SALEP
DEFINISI DAN SEJARAH PERKEMBANGAN SALEP Salep (Ointments ) merupakan bentuk sediaan semi padat yang digunakan untuk pemakaian luar yang diaplikasikan pada kulit (kulit sehat, sakit atau terluka) atau membran mukosa (hidung, mata, rektal), Biasanya tapi tidak selalu mengandung bahan obat atau zat aktif. Bahan obat harus larut atau terdispersi homogen di dalam basis/pembawa. Salep dapat ditujukan untuk pengobatan lokal atau sistemik Bentuk sediaan salep sudah dikenal sejak lama (dalam Papyrus Eber 1600 SM), dan sudah digunakan sebagai salah satu bahan penyembuh. Pada masa Hipokrates dan Galenos, sediaan salep sudah lebih berkembang, yaitu dengan menggunakan komponen minyak/lemak hewan (Lemak sapi dan domba) serta minyak sumsum tulang sebagai basis/pembawa yang sekaligus berfungsi sebagai obat. Pada abad pertengahan perkembangan salep terus mengalami kemajuan dengan ditenukan dan digunakannya malam lebah, gom tumbuhan dan madu sebagai basis. Perkembangan salep mengalami perkembangan yang luar biasa pada saat ditemukan vaselin oleh Chesebrough (1878) dan dimurnikan oleh Liebreich (1885). Perkembangan mutakhir dan sediaarsa1ep adalah bahwa salep telah diformulasikan dengan mempertimbangkan kondisi kulit, penyakit dan faktor kimia-fisika yang mengarah pada antar aksi antara medium/pembawa, bahan obat dan kulit yang akhirnya mengarah pada Drug delivery system.
BASIS SALEP Basis salep merupakan salah satu komponen dan faktor yang sangat penting dalam sediaan salep. Basis salep merupakan komponen yang terbesar dalam sediaan salep, yang sangat menentukan baik/buruknya sediaan salep tersebut. Salah satu hal penting yang harus diperhatikan dalam memformulasikan memformulasikan sediaan salep a adalah dalah seleksi basis salep yang cocok. Basis berfungsi sebagai pembawa, pelindung, dan pelunak kulit, harus dapat melepaskan obat secara optimum (tidak boleh merusak atau menghambat aksi terapi), dan sedapat mungkin cocok untuk penyakit tertentu dan kondisi kulit tertentu. Basis salep yang baik harus memiliki sifat-sifat sebagai berikut (idealnya): •
Tidak iritasi
•
Mudah dibersihkan
•
Tidak meninggalkan bekas
Universitas Gadjah Mada
Stabil
•
•
Tidak tergantung pH
•
Dapat bercampur dengan banyak obat
•
Secara terapi netral
•
Memiliki daya sebar yang baik/mudah dioles1an
•
Miskin mikrobakteri (< 102 /g), dan tidak ada Enterobakteri, Pseudomonas aeroginosa, dan S. aureus.
Basis
salep
mempakan
faktor
yang
sangat
menentukan
kecepatan
pelepasan/aksi dan obat, yang nantinya akan mempengaruhi khasiat atau keberhasilan terapi, sehingga salep harus diformulasikan dengan basis yang baik. Tidak semua basis cocok/dapat digunakan untuk semua obat/zat aktif, semua jenis kulit, dan pada semua tempat aplikasi serta pada semua penyakit, sehingga dibutuhkan pengkajian yang mendalam tentang sifat-sifat kimia fisika basis dan bahan obat serta penyakit/tujuan terapi. Di dalam USP, basis salep dibagi menjadi 4 kelas. Tetapi di dalam diktat ini basis salep dibagi menjadi 5 kelas seperti yang tercantum di dalam Remington (1995). Perbedaannya adalah, di USP basis absorpsi tidak dibedakan antara basis absorpsi anhidrous dengan basis absorpsi W/O tipe, sedangkan di Remington kedua macam basis absorpsi tersebut diklasifikasi dalam kelas yang berbeda. Kelima macam basis tersebut sebagai berikut: 1. Basis Hidrokarbon (Oleaginous) Sifat-sifatnya adalah: a. Emollient b. Occlusive c. Nonwater-washable d. Hydrophobic e. Greasy Contoh: Vaselin, White Petrolatumlparaffin, White Ointment. 2. Basis Absorbsi (anhydrous) Sifat-sifatnya adalah: a. Emollient b. Occlusive c. Absorb water d. Anhydrous e. Greasy Contoh : Hydrophilic Petrolatum, Anhydrous Lanolin (adeps lanae).
Universitas Gadjah Mada
3. Basis Absorbsi (W/0 type) Sifat-sifatnya adalah: a. Emollient b. Occlusive c. Contain water d. Some absorb additional water e. Greasy Contoh: Lanolin, Cold Cream 4. Basis Tercuci (01W type) Sifat-sifatnya adalah: a. water washable b. nongreasy c. can be diluted with water d. nonocciusive Contoh: Hydrophilic Ointment 5. Basis terlarut Sifat-sifatnya adalah: a. usually anhydrous b. water soluble and washable c. nongreasy d. nonocciusive e. hpidfree Contoh: Polyethylen Glycol ointment
BASIS HIDROKARBON (OLEAGINOUS) Basis salep hidrokarbon diklasifikasikan sebagai basis oleagenous (basis berminyak), bersama dengan minyak tumbuhan dan lemak hewan. Basis hidrokarbon bersifat melunakkan lapisan kulit (emollient) karena occlusive (meninggalkan lapisan dipermukaan kulit) sehingga akan meningkatkan hidratasi kulit dengan menghambat penguapan air pada lapisan kulit. Akibat hidratasi lapisan kulit, mungkin juga akan meningkatkan aktivitas obat. Dan hasil penelitian memperlihatkan bahwa aktivitas steroid meningkat akibat hidratasi lapisan kulit. Basis hidrokarbon juga dapat digunakan untuk skin-moisturizing effect.
Universitas Gadjah Mada
Vaselin Vaselin adalah campuran hidrokarbon setengah padat, yang diperoleh dan minyak mineral. Vaselin dibuat pertama sekali tahun 1871 dan telah digunakan sebagai dasar salep sampai saat ini. Vaselin terdapat dalam dua macam warna yaitu putih dan kuning. Vaselin putih adalah vaselin yang sudah dimurnikan/dipucatkan dengan asam sulfat, sehingga tidak boleh digunakan untuk basis salep mata. Basis vasein digunakan bila dikehendaki adanya film penutup pada kulit yang diobati. Kemampuan menyerap air cukup kecil yaitu sekitar 5%. Untuk menaikkan kemampuan menyerap air dapat ditambahkan kholesterol. Petrolatum/parafin: Parafin adalah campuran hidrokarbon yang diperoleh dari minyak m ineral, tidak berasa, tidak berbau, berwarna putih bila telah diputihkan. Terdiri dari 2 bentuk, yaitu bentuk padat dan bentuk cair. Parafin padat digunakan untuk mengeraskan salep sebab titik lebur campuran akan naik. Parafin cair terdiri dari 2 macam yaitu yang viskositasnya encer dan viskositas kental. Viskositas encer digunakan untuk pembuatan Vanishing cream, viskositas kental digunakan untuk pembuatan cold cream. Contoh: White ointment USP White petrolatum 95% (W/V) White wax 5 % Minyak tumbuhan Minyak tumbuhan ditambahkan ke dalam dasar salep sebagai pelumas, untuk melunakkan dasar salep, untuk mengurangi efek pengeringan dan untuk menurunkan titik lebur. Minyak tumbuhan banyak dipakai dalam sediaan kosmetik seperti krim pembersih dan pendingin, krim untuk kulit kering dan lotion. Contoh minyak tumbuhan oleum sesami, oleum olivamm. BASIS ABSORBSI (ANHYDROUS) Basis absorbsi bersifat hidrofilik, dapat berupa bahan yang anhidrous atau basis
hidrous
yang
mempunyai
kemampuan
untuk
mengabsorbsi
air
yang
ditambahkan. Basis anhidrous yang telah rnenyerap air dapat membentuk emulsi tipe W/O. Kata absorbsi hanya menunjukkan pada kemampuan basis dalam menyerap air, bukan pada kemampuan obat menembus kulit atau diabsorpsi oleh kulit. Contoh basis absorbsi adalah anhidorus lanolin/adeps lanae.
Universitas Gadjah Mada
Adeps Ianae Adeps Ianae merupakan lemak bulu domba, mengandung kholesterol kadar tinggi dalam bentuk ester dan alkohol, sehingga dapat mengabsorbsi air. Bila digunakan pada kulit dapat merupakan lapisan penutup dan melunakkan kulit. Tetapi banyak yang alergi terhadap adeps Ianae. Disamping itu adeps Ianae bertendensi menjadi tengik dan baunya kurang menyenangkan.
BASIS ABSORBSI (W/O tipe) Basis absorbsi w/o tipe, sama dengan basis absorpsi anhidrous. Pada basis absorbsi w/o tipe sudah menyerap air yang ditambahkan. Contoh basis absorbsi w/o tipe adalah Lanolin dan Hidrophilic petrolatum Lanolin Lanolin adalah Adeps lanae yang telah menyerap air/mengadung air yang ditambahkan. Lanolin mampu menyerap air sarnpai 30 %. Hidrophilic petrolatum Hidrophilic petrolatum digunakan sebagai pengganti adeps lanae, karena adeps lanae cenderung berbau. Basis Hidrophilic petrolatum dapat mengabsorbsi air karena mengandung kholesterol. Contoh : Hidrophilic petrolatum USP Cholesterol
30 g
Stearyl alkohol
30 g
White wax
80 g
White petrolatum
860 g total
1000g
Adanya kholesterol memungkinkan dasar salep dapat menyerap air atau cairan obat dalam air, hingga terbentuk suatu emulsi tipe W/O dan sukar dihilangkan dan kulit. Cold Cream (W/O) tipe, merupakan basis salep yang dibuat dengan menggunakan emulgator lipofil. Basis salep yang dibuat dengan emulgator lipofil mempunyai kemampuan menarik air, sehingga membentuk sistem emuls tipe W/O. Emulgator yang biasa digunakan dalam cold cream (W/O) adalah adeps lanae, ester asam lemak sorbitat, dan alkohol lemak teroksidasi rendah. Contoh basis Cream W/O tipe (rose water ointment, NF 14) Oleaginous phase Spermaceti
Universitas Gadjah Mada
12,5 %
White wax
12,0 %
Almondoil
55,58%
Aguecus Phase Sodium borate
0,5 %
Stronger rose water
2,5 %
Purifiedwater
16,5%
Aromatic Rose oil
0,02 %
BASIS TERCUCI (O/W tipe) Cold Cream (O/W) merupakan basis salep yang dibuat dengan menggunakan emulgator hidrofil. Emulgator yang biasa digunakan dalam cold cream (O/W) adalah emulgator stearat (mis. Polioksi 40 stearat), emulgator komplek (alkohol teremulsi/SeIf emulsivying waxes/emulsivying waxes) mis. Lanette NR Keuntungan dari salep dengan basis tipe 0/W: • Kemampuan penyebarannya pada kulit baik • Efek dingin, yang dihasiikan melalui penguapan lambat dari air pada kulit • Tidak ada penghambatan fungsi rambut secara fisiologis, terutama Respiratio sensibilitis, karena tidak ada penutupan kedap pada perrnukaan kulit dan tidak terjadi penyumbatan dari pori kulit • Tampak putih dan bersifat lentur-lembut (pengecualian untuk kream stearat) • Pelepasan obatnya baik Karena kandungan air tinggi (sampai 70 %), sediaan salep tipe ini dapat terkena suatu serangan mikrobial, namun dapat dihindari dengan penambahan bahan pengawet (metil/propil paraben). Disamping itu diperlukan perlindungan terhadap kehilangan air/penguapan air dengan memasukkan dalam kemasan tube. Kekurangan basis tercuci (O/W) tipe adalah kurang cocok untuk obat yang larut dalam air dan mudah terhidrolisa.
Contoh basis tercuci (Hidrophilic ointment, USP) White petrolatum
25 % (w/w)
Stearyl alcohol
25 %
Propylene glycol
12 %
Sodium lauryl sulfat
1%
Methylparaben
0,025 %
Universitas Gadjah Mada
Propylparaben
0,0 15 %
Purified water
37%
Contoh basis cream O/W tipe
Oleagenous phase Stearyl alcohol
15 %
Beeswax
8%
Sorbitan monooleat
1,25 %
Aqueous phase Sorbitol solution,
70 % 7,5 %
Polysorbate
80 3,75 %
Methylparaben
0,025 %
Propylparaben
0,0 15 %
Purified water q.s ad.
100 %
Contoh basis cream O/W (Vanishing cream) Oleagenous phase Stearic acid
13 %
Stearyl alcohol
1%
Cetyl alcohol
1%
Aqueous phase Glycerin
10 %
Methylparaben
0,1 %
Propylparaben
0,05 %
Potassium hydroxide
0,9 %
Purified water q.s ad.
100 %
BASIS TERLARUT Basis terlarut adalah suatu basis yang dapat larut dalarn air atau dapat membentuk gel. Contoh basis terlarut adalah basis salep yang dibuat dan polietilenglikol. Polietilenglikol/Makrogol/poliglikol adalah produk polimerisasi dan etilenoksida atau produk kondensasi dan etilenglikol. Tergantung pada pemilihan persyaratan reaksinya, akan diperoleh produk dengan tingkat polimerisasi yang berbeda, yang dinyatakan melalui keterangan molekul rata-rata. Rumus molekulnya H(O-CH2-CH2)OH.
Universitas Gadjah Mada
Dengan naiknya ukuran molekul, konsistensinya makin meningkat. PEG sampai massa molekul 600 menggambarkan cairan kental. Produk yang sampai massa molekul 20000 bersifat sejenis malam. Salep — PEG dibuat dengan pencampuran dan peleburan bersama 2 jenis PEG (cair dan padat/semi padat) dengan perbandingan tertentu sehingga akan diperoleh suatu konsistensi yang dikehendaki. Contoh basis terlarut (Poliethylene glycol ointment, USP) PEG
4000
50 %
PEG
400
50%
Sifat-sifat dan salep basis PEG • PEG tidak merangsang • Memiliki kemampuan lekat dan distribusi yang baik pada kulit • Tidak mencegah pertukaran gas dan produksi keringat • Dapat dicuci dengan air dan dapat digunakan pada kulit yang berambut • PEG tidak dapat digunakan pada mata, karena aktivitas osmotik memungkinkan kemampuan hisap yang tinggi • PEG memiliki bersifat bakterisida sehingga pada penyimpanan beberapa bulan tidak perlu dikhawatirkan serangan bakteri Karena PEG mempunyai daya hisap osmotik yang tinggi, maka salep basis PEG dapat menyerap kelembaban dari udara dan dapat menyebabkan penguraian otooksidasi dan PEG dan akan terbentuk hidroperoksida dari senyawa karbonil sebagai produk sekunder (aldehida, asam). Sehingga dibutuhkan pengemasan yang kedap udara dan terlindung cahaya. Dari berbagai macam basis yang telah diuraikan diatas, tidak ada satu macam basis pun yang cocok untuk semua obat/zat aktif, penyakit dan jenis kulit. Seleksi pembawa yang optimum dan klasifikasi tersebut diatas memerlukan kompromi dalam formulasi obat. Misalkan suatu obat, stabilitas dan aktivitas obat tersebut sangat tinggi dalam basis hidrokarbon, tetapi basis hidrokarbon kurang nyaman/menyenangkan karena berlemak dan kotor. Basis PEG yang larut air sangat menyenangkan, akan tetapi glikol dapat menyebabkan iritasi pada jaringan yang trauma. Pemilihan dasar salep yang tepat harus mempertimbangkan beberapa faktor antara lain: 1. Laju pelepasan yang diinginkan bahan obat dan basis salep 2. Peningkatan absorbsi obat perkutan yang diinginkan
Universitas Gadjah Mada
3. Kelembaban kulit yang dikehendaki 4. Stabilitas obat dalam basis (jangka lama/pendek) 5. Pengaruh obat bila ada hambatan kekentalan Dengan pemilihan basis salep yang baik/cocok diharapkan akan dapat dihasilkan suatu bentuk sediaan salep yang baik pula. Salep yang baik harus memenuhi ketentuan sbb: a. Stabil : baik selama pemakaian maupun penyimpanan, karena dipengaruhi oleh factor-faktor seperti. Suhu, kelembaban, dll. b. Lunak : karena digunakan pada kulit, terutama salep untuk obat yang digunakan pada kulit yang luka. Untuk itu salep harus mempunyai daya sebar yang baik. c. Mudah dipakai : agar mudah dipakai maka konsistensinya harus tidak terlalu keras dan tidak terlalu encer, serta dapat melekat pada kulit selama diperlukan. d. Protektif: untuk salep tertentu diperlukan kemampuan melindungi kulit dari pengaruh luar baik yang bersifat asam, basa, debu, sinar matahari, dli. e. Basis yang cocok : tidak boleh menghambat kerja obat yang dikandung, tidak mengiritasi atau efek lain yang tidak dikehendaki. f. Homogen agar pada setiap pemakaian mempunyai kadar yang sama. Salep dapat terbuat dari suatu basis salep yang dapat berupa sistem sederhana yang hanya terdiri dan satu macam basis (mis. Vaselin) atau dari k omposisi yang lebih kompleks (mis. Sistem yang m engandung emulgator) dan bersama dengan bahan aktif atau kombinasi bahan aktif serta bahan-bahan lain yang diperlukan
METODE PEMBUATAN SALEP Baik dalam ukuran kecil maupun besar, salep dibuat dengan 2 metode umum yaitu: 1. Metode pencampuranlincorporation 2. Metode peleburan Metode pencampuran/ incorporation : Jika bahan obat larut dalam air/minyak, maka dapat dilarutkan dalam air/minyak. Kemudian larutan tersebut ditambahkan (incorporated ke dalam bahan pembawa (vehicle) bagian per bagian sambil diaduk sampai homogen. Jika bahan obatnya tidak larut (kelarutannya sangat rendah), maka partikel bahan obat harus dihaluskan, dan kemudian disuspensikan ke dalam bahan pembawa (vehicle).
Universitas Gadjah Mada
Metode peleburan: Metode peleburan dilakukan dengan meleburkan/memanaskan basis salep yang padat, kemudian basis lain yang berbentuk cair dan obat dicampurkan ke dalam basis sambil didinginkan dan terus diaduk.
PRESERVATIF SALEP Preservatif/Pengawet ditambahkan pada salep untuk mencegah kontaminasi, pengrusakan dan pembusukan oleh bakteri atau fungi, karena banyak basis salep yang merupakan substrat mikroorganisme. Pemilihan bahan pengawet Harus memperhatikan stabilitasnya terhadap komponen bahan yang ada dan terhadap wadah, serta pengaruhnya terhadap kulit/tempat aplikasi. Beberapa bahan pengawet dapat mengiritasi jaringan mukosa mata dan hidung. Idealnya suatu pengawet mempunyai sifat-sifat seperti efektif pada konseritrasi yang rendah, larut pada konsentrasi yang diperlukan, tidak toksik dan tidak mengiritasi pada konsentrasi yang digunakan, kompatibel dengan dengan komponen dalam formulasi dan dengan wadah, tidak berbau dan berwarna, stabil pada spektrum yang Iuas, serta tidak mahal. Contoh pengawet yang dapat digunakan untuk sediaan salep, seperti tercantum pada tabel di bawah ini. Tabel 1 - Topical Preservatives: Benefits and Risks26 Preservatives
Limitations relative to use in cosmetic/ dermatologic formulations
Quaternury ammonium coumpounds
a) Inactivated by numerous ingrvdieins including arnonics, nonionics and proteins
Organic mercurial compounds
a) Potentially toxic and many sensitize the skin b) Limited use in formulations used near or in the eye
Formaldehyde
a) Volatile compound with an objectionable odor b) Irritating to the skin c) High chemical reactivity
Halogenated phenols
a) Objectionable odor
hexachlorcphene, p-chloro-m-cresol
b) Often inactivated by nonionics,
Universitas Gadjah Mada
(PCMC) p.chloro-m-xylenol (PCMX)
anionics or proteins – c) Limited gram-negative antibacterial
dichloro-rn-xylenol (DCMX) Sorbic acid
activity a) pH-dependent (can be used only In
potassium sorbate
formulations below the pH of 8.5 to 7.0) b) Higher concentrations are oxidized by sunlight resulting In product discoloration c) Limited antibacterial activity
Benzoic acid
a) pH-dependent (limited to use in
sodium benzoate
formulations with p1-f of 5.5 or less) b) Replaced by newer antimicrobials because of its limited antimicrobial activity
ANTIOKSIDAN Antioksidan ditambahkan ke dalam salep bila diperkirakan terjadi kerusakan basis karena terjadinya oksidasi. Sistem anti oksidan ditentukan oleh komponen formulasi dan pemilihannya tergantung pada beberapa faktor: seperti toksisitas, potensi, kompatibel, bau, kelarutan, stabilitas, dan iritasi. Seringkali digunakan 2 antioksidan untuk mendapatkan efek sinergis. Contoh antioksidan adalah Butylated Hydroxyanisole ( BHA), Butylated hydroxytoluene (BHT), Propyl gallate, dan Nordihydroguaiaretic acid (NCGA).
PENGEMASAN DAN PENYIMPANAN Wadah yang umum digunakan untuk tempat salep adalah tube baik yang terbuat dan aluminium/seng maupun plastik, namun masih banyak juga salep dikemas dalam bentuk kemasan pot salep. Beberapa salep juga dibeni tambahan kemasan dengan alat bantu khusus bila salep akan digunakan melalui rektum. Salep biasanya disimpan dalam kondisi suhu kamar (dibawah 30 ° C), untuk mencegah agar salep tidak lembek apalagi kalau salep terbuat dari basis yang dapat mencair pada suhu tinggi dan sedapat mungkin dibawah pemutusan udara (wadah terisi sampai penuh). Bila mengandung bahan yang peka cahaya maka harus terlindung dan cahaya.
Universitas Gadjah Mada
PENGUJIAN DAN EVALUASI TERHADAP SALEP 1.
Stabilitas zat aktif
2.
Stabilitas pembawa/basis
3.
Tampilan visual
4.
Warna
5.
Bau
6.
Viskositas
7.
Distribusi ukuran partikel
8.
pH
9.
Tekstur dan daya sebar serta kelekatan salep
10. Homogenitas 11. Air yang hilang/komponen volatil lainnya 12. Kontaminasi partikel asing 13. Kontaminasi mikrobakteria 14. Uji kemampuan proteksi 15. Uji pelepasan obat dan sediaan salep serta bioavailability
Macam-macam uji pelepasan obat dan salep: Pengujian In-Vitro
1. Metode difusi pada gelose 2. Cara mikrobiologi 3. Metode difusi dengan mempergunakan membran 4. Metode difusi tanpa membran Pengujian In-Vivo 1. Metode histologi 2. Metode dengan menggunakan trace yang dilabel dengan radio aktif 3. Metode penilaian pada aspek fisiologi tertentu 4. Analisispada cairan badan atau jaringan Faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan obat dan basis salep; 1. Kelarutan obat dalam basis 2. Konsentrasi obat 3. Koefisien difusi obat dalam basis 4. Medium pelepasan
Universitas Gadjah Mada
