“PATOFISIOLOGI PRURITUS”
Oleh : Aldisa Ayu Pratiwi, 1206207086 1206207086 Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Bab I Pendahuluan Gatal (Pruritus) merupakan sensasi tidak menyenangkan yang memicu keinginan atau refleks menggaruk bahkan bisa disertai dengan rasa sakit atau nyeri, hal ini dikemukakan pertama kalinya oleh Samuel Hafenreffer pada tahun 1660. Dalam perkembangannya, gatal juga bisa didefinisikan sebagai sensasi sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan disrupsi pada kulit yang menghasilkan keinginan untuk menggaruk. Gatal dapat diklasifikasikan berdasarkan lamanya gatal tersebut timbul (akut dan kronik), mediator (histaminergik dan nonhistaminergik), dan penyebab dari gatal itu sendiri (pruritoceptive, sistemik, neuropatik, psikogenik, dan campuran). 1 Bab II Isi Teori gatal ada 3 yaitu teori intensitas, spesifisitas dan selektivitas. Teori intensitas mengatakan bahwa jika ada rangsangan pada nosiseptor itu rendah maka yang timbul adalah rasa gatal sedangkan jika rangsangannya itu tinggi maka yang timbul adalah rasa nyeri. Namun, setelah teori ini dibantah karena serabut saraf yang menghantarkan rasa nyeri dan gatal itu berbeda yaitu subpopulasi serabut serabut saraf C tak bermielinasi yang sensitif sensitif terhadap histamin dan berfungsi untuk menghantarkan rasa gatal, berbeda dengan A-delta. 2 Serabut saraf tipe C ini 80% merupakan nosiseptor polimodal yang merespon stimulus mekanik, panas, dan kimia, sedangkan 20% merupakan nosiseptor mekano-insensitif yang hanya merangsang stimulus kimiawi. Dari 20% tersebut, hanya 5% yang merangsang gatal dan disebut histamin positif, dan sisanya histamin negatif yang tidak merangsang gatal. 2 Teori spesifisitas menyatakan bahwa gatal dihantarkan oleh serabut saraf sensoris yang khusus menghantarkan gatal. Teori selektivitas menyatakan bahwa saraf penghantar gatal tidaklah spesifik melainkan selektif, yaitu dapat membedakan antara rasa gatal dan nyeri berdasarkan zat yang merangsang reseptor tertentu. Rasa gatal dapat terinduksi oleh beberapa macam rangsangan yaitu rangsang kimia, mekanik (fisik), panas dan stimulasi elektrik. Mediator Gatal Mediator yang terpenting yaitu histamin yanng merupakan produk degranulasi sel mast atau basofil.3 Histamin banyak dilepaskan setelah terjadi cidera yang melibatkan desmal. Jenis H2 merupakan penyebab gatal dan reseptornya bekerja antagonis terhadap H1-H4. Asetikolin dengan reseptor muskarinik dapat menyebabkan gatal pada individu atopik dan memberikan sensasi terbakar pada individu non atopik.4 Eikosanoid oleh infiltrat leukosit dapat mengaktifkan TrPV1 dan TrpV4. Sitokin, IL-2 dan IL-31 terlibat dalam proses gatal. IL-2 adalah penginduksi yang poten, IL-31 menyebabkan rpuritus pada individu atopik yang overekspresi IL-31. Substansi P merupakan neuropeptida terpenting yang dihasilkan akibat aktivasi serabut saraf C. Substansi P akan menignkat jumlahnya apabila terjadi inflamasi, sehingga dia berperan penting dalam gatal akibat inflamasi. Substansi P menyebabkan pelepasan histamin oleh sel mast. Neurotrophin seperti NGF (Neural Growth Factor) bekerja demangan menurunkan
ambang gatal, meningkatkan regulasi reseptor vaniloid, meningkatkan produksi substansi P. Berperan utama pada gatal karena dermatitis atopik. Reseptor Reseptor vanilloid yaitu TrpV1 dan TrpA1 merupakan kanal kalsium yang menghasilkan rasa gatal. H1R adalah reseptor histamin yang merupakan mediator yang dikeluarkan pada sengatan lebah. H1R terhubung dengan TrpV1 melalui fosfolipase A2. Ketika kanal TrpV1 atau TrpA1 terbuka maka arus listrik akan menuju ke otak dan kita akan merepsesikan rasa gatal timbul di kulit karena pelepasan pruritogenik karena aktivasi TrpV1 oleh eikosanoid. 5 Reseptor kanaboid (CB1) bersama dengan TrpV1 menyebabkan endokanabioid yang merangsang TrpV1 sehingga memungkinkan kanabioid memodulasi pruritus. 6
Chloroquin dapat mengaktifkan TrpA1 sehingga dapat menyebabkan efek samping gatal. Mekanisme yang lain adalah reseptor PAR2 (Protease Activated Receptor 2). Protease mengaktifkan reseptor PAR2 yang berikatan dengan ujung N terminus PAR2, hal ini memicu pengikatan Goq/11 yang ikuti oleh stimulasi untuk PKC pathway. PKC akan mengikat N terminus dan C terminus pada TrpV1 dan ikatannya ini membuat threshold TrpV1 turun sehingga menimbulkan hipersensitisasi pada kulit. 3
Gambar 2. Sensitisasi reseptor Sumber : Paus et al. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. 2006. J Clin Invest.
TrpV1 dapat disensitisasi atau diaktivasi secara neuronal maupun non neruonal oleh capsaicin yang merupakan senyawa dalam cabe, namun efek yang terjadi adalah melawan aktivitas pruritogenik sehingga rasa gatal tidak timbul. 6 Ujung saraf yang menghantarkan gatal terletak lebih superfisial daripada nosiseptor, hal ini menyebabkan gatal dan nyeri bisa datang secara tidak bersamaan. Contohnya, mustard oil yang merangsang nyeri saja dan tidak menimbulkan gatal, karena dia mengenai lapisan yang lebih dalam. 3 Jaras Afferen Jaras dimulai dari reseptor hingga ke akar dorsal ganglion. Serabut saraf C terdiri dari Cpolimodal yang menghantarkan gatal non-histaminergik sementara c-mechanically insensitive menghantarkan gatal histaminergik. 7
Gambar 3. Jaras Afferen Sensasi Gatal Sumber : Davidson et al. The multiple pathways for itch and their interactions with pain. 2010. Trends neurosci.
Pada daerah cowhage akan melepaskan senyawa mucunain yang mengaktifkan PAR2 sehingga PLC (Pospholipase C) kemudian sensitisasi TrpV1 dan TrpA1 terjadi. Membran akan terdepolarisasi karena PAR2 teraktivasi dengan menginhibisi voltage-gated K+ channel. 7 Histamin yang dilepas sel mast mengaktifkan serat C-mechanically insensitive (Cmi) dan mengeluarkan mediator pro-inflamasi seperti Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) ke kulit dan menyebabkan vasodilatasi. Histamin-1 receptor mengaktifkan PLCβ3 dan PLA2 (Phospholipase A2) yang membuat TrpV1 tersensitisasi dan meningkatkan Ca2+ dan neuron terdepolarisasi.4 Semua akan berujung di dorsal root ganglion namun melalui jalur yang berbeda di traktus spinothalamikus. C-polimodal dan Cmi melepaskan neurotransmitter eksitasi bersama dengan neuromodulator (substansi P,CGRP, gastrin releasing peptide(GRP) yang ditangkap oleh GRPR (Gastrin Related Peptide Receptor)) 7 Jaras Pusat Stimulus gatal diterima di kulit tubuh diterima oleh sensor pada serabut saraf aferen C bersinaps di akar dorsal korda spinalis (substansia grisea) menuju ke neuron sensori 2 menyebrang ke tengah ke traktus spinothalamicus kontralateral thalamus neuron ketiga meneruskan ke korteks serebri bagian persepsi oleh otak .
Gambar 4. Jaras Pusat Sensasi Gatal Sumber : Paus et al. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. 2006. J Clin Invest.
Stimulus gatal diterima di kulit tubuh diterima oleh sensor pada serabut saraf aferen C bersinaps di akar dorsal korda spinalis (substansia grisea) menuju ke neuron sensori 2 menyebrang ke tengah menuju ke thalamus melalui traktus spinothalamicus kontralateral b. Dari thalamus, neuron bersinaps ke beberapa bagian otak 3 : 1. Insula dan ACC Merupakan bagian emosi (Affective Aspect), ketika gatal mungkin diri kita akan merasakan menderita sekali karena gatal yang timbul tersebut 2. Prefrontal dan orbitofrontal Berperan untuk mengambil keputusan, seleksi tujuan, mengatur munculnya gerakan menggaruk yang kompulsif. 3. PMA dan Somato Motorik Area Respon motorik, menggerakan anggota tubuh untuk menggaruk 4. SI dan SII Berperan dalam spasial, temporal, dan intensitas, melokalisasi bagian tubuh mana saja yang gatal dan memerlukan garukan 5. PAG (Peri Aquaductus Gray) Tidak bersinaps dari thalamus namun ke thalamus. Dia berperan dalam modulasi, interaksi, dan nyeri yang nantinya akan inhibisi rasa gatal. a.
Sensitisasi Sensasi Gatal8 Mekanisme sensitisasi dapat terjadi di perifer maupun pusat. a. Sensitisasi perifer Ada dua bentuk, yaitu sensitisasi reseptor ataupun percabangan (sprouting) dari serabut saraf epidermal. Sensitisasi reseptor Diinduksi oleh beberapa jenis mediator inflamasi, seperti bradikinin, serotonin, histamin, dan prostaglandin yang bekerja pada sensitisasi nosiseptor namun sebagian ada yang bekerja pada pruriseptor. Sensitisasi semakin kompleks jika ada interaksi oleh mediator inflamasi seperti prostaglandin E2 dengan histamin. Ini disebut sensitivitas akut.8 Sprouting Dipicu oleh peningkatan nerve frowth factor (NGF), biasanya ditemukan pada orang atopik dermatitis dengan kadar NGF dan substansi P yang tinggi yang merupakan mediator sensasi gatal. Ini disebut sensitivitas kronik. b. Sensitisasi Pusat Sensitisasi pusat ini berasal dari nyeri tersensitisasi dari rangsang noxious pada medula spinalis. Jika stimuli non-noxious pada daerahs ekitar trauma yang tidak terluka dan sebagai nyeri, ini dinamakan hyperalgesia (allodynia). Ini dimediasi mekanoreseptor bermielin dan aktivitas oleh nosiseptor afferen C yang sedang berlangsung Jika stimulasi sentuhan pinprick dinyatakan sebagai nyeri yang berlebih pada daerah sekunder sekitar tempat inflamasi disebut punctate hyperalgesia, nyeri bisa bertahan berjam-jam sehingga tidak perlu aktivitas nosiseptor tertentu. Itch Allodynia merupakan hipersensitivitas C-fiber spinal pada pasien nyeri kronik. Induksi histamine-iontophoresis menimbulkan gatal pada orang sehat, namun kasus ini menimbulkan nyeri. Proses sensitisasi pusat : 1. Sentuhan daerah sekitar gatal dan dirasakan sebagai gatal disebut itchy-skin. Membutuhkan aktivitas primer yang sedang berlangsung dari serabut afferen dan tereksitasi threshold mekanoreseptor yang rendah (Aβ fibers) 2. Induksi melalui tusukan atau sentuhan pada titik tertentu dapat menimbulkan sensasi gatal yang lebih intens pada daerah sekitar gatal, disebut hyperkinesis yang dimediasi oleh βδ-fibers 3. Pain allokinesis, terjadi hipersentivitas C-fiber spinal pada pasien gatal kronik. Pada pasien ini jika diberikan induksi elektrik, kimia, mekanik, dan suhu maka hal yang terjadi adalah rasa gatal, padahal seharusnya menimbulkan rasa nyeri jika pada orang normal. Penderita atopik dermatitis mengalami rasa gatal setelah pemberian asetikolin dan bradikinin yang seharusnya menginduksi nyeri.
Gambar 4. Sensitisasi Sumber : Schmeltz. Itch and pain. 2009. Neurosci Biobehav Rev.
Referensi : 1. Ikoma et al. The neurobiology of itch.2006.Nat Rev Neurosci 2. Djuanda A. Hamzah M.Alsah S.(editor). Buku ajar ilmu penyakit kulit dan kelamin : edisi kelima. Jakarta : Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p. 321-29 3. Paus et al. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. 2006. J Clin Invest. 4. Burns T. Breathnach S.Cox N. Griffiths C. (editor). Rook’s textbook of dermatology: vol 1, 8 ed. Oxford : Willey-Blackwell Publishers; 2010. p. 931-48 5. Ross. Pain and itch : insights into the neural circuits of aversive somatosensation in health and disease. 2011. Curr Opin Neurobiol 6. Greaves MW. Recent advance in pathophysiology and current management of itch. Ann Acad Mes Singapore. 2007 Sep; 36(9):788-92 7. Davidson et al. The multiple pathways for itch and their interactions with pain. 2010. Trends neurosci. 8. Schmeltz. Itch and pain. 2009. Neurosci Biobehav Rev.