Disusun oleh: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Desy Ratna Sari N Mardiah Fitri Mela Sari Dita Setiasti Wida Maulidia Nurlaila Agustina
(10334027) (10334026) (10334029) (10334030) (10334038) (10334035)
Dosen Pembimbing: Dr. Tiah Rachmatiah, M.Si, Apt.
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL JAKARTA 2013
KATA PENGANTAR
Puji syukur atas kehadirat yang Maha Kuasa yang telah melimpahkan rahmat Nya atas segala berkah dan kemudahan sehingga kami dapat menyelesaikan Tugas Makalah Mata Kuliah Fitofarmaka ini dengan tepat waktu. Makalah ini berjudul Serologi sebagai bentuk tugas mata kuliah Fitofarmaka. Pada kesempatan ini kami juga ingin berterimakasih kepada Dr. Tiah Rachmatiah, M.Si, Apt selaku dosen Mata Kuliah Fitofarmaka yang telah membimbing dan membantu kami dalam pengerjaan makalah ini. Kami menyadari masih banyak kekurangan yang terdapat dalam penulisan dan penyajian materi pada makalah yang sederhana ini. Dan untuk itu kami menerima saran dan kritik dari pembaca. Tiada hal lain yang kami harapkan selain makalah ini dapat diterima dengan baik dan bermanfaat bagi penulis dan pembaca.
Jakarta, September 2013
Penyusun
i
DAFTAR ISI
Contents
KATA PENGANTAR .............................................................................................................. i DAFTAR ISI............................................................................................................................ ii BAB I PENDAHULUAN ........................................................................................................ 1 1.1.
Latar Belakang ........................................................................................................ 1
1.2
Masalah .................................................................................................................... 2
1.3
Tujuan ...................................................................................................................... 2
1.4
Manfaat .................................................................................................................... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA............................................................................................. 4 2.1 a.
Fitofarmaka ............................................................................................................. 4 Defenisi ..................................................................................................................... 4 Prioritas pemilihan fitofarmaka ................................................................................ 4
b. c.
Ramuan fitofarmaka .............................................................................................. 4
d.
Standar bahan baku fitofarmaka .......................................................................... 5
e.
Zat kimia berkasiat fitofarmaka ........................................................................... 5
f.
Bentuk sediaan ........................................................................................................ 5
g.
Standar Fitofarmaka .............................................................................................. 6
h.
Khasiat ..................................................................................................................... 6
i.
Dukungan penelitian ............................................................................................... 6
j.
Contoh – contoh contoh fitofarmaka Indonesia ................................................................ 6
2.2
Tensigard ................................................................................................................. 6
2.2.1
Deskripsi .......................................................................................................... 6
2.2.2
Komposisi ....................................................................................................... 12
2.2.3
Indikasi ........................................................................................................... 12
2.2.4
Dosis ............................................................................................................... 12
2.2.5
Kontraindikasi ............................................................................................... 12
ii
2.3
Standarisasi dan Persaratan Mutu Simplisia ..................................................... 13
2.4
Uji Praklinik dan Uji klinik ................................................................................. 14
2.4.1 Uji Praklinik ......................................................................................................... 14 2.4.2 2.5
Uji klinik ........................................................................................................ 15
Kerangkan Tahap – Tahap Tahap Pengembangan Fitofarmaka ................................. 17
1.
TAHAP PEMILIHAN (SELEKSI) ..................................................................... 18
2.
TAHAP PENGUJIAN FARMAKOLOGIK ....................................................... ....................................................... 19
3.
TAHAP PENGUJIAN TOKSISITAS ................................................................. 20
4.
TAHAP PENGUJIAN FARMAKODINAMIK FARMAKODINAMIK .................................................. .................................................. 24
5.
TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN (FORMULASI) (F ORMULASI) ................................ 24
6.
PENAPISAN FITOKIMIA DAN STANDARISASI SEDIAAN .................. ..... 25
7.
TAHAP PENGUJIAN KLINIK .......................................................................... 26
2.6
Hipertensi ............................................................................................................... 31
1. Hipertensi primer ........................................................................................................ 32 2. Hipertensi Sekunder .................................................................................................... 33
2.6
Uji Klinik Tensigard ............................................................................................. 33
BAB III PEMBAHASAN ..................................................................................................... 35 BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN .............................................................................. 38 4.1
Kesimpulan ............................................................................................................ 38
4.2
Saran ...................................................................................................................... 39
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................ 40
iii
BAB I PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang
Sejak dahulu bangsa Indonesia telah mengenal dan memanfaatkan tumbuhan berkhasiat obat atau herbal sebagai salah satu upaya untuk menanggulangi masalah kesehatan. Alam Indonesia telah menyediakan berbagai solusi dalam menjaga kesehatan, salah satunya melalui terapi tumbuhan berkhasiat obat. Pengetahuan tentang pemanfaatan tumbuhan obat tersebut merupakan warisan budaya bangsa berdasarkan pengetahuan dan pengalaman yang diwariskan secara turun temurun hingga ke generasi sekarang. Sekarang ini beberapa tumbuhan obat telah dikembangkan dan diantaranya telah diteliti untuk menguji efektifitasnya. Saat ini dengan kembali maraknya gerakan kembali ke alam (back to nature), kecenderungan penggunaan bahan obat alam/ herbal di dunia semakin meningkat. Gerakan tersebut dilatarbelakangi perubahan lingkungan, pola hidup manusia, dan perkembangan pola penyakit. Slogan back to nature yang menunjukan minimnya efek negatif yang ditimbulkan dari penggunaan tumbuhan obat dan juga ekonomis menarik minat masyarakat untuk kembali menggunakan obat-obatan dari bahan alami. Saat ini, semakin banyak industri farmasi baik di negara industri maupun di negara-negara berkembang seperti di Indonesia yang mulai mengembangkan obatobatan yang bahan bakunya diambil dari alam. Obat dari bahan alam/herbal diposisikan sebagai antioksidan (menangkal radikal bebas), imuno-modulator (meningkatkan sistem immun) dan mencegah penyakit degeneratif. Fitofarmaka adalah obat dari bahan alam terutama dari alam nabati, yang khasiatnya jelas dan terbuat dari bahan baku, baik berupa simplisia atau sediaan galenik yang
1
telah memenuhi persyaratan minimal, sehingga terjamin keseragaman komponen aktif, keamanan dan kegunaannya. Tensigard merupakan produk fitofarmaka produksi Agromed (PT. Phapros) yang diformulasikan sebagai antihipertensi, dengan komposisi ekstrak seledri ( Apium graveolens) 75% dan ekstrak kumis kucing (Orthosiphon stamineus) 25%. Makalah ini akan membahas Monografi saintifik dan klinikal
Tensigard memiliki daya
penurun tekanan darah hewan uji baik kondisi normotensi maupun hipertensi, sehingga dapat digunakan sebagai dasar secara ilmiah. 1.2 Masalah
1. Apa Yang Diamaksud Dengan Fitofarmaka Dan Contoh
–
Contoh
Fitofarmaka Di Indonesia 2. Apa Yang Dimaksud Dengan Fitofarmaka Tensigard
®
3. Bagaimana Monografi Saintifik Dari Fitofarmaka Tensigard
®
®
4. Bagaimana Uji Klinikal Dari Fitofarmaka Tensigard
1.3 Tujuan
1. Untuk Mengetahui Apa Yang Diamaksud Dengan Fitofarmaka Dan Contoh – Contoh Fitofarmaka Di Indonesia 2. Untuk Mengetahui Apa Yang Dimaksud Dengan Fitofarmaka Tensigard
®
3. Untuk Mengetahui Bagaimana Monografi Saintifik Dari Fitofarmaka ®
Tensigard
®
4. Untuk Mengetahui Bagaimana Uji Klinikal Dari Fitofarmaka Tensigard
2
1.4 Manfaat
Adapun manfaat dari pembuatan makalah ini adalah agar dapat menambah wawasan mahasiswa/ mahasiswi dalam hal bidang Fitofarmaka tentang monografi saintifik dan klinikal fitofarmaka Indonesia dalam hal ini obat fitofarmaka Tensigard
®
3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Fitofarmaka a. Defenisi
Fitofarmaka adalah sediaan obat yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya, bahan bakunya terdiri dari simplisia atau sediaan galenik yang telah memenuhi persyaratan yang berlaku yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya secara ilmiah dengan uji praklinik dan uji klinik, bahan baku dan produk jadinya telah di standarisasi. Logo fitofarmaka:
b. Prioritas pemilihan fitofarmaka
Bahan bakunya relatif mudah diperoleh.
Didasarkan pada pola penyakit di Indonesia.
Perkiraan manfaatnya terhadap penyakit tertentu cukup besar.
Memiliki rasio resiko dan kegunaan yang menguntungkan penderita.
Merupakan satu-satunya alternatif pengobatan.
c. Ramuan fitofarmaka
Ramuan (komposisi) hendaknya terdiri dari 1 (satu) simplisia/ sediaan galenik. Bila hal tersebut tidak mungkin, ramuan dapat terdiri dari beberapa simplisia,/sediaan galenik dengan syarat tidak melebihi 5
4
(lima) simplisia/sediaan galenik. Simplisia tersebut masing-masing sekurang-kurangnya
telah
diketahui
khasiat
dan
keamanannya
berdasar pengalaman.
d. Standar bahan baku fitofarmaka
Bahan baku harus memenuhi persyaratan yang tertera dalam Farmakope Indonesia, Ekstra Farmakope Indonesia atau Materia Medika Indonesia Bila pada ketiga buku persyaratan tersebut tidak tertera paparannya, boleh menggunakan ketentuan dalam buku persyaratan mutu negara lain atau pedoman lain. Penggunaan ketentuan atau persyaratan lain diluar Farmakope Indonesia, Ekstra Farmakope Indonesia dan Material Indonesia harus mendapat persetuiuan pada waktu pendaftaran fitofarmaka. untuk menjamin keseragaman khasiat dan keamanan fitofarmaka harus diusahakan pengadaan bahan baku yang terjamin keseragaman komponen aktifnya. Untuk keperluan tersebut, bahan baku sebelum digunakan harus dilakukan pengujian melalui analisis kualitatif dan kuantitatif. Secara bertahap industri harus meningkatkan persyaratan tentang rentang kadar alkaloid total, kadar minyak atsiri dan lain sebagainya.
e. Zat kimia berkasiat fitofarmaka
Penggunaan zat kimia berkhasiat (tunggal murni) dalam fitofarmaka dilarang f. Bentuk sediaan
untuk mendapatkan formulasi yang tepat, diperlukan suatu percobaan. Dari beberapa percobaan tersebut dipilih formula yang memberikan keamanan, khasiat, mutu dan stabilitas yang paling tinggi.
5
g. Standar Fitofarmaka
setiap fitofarmaka.harus dapat dijamin kebenaran komposisi, keseragaman komponen aktif dan keamanannya baik secara kualitatif maupun secara kuantitatif. Pada analisis terhadap ramuan, sebagai baku pembanding digunakan zat utama atau zat identitas lainnya. Secara bertahap industri harus mempertajam perhatian terhadap galur fitokimia simplisia yang digunakan.
h. Khasiat
Pernyataan khasiat harus menggunakan istilah med ik, seperti diuretik, spasmolitik, analgetik, antipiretik.
i.
Dukungan penelitian
Fitofarmaka harus didukung oleh. Hasil pengujian, dengan protocol pengujian yang jelas dan dapat dipertanggung jawabkan. Pengujian meliputi toksisitas, uji efek, farmakologik, uji klinik, uji kualitas dan pen gujian lain yang dipersyararkan.
j. Contoh – contoh fitofarmaka Indonesia
Saat ini baru 5 produk yang ada dipasaran, yaitu: Nodiar, Rheumaneer, Stimuno, Tensigard Agromed dan X-Gra.
2.2 Tensigard
2.2.1
Deskripsi
Tensigard merupakan salah satu fitofarmaka yang cukup terkenal mengatasi atau menurunkan tekanan darah (hipertensi). Komposisinya terdiri dari kumis kucing (Orthosiphon stamineus Benth.) dan seledri ( Apium graveolens L.). Adapun deskripsi dari kedua tanaman ini adalah:
6
a. Seledri (Api um graveolens L.)
Gambar 1. Api um graveolens L.
Klasifikasi Tanaman :
Kingdom
: Plantarum
Divisi
: Spermatophyta
Sub-divisi
: Angiospermae
Kelas
: Monocotyledoneae
Ordo
: Umbelliferales
Famili
: Umbelliferae
Genus
: Apium
Species
: Apium graveolens L.
Nama Daerah
Disunda terkenal dengan nama saladri dan dijawa terkenal dengan seledri. Morfologi Tanaman
Batang: tidak berkayu, beralus, beruas , bercabang, tegak, hijau pucat
7
Daun : tipis majemuk, daun muda melebar atau meluas dari dasar, hijau mengkilap, segmen dengan hijau pucat, tangkai disemua atau kebanyakan daun merupakan sarung. Bunga : putih kehijauan atau putih kekuningan ½ -3/4 mm panjangnya. Dan bunga putih kehijauan atau merah jambu pucat dengan ujung yang bengkok. Bunga betina majemuk yang jelas, tidak bertangkai atau bertangkai pendek, sering mempunyai daun berhadapan atau berbatasan dengan tirai bunga . Tirai bunga: tidak bertangkai atau dengan tangkai bunga lebih 2 cm panjangnya. Buah: panjangnya sekirae 3 mm, batang angular, berlekuk, sangat aromatic Akar: tebal Habitat Dan Penyebarannya
Berasal dari eropa selatan, sekarang ada dimana – mana banyak ditanam orang untuk diambil daun, akar, dan buahnya Kandungan Kimia
Seluruh herba seledri mengandung glikosida apiin (glikosida flavon), isoquersetin, dan umbelliferon. Juga mengandung mannite, inosite, aspargine, glutamine, choline, linamarose, pro vitamin A , vitamin C dan B. kandungan asam – asam
dalam minyak atisiri pada biji antara lain : asam – asam resin, asam – asam
lemak terutama palmitat, oleat, linoleat, dan petroselinat. Senyawa kumarin lain ditemukan dalam biji yaitu bergapten, seselin, isomperatorin, ostheno, dan isopimpineline.
Seledri
diketahui
mengandung
senyawa
aktif
yang
dapat
menurunkan tekanan darah yaitu ''apigenin'' (yang berfungsi sebagai calcium antagonist) dan manitol yang berfungsi seperti diuretik.
8
Gambar 2. Struktur Apigenin Kegunaan Dan Khasiat
Secara tradisional tanaman seledri digunakan sebagai pemacu enzim pencernaan atau sebagai penambah nafsu makan, peluruh seni dan penurun tekanan darah. Disamping itu digunkan pula untuk memperlancar keluarnya air seni untuk mengurangi rasa sakit pada rematik dan gout, juga digunakan sebagai sayur dan lalap untuk penyedap masakan.
b.
Kumis Kucing ( Orth osiph on stamin eus Benth.)
9
r Gambar. 3. Kumis Kucing Nama Daerah
Kumis kucing dikenal juga dengan nama Kumis Kucing, ,Remujung, Misai Kucing (Malaysia), Yaa Nuat Maeo (Thailand). Klasifikasi Tanaman
Kingdom
: Plantae (Tumbuhan)
Subkingdom : Tracheobionta (Tumbuhan berpembuluh) Super Divisi
: Spermatophyta (Menghasilkan biji)
Divisi
: Magnoliophyta (Tumbuhan berbunga)
Kelas
: Magnoliopsida (berkeping dua / dikotil)
Sub Kelas
: Asteridae
Ordo
: Lamiales
10
Famili
: Lamiaceae
Genus
: Orthosiphon
Spesies
: Orthosiphon stamineus Benth.
Morfologi Tanaman
Kumis kucing termasuk terna tegak, pada bagian bawah berakar di bagian buku bukunya dan tingginya mencapai 2 meter. Batang bersegi empat agak beralur……..
Habitat Dan Penyebaran
Cina - Fujian, Guangxi, Hainan, Yunnan, Asia Timur : Taiwan, Indo-cina, Kamboja, Laos, myanmar, Filipina, Australia.
Kandungan Kimia
Daunnya mengandung kadar kalium (boorsma) yang cukup tinggi dan glikosida orthosiphonin yang berkhasiat untuk melarutkan asam urat, fosfat dan oksalat dari tubuh. Terutama dari kandung kemih, empedu dan ginjal., rematik, tekanan darah tinggi, kencing manis, kencing batu serta infeksi kandung kencing. 7,39,49-tri-O-
methylluteolin,
tetramethoxyflavone,
eupatorin,
salvigenin,
ladenein,
sinensetin,
5-
vomifoliol,
hydroxyl
6,7,39,49-
aurantiamide
acetate,
rosmarinic acid, cafeeic acid, oleanolic acid. Kegunaan Dan Khasiat
Kumis kucing bermanfaat untuk menanggulangi berbagai penyakit , misalnya penyakit batu ginjal, melancarkan pengeluaran urin, mengobati kantung kemih,
11
reumatik, dan menurunkan kadar glukosa darah. Selain bersifat diuretik kumis kucing digunakan sebagai antibakteri. Daun kumis kucing baik basah maupun kering digunakan sebagai bahan obat – obatan. Diindonesia yang kering dipakai sebagai obat untuk obat rematik, diuretik, batuk encok, menurunkan kadar gula darah dan untuk penyakit syphilis.
2.2.2
Komposisi
Komposisi tiap kapsul berisi: Ekstrak Apii herba…………………..92mg Ekstrak Orthosiphon folium……..28mg 2.2.3
Indikasi
Menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolic, obat ini gabungan dari komposisi daun kumis kucing dan daun seledri, disini yang berperan sebagai agen penurun tekanan darah tinggi adalah extrak daun seledri, sedangkan untuk daun kumis kucing (Orthosiphon Folium) lebih ke infeksi ginjal, saluran kemih, dll.
2.2.4
2.2.5
Dosis
Dosis terapi
: 3 x sehari 1 kapsul
Dosis pemeliharaan
: 2 x sehari 1 kapsul
Kontraindikasi
Hipersensitif
12
2.3 Standarisasi dan Persaratan Mutu Simplisia
Dalam rangka pengembangan obat tradisional Indonesia menjadi obat herbal terstandar dan fitofarmaka, standarisasi dan persyaratan mutu simplisia obat tradisional merupakan hal yang perlu diperhatikan. Simplisia merupakan bahan baku yang berasal dari tanaman yang belum mengalami pengolahan, kecuali pengeringan. Standarisasi simplisia dibutuhkan karena kandungan kimia tanaman obat sangat bervariasi tergantung banyak faktor seperti telah dikemukakan sebelumnya. Standarisasi simplisia diperlukan untuk mendapatkan efek yang dapat diulang (reproducible). Kandungan kimia yang dapat digunakan sebagai standar adalah kandungan kimia yang berkhasiat, atau kandungan kimia yang hanya sebagai petanda (marker ), atau yang memiliki sidik jari ( fingerprint) pada kromatogram. Untuk mendapatkan simplisia dengan mutu standar diperlukan pembudidayaan dalam kondisi standar. Dewasa ini industri obat tradisional disarankan dan didorong untuk melakukan budidaya dan mengembangkan sendiri tanaman sumber simplisianya sehingga diharapkan diperoleh simplisia dengan mutu standar yang relative homogen. Standarisasi tidak saja diperlukan pada simplisia, tetapi juga pada metode pembuatan sediaan termasuk pelarut yang digunakan dan standardisasi sediaan jadinya Untuk pengembangan obat tradisional menjadi obat herbal terstandardisasi dan fitofarmaka, simplisia harus memenuhi persaratan mutu agar dapat menimbulkan efek dan aman. Persaratan mutu simplisia sejumlah tanaman tertera dalam buku Farmakope Indonesia, Ekstra Farmakope Indonesia, atau Materia Medika Indonesia. Materia Medika Indonesia yang dikeluarkan oleh Direktorat Pengawasan Obat Tradisional memuat persaratan baku mutu simplisia yang banyak dipakai oleh perusahaan obat tradisional.20 Pemeliharaan mutu harus diupayakan dari hulu ke hilir mulai dari budidaya, pemanenan dan pengolahan pasca panen, pembuatan bahan baku, sampai ke pembuatan sediaan dan sediaannya. Parameter standar mutu simplisia antara lain mencakup kadar abu, kadar zat terekstraksi air, kadar zat terekstraksi etanol, bahan organik asing, cemaran mikroba termasuk bakteri patogen, cemaran jamur/kapang,
13
cemaran aflatoksin, cemaran residu pestisida, cemaran logam berat, kadar air, kadar zat aktif/zat identitas. Parameter standar mutu ekstrak selain hal di atas juga mencakup konsistensi ekstrak, sedangkan parameter untuk sediaan termasuk diantaranya waktu hancur, kadar bahan tambahan (pengawet, pewarna, pemanis, bahan kimia obat), kadar etanol, dan stabilitas.
2.4 Uji Praklinik dan Uji klinik
2.4.1 Uji Praklinik a. Defenisi
Uji praklinik, atau disebut juga studi/ pengembangan/ penelitian praklinik/ non-klinik, adalah tahap penelitian yang terjadi sebelum uji klinik atau pengujian pada manusia. Uji praklinik memiliki satu tujuan utama yaitu mengevaluasi keselamatan produk baru. Kebanyakan uji praklinik melibatkan penggunaan hewan. Binatang seperti tikus, ayam, monyet, dan kelinci percobaan ( guinea pig ) biasanya digunakan dalam uji praklinik. Para peneliti menguji produk pada hewan dan kemudian mengamati efeknya pada kesehatan hewan. Produk hanya lulus uji praklinik jika tidak memengaruhi hewan dengan cara yang berbahaya. Pengujian pada manusia hanya disetujui jika produk tidak memiliki efek berbahaya yang teramati pada hewan.
b. Jenis Uji klinik
Uji preklinik: terdiri atas uji toksisitas dan uji farmakodinamik
14
2.4.2
Uji klinik a. Defenisi
adalah pengujian pada manusia, untuk mengetahui atau memastikan adanya efek farmakologik, tolerabilitas, keamanan dan manfaat klinik untuk pencegahan penyakit, pengobatan penyakit atau pengobatan gejala penyakit.
b. Tujuan
Tujuan pokok uji klinik fitofarmaka adalah: Memastikan keamanan dan manfaat klinik fitofarmaka pada manusia dalam pencegahan atau pengobatan penyakit maupun gejala penyakit. Untuk mendapatkan fitofarmaka yang dapat dipertanggung jawabkan keamanan dan manfaatnya.
c. Tahap – tahap Pelaksanaan
Merencanakan
tahap-tahap
pelaksanaan
uji
klinik
Fitofarmaka
termasuk formulasi, uji farmakologik eksperimental dan uji kimia.
Melaksanakan uji klinik fitofarmaka.
Melakukan evaluasi hasil uji klinik fitofarmaka.
Menyebar litofarmaka
luaskan
informasi
kepada
mempublikasikan
tentang
masyarakat
pengujian
hasil
(peneliti
yang
uji
klinik
diperbolehkan
dilakukan
dengan
memperhatikan kode etik publikasi ilmiah).
Memantau penggunaan dan kemungkinan timbulnya efek samping fitofarmaka.
d. Persyaratan uji klinik Fitofarmaka
Beberapa syarat yang harus dipenuhi dalam uji klinik Fitofarmaka
15
1. Terhadap calon fitofarmaka dapat dilakukan pengujian klinik
pada manusia apabila sudah melalui penelitian toksisitas dan kegunaan pada hewan coba yang sesuai dan dinyatakan memenuhi syarat, yang membenarkan dilakukannya pengujian klinik pada manusia. 2.
Alasan
untuk
melaksanakan
uji
klinis
terhadap
suatu
fitofarmaka dapat didasarkan pada :
Adanya data pengujian farmakologik pada hewan coba yang menunjukan bahwa calon fitofarmaka tersebut mempunyai aktivitas farmakologik yang sesuai dengan indikasi yang menjadi tujuan uji klinik fitofarmaka tersebut.
Adanya pengalaman empirik dan / atau histori bahwa fitofarmaka tersebut mempunyai manfaat klinik dalam pencegahan dan pengobatan dan pengobatan penyakit atau gejala penyakit.
3. Uji Klinik Fitofarmaka merupakan suatu kegiatan pengujian multidisiplin. 4. Uji klinik Fitofarmaka harus memenuhi syarat-syarat ilmiah dan metodologi suatu uji klinik untuk pengembangan dan evaluasi khasiat klinik suatu obat baru. Protokol uji klinik suatu calon fitofarmaka harus selaras dengan Pedoman Fitofarmaka yang ditetapkan oleh Menteri Kesehatan Rl. Protokol uji klinik dengan rancangan dan metodologi yang sesuai dikembangkan dulu oleh tim peneliti. Protokol uji klinik harus dinilai dahulu oleh suatu Panitia llmiah yang independent untuk mendapatkan persetujuan.
16
5.
Uji Klinik Fitofarmaka harus memenuhi prinsip-prinsip etika sejak perencanaan sampai pelaksanaan dan penyelesaian uji klinik. Setiap pengujian harus mendapatkan ijin kelaikan etik (ethical clearance) dari Panitia Etika Penelitian Biomedik pada manusia.
6.
Uji Klinik Fitofarmaka hanya dapat dilakukan oleh tim peneliti yang mempunyai keahlian, pengalaman, kewenangan dan tanggung jawab dalam pengujian klinik dan evaluasi khasiat klinik obat.
7. . Uji Klinik Fitofarmaka hanya dapat dilakukan oleh unit-unit pelayanan
dan
penelitian
yang
memungkinkan
untuk
pelaksanaan suatu uji klinik, baik dipandang dari segi kelengkapan sarana, keahlian personalia, maupun tersedianya pasien yang mencukupi. Pengulian klinik dalam unit-unit pelayanan kesehatan di luar Sentra Uji Fitofarmaka, misalnya di Puskesmas atau Rumah Sakit, harus mendapatkan supervisi dan monitoring dari Sentra Uji Fitofarmaka sejak perencanaan, pelaksanaan sampai dengan penyelesaiannya.
2.5 Kerangkan Tahap – Tahap Pengembangan Fitofarmaka
Agar supaya fitofarmaka dapat dipertanggung jawabkan keamanan dan khasiatnya dalam pemakaiannya pada manusia, maka pengembangan obat tradisional tersebut harus mencakup berbagai tahap pengujian dan pengembangan secara sistematik. Tahap-tahap ini meliputi: 1. Pemilihan. 2. Pengujian Farmakologik c. Penapisan aktivis farmakologik diperlukan bila belum terdapat petunjuk mengenai khasiat.
17
d.
Bila telah ada petunjuk mengenai khasiat maka langsung dilakukan pemastian khasiat.
3. Uji Preklinik : terdiri dari Uji Toksisitas dan Uji Farmakodinamik 1. PengujianToksisitas
Uji toksisitas akut.
Uji toksisitas sub akut.
Uji toksisitas kronik.
Uji toksisitass pesifik:
Toksisitas pada janin.
Mutagenisitas.
Toksisitasto pikal.
Toksisitaso ada darah.
Dan lain-lain.
2. Pengujian Farmakodinamik 4.
Pengembangan Sediaan (formulasi).
5. Penapisan Fitokimia dan Standarisasi Sediaan. 6. Pengujian klinik. Sesudah fitofarmaka terbukti mempunyai khasiat yang bermakna dan memenuhi syarat keamanan pemakaian pada manusia, maka pengembangan dan penelitian lebih lanjut perlu dilakukan.
1. TAHAP PEMILIHAN (SELEKSI)
Pemilihan jenis obat tradisional yang akan mengalami pengujian dan pengembangan kearah fitofarmaka berdasarkan prioritas yang digariskan oleh Departemen Kesehatan Republik Indonesia Prioritas pemilihan diberikan kepada:
18
a. Jenis obat tradisional yang diharapkan mempunyai khasiat untuk penyakit-penyakit yang menduduki urutan atas dalam morbiditas (pola penyakit). b. Jenis obat tradisional yang diperkirakan mempunyai khasiat untuk penyakit-penyakit tertentu berdasarkan inventarisasi pengalaman pemakaian. c. Jenis obat tradisional yang diperkirakan merupakan alternatif yang jarang (atau satu satunya alternatif ) untuk penyakit tertentu. Misalnya untuk obat kencing batu (kalkuli). Ketentuan lanjut tentang prioritas pemilihan jenis obat tradisional yang akan diuji dan dikembangkan kearah fitotarmaka akan ditetapkan oleh Direktur Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pada saat ini pengujian dilakukan terhadap calon-calon obat yang tidak bersifat narkotik.
2. TAHAP PENGUJIAN FARMAKOLOGIK
Penapisan efek farmakologi Fitofarmaka ditujukan untuk melihat dan kerja farmakologik pada system biologic yang dapat merupakan petuniuk terhadap adanya khasiat terapetik. Pengujian dapat dilakukan secara in vivo maupun in vitro pada hewan coba sesuai. Petunjuk tentang khasiat calon fitofarmaka seyogyanya diperoleh dari percobaan in vivo pada hewan mamalia yang sesuai, sedapat mungkin dikaitkan dengan model penyakitnya pada manusia. Tidak semua khasiat terapetik calon obat bisa diperkirakan secara langsung dari model-model percobaan hewan. Beberapa khasiat yang mungkin bisa diperkirakan dari uji penapisan dengan model percobaan hewan misalnya daya analgetik, daya menidurkan, anti hipertensia, anti diabetes, anti arthritis dll. Kegunaan uji penapisan farmakologik sebenarnya adalah untuk menghindari pemborosan
19
dalam tahap uji lebih lanjut. Hasil positif dapat digunakan untuk perkiraan kemungkinan efek pada manusia.
3. TAHAP PENGUJIAN TOKSISITAS
Uji toksisitas akut menyangkut pemberian beberapa dosis tunggal yang meningkat secara teratur pada beberapa kelompok hewan dari jenis yang sama. Pengamatan kematian dalam waktu 24 jam digunakan untuk menghitung LD , dan hewan dipelihara selama 14 hari. Uji toksisitas akut merupakan 50
prasyarat formal keamanan calon fitofarmaka (obat) untuk pemakaian pada manusia. Secara ideal uji toksisitas akut dilakukan pada beberapa jenis hewan, sekurang-kurangnya jenis hewan pengerat dan satu jenis hewan bukan pengerat. Namun karena berbagai pertimbangan uji toksisitas akut pada saat ini sudah cukup memadai , bila dilakukan pada tikus dari kedua jenis kelamin, menggunakan minimal hewan dari tiap kelamin perdosis. Yang perlu dicari disini adalah : a. Spektrum toksisitas akut Sistem biologik yang paling peka terhadap calon Fitofarmaka. b. Cara kematian (mode of death). c. Nilai dosis lethal median( LD ) yang dihitung dengan metode statistic 50
baku. Pada kasus dimana sulit untuk memperoleh harga LD secara pasti 50
seyogyanya dalam percobaan dosis yang diberikan sudah dicakup dosis terbesar yang secara teknis dapat diterima oleh hewan coba. Jenis hewan yang dipakai disini tidak perlu sama dengan hewan yang dipakai untuk uji jangka lama karena untuk uji jangka lama sebaiknya dipilih hewan yang mempunyai profil farmakokinetik yang sama dengan manusia terhadap obat tersebut. Demikian juga untuk uji karsinogenisitates, ratogenisitas dll. Teknik
20
pelaksanaan pengujian keracunan harus memenuhi persyaratan yang lazim. Untuk tanaman yang belum dikenal, uji menggunakan dua jenis hewan coba yaitu tikus dan mencit dari dua jenis kelamin. Bila diperlukan dapat ditambah anjing. Calon Fitofarmaka yang di uji toksisitas akut dilakukan dengan tikus dan mencit dari kedua jenis dengan satu jenis hewan coba lain misalnya nantinya akan diberikan pada perlu diupayakan kesetaraan adalah yang manusia. Bentuk sediaan uji dapat berbeda, namun khasiat dan keamanan. Spectrum toksikologik yang perlu mendapat perhatian kh usus adalah kemungkinan adanya efek toksik pada system organ-organ vital seperti kardiovaskuler, susunan saraf gastroiniestinaple, pernafasan dan lain-lain Jika calon fitofarmaka mempunyai pengaruh toksik pada system ini, umumnya akan terdeteksi pada tahap uji toksisitas akut. Pengujian toksisitas lanjut meliputi : a. Toksisitas sub akut. b. Toksisitas kronik. c. Toksisitas spesifik. a. Toksisitas Sub Akut Rancangan uji toksisitas sub akut dibuat
berdasarkan hasil uji toksisitas akut. Uji toksisitas sub akut. Dapat memberikan gambaran tentang toksisitas calon fitofarmaka pada penggunaan berulang untuk jangka waktu yang relatif lama. Kecenderungan
kumulasi
dan
reversibilitas
efek
toksik
calon
fitofarmaka dapat dinyatakan dari hasil uji toksisitas sub akut.
-
Hewan coba ideal tiga jenis, yaitu 2 rodent dan 1 non rodent, untuk sementara cukup memadai menggunakan satu jenis yaitu tikus, minimal 3 dosis, salah satu dosis adalah dosis ekivalen yang akan digunakan pada manusia, 10 hewan per dosis, dua jenis kelamin.
-
Route pemberian sama dengan route yang digunakan pada manusia.
21
-
Jangka waktu uji pemberian calon fitofarmaka pada toksisitas sub akut 3 (tiga) bulan.
Pemeriksaan organ-organ vital seperti hepar, ginjal, paru, otak, system hematologik , di kerjakan dengan metode standar (baku), termasuk pemeriksaan histopatologik . Teknis pelaksanaan pengujian harus dikerjakan
dengan
cara-cara
standar
(baku)
yang
memenuhi
persyaratan ilmiah. Bilamana pada pengamatan Uji toksisitas akut terlihat adanya gejala toksik pada organ hati dan atau ginjal maka parameter perlu dilengkapi dengan parameter biokimia mengenai hati dan ginjal.
b. Toksisitas Kronik Uji toksisitas kronik diprioritaskan pada calon fitofarmaka yang penggunaannya berulang/ berlanjut dalam jangka waktu sangat lama (lebih dari 6 bulan). Uji toksisitas kronik memberikan gambaran tentang toksisitas atau keamanan calon fitofarmaka pada penggunaan dosis lazim secara berulang selama hayat hewan.
-
Rancangan uji toksisitas kronik dibuat berdasarkan hasil uji toksisitas sub akut.
-
Jumlah hewan coba yang digunakan harus cukup banyak, minimal 20 ekor per dosis, agar hasil uji toksisitas kronik masih dapat ditafsirkan dengan cermat, walaupun terjadi kematian hewan yang tidak berkaitan dengan hal-hal teknis percobaan selama waktu pengujian.
Lama Pemberian Calon Fitofarmaka ada Uji Toksisitas. Lama pemberian fitofarmaka pada hewan coba untuk uji toksisitas dianjurkan agar disesuaikan dengan lamanya pemakaian obat pada manusia. Tabel berikut memperlihatkan skema lama pemberian yang
22
diperlukan pada uji toksisitas dihubungkan dengan pemberian pada manusia. Tabel ini merupakan modifikasi dari pedoman FDA untuk evaluasi obat yang akan digunakan pada manusia ( 1975).
Lama penggunaan
Lama uji toksisitas pada hewan
Oleh manusia
Dosis tunggal atau
1 jenis, tidak kurang
beberapa dosis
dari 2 minggu
Beberapa hari
1 jenis, 2 minggu
2 minggu
1 jenis, 3 bulan
3 minggu
1 jenis, 6 bulan
6 bulan atau lebih
1 jenis, - 12 bulan = hewan bukan Pengerat - 18 bulan = hewan pengeral
Sebagai jalan tengah, perlu selalu dicari dan dikembangkan alternatifalternatif model dan prosedur uji toksisitas yang masih memenuhi persyaratan minimal keamanan obat.
c. Toksisitas Spesifik
Uji toksisitas ini misalnya uji teratogenisitas, uji karsinogenisitas , uji mutegenisitas, uji toksisitas terhadap janin, uji terhadap fungsi-fungsi reproduksi dan lain-lain. Perlu tidaknya uji-uji ini dilakukan tergantung pada kemungkinan terjadinya efek-efek toksik tersebut, sehubungan dengan pemakaiannya
pada manusia. Misalnya uji
teratogenisitas atau uji toksisitas terhadap janin harus dikerjakan bila pemakaian klinik fitofarmaka nantinya diberikan pada masa-masa organogenesis dan kehamilan.
23
Uji
mutagenisitas
dan
karsinogenisitas
harus
dikerjakan
bila
fitofarmaka dipakai secara kronik, peraksanaan penguiian, harus memenuhi cara-cara standar (baku) yang lazim. Untuk sediaan-sediaan yang digunakan secara topikal dipersyaratkan untuk dilakukan pengujian toksisitas secara topikal misalnya iritasi kulit dengan model hewan percobaan yang sesuai.
4. TAHAP PENGUJIAN FARMAKODINAMIK
Tahap ini dimaksudkan untuk lebih mengetahui secara lugas penqaruh farmakologik pada berbagai system biologik. Bila diperlukan , penelitian dikerjakan pada hewan coba yang sesuai, baik secara invitro atau invivo. Bila calon fitofarmaka sudah menjalani uji penapisan biologic (tahap 2) dan dipandang belum bias atau belum mungkin untuk dikerjakan pengujian farmakodinamik , maka hal ini seyogyanya tidak merupakan penghambat untuk lebih lanjut. Tahap pengujian farmakodinamik akan lebih banyak tergantung pada sarana dan prasarana yang ada, baik perangkat lunak maupun perangkat keras.
5. TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN (FORMULASI)
Perkembangan sediaan dimaksudkan agar bentuk sediaan fitofarmaka yang akan diberikan pada manusia nantinya memenuhi persyaratan persyaratan kualitas maupun estetika. Syarat-syarat kualitas yang sesuai dengan cara pemberian baik peroral maupun cara pemberian lain harus diperhatikan secara khusus. Yang perlu mendapat perhatian , sediaam calon fitofarmaka yang diberikan harus : 1.
Tidak memberikan bau dan rasa yang menyebabkan kegagalan
pengujian (contoh pada bawang putih).
24
2.
mempunyai
ketersediaan
hayati
yang
baik,
hasil
uji
farmakologi dab uji klinik meragukan, kadang-kadang disebabkan ketersediaan hayati calon fitofarmaka yang tidak memadai.
6. PENAPISAN FITOKIMIA DAN STANDARISASI SEDIAAN
jika sebelum diketahui kandungan aktifnya, tahap pertama yang harus dilakukan bersamaan dengan pengujian klinik dalam pembuatan profil kromatogram bertahap dengan pelarut non polar, semi polar dan polar. Slanjutnya dilkukan standarisasi sediaan dengan menggunakan zat identitas. Penelitian fitokimialebih lanjut adalah penentuan kandungan kimia aktif. Jika kandungan kimia aktif sediaan sudah diketahui, maka dapat dilakukan standarisasi sediaan berdasarkan atas kadar kandungan aktif tersebut. Pada tahap
ini
dilakukan
standarisasi
simplisia,
penentuan
identitas,
dan
menentukan bentuk sediaan yang sesuai. Bentuk sediaan obat herbal sangat mempengaruhi efek yang ditimbulkan. Bahan segar berbeda efeknya dibandingkan dengan bahan yang telah dikeringkan. Proses pengolahan seperti direbus, diseduh dapat merusak zat aktif tertentu yang bersifat termolabil.15 Sebagai contoh tanaman obat yang mengandung minyak atsiri atau glikosida tidak boleh dibuat dalam bentuk decoct karena termolabil. Demikian pula prosedur ekstraksi sangat mempengaruhi efek sediaan obat herbal yang dihasilkan. Ekstrak yang diproduksi dengan jenis pelarut yang berbeda dapat memiliki efek terapi yang berbeda karena zat aktif yang terlarut berbeda. Sebagai contoh daun jati belanda (Guazuma ulmifolia Lamk) memiliki tiga jenis kandungan kimia yang diduga berperan untuk pelangsing yaitu tanin, musilago, alkaloid. Ekstraksi yang dilakukan dengan etanol 95% hanya melarutkan alkaloid dan sedikit tanin, sedangkan ekstraksi dengan air atau etanol 30% didapatkan ketiga kandungan kimia daun jati belanda yaitu tanin, musilago, dan alkaloid tersari dengan baik.
25
7. TAHAP PENGUJIAN KLINIK
Persyaratan dilaksanakannya uji klinik calon fitofarmaka antara lain adalah : a. Adanya dasar pertimbangan pelaksanaan Dasar pertimbangan dilakukannya uji klinik terhadap suatu calon fitofarmaka adalah: i. Adanya pengalaman empiris bahwa calon fitofarmaka tersebut mempunyai manfaat klinik dalam pencegahan dan pengobatan penyakit atau gejala penyakit. ii. Adanya data farmakologik pada pengujian terhadap hewan yang
menunjukkan
fitofarmaka
tersebut
emmpunyai
aktifitas farmakologik yang relevan. b. Persyaratan untuk uji klinik Terhadap fitofarmaka dapat dilakukan Uji Klinik pada manusia apabila sudah terbukti aman berdasarkan penelitian toksikologi dan dinyatakan memenuhi syarat keamanan untuk pengujian pada manusia. c. Kriteria Pelaksanaan Uji Klinik
-
Uji klinik fitofarmaka harus memenuhi syarat-syarat ilmiah dan metodologik suatu uji klinik untuk pengembangan dan evaluasi suatu obat baru.
-
Protokol uji klinik fitofarmaka harus sudah disetujui oleh suatu Panitia llmiah yang independent
-
Uji klinik fitofarmaka hanya dapat dilakukan oleh beberapa orang (tim) peneliti yang mempunyai keahlian, pengalaman, kewenangan dan tanggung jawab dalam pengujian klinik dan evaluasi obat.
26
Uji klinik fitofarmaka harus memenuhi prinsip-prinsip etika
-
sejak perencanaan pelaksanaan sampai dengan penyelesaian uji klinik Setiap pengujian harus menciapatkan izin kelaikan etik
-
(Ethical clearance) dari Panitia Etika Penelitian Biomedik pada manusia.
Uji klinik fitofarmaka hanya dapat dilakukan di unit-unit pelayanan dan penelitian yang memungkinkan untuk pelaksanaan suatu uji klinik, baik dari segi kelengkapan sarana, personalia, kemampuan maupun tersedianya pasien pasien yang mencukupi. Uji klinik Fitofarmaka seyogyanya dilakukan sesuai dengan tahap-tahap uji klinik calon obat baru yang meliputi fase l , fase ll, fase lll dan fase lV. Uji klinik Fitofarmaka secara praktis dapat disederhanakan sebagai berikut :
1. Tahap Awal (uji klinik rancangan terbuka). Uji
klinik
(Fase
I)dilakukan
pada
sukarelawan
sehat,
untuk
mengujikeamanan dan tolerabilitas obat tradisional. Uji Klinik Tahap Awal (fase I) adalah suatu uji klinik tanpa pembanding (uncontrolled trial). Tahap ini
bertujuan
untuk
melihat
adanya
kemungkinan
manfaat
klinik,
menentukan dosis yang dapat menimbulkan efek tersebut serta untuk. Uji KlinikTahap Lanjut (fase III) merupakan uji klinik yang definitif dengan jumlah penderita yang lebih banyak dan dilakukan dengan persyaratan persyaratan metodologi dan monitoring yang ketat (exploratory trial). Uji klinik dilakukan dengan kelompok pembanding dapat berupa placebo atau obat standar( baku) yang sudah diketahui secara pasti. Uji klinik dapat dilakukan disalah satu pusat penelitian (mono centre) atau di beberapa pusat penelitian (multi centre). uji klinik fase I (20-50 orang), fase II (200-300
27
orang) some trials combine Phase I and Phase II, dan test both efficacy and toxicity. Kemudian fase III (300 – 3.000 orang),.
2.
Tahap Pemantauan (Fase lV) / Post Marketing Surveillance
Uji klinik tahap pemantauan merupakan survailan efek samping yang langka ( rare, side effects) yang baru muncul setelah pemberian jangka panjang yang tidak mungkin terkendali pada fase-fase uji klinik sebelum pemasaran. System survailan ini seyogyanya merupakan bagian dari system Monitoring Efek Samping Obat (MESO) Nasional. Disamping itu, Uji Klinik Tahap Pemantauan dilakukan untuk melihat manfaat obat pada keadaan yang sesungguhnya dalam klinik, pada populasi penderita yang khusus misalnya anak-anak, orang lanjut usia dan lain-lain. Perlu diketahui bahwa efek yang tidak diinginkan (adverse effects) yang dapat dikenali pada tahap awal dan tahap lanjut adalah tipe yang umum. Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam uji klinik:
A. Umum:
1. Tujuan uji klinik harus jelas. 2. Memenuhi prinsip ilmiah yang telah diakui. 3. Prinsip etik penelitian pada manusia harus jelas, Kepentingan pasien harus diutamakan. 4. Dikerjakan oleh Tim Ahli yang berpengalaman di kerjakan dengan prinsip-prinsip, metodologi dan rancangan yang memadai. 5. Uji Klinik Fitofarmaka dikerjakan oleh Tim Ahli yang secara ilmiah dan etis memenuhi syarat dan berada di bawah pengawasan seorang tenaga medis yang mempunyai kompetensi klinik.
28
6. Tanggung jawab atas keselamatan manusia yang diteliti berada pada tenaga medis yang mempunyai kompetensi klinik. 7. Pasien dan keluarganya secara singkat perlu diberitahu prosedur terapik yang akan dijalani dan memberi persetujuan tertulis. 8. Calon Fitofarmaka harus memenuhi persyaratan. 9. Bentuk sediaan fitofarmaka harus sesuai dengan tujuan pengobatan dan sifat bahan bakunya. 10. Dari hasil pengujian farmakologik eksperimental dan toksisitas dengan spesies dan jumlah hewan coba yang memadai, dinyatakan memadai untuk dilanjutkan dengan Uji Klinik Fitofarmaka. 11. Adanya data yang memadai yang berasal dari pustaka ilmiah. Rancangan
dan
Pelaksanaan
setiap
prosedur
percobaan
harus
dirumuskan secara jelas dan rinci dalam suatu protocol penelitian. 12. Protokol penelitian harus diajukan kepada panitia independen yang khusus ditunjuk untuk memberi pertimbangan, ulasan dan bimbingan. 13. Uji Klinik Fitofarmaka harus: 14. Didahului dengan penilaian yang cermat mengenai risiko yang dapat diramalkan Dapat memberi manfaat yang lebih besar bila disbanding dengan resiko yang akan dialami subyek. Dapat memberikan manfaat yang lebih besar bila dibandingkan dengan resiko yang dapat diramalkan Mengutamakan kepentingan subyek dari pada kepentingan ilmiah. 15. Uji Klinik Fitofarmaka harus dihentikan bila ditemukan bahwa bahayanya melebihi manfaat yang mungkin diperoleh. 16. Uji Klinik Fitofarmaka harus memberi penjelasan kepada subyek tentang:
29
Tujuan, cara, manfaat yang diharapkan, bahaya yang mungkin
dihadapi, keadaan kurang menyenangkan yang mungkin timbul.
Kebebasan untuk tidak ikut serta dalam uji klinik fitofarmaka
Kebebasan
untuk
membatalkan
persetujuannya
untuk
berpartisipasi. 17. Pada Uji Klinik Fitofarmaka, penguji harus memperoleh persetujuan subyek
sebaiknya
secara
tertulis
(informed
consent )
setelah
mendapatkan penjelasan. Persetujuan tersebut sebaiknya dari subyek, orang tua subyek atau wali subyek.
B. Khusus:
1. Pemeriksaan pasien sebelum pengobatan meliputi pemeriksaan anamnestis, Klinik, laboratorium dan pemeriksaan khusus lain yang perlukan 2. Kriteria diagnostik harus dipastikan, juga stratilikasi derajat penyaklt. 3. Kriteria seleksi terdiri dari :
Kriteria penerimaan (inclusion criteria), kriteria pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian harus dipastikan
Kriteria penolakan (exclusion criteria), Kondisi pasien yang tidak memungkinkan untuk ikut dalam penelitian.
4. Persiapan calon fitofarmaka. Bahan baku harus diketahui asal-usulnya dan diketahui mutunya. Bentuk sediaan harus memperhatikan bentuk sediaan yang digunakan oleh masyarakat. 5. Perlakuan terapi : Jenis terapi calon fitofarmaka yang diteliti , cara pemberian dosis, lama pemberian dll . 6. Kontrol (pembanding): Jenis, cara pemberian dosis, lama pemberian. Apakah berupa plasebo atau terapi obat standar (baku) yang lain.
30
7. Randomisasi perlakuan antara terapi calon fitofarmaka yang diteliti dan pembanding. 8. Penilaian hasil terapi : Kapan dinilai, oleh siapa, bagaimana cara penilaian dan kriteria penilaian. 9. Tehnik tersamar( blinding technique) apakah tersamar tunggal ( single blind ) atau tersamar ganda (double blind ) 10. Pengelolaan data; pengumpulan, organisasi, pengolahannya, siapa yang melakukan, metode analisis statistika dan penyimpulan harus jelas. 11. Penulisan laporan harus mudah dipahami
2.6 Hipertensi a. Defenisi Hipertensi ( HTN) atau tekanan darah tinggi , kadang-kadang disebut juga
dengan hipertensi arteri , adalah kondisi medis kronis dengan tekanan darah di arteri meningkat. Peningkatan ini menyebabkan jantung harus bekerja lebih keras dari biasanya untuk mengedarkan darah melalui pembuluh darah. Tekanan darah melibatkan dua pengukuran, sistolik dan diastolik, tergantung apakah otot jantung berkontraksi (sistole) atau berelaksasi di antara denyut (diastole). Tekanan darah normal pada saat istirahat adalah dalam kisaran sistolik (bacaan atas) 100 – 140 mmHg dan diastolik (bacaan bawah) 60 – 90 mmHg. Tekanan darah tinggi terjadi bila terus-menerus berada pada 140/90 mmHg atau lebih.
b. Jenis Hipertensi
Hipertensi terbagi menjadi hipertensi primer (esensial) atau hipertensi sekunder. Sekitar 90 – 95% kasus tergolong "hipertensi primer", yang berarti tekanan darah tinggi tanpa penyebab medis yang jelas. Kondisi lain yang mempengaruhi ginjal, arteri, jantung, atau sistem endokrin menyebabkan 510% kasus lainnya (hipertensi sekunder).
31
1. Hipertensi primer
Hipertensi primer (esensial) adalah jenis hipertensi yang paling umum, meliputi sebanyak 90 – 95% dari seluruh kasus hipertensi. Dalam hampir semua masyarakat kontemporer, tekanan darah meningkat seiring penuaan dan risiko untuk menjadi hipertensi di kemudian hari cukup tinggi. Hipertensi diakibatkan oleh interaksi gen yang kompleks dan faktor lingkungan. Berbagai gen yang sering ditemukan sedikit berpengaruh pada tekanan darah, sudah diidentifikasi , demikian juga beberapa gen yang jarang yang berpengaruh besar pada tekanan darah
tetapi dasar genetik dari
hipertensi masih belum sepenuhnya dimengerti. Beberapa faktor lingkungan mempengaruhi tekanan darah. Faktor gaya hidup yang menurunkan tekanan darah di antaranya mengurangi asupan garam dalam makanan, meningkatkan konsumsi buah-buahan dan produk rendah lemak (Pendekatan Diet untuk [24]
Menghentikan Hipertensi (diet DASH)). Olah Raga,
penurunan berat
badan dan menurunkan asupan alkohol juga membantu menurunkan tekanan darah. Kemungkinan peranan faktor lain seperti stres, konsumsi kafein,
[27]
dan defisiensi Vitamin D kurang begitu jelas. Resistensi insulin, yang umum ditemukan pada obesitas dan merupakan komponen dari sindrom X (atau sindrom metabolik), juga diduga ikut berperan dalam mengakibatkan hipertensi. Studi terbaru juga memasukkan kejadian-kejadian pada awal kehidupan (contohnya, berat lahir rendah, ibu merokok, dan kurangnya air susu ibu) sebagai faktor risiko bagi hipertensi esensial dewasa. Namun, mekanisme yang menghubungkan paparan ini dengan hipertensi dewasa tetap tidak jelas.
32
2. Hipertensi Sekunder
Hipertensi sekunder terjadi akibat suatu penyebab yang diketahui. Penyakit ginjal adalah penyebab sekunder tersering dari hipertensi. Hipertensi juga bisa disebabkan oleh kondisi endokrin, seperti sindrom Cushing, hipertiroidisme, hipotiroidisme, akromegali, sindrom Conn atau hiperaldosteronisme, hiperparatiroidisme, dan feokromositoma. Penyebab lain dari hipertensi sekunder di antaranya obesitas, henti nafas saat tidur, kehamilan, koarktasio aorta, konsumsi akar manis (licorice) yang berlebihan, serta obat resep, obat herbal, dan obat-obat terlarang. 2.6 Uji Klinik Tensigard
Uji klinik dari daun seledri dan daun kumis kucing sebagai penurun tekanan darah atau antihipertensi dengan komposisi 92 mg daun seledri dan kumis kucing 28 mg. seledri mempunyai efek ca-antagonis dan kumis kucing memilki efek beta blocker disamping mempunyai efek diuretic yang dominan menurunkan darah tinggi Uji klinik dilakukan di 10 kota besar diindonesia selama rentang waktu 3 bulan yaitu sejak 3 juli sampai 29 oktober 200. Rumah sakit yang ditunjuk ada 13 rumah sakit yaitu RS Harapan Kita, RS Jantung Harapan Kita, RSPAD Gatot Subroto, RS Pertamin, RSUP Cipto Mangunkusumo, RS Adam Malik, RSUP M Djamil, RS WahidinSudiro, RS Sanglah, RSUD Soetomo, RS Karyadi, RS pupuk Kaltim, RS Hasan Sadikin dan RS Sardjito. Pada uji tersebut diandingkan antara kemampuan produk dengan amlodipin 5 mg (obat modern bahan kimia) yang selama ini merupakan pilihan dan banyak diresepkan diindonesia sebagai obat antihipertensi. Uji klinik dilakukan dengan rancangan Ramdomized Triple Blind Control Study dengan lama 12 minggu. Uji tersebut meliputi 282 pasien pria dan wanita berusia 25-75 tahun yang menderita
33
hipertensi tingkat I dan II, dengan pembanding amlodipin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian fitofarmaka Tensigard 3 kali 1 kapsul (250 mg) per hari selama dua belas minggu mampu menurunkan tekanan darah sistolik maupun diastolik setara dengan farmakologik Amlodipin 1 kali 5 perhari. Efek samping yang ditimbulkan berupa angina tak stabil yang dapat diatasi dengan pemberian nitrat. Sedangkan efek toksikologi pada ginjal dan hati tidak ditemukan secara bermakna. Tekanan darah sistolik masing-masing kelompok turun secara bertahap dari 153,26 ±10,87 mmHg menjadi 131,72 ±13,63 mmHG yang diberi obat seledri dan kumis kucing.Selain itu tidak terjadi penurunan drastis atau hipotensi meski pengobatan terus dilakukan. Ini disebabkan karena seledri memiliki efek calcium antagonis dan kumis kucing punya efek beta blocker disamping efek diuretic yang setara dengan Amlodipin . Artinya, obat ini bisa digunakan untuk pemeliharaan agar tekanan darah stabil. Sifat calcium antagonis bekerja pada reseptor pembuluh darah dan akan memberi rasa rileks. Pemberian Tensigard juga tidak mempengaruhi kadar elektrolit plasma, kadar lipid plasma maupun kadar gula darah. Sementara itu efek samping yang dicatat dalam uji klinis ini menunjukkan pemberian Tensigard berupa sakit kepala, nausea yang sama atau tidak berbeda bermakna dengan apa yang terjadi di kelompok farmakologi Amlodipin. Tidak ditemukan udem tibia maupun takikardi ataupun bradikardi di dua kelompok. Tercatat ada satu kasus TIA (Temporary Ischemic Attack) pada kelompok Amlodipin dan satu kasus Angina tak stabil yang teratasi dengan pengobatan nitrat pada kelompok Tensigard. Pada hasil uji klinik ini juga tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada parameter fungsi hati maupun ginjal
34
BAB III PEMBAHASAN
Fitofarmaka adalah sediaan obat yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya, bahan bakunya terdiri dari simplisia atau sediaan galenik yang telah memenuhi persyaratan yang berlaku yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya secara ilmiah dengan uji praklinik dan uji klinik,bahan baku dan produk jadinya telah di standarisasi. Jenis sediaan obat ini masih belum begitu populer di kalangan masyarakat, dibandingkan jamu-jamuan dan herba terstandar. Akan tetapi pada dasarnya sediaan fitofarmaka mirip dengan sediaan jamu-jamuan karena juga berasal dari bahan-bahan alami. Dalam ilmu pengobatan, fitofarmaka dapat diartikan sebagai sediaan jamu-jamuan yang telah tersentuh oleh ilmu pengetahuan dan teknologi modern. Dengan demikian khasiat dan penggunaan fitofarmaka dapat lebih dipercaya dan efektif daripada sediaan jamu-jamuan biasa, karena telah memiliki dasar ilmiah yang jelas. Walaupun sama-sama diracik dari bahan alami, namun Fitofarmaka jauh mengungguli sediaan jamu biasa, bahkan sediaan ini juga sudah dapat disetarakan dengan obat-obatan modern. Ini disebabkan fitofarmaka telah melewati beberapa proses yang setara dengan obat-obatan modern, diantaranya Fitofarmaka telah melewati standarisasi mutu, baik dalam proses pembuatan hingga pengemasan produk, sehingga dapat digunakan sesuai dengan dosis yang efektif dan tepat. Adapun beberapa criteria fitofarmaka yaitu; Aman dan sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan,
Klaim khasiat harus dibuktikan berdasarkan uji klinik, Telah
dilakukan standarisasi terhadap bahan baku yang digunakan dalam produk jadi, Memenuhi persyaratan mutu yang berlaku Agar obat tradisional dapat diterima di pelayanan kesehatan formal/profesi dokter, maka hasil data empirik harus didukung oleh bukti ilmiah adanya khasiat dan keamanan penggunaannya pada manusia. Bukti tersebut hanya dapat diperoleh dari penelitian yang dilakukan secara sistematik. Tahapan pengembangan obat tradisional menjadi fitofarmaka adalah sebagai berikut yaitu: Seleksi, Uji preklinik, terdiri atas
35
uji toksisitas dan uji farmakodinamik. Standarisasi sederhana, penentuan identitas dan pembuatan sediaan terstandar dan Uji klinik. Pada obat fitofarmaka dikatakan fitofarmaka dimana harus dilakukan uji preklinik dimana obat tradisional yang sudah lama beredar luas di masyarakat dan tidak menunjukkan efek samping yang merugikan, setelah mengalami uji preklinik dapat langsung dilakukan uji klinik dengan pembanding. Untuk obat tradisional yang belum digunakan secara luas harus melalui uji klinik pendahuluan (fase I dan II) guna mengetahui tolerabilitas pasien terhadap obat tradisional tersebut. Setelah itu dilakukan uji klinik. Uji Preklinik Berbeda dengan uji klinik obat modern, dosis yang digunakan umumnya berdasarkan dosis empiris tidak didasarkan dose-ranging study. Kesulitan yang dihadapi adalah dalam melakukan pembandingan secara tersamar dengan plasebo atau obat standar. Obat tradisional mungkin mempunyai rasa atau bau khusus sehingga sulit untuk dibuat tersamar. Saat ini belum banyak uji klinik obat tradisional yang dilakukan di Indonesia meskipun nampaknya cenderung meningkat dalam lima tahun belakangan ini. Kurangnya uji klinik yang dilakukan terhadap obat tradisional antara lain karena: 1. Besarnya biaya yang dibutuhkan untuk melakukan uji klinik 2. Uji klinik hanya dapat dilakukan bila obat tradisional telah terbukti berkhasiat dan aman pada uji preklinik 3. Perlunya standardisasi bahan yang diuji 4. Sulitnya menentukan dosis yang tepat karena penentuan dosis berdasarkan dosis empiris, selain itu kandungan kimia tanaman tergantung pada banyak faktor.5. Kekuatiran produsen akan hasil yang negatif terutama bagi produk yang telah laku di pasaran. Untuk dapat disebut Fitofamaka, obat tersebut harus melalui uji klinik yang diawali dari uji pre-klinik, uji klinik fase I (20-50 orang), fase II (200-300 orang) some trials combine Phase I and Phase II, and test both efficacy and toxicity. Kemudian fase III (300 – 3.000 orang), fase 4 disebut juga post marketing surveillance. Setelah melalui penilaian oleh Badan POM, dewasa ini terdapat sejumlah obat bahan alam yang digolongkan sebagai obat herbal terstandar dan dalam jumlah lebih sedikit digolongkan sebagai fitofarmaka. Oleh karena itu Koordinasi penelitian antar departemen, perguruan tinggi, lembaga/pusat penelitian perlu ditingkatkan agar tidak terjadi duplikasi dan
36
pemborosan
dana
penelitian.
Pemerintah,
perguruan
tinggi,
dan
organisasi
nonpemerintah perlu menyediakan dana untuk meningkatkan kualitas dan kuantitas penelitian, termasuk penelitian dan pengembangan obat tradisional menjadi fitofarmaka, sehingga dapat dimanfaatkan pada pelayanan kesehatan.
37
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN 4.1 Kesimpulan
Fitofarmaka adalah sediaan obat yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya, bahan bakunya terdiri dari simplisia atau sediaan galenik yang telah memenuhi persyaratan yang berlaku yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya secara ilmiah dengan uji praklinik dan uji klinik, bahan baku dan produk jadinya telah di standarisasi. Tensigard merupakan produk fitofarmaka yang terdiri dari 2 konstituen bahan alam yaitu, seledri ( Apium graveolens L.) dan kumis kucing (Orthosiphon stamineus Benth.). ®
obat tensigard dapat diterima di fitofarmaka , bukti tersebut hanya dapat diperoleh dari penelitian yang dilakukan secara sistematik. Tahapan pengembangan obat tradisional menjadi fitofarmaka adalah sebagai berikut yaitu:
Seleksi,
Uji preklinik, terdiri atas uji toksisitas dan uji farmakodinamik. uji pre-klinik, uji klinik fase I (20-50 orang), fase II (200-300 orang) some trials combine Phase I and Phase II, and test both efficacy and toxicity
Standarisasi sederhana, penentuan identitas dan pembuatansediaan terstandar
dan Uji klinik. Uji klinik dilakukan dengan rancangan Ramdomized triple blind control
study dengan lama 12 minggu. Uji tersebut meliputi 282 pasien pria dan wanita berusia 25- 75 tahun yang menderita hipertensi tingkat I dan II, dengan perbandingan amlodipin.hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian fitofarmaka tensigard 3 kali 1 kapsul 250 mg per hari selama dua belas minggu mampu menurunkan tekanan darah sistolik maupun diastolic dengan farmakologi amlodipin 5 mg per hari. Efek samping yang ditimbulkan berupa angina tak stabil yang dapat diatasi dengan
38
pemberian nitrat. Sedangkan efek toksikologi pada ginjal dan hati tidak ditemukan secara bermakna. Produk ini dinayatakan telah lulus uji klinik dan dapat diperjualbelikan kepada masyarakat sebagai fitofarmaka karena keamanannya terjaga dengan baik.
4.2 Saran
Adapun saran yang dapat ditambahkan pada makalah ini yaitu dilakukannya lagi pencarian literatur ataupun penelitian tentang monografi saintifik dan klinikal fitofarmaka Indonesia lainnya.
39
