TUGAS FARMAKOGNOSI FITOKIMIA II
“Podophyllotoxin”
Disusun oleh:
Nama NIM Kelas
: Kinanthi Dwi Nurbaiti : 11151020000030 11151020000030 : Farmasi 4A 2015
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2017
Sejarah Penemuan Podophyllotoxin
Telah diketahui berabad-abad bahwa genus Podophyllum (Podophyllaceae), termasuk podophyllum peltatum Linnaceus dan indian atau tibetan podophylum emoldi Wall, memiliki khasiat obat. Tanaman Podophyllum telah lama dikenal sebagai obat pencahar dan kolagogis oleh penduduk asli Amerika utara dan Himalaya. Podophylin, ekstrak alkohol dari rimpang podolhyllum, terdaftar di farmakope Amerika pertama (1820), dan kemudian diperkenalkan ke dalam farmakope eropa. Namun, kemudian dikeluarkan dari U.S Pharmacopeia pada tahun 1942 karena toksisitasnya yang tidak diinginkan. Pada tahun yang sama, Kaplan menunjukkan efek kuratif pada podofilin pada tumor jinak condylomata acuminate.
Yang menghidupkan kembali minat pada tanaman
podophyllum dan menstimulasi penelitian intensif mengenai tindakan dan biaya pengobatan dari podofilin. Pada tahun 1946, pertama kali dilaporkan bahwa podofilin menunjukkan efek toksik terhadap membagi sel dengan cara yang mirip dengan colchicine, (agen antimikrotubuli). Kemudian, konstituen utama podophyllotoxin telah diamati untuk menghambat pembentukan dari poros mitosis (9). Senyawa podophyllotoxin lainnya juga dilaporkan menyebabkan penangkapan sel siklus pada mitosis (10), podofilin dan podofyllotoxin menunjukkan efek destruktif pada tumor tikus (11) yang meningkatkan harapan untuk penggunaannya dalam pengobatan tumor ganas. Namun, semangat dalam mengembangkan podophyllotoxin sebagai obat kemoterapi kanker dipengaruhi oleh efek samping yang tidak dapat diinginkan, khususnya toksisitas gastrointestinal (12). Meskipun podophyllotoxin gagal menawarkan aplikasi terapeutik langsung, penemuan perintis tersebut menghasilkan prototipe alami dan akhirnya menyebabkan penemuan obat antikanker hemi sintetis, etoposida dan teniposida yang tak berujung Pengembangan etoposida dan teniposida
Perjalanan panjang yang dimulai dari tanaman podophyllum ke podophyllotoxin, dan akhirnya ke etoposide dan teniposide melibatkan banyak penelitian yang dilakukan selama lebih dari satu abad, dan merupakan contoh sukses untuk mengembangkan obat-obatan berkasiat klinis dari sumber alami.
Pada awal 1950-an, ilmuwan dari Sandos, Ltd. Berasumsi bahwa, sebagai analogi glikosida jantung, podophyllotoxin glycosides mungkin menunjukkan profil farmakologis yang superior dibandingkan dengan aglikon. Asumsi ini mendorong usaha ekstensif untuk mendapatkan podophyllum glycosides alami dan sintetis, dan menyebabkan pengembangan dan komersialisasi S-G, produk kondensasi fraksi phodophyllum glycoside mentah dengan benzaldehida pada tahun 1963. Faktor antileukimia "aktif" kemudian diisolasi sebagai Komponen minor (<0,25%) dari SP-G oleh kerjasama kimia dan biologi yang erat. Komponen ini dapat secara signifikan menghambat proliferasi sel secara in vitro dan memperpanjang waktu bertahan hidup tikus dengan penyakit leukemia pada dosis rendah. Komponen ini diidentifikasi sebagai 4'-O-demethyl-epipodophyllotoxinbencylidine beta-Dglukside (DEPBG; 4) dengan fitur struktural unik dari gugus hidroksil fenolik bebas pada C4 'dan konfigurasi epi C7. Upaya sintetis selanjutnya untuk memenuhi 4'-O-demethylepipodophyllotoxin (DEPG; 5) dengan berbagai aldehida dan keton menyebabkan penemuan etoposida dan teniposida pada akhir 1960. Etoposide disetujui untuk pengobatan kanker testis oleh FDA pada tahun 1983 , Dan teniposide dibawa ke pasar AS pada tahun 1992. Obatobatan ini saat ini digunakan untuk melawan berbagai jenis kanker, termasuk kanker paru paru, kanker testis, limfoma, leukemia, dan sarkoma Isolasi dan karakterisasi
Podophyllotoxin, penyusun utama podofilin, pertama kali diisolasi pada tahun 1880 (15). Tidak sampai tahun 1930-an formula empirisnya ditentukan sebagai C22H22O8 (16). Struktur dan konfigurasi phodophyllotoin yang benar kemudian ditetapkan dengan metode kimia, dan dikonfirmasi oleh sintetis total dan resolusi struktur kristal turunan 2'bromo (20). Secara struktural, podophyllotoxin termasuk dalam kelas aryltetralinlactone cyclolignans, di
mana dua unit fenilpropanoid (C6-C3) berkumpul ke dalam karboklik melalui dua ikatan karbon-karbon tunggal (C2-C7 ', C8-C8') dan lakton dibuat dengan penggabungan oksigen. Seperti yang terwakili dalam struktur podophyllotoxin ditandai dengan konfigurasi uniknya pada empat pusat asimetris (C7, C8, C7 ', dan C8'), cincin trans-lakton yang sangat tegang, dan kelimpahan atom oksigen. Kerangka molekul mengandung lima cincin dan sistemnya yang relatif kaku dimana cincin metilenoksi A, cincin tetrahidronronalena B dan C, dan cincin lakton D membentuk pseudoplane empat cincin, yang cincin arilnya yang berdekatan melekat dengan pseudo-axial pada C7 ' Selain podophyllotoxin, lignans struktural lainnya, termasuk deoxypodophyllotoxin, 4'dmethylpodophyllotoxin, 4'-dmethylepipodophyllotoxin alfa-peltatin, beta-peltatin, dan glikosida yang sesuai, juga diisolasi dari spesies podophyllum (11, 18). Podophyllotoxin lignans selanjutnya memperluas varian cincin stereokimia D dari turunan picro (8R, 8'S), iso (8S, 8'S), dan isopro (8S, 8'R). The
podophyllotoxin
dan
analognya
ditemukan
tidak
hanya
pada
famili
podophyllaceae, dan lignans terkait juga telah diisolasi dari genus dan famili lainnya, seperti Jeffersonia, Diphylleia, and Dysosma ( Berberidaceae ), Catharanthus ( Apocynaceae) Polygala ( Poligalaceae ), Anthriscus ( Apiaceae ), Linun ( Linaceae ), Hyptis ( Verbanaceae ), Teucrium, Nepeta and thymus ( Labiaceae ), Thuja, Juniperus, Callitris, and Thujopsis ( Cupressaceae ), Cassia ( Fabaceae ), Haplophyllum ( Rutaceae ), Commiphora ( Burseraceae ), and Hernandia ( Hernandiaceae ) Cragg, Gordon M., David G.I. Kingston., David J. Newman. 2012. Anticancer Agents from Natural Products. (Second Edition). CRC Press: London, New York Hartmann F. S. Albert von Wartburg. 1991. The Chemical and Biological Route from Podophyllotoxin Glucoside to Etoposide: Ninth Cain Memorial Award Lecture 1. Preclinical Research, Sando: Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland Kaplan, I. W. 1942 Condylomata acuminata. New Orleans Med. Surg. J., 94: 388-390