1. IKATAN KIMIA OBAT
Senyaw Senyawa a penunt penuntun un atau atau lead lead compou compound nd merupa merupaka kan n senyaw senyawa a yang yang digunak digunakan an sebag sebagai ai Pangka angkall Tolak olak modifkasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti Aksi terapetik terapetik,, Aksi Toksik, oksik, Regulasi egulasi Fisiologik, isiologik, ormon ormon dan Feromon, eromon, serta senyawa yang terlibat terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh!tumbuhan, yang tentu sa"a memiliki sasaran target yang dipilih dengan mekanisme tertentu. #nteraksi obat!reseptor dapat berlangsung karena adanya kekuatan ikatan tertentu. Pada umumnya ikatan obat reseptor bersi$at reversible sehingga obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan luar sel menurun. %ntuk ini ikatan yang terlibat pada interaksi obat!reseptor relati$ lemah tapi masih cukup kua uatt un untu tuk k berk berkom ompe peti tisi si deng dengan an ikat ikatan an lain lain.. Pada ada inte intera raks ksii obat obat deng dengan an rese resept ptor or,, seny senyaw awa a dapa dapatt menggabungkan beberapa ikatan yang lemah sehingga dapat menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil. Tipe ikatan ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi interaksi obat reseptor reseptor antara & 1) Ikata Ikatan n Kovalen ovalen
#katan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama! sama. #katan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata!rata kekuatan ikatan '((( kkal)mol. *engan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersi$at ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator en+im tertentu. #nteraksi obat!katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan si$at ini dapat digunakan untuk tu"uan pengobatan tertentu. ontoh obat & a Turunan Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan sebagai sebagai obat antikank antikanker er.. ontohnya& ontohnya& mekloret mekloretamin, amin, siklo$os$a siklo$os$amid, mid, klorambusi klorambusill dan tiotepa. -ekani -ekanisme sme ker"a ker"a obat obat turuna turunan n nitro nitrogen gen mustar mustar yaitu yaitu senya senyawa wa melepa melepask skan an ion cl! membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium yang bersi$at reakti$. #on ini dapat bereaksi melalui reaksi reaksi alkilasi alkilasi dengan dengan gugus!gugus gugus!gugus donor donor elektron elektron,, seperti seperti gugus!gugus gugus!gugus karboksi karboksilat, lat, $os$at dan sul$hidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel men"adi terganggu dan pertumbuhan sel kanker dihambat. b Turun Turunan an an anti tibi biot otik ika a !la !lakt ktam am Turunan antibiotika !laktam merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai kespesifkan yang tinggi terhadap gugus amino serin dari en+im transpeptidase yang dapa dapatt meng mengka kata tali lisi siss taha tahap p akhi akhirr sint sintes esis is dindi dinding ng sel sel bakt bakter eri. i. Reaks eaksii asil asilas asii ini ini menyeb menyebabk abkan an keku kekuata atan n dinding dinding sel bakter bakterii men"ad men"adii lemah lemah dan mudah mudah ter"ad ter"adii lisis lisis sehi sehing ngga ga bakt bakter erii meng mengal alam amii kemat ematia ian. n. ont ontoh oh&& turun turunan an peni penisi sili lin n dan dan turu turuna nan n se$alosporin. c Seny Senya awa or organo gano$o $oss$at $at Senyawa Senyawa organo$o organo$os$at s$at merupakan merupakan suatu suatu insektisid insektisida a yang dapat berinteraks berinteraksii dengan dengan gugus serin yang mana gugus serin ini merupakan bagian $ungsional dari sisi akti$ en+im asetilko asetilkolines linesteras terase. e. Atom p akan akan berikatan berikatan dengan atom o gugus serin melalui melalui reaksi reaksi $os$ol $os$olira irasi si memben membentuk tuk ikata ikatan n koval kovalen, en, sehing sehingga ga $un $ungsi gsi en+im en+im men"ad men"adii tergan terganggu ggu . ambat ambatan an terse tersebut but mempen mempengar garuhi uhi proses proses katal kataliti itik k asam asam amino amino sehingg sehingga a ter"ad ter"adii penu penump mpuk ukan an aset asetil ilk kolin lin yang yang bersi ersi$$at toks toksik ik terha erhad dap sera erangga ngga.. on ontoh& toh& diisopropil/uoro$os$at diisopropil/uoro$os$at 0d$p1 dan malation d Seny Senyaw awa a as!o as!org rgan anik ik dan dan hg!o hg!org rgan anik ik Turunan Turunan as!organik seperti salvarsan dan karbarson yang digunakan sebagai antibakteri dan turunan hg!organik seperti merkaptomerin dan klormerodrin yang digunakan sebagai diuretik dapat mengikat gugus sul$hidril dari en+im atau sisi reseptor membentuk ikatan
e
kovalen kovalen dan menghasilk menghasilkan an hambatan hambatan yang bersi$ar bersi$ar ireversib ireversibel el sehingga sehingga en+im tidak dapat beker"a normal. Asam et etakrinat Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik yang strukturnya mengandung gugus 2 ! keto eto tida tidak k "enu "enuh h memb memben entu tuk k ikat ikatan an koval ovalen en deng dengan an gugu guguss sh dari dari en en+i +im m yang yang bertanggung "awab terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion na3 di tubulus renalis. #on na 3 yang tidak diserap kembali kembali dikeluarkan dikeluarkan dengan diikuti se"umlah air sehingga ter"adi e$ek diuresis.
2) Ikat Ikatan an Ion Ion
#katan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion!ion yang muatannya berlawanan. 4ekuatan 4ekuatan tarik!menarik akan makin berkurang bila "arak antar ion makin "auh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan "araknya. -akromolekul -akromolekul dalam sistem biologis ber$ungsi sebagai komponen reseptor yang mengandung gugus protein dan asam nukleat yang bervariasi, mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya beberapa sa"a yang dapat terionisasi pada ph fsiologis. 5ugus kation protein berupa gugus amino yang terdapat pada asam!asam amino seperti lisin glutamin, asparagine, arginine, glisin dan histidin. 6bat yang mengandung gugus kation potensial seperti R783, R983 dan R:;8:3 maupun anion potensial seperti R66!, RS67 dan R6S! dapat membentuk ikatan ion dengan gugus reseptor atau protein yang bermuatan berlawanan. Senyawa turunan ammonium kuartener kuartener 0n3r71cl! seperti dekualinium dekualinium klorida, ben+alkonium ben+alkonium klorida dan setilpiridinium klorida menun"ukan aktivitas bakteri dengan cara ker"a +at warna basa . 3) Interak Interaksi si ion-dipo ion-dipoll dan dipol-di dipol-dipol pol
Adanya perbedaan keelektronegati$an keelektronegati$an atom c dengan atom yang lain seperti o dan n, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. 5ugus yang mempunyai $ungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter, dan nitril sering didapatkan pada senyawa berstruktur khas. ontohnya& turunan metadon senyawa narkotik analgesik. Strukturnya mengandung gugus n!basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol!dipol. *alam bentuk siklik inilah obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik.
#katan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom yang mempunyai muatan positi$ parsial dengan atom lain yang bersi$at elektronegati$ dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti 6, 8, F. Atom yang bermuatan positi$ parsial dapat berinteraksi dengan atom negati$ parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. ontoh & :6 #katan hidrogen dibagi men"adi dua bagian, yaitu& a #katan #katan hidrog hidrogen en intramol intramoleku ekull yaitu yaitu ikatan ikatan yang yang ter"adi ter"adi dalam dalam satu satu moleku molekul. l. b #kat #katan an hidr hidrog ogen en inte interm rmol olek ekul ul,, yait yaitu u ikat ikatan an hidr hidrog ogen en yang yang ter" ter"ad adii an anta tarr molek molekul ul!! molekul. 4ekuatan ekuatan ikatan ikatan intermolek intermolekul ul lebih lemah disbanding disbanding ikatan ikatan intramolek intramolekul. ul. #katan #katan hidrogen hidrogen dapat dapat mempen mempengar garuhi uhi si$at! si$at!si$ si$at at kimia kimia fsika fsika senyaw senyawa a sepert sepertii titik titik didih, didih, titik titik lebur, lebur, kelar kelaruta utan n dalam dalam air, air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. ontoh& i. Turuna urunan n pira pira+o +olo lon n '!$enil!7 '!$enil!7!met !metil!=! il!=!pira+ pira+olon olon mempunyai mempunyai ikatan ikatan hidrogen hidrogen intermolek intermolekul ul dan dapat dapat membentuk membentuk polimer linier dan menghasilkan tenaga ikat antar molekul yang besar. ii. Turunan urunan asam asam hidro hidroksi ksiben ben+oa +oatt Asam Asam orto! orto!hi hidr drok oksib siben en+o +oat at memp mempun unya yaii ikat ikatan an hidr hidrog ogen en intr intram amol olek ekul ul dan dan seca secara ra e$ek e$ekti ti$ $ mengurangi aktivitas gugus 6 dan 66 terhadap molekul air sehingga kelarutan dalam air menurun. iii. Turunan ester ester asam asam hidroksib hidroksiban+oa an+oatt -etil ester orto!hidroksiben+oat 0metil salisilat1 dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekul, gugus gugus hidro hidroks ksii $eno $enoll terl terlin indu dung ng sehi sehingg ngga a e$ek e$ek an anti tiba bakt kter erin inya ya lema lemah. h. -eti -etill este esterr para para!! hidroksiben+oat 0nipagin1 dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul. Penggabungan melalui
ikatan hidrogen dapat membentuk senyawa dimer dengan gugus hidroksi $enol masih bebas sehingga senyawa dapat ber$ungsi sebagai antibakteri. iv. Turunan ben+otiadia+in dan sul$amilben+oat 6bat diuretik turunan ben+otiadia+in seperti klorotia+id, hidroklorotia+id dan hidro/umetia+id serta turunan sul$amilben+oat seperti $urosemide dan klortalidon dapat memberikan e$ek diuretic karena mengandung gugus sul$amil bebas yang mampu menduduki sisi akti$ en+im sehingga dapat menghambat en+im karbonik anhydrase melalui mekanisme penghambatan bersaing. #katan hidrogen memegang peranan penting pada obat antikanker tertentu seperti golongan senyawa pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa adn dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari adn tidak ter"adi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat dan protein secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel dan ber$ungsi sebagai obat antikanker. ontoh& mekloretamin, klorambusil, mel$alam, siklo$os$amid, busul$an, tiotepa, antibiotika bleomisin dan mitomisin . !) Ikatan van der "aal#s
#katan van der waal>s merupakan kekuatan tarik!menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau "araknya ? 9!@ . #katan ini ter"adi karena si$at kepolarisasian molekul atau atom. -eskipun secara individu lemah tetapi hasil pen"umlahan ikatan van del waal>s merupakan $aktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa!senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. #katan van der waal>s terlibat pada interaksi cincin ben+en dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor. ontoh& a incin ben+ene yang mengandung @ atom c dan mempunyai kekuatan ikatan yang hamper sama dengan kekuatan ikatan hidrogen. Turunan isatin!!tiosemikarba+on, obat antivirus memiliki aktivitas yang berhubungan
b
dengan "ari!"ari van der waal>s dari subtituen pada posisi = dan @. $) Ikatan hidro%o&
#katan hidro$ob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. *aerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul!molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur Buasi!crystalline 0icebergs1.
4ompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari $enomena umum kompleks donor!aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik!menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. ontoh& komplek trans$er muatan n! metilpiridinum iodida -enurut baker, kompleks trans$er dikelompokan men"adi dua yaitu senyawa yang ber$ungsi sebagai donor elektron dan sebagai aseptor elektron. a Trans$er muatan sebagai donor elektron yaitu& i Senyawa yang kaya C!elektron seperti alkena, alkuna dan senyawa aromatic yang ii
tersubtitusi dengan gugus elektron donor. Senyawa yang mempunyai pasangan electron sunyi seperti R!6&!, R!6&!R, R!S&!R, R!#&, R78& dan R!S&!S!R, yang "uga dapat ber$ungsi sebagai aseptor proton dalam
ikatan hidrogen. & Trans$er muatan sebagai aseptor electron yaitu& i Senyawa yang kekurangan C!elektron seperti ',7,=!trinitrobensen, tetrasianoetilen dan tetrakloroben+okuinon yang mempunyai gugus pendorong electron sangat kuat.
-olekul mengandung hidrogen yang bersi$at asam lemah seperti
ii
aR!6!, R!S! dan imida+ole!h yang "uga dapat ber$ungsi sebagai donor proton dalam ikatan hidrogen. -akromolekul system biologis yang beker"a sebagai komponen reseptor mempunyai gugus protein atau asam amino yang dapat membentuk komplek melalui trans$er muatan, yaitu& i
Sebagai donor elektron seperti aspartate, glutamate, sistin, metionin, dan tirosin
ii iii
0hanya cincin aromatik1. Sebagai aseptor elektron seperti sistein, arginine dan lisin. Sebagai donor dan aseptor elektron seperti histidin, asparagin, glutamin, serin, treonin, hidroksiprolin, tripto$an, tirosin 0hanya gugus 61 dan $enilalanin 0hanya
cincin aromatik1. i. -olekul obat "uga dapat membentuk kompleks melalui trans$er muatan, antara lain& i -olekul obat yang beker"a sebagai donor elektron adalah& ii Senyawa yang mengandung gugus anionik iii
Turunan metadon senyawa narkotik analgesic, strukturnya mengandung gugus n!basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol!dipol. B. Ikatan idroen
6bat diuretik turunan ben+otiadia+in seperti klorotia+id, hidroklorotia+id dan hidro/umetia+id serta turunan sul$amilben+oat seperti $urosemide dan klortalidon dapat memberikan e$ek diuretic karena mengandung gugus sul$amil bebas yang mampu menduduki sisi akti$ en+im sehingga dapat menghambat en+im karbonik anhydrase melalui mekanisme penghambatan bersaing. . Ikatan Kovalen
Asam etakrinat merupakan suatu diuretik yang strukturnya mengandung gugus "enuh. Senyawa ini dapat membentuk ikatan kovalen dengan gugus S dari en+im yang bertanggung "awab terhadap produksi energi
yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion 8a3 di tubulus renalis. 8a3 yang tidak diserap kembali kemudian dikeluarkan dengan diikuti se"umlah air sehingga ter"adi e$ek diuresis. . Ikatan hidroen
#katan hidrogen "uga bertanggung "awab terhadap berkurangnya aktivitas obat yang mengandung atom oksigen ketika atom oksigen pada obat tersebut disubstitusi oleh atom sul$ur. Sul$ur dengan kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen "auh lebih lemah dibanding dengan oksigen tidak dapat berinteraksi secara ikatan hidrogen dengan reseptor, sehingga stabilitas kompleks obat!reseptor berkurang. ontohnya atom dari gugus H6 epine$rin dapat berikatan dengan atom 6 dari gugus H6 serin yang terdapat pada ! adrenergik reseptor. Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan. a. Ikatan !ovalen Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan "### kkal$mol. %engan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator en&im tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tu'uan pengobatan tertentu.
b. Ikatan ion Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlaanan. !ekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila 'arak antar ion makin 'auh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan 'araknya.
c. Interaksi Ion-%ipol dan dipol-%ipol danya perbedaan keelektronegatifan atom * dengan atom yang lain seperti + dan , akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. *ontoh turunan metadon
d. Ikatan hidrogen Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti +, , /. tom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. *ontoh 0+
e. Ikatan 1an %er Waals Ikatan van der aals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang t idak bermuatan dan letaknya berdekatan atau 'araknya 2 3-4 5. Ikatan ini ter'adi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. 6eskipun secara individu lemah tetapi hasil pen'umlahan ikatan van del aals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyaa-senyaa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der aals terlibat pada interaksi cincin ben&en dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.
f. Ikatan hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. %aerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur 7uasi-crystalline (icebergs).
g. Transfer 6uatan !ompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari f enomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. *ontoh komplek transfer muatan -metilpiridinum iodida 4) *s ar(ako%or 5ugus $armako$or adalah bagian dari struktur senyawa obat yang berinteraksi
dengan reseptor. 5ugus $armako$or penting 0gugus $ungsi1, yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi $armakolog Far mak of or ,y ai t ugugus gugusdar i s en y awaobaty angber i nt er ak s idengant ar getobat . .Far mak of ort i a pl i gan( s en ya wa pas ang an)t ar ge tobatber s i f atk has ,s ehi nggahas i l p en y ar i ng anc al onc al onobatdeng anf ar mak of ori t umenj adi s angat t aj am. 5)Konformasi adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom – atom dalam molekul. Ada banyak kemungkinan konformasi dari suatu molekul, konformasi aktif adalah penataan atom-atom yang mempunyai aktivitas /efek farmakologi 6) HKSA :
Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum, Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitati struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HK!") merupakan bagian penting ran#angan obat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan $
aktivitas yang lebih besar
$
keselektian yang lebih tinggi
$
toksistas atau eek samping seke#il mungkin
$
kenyamanan yang lebih besar,
"kan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, aktor #oba$#oba ditekan seke#il mungkin sehingga %alur sintesis men%adi lebih pendek. "da beberapa model pendekatan hubungan kuantitati struktur$aktivitas, antara lain& A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (196'), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang
dinamakan model
de
novo atau
model matematik Free-Wilson. ereka mengemukakan bahwa respons biologis
merupakan sumbangan aktivitas dari gugus$gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut & og 1*+ Ʃ ! - og 1*+ ogaritma aktivitas biologis ! /otal sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk
Ʃ
aktivitas biologis senyawa induk
B. Model Pendekatan HKSA Hansch
Hansch (1960), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1*+) suatu
turunan senyawa dapat dinyatakan se#ara kuantitati melalui parameter$parameter siat kimia isika dari substituen yaitu parameter hidroobik (), elektronik (2), dan sterik (3s). odel pendekatan ini disebut %uga model huun!an ener!i eas linier (linier ree energy relationship 435) atau pendekatan ekstratermodinamik. endekatan ini
menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari ke#epatan hidrolisis turunan asam ben7oat, sebagai berikut& og (k*kh) : og (k*kh)& tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk & tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta %enis senyawa : & tetapan yang tergantung pada %enis dan kedudukan substituen c. Metode HKSA-3D
Kajian HKSA berkembang cukup pesat dengan berdasarkan peninjauan aspek struktur kimia secara tiga dimensional (3D). Analisis HKSA 3D berawal dari permasalahan analisis Hansch untuk senyawasenyawa enantiomer yang memiliki kuantitas si!at dan kimiawi yang sama tetapi memiliki akti"itas biologis yang berbeda. #ernyata diketahui bahwa e!ek stereokimia berperanan pada harga akti"itas biologis obat. Hal ini tidak bisa dikaji secara akurat dengan model analisis Hansch kon"ensional sehingga kemudian dikembangkan model analisis HKSA baru secara 3D (Sardjoko$ %&&3).
'etode HKSA 3D menggunakan prosedur analisis perbandingan medan molekular atau Comparative Molekular Field analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh ramer dkk. (dalam hari!son$ %&&). o'*A berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara akti"itas biologis dan si!at sterik dan+atau elektrolit dari suatu seri senyawa. ,rosedur o'*A diawali dengan mende!enisikan aturan superposisi dari suatu seri senyawa-senyawa$ kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point ) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom (energi interaksi medan) lebih banyak daripada jumlah baris (senyawa) (Hasegawa dkk$ %&&& hari!son$ %&&).
7) Parameter HKSA : Parameter Sifat Kimia dan Fisika Dalam HKSA 2.3.1.
Parameter hidrofoik Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifat
hidrofobik/hidrofilik suatu molekul. Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi biomedis (Katritzky et al., !!"#. $ebagai %ontoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. &bat-obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisan lemak, sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen hidrofilik, misalnya serum darah. 'ilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio logaritma konsentrasi zat terlarut dalam oktanol dengan konsentrasi zat terlarut dalam air. 3.2.
Parameter elektronik
Ada tiga "enis si$at elektronik yang digunakan, yaitu & ! Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. ! Si$at elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi 0p4a1 dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada p yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan enderson!asselbach.
! Si$at oksidasi!reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.
3.3.
Parameter sterik Parameter sterik yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa indeks topologi. opologi molekul dapat digunakan sebagai pengu)ian molekul numerik dalam *K$A atau *K$$. +ndeks topologi men)elaskan baha suatu struktur kimia, disebut sebagai grafik kimia, yaitu suatu model kimia yang digunakan untuk men)elaskan sifat interaksi antara obyekobyek kimia (atom, ikatan, gugusan atom, molekul, pasangan molekul, dan sebagainya#.
1 *eskriptor 4SA & a Log P ==> merupakan hidrofobisitas obat, mengukur kemampuan obat untuk melewati membran sel. Log P mencerminkan kelarutan relatif dari obat di oktanol (untuk non polar atau menggambarkan lapisan bilayer lemak di membran sel) dan air (menggambarkan cairan di dalam sel dan darah)
b c
Iipoflisitas #nteraksi antara drug dan binding site suatu reseptor *eskriptor kimia kuantum dapat dipandang sebagai deskriptor teoritik dan diperoleh dari perhitungan berdasarkan hukum mekanika kuantum terhadap struktur molekul. -etode kimia kuantum dan teknik permodelan molekul memungkinkan untuk karakterisasi si$at struktural molekul. 4euntungan yang dapat diambil dari penggunaan deskriptor kimia kuantum dalam studi JSAR adalah& 0i1 senyawa beserta substituen atau $ragmennya dapat dikarakterisasi secara langsung hanya berdasar pada struktur molekulnya, dan 0ii1 dapat memperkirakan mekanisme aksi dari senyawa yang dipela"ari 04arelson et al, 'GG@1.
a
ydrophobicity ydrophobic character determines how easily drug crosses cell membrane Partition coeKcient 0P1 gives measure o$ hydrophobicity, with hi gh P $or hydrophobic compounds and low values $or hydrophilic compounds
b
σ (konstanta substituen ammet). !onstanta ini menggambarkan reakti"itas intrinsik molekul obat dengan faktor elektronik yang disebabkan karena subtituen gugus aril. #asih ingat kan$ %ah, dalam reaksi kimia substituen gugus aromatik dapat meningkatkan la&u reaksi hingga '.. kali lipat ammet mengamati adanya hubungan linear energi bebas (L*+) antara log konstanta la&u relatif hidrolisis ester ben-oat dengan log konstanta relatif ionisasi asam ben-oat. Molar e%ra5tivity6 M
c
#ndication o$ volume occupied by a group -L is molecular weight and d is density so that -L)d is a volume 6ther $actor provides a correction $or how easily a group is polarised 0important i$ has lone pairs1M n is the indeD o$ re$raction 0how much speed o$ light is reduced on entering medium1
N The molar re$ractivity measures the volume o$ a compound and how easily it is polari+ed. MR
P
=
(n (n
2
2
) 2)
−1 +
MW ×
d
[ drug (oc tan ol )] =
[drug ( water )]
Olectronic Oects N The distribution o$ the electrons in a drug molecule has a considerable in/uence on the distribution and activity o$ a drug. N 8onpolar and polar drugs in their unioni+ed $orm are more readily transported through through membranes membranes than polar drugs and drugs in their ioni+ed ioni+ed $orms. N 6nce the drug reaches its target site the distribution o$ electrons in its structure will control the type o$ bond it $orms with that target, which in turn aects its biological activity e Steric Oects N The frst parameter used to show the relationship between the shape and si+e 0bulk1 o$ a drug, the dimensions o$ its target site and the drug>s activity was& d
1. Ta%t#s steri5 para(eter 78s)
N Ta$t menggunakan konstanta la"u relati$ asam dikatalisis hidrolisis 2! diganti metil etanoat untuk menentukan parameter sterik nya karena sudah menun"ukkan bahwa tingkat hidrolisis ini hampir sepenuhnya tergantung pada sterik $aktor. N Standard& metil etanoat 0metil asetat1
2. harton#s steri5 para(eter 79)
7. Qerloop>s steric parameters and the molar re$ractivity 0-R1
G1 Persamaan ans &
> '(1raig Plot & The rai plot is nothing but an actual plot between the C %a5tor taken along the :-a;is and the %a5tor taken along the 0-a;is , thereby having a clear and vivid idea with regard to the relativeproperties o$ dierent $unctional moieties 0substituents1
QSAR studies are exclusively and predominantly governed and guided by the Craig plot with regard to the various substituents in a new drug molecule. Thereore! in order toarrive at the most preerred ‘accurate equation’ essentially consisting o and ! "thevarious structural analogues must be synthesi#ed having appropriate substituents pertain$ing to each o the our %uadrants
4et & 0ipofilisitas 1aktor sterik
PA2A3442 $42+K 5erikut adalah beberapa parameter sterik •
4s A1
5erdasarkan reaksi di atas, yang men)adi penentu la)u reaksi adalah serangan nukleofilik molekul air pada ester yang terprotonasi (s# dan la)u reaksi terutama dipengaruhi oleh faktor sterik yang disebabkan oleh gugus 2 di sekitar gugus 67&. 8alam hal ini, apabila gugus 2 besar, maka akan menghalangi, dan akan lebih memperlambat reaksi. 8engan demikian, mengetahui adanya nilai 4s pada beberapa gugus terebu, akan bisa digunakan untuk memprediksi ke%epatan hidrolisis dari suatu ester yang dibandingkan dengan ester asam asetat. •
9ari-)ari (rv#
•
5erat molekul (3#, :olume molar, 2efraksi molar (32#
5erat molekul menun)ukkan bulk relatif gugus ganti. $ementara volume molar, refraksi molar, dan parakor )uga memiliki level yang sama dengan berat molekul, yaitu bersifat aditif sesuai dengan penyusun strukturnya.
•
Parakor (P#
''1S<**, I<**, 5A**
A**
8i era modern ini, metode pengembangan obat – obatan sudah mulai masuk ke ranah ilmu komputasi, dalam memahami struktur biologi molekuler dan penemuan obat berdasarkan struktur. *al ini disebut ;Computer aided drug design< (desain obat berbantu komputer#. $alah satu metode yang digunakan adalah Molecular Docking . $e%ara bahasa, ;mole%ular< berarti molekuler, dan ;do%king< berarti penambatan, sehingga dapat diartikan ;penambatan molekuler<. 8alam hal ini, yang ditambatkan adalah molekul obat (ligan# pada reseptornya (target obat#. 3olekul obat ini dapat berupa senyaa yang diprediksi memiliki aktivitas farmakologis, baik itu senyaa dari ekstrak tumbuhan ataupun senyaa sintesis. Docking digunakan untuk mengetahui bagaimana ligan berinteraksi dengan situs tambat reseptornya sehingga dapat diprediksi aktifitasnya. 0igan biasanya berupa molekul ke%il, atau dapat pula berupa protein.
$edangan reseptor berupa rangkaian susunan asam amino protein, atau dapat pula berupa 8'A atau 2'A yang terdapat dalam sel tubuh. Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang terbaik dari suatu molekul ketika terikat satu sama lain untuk membentuk kompleks yang stabil. +nformasi tentang oreintasi ini dapat digunakan untuk memprediksi kekuatan hubungan atau afinitas antara dua molekul yang digunakan. *ubungan antara molekul biologis yang relevan seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memiliki peran penting dalam transduksi sinyal. $elan)utnya, orientasi relatif dari dua pasangan yang berinteraksi dapat mempengaruhi )enis sinyal yang dihasilkan. Docking dilakukan untuk mensimulasikan se%ara komputasi proses pengenalan molekul. u)uan dari docking adalah untuk men%apai konformasi protein dan ligan yang optimal sehingga energi bebas dari sistem se%ara keseluruhan diminimalkan. docking membantu dalam mempela)ari obat / ligan atau interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang %o%ok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan – reseptor , dan menghitung energi interaksi dari ligan yang berbeda untuk meran%ang ligan yang lebih efektif.
13) LEAD COMO!"D
&enyawa penuntun atau lead compound merupa'an senyawa yang diguna'an sebagai Pang'al Tola' modii'asi mole'ul. &enyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbul'an a'tivitas biologis! seperti 'si terapeti'! 'si To'si'! egulasi *isiologi'! +ormon dan *eromon! serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses bio'imia pada hewan atau tumbuh$tumbuhan! yang tentu sa,a memili'i sasaran target yang dipilih dengan me'anisme tertentu. -i,elas'an bahwa tida' hanya ee' terapeti' atau untu' pengobatan sa,a! tapi yang memili'i ee' to'si' ,uga dapat di,adi'an sebagai senyawa penuntun. udah sa,a! senyawa yang memili'i ee' to'si' tersebut! dimodii'asi sedemi'ian rupa hingga a'hirnya memili'i a'tivitas yang 'ita ingin'an! sesungguhnya 'ita ,uga sudah mengetahui perbedaan obat dengan #at to'si'! pada dosis tertentu suatu #at to'si' dapat di,adi'an sebagai obat. &enyawa penuntun ,uga bisa berasal dari tumbuhan! hewan! mi'roba atau hasil sintesis. Penemuan obat baru dari senyawa produ' alam pada umumnya dila'u'an dengan penapisan bahan alam! e'stra'si! isolasi dan pemurnian senyawa yang ter'andung! menemu'an stru'tur 'imianya! 'emudian dila'u'an pengu,ian dengan sistem u,i biologis yang sesuai sehingga didapat'an senyawa penuntun. Penelitian mengenai obat tradisional dibutuh'an untu' memberi'an bu'ti ilmiah mengenai 'hasiat suatu tanaman obat dan ,uga dapat diguna'an sebagai sumber sen yawa penuntun untu' sintesis senyawa obat baru. Penggunaan obat tradisional merupa'an suatu 'enyataan untu' mencapai 'esembuhan atau pemeliharaan dan pening'atan tara 'esehatan serta diwaris'an secara turun$temurun dan tida' dipisah'an dari 'ehidupan masyara'at mes'ipun tanpa dibu'ti'an secara ilmiah. &eiring dengan sema'in ber'embangnya penggunaan tanaman obat dalam dunia 'esehatan dengan semboyan bac' to nature! 'eingintahuan masyara'at terhadap 'hasiat dan manaat tanaman obat pun sema'in ber'embang. Pengobatan tradisional mengguna'an tanaman obat hingga saat ini tetap diguna'an 'arena tida' memili'i resi'o tinggi atau ee' samping rendah sehingga lebih aman untu' di'onsumsi Pada /mumnya senyawa Penuntun memili'i siat yang 'urang menguntung'an seperti0 'tivitas yang lemah! 'urang ee'ti! ee' samping besar! urang stabil!masa 'er,a sing'at atau memili'i bau dan rasa yang 'urang menyenang'an. da cara untu' menentu'an senyawa penuntun (lead compound)! antara lain 0
1. &'rining aca' 3iasanya tida' ee'ti! ,adi pende'atannya adlah mela'u'an s'rining secara rasional. 4adi dicari tahu terlebih dahulu ter'ait dasar mela'u'an s'rining tersebut sehingga lebih eisien. isalnya! memanaat'an bahan obat tradisional yang di'etahui secara empiris atau dari mulut 'e mulut!
'emudian timbul rasa penasaran untu' mengetahui senyawa apa yang memili'i a'tivitas biologis tersebut! sehingga dila'u'anlah s'rining secara aca' tersebut! sehingga 'eti'a menemu'annya! didapat'anlah senyawa penuntun tersebut. -alam hal ini! s'rining tida' hanya dapat dila'u'an pada tanaman! tetapi ,uga bisa pada mi'roba! mineral laut! binantang! apa pun itu yang didapat'an dari alam. &'rining aca' ini perlu dila'u'an secara cepat! untu' mengetahui ada atau tida'nya a'tivitas biologis perlu untu' mela'u'an pemisahan terlebih dahulu antara senyawa yang a'ti dan tida' a'ti! sehingga sesungguhnya penentuan senyawa penuntun ini tida' hanya ahli sintesis sa,a yang mela'u'an! melain'an membutuh'an 'er,a sama dengan ahli bahan alam. 3eri'ut adalah contoh senyawa penuntun yang didapat'an dari alam.
o'ain didapat'an dari suatu tanaman! memili'i senyawa yang sangat 'omple's! telah di'etahui memili'i a'tivitas biologis sehingga di,adi'anlah senyawa penuntun. &etelah dipela,ari! ternyata senyawa modii'asinya! pro'ain! memili'i a'tivitas yang sama! dengan stru'tur yang lebih sederhana men,adi lebih mudah disintesis. 4i'a tida' dimodii'asi! a'an sangat sulit mensintesisnya! lihat sa,a stru'turnya pada gambar yang mana sangat 'omple's yang memang pada dasarnya senyawa yang didapat dari alam 'ebanya'an berupa senyawa 'omple's. 2. /,i metabolit &elain mela'u'an s'rining secara aca'! 'ita bisa langsung mengetahui dari literatur! yang memberi'an inormasi ter'ait penemuan$penemuan ilmiah! misalnya menemu'an metabolit dari suatu tanaman atau dari sumber lainnya! dari metabolit yang mana memili'i a'tivitas biologis tersebut! 'ita langsung dapat men,adi'annya sebagai senyawa penuntun. 3eri'ut merupa'an contohnya0
alau tida' salah! metabolit protensil merah diguna'an untu' pengobatan ine'si yang mana merupa'an suatu metabolit! 'emudian disederhana'an men,adi sulanilamid dengan a'tivitas yang sama yang mana merupa'an hasil modii'asi sehingga dapat disintesis secara 'imiawi.
2. enge'splorasi ee' samping 5nspirasi senyawa penuntun berasal dari suatu senyawa obat yang memili'i ee' samping. 'tivitas biologis yang menyebab'an ee' samping tersebut ,ustru di,adi'an sebagai senyawa penuntun untu' tu,uan mendapat'an ee' samping tadi yang 'emudian di,adi'an sebagai ee' terapeti' dengan upaya ,uga yang men,adi ee' terapi awal dihilang'an. 3eri'ut adalah contohnya0
Prometa#in yang mana merupa'an senyawa obat berupa antihistamin golongan trisi'li'! memili'i ee' samping berupa sedasi. &a'ing besarnya 'e,adian ee' samping tersebut! di,adi'anlah Prometa#in sebagai senyawa penuntun dengan ee' terapi sedati! sebagai obat penenang. -engan modii'asi yaitu dengan mening'at'an lipoilisitasnya! ee' sedasi men,adi lebih besar! serta dengan modii'asi! yaitu dengan penambahan atom 6 men,adi'an ,ara' antara dua atom 7$$yang ditun,u''an pada ling'aran berwarna hi,au$$men,adi lebih ,auh sehingga dapat menurun'an ee' antihistamin yang sebelumnya. 6ontoh lain! ada obat golongan &ulanilamid yang mana ditu,u'an sebagai antiba'teri! ternyata memili'i ee' samping menurun'an 'adar gula darah (sehingga dapat di,adi'an sebagai obat antidiabetes! yaitu Tolbutamid) dan menyebab'an diuresis (sehingga dapat di,adi'an sebagai obat diureti'! yaitu +idro'lorotia#id).
8. &tudi proses dasar 'ehidupan -alam tubuh 'ita! terdapat banya' senyawa yang terlibat dalam isiologis tubuh! seperti hormon! vitamin! neurotransmitter! dan metabolit (hasil metabolisme suatu senyawa). 3erasal dari pengetahuan stru'tur senyawa$senyawa tersebut dan me'anisme biosintesisnya! dapat di,adi'an sebagai senyawa penuntun untu' penemuan dan pengembangan obat beri'utnya. isalnya dalam pengembangan obat yang berperan dalam sistem sara simpatis! berbe'al pengetahuan neurotransmitter yang terlibat dalam sistem tersebut misalnya adrenalin! diperoleh senyawa modii'asi yang termasu' 'e dalam golongan senyawa simpatomimeti'! dan sebagainya. &elain itu! dari mengetahui biosintesis senyawa dalam tubuh! 'ita ,uga bisa mengembang'an suatu obat. isalnya! penya'it hiperse'resi asam urat! obat untu' penya'it tersebut berupaya untu' menghambat biosintesis asam urat agar 'adarnya 'embali men,adi normal. 9bat yang berperan dalam hal tersebut antara lain allopurinol dan alo'santin yang mana merupa'an senyawa modii'asi dari senyawa penuntun penghasil asam urat! yaitu hipoxantin dan xantin.
:. nalisis me'anisme a'si senyawa multipoten &enyawa multipoten adalah senyawa yang memili'i 2 a'si atau lebih! ,adi memili'i me'anisme beda dan target reseptor yang berbeda pula. 6ontohnya adalah 'ate'olamin. ate'olamin reseptornya adalah adrenalin yang mana terdiri dari reseptor ala dan beta adrenergi'. ate'olamin ini memili'i a'tivitas pada 'edua senyawa. 6ontoh lainnya adalah senyawa antihistamin yang diperoleh dari mempela,ari stru'tur histamin yang dalam hal ini ternyata histamin ,uga merupa'an senyawa multipoten. +istamin dengan ling'aran berwarna merah memili'i a'tivitas di otot polos! sementara yang histamin dengan ling'aran berwarna hi,au memili'i a'tivitas terhadap asam lambung. -alam hal ini! yang men,adi pembeda adalah bentu' rantai sampingnya. 9leh 'arena itu! berdasar'an senyawa penuntun tersebut! dibuatlah obat antihistamin dari hasil modii'asi stru'tur senyawa histamin tersebut menyesuai'an dengan me'anismenya yang sesuai! untu' anthisitamin yang tipe 5! antagonis terhadap histamin tipe 5! dan ,uga antihistamin tipe 55! antagonisnya terhadap histamin tipe 55.
;. &creening synthetic ban's ebanya'an penelitian menyimpan hasil temuannya di s lead
isalnya ada orang lain yang menemu'an suatu lead compound 'emudian mela'u'an pengembangan! ma'a 'ita bisa mengguna'an lead compound yang diguna'an oleh orang tersebut! dengan syarat! modii'asi yang dila'u'an menghasil'an senyawa yang berbeda. ?. Penemuan yang ta' terduga@tida' senga,a@secara 'ebetulan dalam penelitian atau di 'lini'. Penemu yang menemu'an secara ta' terduga adalah peneliti yang memili'i intuisi yang tinggi. &ebagai contoh! petidin sebenarnya obat yang disintesis bu'an untu' analgeti' melain'an disintesis sebagai antispasmodi'! namun dalam penelitian memperlihat'an ee' nar'oti'nya ,i'a dila'u'an pada hewan coba sehingga pada a'hirnya di,adi'an sebagai analgeti'.
6ontoh lain adalah penemuan obat viagra untu' yang memili'i 'esulitan ere'si. &ebelumnya! viagra disintesis untu' di,adi'an sebagai obat antihipertensi! tetapi ternyata ee' vasodilatasinya spesii' yaitu melebar'an pembuluh darah di organ tersebut! sehingga viagra se'arang lebih banya' diguna'an untu' yang memili'i 'esulitan dalam hal tersebut.
6ontoh lainnya lagi! ada nitrogliserin. &ebelumnya nitrogliserin diguna'an sebagai bahan peleda'. Tetapi ternyata! a'ibat 'eamanan yang 'urang diperhati'an! para pe'er,a mengalami sa'it 'epala. &etelah diinvestigasi! ternyata! sa'it 'epala timbul a'ibat adanya pelebaran pembuluh darah! sehingga paso'an o'sigen 'e ota' mengalami penurunan. 9leh 'arena itulah! nitrogilerin se'arang diguna'an untu' menghilang'an ge,ala angina pectoris.
da lagi contoh yang lain! yaitu senyawa turunan 2!:$ben#odia#epin yang lebih di'enal sebagai 'lordia#epoxide! awalnya tida' di'ira a'an dihasil'an senyawa ini 'arena sesungguhnya rencana awalnya adalah untu' mendapat'an senyawa yang berwarna merah seperti pada gambar di bawah ini!
namun 'arena tida' ,uga berea'si! a'hirnya didiam'an berhari$hari! tanpa disang'a$sang'a! ternyata dihasil'an senyawa yang lain yang setelah diu,i a'tivitas ternyata memili'i a'tivitas penenang.
A. Birtual screening erupa'an penentuan senyawa penuntun mengguna'an program 'omputer. ita memang bisa banya' mela'u'an molecular doc'ing mengguna'an apli'asi 'omputer! tetapi perlu diingat bahwa mensintesisnya secara nyata tida'lah mudah. elebihannya mengguna'an apli'asi atau program 'omputer ini adalah peneliti dapot mela'u'an claim atas hasil sintesis dari penggunaan program 'omputer tersebut. Tentunya tida' sembarangan! harus ada semacam ,aminan yang menerang'an landasan sintesis tersebut! misalnya dari literatur tertentu. 1:) *a'tor &teri'
&tereo'imia merupa'an salah satu a'tor penting dalam a'tivitas biologis obat oleh 'arena itu pengetahuan tentang hubungan aspe' stereo'imia dengan a'tivitas arma'ologis obat sangat menari' untu' dipela,ari.
a. b. c. a. b. c.
/ntu' berintera'si dengan reseptor! mole'ul obat harus mencapai sisi rese ptor dan sesuai dengan permu'aan reseptor. *a'tor steri' yang ditentu'an oleh stereo'imia mole'ul obat dan permu'aan sisi reseptor! memegang peran penting dalam menentu'an eisiensi intera'si obat reseptor. 9leh 'arena itu agar berintera'si dengan reseptor dan menimbul'an respons biologis! mole'ul obat harus mempunyai stru'tur dengan dera,at 'espesii'an tinggi. Pada intera'si obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan ele'troni' dalam obat dan reseptor! serta bentu' 'onormasi obat dan reseptor. 9leh 'arena itu a'tivitas obat tergantung pada tiga a'tor stru'tur yang penting! yaitu0 &tereo'imia mole'ul obat 4ara' antar atom atau gugus -istribusi ele'troni' dan 'onigurasi mole'ul Perbedaan a'tivitas arma'ologis dari beberapa stereoisomer disebab'an oleh tiga a'tor! yaitu0 Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh Perbedaan dalam siat$siat intera'si obat$reseptor Perbedaan dalam adsorpsi isomer$isomer pada permu'aan reseptor yang sesuai -ua hal penting yang perlu di'etahui adalah modii'asi isosterisme dan pengaruh isomer terhadap a'tivitas biologis obat.
A# 1=) !$% RA&L%"%& DA" !$% &L%"%& !'i ra(lini( adalah u,i dimana senyawa yang baru ditemu'an (hasil isolasi maupun sintetis) setelah terlebih dulu diu,i dengan serang'aian u,i arma'ologi' pada organ terpisah maupun pada hewan. tau bisa disebut ,uga u,i to'sisitas dan ee'tiitas obat yang dila'u'an terhadap hewan u,i. /,i pra'lini' memili'i satu tu,uan utama yaitu mengevaluasi 'eselamatan produ' baru.
ebanya'an u,i pra'lini' melibat'an penggunaan hewan. 3inatang seperti ti'us! ayam! monyet! dan 'elinci percobaan ( guinea pig ) biasanya diguna'an dalam u,i pra'lini'. Para peneliti mengu,i produ' pada hewan dan 'emudian mengamati ee'nya pada 'esehatan hewan. Produ' hanya lulus u,i pra'lini' ,i'a tida' mempengaruhi hewan dengan cara yang berbahaya. Pengu,ian pada manusia hanya disetu,ui ,i'a produ' tida' memili'i ee' berbahaya yang teramati pada hewan. 1. Tahapan /,i Pra'lini'0 Terdiri dari 2 macam 0 a. &intesis dan s'rining mole'ul &intesis dan screening mole'ul! merupa'an tahap awal dari rang'aian penemuan suatu obat. Pada tahap ini berbagai mole'ul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis! dimodii'asi atau bah'an dire'ayasa untu' mendapat'an senyawa atau mole'ul obat yang diingin'an. 9leh 'arena penelitian obat biasanya ditarget'an untu' suatu daerah tertapeti' yang 'has! potensi relati pada produ' saingan dan bentu' sediaan untu' manusia bisa di'etahui. &erupa dengan hal tersebut! ahli 'imia medisinal mung'in mendalami 'elemahan mole'ul tersebut sebagai hasil usaha untu' mensintesis senyawa tersebut. &elain itu! penelusuran literatur ,uga harus dila'u'an untu' memberi'an pengertian tentang me'anisme pelapu'an yang mung'in ter,adi dan 'ondisi$'ondisi yang dapat mening'at'an peruraian obat. 5normasi ini dapat menyaran'an suatu cara stabilisasi! 'unci u,i stabilitas atau senyawa acuan stabilitas. 5normasi tentang cara atau metode yang diusul'an dari pemberian obat! seperti ,uga melihat 'embali literatur tentang ormulasi! bioavaibilitas! dan arma'o'ineti'a dari obat$obat yang serupa! sering'ali berguna bila menentu'an bagaimana mengoptimum'an bioavaibilitas suatu 'andidat obat baru. b. &tudi pada hewan percobaan &ebelum calon obat baru ini dapat dicoba'an pada manusia! dibutuh'an wa'tu beberapa tahun untu' meneliti siat arma'odinami'! arma'o'ineti'! armaseti'a! dan ee' to'si'nya pada hewan u,i. 2. Pengu,iannya 0 a. /,i *arma'odinami'a Penelitian mengenai a'tivitas obat terhadap berbagai ungsi organ tubuh. -engan penelitian ini dapat diper'ira'an ee' terapeuti'nya! dan bila mung'in dapat di'etahui dan dimengerti me'anisme 'er,anya. b. /,i *arma'o'ineti' Penelitian mengenai absorpsi! distribusi! metabolisme! biotransormasi dan e's'resi obat dalam darah dan dalam berbagai ,aringan atau cairan tubuh dan urin. c. /,i To'si'ologi Penelitian to'sistas merupa'an cara potesial untu' mengevaluasi0 To'sisitas yang berhubungan dengan pemberian obat a 'ut atau 'ronis • erusa'an geneti' (genoto'sisitas atau mutagensis) • Pertumbuhan tumor (on'ogenesis atau 'arsinogenesis) • e,adian cacat wa'tu lahir (teratogeni') • /,i *armaseti'a • emperoleh data armaseti'anya! tentang ormulasi! standarisasi! stabilitas! bentu' sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya. !'i (lini( adalah tes untu' mengevaluasi ee'tivitas dan 'eamanan obat atau alat medis dengan memantau ee'nya pada se'elompo' besar orang. /,i 'lini' adalah salah satu tahapan a'hir dari proses penelitan yang pan,ang dan hati$hati. da empat ,enis u,i 'lini' yang dapat dila'u'an0 /,i coba pengobatan baru (seperti obat baru! pende'atan baru untu' operasi atau terapi! •
'ombinasi baru dari perawatan! atau metode baru seperti terapi gen).
•
/,i coba pencegahan dengan pende'atan baru! seperti obat$obatan! vitamin! mineral! atau
•
suplemen lain yang dipercaya dapat menurun'an risi'o penya'it tertentu. /,i coba tes s'rining baru untu' menemu'an penya'it! terutama pada tahap awal. /,i coba pening'atan 'ualitas hidup (,uga disebut percobaan perawatan pendu'ung)
•
menge'splorasi cara untu' mening'at'an 'enyamanan dan 'ualitas hidup bagi pasien. a. Tu,uan /,i lini' Caitu untu' membu'ti'an atau menilai manaat 'lini' suatu obat! pengobatan atau strategi terapi secara ob,e'ti dan benar. -alam hal ini! ,awaban yang diberi'an harus Balid. 4i'a benar bermanaat harus terbu'ti manaatnya! dan sebali'nya. b. etodologi @ ancangan /,i lini' etodologi ilmiah untu' membu'ti'an manaat 'lini' suatu obat atau suatu intervensi di'enal dengan D/,i lini' aca' ter'endaliE ( randomi#ed controlled clinical trial ). Prinsip$ prinsip etodologi yang sesuai meliputi 0 i. riteria in'lusi dan e'slusi sub,e' u,i ii. -esain u,i iii. riteria Penilaian iv. 9bat atau intervensi apa yang a'an dinilai dan pembandingnya. v. Tahap$ Tahap /,i lini'
Tahapan u,i 'linis obat baru pada manusia harus diteliti dulu 'elaya'annya oleh 'omite eti' mengi'uti -e'larasi +elsin'i. /,i 'lini' terdiri dari : ase yaitu 0 a) *ase 50 Pada ase ini ditentu'an hubungan dosis dengan ee' yang ditimbul'annya dan proil arma'o'ineti' obat pada manusia. 9bat yang diu,i'an diberi'an pada manusia ( su'arelawan sehat ) Tu,uan 0 • • •
elihat ee' samping dan toleransi sub,e'. enilai hubungan dosis dan ee' obat. elihat siat 'ineti' obat! meliputi -F
b) *ase 550 6alon obat diu,i pada pasien tertentu! diamati ei'asi pada penya'it yang diobati. Cang diharap'an dari obat adalah mempunyai ee' yang potensial dengan ee' samping rendah atau tida' to'si'. c) *ase 5550 elibat'an 'elompo' besar pasien! di sini obat baru dibanding'an ee' dan 'eamanannya terhadap obat pembanding yang sudah di'etahui. &tudi pada manusia yang sa'it dengan populasi yang besar. -alam tahap ini! obat diu,i atas dasar prinsip$ prinsip metodologi yang sangat 'etat. Tu,uannya memberi'an 'esimpulan secara deiniti mengenai ada atau tida'nya 'emanaatan 'lini' suatu obat. riteria 0 etode Controlled clinical trial • -iperlu'an obat standart yang sudah terbu'ti 'hasiat dan 'eamanannya ('ontrol positi) • dan plasebo ('ontrol negati). d) *ase 5B0 &etelah obat dipasar'an masih dila'u'an studi pasca pemasaran (post mar'eting surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai 'ondisi! berbagai usia dan ras! studi ini dila'u'an dalam ,ang'a wa'tu lama untu' melihat nilai terapeuti' dan pengalaman ,ang'a pan,ang
dalam mengguna'an obat. &etelah hasil studi ase 5B dievaluasi masih memung'in'an obat ditari' dari perdagangan ,i'a membahaya'an &elama u,i 'lini' *ase 555 banya' senyawa calon obat dinyata'an tida' dapat diguna'an. 'hirnya obat baru hanya lolos 1 dari lebih 'urang 1G.GGG senyawa yang disintesis 'arena risi'onya lebih besar dari manaatnya atau 'emanaatannya lebih 'ecil dari obat yang sudah ada. eputusan untu' menga'ui obat baru dila'u'an oleh badan pengatur nasional! di 5ndonesia oleh 3adan Pengawas 9bat dan a'anan! di meri'a &eri'at oleh FDA (Food and Drug Administration )! di anada oleh Health Canada! di 5nggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency)! di negara Fropa lain oleh EMEA (European Agency for the Ealuation of Medicinal Product ) dan di ustralia oleh !"A (!herapeutics "ood Administration). /ntu' dapat dinilai oleh badan tersebut! industri pengusul harus menyerah'an data do'umen u,i pra'lini' dan 'lini' yang sesuai dengan indi'asi yang dia,u'an! ei'asi dan 'eamanannya harus sudah ditentu'an dari bentu' produ'nya (tablet! 'apsul dan lain$lain) yang telah memenuhi persyaratan produ' melalui 'ontrol 'ualitas. 1:) a# Reseptor 1. 3eta 3loc'er (3isoprolol)
,ada penderita hipertensi$ penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakan obat obatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerja reseptor beta. /batobat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta%$ dan memberi hambatan pada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. 0eta blocker 'enghambat secara kompetiti! adrenergik 12 dan 2pi (eksogen dan endogen) pada adrenosptor beta$ kontraksi dan denyut jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah. 2. T$55 reseptor bloc'er (Balsartan) ,ada penderita hipertensi$ penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakan obatobatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerja reseptor beta. /batobat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta%$ dan memberi hambatan pada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. 0eta blocker 'enghambat secara kompetiti! adrenergik 12 dan 2pi (eksogen dan endogen) pada adrenosptor beta$ kontraksi dan denyut jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah. 3. Klorfeniramin maleat (CTM) merupakan obat golongan antihistamin penghambat reseptor H1 (AH1) (Siswanono! 1""#). $emasukan gugus klor paa posisi para %in%in aromatik feniramin maleat akan meningkatkan aktifitas antihistamin &.
&. 8n
b. Allopurinol an metabolitn'a oipurinol (alloanthine) apat menurunkan prouksi asam urat engan menghambat anthin oksiase 'aitu en*im 'ang apat mengubah hipoanthin men+ai anthin an mengubah anthin men+ai asam urat. ,engan menurunkan konsentrasi asam urat alam arah an urin! allopurinol men%egah atau menurunkan enapan urat sehingga men%egah ter+ain'a gout arthritis an urate nephropath'.
c .Kaptopril 0
AO# 1 berekasi dengan menghambat angiotensi –converting enzyme sehingga menghambat pembentukan angiotensi ## 0 suatu vasokonstriktor poten 1. d. ,i(vastatin Mekanisme ker+a ari metabolit aktif tersebut aalah engan %ara menghambat ker+a
3Hiroksi3
metilglutaril koen*im A reuktase (HM- CoA reuktase)! imana en*im ini mengkatalisa perubahan HM- CoA men+ai asam mealonat 'ang merupakan langkah awal ari sintesa kolesterol. c. Protein Pembawa
'. 6mepra+ole /mepra*ole merupakan antisekresi! turunan ben*imia*ole! 'ang beker+a menekan sekresi asam lambung engan menghambat H0K0AT$ase (pompa proton) paa permukaan kelen+ar sel parietal gastrik paa pH 2 &. /mepra*ole 'ang berikatan engan proton (H0) se%ara %epat akan iubah men+ai sulfonamia! suatu penghambat pompa proton 'ang aktif.
:. 4okain
-ekanisme ker"a utama e$ek kokain dipusat ataupun peri$er adalah menghambat ambilan balik norepine$rin, serotonin, dan dopamine kembali ke terminal presinaptik tempat transmitter tersebut dilepaskan. Penghambatan ini memperkuat dan memperpan"ang ker"a katekolamin pada SSP dan susunan sara$ peri$er. Sebagian, peman"angan e$ek dopaminergik paling banyak ter"adi pada sistem yang membawa kenikmatan dalam otak 0system limbik1, menghasilkan rasa gembira yang berlebihan akibat pengaruh kokain. 7. Reserpin -erupakan obat antihipertensi yang beker"a dengan mendeplesisimpanan katekolamin dan =! hidroksitriptamin pada berbagai organ, sepertiotak dan medula adrenal. Sebagian e$ek $armakologiknya disebabkanmekanisme ini. O$ek sedati$ dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak. Reserpin mengosongkankatekolamin dan =!T diberbagai organ termasuk medula adrenal dan otak 9. Furosemida -ekanisme ker"anya denganmenghambat reabsorpsi 8a dan l di bagian ascending dari loop enle0lengkungan enle1 dan tubulus distal, mempengaruhi sistem kontrasportl!binding, yang menyebabkan naiknya eksresi air, 8a, -g, dan a
