EXERCÍCIOS DE QUÍMICA FARMACÊUTICA 1
Versão 2.1 - 2010
Universidade Federal do Rio Grande do Sul Faculdade de Farmácia Disciplina de Química Farmacêutica 1
EXERCÍCIOS TEÓRICOS DE QUÍMICA FARMACÊUTICA 1
Edição, Formatação e Respostas: Clóvis Woicickoski Júnior Compilação e Revisão: Prof. Dr. Hugo Verli
ALGUNS ASSUNTOS TRATADOS NESTA LISTA DE EXERCÍCIOS E AS QUESTÕES ONDE PODEM SER ENCONTRADOS:
Hibridização de orbitais 1, 2, 4, 29 29,, 31 31,, 36 36.. Basicidade de orbitais 1, 31 31.. Localização do par de elétrons não ligado do átomo de nitrogênio 1, 31 31.. Agentes COX-2 Seletivos 3, 7, 10 10,, 11 11,, 12 12,, 23 23,, 24 24,, 25 25.. Geometria do átomo de nitrogênio 2, 3. Grupos ionizados em meio fisiológico 3, 4, 25 25,, 30 30,, 31 31,, 32 32,, 33 33,, 34 34,, 35 35,, 36 36,, 37 37.. Relação estruturaatividade 5, 6, 7, 10 10,, 11 11,, 12 12,, 13, 14 14,, 15 15,, 16 16,, 17 17,, 18 18,, 19 19,, 26 26,, 27 27,, 28 28,, 29, 33 33,, 34 34,, 3 5, 36 36,, 37 37.. Impedimento estérico 7, 12 12,, 14 14,, 15 15.. Interações ligante-receptor ligante-receptor e Mapa farmacofórico 8, 9, 10 10,, 11 11,, 12 12,, 13 13,, 14 14,, 15 15,, 16 16,, 19 19,, 24 24,, 25 25,, 26 26,, 27 27,, 29 29,, 30 30,, 31 31,, 32 32,, 33, 37 37.. Bioisosterismo 11, 20 20,, 21 21,, 22 22,, 23 23,, 24 24,, 25, 26, 26, 27 27,, 28 28..
Hibridização de orbitais Questão 1) A Química Farmacêutica é uma ciência dedicada à descoberta, desenvolvimento, identificação e caracterização, em nível molecular, do modo de ação de compostos biologicamente ativos. Para atingir tais objetivos permeia uma série de diferentes áreas, tais como a química orgânica, a físico-química, a bioquímica, a farmacologia, a biologia molecular e a farmacocinética, dentre outras. Considerando que a grande maioria dos fármacos atualmente utilizados na terapêutica são obtidos por meio da química orgânica sintética (área também denominada química sintética medicinal), o conhecimento desta disciplina torna-se fundamental na compreensão e aplicação da química farmacêutica como disciplina e ferramenta. A partir do exposto, e considerando a amônia, a piridina e o pirrol, responda as perguntas abaixo.
a) Apresente a estrutura 2D destes compostos. b) Identifique a hibridização dos átomos de nitrogênio em cada uma destas moléculas moléculas 3 2 (sp , sp ou sp). sp). c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto à suas basicidades, considerando a contribuição diferenciada dos orbitais s e p para o orbital híbrido. d) Identifique em qual orbital ( sp3, sp2, sp ou p ou p)) o par de elétrons não ligado do átomo de nitrogênio de cada molécula está localizado. e) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, utilizando os conceitos apresentados nas questões acima para justificar sua resposta. [RESOLUÇÃO]
Questão 2) Os antagonistas do receptor de NMDA constituem-se em promissores agentes para o tratamento de dor neuropática. Alguns destes agentes estão apresentados abaixo. Para cada um deles, identifique o tipo de hibridização adotada pelo(s) átomo(s) de nitrogênio(s), sua geometria e em qual orbital está localizado o par de elétrons não ligado, justificando sua resposta.
[RESOLUÇÃO] Questão 3) Após a identificação da COX-2, descobriu-se que alguns AINEs já em uso terapêutico apresentavam menos efeitos colaterais no trato gastro-intestinal justamente por serem seletivos para esta isoforma da ciclooxigenase. Dentre estes compostos podemos citar o meloxicam e o etodolac, apresentados abaixo. A partir da estrutura destes fármacos, qual a geometria dos átomos de nitrogênio presentes nos compostos? Você diria que algum ou alguns destes átomos estariam ionizados no meio plasmático? Justifique sua resposta, se utilizando dos conceitos de hibridização de orbitais e de ressonância em TODOS os átomos de nitrogênio dos compostos.
[RESOLUÇÃO] Questão 4) Uma proposta recente para o tratamento de doenças inflamatórias como a artrite reumatóide envolve a modulação da sinalização mediada pelo fator-1 de estímulo à colonização de macrófagos (FMS, na sigla em inglês). Abaixo temos o complexo entre um composto e o FMS, tornando esta estrutura um protótipo ao desenvolvimento de novos agentes antiinflamatórios segundo este mecanismo. O complexo está apresentado em 3D, enquanto o composto está representado abaixo em 2D para facilitação do entendimento do complexo. Desconsiderando as bolinhas vermelhas (moléculas de água) e o contorno em linhas azuis, responda as perguntas abaixo:
a) O que são as linhas verdes pontilhadas apresentadas no complexo 3D? Identifique os grupos envolvidos nessa conecção. Se tiver dúvidas, consulte uma tabela em livros de bioquímica para saber a estrutura da cadeia lateral de cada aminoácido e a forma dos átomos do esqueleto peptídico. b) Qual a importância destas linhas verdes para a formação do complexo ligantereceptor? Considerando a hibridização dos átomos de nitrogênio, a presença de conjugação (ressonância) com grupos vizinhos e as prováveis interações com os aminoácidos do sítio ativo, determine o mais provável estado dos átomos de nitrogênio do composto representado acima, se ionizado ou não, justificando sua resposta.
Relação estrutura-atividade Questão 5) Os três compostos abaixo são capazes de se ligarem ao receptor dopaminérgico D1 com diferentes afinidades. Considerando o composto 11 como ativo (Ki = 2,3 nM) e o composto 12 como inativo (Ki = 326 nM), qual seria a atividade que você esperaria para o composto 13? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relação entre a estrutura e a atividade desta série de compostos.
[RESOLUÇÃO] Questão 6) Os compostos 15 e 16, apresentados abaixo, são agonistas do receptor dopaminérgico D1. Para o composto 15, duas possíveis confomações principais podem ser desenhadas a partir da rotação do diedro formado pela ligação do anel catecólico ao anel tetrahidrosoquinolínico, conforme ilustrado a seguir, que aqui chamaremos conformações 15a e 15b. Considerando-se a similaridade estrutural entre 15 e 16, qual(is) conformação(ões) do composto 15 seria(m) ativa(s)? Há alguma destas conformações que você diria ser inativa? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relação entre a estrutura e a atividade desta série de compostos.
Questão 7) Os compostos abaixo são inibidores duais, apresentam capacidade de inibirem tanto as enzimas ciclooxigenases 1 e 2 quanto as enzimas lipoxigenases 5 e 15. Baseado nos dados de atividade dos compostos 17 a 19, frente às enzimas COX-1 e COX-2 responda as perguntas abaixo, justificando baseando-se em preceitos da relação entre a estrutura e a atividade desta série de compostos.
a) Você diria que há algum tipo de impedimento estérico envolvido na interação dos compostos 17-19 com a COX-1? E com a COX-2? b) Baseado na resposta anterior, os sítios de ligação das enzimas COX-1 e COX-2 apresentam o mesmo tamanho? Se forem diferentes, qual enzima teria o maior sítio ativo? c) Substituições nas diferentes posições do anel A às quais estão ligados substituintes (posições orto e meta, ligadas ao anel B e posição para, ligada a um grupo n-propila) possuem o mesmo efeito? Este efeito é igual ou diferente para as enzima COX-1 e COX-2?
Questão 8) Os três compostos apresentados abaixo são inibidores da enzima COX-2, em diferentes graus de seletividade em relação à COX-1. A partir de suas estruturas, proponha uma relação estrutura-atividade para a série, utilizando-se para tal de um mapa farmacofórico contendo, no mínimo, 2 interações com o sítio receptor.
[RESOLUÇÃO] Questão 9) Considerando os quatro compostos antiinflamatórios apresentados abaixo, todos moduladores da COX-1, proponha um (01) mapa farmacofórico que contemple no mínimo 3 interações entre estas moléculas e o sítio receptor (alguns compostos podem apresentar menos de 3 interações), caracterizando as interações como ligação de hidrogênio (doador ou aceptor), ponte salina, interação hidrofóbica e etc.
[RESOLUÇÃO]
Questão 10) Os três compostos apresentados abaixo são inibidores da enzima COX-2, em diferentes graus de seletividade em relação à COX-1. A partir de suas estruturas, proponha uma relação estrutura-atividade para a série, utilizando-se para tal de um mapa farmacofórico contendo, no mínimo, 3 interações com o sítio receptor.
Questão 11) Os compostos 20, 29-32, apresentados abaixo, são todos inibidores da COX-2, em diferentes níveis de potência. Em decorrência dos efeitos colaterais associados a esta classe de agentes, foram desenvolvidos recentemente alguns derivados, exemplificados no composto 32, capazes de liberarem NO (óxido nítrico). Ao ser liberado nos vasos, o NO acarreta em vasodilatação o que, segundo os desenvolvedores destes compostos, reduziria o risco de infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado nestas premissas, responda as questões colocadas abaixo.
a) Baseando-se no que você sabe sobre o mecanismo responsável pelos efeitos prótrombóticos dos agentes COX-2 seletivos e dos mediadores fisiológicos envolvidos nesse processo, você diria que compostos análogos ao 32, liberadores de NO podem realmente reduzir a incidência de infarto associada ao uso de inibidores da COX-2? Por que? b) Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma região do sítio ativo da COX2 que o oxigênio carbonílico do composto 20? E do outro átomo de oxigênio do grupo éster? As interações realizadas por cada um destes átomos de oxigênio é reproduzida pelos grupos em 4 que você mencionou? c) A partir destas considerações, qual dos dois átomos de oxigênio do anel central de 20 você consideraria como mais importante para a interação com o sítio receptor? Justifique sua resposta. d) Você estabeleceria alguma relação bioisostérica envolvendo o anel central dos compostos 20, 29 e 30? Justifique sua resposta, interpretando as prováveis interações dos referidos compostos com o sítio receptor. [RESOLUÇÃO]
Questão 12) Os compostos apresentados abaixo são inibidores das enzimas COX-1 e COX2 em diferentes graus de seletividade. A partir de suas estruturas e respectivas atividades, e considerando a cavidade ilustrada para o composto 33, estabeleça uma relação estruturaatividade para os compostos mostrados abaixo, tanto para a COX-1 quanto para a COX-2 (em outras palavras, quais as características da cavidade ilustrada no sítio de cada isoforma da COX). Dica: leve em conta a polaridade e o volume dos substituintes.
Questão 13) Os compostos apresentados abaixo foram desenvolvidos como ligantes do receptor H4 (receptor de histamina). Enquanto o receptor H2 é bem conhecido por suas propriedades na mucosa gástrica, o receptor H 4 é tido como um promissor alvo de várias doenças inflamatórias crônicas, tais como a asma e a artrite reumatóide. Sabendo que os compostos abaixo são ligantes de H 4, você traçaria semelhanças em suas estruturas capazes de justificarem suas atividades biológicas semelhantes? Justifique sua resposta a partir da análise das prováveis interações que estes compostos farão com o receptor-alvo.
[RESOLUÇÃO]
Questão 14) O derivados 37-51, apresentados abaixo, são inibidores do receptor canabinóide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med. Chem., 2007, 50 , 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo ), demonstram a importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos e suas estruturas, responda as perguntas abaixo:
a) Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46, qual o efeito gerado nestes compostos pela adição de um grupo metila na cadeial alquila lateral (aumentando de C 4H9 para C5H11)? E se acrescentássemos um grupo metila adicional nestes compostos, levando sua cadeia lateral para C6H13, qual a atividade esperada para tais derivados?
b) Comparando os compostos 41, 42 e 43 a 50, 49 e 51 você concluiria que qual dos isômeros E (equivalente a trans) e Z (equivalente a cis) seria o mais ativo frente ao receptor de interesse? c) A partir da resposta anterior, e considerando os compostos 37-47 como estruturas bastante flexíveis, capazes de adotarem conformações tanto semelhantes ao isômero E quanto Z , qual destas conformações você consideraria como a mais provável bioativa? [RESOLUÇÃO] Questão 15) O derivados 38-43 apresentados na questão anterior abaixo, são inibidores do receptor canabinóide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med. Chem., 2007, 50 , 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a importância do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os compostos 38-43 e suas estruturas, como você justificaria a mudança de atividade nas moléculas como função da modificação no grupamento R? Este processo é linear? Dica: anéis de 5 membros são mais flexíveis que anéis de 4 membros .
[RESOLUÇÃO]
Questão 16) Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, são inibidores de uma determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. Levando em consideração que o composto 53 pode apresentar duas conformações principais ao redor do ângulo de diedro representado com uma seta (53a e 53b), qual destas conformações você consideraria como a provável bioativa? Justifique, levando em consideração a similaridade estrutural entre 52 e 53.
[RESOLUÇÃO] Questão 17) Os compostos apresentados abaixo são capazes de se ligarem à cavidade menor do DNA, conferindo-lhes uma importante atividade anti-proliferativa. Considerando que o composto 4 pode apresentar duas possíveis configurações, E e Z , e tomando como referência seu análogo rígido 55, qual isômero de 4 seria o mais ativo, 54a ou 54b? Justifique sua resposta.
[RESOLUÇÃO]
Questão 18) Diversas estratégias são utilizadas para guiar o processe de planejamento racional de novos candidatos a protótipos de agentes bioativos. Quando estas estratégias resultam em um composto novo, original, que mesmo assim guarda uma grande semelhança estrutural com alguma molécula prévia, a nova molécula é denominada “ me too". O lodenafil, primeiro fármaco desenvolvido no Brasil, utilizado no tratamento de disfunções eréteis, pode ser considerado um “me too” do sildenafil, um dos primeiros compostos aprovados no mundo para o tratamento destas desordens. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo, discuta o porquê do lodenafil poder ser considerado um “ me too", abordando suas semelhanças com o sildenafil e qual (ou quais) a principal operação de modificação molecular foi empregada para sua obtenção.
Questão 19) As enzimas do tipo aurora são serino ou treonino quinases com importante papel na regulação da mitose, o que as torna importantes alvos para o desenvolvimento de novos agentes anti-câncer. Abaixo estão apresentados 10 compostos, todos inibidores da enzima Aurora A, com suas respectivas atividades como IC 50 (μM). A partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:
NBZ= nitrobezeno NAc= N -acetil
a) Qual a razão para a diferença nas atividades entre os compostos 5, 6 e 7? Justifique sua resposta, considerando as potenciais interações que os compostos poderão realizar com o sítio receptor. b) Aplique o mesmo raciocínio para os compostos 8 e 9. c) A partir destas observações, prepare um mapa farmacofórico que descreva as principais interações realizadas pelos compostos 5 a 9 contendo, no mínimo, 3 sítios de interação, adequadamente justificados.
Bioisosterismo Questão 20) A sulfadiazina e a sulfatiazola, apresentados abaixo como compostos 64 e 65, respectivamente, são compostos apresentando atividade antibacteriana. São membros da classe das sulfas, sendo portanto compostos caracterizados pela presença de um grupo sulfonamida, como pode ser observado nas estruturas abaixo. Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo sítio ativo e que ambas são ativas, identifique se há ou não alguma relação bioisostérica entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos.
Questão 21) Os compostos apresentados abaixo, a acetazolamida e a carzenida, denominados compostos 66 e 67, respectivamente, apresentam atividade de diuréticos, embora mantenham alguns dos grupos funcionais vistos nos compostos da questão anterior. Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo sítio ativo e que ambas são ativas, identifique se há ou não alguma(s) relação(ões) bioisostérica(s) entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos.
Questão 22) Os três compostos representados abaixo, IPDT, carbutamida e tolbutamina, são agentes com atividade hipoglicemiante, mesmo mantendo diversas semelhanças estrutu rais com os compostos das questões anteriores. A partir destas informações responda:
a) identifique se há ou não alguma relação bioisostérica entre os compostos 68 e 69, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos. b) identifique se há ou não alguma relação bioisostérica entre os compostos 69 e 70, justificando sua resposta baseando-se nas propriedades físico-químicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos. Questão 23) O SC-558 foi um protótipo no desenvolvimento do Celecoxibe, e é o único composto da família dos “coxibes” cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a COX-2. A partir da estrutura destes compostos, apresentadas abaixo, você enunciaria alguma relação bioisostérica entre estas moléculas? Justifique sua resposta.
[RESOLUÇÃO] Questão 24) Considerando a estrutura dos dois compostos COX-2 seletivos apresentados abaixo, você proporia algum(ns) tipo(s) de relação(ões) bioisostérica(s) entre estas moléculas? Justifique sua resposta considerando a semelhança ou a diferença nas propriedade físico-químicas dos grupamentos comparados, assim como das possíveis interações destes grupamentos com a enzima-alvo.
Questão 25) Para cada uma das séries de compostos apresentados abaixo identifique se há ou não bioisosterismo envolvido. Caso haja, identifique quais os grupamentos envolvidos, classificando ainda a relação bioisostérica em clássica e não-clássica. Justifique sua resposta tanto em caso afirmativo quanto negativo. Quando houverem, identifique também os grupamentos ionizáveis nos compostos considerando o pH plasmático.
a) Série 1, inibidores das enzimas ciclooxigenase-1 e 2:
b) Série 2, inibidores da enzima metionina aminopeptidase-2:
c) Série 3, ligantes do receptor D3:
d) Série 4, inibidores da recaptação de serotonina:
Questão 26) Ainda com relação aos agonistas 5-HT 2C, os derivados (80-84), descritos abaixo e análogos aos compostos 90 e 91, são ativos frente ao receptor em questão em diferentes níveis de potência. Baseado em suas estruturas, responda as questões abaixo? ( o composto 90 encontra-se na questão 30)
a) Encontramos compostos com grupamentos bioisostéricos segundo a regra de Lagmuir? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. b) Encontramos compostos com grupamentos bioisostéricos segundo a regra de Grimm (hidreto)? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos. c) Considerando que a atividade dos compostos (90, 80-84) é de 630nM, 1030nM, 31nM, 980nM, 133nM e 40nM, respectivamente, você diria que a interação realizada na região onde os compostos são modificados é predominantemente eletrostática (ligação de hidrogênio, ponte salina ou dipolo-dipolo) ou hidrofóbica? Justifique sua resposta. [RESOLUÇÃO]
Questão 27) Um exemplo de AINES apresentando tanto atividades analgésicas quanto antiinflamatórias e antipiréticas pode ser encontrada nos chamados oxicams ou ácidos enólicos. Apresentam atividades equivalentes às da aspirina e indometacina, embora com menor incidência de efeitos colaterais. A principal vantagem terapêutica destes compostos constitui-se em sua elevada meia-vida, permitindo a administração de uma única dose diária ao paciente. A partir destas informações e das estruturas de dois oxicams, exemplificadas abaixo, responda as questões colocadas abaixo:
a) A partir da estrutura dos oxicams apresentados acima, você enunciaria alguma relação bioisostérica entre ambas as moléculas? Justifique sua resposta considerando as possíveis interações que tais grupamentos fariam com o sítio receptor (mapa farmacofórico). b) Como enóis (compostos apresentando uma hidroxila ligada a um átomo de carbono realizando uma ligação dupla), estes compostos podem sofrer um processo denominado tautomeria, onde a hidroxila expontaneamen te se transforma a uma carbonila. Este processo está representado acima para o piroxicam. A partir das interações enunciadas entre os oxicams e seu sítio receptor, evidenciadas no item anterior, como você julgaria a influência da tautomeria na interação com a enzima alvo? Justifique sua resposta.
Questão 28) O composto abaixo, (87), é um inibidor COX-2 seletivo, apresentado em diferentes orientações. Qual destas orientações, 87a, 87b ou 87c você diria ser a mais provável de inibir a enzima-alvo (em relação à orientação apresentada para os compostos das questões anteriores)? Para responder a esta pergunta (e justificá-la) considere tanto a estrutura apresentadas na questão 11 (e ativos frente à COX-2), quanto a provável relação bioisostérica entre o anel carbonilado do composto 20 (rofecoxibe) e o grupo carboxilato do ácido araquidônico.
Questões mistas Questão 29) O hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o estimulador da tireóide (TSH) são glicoproteínas heterodiméricas que regulam a reprodução e a homeostase da tireóide. O LH é responsável pela indução da ovulação em mulheres e pelo controle da produção de testosterona em homens. O FSH causa a maturação do folículo ovariano em mulheres e está envolvido na espermatogênse em homens. O TSH está envolvido no crescimento e função das células foliculares da tireóide. As respostas celulares a estes hormônios são mediadas através de receptores transmembranares distintos: LHCGR, FSHR e TSHR. Neste contexto, o uso de compostos sintéticos capazes de modularem estes receptores constitui-se numa promissora estratégia terapêutica potencialmente capaz de modular a infertilidade e câncer da tireóide. Como exemplos de compostos desenvolvidos com este intento podemos citar as estruturas numeradas como 3 e 20, apresentadas abaixo. A atividade de cada um destes compostos sobre os receptores de TSH e LH estão também apresentadas como percentagem em relação à resposta promovida pelos respectivos hormônios.
A partir do exposto, responda as perguntas abaixo, justificando suas respostas. a) A capacidade do grupamento circulado de vermelho em realizar interações por ligação de hidrogênio é importante para a atividade dos compostos 3 e 20? b) Qual deve ser a hibridização do átomo de nitrogênio circulado de vermelho no composto 3? E no 20? c) Proponha uma relação estrutura-atividade para esta classe de compostos. [RESOLUÇÃO] Questão 30) Os compostos 90 e 91, apresentados abaix o, são agonistas 5-HT2C. Esta classe de agentes é considerada como uma potencial terapia no tratamento da obesidade. Analisando suas estruturas, responda às perguntas abaixo:
a) Você indicaria algum grupamento ionizável quando o composto 90 atingir o plasma? Se houver(em), qual(is) é(são) este(s) grupamento(s)? b) Indique ao menos 3 prováveis sítios de interação de 90 com o sítio receptor. c) Considerando que tanto 90 quanto 91 se ligam no mesmo sítio receptor, você enunciaria alguma semelhança estrutural entre os compostos? Caso hajam, quais seriam (no mínimo 2)?
Questão 31) A quinina (92), isolada em 1820 por Pelletier e Caventou, permaneceu por quase 300 anos como o único princípio ativo eficaz contra a malária. Após a 2ª Guerra Mundial, seus derivados sintéticos cloroquina (93) e primaquina (94) foram desenvolvidas e passaram a ser utilizados como agentes antimaláricos. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo, responda as seguintes perguntas:
a) Estas moléculas apresentam uma série de átomos de nitrogênio com diferentes graus de basicidade. Para cada molécula, indique a geometria, hibridização e o orbital onde o par de elétrons não ligado de cada átomo de nitrogênio está localizado. b) A partir destas informações, indique se algum ou alguns destes átomos de nitrogênio estarão protonados em pH plasmático. Justifique baseando-se na resposta da questão anterior. Adicionalmente, é recomendado que você busque um valor de pKa experimental para estes grupos nitrogenados de forma a confirmar suas hipóteses. (opcional: confronte sua resposta com a equação de Henderson-Hasselbach) c) Os diferentes tipos de átomos de nitrogênio são capazes de realizarem interações equivalentes ou distintas com o sítio receptor? Defina e indique esta(s) a(s) possível(eis) interação(ões) usando a cloroquina como modelo. d) Considerando que os compostos 92-94 interagem com o mesmo receptor alvo, espera-se que eles apresentem interações semelhantes com este. Baseando-se nestas premissas, monte um mapa farmacofórico contendo no mínimo 3 prováveis interações compartilhadas pelos três agentes antimaláricos. [RESOLUÇÃO]
Questão 32) Os compostos apresentados abaixo são moduladores do receptor 5-HT 6. A partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:
a) Na sua opinião, há algum grupamento ionizável no composto 95? Em caso afirmativo, qual seria? Justifique sua resposta. b) Comparando os compostos 95 e 96, você diria que as interações realizadas pelo anel mais ao sul da molécula com seu receptor-alvo seriam de caráter hidrofóbico ou hidrofílico? Justifique. c) Considerando as características traçadas no item anterior, você consideraria a atividade do composto 97 mais próxima daquela apresentada pelo composto 95 ou pelo composto 96? Justifique sua resposta, desconsiderando o possível efeito da troca de um grupamento dimetil-amina por um grupo amina na parte norte das moléculas.
Questão 33) Os derivados abaixo foram descritos recentemente como derivados de produtos naturais ativos contra a malária em modelos farmacológicos (as estruturas dos compostos 1, 2 e cloroquina não estão apresentadas e não serão abordadas na questão):
A partir das estruturas dos compostos apresentados e suas respectivas atividades, responda às perguntas apresentadas abaixo ( use no máximo 10 linhas para responder cada questão):
a) O composto 101 possui algum átomo ionizável em meio plasmático? Justifique sua resposta (para consolidar sua explicação, opcionalmente poderão ser utilizados valores de pKa para grupos análogos aos de 101). b) Faça um esquema das possíveis interações de um receptor hipotético (mapa farmacofórico) interagindo com o composto 101 contendo, no mínimo, 4 sítios de interação. c) Faça um mesmo esquema para o composto 103. Há alguma diferença de interação que justifique a diferença de atividade deste composto para o composto 101? Explique. d) Os compostos 103 e 111 possuem substituintes com diferentes características químicas; enquanto 103 é substituído por anéis aromáticos, 111 é substituído por anéis não-aromáticos. Mesmo assim, ambos podem ser considerados como pouco ativos frente aos ensaios farmacológicos realizados. Por quê? Quais as prováveis razões moleculares para as atividades observadas para 103 e 111 em comparaçã o à 101? e) Explique as diferenças de atividade entre os compostos 103, 105, 106 e 107. Dica: observe atentamente as diferenças entre as moléculas, e não suas semelhanças. f) Repita o mesmo processo para os compostos 113, 114 e 115. g) Considerando os compostos discutidos anteriormente (103, 105, 106, 107, 113, 114 e 115), você estabeleceria alguma relação geral capaz de explicar, de forma qualitativa, a atividade apresentada por estes compostos (SAR ou REA)? [RESOLUÇÃO]
Questão 34) A cascata do ácido araquidônico inicia-se pela ciclooxigenase (COX-1 ou COX2), levando à formação de PGH 2. Esta prostaglandina será substrato a uma série de outras enzimas da cascata, dentre elas a prostaglandina D 2 sintase (PGDS), que cataliza a isomerização de PGH2 em PGD2. As ações desta última prostaglandina variam de promoção de sono à inibição da agregação plaquetária, quimiotaxia de células inflamatórias e broncoconstrição, tornando os inibidores da PGDS potenciais agentes úteis no tratamento de desordens infamatórias. Neste contexto, uma série de compostos foi planejada, sintetizada e testada frente à PGDS, dentre os quais alguns estão apresentados abaixo. Baseado nas suas estuturas e respectivas atividades responda:
a) Os compostos estão desenhados de forma simplificada, sendo omitidos alguns átomos de hidrogênio e a carga de alguns grupamentos ionizados. Corrija estas representações. b) Proponha uma explicação para a diferença de atividade entre o tranilast e o composto 1, levando em consideração a interação com a arginina representada na figura. c) A partir das moléculas apresentadas, prepare um mapa farmacofórico cap az de explicar as diferenças de atividade observadas. Este mapa deverá conter no mínimo 3 interações. d) Baseado nas respostas anteriores, os átomos de oxigênio das moléculas possuem importância equivalente? A localização é um fator relevante para tal? Explique.
Questão 35) Os compostos apresentados abaixo foram planejados como protótipos de agentes anti-histamínicos H 1 no tratamento de insônia. Considerando suas estruturas organize-os, justificando, em ordens crescentes de:
a) b) c) d)
Lipofilia ; Propensão a absorção após administração oral ; Propensão a penetração pela barreira hematoencefálica; No contexto da ação central destes compostos, você identificaria algum grupamento ionizável neles? A presença ou ausência destes grupamentos está de acordo ou em oposição ao local de ação esperado para eles? Explique.
Questão 36) Considerando os compostos abaixo, e observando a orientação dos anéis aromáticos nos 4 compostos, responda, justificando:
a) Considerando os compostos 129 e 130 (em ambas as formas apresentadas), qual você diria que é o mais rígido, e qual o mais flexível? b) Se o composto 131 for o mais ativo, qual isômero do composto 130 seria mais ativo, o E ou o Z? c) Ainda no caso do composto 131 ser o mais ativo da série, qual seria, na sua opinião, a atividade do composto 129?
Questão 37) Os compostos apresentados abaixo são inibidores de Ciclofilina A, proteína envolvida em diversos processos biológicos como auxiliar de enovelamento de proteínas, facilitador da replicação e infecção por HIV, indutor de efeitos neuroprotetores além de ser um potencial agente regulador da formação de tumores e de sua apoptose. Tal importância da Ciclofilina A em numerosos processos biológicos e patológicos vem fomentando a busca por novos compostos capazes de inibirem a sinalização mediada por esta proteína. Abaixo estão apresentados alguns compostos capazes de inibirem a Ciclofilina A.
a) Os compostos apresentados apr esentam algum tipo de ponto para ionização em meio biológico? Explique. b) Baseado nessa propriedade, você diria que estas moléculas possuem uma chance grande ou pequena de penetrar a barreira hematoencefálica? Explique. c) A partir da estrutura dos compostos apresentados, você mencionaria algum potencial problema de ADME? Explique. d) Considerando as posições orto do anel A, R1 e R2, você diria que ambas as posições apresentam a mesma importância na interação com o receptor-alvo? E qual ou quais as características destas interações? Justifique. e) A partir deste mapa proponha a estrutura de um novo composto, mais ativo dos que os empregados na construção do mapa, explicando a base da sua proposta. Seu composto deve ser original, ou seja, não ter sido descrito no artigo original (Ni et al., J. Med. Chem., 2009, 52,
5295-5298).
Questões teóricas Questão 38) Tomando as seguintes premissas como ponto de partida: 1) como um futuro profissional da saúde, você estará capacitado a envolver-se em projetos de desenvolvimento de novos compostos bioativos e/ou fármacos; e 2) fármacos são desenvolvidos para um mercado/público consumidor, você diria que as necessidades medicamentosas de diferentes países são iguais ou equivalentes? Justifique sua resposta, tomando como exemplos de países o Brasil e a Alemanha. [RESOLUÇÃO] Questão 39) O que são “life style drugs”? Em sua opinião, o crescente interesse por esta classe de medicamentos pode interferir no desenvolvimento de outras classes terapêuticas, como as antimicrobianas? Justifique sua resposta. [RESOLUÇÃO] Questão 40) Dentre as diversas classes terapêuticas comercializadas atualmente no mundo, você julgaria que todas têm a mesma importância social e econômica? Discuta, considerando também o conceito dos life-style drugs. Questão 41) A partir da tabela apresentada abaixo, discuta algumas das possívies razões para o grande volume de vendas de, ao menos, 4 destes compostos, em detrimento de outras classes terapêuticas com menor participação de mercado, como os agentes antiparasitários. Considere também, em sua resposta, as principais classes terapêuticas comercializadas (ver tabela no material de aula).
Questão 42) Comente sobre a importância do ensaio duplo-cego e do uso do placebo como ferramentas para a avaliação dos efeitos clínicos de candidatos a fármacos. Questão 43) Baseando-se nos conceitos de ensaio duplo-cego e placebo, você acha confiável a consideração da atividade de uma dada molécula baseada na relação entre um médico e seu paciente? Justifique sua resposta. [RESOLUÇÃO] Questão 44) O processo de reconhecimento molecular entre ligante (protótipo ou fármaco) e seu respectivo receptor biológico é usualmente representado através do denominado Modelo Chave-Fechadura. Embora se constitua em uma importante ferramenta didát ica, este modelo representa de forma precisa a ação de fármacos? Justifique sua resposta. [RESOLUÇÃO] Questão 45) É possível realizar o estudo de reações químicas utilizando métodos de mecânica molecular? Justifique. [RESOLUÇÃO] Questão 46) Em um determinado ano, estudos clínicos comparativos foram realizados na Geórgia, EUA, utilizando crianças selecionadas de um orfanato. Considerando a importância dos ensaios duplo-cego e do placebo, além de implicações éticas, você diria que estes estudos foram realizados recentemente ou no passado? Como você julgaria tal prática? [RESOLUÇÃO] Questão 47) No ano 2000 foram publicados resultados de um estudo clínico comparativo entre o rofecoxibe e o naproxeno, um AINES clássico e não seletivo para a COX-2 introduzido no mercado norte-americano em 1976. Este estudo, envo lvendo 8076 pacientes com mais de 50 anos, concluiu que o rofecoxibe apresenta uma significativa redução na incidência de efeitos colaterais no trato gastrointestinal em relação ao naproxeno. Note que o estudo não utiliza placebo, mas um composto de referência, o naproxeno. Já neste estudo, em 2000, foi observado que a incidência de infa rto é menor no grupo tomando naproxeno (0,1% do total) do que no grupo tomando rofecoxibe (0,4% do total). Adicionalmente, o estudo foi realizado em 301 centros de pesquisa, distribuídos por 22 países, englobando portanto uma significativa variedade de genótipos para os pacientes. Em função do exposto, como você avaliaria a importância do número de pacientes para o sucesso de um ensaio clínico? Tomando como exemplo um ensaio clínico com 20 pacientes, a qualidade e quantidade de informações obtidas de ambos os ensaios seria equivalente? Justifique suas respostas. [RESOLUÇÃO] Questão 48) Considerando a) o mecanismo molecular pelo qual a aspirina é utilizada no tratamento de tromboses e b) o mecanismo pelo qual os agentes COX-2 seletivos podem acarretar no desenvolvimento de quadros pró-trombóticos, discuta o provável efeito dos seguintes compostos: a) análogos de receptor tromboxana, um agonista e um antagonista; b) análogos de receptor de prostaciclina, um agonista e um antagonista.
Questão 49) A partir do equilíbrio entre fatores pró-trombóticos e anti-trombóticos originado pelos produtos da ação das enzimas COX-1 (principalmente TXA 2 plaquetária) e COX-2 (principalmente prostaciclina endotelial), consideremos o desenvolvimento de 4 compostos sintéticos e hipotéticos: a) um agonista do receptor de TXA 2; b) um antagonista do receptor de TXA2; c) um agonista do receptor de prostaciclina e d) um antagonista do receptor de prostaciclina. A partir das ações dos moduladores fisiológicos TXA 2 e prostaciclina, quais atividade você esperaria para os derivados sintéticos descritos a-d? Questão 50) Alguns agentes antiinflamatórios não-esteroidais sã o conhecidamente indutores de problemas no trato gastrintestinal, principalmente associados a aumentos na secreção gástrica ácida. Em contrapartida, os mesmos agentes são utilizados na prevenção de processos tromboembólicos. Há alguma relação, em nível molecular (receptores envolvidos), entre ambos os efeitos? E porque agentes mais modernos, que não causam efeitos gastrotóxicos, são capazes de causar aumento no risco de infarto? Considere em sua resposta tanto os receptores-alvo dos compostos quanto os mediadores fisiológicos envolvidos nos processos fisiológicos modulados pelos agentes. Questão 51) Explique, brevemente, o papel da quiralidade no desenvolvimento de fármacos na atualidade considerando aspectos relacionados a produção e efeito biológico. Considere, em sua resposta, os motivos pelos quais a quiralidade contribui ou dificulta cada uma das etapas abordadas, justificando-os.
RESPOSTAS As respostas aqui presentes são apenas exemplos de possíveis soluções para os exercícios. Pode haver outras soluções v álidas e igualmente corretas.
Hibridização de orbitais Questão 1
a) Estrutura 2D destes compostos.
b) Identifique a hibridização dos átomos de nitrogênio em cada uma destas moléculas (sp3, sp2 ou sp). Lembre-se que os orbitais atômicos s e p (vamos omitir os orbitais d e f pela sua menor participação em biomoléculas), durante o processo de formação de uma ligação química podem se mesclar, dando origem ao que chamamos de orbital híbrido, que pode ser, para os orbitais mencionados, dos tipos sp, sp2 e sp3. Considere, por exemplo, a distribuição eletrônica do átomo de carbono, 1s2 2s2 2 p2 (ou 1s2 2s2 2 p x 1 2 py 1). Esta distribuição inclui dois orbitais s ocupados e um orbital p contendo dois elétrons, um no orbital px, um no orbital py e o orbital pz vazio, uma distribuição que não explica as quatro valências iguais, por exemplo, em uma molécula de CH 4, onde precisaríamos de quatro orbitais com um elétron cada. O que ocorre é que o orbital s se combina aos orbitais p dando origem a orbitais híbridos, neste caso, do tipo sp3: 1s2 2s2 2 p x 1 2 py 1 2 pz 0 1s2 2s1 2 p x 1 2 py 1 2 pz 1 1s2 (sp3)4. Desta forma, surgem quatro orbitais equivalentes, o que está de acordo com as propriedades conhecidas para o CH4. No caso apresentado, consideremos a distribuição eletrônica do átomo de nitrogênio, 2 1s 2s2 2 p3 (ou 1s2 2s2 2 p x 1 2 py 1 2 pz 1). São, portanto, cinco elétrons na última camada deste elemento. Caso os orbitais p realizassem ligações químicas diretamente, deixando o orbital s intocado, se geraria um átomo de nitrogênio muito pouco básico, uma vez que um orbital mais interno (s) não poderia doar seus elétrons através de um orbital mais externo ( p). Vamos, portanto, considerar os três substituintes da amônia e seu par de elétrons livre como um quarto substituinte. De forma semelhante ao CH 4, os quatro substituintes iriam requerer quatro orbitais híbridos quimicamente equivalentes ou quatro orbitais sp3, sendo um orbital duplamente preenchido e três orbitais com somente um elétron. O orbital sp3 duplamente →
→
preenchido é o responsável pela basicidade da amônia. A hibridização da amônia é dita, portanto, sp3. O pirrol, da mesma forma que a amônia, também está ligado a três outros elementos. Contudo, no pirrol o átomo de nitrogênio está vizinho a duas ligações duplas (a regra de Hückel determina que anéis constituirão sistemas aromáticos somente se o número de elétrons situados em orbitais p no anel for igual a 4n+2, sendo n zero ou qualquer número inteiro positivo), o que acarreta em seu envolvimento na ressonância. Neste caso, o orbital s se combina a dois orbitais p para formar três orbitais sp2, contendo um elétron cada e deixando livre um orbital p contendo dois elétrons. A hibridização do pirrol é dita, portanto, sp2. Por fim, a piridina também está envolvida em ressonância, o que sugere sua hibridização como sp2. Contudo, esta molécula apresenta uma diferença importante em relação ao pirrol: para completar um sistema aromático 4n+2 a piridina precisa de somente um elétron em seu orbital p, sobrando quatro elétrons para serem substituítos em seus três orbitais sp2. Como o átomo de nitrogênio faz somente duas ligações simples, os dois elétrons restantes ficam localizados em um orbial sp2, diferentemente da amônia que tinha seu par de elétrons não-ligado em um orbital sp3 e do pirrol que tinha seu par de elétrons não-ligado em um orbital p. c) Ordene os orbitais sp3, sp2 e sp quanto à suas basicidades, considerando a contribuição diferenciada dos orbitais s e p para o orbital híbrido. No caso do pirrol e da piridina, dois efeitos principais devem ser considerados. A participação dos elétrons na ressonância dos anéis aromáticos reduz a basicidade do átomo de nitrogênio, o que explica a maior basicidade da amônia em relação aos outros dois compostos. Outro ponto importante diz respeito a influência do orbital híbrido sobre a basicidade do átomo de nitrogênio. Como o orbital s está mais próximo do núcleo que o orbital p, os elétrons localizados no orbital s são menos básicos, ou seja, são doados com maior dificuldade por interagirem de forma mais intensa com o núcleo atômico quando comparados a elétrons localizados nos orbitais p. Desta forma, quanto maior a contribuição do orbital p para o orbital híbrido, maior será a basicidade da molécula. Por outro lado, quanto maior for a contribuição do orbital s para o orbital híbrido menor será a basicidade da molécula. Em outras palavras: (menos básico) sp < sp2 < sp3 (mais básico). No caso do pirrol, contudo, como seu orbital p participa da ressonância do anel, sua basicidade é a menor dos três compostos, onde os elétrons livres não entram em ressonância com nenhum grupamento próximo. Experimentalmente a basicidade destes compostos é pKa amônia = 9,2, pKapirrol = -4 e pKapiridina = 5,2. d) Identifique em qual orbital (sp3, sp2, sp ou p) o par de elétrons não ligado do átomo de nitrogênio de cada molécula está localizado. Respondida acima. d) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade, utilizando os conceitos apresentados nas questões acima para justificar sua resposta. Respondida acima.
Questão 2)
Os átomos de nitrogênio 1, 3, 4 e 8 estão em geometria tetraédrica natural da hibridização sp3 na qual se encontram estes átomos, uma vez que não tomam parte no sistema ressonante de suas respectivas moléculas. Seus pares de elétrons estão em um dos quatr o orbitais híbridos sp3 do átomo de nitrogênio. Os átomos de nitrogênio 2, 5 e 6 estão em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 adotada por estes átomos, uma vez que seus pares de elétrons não ligados estão em um orbital p puro tomando parte no sistema ressonante de suas respectivas moléculas, restando dois orbitais p para hibridizarem com o orbital s, formando os três orbitais híbridos sp2 que compõem as três ligações covalente destes átomos em suas respectivas moléculas. O átomo de nitrogênio 7 está em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 na qual se encontra este átomo, uma vez que um de seus orbitais p está sendo utilizado para formar uma ligação dupla. O par de elétrons não-ligado está em um dos três orbitais híbridos sp2 . Questão 3)
Todos os átomos de nitrogênio da molécula de meloxicam estão em geometria trigonal plana, uma vez que todos estão em hibridização sp2 , pois o nitrogênio 3 possui um dos seus orbitais p utilizado na formação de uma ligação dupla e os outros dois hidrogênios possuem seus pares de elétrons não ligados tomando parte no sistema ressonante da molécula. Desta forma apenas o nitrogênio 3 tem seu par de elétrons não ligado livre para ser protonado, desta forma é pouco provável que este átomo esteja protonado.
O nitrogênio do Etodolac está em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 apresentada por este átomo. Seu par de elétrons não ligado está tomando parte na ressonância do anel onde está inserido. Desta forma não há par de elétrons livre para se r protonado. Ou seja, é pouco provável que tais moléculas estejam protonadas em meio fisiológico.
R elação estrutura-atividade Questão 5)
A diferença entre os compostos 11 e 12 reside unicamente no grupamento ligado ao átomo de nitrogênio. Sendo o grupamento ligado à molécula 13 semelhante àquele ligado à molécula inativa 12, ou seja uma cadeia carbônica apolar, imp edindo a ligação de hidrogênio pelo átomo de nitrogênio vizinho, interação essa aparentemente essencial para a atividade, é de se esperar que tal molécula seja da mesma forma inativa. Questão 8)
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio L: interação lipofílica S: ponte salina Questão 9)
Questão 11)
a) A inibição seletiva da COX-2 eleva o risco de um acidente tromboembólico devido à queda na produção de prostaciclina, um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária. Estes agregados, ao encontrarem os vasos comprimidos, têm uma chance maior de obstruir o fluxo sanguineo em um vaso, provocando deficiência de oxigênio na região irrigada por este vaso. Dependendo da área onde i sto ocorre, pode levar ao óbito. Se estas moléculas forem realmente capazes de produzir vasodilatação é, em preincípio, possível reduzir a incidência de acidentes cardiovasculares. b) O cloro do composto 31 ocupa a mesma posição que o oxigênio carbonílico do composto 20 (oxigênio 1). A ligação de hidrogênio potencialmen te realizável por este átomo não é mimetizada pelo átomo de cloro. O outro átomo de oxigênio (oxigênio 2) é substituído por um nitrogênio igualmente aceptor de ligação de hidrogênio. c) A partir da constatação de que a substituição do oxigênio 1 por um átomo que não mimetiza suas potenciais interações com o receptor não representa perda de atividade da molécula, é possível atribuir ao oxigênio 2 maior importância para a interação desta molécula com o receptor. d) Os anéis são bioisosteros não-clássicos, uma vez que exercem a mesma função in vivo, ou seja, além de servirem de separador par a os demais anéis da molécula, podem realizar interação por ligação de hidrogênio uma vez que todos possuem um aceptor para este tipo de ligação (O, CF 3 e N, respectivamente).
Questão 13)
Ambos os compostos apresentam ao menos três prováveis interações similares que podem justificar atividades semelhantes.
H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio L: interação lipofílica
Questão 14)
a) A adição de grupamentos metila nos compostos apresentados leva a um aumento nos valores de Ki, demonstrando redução na afinidade destes compostos pelo receptor canabinóide. Levando em consideração esta queda no Ki, é provável que o aumento da cadeia carbônica com a adição de mais um grupo metila, leve a um aumento maior nos valor es de Ki e maior queda da atividade inibitória. b) Comparando os compostos 12b e 9b e os compostos 12d e 9d nota-se que os compostos Z tem valores de Ki mais baixos. Ao comparar os compostos 12c e 1e observa-se o contrario, o composto E tem maior afinidade pelo receptor, apesar da diferença ser pequena levando-se em conta os desvios-padrões. Em face disso é possível afirmar que os compostos em conformação Z têm menores valores de Ki e conseqüente maiores afinidade pelo receptor canabinóide. c) Levando-se em conta as atividades apresentadas pelos análogos rígidos (12 a - e), provavelmente as conformações mais semelhantes aos confôrmeros Z de cada molécula das séries 1 e 9 apresentem maior afinidade pelo receptor canabinóide e provavelmente sejam as conformações bioativas. Questão 15)
O aumento do tamanho da ramificação da cadeia carbônica em R inicialmente melhora a afinidade da molécula pelo receptor provavelmente pela melhoria da interação hidrofóbica com o receptor canabinóide (5 a 8). Porém quando esta ramificação torna-se muito volumosa inicia-se um processo de impedimento estérico. A flexibilidade do anel de 5 membros possibilita-o contornar tal impedimento, porém a rigidez do anel de 4 membros e o volume do anel de 6 membros impossibilitam tal acomodação. Portanto a relação entre o aumento da ramificação e afinidade pelo receptor não é um processo linear.
Questão 16)
A conformação bioativa provavelmente é a representada pelo confôrmero 7a (53a), visto que esta conformação permite que a carbonila esteja voltada para a mesma região para onde se encontra a carbonila do composto ativo 6 (52) permitindo receber uma provável ligação de hidrogênio. Questão 17)
Provavelmente a configuração bioativa é representada pelo composto 54b (Z) devido a sua semelhança estrutural com o composto ativo rígido. Esta semelhança possibilita que grupamentos passíveis de realizar interações semelhantes estejam localizados na mesma região do espaço, o que não ocorre com o composto 54a.
Bioisosterismo Questão 23)
O átomo de Br pode ser considerado um b ioisostero clássico do grupamento CH 3 segundo o enunciado por Grimm (regra do hidreto). Questão 26)
a) Sim, os compostos 80 e 81 possuem a substituição entre um flúor e um cloro, átomos da mesma família da tabela periódica, bioisosteros conforme enunciado por Lagmuir. Da mesma forma, os compostos 83 e 84 diferem pela substituição de um oxigênio por um enxofre, também bioisósteros clássicos. b) Sim, o átomo de flúor do com posto 80 é bioisostero clássico do grupamento OH de 82 segundo o enunciado por Grimm. c) A partir da análise dos valores de atividade em comparação com as mudanças estruturais dos compostos, conclui-se que a interação nesta região é predominantemente hidrofóbica, uma vez que os compostos mais aptos a realizarem interações eletrostáticas (80 e 82) apresentam menores atividades.
Questões mistas Questão 29)
a) Sim, a capacidade de o nitrogênio circulado ser um doador de ligação de hidrogênio é importante para a atividade destas moléculas, pois o composto 20, que não apresenta tal possibilidade, tem atividade inferior. (lembre-se que este nitrogênio também não pode receber uma ligação de hidrogênio uma vez que o seu par de elét rons não ligado está em um orbital p ressonando com o anel ao qual este átomo está ligado). b) Em ambos os compostos o par de elétrons não ligado ocupa um orbital p ressonante com o anel ao q ual o nitrogênio está ligado. Desta forma o átomo de nitrogênio está em hibridização sp2. c) A partir dos dados fornecidos é possível enunciar que a presença de um doador de ligação de hidrogênio na posição marcada pelo circulo vermelho eleva a atividade sobre os receptores de TSH e LH.
Questão 31)
a) O nitrogênio do anel quinolínico de todas as moléculas está em geometria trigonal plana natural da hibridização sp2 (um dos orbitais p está constituindo uma ligação dupla). O par de elétrons está em um dos três orbitais hibridos sp2. A molécula 92 apresenta ainda um nitrogênio em geometria tetraédrico e hibridização 3 sp . O par de elétrons está em um orbital híbrido sp3. A molécula 93 apresenta adicionalmente dois nitrogênios. O nitrogênio mais próximo ao anel tem seu par de elétrons não-ligado em um orbital p ressonante com o anel. De forma que o átomo de nitrogênio está hibridizado em sp2 adotando a geometria trigonal plana. O outro nitrogênio desta mo lécula está hibridizado em sp3 com geometria tetraédrica e par de elétrons num orbital sp3. A molécula 94 apresenta ainda um nitrogênio tetraédrico hibridizado em sp3 com par de elétrons num dos orbitais híbridos sp3. b) Considerando o pKa dos grupos nitrogenados é provável que os nitrogênios em sp3 estejam protonados em pH plasmático. Os demais nitrogênios provavelmente não estarão protonados em proporção significativa. c) O nitrogênio do anel quinolínico é um bom aceptor de ligação de hidrogênio devido ao seu par de elétrons livres. O nitrogênio próximo ao anel tem seu par de elétrons comprometido, mas pode interagir doando uma ligação de hidrogênio. Já o nitrogênio mais distante do anel não possui hidrogênios que o permita doar uma ligação e, por estar primordialmente protonado em meio fisiológico, não possui par de elétrons disponível para receber uma ligação de hidrogênio. d)
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio L: interação lipofílica
Questão 33)
a) O composto 3 apresenta 4 nitrogênios. Um nitrogênio compondo um grupo amida, hibridizado em sp2 com seu par de elétrons não ligado envolvido em um sistema ressonante com a carbonila ao qual está ligado. Este átomo estará primordialmente não ionizado. Os outros três átomos de nitrogênio estão hibridizados em sp3, os quais provavelmente estarão protonados em meio fisiológico. b)
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio L: interação lipofílica
c) Sim, existe a perda da possibilidade de interação de hidrogênio (vale lembrar que os átomos de nitrogênios sp3 também podem realizem interação por ponte salina, uma vez que estão primordialmente carregados positivamente em meio aquoso) por parte do nitrogênio terminal devido ao volume dos substituintes. A adição de grupamentos doadores de lig ação de hidrogênio ao anel benzênico promove aumento da atividade (compostos 9, 10, 11).
A: o receptor possui um grupo aceptor de ligação de hidrogênio H: o receptor possui um grupo doador de ligação de hidrogênio L: interação lipofílica
d) Tanto o composto 4 quanto o composto 12 tem suas posições de substituição ocupadas por grupamentos volumosos e hidrofóbicos que não possibilitam a interação de hidrogênio existente em 3. Compostos que não permitem tal interação, m as não promovem impedimento estérico apresentam melhor atividade (compostos 15 e 16). e) A interação do receptor com esta parte da molécula é de caráter preferencialmente eletrostático, portanto moléculas menos hidrofóbicas (4 e 8) tem maior atividade, enquanto aquela mais hidrofóbica e volumosa (6) é a menos ativa.
f) Da mesma forma como no item anterior, o aumento da hidrofobicidade piora a atividade. A molécula mais hidrofóbica (14) é a menos ativa, enquanto as menos hidrofóbicas (16 e 17) são as mais ativas. g) É possível enunciar que o aumento do volume ou da hidrofobicidade dos grupamentos substituintes em R1 ou R2 leva a um decréscimo na atividade desta série de moléculas.
Questões t eóricas Questão 38)
As necessidades medicamentosas de diferentes nações são muito diferentes. E muitos são os motivos que levam a estas diferenças. O Brasil, por exemplo, possui vastas florestas tropicais que propiciam o aparecimento de doenças como a malária. Além disso, há proliferação de inúmeros tipos de verminoses devido aos hábitos de higiene da população. A Alemanha por outro lado não tem necessidade de combater a malária ou se preocupar em demasia com verminoses, no entanto possui uma população em franco envelhecimento necessitando de uma gama maior de produtos para combater doenças típicas da terceira idade, como reumatismo, osteoporose entre outras. Diferentes regiões de um mesmo país também têm necessidades diferentes. O Rio Grande do Sul não necessita combater a malária, já no Acre esta doença assola a população, sendo necessário grande esforço para combater-la. Questão 39)
“Life syle drugs” são medicamentos consumidos em decorrência do estilo de vida de uma parcela da população. Não tem ligação direta com o combate de enfermidades. Uma de suas principais funções é reduzir os sinais do envelhecimento natural. Entre os representantes destacam-se os cremes “antiidade”, toxina botulínica (Botox ®), entre outros. Cresce também o uso indiscriminado de antidislipidémicos para tratar problemas de obesidade e taxas elevadas de colesterol. Problemas estes que poderiam ser revertidos com mudanças nos hábitos de vida e consumo dos pacientes. Levando-se em consideração que a renovação do arsenal terapêutico ocorre por meio da pesquisa de nov os fármacos e formulações e que tal pesquisa demanda tempo e recursos financeiros é de se supor que ao desviar parte da força de trabalho da indústria para o desenvolvimento de novas “Life syle drugs”, o desenvolvimento de outras classes terapêuticas fique prejudicada. Questão 43
O chamado “efeito placebo”, parcela do efeito terapêutico que não pode ser atribuído diretamente a ação molecular do fármaco, é responsável por uma parcela significativa da eficácia do tratamento clínico. O tratamento dispensado pelo prescritor, um médico, por exemplo, em relação ao seu paciente tem influência considerável no efeito produzido pelo medicamento prescrito tendo em vista o estado emocional do paciente decorrente da forma como é tratado pelo prescritor. Por este motivo é importante que em testes clínicos se faça uso de ensaios duplo-cego, o qual é um estudo clínico onde nem o médico e tão pouco o
paciente tem conhecimento de qual grupo de pertence cada paciente durante a realização do estudo clínico, ou seja nem um deles sabe se o paciente está utilizando um placebo, um medicamento de referência ou o fármaco em estudo. Reduz-se desta forma a influência do fator emocional no resultado do teste, podendo-se avaliar melhor os efeitos fisiológicos do fármaco em estudo. Questão 44)
O modelo chave-fechadura falha ao considerar o fármaco e o seu receptor como entidades rígidas quando na verdade ocorrem mudanças conformacionais devido à interação entre ligante e receptor, os quais possuem ângulos de diedro (ângulo formado entre dois planos de átomos) que podem girar livremente. Tanto um quanto outro podem ter suas conformações alteradas, diedros girados, mudança na orientação de grupos químicos, em maior ou menor grau dependendo de sua flexibilidade em decorrência desta interação. O ligante pode induzir uma mudança conformacional no receptor para permitir uma interação mais favorável entre os dois. Para mais uma abordagem mais ampla, acesse Verli, H.; Bar reiro, E. J.: Um paradigma da química medicinal: a flexibilidade dos ligantes e receptores. Quim. Nova, 2005, 28 , 95-102. Questão 45)
Técnicas de mecânica molecular desconsideram os elétrons para reduzir o custo computacional. Considerando o fato de reações químicas envolverem elétrons é impossível que técnicas baseadas em mecânica molecular descrevam reações químicas. Técnicas baseadas em métodos quânticos como cálculos ab initio, por exemplo, por outro lado são passíveis de descrever reações químicas uma vez que consideram os elétrons do sistema. No entanto métodos quânticos nece ssitam de elevado poder computacional, por este motivo algumas técnicas híbridas estão sendo desenvolvidas onde apenas algumas regiões específicas do sistema são calculadas com métodos quânticos, enquanto o resto do sistema é descrito por mecânica molecular. Questão 46)
Tal teste não poderia ser realizado na atualidade. Além do desenvolvimento de testes mais rigorosos para liberação de medicamentos, com o uso ensaios duplo-cego, existe uma escolha mais rigorosa dos envolvidos nos testes para que haja a composição mais heterogenia possível, garantindo a contemplação das diferentes parcelas da população. Além disso, após casos como o da talidomida, houve um aumento no poder do FDA (órgão responsável por medicamentos e alimentos nos EUA) e este tem sérias restrições ao uso de crianças em estudos clínicos, visto que tratar uma criança doente com placebo é inconcebível. Há ainda na atualidade comissões de ética em pesquisa que não permitiriam o uso de crianças oriundas de um orfanato. Tal prática é lamentável. O uso de crianças desamparadas de seus genitores e excluídas da sociedade, renegadas a um orfanato, certamente não objetivou garantir a estas crianças um tratamento de suas enfermidades, mas utilizar-las como cobaias.
