Neurotransmissores

Serviço de Fisiologia Ano lectivo 2006/2007 Aula teórica nº 4: Neutransmissores

Neurotransmissores

João Bruno Soares Prof Doutor Adelino Leite Moreira

 

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Para o normal funcionamento do SNC é necessário que as células que o constituem, os neurónios, se comuniquem entre si, isto é, transmitam o seu potencial de acção. Essa comunicação faz-se através de estruturas designadas por sinapses. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses eléctricas e as sinapses químicas.  Nas primeiras, menos numerosas, a transmissão do impulso dá-se pela passagem da corrente eléctrica entre duas células através de estruturas chamadas junções de hiato. As junções de hiato são comunicações intercelulares formadas pela aposição estruturas membranares chamadas conexões. Cada conexão é composto por 6 subunidades de uma proteína chamada conexina. Da aposição de conexões de 2 células resulta a formação de um canal que permite a passagem de moléculas hidrossolúveis com peso molecular até 1200-1500 e também de corrente eléctrica entre o citoplasma dessas células. As sinapses eléctricas têm algumas características interessantes como: 1) podem conduzir o impulso bidireccionalmente, embora algumas conduzam-no preferencialmente num sentido (rectificação); 2) podem fechar em resposta a um aumento de Ca2+ ou H+ intracelulares ou à despolarização de uma das células; 3) não sofrem atraso sináptico pelo que são particularmente úteis em vias de reflexos quando é necessária uma resposta rápida ou quando é necessária uma resposta síncrona de vários neurónios; 4) estão presentes em múltiplas células não nervosas como p.e hepatócitos, cardiomiócitos, células musculares lisas intestinais e células do epitélio do cristalino.  Nas sinapses químicas, mais numerosas, a transmissão do impulso envolve a libertação por  uma célula pré-sináptica de uma substância química chamada neurotransmissor (NT) que após ligarse à célula pós-sináptica vai alterar o seu potencial de membrana. As sinapses químicas têm algumas diferenças importantes relativamente às eléctricas: 1) a condução é unidireccional, sempre da célula  pré-sináptica para a célula pós-sináptica; 2) sofrem um atraso sináptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessário para a libertação do NT e sua actuação na célula pós-sináptica; 3)  permitem a comunicação dos neurónios entre si e com outras células nomeadamente musculares e endócrinas.

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As sinapses químicas são compostas por 3 estruturas principais: o terminal pré-sináptico normalmente dilatado formando botões sinápticos (rico em mitocôndrias e vesículas com o NT e com zonas activas que são os locais da membrana onde preferencialmente se dá a libertação dos NT); a fenda sináptica (composta por várias proteínas como as neurexinas que mantém a estabilidade da sinapse ligando as membranas das duas células); a densidade pós-sináptica (zona da membrana póssináptica aposta ao terminal pós-sináptico onde se localizam receptores, proteínas e enzimas activados  pelo NT). Existem 3 tipos de sinapses químicas de acordo com a estrutura pós-sináptica: axodendrítica (normalmente excitatória, entre o terminal axonal e dendrites ou suas dilatações chamadas espinhas dendríticas), axossomática e axoaxonal (normalmente inibitórias). A transmissão do impulso através de uma sinapse química envolve 4 passos principais: 1-Síntese e armazenamento do NT 2-Libertação do NT 3-Ligação NT aos receptores 4-Inactivação do NT

Todos os NT, com excepção dos NT peptídicos, são sintetizados e armazenados em vesículas no terminal pré-sináptico. Os NT peptídicos são sintetizados e armazenados em vesículas no soma, as quais são depois transportadas até ao terminal pré-sináptico pelo fluxo axonal rápido. O armazenamento dos NT em vesículas faz-se por transporte activo secundário, no qual o NT é transportado por antiporte com o H+ após a criação de um gradiente de H+ por uma ATPase tipo V. Existem transportadores específicos para os diversos NT: VMAT1 VMAT2 para as aminas; VGAT  para o a.a inibitórios; VAchT para a Ach; BPN-1 para o GLT. À microscopia as vesículas têm um aspecto variável consoante o NT que contêm: as vesículas que contém Ach, GLT, GABA e glicina são pequenas e claras; as vesículas que contêm catecolaminas são pequenas e densas; as vesículas que contêm NT peptídicos são grandes e densas.

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A libertação do NT dá-se por um processo de exocitose em que, após a fusão da membrana vesícular com a membrana pré-sináptica, o NT é libertado para a fenda sináptica. Este processo é, no entanto, variável consoante o NT é peptídico ou não. As vesículas que contém NT peptídicos podem fundir-se em múltiplos locais da membrana pré-sináptica. Por seu lado, as vesículas que contém NT não peptídicos fundem-se apenas em locais especializados da membrana pré-sináptica chamados zonas activas. O processo de libertação dos NT não peptídicos envolve por sua vez 3 etapas: docking,  priming e fusão, nas quais participam mais de 25 proteínas. Nas duas primeiras etapas há uma aproximação entre a membrana vesicular e a membrana pré-sináptica e a aquisição de competência   pela vesícula para se fundir com a membrana pré-sináptica. Este dois processos resultam da interacção de proteínas existentes em ambas as membranas: v-SNARE (sinaptobrevina), na membrana vesicular, e as t-SNARE (sintaxina e SNAP-25), na membrana pré-sináptica. É a destruição das SNAREs pela toxina botulínica que justifica a sua propriedade de relaxante muscular. A fusão das vesículas por sua vez está dependente do aumento da concentração citoplasmática local de Ca2+. Este aumento resulta da entrada de Ca2+ proveniente do meio extracelular através de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e activados pela chegada do potencial de acção ao terminal présináptico. Após a libertação do NT, a vesícula vazia é revestida por clatrina e rapidamente internalizada por um processo de endocitose. Algumas vesículas internalizadas fundem-se depois com os endossomas, que são o compartimento a partir do qual novas vesículas se formam, mas a maioria  permanece isolada. Após a libertação, o NT vai ligar-se a receptores pós-sinápticos. Nalguns casos liga-se também a receptores pré-sinápticos, ou autoreceptores, que regulam a sua própria secreção, muitas vezes inibindo-a (p.e receptor  α-2 adrenérgicos). A ligação do NT ao seu receptor resulta em última instância numa alteração da permeabilidade membranar a iões e consequentemente do seu potencial de membrana. Alguns receptores são eles próprios canais iónicos (receptores ionotrópicos) e como tal a alteração da permeabilidade membranar resulta directamente da ligação do NT ao receptor. Os efeitos destes receptores são normalmente rápidos e transitórios. Outros receptores estão ligados a 4

 

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sistemas de 2º mensageiros através dos quais influenciam a permeabilidade membranar (receptores metabotrópicos). Os efeitos destes receptores são mais lentos e duradoiros. Uma propriedade interessante dos receptores é que eles estão concentrados em grupos na membrana pós-sináptica. Esta  propriedade resulta da ligação a proteínas específicas: receptor nicotínico/rapsina; receptor GLT/PB2  binding protein; GABAA/gefirina; GABAC/MAP-1B. Este agrupamento está dependente da transmissão sináptica e provavelmente desaparece com a inactividade neural. Após a ligação do NT ao receptor segue-se a sua inactivação. Esta pode dar-se por 3 mecanismos que ocorrem isoladamente ou em conjunto: difusão, degradação e recaptação. Este último é talvez o mecanismo mais importante de inactivação dos NT, sendo realizado por transporte activo secundário em que o NT é recaptado por simporte com Na+ e Cl- ou simporte com Na+ e antiporte com K+. Como referido atrás, da ligação do NT ao receptor resulta em última análise uma alteração do  potencial de membrana da célula pós-sináptica. A essa alteração chamamos potential pós-sináptico, o qual pode ser excitatório ou inibitório. O primeiro corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores menos negativos (despolarização), tornando a célula mais excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Na+ e/ou Ca2+. O segundo corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores mais negativos (hiperpolarização), tornando a célula menos excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Cl- ou K+ ou da diminuição da permeabilidade ao Na+ ou Ca2+. Ao contrário do potencial de acção, que é uma resposta de tudo ou nada e tem condução não decremental, o potencial pós-sináptico tem intensidade variável de acordo com a frequência e número de estímulos (potencial gradativo) e tem condução decremental. Assim quanto maior for o número de impulsos que simultaneamente atingem uma célula ou maior frequência com que um impulso atinge uma célula maior será a amplitude do potencial pós-sináptico. Ao primeiro processo chamamos sumação espacial e ao segundo somação temporal. A condução decremental significa que a amplitude do potencial pós-sináptico vai diminuindo à medida que é conduzido pela membrana celular e resulta 5

 

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do facto do potencial pós-sináptico ser conduzido electrotonicamente. Sendo de baixa amplitude e tendo condução decremental, não pode, portanto, ser conduzido por longas distâncias. Essa é uma  propriedade do potencial de acção. Ao contrário dos potenciais pós-sinápticos que se podem originar  em diversas locais do neurónio, o potencial de acção tem origem num segmento especializado do neurónio – o segmento inicial. Esta é uma zona desmielinizada adjacente ao cone axonal e a que  possui menor potencial limiar. Quando a soma algébrica de todos os potenciais pós-sinápticos conduzidos a esta zona atinge o potencial limiar é desencadeado um potencial de acção com intensidade independente do impulso e conduzido de forma não decremental para o axónio. A resposta de uma célula pós-sináptica a um potencial de acção isolado na célula pré-sináptica é relativamente constante na amplitude e duração. No entanto, a estimulação repetida da célula présináptica pode alterar a resposta da célula pós-sináptica, aumentando-a ou diminuindo-a. Existem três tipos de reforço da resposta pós-sináptica que diferem fundamentalmente quanto à sua duração e à frequência de estimulação necessária para a produzir: facilitação (dura milissegundos), potenciação  pós-tetânica (dura segundos a minutos) e potenciação a longo prazo (dias a semanas e pensa-se que seja o processo pelo qual adquirimos memórias). As duas primeiras resultam de alterações exclusivamente pré-sinápticas (aumento do Ca2+). A terceira resulta de alterações pré-sinápticas (aumento da libertação de NT) e pós-sinápticas (aumento da sensibilidade e do número de receptores).  Neste processo parecem ser essenciais o Ca2+ e o GLT. O GLT libertado pelo terminal pré-sináptico liga-se aos receptores AMPA e NMDA da célula pós-sináptica. A despolarização provocada pelo AMPA reverte o bloqueio do receptor NMDA pelo Mg2+ permitindo a sua activação pelo GLT. Desta activação resulta a entrada de Ca2+ com Na+. O aumento do Ca2+ citoplasmático resulta na activação da calmodulina que por sua vez activa a cínase da calmodulina II. Esta cínase fosforila os receptores AMPA aumentando a sua conductância e o seu número. Além disso um sinal químico (provavelmente o NO) é libertado pela célula pós-sináptica indo aumentar a libertação pré-sináptica de GLT. Além de alterações funcionais, a potenciação a longo prazo pode envolver também

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alterações anatómicas como por exemplo um aumento das espinhas dendríticas e do números de sinapses. A estimulação excessivamente frequente de uma determinada sinapse pode, no entanto, atingir  um ponto a partir do qual, estímulos subsequentes provocam respostas pós-sinápticas menores. A este fenómeno chama-se fadiga sináptica e resulta da diminuição da libertação pré-sináptica de NT consequente à diminuição da concentração citoplasmática de Ca2+. É importante distinguir neurotransmissor de neuromodulador. O primeiro é uma substância capaz de alterar o potencial de membrana da célula pós-sináptica, enquanto o segundo é uma substância capaz de modular a transmissão sináptica, alterando a quando de NT libertada ou modificando a resposta a esse NT. Muitas vezes é co-libertada com o NT. Suspeita-se que uma substância X seja um NT quando tem distribuição difusa pelo SN que acompanha a distribuição dos seus receptores e enzimas responsáveis pela sua síntese e catabolismo. Para que uma substância X  possa ser considerada um NT tem, no entanto, que satisfazer determinados critérios: 1) O neurónio pré-sináptico deve conter e sintetizar X 2) A estimulação do neurónio pré-sináptico deve resultar na libertação de X 3) A microaplicação de X à membrana pós-sináptica deve provocar os mesmos efeitos que a estimulação do neurónio pré-sináptico 4) Os efeitos da microaplicação de X e da estimulação do neurónio pré-sináptico devem ser alterados da mesma forma por drogas

Existem várias classificações dos NT. A mais aceite é aquela que os divide nos seguintes grupos: 1-Moléculas de baixo peso: acetilcolina 2-Aminas:

catecolaminas

(dopamina,

noradrenalina,

adrenalina),

serotonina

e

histamina. 3-Aminoácidos: excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (GABA e glicina) 4-Gases: NO e CO

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5-Peptídeos

Para cada um destes neurotransmissores é necessário conhecer o seu metabolismo, os seus receptores, as principais funções e importância patológica.

Acetilcolina (Ach)  Metabolismo:

A síntese da Ach envolve a reacção entre a colina e a forma activa do acetato (acetil-

CoA) mediada pela enzima acetilcolina transferase. A colina é proveniente quer da recaptação extracelular quer da síntese pelo neurónio. A inactivação da Ach ocorre por degradação enzimática a cargo de uma enzima presente na membrana pós-sináptica chamada acetilcolinesterase. A acção desta enzima é fundamental para que a repolarização ocorra.  Receptores:

A Ach exerce os seus efeitos através de 2 tipos de receptores: os receptores nicotínicos e

os receptores muscarínicos. O primeiro é assim chamado porque é activado pela nicotina; é um receptor ionotrópico, funcionando como canal iónico de Na+ e K+; tem dois subtipos: N M e N N; está  presente na placa motora, gânglios vegetativos, medula SR e SNC. O segundo é assim chamado  porque é activado pela muscarina; todos são receptores metabotrópicos ligados a uma proteína G; tem cinco subtipos: excitatórios-M1, M3 e M5 (Gq) e inibitórios-M2 e M4 (Gi); estão presentes no SNC e mucosa gástrica (M1), coração (M2) e glândulas e músculo liso (M3).  Funções:

NT da placa motora; NT dos gânglios vegetativos; NT dos neurónios pós-ganglionares PS;

Células Betz do córtex motor; Elevada concentração nos gânglios da base. Correlação fisiopatológica:

A inactivação dos receptores musculares da Ach está na base de uma

doença caracterizada por paralisia muscular (miastenia grave) enquanto défice de Ach a nível do SNC está na base da doença de Alzheimer. Em ambos os casos o tratamento principal consiste em aumentar a concentração de Ach através da utilização de fármacos que inibem a enzima responsável  pela inactivação da Ach.

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Catecolaminas

Deste grupo fazem parte a dopamina, a noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e são assim chamadas porque possuem na sua estrutura um grupo catecol.  Metabolismo:

Possuem uma via sintética comum que se inicia com a tirosina (de origem dietética ou

 produzida no fígado a partir da fenilalanina). A tirosina é depois convertida por acção de uma hidroxilase e descarboxilase na dopamina. Nos neurónios dopaminérgicos a via sintética termina aqui.  Nos neurónios noradrenérgicos, a dopamina é convertida por hidroxilação em NA. Na medula suprarrenal, a NA por adição de um grupo metilo é convertida em AD. A inactivação das catecolaminas dá-se fundamentalmente por dois processos: recaptação e degradação. A degradação ocorre por oxidação e metilação a cargo de 2 enzimas, MAO e a COMT, respectivamente. A MAO tem uma distribuição difusa, particularmente nos terminais pré-sinápticos noradrenérgicos. A COMT tem também uma distribuição difusa, particularmente no fígado, rins e músculo liso. No SNC está  presente nas células gliais e neurónios pós-sinápticos mas está ausente nos neurónios pré-sinápticos. Da acção destas enzimas resulta a libertação de metabolitos (metanefrinas e VMA), cujo doseamento na urina nos permite avaliar o grau de libertação de NA e AD.  Receptores:

Os receptores da AD e NA são os mesmos, chamados adrenérgicos, embora a AD tenha

maior afinidade para os receptores beta e a NA para os receptores alfa. Existem cinco subtipos de receptores, todos eles metabotrópicos, que diferem quanto à via de transdução de sinal e à sua distribuição: receptores α1 (Gq/vasos); receptores α2 (Gi/terminal simpático); receptores β1 (Gs/ coração); receptores β2 (Gs/brônquios e vasos); receptores β3 (Gs/tecido adiposo). Os receptores da dopamina são distintos dos das outras catecolaminas, apesar de em elevadas concentrações a dopamina ser capaz de activar os receptores adrenérgicos. Existem cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, todos eles metabotrópicos: receptores D1 e D5 – activação da adenilciclase; receptores D2, D3 e D4 – inibição da adenilciclase e activação da PLC.

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 Função:

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A NA é o principal NT dos neurónios pós-ganglionares simpáticos, e portanto responsável

 pelos efeitos da activação do SNS. Está também presente nas células da medula suprarenal e em neurónios dos SNC. Adrenalina é a principal hormona libertada pela medula suprarenal em situações de stress, em conjunto com a activação do SNS. Está também presente em neurónios do SNC, mas está ausente nos neurónios pós-ganglionares simpáticos. Dopamina está presente em neurónios do SNC e também nos gânglios vegetativos. A sua função é ainda mal conhecida mas várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema dopaminérgico. Assim a doença de Parkinson está associada a um défice e a Esquizofrenia a uma hiperactividade do sistema dopaminérgico.

Serotonina

Está presente em maior quantidade nas plaquetas (8%) e células enterocromafins e plexo mioentérico do trato GI (90%). Em menor quantidade está também presente no SNC e retina (2%).  Metabolismo:

É formada por hidroxilação e descarboxilação do aminoácido essencial triptofano. A

sua inactivação dá-se por recaptação seguida de oxidação pela MAO para formar 5-HIAA, o qual é um bom índex do metabolismo da serotonina.  Receptores:

Existem cerca de 7 tipos principais de receptores da serotonina que diferem quanto à via

de transdução de sinal e à sua distribuição. A maioria está associada à proteína G, afectando a adenilciclase ou a fosfolipase C, com excepção do tipo 5-HT 3 que é um canal iónico para o Na+. O tipo 5-HT2A está presente nas plaquetas (agregação) e músculo liso (contracção); o 5-HT 3 está presente no trato GI e área postrema (vómito); o 5-HT 4 no trato GI (motilidade e secreção) e SNC; e o 5-HT 6-7 no sistema límbico.  Função:

Dada a distribuição difusa dos seus receptores, a serotonina influencia múltiplos processos

fisiológicos, quer na periferia, quer a nível do SNC, como a agregação plaquetária, motilidade e secreção GI, ventilação, temperatura, percepção sensorial, sono, humor e agressividade. Correlação fisiopatológica:

Várias doenças têm sido associadas a alterações do sistema

serotoninérgico. Assim, a depressão tem sido associada a um défice de serotonina no SNC. Dai que 10

 

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muitos dos anti-depressivos actuais actuem aumentando a concentração de serotonina através da inibição da sua recaptação e/ou degradação.

Histamina

Está presente em neurónios do SNC, mas também em células do epitélio gástrico e nos mastócitos.  Metabolismo:

é formada por descarboxilação do aminoácido histidina. É inactivada por degradação

enzimática através de uma reacção de oxidação ou metilação.  Receptores:

Existem três tipos de receptores histamínicos, todos presentes em tecidos periféricos

como no SNC. O tipo H 3 é pré-sináptico e medeia a inibição da libertação de histamina e outros NT através de uma proteína G. O tipo H 2 aumenta a concentração intracelular de AMPc, enquanto o tipo H1 activa a fosfolipase C.  Funções:

A histamina regula várias funções a nível periférico e central, como por exemplo, secreção

gástrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreção hipofisária, TA e ingestão de líquidos. Correlação fisiopatológica:

Fármacos que bloqueiam os receptores H 1 têm sido utilizados para o

tratamento de alergias e vómito. Fármacos que bloqueiam os receptores H 2 têm sido utilizados para o tratamento da úlcera péptica.

Aminoácidos

Os NT aminoácidos podem ser divididos em excitatórios (glutamato e aspartato) e inibitórios (GABA e glicina)

Glutamato (GLT) e aspartato (ASP)

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O GLT é o principal NT excitatório do SNC, sendo responsável por 75% das sinapses excitatória do SNC. O ASP tem uma distribuição mais restrita (córtex visual) e tem sido relativamente  pouco estudado.  Metabolismo:

O GLT é formado pela aminação de um intermediário do ciclo de Krebs, o α-

cetoglutarato. A sua inactivação ocorre por recaptação neuronal e glial.  Receptores:

O GLT tem 4 tipos de receptores que diferem quanto à sua distribuição e via de

transdução de sinal. Receptor

Características

AMPA

Distribuição ampla. Canal selectivo para Na+ e K+.

 NMDA

Distribuição ampla. Canal selectivo para Ca2+, Na+ e K+. Em repouso bloqueado

Kainato

 pelo Mg2+. Glicina necessária para a sua activação pelo GLT Distribuição limitada. Canal selectivo para Na+ e K+.

Metabotrópico Distribuição limitada. Mobiliza IP3, DAG e Ca2+ ou diminui AMPc.

 Funções:

Várias observações sugerem que o GLT é o NT envolvido na aquisição de memória: 1)

elevada concentração de receptores NMDA no hipocampo (zona relacionada com a aquisição de memória); 2) inibição da potenciação a longo prazo (processo fisiológico subjacente à aquisição de memória) por antagonistas dos receptores NMDA. Correlação fisiopatológica:

Uma propriedade interessante do GLT é que ele em concentração muito

elevada pode provocar um aumento tal do Ca2+ intracelular que provoca a morte dos neurónios. Assim, o glutamato, juntamente com a isquemia, tem sido implicado na morte neuronal que ocorre no AVC. Neste caso, por défice de recaptação de GLT, há um aumento de GLT capaz de matar os neurónios. Actualmente pondera-se a utilização de antagonistas dos receptores do GLT em doentes com AVC para diminuir a morte neuronal provocada pelo GLT. Além disso, a hiperactividade do sistema glutamatérgico tem sido associada à epilepsia, justificando o uso de antagonistas dos receptores do GLT no tratamento desta doença. 12

 

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GABA

É o principal NT inibitório do cérebro, estando presente em 25% das sinapses do SNC. Está  presente também na retina e é o mediador responsável pela inibição pré-sináptica.  Metabolismo:

É formado por descarboxilação do glutamato. A sua inactivação é feita por recaptação

neuronal e também por degradação enzimática através da transaminação a succinato. Receptores: O GABA tem três tipos de receptores de diferem quanto à sua distribuição e via de transdução de sinal: GABA A tem distribuição difusa e é inotrópico (Cl-). GABA B tem distribuição difusa e é metabotrópico (K+, ↓AMPc, ↓Ca2+). GABA C presente apenas na retina e é ionotrópico ( − Cl-).  Função:

A função inibitória do GABA tem várias implicações nomeadamente patológicas e

terapêuticas. Défice de GABA por inibição da enzima responsável pela sua síntese provoca uma doença caracterizada por rigidez e espasmos musculares dolorosos. Em termos terapêuticos, vários fármacos utilizados na prática clínica actuam potenciando o efeito inibitório do GABA. São eles as BDZ utilizadas com ansiolíticos, hipnóticos e antiepilépticos e os barbitúricos utilizados como antiepilépticos, anestésicos. Ambos ligam-se a sítios específicos do receptor GABA A favorecendo a sua activação pelo GABA. Outro exemplo de um fármaco que actua através da activação de um receptor GABAérgico (neste caso tipo B) é o baclofeno utilizado como relaxante muscular, sobretudo  por via intratecal, no tratamento de doenças com rigidez muscular (tétano, secção medular).

Glicina

É o principal NT inibidor do tronco cerebral e medula espinhal. Tem também propriedades excitatórias, uma vez que ligando-se ao receptor NMDA, aumenta a sua sensibilidade para o GLT.  Metabolismo:

Não é sintetizado pelo organismo mas tem origem dietética. A sua inactivação dá-se

 por recaptação neuronal.  Receptores: Possui apenas um receptor, o qual é um canal permeável ao Cl-.

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 Funções:

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A nível da medula espinhal, a glicina é libertada por interneurónios inibitórios chamados de

células de Renshaw. Estas células são activadas por colaterais dos motoneurónios e inibem o motoneurónio responsável pela sua activação. Estas células e a glicina são assim importantes porque limitam a activação dos motoneurónios e permitem o relaxamento muscular. Daqui se depreende que um défice de glicina provoque um aumento da rigidez muscular e morte por paralisia espástica dos músculos respiratórios. É precisamente o que acontece na intoxicação por estricnina (substância utilizada para matar ratos e que inibe o receptor da glicina) e o tétano (situação em que há infecção  por uma bactéria que produz uma toxina capaz de inibir a secreção de glicina.

Gases-NO e CO

O NO é sintetizado durante a oxidação da L-arginina por 3 isoformas da NO síntase: nc (neuronal), ec (constitutiva) e i (indutível). Actua por activação da guanilciclase e ao contrário dos outros NT é capaz de atravessar as membranas. A nível do SN parece intervir no processo de aquisição de memória (libertação pré-sináptica de GLT), inibe o SNS por mecanismos centrais e  periféricos e é produzido por neurónios entéricos inibitórios provocando o relaxamento do músculo liso GI. O CO é outro gás que provavelmente funciona como NT no SNC. É formado no decurso do metabolismo do heme por um subtipo da oxigenase do heme (HO2) e, como o NO, activa a guanilciclase).

Peptídeos

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Os peptídeos neuroactivos são um conjunto de 25 a 30 peptídeos que podem funcionar como  NT, co-transmissores, neuromoduladores e/ou hormonas. Apresentam algumas diferenças importantes relativamente aos NT não peptídicos. Etapa Síntese

Armazenamento Libertação Inactivação Latência e duração do efeito

NT não peptídico NT peptídico Sintetizados e armazenados no Sintetizados e armazenados no soma, terminal pré-sináptico, na forma a partir de peptídeos percursores, e activa transportados até ao terminal pelo fluxo axonal rápido Vesículas pequenas Vesículas grandes Fusão com zonas activas Fusão com múltiplas zonas Recaptação por simporte com Na+ Proteólise ou difusão Latência e duração curtas Latência e duração longas

Os exemplos mais importantes de NT peptídicos são a substância P, o NPY e os peptídeos opióides. A substância P é um polipeptídio com 11 a.a, presente no intestino, nervos periféricos e SNC. Pertence à família das taquicininas (SP, neurocinina A e B, neuropeptídeo K) que possuem um terminal carboxil comum. A SP é a taquicinina mais bem estudada. Possui três receptores (NK1, NK2 e NK3), sendo que os dois primeiros são metabotrópicos, causando a activação da PLC e o aumento do IP3 e DAG. Está presente em grandes concentrações nos terminais dos neurónios aferentes  primários e é provavelmente o mediador da 1º sinapse na via da dor. A injecção de SP na pele  provoca inflamação, e provavelmente é o mediador da chamada inflamação neurogénica. No intestino está envolvido na regulação da peristalse. O NPY é estruturalmente semelhante ao PY e PP, no entanto, o NPY é libertado apenas por  neurónios, enquanto o PY e o PP são libertados por células endócrinas do trato GI. Possui 6 tipos de receptores, a maioria deles metabotrópicos (Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6). A nível periférico é colibertado com a ND pelos neurónios pós-ganglionares simpáticos, potenciando a sua acção. A nível central, participa na via que estimula o apetite. Os peptídeos opióides são os ligandos endógenos dos receptores dos opiáceos (derivados da  papoila do ópio). Existem 3 classes de peptídeos opióides: encefalinas, dinorfinas e endorfinas. Estão  presentes no sangue como no SNC e trato GI. São produzidos a partir de precursores maiores distintos: as encefalinas a partir da proencefalina; as dinorfinas a partir da prodinorfina; a endorfina a 15

 

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 partir da pro-opiomelanocortina que dá também origem ao ACTH, β-MSH, β e γ -lipotropina. São  peptídeos predominantemente inibitórios quer a nível pré-sináptico, quer a nível pós-sináptico. Existem 3 tipos de receptores dos opiáceos: µ, δ eκ . Todos eles são receptores metabotrópicos ligados à proteína Gq e Gi. O receptor  µ aumenta a permeabilidade ao K+ e os receptores δ e κ fecham canais de Ca2+. Diferem nos efeitos fisiológicos, distribuição e afinidade para os vários peptídeos opióides. Receptor

Efeito

µ κ  δ

Analgesia, obstipação, depressão respiratória, secreção de GH e prolactina, sedação, miose Analgesia, diurese, sedação, miose Analgesia

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