TUGAS KIMIA SINTESA “STEREOSELEKTIVITAS”
DISUSUN OLEH :
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA FAKULTAS FARMASI DAN SAINS PROGRAM STUDI FARMASI JAKARTA 2012
BAB I PENDAHULUAN Sintesis yang baik adalah sintesis yang hanya menghasilkan satu produk atau produk yang diminta mempunyai presentasi yang tinggi. Oleh karena itu para ahli sintesis organik melakukan teknik sintesis yang biasa disebut reaksi kemoselektif, regioselektif atau stereoselektif. 1. Kemoselektif berarti pereaksinya diganti-ganti. 2. Regioselektif berarti kalau dimasukkan dimasukkan pereaksi pereaksi , pereaksi masuk didaerah tertentu tertentu atau diarahkan kedaerah tertentu. 3. Stereoselektif berarti diarahkan pada stereo tertentu. Misalnya diarahkan pada Cis bukan pada para. Pada umumnya molekul organik mempunyai beberapa pusat reaktif sehingga jika dilakukan reaksi kerap kali menghasilkan produk lebih dari satu. Itulah yang menyebabkan industri organik tidak ada satu produk tetapi ada produk samping, sehingga harus diseleksi. Selain itu reaksi-reaksi organik kebanyakan menghasilkan produk yang tidak diinginkan. Kesemuanya Kesemuanya itu diperlukan strategi yang jitu,untuk menghindarinya menghindarinya yaitu dengan pengaturan stereo spesifik. A. Biasanya digunakan kontrol : 1. Control termodinamika ( suhu ) 2. Control kinetika ( jumlah molekul ) 3. Menggunakan gugus pengarah ( auxiliary ), ) , Jadi banyak yangdigunakan tetapi sebagai pengarah. B. Pengaturan kinetika ( jumlah molekul ) , artinya konsentrasinya diturunkan atau dikurangi. C. Gugus pengarah
BAB II ISI Reaksi stereoselektivitas adalah reaksi dimana satu stereoisomer dari suatu produk terbentuk istimewa atas yang lain. Mekanisme ini tidak mencegah pembentukan dua atau lebih stereoisomer tetapi mecegah satu pradominasi.
Sebuah
reaksi yang menghasilkan pradominasi satu stereoisomer (atau sepasang
enansiomer) dari beberapa diastereoisomer disebut
reaksi stereoselektif. Produk yang
dihasilkan yaitu meso, bukan dua diastereoisomer lainnya.
Kualitas stereoselektivitas bersangkutan semata-mata dengan produk dan stereokimia mereka. Dari sejumlah produk stereoisomer yang memungkinkan , reaksi memilih satu atau dua yang akan dibentuk. Salah satu contoh stereoselektivitas sederhana yaitu dehidrohalogenasi dari 2-butana iodoyang menghasilkan 60% trans-2-butena dan 20% cis-2-butena. Sejak isomer geometric alkena juga diklasifikasikan sebagai diastereomer, reaksi ini juga akan disebut diastereoselective. 1. Stereoselektif dehidrohalogenasi
2. Stereoselektif penambahan norbornena
Penambahan asam formiat ke norbornena juga stereospesifik karena isomer ekso terbentuk secara eksklusif tanpa ada isomer endo. 3. Stereoselektif penambahan tiazol untuk aldehida
Aturan Cram ini memprediksi diastereomer utama yang dihasilkan dari penambahan nukleofilik diastereoselektif ke grup karbonil sebelah pusat kiral. Pusat kiral tidak perlu optik
murni, karena stereokimia relatif akan sama untuk kedua enantiomer. Pada contoh di atas , aldehida-(S) bereaksi dengan tiazol untuk membentuk diastereomer (S, S) tetapi hanya sejumlah kecil dari (S, R) diastereomer. 4. Stereoselektif Sharpless Oksidasi
Epoksidasi sharpless adalah contoh dari proses enantioselektivitas, di mana sebuah substrat alkohol akiral alilik diubah menjadi epoxyalkohol optik aktif. Dalam kasus alkohol alilik kiral, hasil resolusi kinetik. Contoh lain adalah dihidroksilasi asimetris sharpless. Pada contoh di atas, alkena akiral menghasilkan hanya satu dari kemungkinan 4 stereoisomer.
5. Stereoselektif reaksi dengan karbokation Bach 2005
Dengan pusat stereogenik sebelah karbokation, substitusi dapat di stereoselektif pada reaksi intra dan intramolekul . Dalam reaksi yang digambarkan di atas, Nukleofil (furan) dapat mendekati karbokation yang terbentuk dari sisi terlindung paling jauh dari kelompok t-butil tebal dalam penghadapan diastereoselektivitas yang tinggi.
6. Stereoselektif biosintesis
Biosintesis Pinoresinol melibatkan protein yang disebut protein dirigent. Protein dirigent pertama ditemukan di Forsythia intermedia. Protein ini telah ditemukan untuk mengarahkan biosintesis stereoselektif dari (+)-pinoresinol dari monomer alkohol coniferyl. Baru-baru ini, protein dirigent enantiokomplementer diidentifikasi pada Arabidopsis thaliana, yang mengarahkan sintesis enantioselektivitas dari. (-).-Pinoresinol.
Reaksi Stereoselektif Wittig
Reaksi Wittig Z-selektif Tahap 1: Pembentukan Ylid tidak stabil Sifat selektivitas reaksi Wittig dipilih oleh jenis dari penggunaan fosfonium ylid . Reaksi Z-selektif disukai dengan fosfonium ylid tidak stabil seperti pada contoh di bawah ini :
Tahap 2: Reaksi wittig Z-selektif Reaksi Wittig Z-stereoselektif terdiri dari langkah pertama stereoselektif membentuk oxaphosphetane syn. Hal ini kemudian diikuti oleh penghapusan stereospesifik pada intermediate untuk membentuk alkena Z.
Reaksi Wittig E-selektif
Tahap 1: Reaksi Wittig E-selektif membutuhkan ylids stabil dimana substituen pada karbon tersebut berkonjugasi atau stabilisasi anion, seperti gugus karbonil. Mekanisme pembentukan ylid ini telah dihilangkan di sini sebagai molekul yang cukup stabil untuk pertimbangan bahan awal. Tahap 2: Reaksi wittig E-selektif Karena stabilisasi sehingga konjugasi atau kelompok stabilisasi anion memasok fosfonium ylid , hasil intermediate yang dihasilkan adalah oxaphosphetane anti. Lalu kemudian mengalami langkah kedua stereospesifik untuk menghasilkan alkena E.
REAKSI ALDOL
Reaksi aldol adalah salah satu reaksi pembentukan ikatan karbon-karbon yang penting dalam kimia
organik.
Dalam
bentuk
yang
umum,
ia
melibatkan
adisi nukleofilik enolat keton ke sebuah aldehida, membentuk sebuah keton β -hidroksi, atau "aldol" (aldehida + alkohol), sebuah struktur senyawa obat-obatan yang ditemukan secara alami . Kadang-kadang, produk adisi aldolmelepaskan sebuah molekul air selama reaksi dan membentuk keton α,β-takjenuh. Hal ini dinamakan kondensasi aldol. Reaksi aldol ditemukan secara terpisah oleh Charles-Adolphe Wurtz dan Aleksandr Porfyrevich Borodin pada tahun 1872. Borodin mengamati dimerisasi aldol 3-hidroksibutanal dari asetaldehida di bawah kondisi asam. Reaksi aldol digunakan secara meluas pada produksi komoditi kimia berskala besar seperti pentaeritritol[10] dan pada industri farmasi untuk sintesis obat-obatan yang beroptik murni. Sebagai contoh, lintasan awal Pfizer untuk obat sakit jantung Lipitor (INN: atorvastatin) yang terdaftar pada tahun 1996 menggunakan dua reaksi aldol, mengijinkan produksi obat berkuantitas skala multigram.[11][12]
Pola struktur aldol sangat umum terdapat pada poliketida, sebuah kelas produk alami yang
darinya
banyak
obat-obatan
diturunkan,
meliputi
immunosupresan
manjur FK506, antibiotik tetrasiklina, dan agen antijamur amfoterisin B. Riset yang ekstensif terhadap reaksi aldol telah menghasilkan metode-metode reaksi yang sangat efisien, yang memperbolehkan sinstesis banyak poliketida. Tanpa metode ini, sintesis poliketida akan sangat sulit. Hal ini sangatlah penting karena banyak poliketida, bersama dengan molekulmolekul aktif biologis lainnya, ditemukan secara alami dalam jumlah yang sangat sedikit untuk diinvestigasi lebih lanjut. Sintesis dari senyawa-senyawa tersebut yang pernah dianggap tidak mungkin dapat dilakukan sekarang secara rutin dalam skala laboratorium dan mendekati viabilitas ekonomi pada skala yang lebih besar pada kasus-kasus tertentu, misalnya pada agen anti-tumor yang sangat aktif ,diskodermolida. Di bidang biokimia, reaksi aldol adalah salah satu langkah kunci dalam glikolisis, dimana reaksi ini dikatalisasi oleh enzim aldolase. Reaksi aldol sangat penting dalam sintesis organik karena ia menghasilkan produk dengan dua pusat stereogenik yang baru (padakarbon -α dan -β aduk aldol, ditandai dengan tanda bintang pada gambar di atas). Metode modern sekarang ini mengijinkan kontrol pada konfigurasi relatif dan absolut pusat-pusat ini. Hal ini sangatlah penting dalam sintesis obatobatan karena molekul-molekul dengan konektivitas struktur yang sama namun stereokimia yang berbeda sering kali memiliki sifat-sifat kimia dan biologi yang jauh berbeda. Berbagai macam nukleofil dapat digunakan dalam reaksi aldol, meliputi enol, enolat, dan
enol eter dari
keton,
aldehida,
dan
senyawa-senyawa karbonil lainnya.
Pasangan elektrofiliknya biasanya adalah sebuah aldehida, walaupun terdapat juga variasi lainnya, seperti pada reaksi Mannich. Ketika nukleofil dan elektrofilnya berbeda (biasanya
begitu),
reaksi
ini
dikenal
sebagai reaksi
aldol
silang(berlawanan
dengan
pembentukan dimer pada dimerisasi aldol).
Mekanisme-mekanisme reaksi Reaksi aldol dapat berjalan melalui dua mekanisme yang secara mendasar berbeda. Senyawa karbonil, seperti aldehida dan keton, dapat diubah menjadi enol ataupun enol eter. Senyawa-senyawa yang bersifat nukleofil pada karbon-α ini dapat menyerang karbonil terprotonasi yang sangat reaktif. Ini merupakan "mekanisme enol". Sebagai asam karbon, senyawa-senyawa karbonil juga dapat terdeprotonasi membentuk enolat yang lebih nukleofil daripada enol maupun enol eter dan dapat secara langsung menyerang elektrofil. Biasanya elektrofil tersebut adalah aldehida karena keton pada umumnya kurang reaktif dibandingkan aldehida. Ini merupakan "mekanisme enolat". Jika kondisi reaksi sangat "kuat" (misalnya terdapat NaOMe, MeOH, refluks), kondensasi dapat terjadi. Hal ini dapat dihindari jika menggunakan reagen-reagen yang lemah dan temperatur yang rendah (misalnya dengan kondisi dalam LDA (basa kuat), THF, -78 °C). Walaupun adisi aldol bisanya akan berjalan sampai penuh, reaksi ini tidaklah takreversibel, karena jika aduk ( adduct ) aldol diberikan basa kuat biasanya akan mengakibatkan pembelahan (cleavage) retro-aldol (menghasilkan senyawa semula). Kondensasi aldol bersifat takreversibel.
Mekanisme enol
Ketika
katalis
asam
digunakan,
langkah
awal
dari mekanisme
reaksi melibatkan tautomerisasi yang dikatalisasi oleh asam pada senyawa karbonil
membentuk enol. Asam juga memiliki peran mengaktivasi gugus karbonil molekul lain dengan melakukan protonasi, menjadikan molekul tersebut bersifat elektrofilik. Enol
bersifat nukleofilik pada karbon-α, sehingga mengakibatkan ia dapat menyerang senyawa karbonil yang terprotonasi, menghasilkan aldol setelah deprotonasi. Biasanya akan terjadi dehidrasi dan menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh asam: Mekanisme aldol dengan katalis asam
Dehidrasi dengan katalis asam
Mekanisme enolat
Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah alkoksida, reaksi aldol akan terjadi melalui serangan nukleofilik oleh enolat pada gugus karbonil molekul lain yang terstabilisasi oleh resonansi. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida dari produk aldol. Aldol itu sendiri akan terbentuk dan dapat mengalami dehidrasi, menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan mekanisme sederhana untuk reaksi swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh basa.
−
Reaksi aldol dengan katalis basa (diperlihatkan menggunakan OCH3 sebagai basa)
Dehidrasi dengan katalis basa (kadang-kadang ditulis sebagai satu langkah tunggal)
Walaupun basa yang diperlukan hanyalah sedikit (sebagai katalis), namun biasanya digunakan basa kuat seperti LDA atau NaHMDSdengan kadar yang setara secara stoikimetri. Dengan demikian, pembentukan enolat menjadi takreversibel, dan produk aldol tidak akan terbentuk sampai alkoksi logam dari produk aldol terprotonasi pada langkah reaksi terpisah. Model Zimmerman-Traxler
Pada tahun 1957, Zimmerman dan Traxler mengajukan bahwa beberapa reaksi aldol memiliki "keadaan transisi beranggota enam yang memiliki konformasi kursi."[14] Ini dikenal sebagai model Zimmerman-Traxler. E-enolat menghasilkan produk anti, sedangkan Zenolat menghasilkan produk sin. Faktor-faktor yang mengontrol selektivitas ini adalah adanya preferensi meletakkan substituen secara ekuatorial pada keadaaan transisi beranggota enam dan penghindaran interaksi sin-pentana.[15] E dan Z merujuk pada hubungan stereokimia cis-trans antara enolat oksigen yang membawa ion lawan positif dengan gugus berprioritas paling tinggi pada karbon alfa. Sebenarnya, hanya beberapa logam seperti litium dan boron saja yang mengikuti model Zimmerman-Traxler ini. Sehingga pada beberapa kasus, stereokimia hasil produk reaksi tidak bisa diprediksi.
Kontrol pada reaksi aldol
Stereoselektivitas Reaksi aldol sangatlah berguna karena dua pusat stereogenik yang baru dapat dihasilkan dalam satu reaksi. Riset secara ekstensif telah dilakukan untuk memahami mekanisme dan meningkatkan selektivitas reaksi ini. Konvensi sin/anti biasanya digunakan untuk menandai stereokimia relatif pada karbon-α dan -β.
Konvensi ini berlaku ketika nukleofil propionat (atau yang berderajat lebih tinggi) diadisi ke aldehida. Gugus R keton dan gugus R' aldehida diposisikan menjadi pola "zig zag" pada bidang kertas, dan disposisi dari stereopusat yang terbentuk disebut sin atau antitergantung apakah kedua stereopusat yang terbentuk tersebut berada pada sisi yang sama atau berlawanan. Naskah lama menggunakan tatanama eritro-treo yang dikenal dari kimia karbohidrat.
E vs. Z enolat
tidak terdapat perbedaan yang besar pada tingkat stereoinduksi ( stereoinduction) yang
terpantau pada E enolat dengan Z enolat:
Ion logam
Kation logam enolat memainkan peran yang besar dalam penentuan tingkat stereoselektivitas suatu reaksi aldol. Boron sering digunakan karena panjang ikatnya secara signifikan lebih pendek daripada logam-logam lainnya seperti litium, aluminium, ataupunmagnesium.
Sebagai contoh, ikatan boron-karbon memiliki panjang 1,4-1,5 Å dan ikatan boron-oksigan 1.5 – 1.6 Å. Sedangkan ikatan logam-karbon dan logam-oksigen secara umum memiliki panjang ikat 1,9-2,2 Å dan 2,0 – 2,2 Å secara berurutan. Hal ini memberikan efek "memperketat" keadaan transisi reaksi:[22]
Stereoselektivitas: stereopusat alfa pada enolat
Reaksi aldol dapat menunjukkan "stereokontrol yang berdasarkan substrat",
yaitu kiralitas pada kedua reaktannya dapat memengaruhi stereokimia hasil reaksi. Jika enolat mempunyai sebuah stereopusat ( stereocenter ) pada posisi alfa, streokontrol yang baik dapat dicapai. Pada kasus sebuah E enolat, unsur kontrol yang dominan adalah 1,3-terikan alilik (allylic 1,3 strain), sedangkan pada kasus sebuah Z enolat, unsur kontrol yang dominan adalah
penghindaran interaksi 1,3 – diaksial model umum ditunjukkan pada gambar di bawah :
Agar lebih jelas, stereopusat pada enolat telah diepimerisasikan; dalam kenyataannya, diastereomuka (diastereoface) yang berseberangan dari aldehida dapat diserang. Pada kedua kasus, stereomer 1,3-sin difavoritkan. Terdapat banyak contoh stereokontrol sejenis ini: Stereoselektivitas: stereopusat alfa pada elektrofil
Ketika enolat menyerang aldehida dengan sebuah stereopusat alfa, stereokontrol yang baik juga dimungkinkan. Pemantauan yang umum pada E enolat menunjukkan seleksi diastereomuka Felkin, sedangkan Z enolat menunjukan selektivitas anti-Felkin. Model umum selektivitas ini ditunjukkan pada gambar di bawah:
Oleh karena Z enolat harus bereaksi melalui sebuah keadaan transisi yang keduaduanya memiliki interaksi sin-pentana ataupunrotamer anti-Felkin yang bersifat mengurangi stabilitas senyawa, Z enolat memiliki diastereoselektivitas yang lebih rendah dalam kasus ini. Beberapa contoh diberikan pada gambar di bawah:
Stereoselektivitas: model gabungan untuk stereoinduksi
Jika kedua enolat dan aldehida memiliki kiralitas pada awalnya, maka hasil reaksi aldol "stereodiferensiasi ganda" (double stereodifferentiating ) dapat diprediksi menggunakan model stereokimia gabungan yang melibatkan bias muka enolat ( enolate facial bias), geometri enolat, dan bias muka aldehida.[28] Beberapa contoh dari aplikasi model diberikan pada gambar di bawah ini:[27]
Reaksi Mannich Reaksi Mannich adalah sebuah reaksi organik yang mengandung alkilasi amino proton asam terletak di sebelah gugus fungsi karbonil dengan formaldehid dan amonia atau amina primer atau sekunder apapun. Produk akhirnya adalah senyawa β -amino-karbonil. Reaksi antara aldimina dan karbonil α -metilena juga dianggap sebagai reaksi Mannich karena
imina ini merupakan bentuk antara amina dan alde hida.
Reaksi ini dinamakan atas kimiawan Carl Mannich. Reaksi Mannich merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh aliminasi anion hidroksil menjadi basa Sciff. Basa Schiff merupakan alaktrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Oleh karena itu, reaksi Mannich mengandung sifat elektrofilik dan nukleofilik. Reaksi Mannich juga dianggap sebagai rekasi kondensasi. Pada reaksi Mannich, amonia atau amina atau primer atau sekunder digunakan untuk aktivasi frmaldehida. Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena ia kekurangan proton untuk membentuk zat antara. Senyawa α -CH-asam (nukleofil)
dapat berupa senyawa karbonil, senyawa nitril, senyawa asetilena, senyawa nitro alifatik, senyawa α- alkil-piridina, atau senyawa imina. Penggunaan heterolingkar seperti furan,
pirola, dan tiofena juga dimungkinkan, karena struktur mereka menyerupai bentuk enol dari senyawa karbonil. Reaksi ini menghasilkan senyawa β -amino karbonil dan basa Mannich. Sebagai
contoh lihat tropinon. Reaksi Mannich memerlukan temperatur reaksi yang tinggi, waktu reaksi yang lama, dan pelarut protik. Pembentukkan
produk sampingan yang tidak
diinginkan merupakan fenomena yang umumnya terpantau. Mekanisme reaksi
Mekanisme reaksi Mannich dimulai dengan pembentukkan ion iminium dari amina dan formaldehida.
Karena reaksi berjalan dalam lingkungan asam, senyawa dengan gugus fungsi karbonil akan bertautomer menjadi bentuk enol. Setalah itu, ia akan menyerang ion iminium.
Reaksi Mannich asimetrik
Usaha memajukan reaksi Mannich asimetik
juga telah dilakukan. Ketika
difungsionalisasikan dengan tepat, jembatan etilena yang baru terbentuk pada aduk Mannich akan mempunyai dua pusat prokiralyang akan menghasilkan dua pasangan diastereomerik enantiomer. Reaksi Mannich asimetrik yang pertama dilakukan adalah dengan menggunakan katalis (S)-prolina
Reaksi yang berlangsung adalah antara aldehida sederhana seperti propinaldehida dengan imina yang diturunkan dari etil glioksilat dan para-metoksi-anilina yang dikatalisasi oleh (S)-prolina dalam dioksana pada suhu kamar. Produk reaksi bersifat diastereoselektif dengan preferensi terhadap reaksi sin-Mannich 3:1 ketika substituen alkil pada aldehidanya adalah gugus metil atau 19:1 ketika gugus alkilnya adalah gugus yang lebih besar dari pentil. Dari dua kemungkinan aduk sin (S,S) atau (R,R), reaksi ini juga enantioselektif dengan preferensi terhadap aduk (S,S) dengan ekses enantiometrik yang lebih besar dari 99%. Skema 5 menjelaskan stereoselektivitas ini.
Prolina memasuki siklus katalitik dengan bereaksi dengan aldehida, membentuk enamina. Kedua reaktan (imina dan enamina) berposisi dalam reaksi Mannich dengan penyerangan muka Si
imina oleh muka Si enamina-aldehida. Pelepasan terikan sterik
menyebabkan residu alkil R dari enamina dan gugus imina antiperiplanar. Enantioselektivitas juga dikontrol lebih jauh oleh ikatan hidrogen antara gugus asam karboksilat prolina dengan imina. Keadaan transisi untuk adisi ini adalah cincin beranggota sembila dengan konformasi kursi dengan ikatan tunggal dan ganda parsial. Gugus prolina kemudian diubah kembali menjadi aldehida dan isomer S,S tunggal terbentuk. Dengan modifikasi katalis prolina, adalah mungkin untuk mendapatkan aduk anti-Mannich
Gugus metil tambahan yang melekat pada prolina memaksa pendekatan enamina spesifik dan keadaan transisinya adalah cincin beranggota sepuluh dengan adisi dalam mode anti. Diastereoselektivitasnya paling tidak anti:sin 95:5 tanpa mempedulikan ukuran gugus alkil, dan enansiomer S,R difavoritkan dengan ekses anansiometrik paling tidak 97%.
BAB III KESIMPULAN
Reaksi stereoselektivitas adalah reaksi dimana satu stereoisomer dari suatu produk terbentuk istimewa atas yang lain.
1. Stereoselektif dehidrohalogenasi 2. Stereoselektif penambahan norbomena 3. Stereoselektif penambahan taizol untuk aldehid 4. Stereoselektif Sharpless Oksidasi 5. Stereoselektif reaksi penambahan bach 2005 6. Stereoselktif biosintesis
Stereoselektivitas terjadi pada beberapa reaksi seperti : 1. Reaksi Aldol 2. Reaksi wittig 3. Reaksi mannich
