TEMA 11 PSICOBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN 1.- LA INTERACCIÓN PSICOBIOLÓGICA EN LA DEPRESIÓN El enfoque biológico de la depresión data de los tiempos de Hipócrates que llegó a la conclusión de que la depresión se produce por un excesivo enfriamiento y acumulación de bilis negra. De ahí el término “mel “melan anco colílía a mel mele! e!ne negr gro" o" celo celos! s!bi bililis# s#$$ que que a%n a%n sigu sigue e util utili& i&'n 'ndo dose se.. (igu (iguie iero ron n a ésta ésta much muchas as otra otrass especulaciones de valor similar hasta que$ a mediados del siglo ))$ empe&aron a descubrirse las relaciones entre los efectos bioquímicos de ciertas sustancias y las modificaciones correspondientes del estado afectivo$ con lo que se fue aclarando el verdadero papel del sistema nervioso nervioso en la depresión. *a tarea fue facilitada por el desarrollo casi simult'neo de técnicas de laboratorio capaces de identificar peque+ísimas cantidades de componentes org'nicos$ lo cual permitió medir la presencia de los neurotransmisores cerebrales en sangre y otros fluidos org'nicos$ como orina$ líquido cefalorraquídeo cefalorraquídeo y saliva. ,ren ,rente te a toda todass las las simp simplilififica caci cion ones es redu reducc ccio ioni nist stas as ha come comen& n&ad ado o a abri abrirs rse e paso paso una una nuev nueva a conceptuali&ación integradora$ enunciada de la manera siguiente por uno de sus primeros y m's l%cidos proponen proponentestes- “*os estados depresivos depresivos son el resultado resultado de la interacc interacción ión de m%ltiple m%ltipless factoresfactores- genéticos genéticos$$ evolutiv evolutivos$ os$ bioquími bioquímicos cos e interpers interpersonal onales$ es$ cuyos cuyos efectos efectos converge convergen n en el sistema sistema límbico límbico y originan originan una alteración funcional reversible de los mecanismos cerebrales de gratificación gratificación y refuer&o. *os cambios hacia la depresión son m%ltiples y diversos$ pero una ve& que se establece el estado depresivo es inevitable una cierta alteración de procesos neurobiológicos. /ncluso las inevitables variaciones de humor del su0eto sano normal se acompa+an de modificaciones en la din'mica cerebral y en la actividad neuroendocrina$ prontamente compensadas por mecanismos homeost'ticos que regulan la constancia del medio interno y aseguran aseguran el normal funcionamiento funcionamiento del organismo. organismo. Es muy posible posible que muchas depresiones depresiones sean abortadas antes de alcan&ar rango clínico por esos mecanismos de autorregulación. *a teoría de la din'mica circular en la etiopatogenia de la depresión tiene en cuenta estos aspectos$ considerando una serie de factor factores es depre depresóg sógeno enoss encad encadena enado doss en un mecan mecanism ismo o de retroa retroalim liment entaci ación ón positi positiva va que$ que$ una una ve& establecido$ tiende a automantenerse. De manera gr'fica$ este concepto se resume en el “círculo vicioso ! l" !#r!si !#r!si$%& $%&.. 1sí$ 1sí$ una una situa situació ción n crónic crónica a de estrés estrés 1# pued puede e acab acabar ar agot agotan ando do los los meca mecani nism smos os de neurotransmisión neurotransmisión cerebral con el consiguiente déficit de catecolaminas y2o serotonina '#$ lo que conduce a un estado depresivo ( (#$ el des'nimo$ la indefensión y la desesperan&a )#$ propios de la depresión$ llevan a un estado de desinterés e inhibición generali&ada generali&ada *#$ con la consiguiente consiguiente inferioridad competitiva y2o aumento del ries riesgo go de situ situac acio ione ness de pérd pérdid ida$ a$ tant tanto o de pers person onas as quer querid idas as como como de opor oportu tuni nida dade des$ s$ refu refuer er&o &oss y gratificaciones + +#. *as *as expe experi rien enci cias as de pérd pérdid ida$ a$ apar aparte te de estr estres esan ante tess en sí mism mismas as$$ aume aument ntan an la vulnerabilidad ante el estrés$ perpetu'ndose de esta manera el ciclo.
TÍSCAR MARTÍNEZ SÁNCHEZ
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El !s,"o ! i%!!%si$% "#r!%i"$ "#r!%i"$ inducido seg%n el procedimiento de (eligman$ se acompa+a de depleción de norepinefrina cerebral y que$ inversamente$ la infusión de antagonistas alfa34adrenérgidos$ que impiden la acción de la noradrenalina$ provoca un estado similar al inducido por técnicas de condicionamiento aversivo inescapable. inescapable. 5or otra parte$ resulta sumamente difícil inducir la respuesta de indefensión en animales pretratados con antidepresivos$ que me0oran la eficiencia de la neurotransmisión noradrenérgica. 1ctualmente$ el déficit de neurotransmisión neurotransmisión es relativamente f'cil de corregir$ corregir$ existiendo en la actualidad muchos procedimientos farmacológicos eficaces. (in embargo$ es necesario complementarlos con frecuencia con otras intervenciones$ de manera simult'nea o secuencial. *os resultados de la farmacoterapia han de aprovecharse para logar rupturas en otros elementos del círculo$ aplicando procedimientos tales como psicoterapia de apoyo$ de grupo o rela0ación para aliviar la experiencia de soledad y estrés crónico" terapia cognitivo4conductual cognitivo4conductual para corregir el desamparo$ la indefensión y la desesperan&a desesperan&a propios de su autoconcepto negativo" psicoterapia de orientación analítica para explorar su reacción patológica a las experiencias de pérdida y su incapacidad para generar situaciones reparadoras y gratificantes$ etc. 6bviamente$ y de manera recíproca$ la eficacia de estos procedimientos psicoterapéuticos se ve refor&ada por el tratamiento biológico$ ra&ón ra&ón por la cual cual los enfoq enfoques ues integr integrado adoss o multid multidime imensi nsion onale aless resul resultan tan muchos muchos m's eficac eficaces es en el tratamiento de la depresión que las monoterpias aisladas. '.- NEROANATOMÍA NEROANATOMÍA DE LA A/ECTI0IDAD El cerebro en su con0unto tiene la misión de recibir$ almacenar e interpretar información sobre el mundo externo y sobre el organismo$ y enviar las instrucciones adecuadas para hacer frente a la realidad externa y mantener el equilibrio del medio interno. Estas funciones se han ido perfeccionando a lo largo del proceso evolutivo$ adquiriendo los organismos vivos una capacidad cada ve& mayor para adaptarse al medio y modificarlo en su proyecto$ cuyo m'ximo grado de expresión se alcan&a en los humanos. '.1.- !r"r2ui3"ci$% Evolu,iv" D!l C!r!4ro *a pie&a clave para comprender la supremacía de nuestra especie sobre el ambiente y los dem's seres vivos ha de buscarse en la progresiva organi&ación 0er'rquica del sistema nervioso. (iguiendo a 7ac*e 7ac*ean$ an$ podemo podemoss distin distingui guirr tres tres nivel niveles es de organi organi&ac &ación ión en el cerebr cerebro o human humano$ o$ cada cada uno de ellos ellos representativo representativo de etapas evolutivas anteriores. 8. C!r!4ro r!#,íl!o o "r2uic$r,!56 En los humanos comprende comprende la formación formación reticular reticular$$ hipot'lam hipot'lamo o y ganglios ganglios basales$ basales$ correspo corresponde nde a la organi&ación cerebral m's primitiva$ capa& de asegurar la supervivencia mediante la coordinación de pautas estéreotipadas de conducta$ poco susceptibles de ser modificadas por la experiencia experiencia individual. *os *os insti instinto ntoss b'sic b'sicos$ os$ los impul impulsos sos y las las necesi necesidad dades es bioló biológi gicas cas m's rudim rudiment entari arias as se hallan hallan programados programados de manera innata en esta &ona de cerebro reptileano o arquicórtex. arquicórtex. 3. C!r!4ro #"l!o7"7í!ro6 En el hombre hombre represen representa ta corte&a corte&a límbica$ límbica$ constituye constituye un importante importante paso evolutiv evolutivo$ o$ dotando dotando a los mamíferos primitivos de la posibilidad de interpretar y correlacionar su estado interno con el del ambie ambiente nte.. *a corte corte&a &a límbi límbica ca consti constituy tuye e el sustra sustrato to neurol neurológi ógico co de la emoció emoción. n. 1 través través de sus importantes conexiones con el hipot'lamo y la corte&a hemisférica$ 0uega un papel integrador esencial de la experiencia interna y externa$ especialmente en su región hipoc'mpica. (ede de la experiencia emocional. *as vivencias adquieren todo su significado con respecto a la supervivencia del individuo y de la especie$ donde los impulsos instintivos han de doblegarse a las limitaciones de la realidad. 9. C!r!4ro %!o7"7í!ro6 El neocórtex$ excepcionalmente desarrollado en los seres humanos$ permite una mayor capacidad de integ integrac ració ión n y protec protecció ción. n. 1parec 1parecen en aquí aquí las facult facultade adess intele intelectu ctual ales es superi superiore ores$ s$ tales tales como como el pensamiento lógico ob0etivante y la construcción de representaciones imaginarias de estado posibles$ de donde proviene nuestra capacidad para prever y preparar el futuro. '.'.- Niv!l!s D! I%,!8r"ci$% C!r!4r"l *os tres grandes niveles de integración se hallan conectados entre sí y est'n su0etos a una intensa influencia mutua$ que puede en ocasiones ser conflictiva o contradictoria. contradictoria.
8. Cor,!3" C!r!4r"l *a información perceptual transmitida por los sentidos experimenta una primera integración en la corte&a sensomotora$ de donde se difunde a las 'reas asociativas secundarias$ fundamentalmente en los los lóbul lóbulos os tempor temporal al$$ parie parietal tal y occipi occipital tal.. En estas estas estruc estructur turas as tiene tiene lugar lugar una segund segunda a integración de los diversos modos de percepción$ permitiendo la elaboración de pensamiento abstracto y de conceptos simbólicos. El lóbulo frontal representa el %ltimo eslabón integrador de la corte&a$ donde se determina el material que debe ser almacenado en la memoria$ se prevé el desarrollo de sucesos futuros$ se programan las pautas de acción m's convenientes y se inhiben las inapropiadas. inapropiadas. El lóbulo frontal se halla en íntima conexión con el sistema límbico$ del que recibe información sobre el medio interno y sobre el estado emocional. (e divide en dos hemisferios$ anatóm anatómica icamen mente te idént idéntico icos$ s$ pero pero con difere diferent nte e desarr desarroll ollo o funcio funcional nal.. El hemis hemisfe ferio rio domina dominante nte normalmente el i&quierdo# se especiali&a en un modo cognitivo de tipo lógico y secuencial$ organi&ando entre otras cosas$ el lengua0e. El hemisferio no4dominante normalmente el derecho# elabora un modo cognitivo asindético y globali&ante$ globali&ante$ encargado$ entre otras cosas$ de la orientación espacial$ pensamiento de im'genes. 1mbos hemisferios se encuentran estrechamente enla&ados a través del cuerpo calloso$ lo cual permite entre ellos un intercambio continuo de información e influencia. *as lesiones corticales en el hemisferio i&quierdo$ sobre todo en las 'reas temporales y prefrontales$ se asocian con gran frecuencia a depresión. /nversamente$ en muchos enfermos con depresión endógena crónica es posible encontrar alteraciones neurológicas sutiles$ indicativas de lesiones corticocerebrales mínimas. 3. Sis,!7" lí74ico En el siste sistema ma límb límbic ico o en dond donde e se alma almace cena nan n las las paut pautas as inna innata tass del del comp compor orta tami mien ento to$$ especialmente las relacionadas con la delimitación del espacio vital y el establecimiento de la&os afectivo afectivos. s. :onstituye :onstituye también también el sustrato sustrato neuronal neuronal de la emoción$ emoción$ y est' íntimame íntimamente nte ligado ligado al hipot'lamo. (u situación es medial$ estando recubierto por corte&a y siendo claramente visible en un corte sagita sagital.l. En sentid sentido o estric estricto$ to$ el sistem sistema a límbi límbico co compre comprende nde el lóbulo lóbulo cingul cingular ar$$ la formac formación ión hipoc hipoc'mp 'mpic ica$ a$ la amígd amígdala ala y los los n%cle n%cleos os tal'rm tal'rmeos eos anter anterior ior y dorsom dorsomedi ediano ano$$ con todas todas sus conexiones intermedias$ intermedias$ como el fórnix y el tracto mamilotal'mico. ;odo ;odo este con0unto de n%cleos y centros nerviosos se dispone en forma circular alrededor del t'lamo y del hipot'lamo$ ocupando la porción interior de ambos hemisferios. hemisferios. 7ac*ean propuso a+adir la corte&a fronto4orbitaria$ los n%cleos amigdalinos$ el septum$ &onas hipotal'micas y el n%cleo accumbens como parte del sistema límbico. 6lds y 7ilner observaron que ratas estimuladas a través de electrodos implantados en &onas aleda+as al fascículo prosencef'lico mediano parecían desarrollar preferencia por el lugar de su 0aula donde se encontraban en el momento de la estimulación. estimulación. En ve& de interpretar este halla&go casual como un artefacto o un fenómeno sin importancia$ estos investigadores presumieron haber descubierto la base neurológica de la recompensa. *os animales estimulados en el momento de efectuar una acción tendían a repetirla$ como si la estimulación fuera el premio que facilita el aprendi&a0e$ aprendi&a0e$ seg%n un típico paradigma s4hid >4hidrox roxitr itript iptam amina ina o serot seroton onina ina.. *a neurot neurotran ransmi smisió sión n colinérgica 0uega un papel importante en el declive de la magnitud de las respuestas habituación#$ que tiene lugar al repetir la presentación del estímulo condicionado después de un período de
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entrenamiento. *a administración de bloqueadores colinérgicos facilita la adquisición de nuevas respuestas$ pero$ sin embargo$ dificulta su repetición una ve& bien aprendidas. 9. Sis,!7" i!%c9"lo-:i#o,"l;7ico :onstituye el nivel de integración cerebral m's directamente imbricado con el mantenimiento de la homeostasis$ e incluye entre sus funciones principales la regulación general neurovegativa y el control neuroendocrino. (u estrecha conexión con la corte&a y el sistema límbico permite la influencia de las reacciones emocionales en los procesos neurovegetativos$ e inversamente$ la actividad de estos centros modula los procesos cognitivos y afectivos. *a segunda gran función del hipot'lamo es la regulación endocrina mediante los transductores neuroe neuroendo ndocri crino noss de ?urtm ?urtman$ an$ célula célulass mixtas mixtas que recibe reciben n conexi conexione oness nervi nerviosa osass por su lado lado dendrítico$ pero se comportan como gl'ndulas de secreción interna por el polo axónico$ y vierten sus productos directamente a la corriente sanguínea$ desde donde act%an principalmente en el control de la hipófisis. Disfunciones a este nivel hipotal'mico est'n en el origen de las alteraciones endocrinas endocrinas tan frecuentes en la depresión. (.- NERO<ÍMICA DE LA DEPRESIÓN Es muy antiguo el concepto de una alteración en la química org'nica en la depresión$ bien por acumulación de sustancias tóxicas$ bien por exceso o defecto de elementos normales$ bien por desequilibrio entre ellos. :on nuevos y m's científicos datos$ estos mismos conceptos b'sicos siguen operativos hoy día. 1unque el conocimiento no es ni con mucho definitivo$ sí parece$ cierto$ sin embargo$ que la disminución disminución de monoaminas monoaminas en el sistema nervioso central puede provocar depresión$ mientras que su incremento corrige los síntomas en los enfermos afectos. (.1.- L" Si%"#sis *a transmisión de información y estímulos entre neuronas se efect%a a través de microscópicos espacios sin'pticos$ comprendidos entre la terminación del axón de la neurona presin'ptica y el comien&o de la dendrita de la posin'ptica. =na misma neurona puede conectar con cientos y probablemente miles de otras. *a actividad sin'ptica viene protagoni&ada por sustancias segregadas por la terminación axónica$ los neurotransmisores$ que al fi0arse en &onas receptores especiali&adas de la membrana dendrítica e0ercen su efecto excitante o inhibidor en la neurona posin'ptica. *os neurotransmisores son sinteti&ados en diversas estructuras del soma neuronal$ y emigran hacia la membrana protegidos por vesículas$ que los liberan por exocitosis en el espacio sin'ptico. =na ve& allí$ act%an sobre lugares específicos en la superficie externa de la membrana neuronal posin'ptica$ los receptores$ a partir de los cuales se inician procesos que aumentan la polari&ación de las neuronas$ inhibiendo así su excitación$ o al contrario$ las despolari&an hasta llegar a provoc provocar ar su descar descarga. ga. 1lgun 1lgunas as sustan sustancia cias$ s$ denomi denomina nadas das neuro neuromo modul dulado adores res$$ modif modifica ican n de maner manera a inespe inespecífi cífica ca la excita excitabil bilida idad d de las las membra membrana nass neuron neuronale ales$ s$ potenc potencian iando do o inhibi inhibiend endo o la acció acción n de los los neurotransmisores. neurotransmisores. ;odo ;odo el proceso est' sometido a un doble control- por un lado$ receptores en la membrana de la propia neurona que los segrega$ denominados autorreceptores$ inhiben$ al ser estimulados$ la síntesis del neurotransmisor$ y por lo tanto disminuyen su liberación en la sinapsis. 5or otra parte$ mecanismos metabólicos de tipo en&im'tico act%an sobre el neurotransmisor$ produciendo su degradación y eliminación. Durante mucho tiempo se pensó que las neuronas se especiali&aban en un solo tipo de neurotransmisor$ por lo que se hablaba de neuronas serotoninérgicas$ noradrenérgicas$ etc. 1ctualmente se sabe que la misma neurona puede funcionar con distintos tipos de neurotransmisor$ de manera secuencial o incluso simult'nea. (e sabe sabe que que vari varios os tipo tiposs de neur neurot otra rans nsmi miso sorr pued pueden en esta estarr impl implic icad ados os en la pato patolo logí gía a depr depres esiv iva$ a$ especialmente en la de tipo ciclotímico. (.'.- N!uro,r"%s7isor!s 8. C",!col"7i%"s Dos observaciones casi simult'n t'neas lan&aron lo que se han llamado la :i#$,!sis c",!col"7i%9r8ic" ! l" !#r!si$%6 1. El descubrimiento de un alcaloide de la rau@olfina serpentina$ la reserpina$ antiguamente ampl amplia iame ment nte e utili tili&a &ado do en el tra tratami tamien ento to de hipe hipert rten ensi sión ón arte arteri rial al por por su efec efecto to antiadrenérgico$ antiadrenérgico$ provocaba estados depresivos en el 8>A de los pacientes tratados. '. El descubrimiento de la eficacia antidepresiva de f'rmacos que prolongan la acción de la noradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo$ como la imipramina y los inhibidores
de la mono monoam amin inoo ooxi xida dasa sa.. *as *as anfe anfeta tami mina nass act% act%an an incr increm emen enta tand ndo o la libe libera raci ción ón de nora noradr dren enal alin ina a en el espa espaci cio o sin' sin'pt ptic ico$ o$ y aunq aunque ue su efec efecto to elev elevad ador or del del humo humorr es inicia inicialme lmente nte intens intenso$ o$ es poco poco durad duradero ero y produc produce e estad estados os depre depresiv sivos os cada cada ve& m's profundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas. *a formación formación de catecolam catecolaminas inas se inicia inicia en el organismo organismo a partir partir de la fenilalan fenilalanina$ ina$ que ha de ser obtenida de la dieta$ puesto que se trata de un amino'cido esencial. De él$ y sus derivados ;irosina y ;irami ;iramina# na# se produce produce por hidroxil hidroxilació ación n en&im'ti en&im'tica ca la D651. D651. Este paso limitante limitante porque la en&ima en&ima ;iros irosin in4h 4hid idro roxi xila lasa sa nece necesi sita ta la pres presen enci cia a de un ion ion ferr ferros oso$ o$ oxíg oxígen eno o mole molecu cula larr y una una coen coen&i &ima ma pteridínica. El siguiente paso$ la descarboxilación de la D651 para obtener dopamina$ es mucho m's f'cil$ porque la en&ima dopa4descarboxilasa no es tan específica como la torisin4hidroxilasa$ y se encuentra ampliamente distribuida en los te0idos. (in embargo$ se necesita como coen&ima Bitamina C 5irid 5iridoxi oxina# na#$$ que que puede puede darse darse un défici déficitt relati relativo vo cuand cuando o se produc produce e un gasto gasto excesi excesivo vo por particip participació ación n en otras otras vías metabóli metabólicascas- mu0eres mu0eres ba0o terapia anticonc anticoncepti eptiva va con estrógeno estrógenos$ s$ en alcohólicos y en grandes fumadores$ situación que se agrava si adem's se disminuye su ingesta por deficiencias en la dieta. *a dopamina ya es una catecolamina por derecho propio$ interrumpiéndose aquí el camino metabólico en aque aquellllas as estr estruc uctu tura rass cere cerebr bral ales es que que la util utili& i&an an como como neur neurot otra rans nsmi miso sorr. En las las estr estruc uctu tura rass noradren noradrenérgi érgicas cas se convierte convierte en noradren noradrenalin alina a por hidroxil hidroxilació ación n mediante mediante la acción acción de la en&ima en&ima dopa dopami min4 n4be beta ta4h 4hid idro roxi xila lasa sa$$ requ requie iere re un ion ion de calc calcio io$$ oxíg oxígen eno o mole molecu cula larr y 'cid 'cido o ascó ascórb rbic ico. o. *as *as situaciones agudas agudas de estrés aumentan inicialmente la actividad tanto de la tirosin4hidroxilasa tirosin4hidroxilasa como de la dopamin4beta4hidroxilasa$ acelerando así la síntesis de catecolaminas. (in embargo$ si el estrés se prolonga m's all' de cierto nivel de tolerancia la respuesta se revierte y disminuye la actividad de las en&imas$ y con ellas la síntesis de catecolaminas. 1 partir de la noradrenalina se forma la adrenalinamuy importante para terminaciones nerviosas simp'ticas y en la médula de la gl'ndula suprarrenal$ pero cuya intervención en la neurotransmisión cerebral es mínima. ;anto la dopamina como la noradrenalina son degradas por la acción de las en&imas monamino oxida oxidasa sa 716# 716# y catec catecol4 ol4or orto4 to4me metil til4tr 4trans ansfer ferasa asa :67; :67;#. #. El primer primero o de ellos ellos e0erce e0erce su acción acción principalmente intracelular por lo que tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. El :67; e0erce su acción principalmente extracelularmente$ extracelularmente$ y aunque los te0idos periféricos$ periféricos$ sobre todo el hígado y ri+ón$ puede actuar directamente directamente en las catecolaminas$ catecolaminas$ en el te0ido cerebral parece requerir la acción previa de la 716. El primer paso importante es la formación de 9$$ dihidroxifenilglicol D65F#$ que el :67; transforma a continuación en 9$ metoxi4$ hidroxifenilglicol 7H5F#. (e calcula que aproximadamente el GA del 7H5F presente en la orina tiene su origen en las catecolaminas cerebrales$ mientras que el resto procede de las de origen periférico$ donde la vía catabólica termina preferentemente en normatenefrina y 'cido vanililmandélico. *a dopamina$ casi toda de origen cerebral$ se degrada primero a 9$ dihidroxifenilacético D51# y despu después$ és$ por por acción acción de :67; :67; a 9$ metox metoxi4 i4$hi $hidro droxi xifen fenililacé acétic tico$ o$ conoci conocido do tambié también n como como 'cido 'cido homovanílico HB1#. ;odo esto ha permitido una clasificación bioquímica de las depresiones en cuatro grandes grupos$ seg%n el déficit de neurotransmisión implicado noradrenérgicas$ noradrenérgicas$ serotoninérgicas$ serotoninérgicas$ dopaminérgicas dopaminérgicas y no biológicas#. Es preciso$ sin embargo$ tener en cuenta que la disminución de síntesis o el exceso de degradación son sólo dos de las diversas posibilidades$ y que un déficit funcional de la actividad neurotransmisora es posible sin que haya disminución de la cantidad de neurotransmisor$ que puede estar incluso aumentando en valores absolutos.
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3. I%ol"7i%"s *a serotonina$ o >4hidroxitriptamina$ >4hidroxitriptamina$ es la principal indolamina$ indolamina$ y la %nica de interés en el estudio de la función función cerebral cerebral.. :omo las catecola catecolamina minas$ s$ procede procede de un amino'cid amino'cido o esencial esencial que debe ser for&osam for&osamente ente ingerido ingerido por la dieta$ dieta$ el triptófan triptófano. o. *a en&ima en&ima triptófan triptófano4hid o4hidroxi roxilasa lasa convierte convierte el triptófan triptófano o en >4hidrox >4hidroxitri itriptofa ptofano no >46H4 >46H4 ;riptófa ;riptófano# no# y éste por descarbo descarboxila xilación ción se conviert convierte e en (erotonina. En situaciones normales$ ambas en&imas son abundantes en el te0ido cerebral$ por lo que el principal factor limitante de la síntesis de serotonina es precisamente la ingesta y la disponibilidad biológica de triptófano. El derivado catabólico principal es el 'cido >4hidroxi4indol4 acético acético >4H/11#$ >4H/11#$ cuya determin determinació ación n en líquido líquido cefalorra cefalorraquíd quídeo eo permite permite inferenci inferencias as bastante bastante exactas sobre la actividad serotoninérgica cerebral. *as funciones de la serotonina en la regulación de la homeostasis son m%ltiples e importantes$ modulando en general la estimulación excesiva y e0erciendo un efecto inhibitorio sobre la conducta. Déficit de serotonina han sido asociados con la regulación de numerosos sistemas neurobiológicos$ incluyendo el sue+o$ el apetito$ la actividad sexual$ los ritmos circadianos y la función neuroendocrina$ por citar sólo unos pocos. (u papel en la depresión se relaciona con la actividad catecolaminérgica a través de la “hipótesis permisiva de la depresión$ depresión$ seg%n la cual un déficit funcional de la neurotransmisión serotoninérgica serotoninérgica predispone a la aparición de un trastorno afectivo$ present'ndose un estado depresivo si la neurotransmisión catecolaminérgica est' también deficitaria$ mientras que si est' por el contrario aumentada$ la manifestación clínica es de tipo hipertímico o maníaco. Estudios bioquímicos recientes tienden a confirmar que si bien el déficit de serotonina es com%n en los enfermos depresivos$ su acción es predisponente o de aumento de vulnerabilidad$ siendo necesaria la alteración de otros neurotransmisores neurotransmisores para que se presente clínicamente. Iemer Iemerof off$ f$ Jnigh Jnight$ t$ ,ram
9. Ac!,ilcoli%" ;eniendo en cuenta que la acetilcolina es un importante neurotransmisor en el sistema límbico$ Kano@s
automedican con anticolinérgicos por experimentar con ellos un leve efecto eufori&ante$ aun a peque+as dosis. *a fisostigmina$ un inhibidor del catabolismo de la acetilcolina y estimulante colinérgico en consecuencia$ produce una r'pida remisión de síntomas en los enfermos maníacos$ que vuelven a ser evidentes tan pronto como pasa su efecto. 5or otra parte$ el uso de precursores de la acetilcolina$ como la lecitina$ la colina y el deanol$ para prevenir y combatir trastornos de la memoria se asocia con aumento de las tendencias depresivas$ que puede contrarrestarse con aumento concomitante de la ingesta de fenilalanina o tirosina. (.(.- N!uro#9#,ios *os neuropéptidos son sustancias de naturale&a peptídica producidas en el sistema nervioso y cuya concentración es particularmente elevada en el sistema límbico y en el hipot'lamo. *os neropéptidos se sinteti&an a partir de grandes moléculas peptídicas precursoras$ precursoras$ que por proteólisis se fragmentan en unidades de distintos distintos tama+os$ tama+os$ que son los neuropép neuropéptidos tidos activos. activos. 5ueden 5ueden agrupars agruparse e en tres familias familias principa principalesles:or7o%"s :i#o,"l;7ic"s= :or7o%"s :i#ois"ri"s > o#i;c!os !%$8!%os. *a actividad m's relevante de estas sustancias es la neuromodulación$ definida como “la facilitación o inhibición de la acción sin'ptica de los neurotransmisores. 1lgunos neuropéptidos pueden ser segregados a la circulación general$ e0erciendo a distan distancia cia su acción acción de tipo tipo hormo hormona nal$l$ mient mientras ras que que en el cerebr cerebro o act%a act%an n como como modula modulado dores res de las catecolaminas$ catecolaminas$ y por lo tanto como reguladores del estado afectivo. 1. P9#,ios :i#o,"l;7icos. *a :i#o,"l;7icos. *a eminencia media hipotal'mica es sumamente rica en células mixtas neuroendocrinas$ caracteri&adas por responder a la invervación cl'sica por neurotransmisión con secreción de neuropéptidos de acción hormonal$ que son vertidos a la circulación sanguínea. 1dem's de en el hipot'lamo$ estas células mixtas$ denominadas denominadas también “transductores neuroendocrinos$ se hallan en la penal$ la neorohipófisis$ la médula suprarrenal y el ri+ón. El sistema porta hipofisario$ asegura que la prioridad de su efecto e0er&a en la adenohipófisis donde regulan la producción de las hormonas hipofisarias$ que a su ve& controlan la actividad de los órganos endocrinos periféricos. '. E%ori%"s. Hasta E%ori%"s. Hasta la fecha se han descrito tres familias de opioides endógenos$ cada una de ellas con varios miembros- l"s !%c!"li%"s= l"s 4!,"-!%ori%"s > l"s %!o!%ori%"s. %!o!%ori%"s. *a hipótesis inicial m's sencilla atribuía una disminución de la actividad endorfínica en la depresión y un aumento en la manía. (in embargo$ aunque algunos enfermos maníacos responden al bloqueo de la acción endorfínica con naloxona$ el efecto es inconsistente y parece limitado a una población muy selectiva. *a administración de betaendorfina en la depresión$ en cambio$ produce resultados espe espect ctac acul ular ares es en depr depres esio ione ness endó endóge gena nass con con ener energí gía a e inqu inquie ietu tud d psic psicom omot otri ri&$ &$ aunq aunque ue desgraciadamente de corta duración. Estos efectos se prolongan si la administración se reali&a por inyección intratecal mediante punción lumbar$ llegando en algunos casos a desarrollarse estados de euforia próximos a la manía. ).- ENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN El interés por la psiconeuroendocrinología de la depresión tiene su origen en el descubrimiento del doble papel central que 0uegan las monoaminas cerebrales en la regulación de la secreción endocrina y del comportamiento. El establecimiento de correlaciones entre alteraciones psicológicas y par'metros endocrinos perm permitite e infe inferi rirr el esta estado do func funcio iona nall del del sist sistem ema a nerv nervio ioso so cent centra ral$l$ resp respon onsa sabl ble e de ambo amboss tipo tiposs de manifestaciones. (in embargo$ es preciso tener en cuenta que las alteraciones del equilibrio endocrino$ como muchos otros trastornos médicos$ pueden desencadenar estados depresivos$ no pudiendo entonces hablar propi propiame amente nte de enferm enfermeda edades des psiqui psiqui'tr 'trica icass prima primaria rias$ s$ sino sino de síntom síntomas as psico psicológ lógica icass secund secundari arios os a enfermedad som'tica. ).1.- E?! @i#o,;l"7o-@i#$iso-Ar!%"l *a cadena de control endocrino empie&a en la hormona hipotal'mica hipotal'mica liberadora de la corticotropina :LH#$ que estimula la producción de la hormona corticotropa hipofisiaria 1:;H#$ la cual a su ve& act%a sobre la gl'ndula suprarrenal estimulando la secreción de hormonas glucocorticoides o corticoesteroides$ la principal de las cuales es cortisol. *os factores psicológicos pueden aumentar o disminuir el nivel de actividad del e0e hipot'lamo4hipófiso4 hipot'lamo4hipófiso4 adrenal$ con una marcada y r'pida elevación del :LH en situaciones de estrés agudo$ lo que explica la marcada elevación de la secreción de corticoides durante el estrés.
TÍSCAR MARTÍNEZ SÁNCHEZ
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*a neuro neurotra transm nsmisi isión ón noradr noradrené enérgi rgica ca e0erce e0erce un efecto efecto inhib inhibid idor or de la produc producció ción n de :LH. :LH. En la depresión$ al estar reducida la actividad catecolaminérgica$ aumenta la actividad de :LH y consecuentemente aumenta la secreción de 1:;H y cortisol. (in embargo$ la respuesta del 1:;H a la administración de :LH en los depresivos es pere&osa y lenta$ posiblemente porque ya est' respondiendo al m'ximo nivel. En esto se diferencia la depresión de la enfermedad de :rushing$ trastorno endocrino con hipersecreción de cortisol y frecuente asociación de síntomas depresivos$ en la cual la respuesta del 1:;H a la inyección de :LH est' aumentada. Entre otras anormalidades de este sistema en la depresión1. Exce Excesi siva va secr secrec eció ión n de cort cortis isol ol$$ mant manten enid ida a dura durant nte e las las 3 hora horass del del día$ día$ con con pérd pérdid ida a de las las características fluctuantes circadianas. '. *a secreción anormalmente elevada de cortisol durante el sue+o$ con desaparición de la inhibición de secr secrec eció ión n cara caract cter erís ístitica ca de las las prim primer eras as hora horass de sue+ sue+o$ o$ y nume numero roso soss piso pisoss noct noctur urno noss de hipersecreción sin relación con la fase LE7 del sue+o. (. 1tenuación o desaparición del efecto de la edad en la secreción de cortisol$ que disminuye en su0etos normales a partir de los 9> a+os$ y no en los depresivos. ). Lespuesta inadecuada al “test de supresión de la dexametasona. ;est desarrollado para no evitar confus confusion iones es con enfer enfermed medad ad de :ushi :ushing ng-- ;ras ;rastor torno no endocr endocrin ino o con hipers hipersecr ecreci eción ón de cortis cortisol ol y frecue frecuente nte asocia asociació ción n de síntom síntomas as depre depresiv sivos. os. El fundam fundament ento o de la prueba prueba es el siguie siguiente nte-- *a dexa dexame meta taso sona na$$ un cort cortic icoi oide de sint sintét étic ico o de alta alta pote potenc ncia ia$$ inhi inhibe be la secr secrec eció ión n de cort cortis isol ol por por un mecan mecanism ismo o de feedba feedbac< c< negat negativo ivo.. En su0et su0etos os normal normales$ es$ la admini administr straci ación ón noctu nocturna rna de 3 mg de dexametasona es capa& de suprimir la secreción interna de cortisol durante 343M horas" en algunos su0etos depresivos se produce un escape temprano de la supresión$ con retorno de la secreción de cortisol antes de las 3 horas. *a anormalidad del test de supresión de dexametasona en la depresión indica una disfunción biológica$ con desinhibición del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal. (in embargo$ son tantas las circunstancias que interfieren con este e0e que la prueba arro0a muchos falsos positivos y algunos falsos negativos. *a desinhibición del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal puede clasificarse en cinco grados de intensidadGr"o 16 Elevació Elevación n diurna diurna del cortisol$ cortisol$ con marginal marginal elevació elevación n de la secreció secreción n nocturna. nocturna. (upresión de dexametasona normal. Gr"o '6 Elevación '6 Elevación diurna y nocturna de la secreción de cortisol. 5rueba normal hasta las 3 horas después de la administración de la dexametasona. Gr"o Gr"o (6 :orti :ortiso soll elev elevad ado. o. Esca Escape pe de la supr supres esió ión n entr entre e las las 8 y las las 3 hora horass tras tras la administración de la dexametasona. Gr"o )6 Escape )6 Escape de la supresión entre las M y las 8 horas tras la dexametasona. Gr"o *6 Escape *6 Escape de la supresión en las M primeras horas del test. ).'.- E?! Tiroi!o Desde hace tiempo se ha observado que los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estados depresivos$ mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a seme0ar estados psicóticos de tipo maníaco. 5or otra parte$ la administración de hormonas tiroideas coadyuva al tratamiento de algunas formas de depresión$ potenciando la acción de los f'rmacos antidepresivos. antidepresivos. ).(.- @or7o%" D!l Cr!ci7i!%,o *a secrec secreció ión n de hormo hormona na del crecimie crecimiento nto FH# en 3 horas horas en el su0eto su0eto normal normal muestr muestra a un pico pico nocturno después del adormecimiento y antes de la aparición de la primera fase del sue+o LE7. El pico de FH est' est' gene genera ralm lmen ente te asoc asocia iado do al sue+ sue+o o delt delta. a. En los los paci pacien ente tess depr deprim imid idos os se ha dete detect ctad ado o una una hipersecr hipersecreció eción n diurna diurna de FH. 5or otra parte$ parte$ es interesa interesante nte que ni+os ni+os que muestran muestran un estado depresivo depresivo secundario por deprivación afectiva tienen un aplanamiento de esta hormona en la curva de secreción$ con disminuc disminución ión neta de su producci producción ón total. total. *a correcció corrección n del estado depresiv depresivo o a través través de ayuda ayuda psicosoci psicosocial al restaura la secreción de FH a niveles normales.
TERMINOS CLA0E C",!col"7i%"s6 (ustancias C",!col"7i%"s6 (ustancias derivadas de la finlalanina$ finlalanina$ un amino'cido esencial que debe necesariamente necesariamente ser ingeri ingerido do por la diega diega$$ y que inter intervie viene nen n en la neuro neurotra trans nsmis misió ión n cereb cerebral ral.. *as *as m's impor importan tantes tes son la norad noradren renali alina na y la dopami dopamina. na. *a hipót hipótesi esiss catec catecola olamin minérg érgica ica postul postula a el défic déficitit de cateco catecola lamin minas as en la depresión. Círculo vicioso ! l" !#r!si$%6 ,actores !#r!si$%6 ,actores encadenados a través de un mecanismo de retroalimentación feedb feedbac< ac<## posit positivo ivo que$ que$ una ve& estab establec lecido ido$$ tiend tienden en a autom automan anten teners erse. e. 1lguno 1lgunoss de los factor factores es son biológicos$ biológicos$ como la deplección de neurotransmisores$ neurotransmisores$ otros psicológicos$ como el desinterés$ el desavalimiento desavalimiento o la indefensión$ y otros psicosociales$ como pérdidas que originan duelo o estrés. :onstituye la base de la hipótesis circular de la depresión. depresión. D!#r!si$%6 ;rastorno D!#r!si$%6 ;rastorno afectivo caracteri&ado por triste&a$ tendencia al llanto$ pérdida de energía$ desilusión$ des'nimo$ sentimientos de desvalori&ación$ desvalori&ación$ alteraciones del sue+o$ del apetito y del deseo sexual. D!5"7!,"so%" ,!s, ! su#r!si$%6 *a su#r!si$%6 *a dexametaxona es un corticoesteroide sintético de alta potencia$ cuya admini administr straci ación ón norma normalme lmente nte inhib inhibe e la secrec secreción ión de 1:;H 1:;H por un mecani mecanismo smo feddba feddbac< c< negat negativo ivo y$ en consecunaic$ de cortisol. Este efecto supresor desaparece en ciertos enfermos depresivos con hiperactividad del e0e hipot'lamo4hipófiso4adrenal$ por lo que se ha utili&ado como prueba diagnóstica. N!uro7oul"or6 (imilar N!uro7oul"or6 (imilar al neurotransmisor$ pero no act%a directamente sobre receptores transmitiendo información interneuronal$ interneuronal$ sino sensibili&ando éstos o modulando inhibiendo o potenciando# los efectos de los neurot neurotran ransmi smisor sores. es. 7odif 7odifica ica de manera manera inespe inespecífi cífica ca la excita excitabil bilida idad d de las membr membrana anass neuron neuronale ales$ s$ potenciando o inhibiendo la acción de los neurotransmisores. N!uro#9#,io6 (ustancias N!uro#9#,io6 (ustancias de naturale&a peptídica producidas en el sistema nervioso u cuya concentración es part partic icul ular arme ment nte e elev elevad ada a en el sist sistem ema a límb límbic ico o y en el hipo hipot' t'la lamo mo.. (u acci acción ón fund fundam amen enta tall es la neuromodulación. Ieurotransmisor- (ustancia producida por las neuronas y liberada en la sinapsis por la neurona presin'ptica$ cuya unión al receptor de la neurona postsin'ptica modifica el estado de polari&ación de su membrana y produce así su activación. Psico%!uro!%ocri%olo8í"6 Estu Estudi dio o de las las corr correl elac acio ione ness y repe reperc rcus usio ione ness mutu mutuas as entre entre proc proces esos os psicosociales$ neuronales$ y endocrino. 5rocede de la neuroendocrinología$ originada por el descubrimiento del papel endocrino del hipot'lamo$ y la psicoendocrinología$ nacida al estudiar el efecto de las emociones en las secreciones de las gl'ndulas gl'ndulas internas. S!ro S!ro,o ,o%i %i%" %"66 Es la >4hidr >4hidroxi oxi4tr 4tript iptami amina na >H;#$ >H;#$ una indol indolami amina na metab metaboli oli&ad &ada a a parti partirr del del triptó triptófan fano$ o$ un amino'cido esencial. esencial. Desempe+a un papel importante en la neurotransmisión neurotransmisión cerebral. *a hipótesis permisiva postula una deficiencia de serotonina en los trastornos afectivos$ que pueden ser de tipo depresivo si las catecolaminas catecolaminas también est'n disimuladas$ o de tipo maníaco si est'n aumentadas. Si%"#sis6 Espacio Si%"#sis6 Espacio microscópico de intercomunicación neuronal entre la terminación axónica de la neurona presin'ptica y la dendrita de la neurona postsin'ptica. Existen también otras combinaciones$ tales como sinapsis axo4axónicas o dendrodendríticas. dendrodendríticas. Sis,!7" lí74ico6 lí74ico6 5art 5arte e medi medial al del del dien diencé céfa falo lo que que cons constitituy tuye e el sustr sustrat ato o de las las paut pautas as inna innata tass de comportamiento relacionadas con la afectividad. ;ambién conocido como cerebro interno o cerebro visceral. Nntimamente ligado con el hipot'lamo. :omprende el lóbulo cingular$ la formación hipoc'mpica$ la amígdala$ los cuerpos mamilares y los n%cleos tal'micos anterior y dorsomediano$ con todas sus conexiones intermedias como el fornix y tracto omamilotal'mico. omamilotal'mico.
TÍSCAR MARTÍNEZ SÁNCHEZ
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