QSAR Quantitative Structure – Activity Relationships Ar Ar i eBS Far masiU GM
QSAR
UGM
Hubungan antara struktur dan struktur dan aktivitas biologis aktivitas biologis dinyatakan secara matematis Hubungan Kuantitatif Struktur – Aktivitas (HKSA)
atau
Quantitative Structure – Activity Relationship (QSAR) ASUMSI: Terdapat hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis mikroskopis (struktur (struktur molekul) dan sifat makroskopis /empiris (aktivitas biologis) biolog is) dari suatu molekul Istilah struktur tidak hanya terbatas pada pengaturan ruang (geometri geometri)) dan hubungan antar atom dalam atom dalam molekul, tetapi juga termasuk sifat fisika dan kimia yang kimia yang melekat pada susunan tersebut
QSAR
UGM SENYAWA
UJI FARMAKOLOGIS
data AKTIVITAS BIOLOGIS
STRUKTUR
QSAR deskriptor
Senyawa baru
Aktivitas lebih baik
QSAR
P ersyaratan dala lams mstudi Q S A R • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og meru merupa pakan kan seri seri seny senyawa awa homolo homologg • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og memp mempuny unyai ai mek mekani anism smee aksi aksi yang yang sama sama • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og teri terika katt pada pada rese resepto ptorr yang yang sam samaa • Efek Efek pengga pengganti ntian an isos isoster terik ik dapat dapat dipred dipredik iksik sikan an • Binding affinity berkaitan berkaitan dengan energi interaksi • Aktivitas biologis berkaitan dengan binding affinity .
UGM
QSAR
UGM
M E T O D E dalamQ S A R Berdasarkan pada parameter (deskriptor) yang digunakan, QSAR digolongkan dalam 3 metode, yaitu : • Metode HANSCH • Metode FREE – WILSON • Metode QSAR – 3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis ) Berdasarkan cara memperoleh deskriptor, QSAR digolongkan dalam 3 metode, yaitu : 1. Metode konvensional 2. Metode komputasional
QSAR
UGM
METODE FREE–WILSON X1
Z1
Z2
Z
....
Zn
X2 n
X3
log BR = ∑1 S + µ
µ
:
: X n Y1
Y2
Y3
...
Yn
QSAR
UGM
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson: •
Dapat dikerakan dengan !epat" seder#ana dan mura#
•
Tidak diperlukan pengeta#uan tentang tetapan su$stituen seperti π" σ dan Es
•
Model Free-Wilson le$i# e%ekti% diterapkan ika akti&itas $iologis le$i# lam$at daripada sintesis sen'a(a turunan" dan ika tidak tersedia tetapan su$stituen)
Kelema#an penggunaan model Free-Wilson: •
*enggunaan model Free-Wilson akan meng#asilkan model persamaan 'ang #an'a dapat memprediksikan turunan $aru dalam umla# ter$atas
•
Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain 'ang $er$eda dari enis gugus 'ang digunakan pada analisis
•
*ada ke$an'akan kasus" umla# parameter akan au# le$i# $esar daripada umla# sen'a(a se#ingga se!ara statistik akan tidak signi%ikan
QSAR
UGM
METODE +,NS+ Metode Hansch mengkorelasikan aktivitas biologis dengan deskriptor sifat fisikokimia, meliputi: Parameter lipofilisitas/hidrofobisitas Parameter elektronik Parameter Sterik
log BR = a ∑
∑σ + c ∑ E
π + b
S
+ d
Dalam perkembangannya, eksplorasi sifat fisikokimia dari suatu struktur molekul dapat dilakukan secara empiris, maupun komputasional.
QSAR
UGM
METODE +,NS+ Property
Interaksi
Parameter
Lipofilisitas
Interaksi hidrofobis
Log P, π, f, RM, χ
Polarisabilitas
Interaksi van-der Waals
MR, parachor, MV
Densitas elektron
Ikatan ionik, interaksi dipol-dipol, Σ, R, F, indeks kimia ikatan hidrogen, interaksi transfer kuantum muatan
Topologi
Halangan sterik, kemiripan geometrik
Persamaan Hammet
Es, rV, L, B, panjang ikat, volume
O
*
O CH 2
CH 2
O O
CH 2 CH 2
NH
CH
CH 2 O
O CH 2 OH
Geometrical 3-D shape and structure Quantum Chemical
Electrostatic Thermodynamic
O
n
*
QSAR
UGM
I nteraksiantara drug dan binding site suatu reseptor
Definisi koefisien partisi:
QSAR
Pemilihan n-oktanol/air sebagai sistem standar : 1. Mirip dengan struktur membran 2. Mempunyai sifat sebagai donor dan akseptor ikatan hidrogen 3. Praktis tidak larut dalam air 4. Mempunyai tekanan uap yang rendah 5. Tidak menyerap sinar (transparan) pada daerah UV 6. Tersedia data base harga log P
UGM
QSAR
UGM
QSAR
UGM
METODE .S,R/0D
Analisis QSAR-3D dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yg terdapat pada metode Hansh, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikokimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas bilogis berbeda.
Efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis.
Richard Cramer (1988) menggunakan prosedur analisis perbandingan medan molekular (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) dalam metode QSAR-3D ini.
CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis dan sifat sterik dan/atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.
QSAR
METODE .S,R/0D
UGM
QSAR
Program untuk eksplorasi deskriptor
UGM
QSAR
UGM
ANALISIS STATISTIK DALAM QSAR Pendekatan utama yg digunakan dalam analisis QSAR: Hubungan
linier:
Analisis
Regresi Multilinier
Analisis
Kuadrat Terkecil secara Parsial (Partial Least Squares = PLS ) Analisis
Komponen Utama (Principal Component Analysis = PCA) Hubungan
non-linier:
Genetic Algorithm
Neural Network
QSAR
UGM
Analisis Regresi Multilinier Analisis Regresi multilinier (Multi Linear Regression, MLR ) dalam QSAR menghubungkan satu/lebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor) dengan suatu variabel tak bebas Y (aktivitas biologis). Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai kesalahan (error, ), sedangkan variabel bebas X disusun untuk tidak mengandung kesalahan apapun. Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja karena parameter sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental, walau lebih kecil dibanding kesalahan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam banyak kasus, kesalahan yang terjadi pada variabel bebas telah diketahui (terprediksi) atau mempunyai nilai konstan.
QSAR
UGM
Analisis Regresi Multilinier Analisis MLR secara eksak adalah prosedur perhitungan matematis biasa untuk fitting data. Teknik fitting data ini akan melakukan minimisasi harga selisih dari nilai kesalahan total (random error ). Dalam QSAR, parameter statistik yang perlu diperhatikan adalah: koefisien korelasi ( r atau r 2 ) standar error estimasi ( SE ) kriteria Fisher ( F )
harga
QSAR
UGM
Validasi Silang
Parameter : PRESS (Predicted residual sum of squares) r2CV atau Q2 SEP (standard error prediksi) FCV
QSAR
Validasi Silang
Diagram alir metode validasi silang leave– one–out
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
QSAR
UGM
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Daftar deskriptor yang digunakan
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Model Persamaan Terpilih
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Hasil Validasi Silang leave-one-out
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Persamaan Terbaik (model 47)
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Model Persamaan Terpilih
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Hasil Validasi Silang leave-one-out
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Persamaan Terbaik (model 128)
QSAR
Contoh
UGM
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Deskriptor muatan atom
Deskriptor molekular
