QSAR

QSAR Quantitative Structure – Activity Relationships  Ar  Ar i eBS Far masiU GM 

QSAR

UGM

Hubungan antara struktur dan struktur dan aktivitas biologis aktivitas biologis dinyatakan secara matematis Hubungan Kuantitatif Struktur – Aktivitas (HKSA)

atau

Quantitative Structure – Activity Relationship (QSAR) ASUMSI: Terdapat hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis mikroskopis (struktur  (struktur molekul) dan sifat makroskopis /empiris (aktivitas biologis) biolog is) dari suatu molekul Istilah struktur tidak hanya terbatas pada pengaturan ruang (geometri geometri)) dan hubungan antar atom dalam atom dalam molekul, tetapi juga termasuk sifat fisika dan kimia yang kimia yang melekat pada susunan tersebut

QSAR

UGM SENYAWA

UJI FARMAKOLOGIS

data AKTIVITAS BIOLOGIS

STRUKTUR

QSAR deskriptor

Senyawa baru

Aktivitas lebih baik 

QSAR

P ersyaratan dala lams mstudi Q S A R  • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og meru merupa pakan kan seri seri seny senyawa awa homolo homologg • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og memp mempuny unyai ai mek mekani anism smee aksi aksi yang yang sama sama • Semua Semua seny senyaw awaa anal analog og teri terika katt pada pada rese resepto ptorr yang yang sam samaa • Efek Efek pengga pengganti ntian an isos isoster terik ik dapat dapat dipred dipredik iksik sikan an • Binding affinity  berkaitan  berkaitan dengan energi interaksi • Aktivitas biologis berkaitan dengan binding affinity .

UGM

QSAR

UGM

M E T O D E dalamQ S A R   Berdasarkan pada parameter (deskriptor) yang digunakan, QSAR digolongkan dalam 3 metode, yaitu : • Metode HANSCH • Metode FREE – WILSON • Metode QSAR – 3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis ) Berdasarkan cara memperoleh deskriptor, QSAR digolongkan dalam 3 metode, yaitu : 1. Metode konvensional 2. Metode komputasional

QSAR

UGM

METODE FREE–WILSON X1

Z1

Z2

Z

....

Zn

X2 n 

X3

log BR  = ∑1 S  +  µ 

µ

:

: X n Y1

Y2

Y3

...

Yn

QSAR

UGM

Keuntungan penggunaan model Free-Wilson: •

Dapat dikerakan dengan !epat" seder#ana dan mura#

•

Tidak diperlukan pengeta#uan tentang tetapan su$stituen seperti π" σ dan Es

•

Model Free-Wilson le$i# e%ekti% diterapkan ika akti&itas $iologis le$i# lam$at daripada sintesis sen'a(a turunan" dan ika tidak tersedia tetapan su$stituen)

Kelema#an penggunaan model Free-Wilson: •

*enggunaan model Free-Wilson akan meng#asilkan model persamaan 'ang #an'a dapat memprediksikan turunan $aru dalam umla# ter$atas

•

Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain 'ang $er$eda dari enis gugus 'ang digunakan pada analisis

•

*ada ke$an'akan kasus" umla# parameter akan au# le$i# $esar daripada umla# sen'a(a se#ingga se!ara statistik akan tidak signi%ikan

QSAR

UGM

METODE +,NS+ Metode Hansch mengkorelasikan aktivitas biologis dengan deskriptor sifat fisikokimia, meliputi:  Parameter lipofilisitas/hidrofobisitas  Parameter elektronik   Parameter Sterik 

log BR = a ∑

∑σ  + c ∑ E 

π  + b 

S 

+ d 

Dalam perkembangannya, eksplorasi sifat fisikokimia dari suatu struktur molekul dapat dilakukan secara empiris, maupun komputasional.

QSAR

UGM

METODE +,NS+ Property

Interaksi

Parameter

Lipofilisitas

Interaksi hidrofobis

Log P, π, f, RM, χ

Polarisabilitas

Interaksi van-der Waals

MR, parachor, MV

Densitas elektron

Ikatan ionik, interaksi dipol-dipol, Σ, R, F, indeks kimia ikatan hidrogen, interaksi transfer kuantum muatan

Topologi

Halangan sterik, kemiripan geometrik

Persamaan Hammet

Es, rV, L, B, panjang ikat, volume

O

*

O CH 2

CH 2

O O

CH 2 CH 2

NH

CH

CH 2 O

O CH 2 OH

Geometrical 3-D shape and structure Quantum Chemical

Electrostatic Thermodynamic

O

n

*

QSAR

UGM

I nteraksiantara drug dan binding site suatu reseptor

Definisi koefisien partisi:

QSAR

Pemilihan n-oktanol/air sebagai sistem standar : 1. Mirip dengan struktur membran 2. Mempunyai sifat sebagai donor dan akseptor ikatan hidrogen 3. Praktis tidak larut dalam air 4. Mempunyai tekanan uap yang rendah 5. Tidak menyerap sinar (transparan) pada daerah UV 6. Tersedia data base harga log P

UGM

QSAR

UGM

QSAR

UGM

METODE .S,R/0D



Analisis QSAR-3D dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yg terdapat pada metode Hansh, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikokimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas bilogis berbeda.



Efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis.



Richard Cramer (1988) menggunakan prosedur analisis perbandingan medan molekular (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) dalam metode QSAR-3D ini.



CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis dan sifat sterik dan/atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

QSAR

METODE .S,R/0D

UGM

QSAR

Program untuk eksplorasi deskriptor

UGM

QSAR

UGM

ANALISIS STATISTIK DALAM QSAR Pendekatan utama yg digunakan dalam analisis QSAR:  Hubungan

linier:

 Analisis

Regresi Multilinier

 Analisis

Kuadrat Terkecil secara Parsial (Partial Least Squares = PLS )  Analisis

Komponen Utama (Principal Component Analysis = PCA)  Hubungan

non-linier:



Genetic Algorithm 



Neural Network 

QSAR

UGM

Analisis Regresi Multilinier Analisis Regresi multilinier (Multi Linear Regression, MLR ) dalam QSAR menghubungkan satu/lebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor) dengan suatu variabel tak bebas Y (aktivitas biologis). Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai kesalahan (error, ), sedangkan variabel bebas X disusun untuk tidak mengandung kesalahan apapun. Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja karena parameter sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental, walau lebih kecil dibanding kesalahan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam banyak kasus, kesalahan yang terjadi pada variabel bebas telah diketahui (terprediksi) atau mempunyai nilai konstan.

QSAR

UGM

Analisis Regresi Multilinier Analisis MLR secara eksak adalah prosedur perhitungan matematis biasa untuk fitting data. Teknik fitting data ini akan melakukan minimisasi harga selisih dari nilai kesalahan total (random error ). Dalam QSAR, parameter statistik yang perlu diperhatikan adalah: koefisien korelasi ( r atau r 2  ) standar error estimasi ( SE  ) kriteria Fisher ( F )

harga

QSAR

UGM

Validasi Silang

Parameter : PRESS (Predicted residual sum of squares) r2CV atau Q2 SEP (standard error prediksi) FCV

QSAR

Validasi Silang

Diagram alir metode validasi silang leave–  one–out 

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

QSAR

UGM

Contoh

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Daftar deskriptor yang digunakan

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Model Persamaan Terpilih

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Hasil Validasi Silang leave-one-out 

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Persamaan Terbaik (model 47)

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Model Persamaan Terpilih

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Hasil Validasi Silang leave-one-out 

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Persamaan Terbaik (model 128)

QSAR

Contoh

UGM

Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Deskriptor muatan atom

Deskriptor molekular