Universidad Autónoma Autónoma del Estado de Morelos. Escuela de Técnicos Laboratoristas. Laboratorio de Análisis de Medicamentos
Práctica No. “Análisis farmacéutico de tabletas (control de calidad de tabletas! Profesora" #arina Ló$e% &lores.
'nterantes" )ontreras Mart*ne% +odrio. ,om*nue% -on%ále% ,aniela. ,*a% de la vea -on%ales Aleandro. )ru% /amant0a. +ios Ana.
&ec0as de reali%ación" 12 al 13 de abril del 1245. &ec0a de entrea" 26 de Ma7o del 1245.
8betivo" El alumno conocerá los parámetros de comprobación de la calidad de la Forma Farmacéutica:tabletas o comprimidos. Evaluar los diferentes parámetros de calidad de tabletas y determinar si cumplen con los requerimientos farmacopeicos para poder utilizarse en un estudio de biodisponibilidad. Conocer y manejar las pruebas de calidad más comunes para formas farmacéuticas sólidas. •
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'ntroducción" El concepto de calidad implica propiedades de un producto que determinan su aceptabilidad. En la actualidad las comprobaciones de calidad de los comprimidos los determinan esencialmente las farmacopeas y representan requisitos razonables que deben reunir los comprimidos para calificarse como terapéuticamente útiles. ada la importancia intr!nseca del medicamento en cuanto medio preventivo" curativo y de dia#nostico" este tipo de producto debe cumplir con evaluaciones de fabricación que confirmen la certificación de se#uridad del producto. $os parámetros de comprobación de la calidad de las tabletas son los si#uientes:
)aracteres 8ranolé$ticos %specto Color &abor 'e(tura )aracteres -eométricos Forma y marcas imensiones )diámetro" corona " borde* )aracteres Mecánicos +esistencia a la fractura )ureza* +esistencia mecánica )Friabilidad* • • •
)aracteres 9u*micos
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,dentidad del principio activo Ensayo de principio activo )-aloración* Compuestos de de#radación Contenido en a#ua )umedad* )aracteres Posolóicos • •
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/niformidad de peso /niformidad de contenido )aracteres de :iodis$onibilidad 'ndicadores :iofarmacéuticos • •
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'iempo de desinte#ración isolución
o
&undamento" El propósito de una formulación es dise0ar una forma de dosificación con una combinación adecuada que cumpla con los si#uientes atributos: 1. 2ue conten#a la cantidad de fármaco )forma activa* e(presada en el marbete. 3. 2ue esté libre de materiales e(tra0os. 4. 2ue sea adecuada para la v!a de administración a utilizar. 5. 2ue sea bien aceptada por los pacientes. 6. 2ue libere el fármaco a la circulación #eneral a una velocidad y e(tensión óptimas.
Tabletas. $as tabletas son formas de dosificación sólida preparada por compactación de una formulación conteniendo el fármaco y ciertos e(cipientes seleccionados para ayudar en el proceso de liberación y mejorar las propiedades del fármaco. &e pueden obtener de diferentes formas y tama0os que ofrecen ventajas sobre otras formas de dosificación oral como son: precisión en la dosificación" durabilidad de las caracter!sticas f!sicas para prolon#ar los periodos de almacenamiento" estabilidad f!sica y qu!mica del fármaco" conveniencia en la administración" etc. $as tabletas resultantes" cualquiera que sea el método de manufactura que se empleé" deberán cumplir satisfactoriamente ciertas propiedades: 1. &er lo suficientemente fuertes y resistentes a la abrasión para tolerar el manejo durante la manufactura" almacenamiento" traslado y uso. Esta propiedad se mide durante la prueba de dureza y friabilidad. 3. %pariencia 7omo#énea y adecuada. 4. &er uniforme en peso y cantidad del fármaco. 5. Contener todos los atributos funcionales los cuales incluyen estabilidad y eficacia. 6. El fármaco en la tableta debe ser biodisponible. 8ara estos e(isten pruebas preestablecidas que funcionan como comprobación de la buena fabricación y manufactura de los medicamento9 durante esta práctica se realizan los si#uientes controles al medicamento de estudio )%%&*" de acuerdo a lo especificado en la FE/ -,, edición ó /&8 ;;,,,.
)ontenido ;u*mico" $a mono#raf!a de contenido qu!mico indica la efectividad de la forma de dosificación ya que es esencial que ésta conten#a la cantidad del fármaco activo indicada
en el marbete. Esta prueba #eneralmente se lleva a cabo en un número #rande de unidades" apro(imadamente en 3< tabletas" determinando al mismo tiempo la cantidad promedio de in#redientes activos. $!mites farmacopeicos: &e encuentran especificados se#ún el preparado farmacéutico de que se trate.
Uniformidad de contenido" +evela formaciones del contenido del fármaco entre las unidades. Esta prueba es esencial cuando las cantidades del contenido activo son muy peque0as" menores al 6< = del peso total de la unidad de dosificación y en el proceso de mezclado de #randes lotes resulta dif!cil tener una distribución uniforme. Cuando el contenido qu!mico es mayor al 6< = del peso total se realiza la prueba de variación de peso. Presencia de contaminantes" Esta prueba es importante ya que la contaminación puede ocurrir durante el proceso" por la presencia de impurezas en la materia prima" microor#anismos" metales pesados del equipo de manufactura" productos de descomposición qu!mica" etc.
&riabilidad" 'ambién llamada tensión dinámica. &e relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los #olpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura" empaque" transporte y uso por parte del paciente" es decir la fra#ilidad susceptible del comprimido. Estos defectos 7acen perder ele#ancia" y aceptación creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis. 8rueba de resistencia a la abrasión. &e establece y no debe de ser mayor al 1 = y se determina en el fra#ilizador.
,ure%a" &e le denomina as! a la tensión estática o fuerza compresivad de la tableta. 8rueba de fu#a de compactación. &e establece en 15 unidades a 1> stron# cobb y se determina en un medidor de dureza.
Tama
disponibilidad del fármaco. 8ara que el fármaco sea absorbido debe estar necesariamente disuelto.
,isolución" Es más discriminante que la prueba de desinte#ración del producto. Está establecida por el por ciento disuelto )2* a un tiempo determinado y es un mejor indicador de la liberación @in vivoA del fármaco a partir de la forma farmacéutica.
&orma: Caracter!stica cualitativa para ase#urar que la apariencia del contenido sea mayoritariamente i#ual" con esto se determina el tipo que empaque.
A$ariencia: Es una caracter!stica que se basa en la aceptación del comprimido" por su serie de caracter!sticas #eométricas y or#anolépticas. El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del paciente.
Marcas de 'dentificación" &e refiere a aquellas ranuras o marcas que contiene el comprimido desde el proceso industrial. $as marcas pueden ir esculpidas o impresas con el lo#o o el s!mbolo del fabricante" el lote del producto y 7asta su cantidad.
e las pruebas anteriormente mencionadas podemos destacar que en la Farmacopea de los Estados /nidos e(icanos )FE/* solo aparecen las si#uientes evaluaciones con que debe cumplir un medicamentos se#ún la décima edición: ureza" friabilidad" uniformidad de peso )contenido*" tiempo de desinte#ración" espesor. +ealizar estás prueba es de suma importancia ya que con ello podemos ar#umentar que se cumplen los parámetros de calidad especificados ya que estos influirán en la biodisponibilidad" la dosis del fármaco suministrado" el metabolismo de éste" la resistencia de la tableta" la duración de la tableta sin que se modifique la estructura qu!mica del ,F% y el tiempo de liberación del fármaco" por lo que si no se cumplen con los parámetros establecidos en las pruebas" no se tendrán las caracter!sticas y efectos deseados en las tabletas. Este tipo de criterios de evaluación se utilizan en tabletas )las cuales podemos clasificar de acuerdo a su via de administración*: sublin#uales" para implantación subdérmica )8ellets*" masticables" solubles en a#ua para aplicación tópica" estériles para soluciones parenterales" va#inales y rectales.
Material" Disolución:
Ensayo de Identidad:
3 atraces aforados de 1<
1 atraz aforado de 6
Procedimiento" ,. 'dentificación. En un mortero pulverizar una tableta de aspirina de 6<< m#" 7asta obtener un polvo 7omo#éneo" transferirlo a un vaso de precipitados de 1<< ml" disolver con 6< ml de a#ua destilada" calentar a ebullición la solución durante 6 min. ejar enfriar a temperatura ambiente y a0adir una #ota de solución de cloruro férrico. /na coloración rojoDvioleta indicará que la prueba es positiva. ,,. Peso $romedio. 8esar con e(actitud 3< tabletas de aspirina y determinar el peso promedio. ,,,. =ariación de $eso. 8esar con e(actitud 3< tabletas de aspirina" calcular el valor promedio y la desviación estándar. ,-. ,ure%a. eterminar la dureza de 1< tabletas de aspirina" calcular el valor promedio y la desviación estándar. -. &riabilidad. 8esar con e(actitud una muestra de 1< tabletas" colocarlas en el friabilizador y 7acerlo funcionar bajo las si#uientes condiciones: 36 rpm durante 5 min. 'ranscurrido ese tiempo" sacar las tabletas y con una broc7a retirar el polvo de la superficie de las mismas" pesar nuevamente con e(actitud las tabletas y determinar la pérdida de peso en porciento" la cual no deberá ser mayor al 1 =. -,. ,esinteración. epositar una tableta de aspirina en cada uno de los seis tubos del aparato" y sumer#irlos en un vaso de precipitados de 1<<< m$ conteniendo << m$ de a#ua destilada a 4 G 3HC utilizando un ba0o de a#ua. Cuando 7aya transcurrido el tiempo de desinte#ración elevar la canastilla para separarla del l!quido de inmersión y observar las tabletas. 'odas deberán desinte#rarse completamente. El tiempo de desinte#ración para el ácido acetil salic!lico no deberá ser mayor a 4< min. -,,. Cálculo del 8% Calcular el = de principio activo: = 8.%.I )marbete B m#D'ableta* ( 1<<
Calcule el contenido por tableta. etermine el coeficiente de variación de las 1< tabletas.
+esultados"
E/)UELA ,E T>)N')8/ LA:8+AT8+'/TA/ TE)N')8/ LA:8+AT8+'/TA/ 'N,U/T+'AL &A+MA)>UT')8
CE+',F,C%J E CJ?'+J$ E C%$,%
8+J/C'J: %%& )%spirina*
FEC% E %?%$,&,&: 3B<4B3<16
$J'E:
FEC% E C%/C,%: JC'B1K
F%L+,C%?'E: L%ME+
$%LJ+%'J+,J %?%$,&'%: '$,F
P+UE:A/ %pariencia • • •
Color &abor 'e(tura
E/PE)'&')A)'8NE/ ebe tener una apariencia uniforme con una te(tura lisa. &on rápidos y están sujetos a la e(periencia o pericia del inspector: apariencia visual" color" olor"
+E/ULTA,8/ Llanco Ncido $isa
te(tura y sabor.
Caracteres Oeométricos imensiones: • • •
iámetro Corona Lorde
Estas pruebas son e(i#encias del laboratorio" se realizan a pie de máquina.
PI
&e permite una variación G6=.
LI
CI
Caracteres ecánicos: • •
ureza Friabilidad
D&e establece en 15 unidades a 1> stron# cobb y se determina en un medidor de dureza.
&e obtuvo = de pérdida de peso promedio ori#inal.
&ólo se permite pérdida de 1= del peso promedio ori#inal. Caracteres 2u!micos: •
,dentidad de 8.activo
Caracteres 8osoló#icos: •
/niformidad de peso
8ara esta prueba" los colores rosado o morado indican positivo. &e permite una variación G6= respecto al promedio.
8ositivo
esviación estándar:
Esta prueba es esencial cuando las cantidades del contenido activo son muy peque0as" menores al 6< = del peso total de la unidad de dosificación y en el proceso de mezclado de #randes lotes resulta dif!cil tener una distribución uniforme. Cuando el contenido qu!mico es mayor al 6< = del peso total se realiza la prueba de variación de peso.
Caracteres de Liodisponibilidad: • •
8rueba de isolución esinte#ración
8ara cualquier propósito" una tableta no debe e(ceder un tiempo de disolución de 4< minutos.
uestra
p
'iempo
Cl
1.>3
.4s
%c. %ce
5.1<
5.1Ks
.K
.53s
D En la actualidad la /&8" la ?F y ?aJ F?" mencionan a esta prueba
como una medida solo de 4G3Q I 'emperatura rompimiento f!sico que no necesariamente se correlaciona con la disponibilidad del fármaco. 8ara que el fármaco sea absorbido debe estar necesariamente disuelto. DEstá establecida por el por ciento disuelto )2* a un tiempo determinado y es un mejor indicador de la liberación @in vivoA del fármaco a partir de la forma farmacéutica. Cálculo del 8%
2/,,CJ %?%$,&'%:
-o.Lo. REFE E CJ?'+J$ E C%$,%
,C'%E?:
)uestionario" 4. ?9ué determina la calidad de los com$rimidos $ara caracteri%arlos como tera$éuticamente @tiles $as pruebas que se le 7acen antes de lanzarlos al mercado" tales como pruebas or#anolépticas" de friabilidad" de desinte#ración" dureza" etc." lo que nos dan resultados confiables sobre cual lote de comprimidos es apto para ser vendido al público.
+ealizar estás prueba es de suma importancia ya que con ello podemos ar#umentar que se cumplen los parámetros de calidad especificados ya que estos influirán en la biodisponibilidad" la dosis del fármaco suministrado" el metabolismo de éste" la resistencia de la tableta" la duración de la tableta sin que se modifique la estructura qu!mica del ,F% y el tiempo de liberación del fármaco" por lo que si no se cumplen con los parámetros establecidos en las pruebas" no se tendrán las caracter!sticas y efectos deseados en las tabletas. 1. ?)ómo se reducen al m*nimo las variaciones de calidad entre lotes -erificar el buen funcionamiento y manipulación de aparatos industriales con los que se llevan a cabo los procesos farmaceúticos ya que con estas mismas pruebas de calidad" además de aceptar los lotes que tienen menos variaciones y rec7azar los que tienen muc7as. B. Enlista cuales son los $arámetros de com$robación de la calidad de las tabletas" 1. 'ama0o )iámetro y altura* 5. %pariencia 3. Forma 6. arcas de ,dentificación 4. ureza )tensión estática* K. -ariación de peso
. Ensayo y /niformidad de Contenido >. Friabilidad )tensión dinámica* . esinte#ración
1<. isolución 11. 8orosidad 13. Estabilidad f!sica
C. Enlista las $ruebas ;ue $ide la farmaco$ea $ara el análisis de tabletas de $aracetamolD menciona los l*mites de calidad $ara cada $rueba 7 el método $or el cual deben reali%arse" En el caso del paracetamol" la sensibilidad de la prueba fue del >.6=. ebe destacarse que este valor es solamente sobre un total de 14 pacientes )ya que éste fue el número de casos con una concentración" se#ún las pruebas de laboratorio" superior a 36 m#Bl*. &in embar#o" el valor predictivo ne#ativo fue de <.>>" y la razón de probabilidades de obtener un resultado ne#ativo fue de <.<1 )intervalo de confianza del 6=: <.<<6D<.<*. Estos datos" comentan los autores" son aceptables para una 8$%9 pero cuando se les consultó a los facultativos sobre qué valores de confianza ser!an necesarios" el >4= respondió que requerir!an una tasa de falsos ne#ativos menor del 1=. El valor falso ne#ativo más alto re#istrado para el paracetamol fue de 6K m#Bl. Cuando se trasladan los valores a un nomo#rama" las cifras superiores a K< m#Bl se consideran potencialmente 7epatotó(icas si la in#estión se realizó con más de 7oras de anticipación en pacientes de alto ries#o o con más de 11 7oras en personas con un ries#o SnormalS. En consecuencia" la 8$% tendr!a una sensibilidad del 1<<= si se emplease entre las 5 y 11 7oras posteriores a la in#estión en un caso que no se considere de ries#o elevado. En pacientes en ries#o elevado" la 8$% deber!a emplearse entre 5 y 7oras lue#o de la in#estión para obtener el mismo valor de sensibilidad. $a especificidad de la prueba con el valor de corte de 36 m#Bl fue de 5.5=. En este caso" el 55.5= de las pruebas falsas positivas fueron" en realidad" positivas" por el 7ec7o de que el nivel de paracetamol se situó entre 1< m#Bl y 36 m#Bl. Como esta determinación es cualitativa" el paciente con un resultado positivo necesitará una determinación cuantitativa mediante pruebas de laboratorio. 8ero con una alta proporción de resultados ne#ativos" el valor cl!nico de esta determinación para descartar con precisión una sobredosis con paracetamol" aun con el valor de especificidad mencionado" es evidente. 5. En los métodos enerales de análisis (M-A de la &EUM investia lo ;ue es una $rueba de disolución" $a prueba de disolución implica una serie de variables de ori#en diverso que afectan el patrón de flujo 7idrodinámico en la en la interfaz sólido l!quido" el cual a su vez es determinante en la velocidad de disolución" y para la obtención de resultados repetibles de la prueba. 8or lo anterior" es de suma importancia la calibración mecánica del equipo. . ?9ué ti$o de medios o soluciones son las ;ue se em$lean t*$icamente $ara la $rueba de disolución se@n &EUM D 8ara mejorar la solubilidad 1.D p)1D>*. 3.D /so de surfactantes" disminuye el án#ulo de contacto pero afectan la 7idrodinamiaen el vaso.
D Concentración micelarcr!tica: Es como una medusa el área central atrae al compuesto y lo convierte en cristal l!quido y no se puede disolver. Cambia con el medio y la concentración de enzimas )1= al inicio*. 8resente cuando se usan enzimas )pepsina" lipasa*. Enzimas lip!dicas" ensucian los vasos. Enzimas acuosas" pueden interferir en el análisis se requiere de un método bastante espec!fico para el compuesto. D Cosolvencia: %umentan la polaridad y ayudan al proceso de solubilización. &e adicionan en la formulación )polietilen#licol" manitol" sorbitol. D e(trinas o ciclode(trinas 3. Efect@a la descri$ción de los a$aratos 4 7 1 de la $rueba de disolución" %parato 1: Consta de un vaso transparente provisto de una tapa" construido de vidrio u otro material inerte" un eje metálico y un canastillo cil!ndrico. El vaso debe estar parcialmente sumer#ido en un ba0o de a#ua que permita mantener la temperatura dentro del vaso a 4"< G <"6 HC durante el ensayo. ?in#una parte del aparato" ni el área donde está instalado" debe producir movimiento si#nificativo" a#itación o vibración más allá de la debida al elemento de a#itación. El vaso es cil!ndrico con fondo semiesférico con una altura de 1>6 G 36 mm" un diámetro interior de 1<3 G 5 mm y una capacidad nominal de 1 litro. El vaso puede tener una tapa para retardar la evaporación. El eje se coloca de manera que su vertical no se separe más de 3 mm" en cualquier punto" del eje vertical del vaso y rote sin desviaciones si#nificativas. El aparato posee además" un dispositivo que permite seleccionar la velocidad de rotación de los ejes. %parato 3: &e trata básicamente del mismo aparato descripto en %parato 1" pero en este caso el elemento de a#itación es una paleta. $a paleta se coloca de tal modo que su eje vertical no se separe más de 3 mm" en cualquier punto" del eje vertical del vaso y rote sin desviarse si#nificativamente. % menos que en la mono#raf!a correspondiente se especifique otro valor" la distancia entre el borde inferior de la paleta y el fondo del vaso se debe mantener a 36 G 3 mm durante el ensayo. $a paleta puede recubrirse con un material inerte apropiado. El comprimido o la cápsula se coloca en el vaso" de modo que se deposite en el fondo" antes de que comience la rotación de la paleta. Cuando la unidad de dosificación tiende a flotar se le puede enrollar unas pocas vueltas de un alambre inerte" para evitar que esto ocurra. En estos casos se debe evitar que el alambre sea colocado en forma ajustada lo que podr!a interferir con los resultados. &e pueden emplear otros dispositivos para evitar la flotación" siempre y cuando 7ayan sido debidamente validados.
6. ?)uál es el sinificado de 9 en una $rueba de disolución Es el porcentaje de fármaco disuelto en un tiempo determinado. F. +eali%a los diaramas de fluo $ara la $rueba de identidad 7 otro $ara la $rueba de disolución"
42. En el caso de ;ue las tabletas no cum$lieran con la $rueba de friabilidad o de dure%aD ?influirán estos $arámetros en la absorción del fármaco
?o afecta" porque estas dos pruebas son únicamente para comprobar su resistencia ante el estrés mecánico" no se da0en o estén e(puestas a rupturas" además de para medir la fuerza necesaria para que se rompan.
44. ?Por ;ué es im$ortante reali%ar la $rueba de contenido ;u*mico 8ara saber si el ,F% se encuentra presente en el medicamentos que adquirimos para la dosificación terapeútica. 41. ?9ué im$ortancia tiene la $rueba de uniformidad de contenido ?os dice que las tabletas realmente conten#an lo que dice en la caja y están no var!en en cuanto a contenido neto" y es importante porque asi" si una persona lleva un tratamiento con al#ún medicamento" sea la misma dosis" la misma biodisponibilidad en cada una de sus tomas" y asi su tratamiento sea uniforme y correcto. 4B. 'nvestiar si las $ruebas re;ueridas $ara las tabletas de liberación sostenida son las mismas ;ue las efectuadas en esta $ráctica. &i" por que i#ual son tabletas y todas ellas necesitan pasar esas pruebas antes de ser vendidas y consumidas.
Análisis de resultados" urante la práctica evaluamos las pruebas de calidad de los comprimidos conocidos como @tabletasA.Este tipo de pruebas las podemos dividir en diferentes caracteres como or#anolépticos )aspecto" color" sabor y te(tura*" #eométricos )forma y marcas" dimensiones )diámetro" corona " borde**" mecánicos )resistencia a la fractura )dureza* y resistencia mecánica )friabilidad* *" qu!micos )identidad del principio activo" ensayo de principio activo )valoración*" compuestos de de#radación y contenido en a#ua )7umedad* *" posoló#icos )uniformidad de peso y de contenido* y de biodisponibilidad o indicadores biofarmacéuticos)tiempo de desinte#ración y disolución*. e las cuales sólo evaluamos las incluidas en la famacopea de los estados unidos me(icanos )FE/* las cuales fueron de identificación" peso promedio" variación de peso" contenido qu!mico" dureza" friabilidad" desinte#ración y disolución +ealizar estas pruebas es de suma importancia ya que con ello podemos ar#umentar que se cumplen los parámetros de calidad especificados ya que estos influirán en la biodisponibilidad" la dosis del fármaco suministrado" el metabolismo de éste" la resistencia de la tableta" la duración de la tableta sin que se modifique la estructura qu!mica del ,F% y el tiempo de liberación del fármaco" por lo que si no se cumplen con los parámetros establecidos en las pruebas" no se tendrán las caracter!sticas y efectos deseados en las tabletas. )onclusiones" 8odemos concluir que lo#ramos conocer los parámetros de comprobación de la calidad de la Forma Farmacéutica: tabletas o comprimidos" asi como a evaluar los diferentes a estos parámetros de calidad de tabletas y determinar si cumplen con los requerimientos farmacopeicos para poder utilizarse en un estudio de biodisponibilidad. Con esto podemos decir que lle#amos a conocer y manejar las pruebas de calidad más comunes para formas farmacéuticas sólidas. $as tabletas de %spirina de Layer" del lote concluimos que aprobó las pruebas de calidad realizadas con respecto a propiedades or#anolépticas" posoló#icas" #eométricas" de biodisponibilidad y mecánicas" mostrando estar dentro de los estándares establecidos por la Farmacopea de é(ico sobre calidad y optimización de las formas farmacéuticas para su correcta aceptabilidad dentro del mercado farmacéutico. . $as pruebas efectuadas sobre las tabletas tomadas como muestra arrojan diversos resultados" cada resultado indica una propiedad independiente" esto demuestra la unicidad de cada tableta9 bien se puede mantener dentro de parámetros sin embar#o como tableta presente una de las variantes de lo denominado @calidadA. $as tabletas pasan e(itosamente las pruebas" mostrándose dentro de los estándares de fabricación de las mismas.
+eferencias" Esquivel Ferri0o" 8. C.9 Nlvarez 'amez" E. . )3<<5*. Efectos de la variación de condiciones de almacenamiento en tabletas. 1/',C%&=3<&=C4=4$,%&.pdf
