NEOPLASMA
By :Ns. Yosi Suryarinilsih, M. Kep., Sp. Kep. MB
Pendahuluan Homeostasis pada mahluk hidup
– keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel. Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu
– terjadi akumulasi sel atau atau kehilangan kehilangan sel – Akumulasi sel bila laju kematian kematian << proliferasi proliferasi sel atau atau laju proliferasi >> kemat kematian. ian.
– Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kemat kematian ian sel
Pendahuluan Homeostasis pada mahluk hidup
– keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel. Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu
– terjadi akumulasi sel atau atau kehilangan kehilangan sel – Akumulasi sel bila laju kematian kematian << proliferasi proliferasi sel atau atau laju proliferasi >> kemat kematian. ian.
– Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kemat kematian ian sel
Kanker dianggap sebagai kelompok penyakit selular dan genetik
– Dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi – tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal – proliferasi sel tanpa kontrol – karsinogenesis – Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel – pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel
Perbanyakan Perbany akan sel dapat diatur baik secara se cara – langsung yaitu melalui melalui stimulasi siklus pembelahan pembelahan sel (cell division cycle)
– secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis – sel-sel yang seharusnya sudah ”mati” akan mampu bertahan – mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada
Pengertian * Neoplasia Neoplasia = New New growth” * Men enur uru ut Wil illlis (on onk kol olo ogi in ingg ggri riss) : ma masssa jaringan jaringa n yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak tid ak te terk rkoor oordin dinasi asi den deng gan jar jaring ingan an nor normal mal dan da n tu tumb mbuh uh te teru russ me mesk skip ipun un sti timu mulu luss yan ang g menimbulkannya telah hilang. * Da Dasa sarr pe pert rtum umbu buha han n ne neop opla lasm sma: a: hi hila lang ngn nya kontrol pertumbuhan normal.
Sifat neoplasma:
– Parasit – Autonomi – Clonal: seluruh populasi sel dalam tumor berasal dari sel tunggal (single perubahan genetik.
cell)
yang
telah
mengalami
Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga
sebagai tumor .
Tumor (arti sebenarnya): semua tonjolan abnormal pada
tubuh. Pada awalnya istilah tumor ini diterapkan pada pembengkakan (swelling) akibat inflammasi. Kanker ” (cancer)
– terminologi umum untuk semua tumor ganas. – diambil dari bahasa Latin: kepiting (crab). Ilmu yang mempelajari neoplasma disebut onkologi .
Tumor Tumor atau Neoplasma adalah : Masa Jaringan yang abnormal, pertumbuhan yang berlebihan dan tidak bersesuaian dengan jaringan normal serta tetap berlangsung lama bahkan setelah stimulus yang memicu perubahan berhenti diberikan. Kanker : pertumbuhan sel abdormal yang cendrung menyerang jaringan disekitarnya dan menyebar keorgan tubuh lain yang letakknya jauh.
Klasifikasi
Berdasarkan perilaku klinis, neoplasma dibagi:
– Jinak (benign) – Ganas (malignant ) Istilah“benign” dan“malignant” menunjukkan sifat (behavior) biologic tumor
Sifat biologic ditentukan oleh derajat diferensiasi tumor dan kecepatan tumbuh (juga kecepatan kematian sel)
Neoplasma (jinak / ganas) mempunyai 2 komponen
dasar: – Parenkim: sel tumor/neoplastik yang proliferatif, yang menentukan perilaku biologis tumor.
– Stroma: jaringan pendukung parenkim, tidak bersifat neoplastik, terdiri dari jaringan ikat & pembuluh darah Penamaan neoplasma - berdasarkan komponen
parenkimnya.
Klasifikasi Berdasarkan Sifat Biologik
– Jinak: Tumbuh lambat, berkapsul, tidak infiltratif, anak sebar(-) ,kerusakan jaringan sekitar (-), umumnya dapat disembuhkan
– Ganas: cepat, infiltratif, anak sebar (+) --- kematian. – Intermediate (tumor yang agresif lokal/tumor ganas berderajat rendah) Invasif lokal, kemampuan metastasis kecil jinak tetapi destruktif / ganas tetapi metastase lambat
Klasifikasi lain – Simple neoplasma – Terdiri dari satu tipe sel – Contoh: fibroma, fibrosarcoma, adenoma, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma.
– Mixed neoplasma (neoplasma campur)
– Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari 1 germ cell layer – Contoh:
– jinak: Benign mixed tumor dari kelenjar liur, fibroadenoma mamma. – Ganas: Wilms tumor (nefroblastoma). ’
– Compound neoplasma (neoplasma gabungan) – Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari > 1 germ layer – Contoh: Teratoma.
SIFAT
T. JInak
T. GANAS
T. INTERMEDIET
Pertumbuhan
lambat
Cepat
Bervariasi
Tumbuh Infiltratif
Tidak
infiltratif
Lokal
Kemampuan metastasis
Tidak ada
Tinggi
Rendah/tidak
Pengobatan
Eksisi
EKSISI LUAS, PENGANGKATAN KGB REGIONAL, PENGOBATAN SISTEMIK (KEMOTERAPI)
Eksisi luas
Angka Kesembuhan setelah operasi
Tinggi
Cendrug residit da metastasis
Cendrung residif
Karakteristik Neoplasma Jinak & Ganas Neoplasma dapat dibedakan menjadi jinak / ganas, berdasarkan:
– Differensiasi & anaplasia – Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) – Invasi lokal (local invasion) – Metastasis (anak sebar)
Differensiasi & anaplasia
Differensiasi: derajat kemiripan sel neoplastik (sel parenkim tumor) dengan sel normal. Makin mirip – makin baik differensiasinya. – Well differentiated – Moderately differentiated – Poorly differentiated – undifferentiated o Semua tumor jinak --- tersusun dari sel neoplastik yang mirip dengan sel normal (well differentiated) o Tumor ganas bisa: well differentiated s.d undifferentiated. o
o
Anaplasia
– Harfiah: tanpa bentuk atau kemunduran – menunjukkan pertumbuhan kearah tingkatan lebih rendah atau hilangnya differensiasi fungsional suatusel normal.
structural
&
– hallmark of malignant transformation (petanda tumor ganas)
Ciri-ciri morfologik sel anaplastik – Pleomorfik: ukuran & bentuk bervariasi (variation in size & shape). Sel bisa berukuran >> besar atau << kecil. – Morfologi inti sel tidak normal – Inti sel hiperkromatik (karena DNA >>) ratio ) (hampr 1:1) – Rasio inti : sitoplasma (N/C (normalnya N/C ratio 1:4 atau 1:6) – Butiran kromatin kasar – Nukleoli (anak inti) nyata / prominent – Mitosis: jumlah > & didapatkan mitosis atipik. – Hilangnya polaritas: gangguan orientasi susunan sel dalam jaringan.
Dysplasia Artinya: disordered growth. Terutama pada sel epitelial, ditandai oleh hilangnya uniformitas
individual sel & hilangnya orientasi arsitektur normal sel dalam jaringan. Morfologi:
– Pleomorfisme (+) – Inti hiperkromatik (+) – Mitosis meningkat
Derajat dysplasia
– Displasia ringan (mild dysplasia) – Displasia sedang (moderate dysplasia) – Displasia berat (severe dysplasia) = Carsinoma insitu. Dysplasia mild -moderate masih bisa reversible Dysplasia = proliferasinon-neoplastik Dysplasia mungkin mengalami progresi menjadi kanker
Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) Secara umum:
– Kebanyakan tumor jinak: tumbuh lambat. tergantung hormon & supply darah contoh: leiomyoma uterus akan tumbuh cepat jika estrogen >> (kehamilan)
– Kebanyakan tumor ganas: tumbuh cepat.
Secara umum, kecepatan pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat differensiasinya
Invasi lokal (local invasion)
1. Tumor jinak – Tumbuh lokal & tidak mempunyai kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi jaringan sekitarnya.
– Berbatas jelas dengan jaringan sekitar, mempunyai kapsul (simpai) ataupun pseudocapsul (simpai semu).
– Tidak metastasis (tidak beranak sebar) – Pengecualian: hemangioma (tumor jinak pembuluh darah) – tidak berkapsul & tumbuh seperti infiltratif dalam jaringan.
2. Tumor ganas:
– Tumbuh progresif , invasi & infiltrasi ke jaringan sekitarnya. – Batas tidak jelas & tidak berkapsul – pengecualian: tumor ganas yang tumbuhnya lambat bisa terlihat berbatas jelas pada makroskopis, namun secara mikroskopis akan terlihat pertumbuhan yang infiltratif ke jaringan sekitar.
– Beberapa kanker dapat tumbuh dari suatu lesi preinvasif, disebut sebagai Carcinoma insitu. – Biasanya terjadi pada cervix, kulit, mamma. – Ca insitu menunjukkan gambaran sel ganas tetapi tidak menginvasi membran basal (basal membrane intak).
Metastasis
Adalah anak sebar ke jaringan yang jauh dari tumor asal. Merupakan petanda keganasan yang paling kuat diantara
tanda lain: – Tumor jinak --- tidak metastasis – Tumor ganas --- metasatasis Metastasis:
– Percontinuatum – lewat rongga – Limfogen – Hematogen
Metastasis per continuatum:
– Lewat rongga tubuh (body cavity) – Contoh: Ca ovarium --- ke peritoneum Ca colon --- ke cavum peritoneum Ca paru --- ke cavum pleura
Metastasis secara l imfogen :
– Terutama pada carcinoma – Pola penyebaran metastasis kelenjar limfe mengikuti rute normal dari lymphatic drainage.
contoh: Ca mamma - metastasis KGB axilla Ca paru – metastasis ke KGB hilus Ca nasofaring – metastasis KGB colli
Metastases secara hematogen
– Terutama pada sarcoma – Dapat juga terjadi pada carcinoma – Renal cell ca --- vena renalis Penetrasi ke vena > arteri, karena arteri memiliki dinding > tebal –
lebih tahan. Invasi pada vena --- sel tumor mengikuti aliran vena --- metastasis
sering terjadi pada paru & hepar.
Hepar yang mengandung metastasis kanker
Perbandingan antara tumor jinak & ganas (contoh: leiomyoma >< leiomyosarcoma)
Epidemiology Epidemiologi kanker (study tentang pola kanker pada populasi) dapat memberikan pengetahuan tentang:
– Penyebab / asal kanker – Faktor resiko terjadinya kanker – Hubungan antara lingkungan, faktor herediter, faktor kebudayaan dengan terjadinya kanker.
Faktor geografik & lingkungan
•
•
Faktor geografik & lingkungan merupakan salah satu faktor penting dalam terjadinya kanker. Perbedaan geografik kanker – Ca mamma > sering di AS & Eropa daripada di Jepang – Ca lambung 7x lebih banyak di Jepang daripada di AS – Ca Liver – sering di Afrika – Ca nasofaring – sering di Cina
– Faktor Lingkungan
Merokok --- Ca. paru Sirih --- Ca bibir / rongga mulut Kawin muda ---- Ca. cervix Makanan ikan asap/asin – Ca. Nasofaring Konsumsi alkohol --- Ca liver Diet >>lemak --- Ca. colon, Ca. mamma
Umur (age) – Secara umum, frekuensi kanker meningkat dengan
meningkatnya umur, terkait dengan akumulasi mutasi somatik & penurunan sistem imun. – Kebanyakan kematian akibat kanker terjadi antara umur 55-75 tahun. – Pada anak-anak dibawah usia 15 tahun --- kanker menyebabkan kematian sekitar 10% dari seluruh total kematian pada anak. – Kanker penyebab kematian pada anak yang tersering adalah: leukemia, tumor CNS, limfoma, soft tissue sarcoma, & bone sarcoma.
Herediter
Faktor herediter juga berperan dalam terjadinya kanker. Inheredited Cancer Syndromes:
– Mutasi pada single gene – meningkatkan resiko terjadinya tumor
– Contoh: Retinoblastoma Neurofibromatosis tipe 1& 2
Familial Cancers:
– Contoh: Ca colon, Ca mamma, Ca ovarium. – Ciri khas: tumor terjadi pada usia > muda, tumor terjadi pada 2/ > hubungan keluarga, tumor bilateral / multiple. Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair:
– Contoh: Xeroderma pigmentosusm – terjadi gangguan DNA repair – Ca kulit.
Mekanisme pertumbuhan kanker Dalam kanker dikenal istilah yang namanya karsinogenesis. Karsinogenesis ->proses perubahan menjadi kanker, proses ini melalui 2 tahap : * tahap inisiasi: zat penimbul kanker mulai beraktivitas mengubah susunan DNA fungsional.Akibat aktivitas ini maka terjadilah yang namanya mutasi gen.Gen yang berfungsi untuk menekan dan menahan pertumbuhan tumor(P53) mengalami perubahan dan ti dak berfungsi lagi. *tahap promosi: terdapat 3 proses,1.ploriferasi 2.metastasis 3.neoangiogenesis ploriferasi:fase sel mengalami pengulangan siklus sel tanpa hambatan dan secara kontinus terus mengulang Metastasis:merupakan indikasi bahwa host pertahanan mekanisme pasien kanker telah gagal untuk memblokir dan mengatasi penyebaran sel kanker Neoangiogenesis:pembentukan pembuluh darah baru yang tidak dibutuhkan oleh tubuh .Dengan demikian sempurnalah sel kanker.
2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif – beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal – akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya
– beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik – tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom – laju mutasi >>
Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal 1. Hiperaktif gen-gen stimulator – Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel –
Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr: onkos berarti tumor)
–
gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protooncogen
2. Inaktivasi gen-gen inhibitor – Mutasi bersifat resesif – kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi – tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel – Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen
Karsinogenesis: Dasar Molekular Pembentukan Kanker Oncogen:
gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik (genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells)
Prinsip fundamental:
– Dasar
karsinogenesis adalah adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter.
– Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal suatu single cell yang telah mengalami kerusakan genetik.
Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan:
– Pencetus
pertumbuhan --- protooncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes)
(protoncogen
– Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor genes / antioncogenes
– Gen pengatur apoptosis Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik. Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga
penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.
Skema dasar molekuler terjadinya kanker:
Penyebab Kanker (Carcinogen) 3 golongan karsinogen: a.Bahan kimia b.Radiasi c. Agen biologik
– Virus – Mikroba lain.
Karsinogen Kimia – Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk bahan kimia natural maupun synthetic.
– Karsinogen
kimia dapat menyebabkan kanker.
secara
langsung
(direct)
– Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak langsung (indirect) --- disebut procarcinogens --- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (ultimate carcinogens) --- menyebabkan kanker
– Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker
Karsinogen Radiasi a. Sumber radiasi: – Sinar ultra-violet (matahari) – Sinar X – nuklear
b. Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma, basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel: – Inaktifasi enzim, perubahan protein – Induksi mutasi
Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA --kerusakan DNA --- gangguan DNA repair --- kanker. c. Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi. Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia --- inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.
Karsinogen Agen Biologik
a. Virus oncogenic: – RNA virus – DNA virus
b. Virus RNA – Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan T cell leukemia / lymphoma. mekanisme: infeksi HTLV-1--- stimulasi proliferasi sel limfosit T--mutasi --- proliferasi klonal sel T.
Virus DNA:
– Human Papilloma Virus (HPV) – Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts). – Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts – Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix – Epstein-Barr Virus (EBV) – menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase, carcinoma nasofaring. – Hepatitis B Virus (HBV) – Menyebabkan Hepatocellular carcinoma – Human Herpes Virus 8 (HHV-8) – menyebabkan Kaposi sarcoma
Helicobacter Pylori (HP) – Bukan virus, tetapi suatu bakteri. – Menyebabkan infeksi lambung & ulkus lambung (peptic ulcer) – Berhubungan dengan terjadi ca. lambung & limfoma lambung. – Mekanisme: –
Infeksi HP --- gatritis kronis --- gastric atrophy --- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung.
–
Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B --- limfoma lambung.
Gambaran Klinik Neoplasia Efek tumor pada host – Kanker lebih mengancam jiwa pasien daripada tumor jinak, namun baik tumor ganas maupun jinak keduanya dapat menyebabkan morbiditas & mortalitas, dikarenakan lokasinya & gangguan pada organ sekitar, efek pada aktifitas fungsional (seperti sintesis hormon), & perdarahan serta sekunder infeksi.
– Kanker juga dapat menyebabkan cachexia.
Efek lokal
– Adenoma hipofise kecil (dia.1cm) --- dapat menyebabkan kompresi & merusak kelenjar lain sekitarnya --- terjadi hypopituitary.
– Tumor hipofise --- mendesak chiasma opticum --- visus menurun – Leiomyoma pada dinding a.renalis --- menyebabkan renal ischemia--hipertensi
– Carcinoma pada common bile duct, diameter kecil --- menyebabkan obstruksi bilier
– Ameloblastoma --- menyebabkan destruksi tulang – Tumor ganas: infiltratif --- nekrosis & perdarahan --- anemia & infkesi.
Efek Metabolik – Adenoma / carcinoma dari ß cells of the islets of the pancreas --- hyperinsulinisme – Adenoma / carcinoma pada korteks adrenal --kortikosteroid >> --- retensi Na, hipertensi, hipokalemia. – Tumor parathyroid --- PTH >> --- parathyroidisme. Cancer cachexia: suatu keadaan pada penderita kanker (advance / stadium lanjut) dimana terjadi penurunan berat badan, anorexia dan anemia, akibat kelainan metabolisme.
Grading & Staging kanker 1. Grading – Derajat keganasan tumor – Dilhat secara mikroskopis, berdasarkan – Differensiasi sel – Jumlah mitosis – Kriteria grading pada berbagai kanker – berbeda-beda. – Contoh: Adenocarcinoma grade I / II / III, Squamous cell ca – Broders grade I-IV.
2. Staging – Stadium kanker, penting untuk menentukan prognosis. – Berdasarkan pemeriksaan klinis & radiologis, kadang juga berdasarkan eksplorasi saat operasi. – Digambarkan dengan TNM system – T = Tumor size (ukuran tumor) – N = Nodal metastasis (metastasis KGB regional) – M = Metastasis (anak sebar)
Diagnosis Laboratorium Kanker Metode Morfologi a. Sitologi – Aspiratif --- Biopsi Aspirasi Jarum Halus / Fine Needle Aspiration Biopsy
– Exfoliatif --- Pap smear, sitologi cairan tubuh lainnya.
2. Histopatologi 3. Frozen Section examination / Vries Coupe : pemeriksaan histologi cepat saat operasi – (jaringan dibekukan – dipotong – dicat – dilihat dgn mikroskop). Contoh: – untuk menentukan radikalitas operasi tumor ganas
c. Imunohistokimia (immunohistochemistry) – Adalah suatu metode dimana antibodi (Ab) digunakan sebagai probe untuk mendeteksi antigen (Ag) dalam potongan jaringan
d. Flow cytometry – Terutama digunakan pada kasus leukemia & limfoma – Berguna untuk mengetahui DNA content (ploidy) dari sel tumor --- menentukan prognosis
Pemeriksaan Biokimia (biochemical assays) a. Menentukan kadar enzim, hormon dan petanda tumor dalam darah. b. Tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis kanker c. Berguna untuk: – Deteksi dini (menemukan kasus). Contoh: level PSA dalam darah tinggi -- curiga ca. prostat.
– Menilai efektifitas terapi. Contoh: level CEA tinggi setelah operasi ca. colon --- curiga terjadi kekambuhan / metastasis.
