Tecnologia_Farmacêutica_II[1]

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APOSTILA TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II

Apostila de Tecnologia Farmacêutica II (Delineamento de formas farmacêuticas)

Ádamo Porto Gama

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Tecnologia Farmacêutica II (Delineamento de formas farmacêuticas) Antes da formulação da substancia ativa em uma forma farmacêutica, é essencial que a substância seja caracterizada química e fisicamente. Os fármacos são raramente administrados na forma de substancias químicas puras, sendo mais freqüentes a sua administração na forma de formulações ou medicamentos. Os principais objetivos do delineamento de formas farmacêuticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para assegurar a qualidade do produto, é preciso considerar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em uma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações a serem feitas podem ser agrupadas em três categorias: 1) Considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes vias de administração; administração; 2) Fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas propriedades físicas e químicas; 3) Considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente.

Tamanho de partícula e área de superfície A redução do tamanho de partículas conduz a um aumento da superfície especifica do pó, ou seja, da relação área de superfície por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo e estabilidade da forma farmacêutica é dependente do grau de variação do tamanho de partículas. Em muitos os casos, é necessário reduzir o tamanho das partículas, tanto do fármaco como de adjuvantes, procurando obter as características físico-químicas desejadas. Os produtos amorfos em comparação aos cristalinos quanto à estabilidade são menos estáveis, oxidam e hidrolisam hi drolisam com mais facilidade. Perfil de distribuição de tamanho de partículas pa rtículas

Perfil com partículas uniformes, de granulometria grande, possuindo maior estabilidade e apresentando base estreita.

Perfil com partículas de uniformidade desigual, de granulometria pequena, possuindo menor estabilidade e apresentando maior superfície de contato.

No processo de granulação, quando as partículas tiverem uniformidade diferente, as partículas pequenas tende a ficar em baixo e entre as partículas grandes, levando levando neste caso a segregação de pó. Quanto à velocidade de processamento, toda vez que a granulometria for maior o processo é facilitado. 2

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Exemplo: Carbonato de cálcio (partícula (partícula pequena), mais mais difícil será será de encapsular;

Omeprazol (partícula grande), mais fácil de encapsular;

Fármacos insolúveis são fornecidos em granulometria muito pequena Cilostazol Vasodilatador e antiagregante plaquetário: prevenção AVC e claudicação intermitente; Classe II – BCS – Absorção limitada pela dissolução / boa permeação Partículas analisadas por difração à laser – médias Nanopartículas permitiram biodisponibilidade mais de 500% maior    

Perfis de concentração plasmática do cilostazol após administração oral de suspensões contendo 100mg do (A) Nanocrystal. (B) Pó micronizado e (C) Pó obtido em moinho de martelos.

Produtos coesivos (micronizados) tendem a se organizar através de absorção entre uma partícula grande em partículas pequenas. 3

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Solubilidade A solubilidade é uma importante propriedade físico-química do fármaco, especialmente a solubilidade em sistemas aquosos. Um fármaco deve possuir alguma solubilidade aquosa para ser terapeuticamente eficaz. Para que entre na circulação sistêmica e exerça o seu efeito terapêutico, ele deve primeiramente estar em uma solução. O tamanho da partícula influência diretamente na solubilidade do fármaco embora a solubilidade seja normalmente considerada uma constante físicoquímica. Cerca de 40% dos fármacos tem problemas relacionados à solubilização em água. Fatores determinantes para a solubilização:        

Massa Molar Grau de ionização Temperatura Força iônica do meio (solvatação) Propriedade do cristal Complexação Substituintes Tipo do sal

Bases fracas são ionizadas (solubilizadas) no estômago; Ácidos fracos são ionizados (solubilizados) no intestino; A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é dependente do pH do meio e, consequentemente, estas poderão ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com diferentes solubilidades. Porém a solubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas alterações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos. A solubilidade também está relacionada diretamente com o grau de hidratação do produto, ou seja, quanto mais hidratado for o fármaco, maior será sua velocidade de dissolução.

O gráfico ao lado representa o comportamento da solubilidade da eritromicina na forma anidra, monoidratada e diidratada, mostrando uma velocidade de dissolução progressivamente mais rápida, à medida que o grau de hidratação aumenta.

Dissolução O termo dissolução descreve o processo aos quais as partículas do fármaco se dissolvem. A velocidade de dissolução de fármacos pode ser aumentada pela redução do tamanho da partícula. Ela também pode ser aumentada pelo aumento da sua solubilidade na camada de difusão. O modo mais eficaz de obter velocidades de dissolução maiores é usar um sal altamente solúvel em água da substância de origem. A presença de eletrólitos no meio interfere diretamente na dissolução do fármaco. A velocidade de dissolução de compostos químicos é determinada por dois métodos: o método de superfície constante, que fornece a velocidade de dissolução intrínseca da substância, e 4

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o método da dissolução de pós, no qual uma substância é suspensa em uma quantidade fixa de solvente sem o controle exato da área superficial. Dissolução intrínseca: Depende da organização molecular;

O fármaco B demora mais tempo para solubilizar do que o fármaco A, pois apresenta maior granulometria.

Há relação direta com forças de coesão dependente da superfície de contato das partículas sendo que menores partículas > probabilidade de adesão.

Perfil de dissolução de 3 fármacos (mesma matéria-prima com g ranulometria diferente) Fármaco A) Maior inclinação, menor granulometria, maior

superfície de contato, mais rápida dissolução;

Fármaco B) Média dissolução;

Fármaco C) Menor inclinação, maior granulometria, menor

superfície de contato, mais lenta dissolução;

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Perfil de dissolução da carbamazepina

Equivalência Farmacêutica Comparação dos perfis Procedimento para comparação de Perfis de Dissolução.

Empregar doze unidades (cubas) de cada um dos medicamentos - teste e referência para determinar o perfil de dissolução entre eles e calcular os fatores F1 e F2 utilizando as equações;

Para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes, os seguintes critérios devem ser atendidos: 



O valor de F1 deve estar entre 0 a 15; O valor de F2 deve estar entre 50 a 100;

Deve-se também considerar: 







O número de pontos de coleta deve ser de no mínimo cinco pontos, sendo representativos para o processo de dissolução até que se obtenha platô na curva; Incluir apenas um ponto da curva acima de 85,0% de dissolução para ambos os produtos, para fins de cálculo de F1 e F2; Para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os primeiros pontos de coleta não devem exceder 20,0%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10,0% Nos casos em que o fármaco apresenta alta solubilidade e a formulação for de liberação imediata, apresentando valor médio igual ou superior a 85,0% de fármaco dissolvido em até 6

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15 minutos, os fatores F1 e F2 perdem o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-los. Nesses casos deve se comprovar a rápida dissolução dos pontos e mostrar o gráfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15, 20 ou 30minutos. edicamento de referência

Medicamento Teste

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Polimorfismo Um importante fator na formulação é a forma cristalina ou amorfa do fármaco. A forma cristalina possui menor velocidade de dissolução quando comparada com a forma amorfa. As matériasprimas amorfas apresentam maior oxidação ou decomposição do que as matérias-primas cristalinas, portanto são menos estáveis que as matérias-primas cristalinas. Aspectos para diferenciar cristalino de amorfo:   

Velocidade de dissolução; Propriedades físico-químicas; Ponto de fusão;

Cristalino: Forma organizada com mesma disposição Amorfo: Forma desorganizada com diferente disposição Os produtos amorfos convertem em cristalino, pois podem sofrer um processo de reorganização. 8

Exemplo: A Indometacina, na forma amorfa tende a se organizar e passar para a forma cristalina.

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Estruturas dos polimorfos de estrona

Coeficiente de Partição Pk a O coeficiente de partição, entre água e óleo, por exemplo, é a medida do caráter lipofílico da substância: solubilidade, permeabilidade, absorção dentre outros fenômenos, estão relacionados à lipofilia de moléculas.

Obs: Se o resultado for positivo o fármaco tem mais afinidade pela fase oleosa (orgânica). Logp  7 – 8 lipofílico, ou seja, não ocorre dissolução devido a bicamada lipídica, levando a um problema de transporte; 9

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Logp  3 – 4 Hidrofílico, não ocorre absorção; Logp ideal é entre 1 – 3.

Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Fármacos

Exemplo de medicamentos com diferença na BCS e com diferentes log p

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Escoamento de Pós (Fluxo) O fluxo é de primária importância quando se manuseia um fármaco em pó. Quando apenas quantidades limitadas do fármaco estão disponíveis, isso pode ser avaliado por medidas da densidade bruta e do ângulo de repouso. Estes são parâmetros derivados muito úteis para determinar o impacto de alterações nas propriedades de pó de um fármaco, à medida que novos lotes são produzidos. O pó deve fluir de maneira regular, principalmente em função da gravidade, de forma a acompanhar a velocidade de produção da máquina. Diversos fatores como forma e tamanho determinam a fluidez dos pós. Um aumento no tamanho do cristal e uma forma mais uniforme levarão a um ângulo de repouso menor e a um menor índice de Carr. Quanto maior o cone formado, maior o atrito, menor o fluxo, pior o escoamento dos pós; Quanto menor o cone formado, menor o atrito, maior o fluxo, melhor o escoamento dos pós; Os pós podem apresentar dificuldade de escoamento e quando se procede ao produto (pó) ao envase, este problema se torna crítico; Para obter misturas ideais devem-se misturar partículas com fluxo semelhantes. Havendo diferença entre esse fluxo, pode ocorrer segregação das partículas;

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Evolução de um fluxo por um orifício. As linhas horizontais correspondem a partículas indicadoras que mostram o curso de uma descarga por escoamento.

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Quando se executa compactação de pós em provetas, à medida que são realizadas as batidas o volume do produto diminui, a partir desta variação de volume é que avaliamos a presença de espaço que não foram preenchidos, ou seja, com a execução das batidas o ar presente no produto sai e conseqüentemente o volume diminui e a densidade aumenta. Quando maior for à variação de volume, significa que houve maior deslocamento de ar, tornando o escoamento de pó cada vez pior. Mas a variação não é dada em volume, mas em porcentagem, então determinamos em que caso a porcentagem de deslocamento for menor melhor será o fluxo.

Menor Volume - Maior densidade Quanto maior o deslocamento do ar na compactação do pó, pior será o fluxo do pó.

Relação entre ângulo de repouso, índice de Carr e características de fluxo.

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Pós Os pós são formas farmacêuticas sólidas mais simples disponíveis no mercado, sendo também utilizados na preparação de outras formas farmacêuticas, sólidas como os comprimidos, cápsulas, suspensões, entre outras apresentações. As matérias-primas sólidas são caracterizadas com o intuito de determinar suas propriedades químicas e físicas, incluindo morfologia, pureza, solubilidade, estabilidade, tamanho de partícula, uniformidade e compatibilidade com os outros componentes da formulação. Os pós são constituídos por partículas sólidas, livres, secas e relativamente finas. Podem conter um ou mais fármacos, adjuvantes, corantes, diluentes, desintegrante, flavorizante, edulcorante e aromatizantes, dentre outros. Podem conter reduzida quantidade de líquidos dispersos na mistura. Os pós podem ser empregados para uso interno e externo, pois possuem grande superfície de contato. Exemplo de pós que contem líquido em sua matéria-prima: Cimeticona, dimeticona.

Os pós são divididos em dois grupos: Pós simples: São aqueles que apresentam apenas um produto em sua constituição; Exemplos: Extrato seco de planta, bicarbonato de sódio; Pós compostos: São aqueles que apresentam dois ou mais produtos em sua constituição; Exemplos: Sal efervescente; Vantagens dos pós: 

Maior estabilidade físico-química e microbiológica, pois toda vez que a quantidade de água cresce numa formulação a estabilidade diminui;



Fácil manipulação, armazenamento e transporte;



Facilidade de mascarar sabor amargo ou desagradável;

Desvantagens dos pós: 

Elevada possibilidade de erro por parte dos pacientes no momento da administração de pós em frascos multidoses;



Preparo de produtos homogêneos com granulometria diferente;



Desconforto causado por possível medicamento amargo ou de sabor desagradável;

Fundamentos da Mistura A mistura pode ser definida como uma operação unitária que tem por objetivo trabalhar dois ou mais componentes, a princípio segregados ou parcialmente misturados, de modo que cada unidade (partícula, molécula, etc.) de cada um dos componentes passe a entrar em contato o mais próximo possível com as unidades de um outro componente ou de cada um dos outros componentes. Quando duas ou mais substâncias pulverizadas devem ser combinadas para formar uma mistura uniforme, é melhor reduzir o tamanho de partículas de cada pó individualmente antes da pesagem e da mistura.

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Tipos de Misturas As misturas são subdivididas em categorias de acordo com o tipo de pó que será usado, com a técnica a ser empregada e conduzida. Quando tenho mais de um ativo, de um fármaco, o processo de mistura é a etapa determinante em um processo. Parâmetro de Mistura      

Avaliação do grau de mistura; Determinar o grau e/ou extensão da mistura; Acompanhar o processo de mistura; Determinar quando o grau de mistura obtido chegou ao nível adequado; Estabelecer o tempo de mistura apropriado para um processo específico; DPR < 10% entre os pontos apropriados na amostragem de um padrão;

Amostragem Primeira coisa a ser realizada é à avaliação do grau de mistura, que significa ao executar o processo, a amostragem do pó é feita de tempo em tempo, em pontos diferentes da mistura. Nesta amostragem retirada, é feito doseamento do pó e o desvio padrão relativo deve ser menor do que 10% entre os pontos. Mistura até conseguir desvio padrão relativo < 10%. 





Deve ser retirado e analisado um número suficiente de amostras, que seja representativo na mistura com um todo; Geralmente são retiradas pelo menos 10 amostras, em diferentes profundidades do centro e das partes laterais do misturador; As amostras são retiradas com o auxílio de um amostrador;

As misturas podem ser classificadas em três tipos, descritos a seguir: Mistura positiva: As misturas positivas são formadas a partir de materiais como gases líquidos miscíveis, os quais se misturam por difusão de uma forma espontânea e irreversível, tendo a aproximar-se à condição de mistura perfeita. Para as misturas positivas não é necessário fornecer energia quando o tempo de mistura é ilimitado, contudo, a adição desta reduzirá o tempo necessário para a obtenção de um determinado grau de mistura. De modo geral, as substâncias que se misturam como misturas positivas não representam um problema durante a manufatura de um produto. •Há difusão perfeita e mistura espontânea •Não há gasto energético •Processo é irreversível Exemplo: gases ou líquidos miscíveis

Mistura negativa: Em misturas negativas verifica-se a tendência à separação dos componentes delas. Quando isso acontece rapidamente, para manter os componentes dispersos de modo adequado, é necessário fornecer energia continuamente, por exemplo, na formulação de suspensões. Para outros casos de mistura negativa, os componentes tendem à separação muito lentamente, sendo exemplos disso as emulsões, os cremes, e as suspensões viscosas. Em comparação com as misturas positivas, as negativas são mais difíceis de ser obtidas e mantidas, exigindo um grau de eficiência de mistura maior. •Há razoável tendência à separação dos produtos misturados (se aumento a viscosidade ou

diminuo o tamanho da partícula terei menor processo de separação) •Requer-se energia para permitir manutenção da mistura (esses produtos devem ser homogeneizados, ou misturados de forma que garanta incorporação de um produto no outro). Exemplo: suspensão e emulsão 15

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Mistura neutra: As misturas neutras são também ditas de comportamento estático, ou seja, uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes não apresentam mais tendência à mistura nem à segregação espontâneas. •Não é espontâneo (não há incorporação voluntária) •Uma vez misturado não há separação, permanecendo estático (espontaneamente não haveria

separação, uma vez misturados não tendem a separação).

Exemplo: misturas de pós, pastas de uso tópico, pomadas, e géis.

Mistura por convecção: Implica-se na mistura de massas relativamente grandes. Deslocamento de grandes grupos. Mistura por difusão: (mistura aleatória) Nesse mecanismo há movimento aleatório das partículas que também garante a incorporação. A única característica desse processo é a difusão. A diferença desse processo é que ocorre a movimentação quase isolada de cada partícula e antes o grupo movimentava. Não há deslocamento do grupo, ocorre incorporação de um à partícula dentro de outra partícula, que ocorre primeiro na interface, até que no final tem a incorporação completa. É como se fizesse a incorporação de dois líquidos, onde não tem deslocamento de massa na mistura e a interface é onde acontece a primeira difusão. Mistura por cisalhamento: (melhor mistura) Há associação dos mecanismos anteriores, sendo o mais utilizado. Normalmente não existe um único processo envolvido na homogeneização, na mistura desses pós. Pode-se observar tanto deslocamento das massas quanto difusão das partículas umas com as outras, de forma que no final do processo tenhamos a homogeneização do pó. À medida que um grupo desloca sobre o outro se tem a difusão de um grupo dentro do outro, sendo mais vantajoso. O grupo desloca e na interface tem a difusão das partículas, até que se tenha perfeita incorporação do pó. Equipamentos utilizados no processo de mistura de pós

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Misturador Sigma (malaxador) FATORES RELEVANTES NO PROCESSO DE MISTURA DE PÓS Tamanho

A chance de ocorrer segregação de partículas é muito grande e principalmente se houvesse essa segregação, certamente ocorreriam problemas de uniformidade, dificuldade de escoamento, onde houvesse acúmulo de partículas pequenas o atrito seria maior e a chance de deslizamento menor, levanto na dificuldade de escoamento da partícula. Quem separa mais fácil é a partícula pequena, que sempre migra em direção a base do recipiente. Quando as partículas finas passam a ser determinantes no meio de uma mistura, as propriedades dessas partículas são as mais relevantes, de forma com que o conjunto responda nessa proporção do pó. Enquanto que ao trabalhar com partículas maiores e com pequenas proporções de partículas menores, essas partículas maiores ditam o desempenho do produto. Existe uma relação direta com forças de coesão dependente da superfície de contato das partículas, sendo que menores partículas, maior probabilidade de coesão (quanto maior a superfície de contato do conjunto, maior será a chance de ter coesão do pó. Partículas pequenas têm massa reduzida, se houver massa reduzida às interações eletrostáticas – interações fracas de Van der Waals vão ser suficientemente fortes pra garantir a coesão desses produtos e formação de um agregado, o que da uma falsa idéia de que o pó é grande). Para obter misturas idéias, ou seja, aquelas mais uniformes possível devem-se misturar partículas com fluxo semelhante, de qualquer maneira será considerado que esse pó que será misturado, usando cisalhamento como mecanismo determinante, para misturar os dois pós, é interessante que eles tenham fluxos significativos ou semelhantes pelo menos. De forma que à medida que os dois forem misturados o deslocamento das massas aconteceria e a difusão também ocorreria garantindo melhor uniformidade do produto. Havendo diferenças entre o fluxo e granulometria, há maiores chances de segregação (um pó muito fino, que por ser muito fino se mantêm coeso, se ele permanece coeso a chance desse pó separar é maior, ou pelo menos dele não ser incorporado de maneira uniforme). O contexto do processo de tamisação e inserido numa linha de produção é exatamente realizado para garantir o rompimento desses produtos coesos, pra que se consiga proporcionar uma mistura mais fácil de um produto. Na produção de cápsulas é feita à tamisação no final da linha de processo. Na produção industrial essa tamisação é feita inicialmente exatamente para que se consiga romper agregados, romper produtos que estão coesos, de forma que o processo de mistura busque a obtenção de uma mistura ideal. Quanto mais próximo for o diâmetro das partículas, mais fácil será a mistura, isto quer dizer que misturar partículas menores com partículas grandes será um processo inviável.

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Densidade das substâncias

Se os componentes apresentarem densidade deferente, por ação da gravidade, será produzida uma mobilidade diferenciada, resultando em segregação. Muitas vezes os pós apresentam densidades diferentes, essas variações de densidade interfeririam na facilidade ou dificuldade de homogeneização das partículas, de forma que por ação da gravidade cada uma tenha um tipo de mobilidade diferente. Normalmente uma partícula mais densa movimenta com mais facilidade em comparação ao produto menos denso. (Se houver problema de mobilidade diferente em função do tamanho de partícula ou de densidade de partícula, ocorrerá segregação). A diferença de densidade diminui a estabilidade das misturas (estabilidade física porque a densidade química e micro não estão relacionados diretamente a densidade). Uma mudança nas características físicas do produto pode prejudicar todo o processo de produção (por exemplo, produto que fica armazenado muito tempo ou mal armazenado, pode ficar coeso). Proporção dos componentes na mistura

Toda vez que trabalharmos com pós em menor quantidade a chance de se ter problemas de incorporação dessas partículas que estão em menos proporção é muito maior. Quanto mais discrepante for à porcentagem de cada componente, mais difícil será a homogeneização. Se em um processo de mistura a proporção é muito pequena certamente terá que se trabalhar com validação de processo pra garantir que a mistura será uniformemente obtida. Quando se tem um fármaco com granulometria muito fina e um excipiente com granulometria grande, e durante o processo de mistura não se obteve uma uniformidade desejada desses pós, uma maneira aconselhável para a correção desse problema seria fazer grânulo com os pós, pois não se pode nem reduzir a granulometria do excipiente porque levaria a um problema de escoamento e nem aumentar a granulometria do fármaco. Formação de cargas elétricas (Proveniente da movimentação dos produtos)

Dependendo do atrito existente nos produtos tem-se a geração de cargas elétricas. Toda vez que tiver interação eletrostática ou geração de cargas elétricas, é possível termos agregação ou mesmo adesão e coesão. E quanto menor for a massa, maior é a chance de se ter esses fenômenos associados. Pode-se minimizar o problema adicionando: 



Tensoativos que anulariam as interações Partículas com propriedades deslizantes (leva a formação de uma cobertura (película) na superfície das partículas, que impede a ação dessa carga que é gerada na superfície).

Tamisação Analítica Permite a caracterização de produtos próximos ou maiores a 75μm. As partículas pequenas estão

sujeitas à coesão (agregação) ou adesão, depositando-se nas paredes de equipamentos ou se aglomerando e dificultando a passagem pelo tamis. Quanto maior a umidade, maior a adesão e a coesão, dificultando ainda mais a análise. Massa excessiva dificulta a análise, assim como massa reduzida pode gerar resultados diferentes (falsos resultados). A adição de aerosil facilita o escoamento dos pós e contribui muito pouco com a massa da amostra. É adicionado para reduzir a adesão e a coesão de partículas.

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APOSTILA TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II As análises são realizadas com o produto seco onde a massa a ser empregada varia de 25 a 50g. Massas maiores demandam mais tempo de análise. Pós com grande capacidade de aglomeração ou com propriedades eletrostáticas podem ser analisados por outras técnicas. (mebendazol/paracetamol) (aerosil). Este método tem por objetivo estimar o perfil de distribuição das partículas e não apenas representar a massa de pó que passa por um ou dois tamises. (representar apenas uma % ou apenas média). O princípio do teste é a montagem do equipamento de forma que os tamises estejam dispostos de maneira ordenada sendo que o tamis de maior abertura de malha se encontra no topo da montagem.

Interpretação dos resultados:

Devem-se representar o perfil de distribuição acumulativa, calculando o d10, d50 e d90 para a amostra. d10: diâmetro corresponde a 10% das menores partículas do material ou a abertura de malha onde 10% do produto poderia passar e 90% ficaria retido. d50: abertura de malha onde 50% do material poderia passar d90: abertura de malha onde 90% do material poderia passar.

Os testes podem ser realizados para possível qualificação de fornecedor ou simples rotina de laboratório. Sugere-se que sejam estabelecidos os três pontos para o perfil cumulativo e a variação em cada ponto não deve ser superior a 5%.

Para calcular esses limites, é necessário determinar primeiramente sua posição na freqüência acumulada presente na tabela de classes. A fórmula usada para cálculo dessa posição é:

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Considerando que:

N=massa total de pó retido nos tamise n=freqüência acumulada esperada Para calcular os limites de separatrizes (percentis) d10, d50 e d90 deve-se utilizar a seguinte fórmula geral:

dn = limites de separatrizes percentis desejado Lim. Inf. = menor abertura de malha declarada da classe onde se encontra a posição Dn = posição I = intervalo entre aberturas de malha da classe onde se encontra a posição m anterior = massa de pó retido nos tamises anteriores m classe = massa de pó retido no tamis equivalente à posição

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Cápsulas Duras Os invólucros de gelatina dura são empregados na maioria das cápsulas comerciais. Eles também são comumente empregados em testes clínicos farmacológicos, para comparar os efeitos de um fármaco novo com aqueles de outro medicamento ou placebo. A gelatina é obtida através da hidrolise parcial do colágeno da pele, tecido conjuntivo branco e ossos de animais. Os invólucros de gelatina são produzidos em vários comprimentos, diâmetros e capacidades. A seleção do tamanho é realizada com base na quantidade de material a ser encapsulado. A densidade e a compressibilidade do material de enchimento determinam em grande parte em que extensão ele pode ser acondicionado no interior do invólucro. Quando a densidade de um produto é crescente, ocorre uma variação na quantidade de pó, ou seja, quanto maior a densidade, menor será o volume ocupado para o mesmo peso da matéria-prima a ser encapsulada. Devido a esses fatores que é importante realizar o calculo da densidade do produto. Existem diversas vantagens das cápsulas em relação aos comprimidos, e uma das principais é a capacidade que a cápsula tem de mascarar o sabor desagradável do produto a ser manipulado, além de ser mais fácil de ser deglutida em ralação aos comprimidos. A única possibilidade de termos liberação controlada em cápsula dura é através da realização do revestimento do granulo, porém são técnicas muito empíricas para serem reproduzidas.

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Grânulos Os grânulos são aglomerados preparados de pequenas partículas de pó. Eles têm formato irregular, mas podem ser preparados na forma esférica. Apresentam tamanhos na faixa correspondente ao tamis 4 a 12, embora grânulos de vários tamanhos possam ser preparados, dependendo de sua aplicação.

Os grânulos são preparados pelos métodos seco e úmido. O método úmido básico consiste em molhar o pó ou mistura de pós e então passar a pasta resultante através de uma malha para 22

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produzir grânulos de tamanho desejável. Eles são colocados sobre bandejas de secagem e secos pelo ar ou sob aquecimento. São periodicamente movidos sobre as bandejas para prevenir sua adesão e formação de uma grande massa. O leito fluidizado é outro tipo de método a úmido, em que as partículas são colocadas em uma peça cônica do equipamento e vigorosamente dispersas e suspensas, enquanto a um excipiente líquido é aspergido sobre elas e o produto seco, formando grânulos ou pellets que apresentam tamanho de partícula definido.

O método de granulação a seco pode ser realizado de dois modos. O pó seco pode ser passado através de um rolo compactador e, então, de um equipamento de granulação. O rolo compactador, também chamado de rolo compressor ou cilindro compactador, processa um pó fino em lâminas densas, por meio de passagem forçada entre dois rolos metálicos. A superfície dos rolos de compactação pode ser lisa ou apresentar endentações ou enrugamentos que permitem a compactação em formas e texturas diferentes. O pó compactado é granulado em partículas de tamanho uniforme em um granulador mecânico.

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O outro método de granulação a seco é chamado de compactação direta, que consiste na compressão de um pó ou mistura de pós, transformando-os em grandes peças planas ou compactadas em uma máquina de comprimir sob 8.000 a 12.000 libras de pressão.

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Quanto > a força de compressão < espessura, mais fácil de ocorrer laminação; Quanto < a força de compressão > espessura, mais difícil de ocorrer laminação;

Comprimidos São formas farmacêuticas sólidas de dose unitária contendo substâncias medicamentosas com ou sem adjuvantes e preparados por compressão. Devem apresentar características de tamanho e forma bem definidos, teor, friabilidade, umidade, uniformidade de conteúdo, desintegração e dissolução compatíveis como método de fabricação e fim a que se destina. Vantagens Facilidade no uso (pequeno volume e resistente a manipulação e transporte) Dosagem precisa por unidade tomada Meio seco e compacto  boa estabilidade Adequada para fármacos de baixa solubilidade Fabricação em larga escala  baixo custo Facilidade em mascarar sabor desagradável      

Desvantagens Sensível do ponto de vista biofarmacêutico Dose concentrada pode causar irritação em mucosa Ativos líquidos e misturas deliqüescentes não podem ser usados   

Classificação Quanto à via de administração    

Orais Bucais (sublinguais) Parenterais (para injeção, para implantação) Uso externo (Vaginais)

Convencionais Revestidos Mastigáveis Drageados Efervescentes Solúveis Dispersíveis

Planos simples Planos chanfrados Sulcados Biconvexos Fortemente biconvexos Lenticular Esféricos 25

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Os comprimidos destinados à administração por via oral com características de desagregação e liberação imediata podem ser triturados ou mastigados antes da sua administração/deglutição. Se o comprimido se destina a administração por via oral, mas tem características de liberação modificada (efeito prolongado, retardado, desagregação entérica), NÃO pode ter sua estrutura física destruída antes da administração/deglutição.

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Controle de processo: Dureza Peso Médio Friabilidade Desintegração Dissolução Doseamento Espessura       

Excipientes Os excipientes são sempre incorporados em formas farmacêuticas, obtendo uma mistura de fármacos para promover a produção do produto. Uma formulação bem sucedida, de uma forma farmacêutica estável e eficaz depende da escolha certa dos excipientes que serão administrados para facilitar a administração. A escolha do excipiente deve-se basear nas características das substancias contidas na fórmula, bem como na possibilidade de interação dessa substância com o excipiente. Os estudos de biodisponibilidade têm demonstrado que os excipientes são capazes de influenciar na velocidade e/ou extensão da absorção de um fármaco. A seleção dos excipientes depende de tais fatores: 1) Características do fármaco; 2) Solubilidade, formato do fármaco; 3) Tamanho do fármaco ou comprimido a ser usado;

Funções básicas dos excipientes Otimizar a estabilidade 



Modular ou incrementar a biodisponibilidade



Aperfeiçoar o processo de manufatura

Otimizar a estabilidade Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT 











Agentes quelantes - EDTA Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol) Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

Modular ou incrementar a biodisponibilidade 

Desintegrantes



Matrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol)



Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose)

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Otimizar o processo de manufatura 

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Diluentes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. Lubrificantes Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano)

Diluentes Os diluentes estão relacionados ao aumento de volume da dose ou diluição da mesma de forma a permitir preparação de uma unidade sólida, seja ela, comprimido, cápsula ou outro sólido. Os diluentes são subdivididos em dois grupos em função de sua solubilidade: solúveis ou insolúveis. Solúveis 

Lactose sacarose (oxidação – reação de maillard)

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manitol e derivados

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Insolúveis Amido 

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Celulose microcristalina (avicel) Fosfato de cálcio

O talco é considerado do ponto de vista tecnológico como um diluente. Podem ser diluentes de produtos de uso externos, por exemplo, e não necessariamente de uso oral, já que ele não tem natureza hidrofílica significativa, de forma a comprometer, por exemplo, a desintegração de uma forma farmacêutica. Os diluentes que permitem excelentes fluxos são: Açúcar compressível, lactose anidra, amido prégelatinizado, celulose microcristalina, manitol, sorbitol, lactose, fosfato de cálcio, etc. Outros excipientes incorporados em formas farmacêuticas são: Aglutinante: interfere nas características de dureza, dissolução, tempo de desagregação. Exemplos: amido, carmelose, macrogóis, PVP, hietelos povidona, goma acácia, xarope, etc. Deslizante: melhora o fluxo de pós e grânulos. Exemplos: Talco, dióxido de silício coloidal. 28

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Desagregante: possuem ação por intumescência, efervescência ou formação de canais (capilaridade), podendo ser adicionado durante e após a granulação, interfere diretamente na velocidade de desagregação, contribuindo para melhorar a dissolução. Exemplos: amido, croscarmelose, crospovidona, lactose, amidoglicolato de sódio, carbonatos, etc. Lubrificante: evita a aderência e fricção com as peças da máquina. Exemplos: Estearatos, lauril sulfato de sódio, acetato e benzoato de sódio, macrogol 4000 e 6000, DL-leucina,etc. Os estearatos conferem características lipofílicas aos comprimidos. Os excipientes podem ser solúveis ou insolúveis e podem contribuir para aumentar o volume da preparação, deve ser quimicamente e fisicamente estável, de preferência que seja diretamente compressível. Outros componentes utilizados na produção dos comprimidos são: Corantes, flavorizantes, edulcorantes e formadores de filme.

Revestimentos de comprimidos Revestimento é uma etapa muito importante no processo de produção de comprimidos. É processada na fase final da produção e confere diversos benefícios ao produto obtido. Razões para revestimento 29

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Prolongar intervalo de doses Evitar gosto desagradável (mascarar sabor) Evitar irritação esofágica ou estomacal Evitar inativação gástrica Conferir proteção química ou física Controlar liberação do fármaco Proteger o fármaco Incorporar outro fármaco ou adjuvante Aumentar adesão ao tratamento Aumentar eficiencia do fármaco em seções distintas do TGI Reduzir influência externa (luz/umidade) Facilitar identificação Melhorar o aspecto – Marketing

Tipos de Revestimento  

Revestimento por aplicação de película (film coating) Revestimento à base de açúcar (drageamento)

Características dos comprimidos - Friabilidade - Dureza - Formato - Presença de material hidrofóbico (fármaco ou excipiente) - Porosidade

Processo de revestimento No processo de revestimento se processa a aplicação do líquido contendo material de revestimento sobre o leito de comprimidos. Está aplicação pode ser feita tanto de forma manual como automática, e junto da aplicação do líquido acontece ou não a associação de ar aquecido para evaporização do solvente.  

Aplicação Manual Aplicação Automática

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Revestimento por filme Consiste em depositar uma película de forma uniforme sobre a superfície do comprimido (núcleo). Esta película é formada por mistura de polímeros, plastificantes, pigmentos e outros adjuvantes. De toda a composição do líquido apenas o solvente volatiliza deixando sobre a superfície do comprimido o resíduo que formará o filme. O ganho de massa por parte do núcleo é pequeno. Camadas isolantes contribuem com ganhos de 1-5%, enquanto que camadas funcionais contribuem geralmente com 10-15% em ganho de massa (incluindo pigmentos).

As principais vantagens são:

Os maiores problemas seriam:

Reduzido ganho de peso do comprimido Redução do tempo de processamento Maior eficiência e rendimento do processo Possibilidade de uso de água como solvente

Riscos de contaminação por solvente orgânico Toxicidade causada por resíduos de solvente Contaminação ambiental Custos

A composição básica do produto de revestimento é:  

Polímero Plastificante 31

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Corante Solvente

Polímeros Os polímeros devem ser solúveis em vários tipos de solventes para dar flexibilidade de manipulação. Devem ser solúveis nos fluidos do TGI possibilitando a liberação do fármaco. Em casos específicos este polímero pode apresentar lenta solubilização ou insolubilidade de forma a modular a saída do fármaco do comprimido. Devem produzir revestimentos com propriedades mecânicas adequadas, não fraturadas quando exposto aos choques ou atrito. Quando dispersos no solvente a viscosidade deve ser compatível com a aspersão por pistolas de aplicação do filme. A membrana polimérica formada na superfície do comprimido deve conferir, nos casos requeridos, proteção a gases e água, de forma a proteger o material presente no comprimido. 

Espessura

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Tipo de polímero

EX: Eudragit, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e metilcelulose

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Solventes Os solventes mais empregados são: água, álcoois (isopropanol e etanol) e cetonas. Podem-se empregar ainda hidrocarbonetos e solventes clorados. Aspectos ambientais: necessidade de tratamento dos vapores para evitar liberação dos gases para o meio ambiente. Este é um processo caro Segurança: possibilidade de intoxicação do grupo de funcionários que trabalham com os solventes. Há chance de explosão.

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Econômicos: necessidade de adaptação da área para trabalhar com solventes orgânicos com estruturação de ambiente à prova de fogo e explosão. A quantidade de resíduo orgânico pode ser determinada na película. Há limites residuais estabelecidos para os solventes orgânicos. Isopropanol, etanol, acetona, água.

Plastificantes A incorporação de plastificantes à formulação confere flexibilidade à cobertura e reduz o risco de agregação de núcleos. EX: glicerina, propilenoglicol 400, PEG, triacetina, trietilcitrato(TEC), óleos e glicerídeos. Elastômerox cristal. São mais estáveis que os corantes frente ao aquecimento e à luz. Auxiliam na cobertura do comprimido protegendo-o da luz, pois colaboram para opacidade do revestimento. Pigmentos têm função de identificar e proteger o produto. Os pigmentos podem ser hidrossolúveis ou não. Ex: lacas de alumínio (amarelo, azul), óxido de ferro (preto –Fe3O4, amarelo -FeO, vermelho –Fe2O3 ), TiO2

A proporção de sólidos no produto de revestimento é da ordem de 5 a 15%p/p. A contribuição de cada um deles é de aproximadamente:   

60 -70% polímero 6 -7% plastificante 20 -30% pigmento.

Problemas relacionados a descascamento do filme causado por: Excesso de pigmentos Dificuldade de aderência do filme Superfície lipofílicado núcleo (lubrificante)   

Problemas relacionados à rugosidade causada por: Velocidade alta de aplicação do revestimento Viscosidade alta do líquido Secagem acelerada Excesso de umidade   

Problemas relacionados à agregação: Formato Reduzida velocidade de rotação da turbina Alta velocidade de aplicação do líquido Aplicação muito próxima da cascata de núcleos    

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Suspensões Para entender as características de uma suspensão, devem-se compreender as interações que ocorrem entre as partículas. De um modo geral, busca-se maximizar as forças repulsivas entre as partículas para obterem-se suspensões estáveis, uma vez que as forças de repulsão (FR) mútuas entre partículas adjacentes impedem a união de partículas, evitando grandes e rápidas sedimentações. O tamanho e as forças de atração (FA) na superfície das partículas e no meio de dispersão são os responsáveis pelo comportamento geral da suspensão. Cada partícula possui uma carga elétrica que pode ser de natureza positiva ou negativa. Estas cargas produzem forças de repulsão eletrostática entre as partículas, isto é, se esta for suficientemente alta as partículas permanecem dispersas caso contrário, elas sedimentam na formulação.

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De acordo com a figura acima, pressupõe-se que se a partícula for negativa, ao redor dela coexistirão contra-íons, íons de carga oposta, no caso, positiva. Inicialmente, ocorre uma atração eletrostática fazendo com que alguns íons positivos formem uma rígida camada ao redor da partícula, conhecida como camada de Stern. Todavia, outros contra-íons são atraídos para a camada de Stern, gerando um equilíbrio dinâmico e dando origem a uma segunda camada chamada de difusa, que vai ficando mais dispersa, à medida que se distancia da camada de Stern, até entrar em equilíbrio com os demais íons presentes no seio da suspensão. A camada difusa possui um déficit de íons negativos, estes têm sua concentração aumentada à medida que se distanciam da camada de Stern; portanto, esta camada é vista como uma atmosfera carregada rodeando a partícula. A qualquer distância da superfície, a densidade das cargas será igual à diferença de concentração entre os íons positivos e negativos, sendo maior a densidade quanto mais próxima às partículas. A partícula negativa e sua atmosfera positiva produzem um potencial elétrico na solução, este tem um valor máximo na superfície e diminui gradualmente à medida que se distancia da camada difusa. A queda do potencial e as distâncias entre as partículas são indicadores da FR entre as partículas. Um ponto particular é o potencial na junção entre as duas camadas (de Stern e difusa), conhecido como potencial zeta, e que pode ser determinado pela velocidade de migração da partícula em um aparelho de microeletroforese. Trata-se de uma maneira efetiva de controlar o comportamento das partículas, pois indica a interação entre o potencial de superfície e as forças de repulsão entre estas. Floculação e defloculação O potencial zeta está relacionado às partículas e suas forças de atração e repulsão. Logo quando o potencial zeta é alto (maior que 25 mV) as FR entre 2 partículas excedem as FA, nesse caso temos um sistema defloculado, pois as partículas não se agregam, continuam preservando seu caráter individual. A adição de íons de carga oposta à das partículas, ocasiona uma diminuição do potencial zeta e, se a concentração de íons de carga oposta for suficiente para reduzir as forças elétricas de repulsão, a ponto de as FA predomina em, nestas condições haverá a formação de agregados 37

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frouxos, sendo o sistema chamado de floculado. A floculação pode ser controlada pelo uso de espécies iônicas com cargas opostas à carga das partículas dispersas no meio. Resumindo, nos sistemas defloculados: 

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As partículas presentes na suspensão são entidades separadas. A velocidade de sedimentação é lenta, desde que cada partícula exista separadamente, e o tamanho de partícula seja mínimo. A sedimentação é demorada e ocorre de cima para baixo, formando-se na superfície uma fase límpida. Quando em repouso, o sedimento formado normalmente sofre compactação progressiva; com isso, a FR entre as partículas é superada, e o resultado é a formação de “caking”, o qual é muito difícil ou até impossível de ressuspender. As suspensões possuem uma aparência agradável, desde que o material particulado se mantenha suspenso por um longo período de tempo.

E nos sistemas floculados: 

As partículas formam agregados frouxos.

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O raio da sedimentação é alto.

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Nesse sistema, as partículas sedimentam rapidamente, e de modo associado impedindo o cálculo da velocidade de sedimentação pela equação de Stokes. O sedimento é fracamente compactado, não havendo formação de caking, sendo o agregado de fácil redispersão, refazendo a suspensão original. As suspensões não apresentam uma aparência agradável devido à rápida sedimentação

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> Viscosidade < Velocidade de suspensão < Viscosidade > Velocidade de suspensão

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Tecnologia_Farmacêutica_II[1]

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