PENDAHULUAN
Pneumocystis jirovecii pneumoniamerupakan penyakit infeksi paru yang biasanya
menyerang pasien
dengan sistem
kekebalan tubuh
yang menurun.
Pneumocystis jirovecii pneumonia disebabkan oleh suatu organisme yang disebut Pneumocystis jirovecii. Penyakit ini merupakan salah satu penyebab kematian pada penderita immunocompromised sepert i pada penderita pe nderita human immunodeficiency virus / acquired immunodeficiency syndrom syndrom (HIV-AIDS), pasien yang sedang menjalani kemoterapi, pasien yang mendapatkan terapi kortikosteroid jangka lama, pasien dengan malnutrisi protein dan pasien dengan penyakit keganasan hematologi. Pernah dilaporkan pula
terjadi
penularan
pneumocystis
jirovecii
melalui
transplantasi
1,2
organ. Pneumocystis jirovecii mempunyai distribusi hampir di seluruh dunia dan manusia menjadi tempat berkembang biaknya organisme ini. Pneumocystis jirovecii tidak menginfeksi manusia dengan kekebalan tubuh yang normal.Studi terbaru menunjukkan Pneumocystis jirovecii dapat menginfeksi manusia pada kondisi immunodeficiency. Selain immunodeficiency. Selain itu Pneumocystis pneumonia diyakini dapat muncul pula dari reaktivasi infeksi laten. Hal ini membuktikan telah terjadi pajanan di masa lampau dan 3
menjadi aktif beberapa tahun t ahun kemudian.
Dahulu saat penyakit HIV-AIDS belum menjadi suatu epidemi penyakit ini masih jarang ditemukan. Saat ini pneumocystis jirovecii yang termasuk infeksi oportunistik ini mulai sering dijumpai seiring semakin meningkatnya jumlah penderita HIV-AIDS terutama pada stadium lanjut. Pada awal terjadi epidemi AIDS sebanyak 75%
penderitanya
terinfeksi
Pneumocystis
jirovecii.Sekitar
dekade
1980-an
diperkirakan sebanyak 75% penderita HIV di Amerika Serikat menderita Pneumocystis jirovecii pada stadium lanjutnya. Insidens Pneumocystis Pneumocystis jirovecii di negara tersebut adalah 20 kasus per 100 penderita HIV dengan jumlah CD4 kurang dari 200 sel/mm3.Pada suatu penelitian di spanyol tahun 2008 dari 233 pasien yang terinfeksi HIV, sebanyak 73% positif terinfeksi pneumocystis jirovecii. Di Myanmar pada tahun 2003 sebanyak 60 penderita HIV-AIDS yang terinfeksi P. Jirovecii adalah sebanyak 30%, dibandingkan dengan Zimbabwe sebanyak 22% (McLeod et al, 1989) dan Malaysia sebanyak 22,7% (Cheong ( Cheong et al, 1997). 3,4,5 Di Indonesia data Pneumocystis jirovecii pneumonia sangat terbatas. Lydia dkk melaporkan prevalens Pneumocystis pneumonia adalah 13,4% berdasarkan gejala dan 1
tanda klinis yang dialami pasien. Pada tahun 2009 jumlah pasien pneumocystis pada RS Persahabatan dan RSCM adalah 14,55% dari sebanyak 55 pasien yang diteliti. Bila dibandingkan dengan negara lain angka tersebut masih lebih rendah. Di Afrika pada tahun 1992 prevalens pneumocystis pneumonia adalah 21%, di Thailand setelah tahun 1992 mencapai 30%, di Asia Selatan angka kejadian mencapai 66% sedangkan di Filipina adalah sebanyak 30%. Pada penelitian di Panama prevalens mencapai 84% dan Brazil sekitar 18% sedangkan di India mencapai 12,67% serta di korea selatan sekitar 10%. Penelitian di Spanyol ditemukan sebanyak 40% pasien terdeteksi PCP dari jumlah 6
pasien yang diteliti d iteliti sebanyak 20 pasien. Penggunaan terapi profilaksis dan pengobatan anti retroviral kombinasi pada penderita HIV akhirnya menurunkan jumlah insidens Pneumocystis jirovecii. Pada periode 1992 hingga 1995 jumlah penderita pneumocystis jirovecii menurun sebanyak 3,4 % dan menurun sebanyak 21,5 % pada periode tahun 1996 hingga 1998 menurut data Centre for Disease Control and Prevention.Di Eropa pada akhir dekade 1990an terjadi penurunan angka kejadian Pneumocystis jirovecii (Santamauro and Stover, 1997).
7
ETIOLOGI
Pneumocystis
jirovecii
pneumonia
yang
disebabkan
oleh
organisme
Pneumocystis jirovecii sebelumnya dikenal dengan nama Pneumocystis carinii. Pemberian nama jirovecii sendiri adalah sebagai tanda penghormatan kepada Otto Jirovec, seorang ahli parasitologi berkebangsaan Cechnya. Organisme ini pertama kali diidentifikasi oleh Carlos Chagas pada tahun 1909 dari paru guinea pig di di Sao Paulo, Brazil dan Antonio Carinii dari paru tikus yang terinfeksi. Chagas menemukan bentuk kista
pneumocystis
dari
bagian
siklus
hidup
yang
dahulu
diduga
suatu
Tripanosoma(trypanosoma cruzi) dari jenis protozoa. Kemudian Delanoes menyatakan bahwa organisme ini bukan termasuk genus trypanosoma tetapi merupakan jenis spesies baru dan diberi nama Pneumocystis carinii. Pada tahun 1952 Vanek dan Jirovec melaporkan bahwa organisme ini menyebabkan wabah pneumonia pneumonia sel plasma pla sma interstitial pada anak-anak panti asuhan yang kekurangan kekurangan gizi di Iran. 4,8 Pada tahun 1988 melalui analisis DNA ditemukan bahwa Pneumocystis merupakan golongan jamur tanpa komponen ergosterol dalam dinding selnya. 2
Kemudian pada tahun 1999 dilakukan pengelompokan yang lebih spesifik secara taksonomi berdasarkan analisis DNA. Pneumocystis carinii dikelompokkan lebih spesifik menjadi Pneumocystis Carinii f.sp.Carinii (Pneumocystis carinii) dan Pneumocystis carinii f. sp. Hominis (Pneumocystis jirovecii). Nama baru tersebut tidak mengubah
akronim
PCP
karena
masih
dapat
diambil
dari
Pneumocystis
8
pneumonia. Pneumocystis pneumonia pada manusia disebabkan oleh Pneumocystis jirovecii yang berbeda dengan Pneumocystis carinii. Dari dua spesies pneumocystis, pneumocystis carinii hanya ditemukan pada hewan tikus dan mamalia sedangkan pneumocystis jirovecii hanya ditemukan pada manusia. Pneumocystis jirovecii adalah jamur yang bersifat patogen karena kasusnya yang sering ditemukan sebagai penyebab pneumonia pada pasien immunodeficiency.Contoh orang-orang yang berisiko meliputi pasien dengan pengobatan anti neoplastik, malnutrisi protein, penggunaan obat-obat immunosuppressive dan glukokortikoid, orang-orang dengan penyakit keganasan hematologi (leukemia, limfoma, multiple myeloma) serta orang-orang dengan infeksi HIV.
9
SIKLUS HIDUP
Pneumocystis jirovecii adalah mikroorganisme eukariotik dan uniselular. Organisme ini memiliki 3 stadium dalam siklus hidupnya yaitu bentuk trofozoit, sporozoit dan kista. Bentuk kista dan trofozoit dapat ditemukan dalam rongga alveoli yang terinfeksi. Secara mikroskopis kista berbentuk sferis atau bulan sabit (crescent shaped form) berdinding tebal. Inti kista dapat terlihat dengan pulasan Giemsa atau Hematoksilin. Ukuran diameter kista kira-kira 5-8
m dan bila matang, berisi delapan
sporozoit berdiameter 1-2 um yang akan berkembang menjadi bentuk trofozoit setelah mengalami ekskistasi. Trofozoit berukuran 1-5 um terlihat sebagai bentuk uniselular atau ameboid, berdinding tipis, berukuran kecil (2-5 um), pleimorfik, memiliki inti eksentrik dan sering ditemukan berkelompok. Trofozoit dan sporozoit akan tampak jelas dengan pewarnaan Giemsa, Gram atau Wright.Siklus hidup dari Pneumocystis jirovecii dapat dilihat pada gambar 1. 8 Secara umum siklus hidup Pneumocystis digambarkan oleh John J. Ruffolo, Ph.D terbagi menjadi 2 yaitu aseksual dan seksual. Pada fase aseksual bentuk trofozoid 3
akan bereplikasi melalui proses mitosis yaitu sebuah sel trofozoid akan membelah menjadi 2 di mana trofozoid kedua mempunyai genetik yang sama dengan trofozoid awal. Pada fase seksual bentuk trofozoid yang haploid akan berkonjugasi menjadi satu dan akan menghasilkan bentuk kista dini yang diploid (diploid precyst) atau zigot. Kemudian zigot akan membelah diri secara meiosis dilanjutkan dengan membelah diri secara mitosis untuk menghasilkan 8 nukleus yang haploid atau kista matur. Kista matur mengandung 8 sporozoit yang berbentuk sferis atau memanjang yang kemudian akan berelongasi dan akan memicu sporozoit keluar dari kantongnya pada fase ekskistasi (excystment phase)sebagai trofozoid yang baru.
8
Gambar 1. Siklus hidup Pneumocystis jirovecii
Dikutip dari (8)
4
PATOGENESIS
Penularan Pneumocystis jirovecii terjadi melalui respiratory droplet infection, terhirup atau kontak langsung dengan penderita dalam bentuk infektifnya yaitu kista. Dilaporkan pula bahwa transmisi dapat terjadi secara in utero dari ibu ke bayi yang dikandungnya namun dengan trofozoid sebagai bentuk infektifnya. Dalam bentuk kista Pneumocystis jirovecii terhirup oleh manusia dan sampai ke alveoli dan melekat pada permukaan sel alveolar tipe I. Perlekatan itu diperantarai oleh major surface glycoprotein (MSG) yaitu suatu antigen yang paling banyak ditemukan pada permukaan sel pneumocystis dan berperan penting dalam interaksinya dengan pejamu serta menimbulkan suatu respon imun. Individu dengan sistem imun intak akan mengontrol infeksi primer itu dan mikroorganisme tersebut tetap berada di dalam paru secara laten. Penyakit akan muncul bila suatu ketika terjadi gangguan atau defisiensi sistem imun. 10,15 Pada proses infeksi lebih lanjut di alveoli pneumocystis jirovecii akan berkembang biak di paru dan menstimulasi pembentukan eksudat yang eosinofilik yang mengisi ruang alveoli. Eksudat mengandung histiosit, limfosit dan sel plasma yang menyebabkan kerusakan alveoli paru sehingga menurunkan fungsi difusi sebagai bagian dari proses oksigenasi. Pada keadaan lanjut interstisium paru menebal (edema interstitial) dan menjadi fibrosis. Pada akhirnya dapat terjadi kegagalan proses difusi di paru dikarenakan
blokade
alveoli
hingga
ke
bronchial
oleh
massa
jamur
yang
berproliferasi.8,15 Dinding alveoli yang menebal dan alveoli sendiri yang berisi eksudat eosinofilik, yang mengandung histiosit, limfosit sel plasma dan mikroorganisme itu sendiri memberi gambaran seperti sarang lebah (honeycomb appearance).Reaksi inflamasi di paru lebih berpotensi menimbulkan kerusakan paru dibandingkan efek virulensi Pneumocystis jirovecii itu sendiri. Penelitian selanjutnya memperlihatkan kondisi pemulihan kekebalan pada tikus yang terinfeksi menunjukkan terjadi peningkatan sitokin proinflamasi dan kemokin di paru sebagai tanda bahwa siste m imun 15
mulai bekerja. Pada penelitian Limper dkk, ditemukan bahwa jumlah P. jirovecii pada pasien dengan AIDS adalah lebih tinggi dibandingkan pasien PCP lainnya dan memiliki jumlah netrofil lebih sedikit di dalam sampel cairan BAL. Maka diambil suatu hipotesis bahwa inflamasi paru berkontribusi terhadap kerusakan paru pada pasien PCP. 10 5
MANIFESTASI KLINIS
Gejala klinis Pneumocystis pneumonia meliputi demam yang tidak terlalu tinggi, batuk yang non produktif dan sesak napas yang terjadi secara subakut 2 minggu atau lebih.Gambaran penyakitnya akan berbeda pada pasien AIDS dan pasien tanpa sindroma AIDS. Pada pasien bukan AIDS onsetnya tidak jelas dengan masa inkubasi sampai 2 bulan. Batuk nonproduktif merupakan gejala yang tipikal dan dapat berlanjut hingga kapasitas ventilasinya menurun. Meski gangguan pernapasannya menjadi berat, tanda-tanda kliniknya tidak begitu jauh dari normal. Pasien mungkin afebris, jumlah sel darah putih normal atau meningkat sedikit, dan mungkin terdapat eosinophilia. Pada bayi di bawah 3 bulan dapat timbul batuk-batuk, takipnea, dengan episode apnea. Pada 9,11
pemeriksaan fisik biasanya terdapat ronki yang difus.
Pada pasien dengan AIDS, masa inkubasinya lebih lama, rata-rata sekitar 40 hari tetapi dapat sampai setahun dengan berat badan menurun, malaise, diare, batuk nonproduktif, dispnea progresif dan demam ringan. Pada pemeriksaan dada, ronki dapat ada atau tidak ada. Laporan-laporan menunjukkan bahwa sebanyak 28% dari pasien terindikasi P. jiroveciifoto toraksnya normal serta kelainan fisik di dadanya tidak ada atau tidak jelas. Klinisi diharapkanwaspada akan kemungkinan infeksi pneumocystis bila ditemukan bintik seperti kapas di fundus mata, t erutama bila tidak ada diabetes atau hipertensi. Meskipun P. jirovecii telah ditemukan pada berbagai jaringan seperti kelenjar limfe, limpa, hati, darah perifer, lambung, usus kecil, sumsum tulang, miokardium, kelenjar adrenal dan tiroid, penyebaran yang berasal dari paru-paru sangat jarang. Dapat ditemukan juga cairan serosa dan sel-sel lain di rongga interstisial dan alveoli paru-paru.
11,12,13
Tabel 1. Derajat Tingkat Keparahan Pneumocystis Pneumonia Derajat
Ringan
Kriteria klinis
Sesak napas saat beraktivitas ringan, batuk, berkeringat. PaO2 > 80 mmHg, SaO2 > 96% Gambaran foto toraks dapat normal atau terdapat infiltrat di perihiler yang minimal.
6
Sedang
Sesak napas saat beraktivitas sedang, demam dengan atau tanpa berkeringat. PaO2 60-80 mmHg, SaO2 91-96% Gambaran foto toraks terdapat infiltrat interstitial bersifat difus.
Berat
Sesak napas saat beristirahat, demam dan batuk yang persisten. PaO2 < 60 mmHg, SaO2 < 91% Gambaran foto toraks terdapat infiltrat yang ekstensif dengan atau tanpa infiltrat alveolar. Dikutip dari (30)
PEMERIKSAAN PENUNJANG
Diagnosis Pneumocystis jirovecii masih menjadi tantangankarena gejala dan tandanya yang masih kurang spesifik, selain terdapat perbedaan gejala pada pasien HIV AIDS dengan pasien tanpa infeksi HIV.Pada pasien AIDS yang dicurigai menderita pneumocystis, meskipun kelainan laboratorisnya tidak terlalu abnormal dapat terjadi dyspnea berat dan hipoksemia. Diagnosis biasanya berdasarkan pada penemuan organisme tersebut dari bahan pemeriksaan jaringan paru-paru. Sebelum timbulnya wabah AIDS prosedur pilihan adalah biopsi paru terbukatetapi prosedur ini mempunyai risiko terjadinya perdarahan dan pneumotoraks. Pada pasien yang mengidap kista dalam jumlah besar prosedur yang kurang invasive dapat juga dipakai untuk menemukan organisme ini. Pada pasien-pasien ini biopsi transbronkial (93%) merupakan cara yang paling berhasil dalam menemukan organismenya.
16
Bronchoalveolar lavage dapat membantu apabila terdapat kontraindikasi terhadap biopsi. Pada 171 pasien yang diketahui atau dicurigai menderita AIDS, bila dilakukan bronkoskopi disertai bronchoalveolar lavage dan biopsi transbronkial, sensitivitas terhadap infeksi P. jirovecii mencapai 100% (Broaddus dkk, 1985). Teknik lain yang kurang efektif yaitu apusan transtrakeal, apusan bronkial dan bilasan bronkial. Sputum dapat digunakan sebagai cara untuk menemukan organismenya tetapi memerlukan bahan yang banyak untuk dapat menemukan parasit ter sebut. 16 Diagnosis
pasti
ditegakkan
dengan
menemukan
kista
atau
trofozoit
pneumocystis dalam sediaan bahan sample pasien misal dari bilasan bronkus, biopsi 7
atau sputum. Berbagai macam jenis pulasan telah digunakan untuk mendeteksikista pneumocystis antara lain: modifikasi tahan asam Gram-Wiegart, cresylecht violet, biru toluidine, acridine orang , pulasan Gomori’s methenamine silver dan pulasan fiksasi aseton-alkohol. Pewarnaan konvensional yang paling sering digunakan adalah Gomori Methenamine Silver (GMS) untuk mendeteksi dinding kista, serta giemsa dengan modifikasi untuk mendeteksi semua stadium pneumocystis.
14
Bila sediaan dipulas dengan Giemsa, kista tampak sebagai daerah yang terang berisi sampai 8 titik, yang merupakan inti dari sporozoit dalam dinding kista (Gambar 2). Pada bentuk trofozoit lebih sulit ditemukan dan diidentifikasi daripada bentuk kista. Organisme juga dapat terlihat dengan pewarnaan Gram, tetapi teknik ini tidak sepeka teknik lainnya (Felegie dkk, 1984). Sedangkan apabila menggunakan pewarnaan GMS sensitivitasnya dalam mendeteksi pneumocystis dari sediaan bilasan bronkus mencapai 70-92%, bila dikombinasikan dengan pemeriksaan sediaan biopsi transbronkial sensitivitasnya dapat mencapai 100% (Gambar 3). Induksi sputum merupakan prosedur pemeriksaan yang lebih sederhana serta noninvasif dibandingkan bilasan bronkus atau biopsi transbronkial, tetapi sensitivitasnya menggunakan pewarnaan konvensional hanya
35-78%.
Pengembangan
teknik
pewarnaan
imunositokimia
meningkatkan sensitivitas pemeriksaan induksi sputum hingga 97%.
dilaporkan
14
Gambar 2. Kista Pneumocystic jirovecii dengan pewarnaan Giemsa Dikutip dari (14)
8
Gambar 3. Kista Pneumocystic jirovecii dengan pewarnaan Gomori Methenamine Silver Dikutip dari (14)
Tabel 2. Teknik Pemeriksaan Pneumocystis jirovecii No
Teknik pemeriksaan
Hasil
Komplikasi
Keterangan
1.
Sputum rutin
Kurang
Jarang
Dibutuhkan kultur
2.
Induksi sputum
30-75%
Jarang
Pilihan utama, sesuai pada pasien AIDS
3.
4.
5.
Aspirasi transtrakeal
Gallium scan
Sedang (dengan
Perdarahan, emfisema
Angka keberhasilan
pengalaman)
subkutan.
Masih jarang.
Tidak spesifik
Risiko
jarum
suntik Angka keberhasilan
pasien yang terinfeksi.
untuk positif > 95%
Bronchoalveolar
>50% (>95% pada
Perdarahan,
Merupakan pilihan
lavage (BAL)
penderita AIDS)
bronkospasme.
terakhir.
6.
Brushing (BAL)
sda
sda
-
7.
Transbronchial biopsi
>90%
Pneumotoraks
-
8.
Biopsi paru terbuka
>95% (pada semua
Efek anestesia,
Bahan sample lebih
pasien)
Luka infeksi.
besar.
<60%
Perdarahan,
Baik bila dilakukan
pneumotoraks.
di tempat lesi.
9.
Aspirasi jarum (Needle aspirate)
Dikutip dari (16)
9
Radiologi
Pada pemeriksaan radiologis foto toraks memperlihatkan infiltrat bilateral difus yang dapat meningkat menjadi homogen. Infiltrat bilateral dapat simetris mulai dari hilus hingga ke perifer dan dapat pula meliputi seluruh lapangan paru. Kadangkala ditemukan pula gambaran berupa nodul soliter atau multipel, kavitas, kista, bulla atau pneumatocele dan konsolidasi. Pada 2-6% kasus dapat ditemukan gambaran pneumotoraks. Ditemukan pula gambaran emfisema yang meluas hingga menyerupai gambaran sarang lebah (honey comb appereance). Ditemukan gambaran foto toraks yang normal pada 10-40% kasus namun bila dilakukan CT scan dapat ditemukan gambaran ground glass atau lesi kistik. Maka apabila gambaran foto toraks terlihat normal atau meragukan tetapi gejala klinis mendukung ke arah pneumocystis dapat dianjurkan pemeriksaan CT scan atau High Resolution Computed Tomography.
23
Pada beberapa kasus pemeriksaan HRCT menunjukkan sensitivitas mencapai 100% spesifitas mencapai 86% serta akurasi 90%. Pada pemeriksaan HRCT untuk kasus pneumocystis pneumonia seringkali ditemukan gambaran ground glass opacity yang difus atau patchy yaitu sebanyak 92%. Penelit ian lain menemukan gambaran kistik 33%, nodul sentral lobuler 25% limfadenopati 25% dan efusi pleura 17%. Pada beberapa kasus gambaran bronkus yang lebih gelap (dark bronchus appereance) sangat bermanfaat untuk mengidentifikasi gambaran ground glass opacity yang difus. Gambaran bronkus yang lebih gelap terjadi oleh karena udara mengisi area bronkusyang dikelilingi oleh parenkim paru yang berisi sel-sel inflamasi dan eksudat. Pemeriksaan HRCT dapat memberikan hasil pemeriksaan yang lebih akurat dan dapat mendiagnosis lebih dini pada pasien yang memiliki foto toraks yang tampak normal.23,24
Gambar 4. Infiltrat interstitial bilateral yang homogen Dikutip dari (26) 10
Gambar 5. Emfisema yang tersebar meluas disert ai infiltrat interstitial multifokal pada kasus yang berat Dikutip dari (26)
Gambar 6. Gambaran infiltrat ground glass dan pneumatokel yang multipel Dikutip dari (26)
Pemeriksaan Laboratorium
Berdasarkan penelitian terbaru pemeriksaan serum Beta-D-glucan merupakan pemeriksaan yang potensial dan dapat digunakan sebagai sarana untuk mendiagnosis pneumocystis jirovecii. Beta-D-glucan sendiri merupakan komponen dinding sel jamur termasuk jenis pneumocystis jirovecii. Sensitivitas pemeriksaan beta-D-glucan dalam mendiagnosis pneumocystis jirovecii mencapai 92% serta spesifitasnya mencapai 65%. Pemeriksaan beta-D-glucan berdasarkan reaksi antigen-antibodi untuk mendeteksi suatu infeksi jamur di dalam darah manusia telah diakui oleh Food and Drug Administration. 11
Walaupun demikian cara pemeriksaan ini masih jarang digunakan di Indonesia selain biayanya yang relatif mahal.15 Pemeriksaan laboratorium lainnya adalah pemeriksaan kadar serum lactate dehydrogenase (LDH) dalam darah yang merupakan enzim yang terdapat di dalam sitoplasma dari sel pada semua sistem organ tubuh. Apabila terdapat peningkatan kadar LDH maka dapat dideteksi telah terjadi kerusakan dari suatu sel organ tubuh tertentu. Pada pasien dengan diagnosis pneumonia peningkatan kadar serum LDH dikaitkan dengan kerusakan pada jaringan paru. Tetapi hal tersebut lebih menggambarkan proses inflamasi paru itu sendiri dibandingkan merupakan suatu petanda khusus dari infeksi pneumocystis jirovecii sehingga dapat dikatakan bahwa pemeriksaan ini kurang spesifik. Pada penelitian di German dengan menggunakan pemeriksaan LDH hasilnya adalah pada pasien HIV-AIDS sensitivitasnya mencapai 100% dan spesifitasnya mencapai 47%. Sedangkan pada pasien non HIV sensitivitasnya mencapai 63% dan spesifitasnya mencapai 43%. Secara keseluruhan keakuratan pemeriksaan LDH untuk mendiagnosis pneumocystis pneumonia adalah 52%, pada pasien non HIV 51% sedangkan pada pasien HIV 58%. 17
Polymerase Chain Reaction
Penggunaan Polymerase Chain Reaction dalam mendiagnosis Pneumocystis pneumonia pertama kali dilaporkan oleh Wakefield dkk. Pemeriksaan PCR dilaporkan dapat meningkatkan sensitivitas deteksi Pneumocystis hingga 86-100% dari sediaan induksi sputum. Beberapa penelitian menggunakan PCR telah berhasil mendeteksi P. Jirovecii pada individu yang sediaan pewarnaannya negatif. Sebagian pasien tersebut memperlihatkan gejala klinis, sebagian lagi tidak sehingga memungkinkan dugaan kolonisasi asimtomatik. Pemeriksaan P. Jirovecii secara kuantitatif menggunakan realtime PCR memungkinkan dibedakannya kolonisasi komensal dengan patogen secara cepat dan akurat.18,19,20 Flori
dkk.
membandingkan
pemeriksaan
realtime
PCR
dengan
PCR
konvensional serta teknik pewarnaan dalam diagnosis pneumocystis pneumonia. Nilai sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan real-time PCR adalah 100% dan 87% sedangkan teknik pewarnaan adalah 60% dan 100%. Penggunaan real-time PCR telah memberikan 12
pencerahan dalam pengembangan studi epidemiologi di antaranya dalam hal peningkatan kecepatan reaksi yang diperlukan dan keleluasaan ruang lingkup. Pengembangan real-time PCR memungkinkan pemeriksaan secara kuantitatif untuk membedakan keadaan komensal atau infeksi subklinis dengan patogen dalam waktu singkat namun memerlukan tingkat keterampilan teknis yang tinggi, dukungan fasilitas yang memadai dan biaya penyediaan alat yang tinggi.
20,21,22
PENGOBATAN
Pneumocystis pneumonia yang tidak diterapi dapat berakibat fatal. Pengobatan pneumocystis pneumonia tergantung pada berat ringannya penyakit. Pengobatan pneumocystis pneumonia pada kasus ringan dapat ditatalaksana secara oral atau rawat jalan. Sedangkan pada kasus sedang hingga berat biasanya memerlukan perawatan di rumah sakit dan pemberian obat secara intravena. Trimetoprim sulfametoksazol (TMPSMZ) merupakan obat pilihan utama untuk pengobatan pneumocystis pneumonia. Obat ini terdiri dari 2 antimikroba yang bekerja secara bersinergi terhadap berbagai macam bakteri dengan cakupan yang luas. Bila digunakan secara individual TMP dan SMX merupakan agen bakterisid yang lemah, tetapi ketika diberikan bersama-sama keduanya menjadi agen bakterisid yang kuat terhadap berbagai macam bakteri.Terapi oral TMPSMZ dosis 960 mgtiga kali sehari diberikan selama 14-21 hari pada pneumocystis kasus ringan. Pada kasus sedang hingga berat diberikan dosis oral TMP 15 mg/kgBB/hari dan SMZ 75 mg/kgBB/hari dibagi dalam 3 dosis selama 21 hari. 25,26 Pada pasien tanpa infeksi HIV terapi harus sudah dimulai dalam 4 sampai 5 hari. Pada pasien dengan HIV terapi dimulai biasanya lebih lama tetapi sudah harus dimulai dalam 8 hari pertama. Pada kasus sedang hingga berat pasien diobservasi dalam 24 jam pertama saat dimulainya terapi pertama. Lama pengobatan pada pasien dengan infeksi HIV adalah 21 hari sedangkan pada pasien tanpa infeksi HIV lama pengobatan adalah 14 hari. Durasi yang lama pada pengobatan pasien terinfeksi pneumocystis disertai dengan infeksi HIV adalah karena respon yang lambat terhadap terapi dibandingkan pasien yang tidak terinfeksi HIV.Dosis pengobatan ini harus disesuaikan dengan kondisi hati dan ginjal pasien. Pemilihan pengobatan termasuk jenis obat-obatan dan perlu tidaknya pasien dirawat diputuskan oleh tim dokter yang mengobati serta tergantung 13
dari derajatberat penyakit saat diagnosis (Tabel 3).Secara umum pengobatan parenteral lebih disukai dalam pemberian antibiotik pada pasien dengan tingkat penyakit sedang hingga berat atau pada pasien dengan gangguan pencernaan.
Tabel 3.
26,27
Penatalaksanaan Pneumocystis pneumonia berdasarkan derajat penyakit dengan pengobatan TMP-SMZ
Derajat Penyakit
Tatalaksana
Ringan
TMP-SMZ oral 960 mg 3 kali sehari selama 21 hari atau 14 hari bila respon baik.
Sedang
Perlu dipertimbangkan rawat inap. TMP-SMZ oral 960 mg 3 kali sehari selama 21 hari.
Berat
Rawat inap, TMP-SMZ i.v atau oral dosis TMP 15 mg/kgBB/hari dan SMZ 75 mg/kgBB/hari dibagi 3 dosis selama 21 hari. Dikutip dari (30)
Pengobatan pilihan lain dapat diberikan Trimethoprim oral 15 mg/kgBB/hari dan Dapson 100 mg/hari selama 21 hari. Pada kasus berat dapat diberikan Pentamidin intravena 3-4 mg/kgBB/hari selama lebih dari 60 menit selama 21 hari. Terapi lain adalah Clindamycin intravena dengan dosis 3 x 600-900 mg atau oral 4 x 300-450 mg ditambah Primakuin oral dosis 1 x 15-30 mg selama 21 hari. Dapat diberikan pula Atovaquon oral 2 x 750 mg selama 21 hari. Pada kondisi kasus sedang hingga berat dapat diberikan kortikosteroid bersamaan dengan antibiotik yaitu prednison oral 2 x 40 mg dalam 5 hari pertama, 1 x 40 mg dalam 5 hari berikutnya dan dilanjutkan 20 mg/hari hingga terapi selesai. Metilprednisolon intravena dapat diberikan dengan dosis awal 4 x 100 mg bila tidak dapat diberikan terapi prednison oral. Bila diberikan terapi kortikosteroid paling lambat 72 jam pertama sebelum terjadi perburukan. 26,28,30
14
Tabel 4. Pengobatan Pneumocystis pneumonia pada kasus sedang hingga beratdengan kombinasi kortikosteroid Jenis Obat
Dosis dan cara pemberian
Trimethoprim-
TMP 15-20 mg/kgBB/hari dan SMZ 75-100 mg/kgBB/hari
Sulfamethoxazole
peroral dalam 3 dosis selama 21 hari.
Kortikosteroid
Prednison 2 x 40 mg peroral dalam 5 hari pertama,
(Prednison atau
dilanjutkan 1 x 40 mg dalam 5 hari selanjutnya, kemudian
Metilprednisolon)
20 mg/hari sampai terapi selesai. Metilprednisolon 4 x 100 mg secara intravena. Dikutip dari (26)
Tabel 5. Rejimen Pengobatan Pilihan Lain Jenis Obat
Dosis dan cara pemberian
Trimethoprim dan
TMP 15 mg/kgBB/hari peroral dan Dapson 100 mg/hari
Dapson
peroral selama 21 hari.
Pentamidin
Pentamidin 3-4 mg/kgBB/hari secara intravena dalam infus selama lebih dari 60 menit selama 21 hari.
Klindamisin dan
Klindamisin 600-900 mg secara intravena dalam 3 kali sehari
Primakuin
atau 300-450 mg peroral dalam 4 kali sehari. Primakuin 15-30 mg/hari peroral selama 21 hari.
Atovaquone
Atovaquone 2x750 mg/hari dalam suspensi peroral selama 21 hari. Dikutip dari (26)
TERAPI PROFILAKSIS
Pemberian terapi profilaksis menggunakan Trimethoprim dan Sulfametoksazol telah menurunkan prevalens Pneumocystis pneumonia dari 53% pada tahun 1989 15
menjadi 42% pada tahun 1992. Pemberian highly active antiretroviral therapy (HAART) juga menurunkan insidens Pneumocystis pneumonia 3,4% setiap tahunnya. Namun penyakit ini masih menjadi infeksi oportunistik yang tidak dapat diabaikan pada pasien AIDS serta pasien dengan gangguan sistem imun lainnya.28Profilaksis primer diindikasikan pada semua pasien terinfeksi HIV/AIDS dengan sel CD4 kurang dari 200 sel/mm3 atau ditemukan kandidiasis orofarings atau prolong febris. Terapi yang digunakan adalah TMP-SMZ 960 mg/hari peroral sampai CD4 menetap atau lebih dari 200 sel/mm3 selama 3-6 bulan. Terapi ini diberikan kembali bila sel CD4 turun menjadi kurang dari 200 sel/mm3 atau terdapat kandidiasis orofaring atau dapat diberikan TMPSMZ dosis 960 mg 3 kali dalam seminggu. Pilihan terapi lainnya adalah Dapson dengan dosis 100 mg/hari. Terapi lainnya adalah Atovaquone 1 x 750 mg dalam 2 kali sehari atau Pentamidin aerosol 300 mg/bulan dengan nebuliser.
26,27
Pasien dengan riwayat PCP disarankan untuk tetap menjalani terapi profilaksis dengan salah satu rejimen yang disebutkan di atas, bila pemulihan kekebalan t idak dapat dicapai. Tetapi apabila nilai CD4 di atas 200 sel/mm3 terapi profilaksis dapat dihentikan. Pemberian terapi profilaksis dapat mulai dilanjutkan kembali (profilaksis sekunder) apabila jumlah CD4 menurun kembali menjadi kurang dari 200 28,29,30
sel/mm3.
Tabel 6. Rejimen profilaksis PCP yang dianjurkan Jenis Obat
Dosis dan cara pemberian
Trimethoprim-Sulfametoxazol
TMP-SMZ 1 x 960 mg/hari atau 3 x 960/minggu
Dapson
Dapson 1 x 100 mg/hari
Dapson dengan Pirimetamin
Dapson 1 x 50 mg/hari dengan Pirimetamin 1 x 50 mg/minggu ditambah Leukovorin 1 x 25 mg/minggu
Atovaquone suspensi
Atovaquone susp 1 x 750 mg sehari dua kali
Pentamidin aerosol
Pentamidin aerosol dengan dosis 300 mg sebulan sekali dengan nebuliser. Dikutip dari (26)
16
PROGNOSIS
Prognosis Pneumocystis pneumonia apabila tidak ditatalaksana secara tepat dan sedini
mungkin
immunodefisiensi
biasanya
buruk.
menyebabkan
Gejala
yang
keterlambatan
tidak diagnosis
khas
pada
penderita
sehingga
akibatnya
pengobatan menjadi terlambat. Pneumocystis pneumonia yang terlambat ditangani akan menyebabkan kegagalan pernapasan yang dapat mengakibatkan kematian. Di Amerika Serikat sejak penggunaan terapi antiretroviral (ART) dan terapi profilaksis pada pasien HIV-AIDS angka kejadian pneumocystis pneumonia mengalami penurunan menurut data Center for Diseases Control and Prevention (CDC). Pada pasien dengan immunocompromised angka kematian karena pneumocystis pneumonia berkisar antara 5-40% pada mereka yang mendapatkan pengobatan sedangkan pada pasien yang tidak mendapatkan terapi angka kematian mendekati 100%. 28,29 Sebuah penelitian di Thailand oleh Wang dkk pada tahun 2010, ditentukan suatu prediktor mortaliti di antara pasien PCP dengan HIV-AIDS dengan tujuan agar para klinisi lebih waspada terhadap kejadian kematian dini pada pasien terduga PCP. Dari 85 pasien yang diteliti angka kematian keseluruhan adalah 37,7%. Faktor yang secara signifikan berhubungan dengan mortaliti pada pasien PCP adalah umur, tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, tekanan oksigen pada arteri (PaO2), jumlah limfosit, jumlah CD4, serum protein total, albumin dan blood urea nitrogen (BUN). Berdasarkan analisis multivariat ditentukan tiga prediktor yang berhubungan dengan mortaliti yaitu tekanan darah sistolik ≤ 110 mmHg, tekanan O2 arteri (PaO2) pada suhu kamar ≤ 60 mmHg dan jumlah limfosit ≤ 10%. Dengan tiga prediktor ini ditentukan pasien dengan PCP ke dalam 3 grup dengan risiko mortaliti. Bila ≤ 1 prediktor maka angka kematian mencapai 14%, bila terdapat 2 prediktor angka kematian mencapai 47% dan bila terdapat 3 prediktor maka angka kematian mencapai 75%. 31
17
KESIMPULAN
1.
Pneumocystis pneumonia masih menjadi suatu infeksi oportunistik yang umum pada pasien dengan HIV-AIDS, selain pasien yang menjalani kemoterapi, pengobatan imunosupresif dan pasien dengan kondisi immunocompromised.
2.
Manifestasi klinis yang kadang-kadang tidak khas pada pasien PCP menyebabkan keterlambatan diagnosis yang mengakibatkan keterlambatan penatalaksanaan sehingga pada akhirnya meningkatkan risiko kematian.
3.
Penegakan diagnosis PCP selain melalui anamnesis dan pemeriksaan fisis ditunjang dengan beberapa pemeriksaan lainnya seperti radiologis, pewarnaan yang didapat dari bahan sampel (sputum, bilasan, biopsi), pemeriksaan laboratorium LDH, Beta-D-glucan dan PCR.
4.
Penatalaksanaan PCP disesuaikan dengan derajat tingkat keparahan penyakit dan trimetophrim-sulfamethoksazole masih merupakan obat yang efektif untuk pencegahan dan pengobatan selain obat alternatif la innya.
5.
Pengobatan profilaksis terhadap pasien HIV-AIDS dapat menurunkan angka kejadian PCP dan angka kematian pada penderita PCP.
18
DAFTAR PUSTAKA
1.
Barry SM, Johnson MA. Pneumocystis carinii pneumonia: a review of current issues in diagnosis and management. British HIV Association HIV Medicine 2001:vol.2:123-32.
2.
Gutierrez S, Morilla R, Leon J, et.al. High Prevalence of Pneumocystis jirovecii Colonization Among Youth HIV-Infected Patients. Department of Internal Medicine, Virgen del Rocio University Hospital Spain. Journal of Adolescent Health 2011:vol.48:103-5.
3.
Han K, Mra R, Saw H, Naing W. Pneumocyst is Carinii Infection Among Human Immunodefi-ciency Virus Infected Myanmar Patients. Parasitology Research Division, Department of Medical Research Myanmar. Southeast Asian Journal Trop Medicine Public Health, Sept 2003:vol.34:no.3:577-9.
4.
Tabarsi P, Baghaei P, Karimi S, Mansoori S. Pneumocystis Pneumonia in Patients with
Human
Immunodeficiency
Virus.
National
Research
Institute
of
Tuberculosis and Lung Disease, Iran. Tanaffos 2007:vol.6:26-9. 5.
Rabodonirina M, Vanhems P, Couray S, et al. Molecular Evidence of Interhuman Transmission of Pneumocystis Pneumonia among Renal Transplant Recipients Hospitalized
with
HIV-Infected
Patients.
Emerging
Infectious
Diseases
2004:vol.10:1766-72. 6.
Rozaliyani A. Karakteristik Klinis, Radiologis dan Laboratoris Pneumonia Pneumocystis pada Pasien AIDS dengan Gejala Pneumonia di Beberapa Rumah Sakit di Jakarta, Bagian Pulmonologi FKUI 2009.
7.
Maskell NA, Waine DJ, Lindley A, et.al. Asymptomatic carriage of Pneumocystis jirovecii in subjects undergoing bronchoscopy: a prospective study. Church Hospital, Oxford UK. BMJ Thorax 2003:vol.58:594-7.
8.
Thomas CF, Limper AH. Current insights into the biology and pathogenesis of Pneumocystis pneumonia. Nature Review Microbiology 2007:vol.5:298-308.
9.
Viegas C, MacGregor RR, Collman RG. Management of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients: empiric treatment versus microscopic confirmation. Journal Pneumologi 1997:vol.23:61-5.
19
10. Sepkowitz A. Opportunistic Infections in patients with and patients without Aquired Immunodeficiency Syndrom. Journal Oxford Clinical Infection Diseases 2002:34(8):1098-107. 11.
Monnet X, Vidal E, Osman D, Hamzaoui O, Durrbach A, et.al. Critical care management and outcome of severe Pneumocystis pneumonia in patients with and without HIV infection. University Paris-Sud Hospital France. Journal Critical Care 2008:vol.12:1-12.
12.
Gripaldo R, Lippmann M. Pneumocystis Pneumonia in HIV-Negative Patients: A Review of the Literature. Clinical Pulmonary Medicine 2012:vol.19:5-11.
13.
Matsumura Y, Shindo Y, Yamamoto M, et al. Clinical characteristics of Pneumocystis pneumonia in non-HIV patients and prognostic factors including microbiological genotypes. Department of Clinical laboratory Medicine, Kyoto University, Japan. BioMed Central Infectious Diseases 2011:1-9.
14.
Beck JM, Cushion MT. Pneumocystis Workshop: 10th Anniversary Summary. American Society for Microbiology Eukaryotic Cell 2009:vol.8:no.4:446-60.
15.
Onishi A, Sugiyama D, Kogata Y, Saegusa J, et.al. Diagnostic Accuracy of serum 1,3-β-D-Glucan for Pneumocystis jirovecii Pneumonia, Invasive Candidiasis, and Invasive Aspergillosis: Systematic Review and Meta-Analysis. Department of Evidence Based Laboratory Medicine Kobe Japan. Journal of Clinical Microbiology 2011:vol.50:7-15.
16.
Elias JA, Fishman AP, Fishman JA, Grippi MA, et.al. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, Fourth Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright 2008:vol.2:2351-71.
17.
Vogel M, Weissgerber P, Goeppert B, Hetzel J. Accuracy of serum LDH elevation for the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia. The Eropean Journal of Medical Sciences 2011:1-4.
18.
Samuel C, Whitelaw A, Morrow B, Zampoli M, et.al. Improved detection of Pneumocystis jirovecii in upper and lower respiratory tract specimens from children with suspected pneumocystis pneumonia using real-time PCR: a prospective study. BMC Infectious Diseases 2011:vol.11:1471-2334.
19.
Oren I, Hardak E, Finkelstein R, Yigla M, et.al. Polymerase Chain ReactionBased Detection of Pneumocystis jirovecii in Bronchoalveolar Lavage Fluid for
20
the Diagnosis of Pneumocystis Pneumonia. The American Journal of the Medical Sciences 2011:vol.342:no.3:182-5. 20.
Rozaliyani A, Antariksa B, Dianiati KS, Wahyuningsih R. Pemeriksaan Real-time PCR dalam Diagnosis Pneumonia Pneumocystis. Journal Respirasi Indonesia 2011:vol.31:150-4.
21.
Yuan L, Ling G, Qiang C, Ming Q, Wang K, et.al. PCR Diagnosis of Pneumocystis Pneumonia: a Bivariate Meta-Analysis. Department of Respiratory Diseases, Guangxi Medical University Republic of China. Journal of Clinical Microbiology American Society 2011:vol.49:no.12:4361-3.
22.
Joly ID, Chabe M, Soula F, Delhaes L, et. al. Molecular diagnosis of Pneumocystis pneumonia. FEMS Immunology and Medical Microbiology 2005:vol.45:405-10.
23.
Yaday P, Seith A, Sood R. The ‘dark bronchus’ sign: HRCT diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia. Annals of Thoracic Medicine 2007:vol.2:p.26-7.
24.
Muller NL, Fraser RS, Lee KS, Johkoh T. Diseases of The Lung. Radiologic and Pathologic Correlations. Lippincott Williams & Wilkins 2003:59-63.
25.
Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. The New England Journal of Medicine 2004:vol.350:2487-95.
26.
Castro G, Bryant, Morrison M. Management of Pneumocystis Jirovecii pneumonia in HIV infected patients: current options, challenges and future directions. Division of Infectious Diseases, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida, USA.HIV/AIDS-Research and Palliative Care 2010:2:123-34.
27.
Krajicek B, Thomas C, Limper A. Pneumocystis Pneumonia: Current Concepts in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, USA. Clinical Chest Medicine 2009:vol.30:265-78.
28.
Vilar FJ, Khoo H, Walley T. The management of Pneumocystis carinii pneumonia. Blackwell Science Ltd Br Journal Clin. Pharmacol.:vol.47:605-9.
29.
Fisk M, Sage EK, Edwards SG, Cartledge JD, Miller RF. Outcome from treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia with co-trimoxazole. University College London Hospitals. International Journal of STD & AIDS 2009:vol.20:652-3.
30.
Adler MW, Miller R. ABC of AIDS fifth edition, AIDS in the lung. University college London. BMJ Publishing Group ISBN 2001:32-3. 21
31.
Wang HW, Chih Lin C, Feng Kuo C, et.al. Mortality predictors of Pneumocystis jirovecii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected patients at presentation: Experience in a tertiary care hospital of northern Taiwan. Journal o f Microbiology, Immunology and Infection 2 011:vol.44:274-81.
Korektor
Dr. Vinci Edi Wibowo
22
