TOKSIKOKINETIK

TOKSIKOKINETIK 

OLEH : INARAH FAJRIATY M.SI.,APT

PENDAHULUAN Toksikokinetik 



Ilmu yang mempelajari kinetika zat toksik atau yang mempelajari pengaru tu!u tera"ap zat toksik#  A"a ) proses yang terli!at "alam toksikokinetik 

$# A!sorpsi zat toksik  %# Distri!usi zat toksik  &# 'eta!olisme atau !iotrans(ormasi zat toksik  )# Ekskresi zat toksik 

Penelitian pa"a !i"ang toksikologi arus "apat menja*a! ) pertanyaan (un"amental !erkaitan "engan proses tim!ulnya e(ek toksik + $# ,agaimana suatu -eno!iotik masuk ke "alam tu!u atau sel "an !agaimana mereka ter"istri!usi atau "imeta!olisme. %# ,agaimana sel -eno!iotik !erinteraksi "engan sel target. &# ,agaimana -eno!iotik "apat menim!ulkan e(ek toksik seluler. )# ,agaimana konsek*ensi !iologi "ari asil interaksi antara -eno!iotik "engan molekul target "an !agaimana organisme merespon "engan e(ek toksik yang terja"i.

% (aktor penentu toksisitas jika -eno!iotik !era"a "alam tu!u

$# /aktor kinetik atau "isposisi %# Akti0itas !iologi  Aspek1aspek kinetika atau "isposisi yang sangat penting + $# Konsentrasi "an "urasi -eno!iotik pa"a tempat masuk 2a!sorpsi3 atau pa"a portal of entry. %# 4umla "an ke5epatan yang "apat "ia!sorpsi &# Distri!usi "an konsentrasi -eno!iotik pa"a tempat1 tempat tertentu 2specific body side3# )# E(isiensi meta!olisme atau !iotrans(ormasi "an si(at "ari meta!olit 2asil meta!olisme3#

6# Kemampuan -eno!iotik atau meta!olitnya menem!us

mem!ran sel "an !erinteraksi "engan komponen sel spesi(ik seperti DNA78NA7ri!osom7"an enzim tertentu# 9# 4umla "an lamanya -eno!iotik atau meta!olitnya tersimpan 2akumulasi3 "alam jaringan tu!u# :# Ke5epatan "an tempat ekskresi# ;onto !agaimana toksikokinetik "ari suatu zat "apat mempengarui toksisitasnya+ <#  A!sorpsi + zat yang sangat toksik ti"ak "apat "ia!sorpsi "engan zat yang kurang toksik tapi mu"a "ia!sorpsi =# ,iotrans(ormasi + zat yang mengalami !ioakti0asi "engan  yang mengalami !ioinakti0asi 2toksisitas "an a!sorpsi sama3# $># Ekskresi + zat yang mu"a "iekskresikan "an ti"ak mu"a atau terakumulasi 2toksisitas sama3#

 AD'E a"ala proses yang saling !eru!ungan se!agaimana gam!ar "i !a*a ini + Kulit "an Paru1Paru

Saluran @I

 ABSOPTION

'eta!olisme Sirkulasi Dara "an Limpa

Hati

Empe"u

Penyimpa nan

@injal

'eta!olit

Paru1 Paru

DIST8I,USI? 'ETA,OLIS'E

Organ "an Tulang 4aringan Lema

 

/e5es

;airan Ekstraseluler

Urin

Dikeluarkan melalui pernapasan

ELIMINASI

 A,SO8PSI  A!sorpsi



Proses masuknya -eno!iotik ke "alam tu!u atau tepatnya ke sirkulasi sitemik# Tempat a!sorpsi + saluran pen5ernaan7pernapasan atau mukosa kulit# E(ek toksik sistemik  at menem!us sel tempat a!sorpsi "an masuk ke sirkulasi sistemik 2sirkulasi "ara3

E(ek toksik lokal

at ti"ak "ia!sorpsi

,e!erapa (aktor penting yang !erpengaru pa"a jumla "an ke5epatan suatu zat untuk "apat "ia!sorpsi

8ute pem!erian atau jalur paparan Suatu zat mungkin masuk "alam kategori relati( ti"ak toksik melalui paparan tertentu tetapi termasuk zat yang sangat toksik melalui jalur paparan lain75onto+ DDT 2"ikloro "i(enil trikloretan3 !ersi(at toksik pa"a serangga ketika "isemprotkan langsung pa"a eksoskeletonnya 25epat "ia!sorpsi3# %# Konsentrasi "an lamanya kontak "engan tempat a!sorpsi Ke5epatan a!sorpsi "ipengarui ole per!e"aan konsentrasi7 luas permukaan tempat a!sorpsi7 "an lamanya kontak "engan tempat a!sorpsi# $#

&# Si(at (isika "an kimia "ari -eno!iotik 

Untuk masuk ke "alam tu!u atau meninggalkan tu!u atau pin"a sel?jaringan7-eno!iotik arus "apat menem!us mem!ran 2"alam kea"aan normal sel1sel penyusun jaringan seperti pa"a kulit atau mem!ran mukosa paru1paru atau mem!ran intestinal a"ala !egitu kompak "an rapat3#

;onto !ila -eno!iotik masuk ke "alam tu!u melalui kulit "an sel targetnya a"a "i organela pa"a jaringan tertentu#

   

Lingkungan mukosa?kulit ;airan intensisiel mem!ran kapiler Plasma "ara mem!ran kapiler ;airan intersisiel mem!ran sel jaringan ;airan intraseluler mem!ran organela ;airan intra organela

'em!ran sel atau sering "ise!ut mem!ran plasma a"ala suatu selaput yang mengelilingi sel "engan struktur "asar "an penyusun yang relati( sama7yaitu Blipid bi layerC atau  phospholipids bi layer 2(os(at se!agai kepala "an ekor merupakan asam lemak3# eno!iotik umumnya menem!us mem!ran melalui "i(usi pasi( atau "engan transpor terpasilitasi7transpor akti(7"an en"ositosis 2(agositosis atau pinositosis3 Si(at1si(at zat yang mu"a menem!us mem!ran melalui "i(usi pasi( + $# relati( larut "alam lemak  %# ukuran partikel ke5il &# relati( ti"ak terionisasi

Pa"a sisi lain7aksi !iologi "ari suatu -eno!iotik !erkaitan "engan struktur kimianya#

Kesesuaian struktur kimia "engan reseptornya 2tempat kerja3 merupakan sala satu penentu kee(ekti(an interaksi antara -eno!iotik "engan tempat kerjanya atau tempat meta!olismenya#

Penentu ketoksikan suatu zat a"ala si(at (isika1kimia serta struktur kimianya

at ,era5un  

Si(at

Kimia1/isika 1Tk#ionisasi 1Keterlarutan

Kimia 1Struktur

Translokasi O!at E(ekti0itas Translokasi

Toksisitas O!at

8eaksi?Interaksi Aksi Kimia Spesi(ikasi? Selekti(

,iotrans(ormasi Tak Spesi(ik

B8eseptor Spesi(ikC 'enyeluru APA. 'EN@APA. ,A@AI'ANA.

Si(at 'eta!olik 

;onto + Asam salisilat mempunyai pKa &7> !era"a "alam lam!ung  yang mempunyai pH $7% "i!an"ingkan "engan yang !era"a "alam plasma "ara "engan pH :7)

Pa"a organ mana asam salisilat le!i !anyak !era"a.

@am!ar pengaru "erajat ionisasi tera"ap kemampuan1 nya menem!us mem!ran

at !era5un 2pKa3

pH me"ium 2tak terionkan3  



Larut1Lipi" Translokasi F mu"a ... LIPID

Protein

PO8I

,agaimana 5ara memperkirakannya.

   

Asam + pKa G pH  log tak terprotonkan terprotonkan APA.

ionisasi 2terionkan3

DIST8I,USI Distri!usi



Suatu peristi*a "imana -eno!iotik yang tera!sorpsi  !erpin"a "ari tempat a!sorpsi ke !agian lain "ari tu!u

$# ,agaimana -eno!iotik akan !erpin"a1pin"a tempat 2!ergerak3 "alam tu!u. %# Apaka "istri!usi -eno!iotik "ipengarui ole jalur paparan. &# Apaka -eno!iotik ter"istri!usi merata pa"a semua organ atau jaringan.

)# ,agaimana ke5epatan -eno!iotik ter"istri!usi. 6# ,agaimana -eno!iotik yang ter"apat "alam tu!u "apat 5ukup lama !ertaan 2*aktu paru panjang3 "an  !agaimana a"a yang anya se!entar !era"a "alam tu!u atau *aktu parunya pen"ek. eno!iotik yang masuk ke "alam pem!ulu "ara akan  !ere"ar ke seluru tu!u "alam !entuk !e!as atau terikat ole protein plasma# 4ika "alam pere"arannya -eno!iotik !ertemu jaringan  yang mempunyai a(initas yang tinggi7maka -eno!iotik akan  !erpin"a?ter"istri!usi

Penentu ke5epatan "istri!usi a"ala per!e"aan konsentrasi7,'7kelarutan "alam lipi"7ukuran partikel7 ke5epatan aliran "ara "i tempat a!sorpsi7"an a(initas -eno!iotik tera"ap jaringan# eno!iotik yang "apat menem!us mem!ran a"ala !entuk  !e!as atau ti"ak terikat protein7kuatnya ikatan -eno!iotik "engan plasma !erpengaru pa"a.

4ika suatu zat anya ter"istri!usi "alam plasma "ara "ianggap mempunyai J".7 se!aliknya jika ter"istri!usi pa"a semua 5airan 2plasma "ara7 5airan intersisiel7 "an 5airan intrasel3 J". J" G "osis 2mg3 7 satuan J" umumnya plasma "alam mg?L a"ala liter 2L3

,IOT8AN/O8'ASI ,iotran(ormasi



Peru!aan -eno!iotik yang "ikatalisa ole suatu enzim tertentu "alam sel i"up

Proses !iotran(ormasi sering "ise!ut juga !io"etoksi(ikasi7 namun pa"a senya*a tertentu !iotran(ormasi menja"i le!i akti( atau toksik atau "ise!ut !ioakti0asi

sistem enzim ZB – Induk   

metab!"t teru!a S"#at $$

 

Akti( 2toksik3

%a&an $$

F tak polar  

Men'a&a$$ 8esirkulasi?8e"istri!usi Sel sasaran

 

Toksisitas Apa u!ungannya antara !iotran(ormasi "an toksisitas ,.

Inakti(  2tak toksik3 F polar EKSK8ESI

$#

Pengaru ,iotran(ormasi Tera"ap Toksisitas sistem enzim ,1In"uk

 

at lain 2Pema5u3

'eta!olit FFF Si(at Toksik 2 3 Toksisitas 2 3

Tak Toksik  2 3 Toksisitas 2 3

%# Ham!atan ,iotran(ormasi "an Toksisitas sistem enzim ,1In"uk

'eta!olit 

 

Si(at at Lain 2Pengam!at3

Toksik 2 3 Toksisitas 2 3

Tak Toksik  2 3 Toksisitas 2 3

EKSK8ESI Ekskresi



Ekskresi zat merupakan (aktor penentu "ari toksisitasnya eno!iotik atau meta!olitnya 5epat "iekskresi "ari tu!u7 -eno!iotik relati( ti"ak toksik  at yang mu"a "iekskresikan sulit men5apai KET minimal "an kemungkinan terja"i akumulasi ke5il Penentu ketoksikan a"ala sampainya suatu zat "i sel sasaran "engan ka"ar men5apai KET1nya

TOKSIKOKINETIK DAN TOKSISITAS SELEKTI/

Toksisitas Selekti( 



Suatu -eno!iotik "inyatakan mempunyai toksisitas selekti(  jika "apat menim!ulkan e(ek toksik pa"a sel1sel tertentu 2e*an tertentu37 tetapi ti"ak pa"a sel1sel lain# Toksisitas selekti( "apat "itim!ulkan karena (aktor + $# /aktor Translokasi 'empengarui ka"ar e(ekti( zat kimia "i tempat kerjanya# ;onto +

Senya*a antikanker N7N1!is2&1metansul(onil5k1 siproionil31$7%1propan"iamia37 jika "i!erikan pa"a anjing "engan "osis $> mg?kg per ari !aik per os atau "i5ampur makanan atau se5ara IJ pa"a ari ke16 akan menim!ulkan "epresi pa"a pem!entukan sel "ara puti# Tetapi pa"a tikus "an kera pa"a "osis sampai $>>16>> mg?kg per ari selama $1& !ulan ti"ak menim!ulkan e(ek toksik pa"a sel "ara putinya# Kenapa .... %# Senya*a DDT toksik pa"a serangga se"angkan pa"a mamalia ti"ak toksik# Kenapa .... $#

%# /aktor 'ekanisme ,iotran(ormasi

Proses !iotran(ormasi umumnya meru!a suatu senya*a menja"i kurang toksik "i!an"ingkan zat in"uknya# ;onto + malation menja"i toksik pa"a serangga

'alation 2relati( inakti(3

Oksi"asi $

'alaokson 2akti(3

Hi"rolisis &

Hi"rolisis %

Pro"uk inakti(