Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Farmacia y Bioquímica

FARMACOQUÍMICA I

Material de Lectura 4 Tema: Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos. Interacciones farmacéuticas A. Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos. Solubilidad: Es la máxima cantidad de soluto capaz de disolverse en una cantidad dada de solvente. Los solutos, en este caso los fármacos, se pueden clasificar en tres grupos: hidrosolubles, cuando se disuelven fácilmente en agua, liposolubles si se disuelven fácilmente en aceite y poco solubles aquellos que se disuelven muy poco en alguno de los dos solventes mencionados anteriormente.

Coeficiente de reparto : Es la medida de la cantidad relativa en que un fármaco se disuelve tanto en agua como en aceite. Recordemos que la membrana celular está compuesta por una bicapa lipídica que en el exterior es liposoluble y en el interior es hidrosoluble; por lo tanto, si un fármaco es muy liposoluble atravesará la pared externa pero corre el riesgo de quedar atrapado en el interior de la membrana donde el medio es hidrosoluble. Además se debe tener en cuenta que el 60% de nuestro cuerpo es agua. En conclusión, un fármaco debe tener un coeficiente de reparto tal que le permita atravesar las membranas biológicas (liposoluble) y al mismo tiempo disolverse en los tejidos corporales (hidrosoluble). MSc. William Sagástegui G.

1



FARMACOQUÍMICA I

pH: Es la medida de la concentración de iones hidronio (H30+) que están presentes en una solución acuosa. Un ácido es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de ceder protones, mientras una base es toda sustancia que disuelta en agua es capaz de aceptar protones. Los ácidos y bases fuertes se disocian 100% mientras que los ácidos y bases débiles no lo hacen totalmente, y dependen del pH del medio. Por lo tanto la l a cantidad de una sustancia que se pueda encontrar en forma ionizada (hidrosoluble) o no ionizada (liposoluble) dependerá de su pKa (pH en el cual el 50% está disociado y el 50% no lo está). La disociación de ácidos y bases débiles la podemos representar en la siguiente reacción: ÁCIDOS DÉBILES R-COOH + H2O

R-COO- + H3O+

No disociado

Disociado (Polar)

BASES DÉBILES R-NH2 + H2O No disociado

RNH3+ + HODisociado (Polar) (Polar)

Todos los fármacos pueden ser clasificados en dos grupos: ácidos y bases débiles y dependiendo del pH del medio (ácido para el estómago y neutro o ligeramente alcalino para el duodeno) predominará la forma ionizada o no ionizada. En la Tabla 5 se reúnen los resultados de la l a mencionada interacción: MSc. William Sagástegui G.

2



FARMACOQUÍMICA I

Fármaco pH ácido pH alcalino & pH Predomina la forma no ionizada Predomina la forma ionizada Fármaco (liposoluble). Facilita absorción y (hidrosoluble). Dificulta la absorción y ácido dificulta eliminación facilita eliminación Predomina la forma ionizada Predomina la forma no ionizada Fármaco (hidrosoluble). Dificulta la absorción (liposoluble). Predomina la absorción alcalino y facilita eliminación y dificulta eliminación TABLA 1. Efecto 1. Efecto del pH sobre la absorción y eliminación de de fármacos

MSc. William Sagástegui G.

3



FARMACOQUÍMICA I

Absorción de Fármacos: Para alcanzar la una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos y cada uno de los procesos constituyentes del sistema LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción). Las PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS FÍSICO-QUÍMICAS del fármaco van a condicionar muchos de éstos procesos, por lo que son de importancia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco. Así por ejemplo: -

De la solubilidad en agua y lípidos, dependerá el grado de absorción a través de las membranas, la acumulación en depósitos depósitos grasos grasos (distribución) (distribución)

o la velocidad de

eliminación. -

Además, en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta: 1. El grado de ionización para cuantificar la absorción absorción a través de las membranas 2. Otras propiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a las proteínas plasmáticas o la magnitud molecular que puede influir sobre la distribución del fármaco o sobre su eliminación.

-

Las propiedades físico químicas también pueden determinar la capacidad de un fármaco para formar enlaces con la biofase.


4



FARMACOQUÍMICA I

Funcionalmente la membrana celular se comporta como una barrera semipermeable: Algunas sustancias hidrosolubles y liposolubles de bajo peso molecular, atraviesan fácilmente las membranas celulares, mientras que moléculas con carga eléctrica o de gran tamaño (proteínas) no lo hacen. Los movimientos transmembrana de los fármacos son influenciados por la composición y estructura de la membrana celular. Esta es delgada (70 - 100 amstrong) y compuesta de fosfolípidos y carbohidratos dispersos así como grupos de proteínas integrales que actúan como receptores, canales, bombas, enzimas o simplemente son estructurales. La teoría de la bicapa lipídica o unidad de membrana propuesta por Davson y Danielly (1952), considera que la membrana celular está compuesta por dos capas de fosfolípidos entre dos capas superficiales de proteínas, con las "cabezas" hidrofílicas de los fosfolípidos orientadas hacia el exterior mientras que las "colas" hidrofóbicas están alineadas hacia el interior. Esta teoría explica la observación que los fármacos liposolubles tienden a penetrar más fácilmente la membrana que las sustancias polares. Sin embargo este modelo no tiene en cuenta la difusión del agua, el paso de moléculas de bajo peso molecular (urea) y ciertos iones. El modelo de mosaico fluido propuesto por Singer y Nicolson (1972), explica la difusión transcelular de moléculas polares. Según este modelo representado en el Gráfico 31 , la membrana consiste en proteínas globulares embebidas en un fluido dinámico dentro de una matriz de una bicapa lipídica. Estas proteínas ofrecen una ruta MSc. William Sagástegui G.

5



FARMACOQUÍMICA I

para la transferencia transferencia selectiva de iones y moléculas moléculas polares a través través de la barrera lipídica y formando dos tipos de poros: Los primeros alrededor de 10 nanómetros y los otros entre 50-70 nm. Los primeros actúan como canales para la difusión de agua o iones (Na+, K+, Cl-, etc).

Mecanismos de transporte Transporte pasivo: Es el proceso por el cual, las moléculas difunden espontáneamente de una región de alta concentración a otra de baja concentración (gradiente de concentración) y no requiere energía, según lo explica el Gráfico 32. El ejemplo clásico de este sistema de transporte es la DIFUSION SIMPLE. Por ejemplo cuando se administra un medicamento por vía oral, la concentración del fármaco en las microvellosidades intestinales es alta, mientras que la concentración sanguínea es cero; por lo tanto el fármaco fármaco pasará a la sangre sangre gracias a esa diferencia de concentración. concentración. Transporte activo: Es un proceso que requiere transportadores y consumo de energía (en forma de ATP), Se caracteriza porque se realiza en contra del gradiente de concentración (es decir, el soluto viaja desde el sitio menos concentrado al más concentrado). Como ejemplo tenemos las diferentes bombas iónicas presentes en los tejidos corporales como la de sodio, potasio, protones, calcio, etc Transporte facilitado: Es aquel en el cual el soluto es "ayudado" por una proteína transmembrana que lo lleva al interior de la célula. Las características de este sistema es que es saturable, es decir, transporta una cantidad determinada de soluto, no va en contra de un gradiente de concentración concentración y no consume energía. Como se ve, es similar a la difusión simple y solo que requiere la presencia de proteínas transportadoras.

Figura 3: Comparación esquemática de los mecanismos de transporte a través de membrana. F = Fármaco, T1, T2 y T3, representan las moléculas transportadoras.


6



FARMACOQUÍMICA I

Transporte vesicular: Es un proceso de "englobamiento" de partículas (pinocitosis para líquidos y fagocitosis f agocitosis para sólidos). La endocitosis y exocitosis mueven materiales hacia dentro de la célula o fuera de ella respectivamente. Durante este proceso, la membrana celular se invagina alrededor alrededor de la partícula y engloba este material dentro de la célula. Posteriormente la membrana forma una vesícula o vacuola que permitirá al fármaco atravesar la membrana. Se ha propuesto este mecanismo para la absorción de la vacuna oral de polio y otro tipo de macromoléculas. macromoléculas. Transporte conectivo (Poros): Moléculas muy pequeñas como úrea, agua y azúcares son capaces de atravesar rápidamente la membrana celular si esta contiene poros o canales. Estos poros nunca se han podido ver al microscopio y solo han sido propuestos en la teoría (mosaico fluido). Existen en la membrana proteínas que son capaces de abrir los poros para permitir el paso de estas sustancias. Formación de par iónico: Algunos fármacos se comportan como electrolitos fuertes que se encuentran altamente ionizados al pH de la mayoría de tejidos biológicos, así como los compuestos de amonio cuaternario penetran pobremente a la célula. Cuando encuentran otras moléculas con carga opuesta, se unen fuertemente, neutralizan su carga eléctrica y de esta manera atraviesan la membrana. Este mecanismo ha sido comprobado para el propranolol y la quinina. Debido a que los fármacos son moléculas ajenas al organismo ( XENOBIÓTICOS) ( XENOBIÓTICOS),, los mecanismos de transporte especializado (activo y facilitado) se dan con muy poca frecuencia, de tal manera, que ellos deben transportarse por un método que no es selectivo y por lo tanto dependerá de sus características fisicoquímicas como: solubilidad, pH, coeficiente de reparto, constante dieléctrica, etc.

Membranas biológicas y absorción de Fármacos

W.O. Foye * Pag. 37-39 .

a) Membranas biológicas: La mayor parte de las moléculas farmacológicas atraviesan las membranas biológicas por DIFUSION PASIVA, desde una región de elevada concentración del fármaco (ej. TGI) a otra de baja concentración (como la sangre). La velocidad de difusión depende del GRADIENTE DE CONCENTRACION ( C) a cada lado de la membrana, y puede representarse mediante la siguiente ecuación:

Velocidad = - K C = - K (Cabs - C b)

En la que: Cabs

(1)

= concentración del fármaco en le lugar de absorción y


7



FARMACOQUÍMICA I

C b = concentración en la sangre K = constante de proporcionalidad, ( es una constante compleja que incluye el área de la membrana, su espesor, el reparto del fco. Entre la membrana y la fase acuosa y el coeficiente de difusión del compuesto). Cuando se trate de procesos de absorción de fcos. desde el TGI, puede aceptarse normalmente que la concentración del compuesto en la sangre es despreciable con respecto a la concentración en el lumen gastrointestinal; en estas condiciones la ecuación (1) se reduce a: Velocidad = - K Cabs

(2)

Puesto que la absorción por difusión pasiva es un proceso de primer orden, la velocidad de absorción del fco es proporcional a su concentración concentración en el lugar lugar de absorción. A mayor concentración del compuesto, más rápido es el proceso. No obstante, el porcentaje de la dosis inicial absorbido en cualquier momento tras la administración, es el mismo sea cual fuere la dosis empleada. Ver tabla 2-17, ilustra proceso de absorción de primer orden para urea, eritritol y malonamida.: Se observa que a medida que aumenta la concentración inicial, también lo hace la cantidad absorbida; en cambio el porcentaje absorbido es esencialmente constante, de acuerdo con un proceso de primer orden. Para la mayoría de moléculas de fármacos, la penetración de las membranas celulares se encuentra relacionada con su solubilidad en lípidos. Por tanto la liposolubilidad es una propiedad física importante, que controla la velocidad de paso a través de diversas barreras constituidas constituidas por membranas. membranas. El paso de los fármacos a través de las membranas de la cavidad oral, el epitelio gastrointestinal (GI), la piel, o hasta la bilis, el sistema nerviosos central (SNC), las células de los tejidos y los riñones, se encuentra relacionado con la solubilidad de la molécula en lípidos . A mayor coeficiente de reparto para un fármaco no ionizado, mayor es el porcentaje de absorción del mismo.

b) Absorción de fármacos fármacos y su relación relación con con pKa (Constante de disociación disociación del del fármaco) y pH del medio: medio : La mayor parte de los medicamentos son bases o ácidos débiles, que pueden hallarse en forma no ionizada o iónica. El grado de ionización depende de la Constante de disociación del fármaco f ármaco (Pka) y del pH del medio. Esta propiedad de las moléculas de medicamentos puede afectar en gran medida m edida al paso de los mismos a través de las membranas biológicas. Las moléculas no ionizadas poseen mayor solubilidad en lípidos, de modo que tales moléculas pueden penetrar a través de la mayoría de las membranas m embranas con mayor facilidad que la forma iónica i ónica de un fármaco.


8



FARMACOQUÍMICA I

Henderson-Hasselbach para la ionización de un ácido débil HA puede La ecuación de Henderson-Hasselbach deducirse de las siguientes ecuaciones: La ionización de dicho ácido puede representarse por: HA

+

H3O+ + A-

H2O

La correspondiente constante de disociación, Ka vale: (H3O+) (A-) Ka = -----------------(HA)

(3)

A partir de esta ecuación (3) puede obtenerse la de Henderson-Hasselbach, si se toman logaritmos de ambos miembros y se multiplica por -1. Esto da lugar a la ecuación: pH = pKa

+

(A-) log ---------(HA)

(4)

Los mismos pasos repetidos para una base débil permiten obtener la relación: pH = pKa

En la que:

B BH+

+

(B) log ---------(BH+)

(5)

: es la base débil : su ácido conjugado

Mediante las anteriores ecuaciones es posible calcular el porcentaje de fármaco que se encuentra en forma iónica y no iónica, a un pH dado . Ejm: para el FENOBARBITAL, un ácido débil de pKa = 7,4 y en medios de pH = 2.0, 4.0, ….. 1 0,0. Ver siguiente tabla 2 ( Foye, pág. 39)


9



FARMACOQUÍMICA I

Resulta evidente que el fenobarbital en un medio ácido se hallará predominantemente en forma no iónica, es decir, en la forma más adecuada para el paso del compuesto a través de las membranas biológicas . Pero a un pH alcalino, en el que el fármaco se hallará preferentemente en su forma iónica e insoluble en lípidos, LA VELOCIDAD de penetración a través de las membranas sería relativamente pequeña y el acceso al centro activo se vería disminuido. La interrelación entre la constante de disociación, la solubilidad en lípidos, el pH en el lugar de absorción y las características de este proceso de absorción para diversos fármacos a lo largo del TGI, se conoce con el nombre de: TEORIA DEL PH DE REPARTO. Los Fluidos internos del TGI presentan también un amplio intervalo de valores de pH. Debido a la secreción gástrica de H +, el contenido estomacal presenta un pH de 1 a 3. Mas allá del píloro en la porción duodenal del intestino delgado, el pH cambia de forma abrupta hasta un valor de 5 a 7. El pH de los fluidos intestinales se incrementa de modo gradual hasta alcanzar un valor máximo de 8 en el colon. Este amplio intervalo de valores de pH en le TGI es importante a la hora de la absorción de los fármacos. La velocidad de dicho proceso en los fluidos biológicos no resulta proporcional a la concentración concentración del fármaco en el lugar de absorción, sino en realidad a la concentración de la forma absorbible del mismo, es decir, de la especie no ionizada y soluble en lípidos.


10



FARMACOQUÍMICA I

En el medio ácido estomacal , por tanto, se darán las condiciones óptimas de pH para absorción de ácidos orgánicos débiles, mientras que la absorción de bases orgánicas débiles será mínima. En el intestino, ocurrirá lo inverso, siendo óptima la absorción de bases orgánicas débiles. A pH 7, la velocidad de absorción de los ácidos orgánicos débiles será baja, debido a la escasa concentración concentración de la forma absorbible en el lugar donde ocurre el proceso. Pero, no solo hay que considerar las zonas óptimas de absorción de los fármacos, sino que es preciso tener en cuenta otro factor que es: la diferencia de superficie entre los distintos segmentos del TGI.

Si observamos la ecuación 1, podemos ver que la constante de proporcionalidad, K , incluye el área de la membrana atravesada. A causa de la presencia de MICROVELLOSIDADES MICROVELLOSIDADES en el intestino delgado, delgado, este órgano órgano presenta una superficie muco mayor que la del estómago. Este factor podría explicar la rápida absorción de los ácidos débiles desde el intestino delgado, incluso a pesar de que se encuentran predominantemente predominantemente en su forma ionizada. En las tablas 3, se pone de manifiesto el efecto de la constante de disociación y del pH en el lugar de absorción. Cuando se acidifica el contenido intestinal, aumenta la fracción no ionizada de un fármaco ácido y, consecuentemente, su velocidad de absorción. En cambio, la fracción no ionizada de un fármaco débilmente básico disminuye al bajar el pH, por lo que su velocidad de absorción también será menor.


11




FARMACOQUÍMICA I

12



FARMACOQUÍMICA I

Ejemplo 1:

Ejemplo 2:


13



FARMACOQUÍMICA I

B. Interacciones farmacéuticas INCOMPATIBILIDAD: Viene a ser la interferencia físico o química entre 2 ó mas ingredientes de una misma formulación formulación farmacéutica; farmacéutica; por lo tanto es es una reacción reacción in vitro. O también: consiste en que 2 ó mas ingredientes de una forma farmacéutica farmacéutica se interfieren entre si de una manera no esperada; pudiendo ser físicas, químicas y terapéuticas. La última forma ahora se identifica más con el nombre de INTERACCIONES DE FÁRMACOS. INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA: fenómeno que ocurre cuando los efectos de un fármaco son modificados por la previa o concurrente administración de otro u otros fármacos. Pudiendo alterar el sistema LADME o a nivel de las acciones o efectos. Definicion mas amplia: La interacción de fármacos, es cualquier reacción entre el principio activo de un medicamento con otro agente químico, endógeno u exógeno, in vivo o in vitro, que puede afectar los efectos terapéuticos terapéuticos de los fármacos. O también: Es cualquier reacción entre un principio activo y cualquier otro agente químico que puede ser endógeno o exógeno y que puede modificar la acción diagnóstica, diagnóstica, preventiva o terapéutica de un medicamento. medicamento. Una interacción puede aumentar, disminuir o eliminar los efectos benéficos o adversos de un medicamento incluso producir nuevos efectos. Esta modificación puede puede ser benéfica, planificada, planificada, inesperada o adversa. adversa. Los efectos de una interacción adversa pueden ser irreversibles y producir daño permanente, dependiendo estas estas de la dosis dosis o de la susceptibilidad susceptibilidad individual. El 10 % de pacientes que reciben de 4 a 8 medicamentos presentan interacción medicamentosa, así como el 25 % de pacientes que reciben más de 10 medicamentos, medicamentos, presentan interacciones medicamentosas. Ejemplo: Tomar tetraciclina con leche o antiácidos, inactiva el producto por la formación de quelatos con el Ca ++ (leche), Mg++ y Al+++ (antiácido). La cimetidina inhibe el metabolismo de la lidocaína. La Fenilbutazona (antiinflamatorio) inactiva a la Furosemida (diurético) utilizado en cuadro de Hipertensión.


14

Propiedades fisicoquímicas y absorción de fármacos

Recommend Documents