ANALISIS QC DALAM PROSES PEMBUATAN SUPPOSITORIA Makalah ini disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmasi Industri Disusun oleh : Dwi Margiati
260112160034
Rind A!nd"a
260112160042
Dainar E#a Pratiwi
2601121600$2
Tita Diarni
2601121600$4
Bantari P% N%
2601121600&0
M!tiara A! D'wanti
2601121600&4
An'! N!r Uta(i
2601121600)2
S"a*ira I+"wani
2601121600)6
Ni*a Ba+"ri R!,ianti
2601121600)&
-i.n! /ngga P!tra
260112160106
PRORAM STUDI PROESI APOTE/ER
A/ULTAS ARMASI UNIERSITAS PADADARAN ATINANOR 2016
SEDIAAN SUPPOSITORIA SUPPOSITORIA
Menurut Farmakope Farmakope Indonesia ed. IV suppositoria suppositoria adalah sediaan semi padat dalam berbagai bobot dan bentuk, yang diberikan melalui rektal, vagina atau uretra. Umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh. (FI ed.IV hal 1 6) Suppositoria Suppositoria vaginal (ovula umumnya berbentuk bulat atau bulat telur dan berbobot lebih kurang ! g, dibuat dari "at pemba#a yang larut dalam air atau yang dapat ber$ampur dalam air, seperti polietilen glikol atau gelatin tergliserinasi. Suppositoria dapat bertindak sebagai pelindung %aringan setempat, sebagai pemba#a "at terapetik yang bersi&at lokal atau sistemik. 'ahan dasar suppositoria yang umum digunaka digunakan n adalah adalah lemak lemak $oklat, $oklat, gelatin gelatin tergli tergliseri serinasi nasi,, minyak minyak nabati nabati terhidro terhidrogena genasi, si, $ampuran polietilen glikol berbagai bobot molekul, dan ester asam lemak polietilen glikol. 'ahan dasar suppositoria yang digunakan sangat berpengaruh pada pelepasan "at terapetik. emak $oklat $epat meleleh pada suhu tubuh dan tidak ter$ampurkan dengan $airan tubuh, oleh karena itu menghambat di&usi obat yang larut dalam lemak pada tempat diobati. )olietilen glikol adalah bahan dasar yang sesuai untuk beberapa antiseptik. *ika diharapkan beker%a se$ara sistemik, lebih baik menggunakan bentuk ionik dari pada nonionik, agar diperole diperoleh h ketersed ketersediaa iaan n hayati hayati yang yang maksim maksimum. um. Meskipu Meskipun n obat bentuk bentuk nonionik nonionik dapat dapat dilepas dari bahan dasar yang dapat ber$ampur dengan air, seperti gelatin tergliserinasi dan polietilen glikol, bahan dasar ini $enderung sangat lambat larut sehingga menghambat pelepasan. 'ahan pemba#a berminyak seperti lemak $oklat %arang digunakan dalam sediaan vagina, karena membentuk residu yang tidak dapat diserap, Sedangkan gelatin tergliserinasi %arang digunakan melalui rektal karena disolusinya lambat. emak $oklat dan penggantinya (lemak keras lebih baik untuk menghilangkan iritasi, seperti pada sediaan untuk hemoroid internal.
1% S!5 S!55. 5.it itria ria L' L'(a# (a# C#,at C#,at
Supposi Suppositori toriaa dengan dengan bahan bahan dasar dasar lemak lemak $oklat $oklat dapat dapat dibuat dibuat dengan dengan men$am men$ampur pur bahan obat yang dihaluskan ke dalam minyak padat pada suhu kamar dan massa yang
A/ULTAS ARMASI UNIERSITAS PADADARAN ATINANOR 2016
SEDIAAN SUPPOSITORIA SUPPOSITORIA
Menurut Farmakope Farmakope Indonesia ed. IV suppositoria suppositoria adalah sediaan semi padat dalam berbagai bobot dan bentuk, yang diberikan melalui rektal, vagina atau uretra. Umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh. (FI ed.IV hal 1 6) Suppositoria Suppositoria vaginal (ovula umumnya berbentuk bulat atau bulat telur dan berbobot lebih kurang ! g, dibuat dari "at pemba#a yang larut dalam air atau yang dapat ber$ampur dalam air, seperti polietilen glikol atau gelatin tergliserinasi. Suppositoria dapat bertindak sebagai pelindung %aringan setempat, sebagai pemba#a "at terapetik yang bersi&at lokal atau sistemik. 'ahan dasar suppositoria yang umum digunaka digunakan n adalah adalah lemak lemak $oklat, $oklat, gelatin gelatin tergli tergliseri serinasi nasi,, minyak minyak nabati nabati terhidro terhidrogena genasi, si, $ampuran polietilen glikol berbagai bobot molekul, dan ester asam lemak polietilen glikol. 'ahan dasar suppositoria yang digunakan sangat berpengaruh pada pelepasan "at terapetik. emak $oklat $epat meleleh pada suhu tubuh dan tidak ter$ampurkan dengan $airan tubuh, oleh karena itu menghambat di&usi obat yang larut dalam lemak pada tempat diobati. )olietilen glikol adalah bahan dasar yang sesuai untuk beberapa antiseptik. *ika diharapkan beker%a se$ara sistemik, lebih baik menggunakan bentuk ionik dari pada nonionik, agar diperole diperoleh h ketersed ketersediaa iaan n hayati hayati yang yang maksim maksimum. um. Meskipu Meskipun n obat bentuk bentuk nonionik nonionik dapat dapat dilepas dari bahan dasar yang dapat ber$ampur dengan air, seperti gelatin tergliserinasi dan polietilen glikol, bahan dasar ini $enderung sangat lambat larut sehingga menghambat pelepasan. 'ahan pemba#a berminyak seperti lemak $oklat %arang digunakan dalam sediaan vagina, karena membentuk residu yang tidak dapat diserap, Sedangkan gelatin tergliserinasi %arang digunakan melalui rektal karena disolusinya lambat. emak $oklat dan penggantinya (lemak keras lebih baik untuk menghilangkan iritasi, seperti pada sediaan untuk hemoroid internal.
1% S!5 S!55. 5.it itria ria L' L'(a# (a# C#,at C#,at
Supposi Suppositori toriaa dengan dengan bahan bahan dasar dasar lemak lemak $oklat $oklat dapat dapat dibuat dibuat dengan dengan men$am men$ampur pur bahan obat yang dihaluskan ke dalam minyak padat pada suhu kamar dan massa yang
dihasilkan dibuat dalam bentuk sesuai, atau dibuat dengan minyak dalam keadaan lebur dan membiarkan suspensi yang dihasilkan men%adi dingin di dalam $etakan. Se%umlah Se%umlah "at pengeras yang sesuai dapat ditambahkan untuk men$egah ke$enderungan beberapa obat, (seperti (seperti kloralhi kloralhidrat drat dan &enol &enol melunakk melunakkan an bahan bahan dasar. dasar. +ang +ang penting, penting, supposit suppositoria oria meleleh pada suhu tubuh. )erkiraan bobot suppositoria yang dibuat dengan lemak $oklat, di%elaskan diba#ah ini. Suppositoria yang dibuat dari bahan dasar lain, bobotnya lebih berat dari pada bobot bob ot yang disebutkan diba#ah d iba#ah ini: a% S! S!55 55. .it itr ria ia r'#t r'#ta, a,
Suppositoria rektal untuk de#asa berbentuk lon%ong pada satu atau kedua u%ungnya dan biasanya berbobot berbobo t lebih kurang g. % S! S!55 55. .it itr ria ia *agi *agina na,,
Umumnya berbentuk bulat atau bulat telur dan berbobot lebih kurang ! g, dibuat dari "at pemba#a yang larut dalam air atau yang dapat ber$ampur dalam air, seperti polietilen glikol atau gelatin tergliserinasi. Ukuran Ukur an berkisar, pan%ang -,! -,! in$hi dan diameter !/0 in$hi. T!7!an 5'ngg!naan 8*!,a9
'iasanya digunakan untuk lokal dengan e&ek sebagai antiseptik, kontrasepsi, anastetik lokal, dan pengobatan penyakit in&eksi seperti tri$homonal, bakteri dan monilial. A.r5.i *agina
1bsorpsi sediaan vaginal ter%adi se$ara pasi& melalui mukosa. )roses absorpsi dipengaruhi oleh &isiologi, p2, dan kelarutan dan kontanta partisi obat. )ermukaan vagina dilapisi oleh lapisan &ilm air (aqueous film) yang volume, p2 dan komposisinya dipengaruhi oleh umur, siklus menstruasi, dan lokasi. p2 vagina meningkat se$ara gradien yaitu p2 3 untuk anterior &ormi4 dan p2 ! di dekat $ervi4. )ada
umumny umumnyaa ovula ovula digunakan digunakan untuk e&ek lokal. 5ap 5apii beberapa beberapa peneliti penelitian an
menun%ukkan ada beberapa obat yang dapat berdi&usi melalui mukosa dan masuk dalam peredaran darah. Sebagai $ontoh, kadar propanolol dalam plasma untuk sediaan ovula lebi lebih h besa besarr diba diband ndin ingk gkan an deng dengan an rute rute oral oral pada pada dosi dosiss yang yang sama sama (2us (2usa6 a6ss, )harma$euti$al )harma$euti$al Dispensing, Dispensing, hal. --7. Suppositoria dengan bahan lemak $oklat harus disimpan dalam #adah tertutup baik, sebaiknya pada suhu diba#ah 89 dera%at (suhu kamar terkendali.
2% P'ng P'ngga gant ntii L'(a L'(a# # C#, C#,at at
Suppositoria dengan bahan dasar %enis lemak, dapat dibuat dari berbagai minyak nabati nabati,, sepert sepertii miny minyak ak kelapa kelapa atau atau miny minyak ak kelap kelapaa sa#i sa#itt yang yang dimodi dimodi&i &ikas kasii dengan dengan esteri&ikasi, hidrogenasi, dan &raksionasi hingga diperoleh berbagai komposisi dan suhu lebur (misalnya minyak nabati terhidrogenasi dan lemak padat. )roduk ini dapat diran$ang sede sedemi miki kian an hing hingga ga dapa dapatt meng mengur uran angi gi ter%a ter%adin dinya ya keteng ketengika ikan. n. Sela Selain in itu itu si&at si&at yang yang diinginkan seperti interval yang sempit antara suhu melebur dan suhu memadat dan %arak lebur %uga dapat diran$ang umtuk penyesuaian berbagai &ormulasi dan keadaan iklim.
3% S!55 S!55.it .itria ria ',atin ',atin T'rg,i.'rin rg,i.'rina.i a.i
'ahan 'ahan obat dapat di$ampu di$ampurr ke dalam dalam bahan bahan dasar dasar gelatin gelatin terglis tergliserin erinasi, asi, dengan menambahkan menambahkan se%umlah tertentu kepada bahan pemba#a yang terdiri dari lebih kurang 79 bagian gliserin, gliser in, 9 bagian gelatin dan -9 bagian air. ai r. Suppositoria ini harus disimpan d isimpan dalam #adah tertutup rapat, sebaiknya pada suhu diba#ah 8! dera%at.
4% S!55 S!55.it .itria ria d'ngan d'ngan Ba"an Ba"an Da.ar Da.ar P,i'ti,'n P,i'ti,'n ,i#, ,i#,
'eberapa kombinasi polietilen glikol mempunyai suhu lebur lebih tinggi dari suhu badan telah digunakan sebagi seb agi bahan dasar d asar suppositoria. supposito ria. arena pelepasan pelep asan dari bahan b ahan dasar lebih ditentukan oleh disolusi dari pada pelelehan, maka massalah dalam pembuatan dan penyimpanan %auh lebih sedikit dibanding massalah yang disebabkan oleh %enis pemba#a yang melebur. 5etapi polietilen glikol dengan kadar tinggi dapat memperpan%ang #aktu disolusi sehingga menghambat pelepasan. )ada etiket suppositoria polietilen glikol harus tertera petun%uk ;basahi dengan air sebelum digunakan<, meskipun dapat disimpan tanpa pendinginan, suppositoria sup positoria ini harus dik emas dalam #adah tertutup rapat. r apat.
$% S!55 S!55.it .itria ria d'ngan d'ngan Ba"a Ba"an n Da.ar Da.ar S!r: S!r:a#t a#tan an
'eberapa sur&aktan nonionik dengan si&at kimia mendekati polietilen glikol dapat digunakan sebagai bahan pemba#a suppositoria. =ontoh sur&aktan ini adalah ester asam lemak polioksietilen sorbitan dan polioksietilen stearat. Sur&aktan ini dapat digunakan dala dalam m bent bentuk uk tung tungga gall atau atau komb kombin inas asii deng dengan an pemb pemba# a#aa supp suppos osit itor oria ia lain lain untu untuk k memperoleh rentang suhu lebur yang lebar dan konsistensi. Salah satu keuntungan utama pemba#a ini adalah dapat terdispersi dalam air. 5etapi harus har us hati>hati dalam penggunaan sur&aktan, karena dapat meningkatkan ke$epatan absorpsi obat atau dapat berinteraksi dengan molekul obat yang menyebabkan penurunan aktivitas terapetik.
6% S!55.itria /'(5a ata! S!55.itria Si.i5an
Suppositoria vaginal dapat dibuat dengan $ara mengempa massa serbuk men%adi bentuk yang sesuai. Dapat %uga dengan $ara pengkapsulan dalam gelatin lunak (FI ed. IV hal -?>-7. /UALITAS BERDASAR/AN DESAIN 8QUALIT; B; DESIN
ualitas berdasarkan desain (@bD adalah suatu pendekatan ilmiah modern dalam mem&ormulasikan suatu desain produk, pengu%ian baik se$ara manual maupun otomatis serta mempersingkat penemuan masalah. bD menggunakan pendekatan sistematik untuk men%amin
kualitas
dengan
mengembangkan
pemahaman
mendalam
mengenai
kompatibilitas produk akhir dengan semua komponen dan proses yang terlibat dalam pembuatan produk. Dalam bD yang diu%i bukan hanya produk akhir sa%a melainkan semua proses pengembangan. 2asilnya,
kualitas suatu produk dapat dianalisis se$ara
e&isien dan sumber kesalahan dapat diidenti&ikasi dengan $epat. bD membutuhkan identi&ikasi semua titik kritis dalam &ormulasi dan proses maupun penentuan variasi yang lebih luas yang dapat mempengaruhi kualitas produk akhir.
In&ormasi
mengenai
komponen
maupun
proses
yang
diperoleh
sangat
mempengaruhi kualitas produk, keamanan, serta &leksibilitas kualitas bisnis. Dalam @bD ada empat hal yang men%adi kun$i utama, yaitu: 1
M'n'nt!#an T!7!an P'(!atan Prd!# )ada tahap ini yang harus ditetapkan adalah )ro&il ualitas dari )roduk 5arget
(@uality 5arget )rodu$t )ro&ile/@5)) dan semua omponen 5itik ritis (=riti$aal @uality 1ttributes/=@1 dari suatu produk. @55) meliputi semua &aktor yang berkaitan dengan produk sedangkan =@1 meliputi karakteristik produk yang memberikan pengaruh besar terhadap kualitas produk.2al ini dapat memberikan gambaran mengenai desain produk. omponen produk dapat terkarakterisasi serta kompabilitas masing>masing komponen dapat terevaluasi. 2
M'n'(!#an R!ang Pr.'. D'.ain )emahaman mengenai suatu proses adalah kun$i dalam menemukan ruang proses
desain. I=2 mende&inisikan ruang desain sebagai ;penentuan multidimensional kombinasi dan interaksi dari sebuah material dan atau parameter proses yang dapat men%amin kualitas<. )arameter ritis )roses (=riti$al )ro$ess )arameter dapat diidenti&ikasi dengan
menentukan semua variasi proses yang dapat memberikan dampak pada kualitas suatu produk. etika ruang desainnya ditemukan, maka kita dapat mengantisipasi dan meren$anakan bagaimana mengontrol proses tersebut. Data penelitian, produk maupun literature dapat digunakan untuk menentukan parameter>parameter tersebut. 3 M'(a"a(i R!ang /ntr, Didasarkan pada ruang proses desain, maka ruang kontrol yang baik %uga dapat dipahami. 2al ini memungkinkan kita untuk memahami proses yang dapat mempengaruhi kualitas suatu produk dari variabel proses produksi, sehingga proses produksi tetap ber%alan diba#ah penga#asan. 4
M'n'nt!#an Targ't R!ang O5'ra.i Auang operaasi merupakan parameter
terbaik,
penentuan
se$ara
statistik
memungkinkan kita untuk mengakomodasi semua variable alam dalam =))s dan =@1s. Untuk produk yang umum, ruang operasi harus selalu dalam penga#asan dan harus mengikuti re&erensi pembuatan produk yang ada sehingga parameternya tetap sama. Sedangkan untuk produk baru, ruang operasi harus didesain sedemikian rupa agar sesuai dengan guideline regulasi. euntungan dari penggunaan metode @bD ini diantaranya adalah merupakan metode yang e&isien baik dari segi #aktu maupun harga.Memungkinkan untuk tetap mengikuti peraturan yang dikeluarkan oleh ')BM serta mereduksi #aktu registrasi dari ')BM. @bD se$ara signi&ikan dapat memberikan keuntungan besar bagi suatu indutri yang menerapkannya (D)5 abs, 9-8
Cambar - Quality by Design (QbD) Tools PRODU/SI SEDIAAN PEMERI/SAAN BA=AN BA/U
=ontoh &ormula suppositoria parasetamol: )arasetamol
?,!
Bleum $a$ao
E!,0
=eta$eum
! (Aeynolds, -E0E
Metode analisis usulan untuk pengu%ian mutu bahan baku: -. Spektro&otometri UV/Vis (Farmakope Indonesia IV, -EE! hal -9?- a. )rinsip er%a: Aadiasi UV/Vis diabsorpsi oleh molekul sehingga menyebabkan elektron yang tidak terikat tereksitasi ke tingkat energi yang lebih tinggi. )an%ang gelombang dimana absorpsi itu ter%adi tergantung dari seberapa kuat elektron terikat dalam molekul. b. 1lasan pemilihan metode: Metode ini praktis, %umlah sampel yang dibutuhkan sedikit, mudah dilaksanakan dan mempunyai sensitivitas yang baik. $. Masalah yang mungkin ter%adi dalam analisis: 'lanko dari sampel terkadang kurang menun%ukkan spektrum yang baik sehingga mempengaruhi kadar sampel atau
spektrum yang dihasilkan. Selain itu adanya pengotor pada sampel dapat mempengaruhi absorbsi sinar UV sehingga mempengaruhi nilai kadarnya.
. Spektro&otometri IA (Cand%ar, 9-9 a. )rinsip er%a: Aadiasi in&ramerah menyebabkan ter%adinya vibrasi dan/atau rotasi dalam molekul yang dikenai sinar in&ra merah. b. 1lasan pemilihan metode: Metode ini mempunyai sensitivitas yang baik, spesi&itas tinggi, dan tidak membutuhkan #aktu yang lama. $. Masalah yang mungkin ter%adi dalam analisis: )an%ang gelombang pada in&ra merah memiliki hubungan yang berbanding terbalik dengan suhu. etika suhu mengalami kenaikan, maka pan%ang gelombang akan menurun dapat mempengaruhi absorbansi dan hasil analisis kadarnya.
A% Ana,i.i. >at A#ti:
Gama Bbat
: )arasetamol
Sinonim
: 1$etaminophen
Gama IU)1=
: 4’!id"o#siasetanilida
Struktur Molekul
:
(Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E03 Aumus molekul
: =02E GB
'erat molekul
: -!-,-? g/mol
andungan
: )arasetamol mengandung tidak kurang dari E0,9 dan tidak lebih dari -9-,9 =02E GB, dihitung terhadap "at anhidrat (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!.
)emerian
: Serbuk hablur, putih tidak berbau rasa sedikit pahit (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!.
elarutan
: arut dalam air mendidih dan dalam natrium hidroksida - G mudah larut dalam etanol (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!. arut dalam 79 bagian air, dalam 7 bagian etanol (E! ), dalam -8 bagian aseton ), dalam 39 bagian gliserol ) dan dalam E bagian propilenglikol ), larut dalam larutan alkali hidroksida (Farmakope Indonesia IV, -EE!.
Sistem kristal
: Brthorhombi$ (9,0 4 9,! 4 9,-! mm dan monosi$li$ (9,89 4 9,89 4 9,-! mm.
)enyimpanan
: Dalam #adah tertutup rapat, tidak tembus $ahaya. Simpan dalam suhu ruang, hindarkan dari kelembapan dan panas (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0?.
hasiat
: 1nalgesik dan antipiretik ('ritish )harma$opeia, 99E.
Stabilitas
: a. 5idak stabil terhadap sinar UV. b. )eningkatan suhu dapat memper$epat degradasi obat. $. 2idrolisis dapat ter%adi pada keadaan asam ataupun basa. d. 2idrolisis minimum ter%adi pada rentang p2 antara !>7. (Farmakope Indonesia III, -E7E.
Identi&ikasi "at akti& parasetamol dapat dilakukan dengan metode sebagai berikut: Id'nti:i#a.i Lini P'rta(a? Titi# L'!r
1ntara -?0H= dan -7H= (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!. S5'#tr:t('tri IR
Spektrum serapan in&ramerah "at yang telah dikeringkan di atas pengering yang $o$ok dan didispersikan dalam kalium bromida ) menun%ukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada )arasetamol ')FI (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!.
Spektrum IA )arasetamol ('ritish )harma$opeia, 99E
Id'nti:i#a.i Lini /'d!a?
-. S5'#tr:t('tri U Spektrum serapan ultraviolet larutan (- dalam 99.999 dalam $ampuran asam klorida 9,- G dalam metanol ) (- dalam -99, menun%ukkan maksimum dan minimum pada pan%ang gelombang yang sama dengan )arasetamol ')FI (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0! arutkan 9,- g "at dalam metanol dan en$erkan sampai -99,9 ml dengan pelarut yang sama. )ada -,9 ml larutan, tambahkan 9,! ml larutan asam klorida -9,8 g/l dan en$erkan ke dalam -99,9 ml metanol. indungi larutan dari $ahaya terang dan langsung ukur absorbansi pada serapan maksimum 3E nm. 1bsorbansi spesi&ik maksimumnya adalah 0?9>E09 ('ritish )harma$opeia, 99E.
Spektrum UV )arasetamol (Dibbern, 99 . )ada 9,- g "at, tambahkan - ml asam klorida, panaskan sampai mendidih selama 8 menit, tambahkan - ml air dan dinginkan dalam penangas es. 5idak ada endapan terbentuk. 5ambahkan 9,9! ml dari larutan kalium dikromat 3,E g/l. 5erbentuk #arna violet yang tidak berubah men%adi merah ('ritish )harma$opeia, 99E. 8. at ini memberikan reaksi asetil. )anaskan di atas api ('ritish )harma$opeia, 99E. 3. /r(atgra:i La5i. Ti5i. Cunakan larutan - mg per ml dalam metanol ) dan &ase gerak diklormetana )>metanol ) (3:- (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!.
)enetapan kadar "at akti& parasetamol dapat dilakukan dengan metode sebagai berikut: 1% S5'#tr:t('tri U (Farmakope Indonesia V, 9-3 hal. E0!
arutan baku : 5imbang saksama se%umlah )arasetamol ')FI, larutkan dalam air hingga kadar lebih kurang - Jg per ml.
arutan u%i
: 5imbang saksama lebih kurang -9 mg "at, masukkan ke dalam labu tentukur !99 ml, larutan dalam -9 ml metanol ), en$erkan dengan air sampai tanda. Masukan !,9 ml larutan ke dalam labu tentukur -99 ml, en$erkan dengan air sampai tanda dan $ampur.
)engu%ian
: Ukur serapan larutan u%i dan larutan baku pada pan%ang gelombang serapan maksimum lebih kurang 33 nm, terhadap air sebagai blanko. 2itung %umlah dalam mg, asetamino&en, =02E GB, dalam "at yang digunakan dengan rumus: 10 C
Au As
eterangan: =
: kadar parasetamol ')FI dalam Jg per ml larutan baku
1u : serapan larutan u%i 1s : serapan larutan baku
2% /r(atgra:i Cair ('ritish )harma$opeia, 99E
arutan u%i
: arutkan 9, g "at dalam ,! ml metanol yang mengandung 3,? g/l dari 399 g/l dari larutan tetrabutil ammonium hidroksida dan en$erkan sampai -9,9 ml dengan $ampuran volume yang sama dari -7,E g/l larutan dinatrium hidrogen &os&at dan 7,0 g/l larutan natrium dihidrogen &os&at.
arutan re&erensi (a : Kn$erkan -,9 ml larutan u%i dalam !9,9 ml &ase gerak. Kn$erkan !,9 ml larutan ini dalam -99,9 ml &ase gerak. arutan re&erensi (b : Kn$erkan -,9 ml larutan re&erensi (a dalam-9,9 ml &ase gerak. arutan re&erensi ($ : arutkan !,9 mg 3>amino&enol, ! mg parasetamol ')FI dan !,9 mg kloroaasetanilid dalam metanol dan en$erkan sampai 9,9 ml dengan pelarut yang sama. Kn$erkan -,9 ml dalam !9,9 ml &ase gerak. arutan re&erensi (d : arutkan 9,9 mg 3>nitro&enol dalam metanol dan en$erkan sampai !9,9 ml dengan pelarut yang sama. Kn$erkan -,9 ml dalam 9,9 ml &ase gerak. olom
: Ukuran: l L 9,! m, L 3,? mm &ase stasioner: o$tylsilyl silika gel untuk kromatogra&i (! m suhu: 8!N=.
Fase gerak
: =ampur 87! volume dari -7,E g/l larutan dinatrium hidrogen &os&at, 87! volume dari 7,0 g/l larutan natrium dihidrogen &os&at dan !9 volume metanol yang mengandung 3,? g/l dari 399 g/l larutan tetrabutil ammonium hidroksida.
a%u alir
: -,! ml / menit.
Deteksi
: Spektro&otometer pada 3! nm.
In%eksi
: 9 ml.
Oaktu pengukuran
: - kali #aktu retensi parasetamol.
Aetensi relati&
: Dengan menga$u pada parasetamol (#aktu retensi L sekitar 3 menit: pengotor (3>amino&enol L sekitar 9,0 menit pengotor F (3>nitro&enol L sekitar 8 menit pengotor * (G>(3> kloro&enilasetamid (kloroasetanilid L sekitar 7 menit.
esesuaian sistem
: Aesolusi larutan re&erensi ($: minimum 3,9 antara pun$ak pengotor dan parasetamol Signal>to>noise ratio: minimum !9 untuk pun$ak pengotor *.
B% Ana,i.i. E#.i5i'n
1nalisis eksipien dapat dilakukan dengan beberapa metode diantaranya yaitu: 1% O,'!( Ca+a (Farmakope Indonesia III, -E7E hal. 3!8
Sinonim
: emak $oklat.
)emerian
: emak padat, putih kekuningan, bau khas aromatik, rasa khas lemak, agak rapuh.
elarutan : Sukar larut dalam etanol (E! ) mudah larut dalam kloro&orm ), dalam eter ) dan dalam eter minyak tanah ). Fungsi
: at tamabahan (basis suppositoria.
1nalisis
: a. 5itik lebur: 8-o>83N=. Untuk u%i titik lebur di butuhkan alat pengukuran titik lebur yaitu, $elting %oint &''a"atus (M)1 alat ini digunakan untuk melihat atau mengukur besarnya titik lebur suatu "at. b. Indeks bias: -,3!?3>-,3!7! penetapan dilakukan pada suhu 39o=. $. 'ilangan asam: tidak lebih dari 3,9 d. 'ilangan iodium: 8!>39 e. 'ilangan )enyabunan: -00 sampai -E?
2% C'ta+'!( (Farmakope Indonesia III, -E7E hal. -3-
Sinonim
: Setaseum, sperma$eti.
)emerian
: Massa hablur, bening, li$in, putih mutiara, bau dan rasa lemah.
elarutan : )raktis tidak larut dalam air dan dalam etanol (E! ) dingin, larut dalam 9 bagian etanol (E! ) mendidih, dalam kloro&orm ), dalam eter ), dalam karbondisul&ida ), dalam minyak lemak dan minyak atsiri. Fungsi
: at tambahan yang membentuk lapisan emulien kulit.
1nalisis
: a. 'obot %enis: lebih kurang 9,E! b. Suhu lebur: 3o= sampai !9o= $. 'ilangan asam: tidak lebih dari -,9 d. 'ilangan iodium: tidak lebih dari ! e. 'ilangan penyabunan: -9 sampai -8? &. at tak tersabunkan: tidak kurang dari 30,9
PRODU/SI SEDIAAN PROSES PEMBUATAN
A% 'ni. @ 'ni. M'td' P'n+'ta#an S!55.itria P'n+'ta#an d'ngan tangan 8(an!a,9
Dilakukan pada preparasi suppositoria dalam %umlah ke$il. Dilakukan dengan $ara menggulung basis suppositoria yang telah di$ampur homogen dan mengandung "at akti&, men%adi bentuk yang dikehendaki. Mula>mula basis diiris, kemudian diaduk dengan bahan>bahan akti& dengan menggunakan mortir dan stamper, sampai diperoleh massa akhir yang homogen dan mudah dibentuk. emudian massa digulung men%adi suatu batang silinder dengan garis tengah dan pan%ang yang dikehendaki. 1milum atau talk dapat men$egah pelekatan pada tangan. 'atang silinder dipotong dan salah satu u%ungnya dirun$ingkan.
2%
P'n+'ta#an d'ngan #(5r'.i
2al ini dilakukan dengan mengempa parutan massa dingin men%adi suatu bentuk yang dikehendaki. Suatu roda tangan berputar menekan suatu piston pada massa suppositoria yang diisikan dalam silinder, sehingga massa terdorong kedalam $etakan.
P'n+'ta#an d'ngan 5'n!angan Metode ini digunakan saat dalam pembuatan suppoitoria skala ke$il maupun skala
besar. )ertama>tama bahan basis dilelehkan, sebaiknya diatas penangas air atau penangas uap untuk menghindari pemanasan setempat yang berlebihan, kemudian bahan>bahan akti& diemulsikan atau disuspensikan kedalamnya. 1khirnya massa dituang kedalam $etakan logam yang telah didinginkan, yang umumnya dilapisi krom atau nikel.
P'n+'ta#an d'ngan ('.in t(ati. )enuangan, pendinginan, dan pengeluaran dari $etakan dilakukan oleh mesin
ut'ut "ota"y mahine berkisar 8!99>?999 suppositoria per %am.
B% Pr.'. P'(!atan S!55.itria
1lat dan bahan yang digunakan: A,at Mrtir P'nanga. air C'ta#an .!55.itria S5at!,a<.!di5 A,!(!ni!( :i,
Ba"an )ara$etamol Vaselin album Bleum $a$ao =etyl alkohol
=ara er%a -. Menyiapkan alat dan bahan yang akan digunakan. . Menimbang bahan, sesuai perhitungan bahan 8. Siapkan air panas untuk memanaskan mortir 3. Setelah mortir panas, masukkan --! mg para$etamol ,lalu gerus halus. !. emudian tambahkan sebagian oleum $a$ao, dan gerus hingga homogen. ?. 5ambahkan 8?9 mg vaselin album , gerus sampai larut.
7. 5ambahkan sisa oleum kakao, kemudian gerus sampai halus / $air. 0. Setelah semua bahan homogen, tuang bahan ke dalam $etakan suppositoria dengan menggunakan pipet tetes, bagi men%adi E bagian sama banyak. E. Masukkan $etakan ke dalam &ree"er, dinginkan selama 30 %am. -9. Setelah 30 %am, keluarkan $etakan dari &ree"er, lalu buka $etakan dan ambil hasil suppositoria. --. akukan u%i homogenitas / keseragaman bobot terhadap suppositoria. -. 'ungkus masing masing suppositoria dengan menggunakan alumunium &oil, dan simpan kembali ke dalam &ree"er, untuk analisa lebih lan%ut.
'eberapa hal yang diperhatikan dalam pembuatan suppositoria : -. 2indari pemanasan berlebih . =etakan dilubrikasi dengan bahan yang immisible dengan basis. 8. Selain itu pendinginan $etakan di f"ee*e" setelah suppo membeku di suhu kamar 3. 'ahan dasar yang digunakan dapat meleleh pada suhu tubuh atau larut dalam $airan yang ada dalam re$tum. Bbatnya dapat larut dalam bahan dasar dengan atau tanpa dipanaskan. 'ila obatnya sukar larut dalam bahan dasar maka harus diserbuk halus. !. Setelah $ampuran obat dan bahan dasar meleleh dan men$air, dituangkan dalam $etakan suppositoria dan didinginkan. =etakan tersebut dibuat dari besi dan dilapisi nikel atau dari logam lain, ada %uga yang dibuat dari plastik. =etakan ini mudah dibuka se$ara longitudinal untuk mengeluarkan suppositoria. Untuk men$etak basila dapat digunakan tube gelas atau gulungan kertas.
Isi berat suppositoria dapat ditentukan dengan per$obaan seperti berikut : -. Menimbang obat untuk sebuah suppositoria . Men$ampur obat tersebut dengan sedikit bahan dasar yang telah dilelehkan 8. Memasukkan $ampuran tersebut dalam $etakan 3. Menambah bahan dasar yang telah dilelehkan sampai %enuh !. Mendinginkan $etakan yang berisi $ampuran tersebut, setelah dingin suppositoria dikeluarkan dari $etakan dan ditimbang ?. 'erat suppositoria dikurangi berat obatnya merupakan berat bahan dasar yang harus ditambahkan 7. 'erat %enis obat dapat dihitung dan dibuat seragam
Untuk menghindari massa yang hilang maka selalu dibuat berlebih dan untuk menghindari massa yang melekat pada $etakan sebelumnya dibasahi dengan para&in, minyak lemak, spritus saponatus (soft soa' liniment). +ang terakhir %angan digunakan untuk suppositoria yang mengandung garam logam, karena akan beraksi dengan sabunnya dan sebagai pengganti dapat digunakan larutan oleum ri$ini dalam etanol. Untuk suppositoria dengan bahan dasar )olietilen glikol ()KC dan t#een tidak perlu bahan peli$in karena pada pendinginan mudah lepas dari $etakan karena mengkerut.
1% S!55.itria d'ngan a"an da.ar ,'(a# +#,at 8 FI IV, -EE!
emak $oklat merupakan trigliserida, ber#arna kekuningan, bau yang khas. *ika dipanasi sekitar 899 mulai men$air, dan biasanya meleleh sekitar 839>8!9 =, tetapi pada suhu diba#ah 899 merupakan massa semipadat, mengandung banyak kristal dari trigleserida pada dan merupakan bagian nyata dari $airan. Dan yang $air diikat dengan tenaga tegangan muka. Sering dilupakan dalam melelehkan lemak $oklat terdapat kondisi pemanasan, karena akan memperoleh hasil yang kurang menyenangkandengan adanya modi&ikasi si&at &isika yang karakteristik dari asam $oklat. *ika pemanasannya tinggi, lemak $oklat akan men$air sempurna seperti minyak dan kehilangan semua inti krital yang stabil yang berguna untuk memadat. 'ila didinginkan diba#ah -!Pakan mengkristal dalam bentuk kristal metastabil Untuk meninggikan titik lebur lemak $oklat digunakan tambahan $era atau $eta$eum. )enambahan $era &lava dapar menaikkan daya serap lemak $oklat terhadap air. )ada pengisiaan masa supositoria ke dalam $etakan, kemak $oklat $epat membeku dan pada pendinginan ter%adi susut volume hingga ter%adi lubang di atas masa, maka pada pengisian $etakan harus diisi lebih, baru setelah dingin kelebihannya dipotong. )enanganannya : a. 'alsam digerus dulu dengan sebagian lemak $oklat sampai men%adi pasta dan selan%utnya sisa "at sigerus dan di$ampurkan. b. Kkstrak kering, opium $on$entratumdan pantopon digerus dulu dalam mortir yang dialasi sulu dengan sa$$harus la$tis agar tidak lengket pada mortir. Setelah itu $ampuran serbuk yang halus digerus dengan sedikit lemak $oklat. $. I$htammolum dalam supositoria diker%akan seperti pada balsamum sebagian lemak $oklat diganti dengan $era &lava ! agar supositoria tidak meen%adi lembek.
2% S!55.itria d'ngan a"an da.ar PE (FI IV, -EE!
)KC adalah polyaethylenglikolum merupakan polimerisasi etilenglikol dengan berat molekul antara 899 sampai ?999 )KC diba#ah -999 adalah $air sedangkan diatas -999 adalah padat lunak seperti malam. entungan dari bahan dasar mudah larut dalam $airan alam rektum, dan tidak ada modi&ikasi titik lebur yang bererti tidak mudah meleleh pada penyimpanan suhu kamar. )embuatan supositoria dengan )KC dilakukan dengan melelehkan bahan dasar lalu dituangkan dalam $etakan seperti pada pembuatan supositoria dengan bahan dasar lemak $oklat. )er$obaan hassler dan sperandio dengan berma$am ma$am garam barbital yang larut dalam air menun%ukkan dengan bahab dasar lemak $oklat, aksi ker%a a#al lebih $epat, sedangkan d#ngan bahan dasar )KC menun%ukan aksi lama ker%a lebih lama. Ini disebabkan bah#a $oklat adalah $epat meleleh dan obat akan terlepas dan dapat diabsorbsi sedangkan dengan )KC basis harus larut baru obatnya dapat diabsorpsi.
3% S!55.itria d'ngan a"an da.ar g',atin
)embuatannya dilakukan dengan memanasi bagian gelatin dengan 3 bagian air dari ! bagian gliserin sampai diperoleh masa yang homogen. 5ambahkan air panas sampai diperoleh -- bagian. 'iarkan masa $ukup dingindan tuangkan dalam $etakan, hingga diperolehsupositoria dengan berat 3 gram. Bbat yang ditambahkan dilarutkan atau digerus dengan sedikit air atau gliserin yang disisakan dan di$ampurkan pada masa yang sudah dingin. 'ila obatnya sedikt dikurangkan pada berat air dan bila obatnya banyakdikurangkan berat masa bahan dasar (GF, -EE.
4% S!55.itria d'ngan a"an da.ar .!r:a#tan
'eberapa sur&aktan nonionik dengan si&at kimia mendekati polietilen glikol dapat digunakan sebagai bahan pemba#a suppositoria. =ontoh sur&aktan ini adalah ester asam lemak polioksietilen sorbitan dan polioksietilen stearat. Sur&aktan ini dapat digunakan dalam bentuk tunggal atau kombinasi dengan pemba#a suppositoria lain untuk memperoleh rentang suhu lebur yang lebar dan konsistensi. Salah satu keuntungan utama pemba#a ini adalah dapat terdispesi dalam air. 5etapi harus hati>hati dalam penggunaan sur&aktan, karena dapat meningkatkan ke$epatan absorpsi obat atau dapat
berinteraksi dengan molekul obat, yang menyebabkan penurunan aktivitas terapetik (FI IV, -EE!. 'eberapa hal yang harus diperhatikan dalam penuangan adalah : a. )anaskan dengan suhu serendah mungkin b. 'ahan obat di$ampur dengan sedikit lelehan basis baru kemudian dengan sisa basis yang mulai mengental $. 'ila berat %enis obat lebih besar dari berat %enis basis penuangan sambil diaduk untuk menghindari pengendapan pada u%ung suppositoria d. )enuangan tidak dalam kondisi terlalu $air untuk menghindari pengendapan pada u%ung suppositoria e. )enuangan dilakukan se$ara kontinyu untuk menghindari suppositoria pe$ah dan berlapis>lapis &. )enuangan dilakukan belebih
RAN/AIAN /ERA PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY 8PAT9
Sebuah agensi mempertimbangkan )15 sebagai sebuah sistem dalam meran$ang, menganalisa, dan mengkontrol (mengendalikan pembangunan mele#ati beberapa pengukuran ($ontoh : dalam keadaan proses dari keadaan kritis kualitas dan kiner%a dalam keadaan belum terlaksana dan pada proses pematerialan dan pro$ess$es, dengan tu%uan untuk memastikan hasil kualitas produk akhir. )enting untuk di$atat bah#a maksud analisa pada )15 menga%u pada arti luas dari bahan kimia, kondisi &isik, mikrobiologi, matematis dan resiko analisa yang dilaksanakan se$ara terpadu. 5u%uan dari )15 adalah untuk meningkatkan pemahaman dan kendali atas proses manu&aktur, yang se%alan dengan kualitas sistem obat kita : kualitas tidak dapat diu%i pada produk hal tersebut harus dibuat atau diran$ang. arena itu, alat dan prinsip yang diterangkan pada petun%uk ini harus digunakan untuk mendapatkan proses pemahaman dan dapat pula digunakan untuk menemukan persyaratan yang dibutuhkan untuk menvalidasi dan menkontrol proses manu&aktur. ualitas dibuat untuk produk pharameti$al melalui pemahaman kompherensi& dari: -. 5u%uan terapi yang dimaksudkan populasi pasien %alur administrasi dan &armakologi, toksikologi, karakteristik &armakokinetik obat, karakteristik kimia, &isik, dan obat bio&armasetik. . Untuk produk yang di regulasikan oleh +ente" fo" ,iologis -aluation and /esea"h (='KA,
orang
yang
memanu&akturkan
harus
menghubungi
='KA
untuk
mendiskusikan penerapan dari )15. 8. Aan$ang sebuah produk dan seleksi komponen produk dan pengemasan didasarkan pada atribut obat yang tertera. 3. Aan$ang proses manu&aktur menggunakan prinsip dari engineering, material sains, dan asuransi kualitas untuk memastikan penerimaan dan pereproduksian kualitas produk dan kiner%a mele#ati sebuah '"odut’s shelf life.
Menggunakan pendekatan building quality into '"oduts, tatanan (petun%uk ini menyoroti kebutuhan untuk proses pemahaman dan peluang untuk mengembangkan e&ekti&itas manu&aktur le#at inovasi dan mengayaan komunikasi s$ienti&i$ antara orang yang memanu&akturkan dan agensi. Menambah tekanan pada building quality into '"oduts memungkinkan &okus lebih yang dibutuhkan pada hubunganmultifato"ial antar material, proses manu&aktur, variabel lingkungan, dan dampak kualitasnya. )engayaan ini
ter&okus untuk menya%ikan dasar dalam mengedinti&ikasi dan memahami hubungan antara ma$am &ormulasi kritis dan &aktor proses dan untuk menembangkan e&ekti&itas resiko mitigation strategies ($ontoh : spesi&ikasi produk, proses pengendalian, pelatihan. Data dan in&ormasi digunakan untuk mebantu memahami hubungan yang dapat diman&aatkan melalui program pra &ormulasi, development dan s$ale>up studies, sama halnya dari penungkatan anilisis dari memanu&aktur data yang diperoleh le#at masa produk. Inovasi e&ekti& pada pengembangan, manu&aktur dan %aminan kualitas dapat diekspektasikan untuk men%a#ab pertanyaan seperti: -. 1pakah mekanisme dari degradasi, drug release dan penyerapanQ . 1pakah dampak dari komponen produk terhadap kualitasQ 8. 1pakah sumber dari keberagaman adalah kritisQ 3. 'agaimana proses dapat mengatur keberagamanQ
Salah satu tu%uan kerangka )15 yaitu untuk meran$ang dan mengembangkan pemahaman proses yang se$ara konsisten dapat memastikan sebuah pra>de&ined Ruality pada akhir proses manu&aktur. )rosedur tersebut akan se$ara konsisten dengan prinsip dasar dari kualitas dengan rang$ang dan dapat mengurangi resiko permasalahan kualitas dan peraturan ketika meningkatkan e&esiensi. ema%uan kualitas, keamanan dan atau e&isiensi akan se$ara beragam bergantung pada proses dan produk, dan biasanya datang dari : -. Mengurangi #aktu produksi dengan menggunakan pengukuran dan kontrol . Men$egah penolakan, potongan, dan re>pro$essing 8. Aeal time release 3. Menambahkan ke>otomatisan untuk meningkatkan operator keamanan dan mengurangi human errors !. Meningkatkan energi dan pengunaan material dan penambahan kapasitas. ?. Men&asilitasi keberlangsungan proses untuk meningkatkan e&isiensi dan mengatur keberagaman. Sebagai $ontoh, penggunaan khusus alat %angka>ke$il
(untuk mengeliminasi
permasalahan s$ale>up tertentu. )etun%uk berikut berisi inovasi dalam pengembangan, manu&aktur dan %aminan kualitas dengan men&okuskan pada proses pemahaman. onsep berikut dapat teraplikasi untuk semua situasi manu&aktur.
1% Pr.'. 5'(a"a(an
Sebuah proses se$ara umum dapat dipahami ketika (- semua sumber kritis dari keragaman dapat di identi&ikasikan dan di%elaskan ( kerberagaman diatur dalam sebuah proses dan, (8 atribut kualitas produk dapat se$ara akurat dan terpe$aya diprediksikan le#at ran$ang ruang yang terpan$ang kepada meterial yang digunakan, proses parameter, manu&aktur,
lingkungan
dan
kondisi
lainya.
emampuan
untuk
memprediksi
mere&leksikan sebuah proses pemahaman yang tinggi. Oalaupun proses retrospeksi kapabilitas data adalah indikasi dari sebuah keadaan yang terkendali, hal ini mungkin tidak $ukup untuk mengukur atau mengkomunikasikan proses pemahaman. Sebuah &okus pemahaman dapat mengurangi beban untuk menvalidasi sistem dengan $ara menyediakan pilihan lebih untuk membenarkan dan mengkuali&ikasikan sistem yang dimaksudkan untuk memantau dan mengendalikan se$ara biologis, &isikm dan atau atribut kimia dari material dan proses. Dalam ketiadaan dari proses pemahaman, ketika mengusulkan proses analisis baru, sebuah perbandingan test>to>test antara sebuah proses analisis on>line dan sebuah test konvensional pada sampel yang terkumpul mungkin satu satunya pilihan validasi yang tersedia. )ada beberapa kasus, pendekatan ini mungkin terlalu memberatkan dan mungkin dapat menghalagi penggunaan seberapa teknologi. )engiriman dari metode laboratori untuk, pada, di atau diatas>garis metode mungkin tidak membutuhkan )15. Dokumen petun%uk peraturan yang ada dan pendekatan kompendial pada metode analitik validasi harus dipertimbangkan. )roduk yang telah terkerangka dan proses pengembangan pada skala ke$il, menggunakan eksperimen ran$ang dan on>or in>line pro$ess analy"ers untuk mendapatkan data yang real time, dapat menyediakan yang meningkatkan #a#asan dan pemahaman pada proses pengembangan, pengoptimalisasian, s$ale>up, pengiriman teknologi dan pengendalian. )roses pemahaman lalu dilan%utkan dalam sebuah &ase produksi ketika variabel lain ($ontoh : lingkungan dan perubahan penyedia mungkin dapat di temui. arena itu, kelangsungan pembela%aran le#at masa hidup produk penting.
2% Prin.i5 dan A,at
)roses manu&aktur &armasetika sering berisikan %a%aran dari unit operasi, yang dimaksudkan untuk setiap modulasi properti tertentu dari material yang sedang diproses. Untuk memastikan penerimaan dan pereproduksian kembali modulasi, dikonsiderasikan harus dapat memberikan atribut kualitas dari material yang datang dan kemampuan prosesnya untuk setiap unit operasi. Selama 8 dekade, proses yang signi&ikan telah dibuat
dalam mengembangkan metode analisis untuk atribut kimia ( $ontoh, identitas dan kemurnian. 'agaimanapun, atribut &isik dan mekanik tertentu dari bahan &armasetika tidak diperlukan untuk terlalu dipahami. arena itu, sesuatu yang telah melekat, keberagaman yang tidak terdeteksi dari material mentah mungkin dapat dimanis&estasikan pada hasil akhir produk. Membangun proses yang e&ekti& untuk mengatur atribut &isik dari material mentah dan yang masih dalam proses membutuhkan sebuah pemahaman &undamental dari atribut yang kritis terhadap kualitas produk. 1tribut tersebut ($ontoh, ukuran partikel dan bentuk variasi antar sebuah sampel dari material mentah dan dalam proses mungkin menampilkan tantangan yang signi&ikan dikarenakan kekompleksannya dan kesulitannya yang terhubung kepada mengoleksi sampel yang me#akili. Sebagai $ontoh, sebagai yang diketahui bah#a prosedur sampling bubuk dapat ter%adi kesalan. Aan$ang &ormulasi strategi yang ada menyediakan proses kuat yang tidak se$ara negati& berdampak oleh perbedaan ke$il dalam atribut &isik dari material mentah. Dikarenakan strategi tersebut yang tidak tergenerilsasi dan sering didasarkan pada pengalaman dari sebuah &ormulasi partikuler, kualitas dari &ormuliasi tersebut dapat di evaluasikan hanya dengan mengu%i sampel dari material yang sedang diproses dan akhir produk. Sekarang, pengu%ian tersebut dilakukan o&& line setelah menyiapkan sampel yang telah di koleksikan untuk di analisa. )engu%ian berbeda, dari setiap sebuah kualitas atribut partikuler, dibutuhkan karena test tersebut hanya menyebutkan satu atribut dari sebuah bahan yang akti& menikuti sampel yang disiapkan ($ontoh, pemisahan kimia untuk mengisolasinya dari komponen lainnya. )ada saat persiapan sampel, in&ormasi penting lain tentang sebuah &ormulasi matriks terkadang hilang. 'eberapa teknologi baru kini tersedia untuk dapat menghasilkan in&ormasi terhadap atribut ganda dengan persiapan sampel minim atau nol. 5eknologi tersebut menyediakan sebuah peluang untuk menilai atribut berganda, yang terkadang tidak terdestrukti&. Sekarang, hampir setiap proses &armasetika didasari pada timedefined end 'oints($ontoh, ber$ampur untuk -9 menit. 'agaimanapun, pada beberapa kasus, time defined end 'ointstersebut dinilai bukanlah dampak dari perbedaan &isik dalam material mentah. esulitan dalam memproses dapat timbul yang akan menghasilkan pada sebuah kegagalan pada sebuah produk untuk menemukan spesi&ikasinya, bahkan %ika beberapa material mentah sesuai untuk terpan$ang pada spesi&ikasi pharma$opeial, yang mana se$ara umum hanya menyebutkan identitas dan kemurnian kimia. )enggunaan alat dan prinsip )15 yang sesuai, yang telah terurai diba#ah dapat menyediakan in&ormasi yang relevan yang dihubungkan dengan atribut &isik, kimia, dan
biologis. Sebuah proses pemahaman yang didapatkan melalui in&ormasi ini akan memungkinkan proses pengendalian dan pengoptimalisasian, penyebutan sebuah batasan dari sebuah timedefined end 'oints dibahas diatas, dan peningkatan e&isiensi.
a% A,at PAT
1da beberapa alat yang tersedia yang memungkinkan pemahaman proses untuk ilmiah, pengembangan risk>managed &armasetika, manu&aktur, dan %aminan kualitas. 1lat alat ini, ketika digunakan diantara sebuah sistem, dapat menyediakan e&ekti&itas dan e&isiensi yang berarti untuk memperoleh in&ormasi untuk men&asilitasi proses pemahaman, perbaikan yang berkelan%utan, dan pengembangan dari strategi risk>mitigation. )ada kerangka )15, alat berikut dapat dikategorikan berdasarkan : - 1lat multivariati& untuk ran$ang, akuisisi data dan analisis. )roses penganalisasian 8 )roses pengendalian peralatan 3 )engembangan berkelan%utan dan pengertian pengaturan peralatan ! ombinasi yang sesuai dari beberapa, atau seluruh, dari peralatan berikut mungkin dapat diterapkan pada sebuah operasi unit tunggal, atau keseluruhan proses manu&aktur dan %aminan kualitasnya.
A,at (!,ti*ariati: !nt!# ran+ang a#!i.i.i data dan ana,i.i.
Dari sebuah &isik, kimia atau prespekti& biologis, produk &armasetika dan beberapa proses adalah sistem multi>&a$torial yang kompleks. 'erikut adalah beberapa strategi pengembangan yang dapat digunakan untuk mengidenti&ikasi &ormulasi optimal dan beberapa proses. )engetahuan yang didapatkan pada program pengembangan ini adalah pondasi untuk peran$angan produk dan proses. )engetahuan dasar ini dapat membantu untuk mendukung dan membenarkan %alur peraturan yang &leksibel sebagai inovasi dalam perubahan manu&aktur dan postapproval. Sebuah pengetahuan dasar dapat men%adi hampir keseluruhan keuntungan ketika kandungan pemahaman ilmiahnya dari sebuah hubungan multi>&a$torial yang relevan ($ontoh, antar &ormulasi, proses, dan atribut kualitas, sebagaimana yang dimaksudkan untuk mengevaluasi sebuah penerapan dari pengetahuan ini dalam skenario yang berbeda ($ontoh, generalisasi. euntungan ini dapat diraih melalui penggunaan pendekatan matematis multivariati&, seperti rang$ang statistik pada eksperimen, metodologi responsi& permukaan, proses simulasi, dan pengenalan pola peralatan, setara dengan pengetahuan
sistem pengaturan. Sebuah penerapan dan
keandalan dari pengetahuan dalam bentuk
hubungan matematis dan model dapat di nilai oleh evaluasi statistik dari modek prediksi. Metodologi eksperimen yang didasarkan pada prinsip statistik dari ortogonal, distribusi re&erensi, dan se$ara a$ak, menyediakan e&ekti& berarti untuk mengidenti&ikasi dan mempela%ari dampak dan interaksi dari produk dan proses variabel. Kksperimen dilakukan saat pengembangan produk dan proses dapat disa%ikan sebagai
pembangunan
blok
dari
pengetahuan
yang
dapat
berkembang
untuk
mengakomodasi sebuah tingkat kompleksitas yang lebih tinggi le#at masa sebuah produk. In&ormasi dari sebuah eksperimen yang terstruktur mendukung pengembangan dari sistem pengetahuan untuk sebuah produk tertentu dan prosesnya. In&ormasi ini, bersamaan dengan in&ormasi dari pengembangan proyek lain, lalu dapat men%adi bagian dari pengetahuan dasar institusional se$ara keseluruhan. Sebagaimana pengetahuan dasar institusional tersebut berkembang dalam liputan (%arak antar variabel dan skenario dan data tekanan, hal tersebut dapat diambil untuk men%abarkan pola kegunaan sebagai pengembangan proyek kedepan. Database eksperimental ini dapat %uga mendukung pengembangan
dari
model
proses
simulasi,
yang
dapat
berkontribusi
untuk
keberlangsungan pembela%aran dan membantu untuk mengurangi #aktu pengembangan se$ara keseluruhan. etika
digunakan
se$ara
sesuai,
peralatan
tersebut
memungkinkan
pengidenti&ikasian dan evaluasi dari produk dan proses variabel yang mungkin dapat se$ara kritis untuk pemproduksi kualitas dan kiner%a. )eralatan %uga dapat mengidenti&ikasi potensi moda kegagalan dan mekanisme dan menghitung dampaknya terhadap kualitas produk.
Pr.'. Ana,i.i.
)roses analisis telah dikembangkan se$ara signi&ikan selama beberapa dekade terakhir, dikarenakan sebuah peningkatan apresiasi untuk sebuah nilai dari pengoleksian data proses. endali industri atas produkti&itas, kualitas, dan dampak lingkungan telah mendukung peningkatan besar dalam area ini. )eralatan yang tersedia telah berevolusi dari yang mana mendominasi proses mengambil univariat pengukuran, seperti p2, temperatur, dan tekanan untuk mereka yang mengukur biologis, kia dan atribut &isik. 1dalah benar bah#a beberapa proses analisis menyediakan pengukuran yang nondestrukti& yang mengandung in&ormasi yang berhubungan dengan biologi$al, physi$al dan $hemi$al attributes dari material yang telah diproses. )engukuran ini dapat men%adi :
- 1t>line : pengukuran dimana sebuah sampel dibuang, di isolasikan dari, dan dianalisasi dalam pro4imity dekat kepada sebuah pro$ess stream. Bn>line: pengukuran dimana sebuah sampel di alihkan dari proses manu&aktur, dan mungkin akan kembali pada proses stream. 8 In>line: pengukuran dimana sampel tidak dibuang dari pro$ess stream dan dapat men%adi invasive atau noninvasive
PAT ;AN SESUAI UNTU/ PRODU/SI SUPPOSITORIA
Industri &armasi banyak diregulasi oleh agensi regulator seperti ')BM, maka produk %adi &armasi harus memenuhi spesi&ikasi yang ditentukan. Menggunakan Gear>In&rared (GIA, spektrum bisa dilihat langsung dalam sampel tanpa kontak langsung dan tidak menyebabkan kerusakan sampel. )ada saat proses pen$ampuran, prediksi se$ara kualitati& homogenitas hasil pen$ampuran dengan menggunakan 0ea" Inf"a /ed spektroskopi (GIA yang dapat disambungkan pada suppository moulding. )enggunaan GIA ini dilakukan untuk memaksimalkan bias dalam prediksi pada proses pen$ampuran. )enempatan probe untuk deteksi dengan GIA dan the"moont"olle"
Suppositoria moulding SC 3/O ini memiliki tabung pen$ampuran dengan kapasitas ! liter dengan kapasitas beker%a ?! dan terletak dalam a"m oil bath, dilengkapi dengan pemanas termostatik yang sapat dikendalikan (antara 9N = dan -99N =. Dua transmisi GIA probe dipasang di adaptor t#in s$re# e4truder dengan diameter sekrup 7 mm. )robe pertama digunakan untuk mengirim laserlight melalui melt, dan di sisi berla#anan dari saluram melt, probe kedua menangkap sinyal ini dan mengirimkan ke dete$tor.
Gormalisasi vektor dari spektra dilakukan untuk mengurangi intensitas yang disebabkan oleh inter&eren$e. Dengan menggunakan near>in&rared (GIA, spe$trum dapat diukur se$ara langsung pada sampel utuh tanpa kontak atau ter%adi kerusakan pada sampel. Se$ara khusus, GIA spektroskopi melibatkan hemomet"is yang men%adi teknik penting untuk )15 dalam proses produksi &armasi. +hemomet"is2 3 multiple regresi linear, komponen utama regresi dan regresi parsial least>sRuares ()S merupakan metode analisis yang ideal untuk mendapatkan in&ormasi kuantitati& tentang sampel data spektroskopi dari data spe$trum GIA di banyak industri. Bleh karena itu, metode spektroskopi GIA dengan hemomet"is telah diman&aatkan untuk meme$ahkan masalah seperti keseragaman isi obat, ukuran partikel, dan stabilitas bubuk massal di industry &armasi.
1nalisis dan kuanti&ikasi dari respon molekul bergantung pada radiasi. 5er%adi pertukaran energi antara energi radiasi dan energi yang terkandung dalam molekul.
euntungan dari GIA spektroskopi: - Minimal atau bahan tidak membutuhkan preparasi sampel e$epatan menganalisis tinggi (- detik 8 Aesolusi tinggi 3 'isa diaplikasikan se$ara luas (hamper semua organi$ dan beberapa anorganik ! 2asil yang didapatkan kuantitati& dan kualitati& ? 5idak ada &ase (gas, solid, liRuid 7 5idak merusak sampel, tidak kontak langsung dengan sampel
PRODU/SI SEDIAAN PENUIAN
1% P'na(5i,an
Untuk mengevaluasi adanya keretakan, migrasi bahan akti&, bau, #arna a. 'entuk Dian%urkan untuk memeriksa bentuk suppositoria untuk melihat apakah bentuk tersebut konsisten. b. ondisi )ermukaan 2al>hal yang dapat dievaluasi, diantaranya sebagai berikut: ke$emerlangan, kusam, bintik>bintik, retak, daerah gelap, rongga aksial, gelembung udara, lubang, dll $. Oarna Intensitas, si&at dan homogenitas #arna harus diveri&ikasi d. 'au Veri&ikasi bau dapat men$egah kebingungan ketika supositoria yang sama sedang diproses. )erubahan bau %uga dapat men%adi indikasi dari proses degradasi.
2% /'.'raga(an Bt •
5imbang 9 suppo sendiri (#->#9
•
5imbang 9 suppo bersamaan (#
•
2itung rata>rata #/9
Kvaluasi: tdk lebih suppo berbeda dengan berat rata>rata T !, dan tidak ada satu suppo yang berbeda dengan rata>rata T -9.
3% U7i ara# L','" (Melting Range Test)
U%i ini disebut %uga kisaran meleleh makro, dan u%i ini merupakan suatu ukuran #aktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna bila di$elupkan dalam penanggas air dengan temperatur tetap (87o=. Sedangkan u%i kisaran meleleh mikro adalah kisaran leleh yang diukur dalam pipa kapiler hanya untuk basis lemak. 1lat yang biasa digunakan untuk mengukur kisaran leleh sempurna dari suppositoria adalah suatu 1lat Disintegrasi 5ablet US). Suppositoria di$elupkan seluruhnya dalam penanggas air yang konstan, dan #aktu yang diperlukan suppositoria untuk meleleh sempurna atau
menyebar dalam air disekitarnya diukur. )ola pelepasan obat se$ara in vitro diukur dengan menggunakan alat kisaran leleh yang sama.
1lat Disintegrasi 5ablet US)
4% Liquefaction Tie ! Softening Tie
)engu%ian pen$airan atau #aktu melunak memberikan in&ormasi tentang sediaan suppositoria ketika pada suhu maksimum 87⁰ =. 5es yang umum digunakan adalah metode ro#$"ynski, yang mengukur #aktu yang dibutuhkan suppositoria untuk men$air pada tekanan yang sama dengan yang ada di rektum (sekitar 89 g dengan adanya air pada suhu 87⁰=. Se$ara umum, titik leleh suppositoria tidak boleh lebih dari 87⁰ = dan syarat lama #aktu pen$airan tidak boleh lebih dari 89 menit (a$hman et al ., -EE3. 1lat yang dapat digunakan untuk pengu%ian adalah pipa>U dan pipa selo&an.
U>5ube apparatus &or melting point determination.
iRue&a$tion time apparatus
)ada metode ro#$"ynski, u%i tersebut terdiri dari pipa>U yang sebagian di$elupkan ke dalam bagian penanggas air yang bertemperatur konstan. )enyempitan pada satu sisi menahan suppositoria tersebut pada tempatnya dalam pipa. Sebuah batangan dari ka$a ditempatkan di bagian atas suppositoria, dan #aktu yang diperlukan batangan untuk mele#ati suppositoria sampai penyempitan tersebut di$atat sebagai <#aktu melunak<. Ini dapat dilaksanakan dalan berbagai temperatur dari 8!,! sampai 87⁰ = sebagai suatu pemeriksaan penga#asan mutu, dan dapat %uga dika%i sebagai suatu ukuran kestabilan &isika terhadap #aktu. Suatu penanggas air dengan elemen pendingin dan pemanas harus digunakan untuk men%amin pengaturan panas dengan parbedaan tidak lebih dari 9.-⁰ =.
iRue&a$tion time apparatus dengan pipa selo&an
U%i melunak untuk mengukur #aktu yang diperlukan suppositoria rektal untuk men$air dalam alat yang disesuaikan dengan kondisi in vivo. Suatu penyari melalui selaput semiparmiabel, yakni pipa selo&an, diikat pada kedua u%ung kondensor dengan masing> masing u%ung pipa terbuka. 1ir pada 87⁰ = disirkulasi melalui kondensor tersebut pada la%u sedemikian rupa, sehingga separuh bagian ba#ah pipa selo&an kempis dan separuh bagian atas terbuka. 5ekanan hidrostatis air dalam alat tersebut kira>kira nol ketika pipa tersebut mulai kempis. 'ila temperatur air dibuat stabil pada suhu 87⁰ =, suppositoria turun, dan #aktu tersebut diukur untuk suppositoria meleleh dengan sempurna dalam pipa tersebut (Setnikar and Fantelli, -E?.
$% U7i /'"an+!ran
U%i kehan$uran diran$ang sebagai metode untuk mengukur keregasan atau kerapuhan suppositoria. Suppositoria dengan bentuk>bentuk yang berbeda memiliki titik han$ur yang berbeda pula.
Cambar 3. 1lat u%i kekerasan suppositoria )engu%ian kekerasan suppositoria dia#ali dengan pendiaman suppositoria pada suhu ! -,!⁰=. 1lat yang digunakan untuk u%i tersebut terdiri dari suatu ruang berdinding rangkap dimana suppositoria yang diu%i ditempatkan. Suppositoria ditempatkan se$ara tegak dengan bagian run$ing menghadap ke atas. )intu ka$a ditutup dan selan%utnya bantalan digeser sehingga batang pemberat dalam posisi menggantung bersamaan dengan pen$atatan #aktu. )enentuan kekerasan dia#ali dengan memberi beban ?99 gram menggunakan batang pemberat. emudian dilakukan penambahan beban dengan berat
masing>masing 99 gram setiap - menit. )en$atat #aktu dihentikan saat suppositoria han$ur (beban telah sampai pada batas yang ditentukan. )er$obaan tersebut dilakukan 8 kali untuk masing>masing suppositoria. Oaktu dan beban yang digunakan di$atat. 2asil sediaan suppositoria yang baik adalah memiliki kekerasan dalam rentang -,0 ,9 g (ieberman, -EE3. )emba$aan beban : a. 1pabila sediaan han$ur dalam #aktu 9 9 detik setelah pemberian lempeng terakhir, maka massa yang terakhir ini tidak masuk dalam perhitungan. b. 1pabila sediaan han$ur dalam #aktu 9 39 detik setelah pemberian lempeng terakhir, maka massa yang dimasukkan ke dalam perhitungan hanya setengah dari massa yang digunakan (misal -99 gram $. 1pabila sediaan belum han$ur dalam #aktu T39 detik setelah pemberian lempeng terakhir, maka seluruh massa lempeng terakhir dimasukkan ke dalam perhitungan. (Milala et al ., 9-8 5itik han$ur yang dikehendaki dari masing>masing bentuk suppositoria yang beranekaragam ini ditetapkan sebagai level yang menahan kekuatan (gaya han$ur yang disebabkan oleh berbagai tipe penanganan, yakni produksi, pengemasan, pengiriman, dan pengangkutan.
6% U7i Di.,!.i
U%i disolusi supositoria diperlukan untuk mengu%i pengerasan dan transisi polimor&ik bahan akti& dan basis supositoria. Gamun, tidak ada u%i disolusi yang benar>benar tepat untuk supositoria karena ketidaklarutan beberapa pemba#a supositoria dalam air. *ika menggunakan larutan disolusi aRueous maka memerlukan tahap partisi, namun tahap tersebut membutuhkan #aktu eksta yang dapat mengubah perhitungan la%u disolusi. a%u disolusi pada supositoria $air yang mengandung sur&aktan lebih $epat daripada yang tidak mengandung sur&aktan. 1pabila menggunakan sur&aktan, pro&il disolusi kurang lebih sama pada teknik yang berbeda. ehadiran sur&aktan membat supositoria lebih sensiti& pada perbedaan teknik disolusi (C%ellan, -E0E. Metode pengu%ian disolusi: a% M'td' Da!ng
Metode dayung terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, yang ber&ungsi memperke$il turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat se$ara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu ke$epatan yang terkendali. Metode dayung
sangat peka terhadap kemiringan dayung. )ada beberapa produk obat, kese%a%aran dayung yang tidak tepat se$ara drastis dapat mempengaruhi hasil pelarutan (Dit%en )BM, -EE!. Supositoria men$air ditun%ukkan dengan lemak yang mengambang $epat ke permukaan. )otongan>potongan lemak ke$il yang meleleh terakumulasi di sekitar heli4 dan terus mengembang ke permukaan medium disolusi (C%ellan, -E0E. Metode ini dapat digunakan untuk supositoria hidro&ilik (Sie#ert, 998.
% M'td' /'ran7ang
Metode keran%ang terdiri atas keran%ang silindrik yang ditahan oleh tangkai motor. eran%ang menahan $uplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. eseluruhan labu ter$elup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 87o=. e$epatan berputar dan posisi keran%ang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam US) yang terakhir beredar (Dit%en )BM-8!, -EE!. Metode basket menun%ukan suatu upaya membatasi posisi bentuk sediaan untuk memberikan kemungkinan maksimum suatu antarpermukaan solid>$airan yang tetap (Siregar, 9-9. Sur&aktan menghasilkan tetesan ke$il dari lemak yang terdispersi dengan $epat ke media. 'eberapa partikel lemak %uga terhalang keran%ang mesh. etika sur&aktan tidak digunakan, keran%ang berguna sebagai #adah untuk semua lemak yang meleleh. Sur&aktan membuat lemak lebih sensitive terhadap agitasi. Supositoria yang meleleh tanpa sur&aktan hanya tinggal di dalam keran%ang. Metode ini dapat digunakan untuk supositoria hidro&ilik (Sie#ert, 998.
+% M'td' Di:!.i M'(ran
Metode ini lebih disarankan ketika dalam &ormulasi mengandung s'"eading agents (Sie#ert, 998.
d% M'td' Continous "lo#!$ea%
Metode ini lebih lambat, mungkin sebagai akibat dari penundaan penyebaran masa leleh dalam sel disolusi. 'idang kontak berikutnya dengan $airan disolusi lebih ke$il daripada dengan menggunakan metode dayung atau metode keran%ang (C%ellan, -E0E. Metode ini %uga $enderung menghasilkan lebih banyak variabilitas dalam data karena aktivitas supositoria dalam sel (Sie#ert, 998. Metode ini dapat digunakan untuk supositoria lipo&ilik (Sie#ert, 998.
% U7i Stai,ita.
a. emak $oklat dalam penyimpanan dapat terbentuk seperti serbuk putih di permukaannya, diatasi dengan disimpan di suhu dingin yang seragam dan mengemas dalam aluminium &oil. b. Suppositoria dari lemak $oklat semakin keras dalam penyimpanan karena ter%adi transisi men%adi bentuk kristal yang stabil. $. 1pabila suppositoria disimpan pada suhu tinggi di ba#ah titik lelehnya setelah produksi proses kadaluarsa akan lebih $epat. d. 3oftening time dapat digunakan untuk u%i stabilitas.
DATAR PUSTA/A
1nonim, -EE. Getherland )harma$opea. Kdisi V, Staatsuitgeri%6s Craventhg, 'russel. De 'eer, 5., 'urggraeve, 1., Fonteyne, M., Saerens, ., Aemon, *.)., and Vervaet, =. 9--. Gear in&rared and Aaman spe$tros$opy &or the in‐ pro$ess monitoring o& pharma$euti$al produ$tion pro$esses. Int %ha"m. 5117 4189 :5;48. Depkes AI. -E7E. Fa"ma#o'e Indonesia -d III. *akarta: Direktorat *endral )enga#asan obat dan Makanan Departemen esehatan AI. Depkes AI. -EE!. Fa"ma#o'e Indonesia -d IV. *akarta: Direktorat *endral )enga#asan obat dan Makanan Departemen esehatan AI. Depkes AI. 9-3. Fa"ma#o'e Indonesia -d V. *akarta: Direktorat *endral )enga#asan obat dan Makanan Departemen esehatan AI. Dibbern, 2.O., Muller, A.M., Oirbit"ki, K. 99. imia Fa"masi &nalisis. +ogyakarta: )ustaka )ela%ar. C%ellan , Cra&&ner =. -E0E. =omparative dissolution studies o& re$tal &ormulations using the basket, the paddle and the &lo#>through methods. I. )ara$etamol in suppositories and so&t gelatin $apsules o& both hydrophili$ and lipophili$ types. &ta %ha"m 0o"d. -: 8388!3. 2in", D.=. 99?. )ro$ess analyti$al te$hnologies in the pharma$euti$al industry: 5he FD1s )15 initiative. &nal ,ioanal +hem. 567 :?49 1:6;145. a$hman, ., ieberman, 2.1., anig, *.. -EE3. Teo"i dan %"a#te# Fa"masi Indust"i III . *akarta. Universitas Indonesia. --37>--E. ieberman, 1.2. -EE3. %ha"maeutial Dosage Fo"ms Dise'e"se 3ystem. nd Kdition. Ge# +ork. 38. Milala, 1.S., 1ditya, 5.)., 1ndre#, ).'. 9-8. arakteristik Fisik dan Displa$ement Value Suppositoria Geomisin Sul&at 'erbasis )KC. *urnal Farmasi Indonesia. ?: 8. Btsuka, ., U$hino, 5., dan Btsuka, M. 9-8. Gon>destru$tive predi$tion o& the drug $ontent o& an a$etaminophen suppository by near>in&rared spe$tros$opy and W>ray $omputed tomography. In&orma 2ealth$are US1, In$. DBI: -9.8-9E/98?8E93!.9-8.03!0-. D"ug De Ind %ha"m2 51@7 41(1)9 1@;51. Btsuka, M. 993. =omparative parti$le si"e determination o& phena$etin bulk po#der by using ubelka‐ Munk theory and prin$ipal $omponent regression analysis based on near‐in&rared spe$tros$opy. %ode" Tehnol. 547 1419 544;5@. Btsuka, Makoto. 998. =hemometri$ evaluation o& pharma$euti$al properties o& antipyrine granules by near>in&rared spe$tros$opy. &&%3 %ha"m3iTeh 998 3 (8 1rti$le 37.
