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AMPLIACIO N DE QUI AMPLIACIO QUIMICA ORGA NICA AV ORGA AVANZA ANZADA. DA. QUIM ICA DE DE HETEROCICLOS Capítulo 3. Biciclos condensados de compuestos heterocíclicos aromáticos de cinco eslabones.

Bibliografía

Heterocyclic Chemistry. M. Sainsbury. The Royal Society of Chemistry, !!1. "SB# !$%&'!'$ (&$(. Heterocyclic Chemistry. ). *. )oule, +. Mills, . -. Smith. Stanley Thornes, 1/. "SB# !$/'%/$ '!($' Contenido

"ndol0 ro2iedades. Reacti3idad 4uímica0 S5*r, S#*r. Reacciones de metalaci6n. 7eri3ados im2ortantes de 2irrol. Síntesis de 2irrol. 8tros heterociclos0 ben9o:b;furanos y ben9o:b;tiofenos. "soindol.

3.1. Indol: propiedades. 5l indol, ben9oindol o ben9o:b;2irrol, es la estructura base 2ara un s tera2>utico. 5l tri2t6fano, un amino?cido 1 2roteico<>nico, tiene estructura de indol y es esencial 2ara 2romo3er la liberaci6n del neurotransmisor serotonina, in3olucrado en la re
Aa estructura del ?cido lis>rn contiene indol. 5ste ?cido se obtiene a 2artir  de los alcaloides 2resente en el corne9uelo o er
*mino?cidos 4ue forman las 2roteínas de los seres 3i3os. Hon
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Química de Heterociclos | Biciclos condensados de heterociclos de cinco miembros

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corne9uelo del centeno. osteriormente se eEtendi6 su uso como dro
Aa definici6n de aromaticidad desarrollado 2or HGcel solo se a2lica a sistemas monocíclicos, 2ero indol, considerado como la fusi6n de dos ciclos 2irrol y benceno, se considera arom?tico tambi>n. #o obstante la fusi6n modifica las 2ro2iedades de ambos com2onentes del sistema bicíclico. Aas estructuras can6nicas muestran una densidad electr6nica entre el nitr6
3.2. Reactividad química: S  !r" S# !r. Aa sustituci6n electr6fila, a diferencia de 2irrol, se da 2referentemente en la 2osici6n C$D debido al car?cter de enamina. Aa 2osici6n C$ no 2ermite la resonancia con el 2ar electr6nico del nitr6
5n el caso de 2rot6n, el e4uilibrio est? des2la9ado hacia la adici6n se da t ambi>n en la 2osici6n C$D m?s 4ue a #$1.

Nitración. Aa reacci6n directa de nitraci6n da a lunico, en 2osici6n C$&. Aa 2rotonaci6n inicial senico en 2osici6n 2ara al



Sulfonación. Aa sulfonaci6n de indol s6lo se da en 2osici6n C$D y se consi
Halogenación. Aos deri3ados halos de la adici6n inicial del hal6tico se da a ele3ada tem2eratura 1'! C dando a lu
Aa reacci6n de Kismeier es la ruta m?s eficiente 2ara obtener D$formilindoles y otros D$ acilindoles usando amidas in lu

D

* 2artir de D$formilindol se 2uede sinteti9ar deri3ados de tri2tamina 4ue forman una familia de com2uestos con acti3idad como neurotransmisor.

Lna reacci6n interesante es la reacci6n con carbenos. 5n esta reacci6n se da la formaci6n de cetonas al mismo tiem2o 4ue se 2roduce deri3ados de 4uinolinas de2endiendo del intermedio de reacci6n.

Alquilación. 5l indol no reacciona con haluros de al4uilo a tem2eratura ambiente. D$metilindol 2uede obtenerse con Me" a %! C en 7M-. or encima de esa tem2eratura se obser3a 2olimetilaciones 2ara formar 1,,D$trimetil$DH$indol, obser3?ndose reacciones de trans2osici6n desde C$D. º

Aa trans2osici6n ha sido com2robada mediante marcaIe isot62ico obteni>ndose me9cla e4uimolecular de 2roductos finales.


'

D

Aa reacci6n de Mannich se da a baIa tem2eratura y en condiciones neutras se 2roduce la al4uilaci6n en el nitr6tico se obtiene el 2roducto de sustituci6n en C$D. 5l 2roducto formado, N,N$D$dimetilaminometilindol 
Aa reacci6n con α,β$insaturados da a lu
Aos deri3ados sililados dan 2referentemente la reacci6n de i2sosustituici6n y son una alternati3a a las al4uilaciones sin necesidad de utili9ar medio ?cido.

5l indol como 2irrol o furano eE2erimenta 2ocos 2rocesos de sustituci6n nucle6fila. Aa reacci6n se fa3orece en a4uellos ciclos con sustituyentes nitro en el benceno y cuando el 2rot6n unido al nitr6
D

5l intermedio electr6filo 2uede ser sinteti9ado 2or se2arado como un s6lido cristalino conocido como J $ la sal de 5schenmoser Me# CH" .


&

ara 4ue se d> la reacci6n es necesario 4ue en el reacti3o nucle6filo haya un
3.3. Reacciones de metalaci$n. 5l indol 2resenta un hidr6
Aa reacci6n de N$al4uilaci6n 2uede lle3arse a cabo utili9ando m>todos de transferencia de fase utili9ando un catali9ador de transferencia de fase entre una fase or
Aa reacti3idad del indol 2ermite 2rote
Aos D$litioindoles 2ueden 2re2ararse mediante reacci6n de intercambio a 2artir de los D$ bromoindoles a baIa tem2eratura 2ara e3itar reacciones de isomeri9aci6n a los $litioindoles m?s estables t>rmicamente.

Aos deri3ados de ri

(

3.%. &erivados importantes de indol. '

Ln deri3ado im2ortante de indol es el escatol D$metilindol, 4ue es, Iunto a la androstenona, res2onsable del olor seEual de los cerdos no castrados destinados a consumo humano y causante del
5l deri3ado (,(N$dibromoindi
3.'. Síntesis de indoles. Aa reacci6n de síntesis de indoles m?s conocida es la reacción de indolización de Fischer 1%%D. Aa reacci6n consiste en la adici6n de fenilhidra9ina a un aldehído o cetona con cula de #H' .

'

5l escatol se encuentra en el al4uitr?n de hulla y en las heces de mamíferos al ser 2roducto del metabolismo del amino?cido tri2t6fano 2or microorn se encuentra en baIa concentraciones en flores y aceites esenciales, incluido los de las flores de naranIa, Ia9mín 2or lo 4ue se em2lea como fra

/

Aa reacci6n :D,D;$si
Aa reacci6n de -ischer est? controlada 2or las 2osibles formas en6licas de la cetona de 2artida. Si hay 3arias 2osiciones con hidr6trica la sustituci6n dar? tambi>n me9cla de 2roductos.

Aa síntesis de Wender de indoles 1%1 2arte de un deri3ado de anilina acti3ado 4ue tras reacci6n con BuAi y t $BuAi, reacciona con un deri3ado α$bromo cetona. 5sta síntesis 2ermite controlar los sustituyentes en las 2osiciones C$ y C$D del indol. 5l 2rimer e4ui3alente de BuAi 2ermite la des2rotonaci6n de la amida y la se
8tro m>todo 2ara obtener indoles es la síntesis de Bischler 1% a 2artir de anilina y α$ bromo cetonas en medio ?cido. ara sinteti9ar indoles no sustituidos en 2osiciones C$ y C$D, debe 2artirse del dietilacetal del bromoacetaldehido.


%

Aa síntesis de Leimgruber-Batcho 1%& tambi>n 2ermite la síntesis de indoles no sustituidos en C$ y C$D. arte de la reacci6n de $nitrotolueno con dimetilacetal de N,N$ dimetilformamida en 7M- y calentando. Aa reducci6n del 2roducto obtenido con On en *c8H forma la corres2ondiente anilina intermedia 4ue e3oluciona hasta formar el indol.

3.(. )tros heterociclos: ben*o+b,-uranos  ben*o+b,tio-enos. Isoindol. 5stos com2uestos son menos comunes 4ue indol. 5n el caso de ben9ofurano, el
5n el caso de ben9otiofeno, el heterociclo es m?s resistente a la a2ertura de ciclo. Aa oEidaci6n con H8 en *c8H a & C 2ermite obtener 1,1$di6Eidos. or otro lado la reducci6n con #a en 5t8H o trietilsilano en T-* forma el ,D$dihidroben9otiofeno. Aa reacci6n de S5*r da 2roductos de sustituci6n en C$D Iunto con 2e4ue@as cantidades del 2roducto de reacci6n en C$. º

Aa ruta


2uede obtenerse 2or reacci6n con la sal s6dica de $formilfenolato con cloro2ro2anona. Lna reacci6n similar 2ermite obtener $acetilben9otiofeno a 2artir de $formilbencenotiolato.

D$Metiltiofeno 2uede 2re2ararse de forma eficiente a 2artir de bencenotiolato con bromo2ro2anona y ciclaci6n con un catali9ador de AePis como OnCl. O Cl SNa

ZnCl2 S

O

-H2O

S

5l isoindol ben9o:c;2irriol es mucho menos estable 4ue su is6mero indol debido a su menor car?cter arom?tico como muestra su estructura no com2letamente becenoide. Aa baIa estabilidad hace 4ue 2resenta alta tendencia a adicionar reacti3os 4ue 2romue3a la formaci6n de la estructura de benceno.

Aa sustituci6n en #$ aumenta la estabilidad del heterociclo y se da l a reacci6n con electr6filos en 2osici6n C$1 o C$D e4ui3alentes si el isoindol es sim>trico.

5l isoindol tiene una s de las 2osiciones C$1 y C$D.


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Problemas

1.$ ro2oner una síntesis del amino?cido tri2t6fano me9cla rac>mica a 2artir de indol. .$ 5l ?cido D$indolcarboEílico descarboEila con facilidad en medio ?cido. ro2oner un mecanismo 4ue eE2li4ue este hecho eE2erimental. Se<=n esto, es de es2erar 4ue el com2uesto ?cido $indol$$ilac>tico sea estable en medio ?cido. D.$ Cu?l ser? el resultado de la reacci6n de fenilhidracina con 1$feniltio2ro2an$$ona '.$ ro2oner una síntesis de los si
&.$ Su
(.$ Ale3ar a cabo las si

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