uopšte ; Brojni neuromuskularni poremećaji ; deluju na enzime anaeorobne glikolize i druge uključene u tkivno disanje ; dejstvo na tonus vazomotora glatkih mišića krvnih sudova; Klinička slika: i ngestija < od 1 g NaF → ozbiljne toksične manifestacije, a 510 g → smrt! Simptomi: metalno gorak ukus u ustima sa žarećim bolovima , muka, gađenje povraćanje sa primesama krvi , hipersalivacija, bolovi u trbuhu, glavobolja, hipokalcijemija → parestezije, hiperrefleksija, tetanija sa karpopedalnim spazmom i pozitivnim Chvostekovim znakom konvulzije; depresija disanja; EKG→hiperkalijemija, aritmije; petehijalna krvarenja po koži -edem larinksa i pluća ; Terapija trovanja stomatologicima: 1. Izazivanje povraćanja i ispiranje želuca tokom prvog h nakon ingestije 2. Kontinuirani kardiorespiratorni monitoring 3. CPR-ako je potrebno; intubacija; veštačka ventilacija 4. Aritmije → lidokain; privremeni pejsmejker 5. Konvulzije → diazepam 6. Acidoza → infuzije NaHCO3 7. Infuzije 0,9% NaCl i 5% glukoze → održavanje volumena krvi i za povećanu eliminaciju NaFa urinom 8. Ako je svestan i ima GI krvarenje dati mu da pije hladno mleko ili rastvor Caglukonata 9. Specifičan antidot: Ca glukonat (10 mL, 10% rastvor .i.v.) ili CaCl2 (510 mL 520% rastvor polako i.v.) 10. Šok ili poremećaj koagulacije → puna krv ili plazma uz vazopresorne amine po potrebi Antiemetici  povr aćanje je čest nespecifičan simptom koji se javlja kod r azličitih poremećaja i oboljenja; uslovljeno prenosom impulsa iz gornjh delova GIT a u emetički centar u retikularnoj formaciji medullae oblongatae i ekscitacijom hemoreceptora u area postrema medullae oblongatae ili vestibularnom stimulacijom; efekti povraćanja zavise od učestalosti i trajanja ; j edan akt bez značajnijih posledica ; uporno povraćanje dovodi do dis balansa elektrolita i vode, i sledstvene dehidratacije, Nebojša Salaj, 1163/12

82


2015/2016.

oligurije, hiperpireksije, hipohloremijske alkaloze, kome; Antiemetici suprimiraju reflekse mučnine i povraćanja ; U ovu grupu lekova spadaju antihistaminici H1 receptora, fenotiazini, benzamidi (metoklopramid i bromoprid) benzimidazolona (domperidon), antiholinergici, blokatori 5HT3 receptora (ondasetron kod povraćanja izazvanog radijacijom i citostaticima); Trovanje derivatima benzimida i benzimidazolona: Antiemetički MD  antagonizam na centralne i periferne D receptore; dopamin izaziva povraćanje stimulacijom medular nih hemoreceptornih triger zona, a ovi lekovi blokiraju tu stimulaciju; sedativni efekt (ekstrapiramidalna reakcija); pospanost, dezorijentacija (ekstrapiramidalna reakcija); tremor, rigiditet, bradikinezija, hipersalivacija, tortikolis, spastičke grimase muskulature lica, jezika i usana, okulogirne krize, horeoatetotični pokreti ekstremiteta; spontano prolazi za 24 h; Terapija trovanja antiemeticima: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj, laksansi 2. antiholinergici, antiparkinsonici (biperiden), antihistaminici 3. Ekstrakorporalna detoksikacija → bez značaja zbog velikog Vd ovih lekova Blokatori H2-receptora  primenjuju se u lečenju ulkusne bolesti ; u ovu grupu spadaju cimetidin, famotidin, ranitidin; oni dovode do inhibicije bazalne i histaminom indukovane sekrecije HCl u parijetalnim ćelijama gastrične mukoze ; indirektno suprimiraju lučenje kiseline indukovane vagusom i gastrinom uticajem na acetilholinske i gastrinske receptore; Akutno trovanje blokatorima H2-receptora: prolaze KMB → CNS simptomi kao što su somnolencija, otežan govor , letargija, konfuznost, agitarnost, halucinacije, konvulzije; respiratorna insuficijencija; negativan inotropni i hronotropni efekat, bradikardija, hipotenzija, sinus arest, srčani arest; oštećenje jetre i bubrega , Lečenje trovanja blokatori H2-receptora: 1. izazivanje povraćanja, ispiranje želuca, medicinski ugalj  unutar 4sata 2. mere CPR ako je potrebno, kontrola jetre i bubrega 3. Konvulzije → diazepam 4. Bradikardija → atropin 5. Ventrikularne aritmije → lidokain 6. Hipotenzija → infuzije i dopamin 7. Forsirana diureza, hemoperfuzija Laksativi  koriste se u lečenju simptomatske opstipacije koja je posledica nekog lokalnog obolenja ili funkcionalnog oštećenja creva i mehanizma defekacije; dele se na: sredstva za ↑ zapremine crevnog sadržaja (osmotski laksansi), omekšivači stolice (tečni parafin) i nadražajni laksativi (ricinusovo ulje); hronična upotreba : brojni ND; dijareja, povraćanje, bolovi u trbuhu, ↓TM, malaksalost, grčevi, edemi, osteomalacija, Akutno trovanje laksativima: akutna trovanja su retka i uglavnom nisu fatalna; praćena su poremećaj em vode i elektrolita; kolikama, blagom hipotenzijom; Terapija trovanja laksativima: 1. Nadoknada tečnosti i elektrolita 2. Terapija kolika → ampula noraminofenazona Nebojša Salaj, 1163/12

83


2015/2016.

42. Trovanje u terapiji bolesti krvi i koagulacije Akutna trovanja lekovima koji deluju na bolesti krvi i krvotvornih organa: 

Trovanja lekovima u lečenju anemija

Trovanja antikoagulansima:  Trovanja peroralnim antikoagulansima  Trovanje parenteralnim antikoagulansima (heparinom) Trovanje lekovima u lečenju sideropenijske ane mije  najvažniji su preparati Fe 

(ferosulfat); Fe učestvuje u sintezi Hb, Mb i Cyt; Normalno u organizmu 4 5 g Fe u depoima regulisano varijacijama u apsorpciji; Ekskrecija Fe iz organizma nema poseban mehanizam; Kod trovanja se akumulira u tkivu ciljnih organa gde ispoljava toksični efekat; FK  Iz GITa se resorbuje kao Fe 2+ (fero) jon da bi se odmah oksidisao u Fe3+ (feri) jon koji se vezuje za noseći protein feritin; Iz feritina se oslobađa i vezuje za globulin transferin u plazmi i transportuje do mes ta ugradnje;

Kada količina Fe prevaziđe kapacitet transferina ispoljavaju se toksični efekti; Toksična doza je > 20 mg/kg jona gvožđa a smrtna > 200 mg/kg Fe; Patofiziologija i patoanatomija akutnog trovanja gvožđem: Slobodno Fe oštećuje krvne sudove u sistemskoj cirkulaciji, a feritin, serotonin i histamin potenciraju njegovo dejstvo; Korozivni efekat gvožđa u GIT u se ispoljava kroz erozije i ulceracije sa koagulacionom nekrozom; Nakupljanje u hepatocitima i Kupffer ovim ćelijama → balonizirajuća degenera cija, masna metamorfoza, periportalna, nekroza

hepatocita(insuficijencija sa hipoglikemijom poremećajem koagulacije i hepatorenalnim sindromom); Oštećenja miokarda sa hipotenzijom; Metabolička acidoza-poremećaj oksidativnog metabolizma sa nakupljanjem mleč ne kiseline; Klinička slika akutnog trovanja ferosulfatom : Faza ranih promena → 30 min6 h nakon ingestije velikih količina ferosulfata; Dominantni GI simptomi: povraćanje i proliv sa primesama krvi; Hipovolemija, hemokoncetracija, hipotenzija, tahikardija, vazokonstrikcija, cijanoza; Letargija i koma – ↓ cerebralna perfuzija i direktan toksični

efekat gvožđa; Vaskularni šok → gvožđe + feritin/serotonin/histamin; Metabolička acidoza je znak teškog trovanja; Faza intermedijarnih i kasnih promena → traje od 648 h; Pacijent je naizgled stabilan ali brzo nastupaju nove komplikacije; Vaskularni šok se produb ljuje dodatnim krvarenjem usled nedostatka faktora koagulacije i oštećenja krvnih sudova; Oštećenje jetre → žutica i ↑ transaminaza; Metabolička acidoza-poremećaj enzima koji učestvuju u Krebbsovom ciklusu-nastaju limunska i mlečna kiselina u velikim količinama; Masna degeneracija bubrega → bubrežna insuficijencija; Edem pluća sa plućnom hemoragijom -smrt; Faza kasnih promena  ispoljava se od 3. dana do 3. nedelje; Strikture u GIT u (stenoza korpusa u vidu peščanog sata → gangrenozni infarkt tankog creva); Cirotične promene u jetri; Lečenje akutnog trovanja ferosulfatom: 1. Ispiranje želuca; nativni RTG abdomena 2. 50-100 mL 1% HCO3 - so (FeCO3) teže se resorbuje , slabiji iritans 3. Hipotenzija → infuzionim rastvorima 4. Metabolička acidoza → infuzije bikarbonata 5. Hipoglikemija → 50% glukoza bolus; kasnije nastaviti sa 10% glukozom i.v. Nebojša Salaj, 1163/12

84


2015/2016.

6. Hemoragije → krv; svežu plazmu i adekvatne zamene za njih 7. Deferoksamin je specifični antidot → vezuje slobodno Fe, Fe vezano za feritin i hemosiderin deponovan u jetri i slezini; ako je pacijent normotenzivan deferoksamin dati dubokom i.m. inekcijom 40 mg/kg (ne više od 2 g u 1 dozi) Akutna trovanja peroralnim antikoagulansima  peroralni antikoagulansi su sintetski derivati  kumarini i indadioni; koriste se u prevenciji i lečenju tromboembolijskih bolesti srca, krvnih sudova, pluća i mozga; u ovu grupu lekova spadaju: acenokumarol, etilbiskumacetat, varfarin i fenprokumon; imaju malu molekulsku

težinu i strukture slične vitaminu K; deluju tako što inhibišu sintezu vitamin K zavisnih faktora koagulacije (II, VII, IX i X) u jetri; inhibišu vitamin K posredova nu γkarboksilaciju glutaminske kiseline koja je odgovorna za stvaranje pomenutih faktora koagulacije; Blokiraju regeneraciju vitamin K-hidrihinona iz vitamin K-epoksida koji je neophodan za normalan proces karboksilacije; vezivanje za proteine plazme 99%, metabolizam u jetri, eliminacija urinom i fecesom; Klinička slika akutnog trovanja: Nakon 13 dana javljaju se znaci hemoragijskog sindroma: krvarenje iz desni, epistaksa, hematurija, petehijalna krvarenja po koži melena, hematemeza, krvarenja u mišićima uključujući i miokard; paralitički ileus sa bolovima u trbuhu; holestatsko ošteć enje jetre kao posledica idiosinkrazije; Labaratorijske analize: ↑ PT i aPTT, a ↓ II VII IX i X faktora koagulacije; Lečenje akutnog trovanja peroralnim antikoagulansima: 1. hospitalizacija; praćenje koagulacionog statusa PT i aPTT svakih 12 h i adekvatne terapijske mere u skladu sa rezultatima 2. ispiranje želuca , medicinski ugalj, laksantna sredstva 3. holestiramin do 16 g/dan u nekoliko doza → ↓ se t1/2 i ubrzava eliminacija antikoagulanasa 4. Hemoragijski sindrom → s mr znuta sveža plazma ili puna krv 5. Vitamin K 510 mg za odrasle, a 1 5 mg za decu; Teški slučajevi: 100200 mg dnevno danima pa i nedeljama 6. Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem-zamena krvi Akutna trovanja parenteralnim antikoagulansima  u ovu grupu spada heparin (Ca i Na so); primenjuje se u profilaksi i lečenju tromboembolijskih bolesti; Direktni antikoagulant → mastociti i bazofilni granulociti; vrši inhibiciju na brojnim mestima u koagulacionom sistemu, a zavisi od prisustva antitrombina III; Kompleks [heparinantitrombin III] inaktiviše faktore I xa, Xa, Xia, i XIIa i prevenira formiranje tromba; U visokim koncetracijama inhibiše agregaciju trombocita; Za razliku od peroralnih deluje odmah nakon primene; Izražena kiselost i velika molekulska težina dovode do toga da se ne resorbuje iz GITa; Metaboliše se u jet ri, a izlučuje se urinom; Akutno trovanje heparinom: je retko, pre je moguće predoziranje u bolničkim uslovima nego pokušaj suicida ; Znaci hemoragijskog sindroma nakon 1 h za razliku od peroralnih: krvarenje i hematom na mestu uboda, krvarenje iz desni, epistaksa,


85


2015/2016.

hemoptizije, hematemeza, melena, hematurija; Krvarenja u mozgu, plućima i drugim parenhimskim organima i koži; Kardiovaskularni kolaps, bronhospazam, dispnea;

Lečenje trovanja heparinom lečenje ; 1. Intezivno

kontrola

kardiorespiratornog

sistema;

praćenje

koagulacionog statusa 2. Hemoragijski sindrom → smrznuta sveža plazma ili puna krv 3. protamin sulfat je specifičan antidot:  Nakon par minuta od primene heparina: 1 mg protaminsulfata

neutrališe 115 jedinica heparina 

Nakon 30 minuta od primene heparina: 0,75 mg protaminsulfata

neutrališe 100 jedinica heparina 

Nakon

2 h od priemene heparina: neutrališe 100 jedinica heparina 4. Kvitamin bez efekta 5. Ekstrakorporalna detoksikacija bez efekta


0,375

mg

protaminsulfata

86


2015/2016.

43. Trovanje antipsihoticima Psihoze → teški psihički poremećaj u kome ponašanje odstupa od uobičajenog; Uzroci: faktor nasleđa, faktor sredine, psihičke traume, fizičke traume Šizofrenija  najteža psihička bolest (genetika); spoljašnji faktori; hipoteze o nastanku bolesti: 1. Dopaminska teorija: prekomerna aktivnost dopaminergičkog sistema; snažni D2 antagonisti (apomorfin, bromkriptin); antipsihotici se 50x jače vezuju za D 2 nego za D1 i D3 receptore, ako je blokirano više od 80% D 2 receptora → antipsihotički efekat 2. Glutaminska teorija: antagonisti NMDA receptora → psihotični simptomi (fenciklidin, ketamin); u šizofreniji smanjena je koncentracija glutamata, i ɣ glutaminskih receptora 3. Serotoninska teorija: LSD (antagonista serotoninskih receptora) → psihotični sindrom; blokada 5HT2 → antipsihotični efekti ili ublažavanj dejstva blokade D2 receptora U antipsihotike spadaju: derivati fenotijazina, tioksantini, butirofenoni,

difenilbutilpiperidini, derivati dihidroindolona. Upotreba: lečenje šizofrenije, drugih psihoza, stanja agitacije. Deluju na D 15 (uglavnom inhibicija D2). Fenotijazini  promazin, hlorpromazin, tioridazin, flufenazin

Mehanizam toksičnog delovanja: najzačajnije toksično delovanje na miokard i CNS; poremećaj ritma i hiotenzija; 4 specifična hemodinamska i elektrofiziološka mehanizma: 1. antiholinergički efekat : sedacija, sinusna tahikardija, smanjena peristaltika, smanjeno pražnjenje git -a 2. periferna ɑ-adrenergička blokada: periferna vazodilatacija, ortostatska hipotenzija, u lakšim slučajevima trov anja prolazna hipertenzija 3. efekti na miokard : smanjena kontraktilnost, poremećeno sprovođenje, produžen PR i QT interval, depresija ST segmenta, inverzija T talasa, često uvećan U talas 4. depresija retikuloendtelnog sistema: depresija delovanje nan ovaj sistem, depresija hipotalamusa je uzrok, vazdodilatacija i ortostatska hipotenzija,

povišena temperatura, snižena temperatura, izražena sedacija i psihomotorni nemir Maligni neuroleptički sindrom → preosetljivost / prekid th  najteža komplikacija akutnog trovan ja  

izražena ekstrapiramidalna reakcija sa hiprtonusom skeletnih mišića poremećaj svesti: sopor, somnolencija, pa opet sopor ili koma

hipertermija, rabdimioliza  ABI Akutno trovanje: sedacija, poremećaj svesti (od somnolencije do kome); depresivno dejstvo na CNS (letargija, dizartija, ataksija); depresija respiratornog centra – retko, češće i kombinovanoj terapiji sa antidepresivima i/ili benzodiazepinima; mioza, trome reakcije na svetlost, moguća midrijaza; KVS: hipotenzija, sinusna i/ili ventrikularna 


87


2015/2016.

tahikardija, produžen PR i QT interval, AV i blokovi grana; ekstrapiramidalne reakcije – tremor, spastične grimase mišića lica, usana i jezika, horeoatetonički pokreti ;

Lečenje trovanja antipsihoticima: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj 2. korekcija acidobaznog statusa 3. elektrolitički disbalans 4. hipotenzija – postavljanje u Trendelbur gov položaj, infuzija Ringer lak tata (vazopresorni amini + α- ili β-adrenergičko delovanje (dopamin)), mogu pogoršati hipotenziju pa su lekovi izbora α -adr energički agonisti (NORA) 5. ventrikularni poremećaji – lidokain, infuzija HCO3, privremeni pejsmejker, korekcija hipokalijemije ili hipoksije

44. Trovanje antidepresivima Seminarski rad


88


2015/2016.

45. Trovanje sedativima Benzodijazepini  vezuju se podjednako i za GABA A i za GABAB receptore; imaju

hipnotičko dejstvo isto kao kod barbiturata (ne dovode do fiziološkog sna; nijedna supstanca koja deluje hipnotički ne obnavlja REM fazu sna); otklanjaju mišićni spazam (miorelaksantno dejstvo); ispoljavaju antikonvulzivno dejstvo; Vezivanjem GABA-e otvaraju se Cl− kanali i dolazi do hiperpolarizacije membrane; Benzodijazepini pospešuju vezivanje GABA -e i dovode do povećanog ulaska

hloridnih jona (povećavaju dimenzije kanala); Inhibitorni postsinaptički potencijal i smanjuje se ekscitabilnost ćelije; midazolam, alprazolam, lorazepam, bromazepam, diazepam, klonazepam Akutno trovanje benzodijazepinima: znaci sedacije sa poremećajem svesti (do nivoa kome); ataksija /gubitak koordinacije mišićnih pokreta/; dizartrija /poremećaj govo ra/; 

hipotonija; hiporefleksija; midrijaza; nistagmus /titranje očiju/; kardiocirkulatorni poremećaji: tahikardija; EKG - različite smetnje provođenja; metabolički poremećaji: hipokalijemija (najčešće); opisan slučaj pseudohiperosmolarne kome bez ketoacidoze;

Hronično trovanje (zloupotreba): Promene su nespecifične i uključuju promene u ponašanju i izgledu. Simptomi koji nastaju slični su samim uzrocima primene ovih lekova; anksioznost, nesanica, anoreksija, glavobolja, slabost, tremor, otežano pamćenje; Lečenje trovanja benzodijazepinima: 1. peroralno → izazivanje povraćanja, nazogastričnom sondom; aktivni ugalj 2. Kod dubljeg poremećaja svesti i depresije disanja postoji antidot – flumazenil (specifični antagonista BZ receptora); Bolesnik se najčešće posle jedne ampule flumazenila (0,5 mg) budi iz kome, postaje svestan, odgovara adekvatno na postavljena pitanja i disanje se normalizuje, a ukoliko nema

efekta doza se može ponoviti, jer je poluvreme eliminacije flumazenila 2h 3. Forsiranom diurezom se eliminišu značajne količine 4. Hemodijaliza je neefikasna, 5. Korekcija elektrolitskog disbalansa (hipokalemija) – kod forsirane diureze dodavanjem 30-40 mEq KCl u svaki dati litar infuzione tečnosti uz kontrolu kalijuma u serumu. Barbiturati  neselektivni depresori CNS koji izazivaju efekte od sedacije i smanjenja anksioznosti, do gubitka svesti i smrti usled respiratornog i kardiovaskularnog

kolapsa; Koriste se u anesteziji i lečenju epilepsije; kao sedativi i hipnotici; U dužem vremenskom periodu nisu preporučljivi, na nj ih se razvija tolerancija i zavisnost; aktiviraju GABA A a blokiraju AMPA (glutamatni) receptore - blokada ekscitatornog dejstva glutamata; Vrste trovanja: 1. suicidalna multisupstancijalna (kombinacija sa alkoholom) 2. nenamerna ponovno posezanje za lekom (amnezijski efekat) 3. medicinska (neadekvatno doziranje u terapiji epilepsije)


89


2015/2016.

Simptomi trovanja kratkodelujućim barbituratima (tipopental) nastupaju vrlo brzo (1530 min) nakon ingestije, a klinička slika - nakon 24h; Simptomi trovanja dugodelujućim barbituratima (fenobarbiton) nastupaju 12h nakon ingestije, a klinička slika - između 618h.

Akutno trovanje barbituratima: 1. se javljaju neurološki simptomi: ataksija, dizartrija, glavobolja, nistagmus, konfuznost, poremećaj svesti (od somnolencije do duboke kome sa gubitkom tetivnih refleksa); zenice su u početku sužene, dok su u dubokoj komi proširene; psihijatrijski simptomi: poremećaji u razmišljanju (problemi sa memorijom, loše rasuđivanje, gubitak koncentracije), iritabilnost, borbenost, paranoja; respiratorni simptomi: depresija centra za disanje, apneja, hipoksija, ARDS; KV

simptomi: slab puls, tahikardija, hipotenzija, cijanoza, dijaforeza, šok; izlučivanje mokraće se smanjuje do potpune anurije; hipotermija; acidoza, rabdomioliza, kožne promene: bule i posledica su epidermolize; hipoglikemija, koja pogoršava depresiju CNS-a; smanjen tonus creva; mutagenost (dovode do kraniofacijalne retardacije i doprinose mentalnoj retardaciji); edem mozga i pluća → najčešći uzrok smrti!

Lečenje trovanja barbituartima: 1. Na jvažnija → adekvatna ventilacija i korekcija acidobaznog disbalansa infuzijama NaHCO3 2. primena aktivnog uglja oralno ili nazogastričnom intubacijom 3. primena naloksona (pacijent bez svesti) 4. NaHCO3 (trovanje dugodelujućim barbituratima) Poseban oprez u trudnoci , barbiturati prolaze kroz placentu! Apstinencijalna kriza počinje 4-7 dana posle porođaja ; U neonatalnom periodu prisutni su:

tremor, hipertoničnost, hiperfagija i vazomotorna nestabilnost.


90


2015/2016.

46. Trovanje antiepilepticima Epilepsija je neuropatološko oboljenje koje karakteriše pojava paroksizmalnih po pravilu reverzibilnih poremećaja funkcije CNS -a, stanje u kojima osoba ima rekurentne napade; Epi napadi mogu biti 1° (idiopatske) i 2° (simptomatske). Epi pražnjenja: generalizovana bez uočljivog foklanog početka (petiti i grand mal) i parcijalna sa/bez gubitka svesti i 2° generalizacije. 3 glavna mehanizma delovanja antiepileptika: 1. pojačano delovanje GABA – fenitoin, fenoarbiton, vigabatrin, tiagabin 2. inhibicija funkcije Na kanala – fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin 3. inhibicija funkcije Ca kanala – etosuksimid Fenitoin – lek izbora u lečenju GRAND MAL i psih omotorne epilepsije; lečenje aritmija izazvanih intoksikacijom digitalisom, antidepresivima i drugim lekovima; indukcija CytP450 i inhibicija oslobađanja insulina ; Akutno trovanje fenitoinom: ukoliko je koncentracija u plazi >20-30µg/ml → najraniji znaci trovanja; nastanak simptoma 12 h nakon ingestije; veće koncentracije u plazmi → ventrikularni nistagmus, nerazuma govor, ataksija; još veće doze → ozbiljniji poremećaji sves ti, konfuzija i dezorijentacija; od metaboličkih poremećaja najznačajniji su hiperglikemija sa ketoacidozom i glukozurijom; simptomatologija hipotireoidizma;

Lečenje trovanja fenitoinom: 1. depresija disanja → pacijenta intubirati i sprovesti veštačku ventilaciju 2. hipotenzija → infuzija tečnosti, stim.dopaminom 3. AV blok → atropin ili privremeni pejsmejker 4. hiperglikemijska koma → infuzija i male doze insulina 5. zbog spore apsorpcije ispiranje želuca treba raditi i posle 12 od ingestije 6. forsirana diureza, kao i hemodijaliza i peritonealna dijaliza – BEZ efekta 7. petočasovna plazmafereza sa prolazom od 22ml/min → povećanje eliminacije Suksinimidi (eto, fen, met) → lečenje petit mal epilepsije refraktarne na 2. lekove Akutno trovanje suksinimidima: trovanje etosuksimidom se manifestuje letargijom, glavoboljom, zamorom, vrtoglavicom, euforijom i GI tegobama; javlja se i SLE,

leukopenija, psihotične reakcije Terapija trovanja suksinimidima: 1. ispiranje želuca , aktivni ugalj 2. simptomatska i podržavajuća th 3. forsirana diureza – neefikasna Karbamazepin → komplikovani i prosti konvulzivni napadi; mehanizam delovanja nepoznat, ali ne zavisi od GABA-ergičkog sistema; Akutno trovanje karbamazepinom: ispoljava ozbiljnu respiratornu depresiju i komu; KVS manifestacije – bradikardija, hipotenzija i poremećaji u EKG -u; Terapija trovanja karbamazepinom: 1. ispiranje želuca, aktivni ugalj 2. simptomatska i podržavajuća th 3. forsirana diureza – neefikasna Nebojša Salaj, 1163/12

91


2015/2016.

4. hemoperfuzija sa aktivnim ugljem veoma efikasna 5. mere CPR  po potrebi, veštačka ventilacija, intubacija Valproati (valproinska kiselina i Na-valproat ) → za lečenje generalizovanih form i

epilepsije, naročito kod dece; stabilizatori su raspoloženja – prevencija i lečenje manije u bipolarnih afektivnom poremećaju Akutno trovanje valproatima: Toksični efekti u dozi >1800 mg; Simptomi: nauzeja, povraćanje, kasnije i dijareja, zenice jako sužene, konfuzije, hipotenzija, gubitak svesti, koma, depresija disanja, respiratorni arest; Lečenje trovanja valproa tima: 1. intubacija, veštačka ventilacija 2. Ispiranje želuca aktivnim ugljem 3. U najtežim slučajevima hemodijaliza Sultiam  antikonvulzivni dopunski lek u terapiji psihomotornih napada i Jacksonov epilepsije; bez sedativnog efekta Akutno trovanje sultiamom: nakon ingestije 4 g leka; simptomi: hiperpnea, pospanost, glavobolja, ataksija, parestezije, poremećaj svesti; Ako je pH urina kiseo – masivna

kristalurija koja oštećuje bubrege, metabolička acidoza Lečenje trovanja sultiamom: 1. Ispiranje želuca, laksativi, akti vni ugalj, 2. HCO3 infuzioni rastvor → alkalizacija urina


92


2015/2016.

47. Trovanje antiparkinsonicima Parkinsonova bolest → 3% populacije; oboljenje bazalnih ganglija → degeneracija dopaminskih neurona u substantia nigra; manifestuje se kao siro maštvo motorike sa rigiditetom muskulature; Simptomi: posledica neuravnoteženosti ACh i D: 

primarni: tremor, bradikinezija, slabost, smetnje u kretanju

sekundarni: depresija, opstipacija, disfagija, demencija, nemogućnost mokrenja, smetnje u govoru, poremećaj sna Parkinsonizam može biti 1̊ (idiopatski, endogeni) i 2̊ (simptomatski) → ateroskleroza, 

encefalitis, traume glave, lekovi koji prazne nivoe dopamina, otrovi (CO, cijanidi, ...), tumori mozga; starenje → ↓ nivo D (ushodna regulacija D 2) Terapija Parkinsonove bolesti: 1. Inhibicija holinergičke transmisije – centralno aktiviranje transmisije 2. Povećanje koncentracije dopamina u centralnim dopaminskim receptorima – prekursor dopamina (L-dopa) 3. Stimulisanje centralnih dopaminskih receptora – direktnim dopaminergičkim agonistima Antiholinergici (antidiskinetici )  triheksifendil, biperidin, prociklidin, benzatropin, eropropazin; Koriste se: u lečenju lakih slučajeva postencef., aterosklerotičnog i idiopatskog; dodatak potentnijih lekova; u lečenju drugim lekov ima izazvanih ekstapiramidalnih simptoma Akutno trovanje antiholinergicima: znaci antiholinergičkog sindroma:  -periferna Psy blokada: proširene zenice, suva topla koza, crvenilo lica, suvoća usta, nosa, farinksa, bronhija, povišena temperatura, aritmije, n adutost trbuha, retencija urina znaci: dezorijentacija, slušne i vizuelne halucinacije,  -neuropsihički

nekoordinisani pokreti, delirijum, paranoidne reakcije, amnezija; pogoršanje stanja: sopor, koma (izražena depresija CNS, srčani i respiratoni arest), le talni ishod

Lečenje trovanja antiholinergicima: 1. Ispiranje želuca (izazivanje povraćanja, ET intubacija), aktivni ugalj 2. EKG – monitoring vitalnih funkcija 3. Hipotenzija – vazpresorni amini 4. Veštačka ventilacija (zbog insuficijencije disanja) 5. Ekscitacija CNS – diazepam ili kratkodelujući barbiturati 6. Nadoknada tečnosti i elektrolita 7. Hiperpireksija – hladne kupke 8. Kateterizacija – spazam sfinktera mokraćne bešike 9. Specifična terapija  fizostigmin (1mg i.v. tokom 5 min, po potrebi ponoviti na 5-10min) 10. Eliminacija fizostigmina brža od ostalih lekova – ponoviti proceduru 12 h 11. Moguć antiholinesterazni efekat – obezbediti špric sa atropinom (1 2mg)


93


2015/2016.

Prekursori dopamina L-DOPA (prolazi HEB) → dopamin + CO 2 (pod dejstvom dopa-dekarboksilaze) L-DOPA + inhibitori karboksilaze (benzerazid, karbiodopa) – deluju na periferiji i

omogućavaju veću iskoristivost od levodope u mozgu L-DOPA+ inhibitori katehol O  metiltransferaze – inhibicija dopa-dekarboksilaze → ant.comp Selegilin – selektivni inhibitor MAOB (u CNS-u); ne potencira dejstvo tiramina,

nasuprot ostalim MAO inhibitorima; inhibiše metabolizam dopamina i povećava dejstvo L-dope (mala doza L-dope); L-dopa + neselektivni MAO inhibitori → hipertenzivna kriza NE!!! Akutno trovanje: kao kod trovanja amfetaminima: pojava dvoslika, proširenje zenica, suva-topla koža, aritmije, hipertenzija, mučnina, povraćanje; neuropsihički znaci:

dezorijentacija, halucinacije, agitarnost sa pojačanim i nekoordinisanim pokretima, ataksija, paranoja

Lečenje trovanja: 1. Ispiranje želuca (izazivanje povraćanja, ET intubacija), aktivni ugalj 2. EKG – monitoring vitalnih funkcija 3. Hipotenzija – vazopresorni amini 4. Veštačka ventilacija (zbog insuf.disanja) 5. Ekscitacija CNS-a – diazepam, neuroleptici (nisu kontraindikovani) – kod uporne mučnine i povraćanja tre ba primeniti droperidon 6. Nadoknada vode i elektrolita 7. Hiperpireksija – hladnom kupkom


94

Toksikologija-SKRIPTA

Recommend Documents