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UNIVERSIDAD DE LOS ANDES FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA – EXTENSIÓN TÁCHIRA
PALUDISMO
Gómez Vera, Jeanely Karina González Sánchez, Ligia Zulay Dr. Francisco Pérez Infecciosas y Parasitarias San Cristóbal, Venezuela 2012
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TABLA DE CONTENIDO Introducción Paludismo Epidemiología
Factores ambientales, humanos y dependientes del transmisor
Incidencia mundial del Paludismo
Incidencia mundial del Paludismo en Venezuela
Etiología y Patogenia
Ciclo vital del Anopheles
Ciclo de vida del parásito en el huésped
Reacción inmune del huésped
Ciclo de vida del parásito en el vector
Manifestaciones Clínicas
Formas Clínicas
Poblaciones Especiales
Criterios del Paludismo grave o complicado según la O.M.S.
Complicaciones Diagnóstico Diferencial Exámenes de laboratorio Diagnóstico
Epidemiológico
Clínico
Laboratorio
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Tratamiento
Objetivos
Criterios para el tratamiento:
Clasificación de los fármacos antipalúdicos
Esquema de tratamiento
Esquema de tratamiento en niños menores a 2 años
Esquema de tratamiento en embarazadas
Mecanismos de resistencia a fármacos antipalúdicos
Métodos de prevención 1. Reducción del contacto vector – humano: 2. Reducción de los reservorios humanos y erradicar los mosquitos: 3. Quimioprofilaxis. Vacunas: Caso Clínico Conclusiones Anexos Cuadro 1. Clasificación del parásito y sus características Figura 1. Frotis de gota gruesa de P. falciparum. Figura 2. Frotis de gota gruesa de P.vivax. Figura 3. Frotis de gota gruesa de P. ovale Figura 4. Frotis de gota gruesa de P. malariae. Figura 5. Frotis de gota fina de P. falciparum. Figura 6. Frotis de gota fina de P. vivax. Tabla 1. Consideraciones generales para el tratamiento antimalárico Referencias Bibliográficas
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INTRODUCCIÓN Las parasitosis afectan a más de la mitad de la población mundial, siguen siendo una causa importante de muerte y han empeorado las condiciones de vida de millones de personas en el mundo, en particular en las naciones en desarrollo. El paludismo o malaria es la enfermedad parasitaria más importante del hombre con transmisiones en 107 países, existe en la mayor parte de las regiones tropicales del mundo y sigue siendo una amenaza para los países en los cuales la infección no es endémica y un peligro para los viajeros El paludismo ha ampliado su radio de acción como consecuencia de factores tales como cambios ambientales, económicos o sociales, desplazamiento de poblaciones (refugiados o trabajadores) hacia zonas de transmisión alta, asentamientos de difícil acceso y servicios limitados, pobreza extrema e irregularidades en los servicios de control y prevención. Actualmente, la transmisión malárica en Venezuela se localiza en tres focos que ocupan 23 % del territorio nacional: el foco oriental representado por los estados Monagas, Sucre, Anzoátegui y la parte occidental de Delta Amacuro; el foco occidental que incluye Barinas, Mérida, Portuguesa, la parte occidental de Apure, Yaracuy, Zulia, Trujillo y Táchira, y el foco meridional conformado por Bolívar, Amazonas, parte oriental de Apure y Delta Amacuro, este último es el que tiene el índice parasitario anual más elevado. La farmacoterapia sigue siendo el método más eficaz para combatir el paludismo, pero los esfuerzos por controlar o eliminar esta parasitosis se ven afectados por el surgimiento y la propagación de la resistencia a los fármacos del protozoo Plasmodium, causante de la enfermedad, y de resistencia del vector, el mosquito Anopheles, a los insecticidas, así como la proliferación de falsos medicamentos. Se están desarrollando algunas vacunas antipalúdicas pero se encuentran en etapa de investigación.
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MARCO TEÓRICO
PALUDISMO O MALARIA
La malaria (del italiano medieval mala aria, «mal aire») o paludismo (latín palus, «pantano») es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium, y es probable que se haya transmitido al ser humano a través de los gorilas occidentales. (1)
El paludismo es una enfermedad parasitaria producida por protozoos que se transmite por la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado. Es la enfermedad parasitaria más importante del ser humano, con transmisiones en 108 países que afecta a más de 3000 millones de personas y causan anualmente entre 1 y 5 millones de muertes. El paludismo ha sido erradicado en Estados Unidos, Europa y Rusia a pesar de los enormes esfuerzos para controlarlo, ha reaparecido en muchas zonas tropicales. Además, existen cada vez más problemas de resistencia farmacológica del parasito y de resistencia de los vectores a los insecticidas. Recientemente se han producido transmisiones locales ocasionales de paludismo importado en varias regiones del Sur y el Este de Estados Unidos y en Europa, lo cual indica el continuo peligro que existe en los países sin paludismo. El paludismo sigue siendo hoy en día, como lo ha sido durante siglos, una pesada carga para las poblaciones de los trópicos y un peligro para las personas que viajan a estas zonas.(1-2)
El Paludismo (malaria) es por mucho la enfermedad parásita tropical más importante en el mundo y la enfermedad contagiosa que más muertes causa a excepción de la tuberculosis. El paludismo es causado por un parásito del género Plasmodium. Existen más de 150 especies de Plasmodium que infectan diferentes vertebrados, pero solamente cuatro (P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae) infectan al hombre. Las dos especies más comunes son P. falciparum y P. vivax.(1)
La enfermedad es un problema fundamentalmente en los países en vías de desarrollo con climas cálidos. Por esto los viajeros que incursionan a estos países corren el
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riesgo de contagiarse. Existen cuatro tipos distintos de malaria causada por cuatro parásitos relacionados. El tipo más mortal se presenta en el África, al Sur del Desierto del Sahara.(1)
EPIDEMIOLOGÍA DE LA MALARIA O PALUDISMO
La enfermedad de la malaria puede decirse que se encuentra diseminada en gran parte del mundo, es decir en la faja del territorio comprendido entre los grados de latitud Norte y 46 de latitud Sur.(2)
Un gran número de factores influyen en distintas formas en el desarrollo del paludismo, algunos de ellos esenciales, de manera que si llegasen a faltar de un todo quedaría suprimida la existencia de la enfermedad, mientras que otros son meramente complementarios, influyendo tan solo en la extensión de la zona atacada o en la alta incidencia de la malaria.(3)
Entre las esenciales, podemos considerar el clima, la altitud, las lluvias y la topografía del terreno. Entre los complementarios, las estaciones, los suelos, la vegetación, los vientos, las inundaciones, el sexo, la edad, la raza, así como la ocupación y las condiciones de vida del individuo.(3)
Entre los factores tenemos: 1.
Factores ambientales
Clima: La frecuencia e intensidad de la malaria, aumenta paulatinamente al
acercarnos a la línea ecuatorial. En los trópicos, los parásitos de la malaria se desarrollan más fácilmente dentro del mosquito que en los climas fríos, debido al calor y la humedad. Se demostrado que los 12°C es la temperatura más baja que el parasito resiste durante su desarrollo en el estómago del mosquito.
Altitud: La malaria es una enfermedad de las tierras bajas. El avenamiento
natural de las tierras altas, unido al menor número de charcos de donde los mosquitos puedan vivir, son las principales razones de la poca incidencia de ella. La baja temperatura de los lugares altos es, también factor importante de la reducción de la malaria en esas
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regiones. Sin embargo, esta norma tiene sus excepciones desde el momento en que se han encontrado casos de malaria a 3.000mts de altura en Quito, el Himalaya y en la India. En Venezuela en el pie de monte andino en los límites de Mérida y Barinas (Chiquimbuy, El Celoso), aproximadamente a 1.500ms sobre el nivel del mar.
Lluvias: Es el factor más importante en la propagación de la malaria, porque
abastece de agua a los criaderos de mosquitos trasmisores y proporciona la humedad atmosférica que es indispensable en la vida del mosquito y al desarrollo del parásito dentro de su estómago. Por la regla general, la malaria no se encuentra en regiones áridas y secas, a menos que se formen criaderos, con los desperdicios de las aguas usadas en irrigación de terrenos agrícolas. Existe bastante relación entre la cantidad de malaria en una región y la cantidad de lluvia. Lluvias demasiado fuertes, sin embargo, pueden causar efectos contrarios porque llenan y hacen derramar los criaderos, destruyendo los huevos y larvas. Lluvias ligeras a intervalos más o menos cortos son más efectivas en la formación de criaderos que las lluvias muy fuertes a intervalos largos.
Sexo: El sexo del individuo por sí mismo no tiene influencia alguna
directamente en el mayor o menor desarrollo de la malaria, a menos que no se relacione con las costumbres y métodos de vida.
Edad: La malaria ataca al hombre en todas las épocas de su vida. Sin
embargo, los niños pueden ser las víctimas más fáciles, debido a su piel delicada, a la clase de ropa usada, al mayor tiempo de horas de sueño y a su poca habilidad para defenderse del mosquito.
Raza: Todas las razas humanas pueden ser atacadas por la malaria y hasta la
fecha no hay fundamento bien establecido de que existe alguna inmunidad racial contra ella
Ocupación: El trabajo del individuo no tiene influencia directa sobre la
propagación de la malaria, pero puede tenerla indirectamente cuando lo obliga a exponerse con más o menos constancia a la picada del mosquito. Ejemplo de ello serían las actividades mineras en el Estado Bolívar.
Condiciones de vida: Ricos y pobres de igual manera están expuestos a ser
atacados por la malaria, y si en nuestros tiempos la enfermedad ataca con más intensidad a la clase pobre e ignorante, no se debe a razón especial alguna, sino al simple hecho de que
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los individuos que componen la clase acomodada e instruida, procuran defenderse de la enfermedad.(3-4)
2.
Factores humanos: epidemiológicamente el hombre enfermo es la única
fuente de infección, y el hombre sano la persona susceptible de ser infectada.(3-4)
El hombre como fuente de infección: todo enfermo no constituye fuente de infección para Anopheles pues según Craig solo el 33% de los infectados con P. falciparum y el 50% de los infectados con P.vivax muestran gametocitos en la sangre periférica. Los gametocitos aparecen 8-10 días después del acceso febril. Cuando el hombre es portador del gametocito se le llama gametóforo y son necesarias una serie de condiciones para ser un buen gametóforo como son:
Número: para que un Anopheles se infecte es necesario para P.falciparum 1 gametocito por cada 200 glóbulos blancos
Sexo: es necesario que exista un número aproximadamente igual de micro y macrogametocitos
Edad del gametocito: tiene importancia por la madurez de los gametocitos, los inmaduros no infectan al mosquito y parece que la maduración ocurre entre 7-10 días
Especie: tiene importancia, así vemos que P. falciparum es el que más gametocitos produce; P.vivax el que produce más recaídas con mayor paso de gametocitos a la sangre por lo que tienen mayor posibilidad de diseminación; P. malariae produce menos gametocitos pero son más resistente.(3-4)
3.
Factores dependientes del transmisor:
Especies encontradas en la región con ooquistes en el estómago o esporozoítos en las glándulas salivales.
Humedad: influye no solo en el desarrollo del insecto también de Plasmodium que será tanto más rápido cuanto más se acerque la humedad del aire a su punto de saturación.
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Alimentación: un solo mosquito puede alimentarse varias veces en una misma noche de varias personas, infectándolas.
Antropofilia: A.darlingi es el más importante por su acentuada domiciliaridad.
Longevidad: permite efectuar el ciclo esporogónico que tarda de 15-30 días.(3-4)
INCIDENCIA MUNDIAL DEL PALUDISMO Fuente: IFRC
Hay entre 300 millones y 500 millones de casos del paludismo cada año, la mayoría de ellos, 9 de cada 10, ocurren en la África sub-sahariana. A nivel mundial el principal vector transmisor de la malaria es el Anopheles gambiae.(5)
En nuestro país en orden de importancia tenemos:
Anopheles darlingi: Vector transmisor del área meridional (Bolívar y Amazonas)
Anopheles aquasalis: Vector del área oriental (Sucre, Anzoátegui, Monagas)
Anopheles nuneztovari:
Vector del área occidental (Barinas, Táchira, Mérida,
Trujillo, Zulia)(5)
INCIDENCIA DEL PALUDISMO EN VENEZUELA
Reporte epidemiológico del 20 al 26 de marzo de 2011 Durante la semana epidemiológica N 12, los 24 estados, realizaron la respectiva notificación semanal obligatoria de casos, con el registro de 7.629 muestras tomadas y el diagnóstico de 989 casos en el país, 978 autóctonos (98,9%) y 11 casos (1,1%) importados del exterior (Brasil n=1, Colombia n=6 Surinam n=1 y Guyana n=3), reportados desde los estados Anzoátegui, Amazonas, Bolívar, Monagas, Distrito Capital y Sucre (81,82% sin infecciones a P. vivax, 9,09% Infecciones Mixtas (P. vivax+ P. falciparum)
La fórmula parasitaria es 77% a Plasmodium vivax, 19,6% a Plasmodium falciparum, 3,4% a Infecciones Mixtas (P. vivax+P. falciparum) y 0% a Plasmodium malariae. El 68,5% de los casos se presentaron en el sexo masculino (n=670) y la población entre 10-39 años es la más afectada (69,02%). Los estados Bolívar, Amazonas y
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Delta Amacuro, reportaron 98,4% de la casuística nacional (n=924, n=22 y n=16 respectivamente) Los municipios con mayor IPA por 1.000 habitantes son Sucre (Bol) (427,3), Sifontes (Bol) (319,4). Cedeño (Bol) (140,8). Perdernales (Del) (100,3). Gran Sabana (Bol) (70,8). Raúl Leoni (Bol) (29,6) y Manapiare (Ama) (26). Del total de casos reportados, 82,6% (n=808) son atribuibles a 7 parroquias del país. San Isidro (Bol) (n=456). Dalla Costa (Bol) (n=102), Ikabaru (Bol) (n=60), La Urbana (Bol) (n=58), Moitaco (Bol) (n=54), Guarataro (Bol) (n=43), Aripao (Bol) (n=35)
Hasta la fecha existe un acumulativo de 9.723 casos, lo que representa un descenso de 19,6% con respecto al período homólogo del año anterior (n=12.099): la incidencia Parasitaria Anual (IPA) del país es de 7,85 por cada 1.000 habitantes. El porcentaje de láminas tomadas durante el año con respecto a la población bajo vigilancia (IAES) es de 8,2%. El índice de Láminas Positivas acumulado (ILP) es de 12,42%.(6) Casos de malaria 2010 – Táchira No hay casos reportados en el estado Táchira en las muestras que se tomaron para el estudio.(6)
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Agente etiológico:
Subreino: Protozoo
Phyllum: Apicomplexa
Clase: Esporozoa
Subclase: Coccidia
Orden: Eucoccidiida
Suborden: Haemosporina
Familia: Plasmodiidae
Género: Plasmodium
Se han encontrado cuatro especies de Plasmodios que infectan a los seres humanos:
P. falciparum
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P. vivax
P. ovale
P. malariae
P. falciparum: Se encuentra sobre todo en regiones tropicales. Pueden invadir los eritrocitos de todas las edades por lo que en personas no inmunes representa mayor riesgo de muerte. Presenta resistencia a algunos fármacos. No produce una fase hepática latente (hipnozoitos) y por lo tanto no causa recurrencia tardía. Puede producir parasitemias devastadoras.
P. vivax y P. ovale: Pueden causar recurrencia tardía 6 a 11 meses o más después de la infección inicial, debida a que producen hipnozoitos.
P. malariae: Pueden persistir en el torrente sanguíneo en bajos niveles durante 30 años más, no producen hipnozoitos por lo que no causan recurrencia a partir de las fases hepáticas persistentes.
Casi todas las infecciones que presenta el ser humano están producidas por cuatro especies del Género Plasmodium (aunque algunos casos de infección se deben a especies normalmente afectan a otros primates). Casi todos los casos mortales se deben a Plasmodium falciparum.(7)
CICLO VITAL DEL ANOPHELES
Como todos los mosquitos, los Anopheles atraviesan cuatro fases: huevo, larva, pupa y adulto. Las primeras 3 etapas transcurren en medio acuático y se prolongan entre 5 y 14 días, según la especie y los factores ambientales como la temperatura. Es en la etapa adulta, y sólo en el caso de las hembras, en la que el mosquito actúa de vector de la malaria. Las hembras adultas pueden vivir hasta un mes (algo más en cautividad), siendo lo natural no pasar de las 2 semanas de vida.
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Huevos: Los huevos de Anopheles son distintos a los de otros mosquitos. Ellos flotan perpendicularmente a la superficie del agua, ya separados, ya adheridos unos a los otros por sus puntas, formando así figuras geométricas.
Larvas: Al igual que en el cuerpo del mosquito adulto, la larva esta dividida en tres partes, cabeza, tórax, y abdomen. Ella al salir del huevo mide poco más de un milímetro pero puede llegar a medir hasta 8 milímetros.
Pupa: Después del cuarto estado, la larva se convierte en pupa, adquiriendo la forma de “coma” de punta grande y cola corta.
Adulto: El mosquito al salir de la envoltura en que estaba encerrado como pupa, descansa unos cuantos minutos sobre el agua para secar sus alas y endurecer sus patas, poniéndose así en condiciones de volar.(8)
Según su hábito de picar y reposar se pueden clasificar:
Endófago – endófilo: Come y reposa dentro de la casa
Endófago – exófilo: Come dentro y reposa fuera de la casa.
Exófago – endófilo: Come fuera y reposa dentro de la casa.
Exófago – exófilo: Come y reposa fuera de la casa.(8)
Ciclo de vida del parásito en el huésped
La infección en el ser humano se inicia cuando un mosquito Anopheles hembra inocula, al picar para alimentarse de sangre, esporozoitos de los plasmodios que permanecen en su glándula salival. Estas formas microscópicas móviles del parasito palúdico son transportadas rápidamente a través del torrente sanguíneo hasta el hígado, donde invaden las células parenquimatosas hepáticas e inician un periodo de reproducción asexuada.
Mediante este proceso de amplificación (denominado esquizogonia o merogonia intrahepatica o preeritrocitaria), un único esporozoito puede producir finalmente de 10.000 a más de 30.000 merozoitos hijos. Más tarde, la célula parenquimatosa hepática hinchada estalla y libera merozoitos móviles hacia el torrente sanguíneo; en este momento se inicia la
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fase sintomática de la infección. En las infecciones por P.vivax y P.ovale, una parte de las formas intrahepáticas no se divide de manera inmediata sino que permanece en fase quiescente durante meses o años antes de iniciar su reproducción.
Estas formas quiescentes o hipnozoítos, son la causa de las recidivas que caracterizan la infección producida por estas dos especies tras introducirse en el torrente sanguíneo, los merozoítos invaden rápidamente los eritrocitos y se convierten en trofozoítos. Su fijación esta medida a través de un receptor especifico localizado en la superficie del eritrocito. En el caso de P. vivax, este receptor está relacionado con los antígenos Fya o Fyb del grupo sanguíneo Duffy. La mayoría de las personas que proceden de África presentan el fenotipo FyFy negativo y, por tanto, son resistentes al paludismo por P.vivax.
Durante la fase inicial del desarrollo intraeritrocitario, las pequeñas <> de las 4 especies parasitarias presentan características similares cuando se observan con el microscopio óptico. A medida que lo trofozoítos aumentan de tamaño, se ponen de relieve las características especificas de cada especie, se hace visible el pigmento y el parasito adopta una configuración irregular o ameboide.
Al final del ciclo de vida intraeritrocitario de 48 horas (72 horas para el P. malariae), el parásito ha consumido casi toda la hemoglobina y ha crecido hasta ocupar la mayor parte del eritrocito. Se producen múltiples divisiones nucleares (esquizogonia o merogonia), y el eritrocito se rompe liberando entre 6 y 30 merozoítos hijos, cada uno de los cuales es capaz de invadir un nuevo eritrocito para volver a repetir el ciclo. En el ser humano, la enfermedad está producida por los efectos directos de la invasión de los eritrocitos, por la destrucción del parasito asexual y por la reacción del hospedador.
Después de una serie de ciclos asexuados (P. falciparum) o inmediatamente (P.vivax. P. ovale. P. Malariae), algunos parásitos se convierten en formas sexuales con características distintivas (gametocitos) y con una larga supervivencia, que pueden transmitir el paludismo.(9) Clasificación del parásito y sus características (Ver Cuadro 1)
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Ciclo de vida del parásito en el vector
El mosquito al picar nuevamente ingiere los microgametocitos y macrogametocitos. En el intestino del mosquito el medio el gametocito macho haploide (microgametocito) pierde su flagelo (exflagelación), para transformarse en gameto masculino y fertiliza un gameto femenino haploide para producir un cigoto diploide. El cigoto diploide se transforma luego en un oocineto, invade el intestino del mosquito, se desarrolla en un ooquiste y sufre una reducción meiotica, división asexual, hasta que se rompe y libera miríadas de esporozoitos haploides que migran en la hemolinfa a la glándula salival para completar el ciclo infectado a los seres humanos.(10)
REACCIÓN INMUNE DEL HUÉSPED
Pre-eritrocitaria: Los anticuerpos contra los esporozoítos bloquean la invasión de los hepatocitos. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ destruyen los parásitos intra-hepáticos.
Eritrocitaria asexual: Los anticuerpos contra los merozoítos bloquean la invasión de los eritrocitos. Aparecen anticuerpos contra las toxinas palúdicas. Los anticuerpos contra los antígenos parasitarios sobre los eritrocitos infectados bloquean la cito adherencia al endotelio. La inmunidad celular y la citotoxidad dependiente de anticuerpos, destruye los parásitos intraeritrocitario.
Bloqueo de la transmisión: Los anticuerpos bloquean la fertilización y la invasión.
La respuesta inmune específica al paludismo confiere protección ante el parasito y la enfermedad, pero no ante la infección. En la población adulta de zonas endémicas es frecuente la parasitemia asintomática sin enfermedad (pre-inmunidad).
La inmunidad es específica tanto de la especie como de la cepa del parasito infectante. No se llega a conseguir inmunidad ante todas las especies.
El funcionamiento normal del bazo del huésped es un factor importante, tanto a efectos inmunológicos como en lo que respecta a la filtración a través de este órgano.
Para que exista protección es necesaria la inmunidad, tanto humoral como celular.
En individuos inmunizados se registra aumento policlonal de los niveles séricos de IgG, IgM e IgA. La presencia de anticuerpos contra la proteína PfEMP1 antigenicante
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variable es importante para la protección en el caso de paludismo por P. falciparum. La IgG transferida de forma pasiva por individuos inmunizados ha demostrado actuar como factor protector.
Los anticuerpos maternos confieren una relativa protección de los lactantes ante las formas graves de la enfermedad.
Las alteraciones genéticas (drepanocitosis, talasemia, y carencia de G6PD) confieren protección ante un posible desenlace mortal, ya que los parásitos no se desarrollan de forma eficaz en tensiones de oxigeno bajas, lo que previene la elevación de la parasitemia.
Los individuos que presentan eritroctos con carencia de factor Duffy son resistentes a la infección por P. vivax
Mecanismos de defensa inespecífico como las citoquinas (TNF-@, IL-1, 6, 8) también desempeñan un papel importante en la protección; causan fiebres (la temperaturas de 40C dañan los parásitos adultos) y otros efectos patológicos.(11)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En los humanos, las manifestaciones clínicas se deben a: La ruptura de glóbulos rojos, que liberan merozoítos, que liberan sustancias que estimulan el hipotálamo, ocasionando repentinas crisis febriles, muy intensas, cada dos o tres días (al completarse el ciclo eritrocítico o asexual de Plasmodium), seguidas al cabo de unas horas de una brusca vuelta a una aparente normalidad. Este proceso va dejando al organismo exhausto, y en el caso de los niños pequeños hay una gran probabilidad de un desenlace fatal en ausencia de tratamiento.
El parásito evade el sistema inmunitario al permanecer intracelularmente en los hepatocitos y eritrocitos, aunque muchos eritrocitos parasitados son eliminados en el bazo. Para evitar esto, el parásito produce ciertas proteínas que se expresan en la superficie del eritrocito y causan su adherencia al endotelio vascular, especialmente en Plasmodium falciparum y este es el factor principal de las complicaciones hemorrágicas de la malaria. Dichas proteínas son además altamente variables, y por lo tanto el sistema inmunitario no
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puede reconocerlos de forma efectiva, ya que cuando elabora un número de anticuerpos suficiente (al cabo de dos semanas o más) estos serán inútiles porque el antígeno ha cambiado.
El ciclo continúa cuando un mosquito ingiere sangre de un enfermo o portador, y con ello algunos gametocitos. En el intestino del mosquito estos se transforman en macrogametos (femenino) y microgametos (masculinos), que se fusionan dando un cigoto móvil u oocineto. Este finalmente formará los esporozoítos que migran a las glándulas salivares del mosquito, completando el ciclo vital.(11)
FORMAS CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas se deben mayormente a las formas asexuadas de la esquizogonia hemática, ya que las formas intra-hepáticas así como las sanguíneas sexuadas (gametocitos) no producen síntoma alguno.
Estas a su vez están influidas por factores dependientes del parásito y del huésped. En cuanto al parásito, P. ovale y P. vivax parasitan sólo los hematíes más jóvenes, P. malariae los más viejos y P. falciparum tiene capacidad de parasitar los de todas las edades, por lo que sus parasitemias pueden ser mucho mayores. En cuanto al huésped, el grado de inmunidad, innata o adquirida, que éste pueda presentar
Se pueden distinguir las siguientes formas clínicas de presentación de la malaria:
1. Paludismo Agudo Los síntomas iníciales son inespecíficos y comunes a las cuatro especies. Sensación de malestar, cefalea, fatiga, molestias abdominales y mialgias luego se presenta la principal manifestación, la fiebre que aparece al romperse los hematíes parasitados. Esta ruptura al inicio es anárquica, por lo que el patrón de fiebre es irregular. Posteriormente se sincroniza, sin conocerse el mecanismo, y se hace cíclica.(12)
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2. Primo-invasión palúdica. Corresponde a las manifestaciones en las personas que por primera vez adquieren infección y comprende el periodo prepotente, es decir, desde el ingreso del parasito, hasta la aparición de los primeros síntomas y signos de la enfermedad, que suele ser de 8 a 25 días. El cuadro clínico es similar al inicio de otros procesos de infección generalizada: fiebre, irregular malestar general, dolor de cabeza, nauseas, vómitos, anemia leve, y en algunas ocasiones bazo palpable todo lo cual lo hace confundir con otros procesos infecciosos.(9)
En el P. malariae, la infección inicial (primo-invasión) puede pasar inadvertida, con parasitemias muy bajas,indetectables con microscopía y persistir así durante 20-30 años, al cabo de los cuales puede manifestarse como una fiebre cuartana, e incluso 45 y posiblemente 70 años.(9)
3. Acceso palúdico La ruptura del eritrocito durante la fase Esquizogónica da origen al acceso palúdico la cual se identifican 3 fases o estadios típicos. El acceso palúdico tiene una duracion de 8 a 12 horas.(12)
Estadio 1: se caracteriza por el inicio súbito de escalofríos que puede tener una duración de 15 minutos a 1 hora, en la que el paciente siente frio y presenta escalofríos temblorosos. esta fase puede presentarse con nauseas, vómitos y cefaleas.
Estadio 2: tiene un duración de varias horas durante el cual la temperatura sube y puede alcanzar 40°C o más la cual coincide con la ruptura del esquizonte. La temperatura de las personas no inmunes y los niños suelen superar los 40°C y se acompaña de taquicardia, y delirios. Los signos y síntomas de la clínica incluyen cefalea, dolor abdominal, vomito, diarrea y alteraciones de la conciencia
Estadio 3: comienza la sudoración o diaforesis profusa y generalizada, resolución de la fiebre y marcada astenia.(12)
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Las fiebre cíclicas son la característica distintiva del paludismo y de manera típica ocurren poco antes o en el momento de la lisis del glóbulo rojo cuando la ruptura de los esquizontes libera nuevos merozoitos infecciosos y se presentan en dos formas. (12)
Fiebres cuartanas (cada 72 horas) en P. malariae fiebres Tercianas (cada 48 horas) en las otras tres especies P. ovale,P. vivax, P. Falciparum. Aunque en P.Falciparum el ciclo es de 2 días, las fiebres continuas con espigas irregulares intermitentes son más características, es decir a veces no se regulariza nunca
4. Paludismo crónico Es raro pero en algunas personas la sintomatología de la Primo-infección palúdica y del periodo agudo puede pasar desapercibido o confundida con otros procesos, pues la respuesta inmunitaria es capaz suelen eliminar o reducir la parasitemia y las lesiones orgánicas, las personas afectadas de paludismo crónico presentan compromiso del estado general, incluyendo baja de peso, fiebre irregular, hepato-esplenomegalia, anemia que las hace propensa a las infecciones intercurrentes que pueden agravar los síntomas y aun llevar al deceso.
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Una forma de paludismo crónico asintomático es el que presentan los
portadores.
Portador: Existen un número de personas que por causa de una buena respuesta inmunitaria, suelen eliminar o reducir el parasito en su fase eritrocitaria. Pero persistiendo las formas exoeritrocitarias (hipnozoítos) por muchos años en caso de la P. malariae puede llegar hasta 20-30 años y en P vivax hasta tres. Estas personas portadoras son la causa de la persistencia del paludismo en áreas bajo control o en la trasmisión no vectorial de la malaria, como son las transmisiones no vectorial de la malaria, como son las trasfusiones y los casos congénitos.(12)
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POBLACIONES ESPECIALES
Paludismo en el embarazo
Se ha señalado parasitemia elevada en gestantes y especialmente en primíparas, lo que guardaría atenuación con la respuesta inmunitaria durante la gestación las complicaciones y sintomatología tiene relación con las zonas endémicas como se ha observado en zonas hiperendémicas y holoendémicas.
El Paludismo falciparum en primagestas se acompaña con neonatos que presenta bajo peso, lo cual aumenta la mortalidad infantil y de los lactantes, estas complicaciones también se relacionan con las infecciones por P. vivax, pero a diferencia del P. falciparum, este efecto es mayor en multigravidicas que en las primi-gravídicas. En general, las madres infectadas en áreas de transmisión estable permanecen asintomáticas a pesar de la intensa parasitación de la placenta que generalmente contiene vasos congestivos con glóbulos rojos parasitados lo cual puede alterar la función del feto ser una causante de muerte fetal o aborto: estas alteraciones son notorias en el lado maternal de la placenta, pues en su lado fetal no se observan parásitos.
En las zonas con transmisión inestable del paludismo, las mujeres embarazadas tienen tendencia a presentar infecciones graves y son particularmente vulnerables a una parasitemia intensa con anemia, hipoglucemia y edema pulmonar agudo, acompañado de complicaciones como son el sufrimiento fetal, parto prematuro, aborto o muerte fetal y peso bajo al nacer.
La densidad parasitaria en la sangre materna y la placenta esta en relación directa con la presentación de paludismo congénito observándose en menos del 5% de los recién nacidos.(9)
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Paludismo en la infancia:
En esta se encuentra el paludismo congénito, el paludismo perinatal el cual es adquirido en el momento del nacimiento, por un traumatismo obstétrico siendo este raro en lactantes de menores a tres meses, debido a los anticuerpos trasmitidos por la madre.
La mayoría de las personas que fallecen anualmente debido al Paludismo falciparum son niños africanos. En los niños con paludismo grave son relativamente frecuentes las convulsiones, el coma, la hipoglucemia, la acidosis metabólica y la anemia grave, mientras que son raros la ictericia intensa, insuficiencia renal aguda, y edema pulmonar agudo. Los niños con anemia intensa pueden presentar una respiración profunda forzada que suele deberse a la acidosis metabólica, complicada a menudo con hipovolemia.(9)
Paludismo y trasfusión sanguínea:
El paludismo se puede transmitir por transfusión sanguínea, pinchazos con aguja, uso compartido de agujas infectadas y trasplante de órganos. El periodo de incubación en estas situaciones suele ser breve debido a que no se produce una fase pre-eritrocitaria de desarrollo por tanto estas personas no tendrán ciclo exo-eritrocitario o hepático. Las manifestaciones clínicas y el tratamiento de estos casos son similares a los de la infección adquirida de forma natural.(9)
Paludismo por P. falciparum:
Es el único parasito del paludismo que afecta a los seres humanos que produce enfermedad microvascular .El hecho de que los glóbulos rojos parasitados tiendan adherirse al endotelio de los capilares y vénulas poscapilares capilares del cerebro, los riñones, y otros órganos afectados por obstrucción microvascular funcional. Esto determina que a la forma de presentación de los accesos palúdicos, se puedan añadir principalmente manifestaciones cerebrales, renales, anemia grave y otras, por lo que se le denomina,
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cuando ello ocurre, paludismo por P. falciparum grave o complicado que requiere de un manejo terapéutico apropiado.(9)
CRITERIOS DEL PALUDISMO GRAVE O COMPLICADO SEGÚN LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD
Paludismo cerebral: Coma no atribuible a otra causa, en un paciente con paludismo falciparum.
Crisis convulsivas generalizadas o repetidas: más de 2 en 24 horas o estado poscrítico de más de una hora de duración.
Anemia normocítica severa: hematocrito < 15% o hemoglobina < 5 g/dl con parasitemia superior a 10.000 parásitos/μl. Si la anemia es hipocrómica y/o microcítica debe excluirse anemia ferropénica y hemoglobinopatías.
Insuficiencia renal, definida como diuresis < 400 ml/ 24 horas en adultos o 12 ml/Kg/24 horas en niños, en ausencia de deshidratación, o creatinina > 265 μmol/L (>3 mg/dl).
Edema agudo de pulmón o distress respiratorio del adulto. Puede aparecer varios días después de iniciado el tratamiento antipalúdico y cuando la parasitemia ha disminuido. Hay que distinguirlo del producido por sobrecarga hídrica.
Hipoglucemia: < 2.2 mmol/L (40 mg/dl).
Shock
Coagulación intravascular diseminada.
Acidosis metabólica
Hemoglobinuria
Hiperparasitemia > 5% en no semi-inmunes.(2)
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COMPLICACIONES
Complicación de la infección por P. falciparum
Paludismo cerebral:
Obstrucción microvascular que impide el intercambio de glucosa y oxígeno en el nivel capilar, la hipoglicemia, la acidosis láctica y la fiebre de alto grado son todos mecanismos compatibles con las principales manifestaciones del paludismo cerebral: convulsiones y alteración de la conciencia. El inicio del cuadro puede ser gradual o puede aparecer de manera súbita tras una convulsión. Se manifiesta como una encefalopatía simétrica difusa. Aunque se puede detectar una cierta resistencia pasiva en la flexión de la cabeza, no se observan signos de la irritación meníngea. La mirada puede ser divergente y es frecuente un reflejo de fruncido de labios, pero los otros reflejos primitivos suelen faltar. Excepto en los casos de coma profundo, los reflejos corneales están preservados. El tono muscular puede aparecer aumentado o disminuido. Los reflejos tendinosos son variables y la respuesta plantar puede ser flexora o extensora; los reflejos abdominal y cremastérico están abolidos. Puede observarse una posición de flexión o extensión. Se pueden presentar hemorragias retinianas. Otras anomalías en el fondo de ojo son manchas discretas de opacidad retiniana, edema de papila, manchas de algodón en rama y cambios de coloración de un vaso o un segmento de un vaso retiniano (ocasionales).
Hasta 50% de los niños con paludismo cerebral presenta convulsiones, habitualmente generalizadas y repetidas. Mientras que los adultos no suelen presentar secuelas neurológicas (<3% de los casos), alrededor del 15% de los niños que sobreviven al paludismo cerebral presentan algún déficit neurológico residual cuando recuperan la conciencia (especialmente los que presentan hipoglucemia, anemia intensa, convulsiones repetidas y coma profundo) como son la aparición de episodios de duración variable de hemiplejía, parálisis cerebral, ceguera cortical, sordera y trastornos del conocimiento y del aprendizaje.(12)
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Hipoglucemia: Una complicación importante y frecuente del paludismo grave es la hipoglucemia,
que se acompaña de un pronóstico desfavorable y que es particularmente problemática en los niños y en las mujeres embarazadas. En el paludismo, la hipoglucemia se debe a la insuficiencia de la gluconeogénesis hepática y al incremento del consumo de glucosa por el hospedador y el parásito. Para complicar todavía más la situación, la quinina y la quinidina, los fármacos utilizados habitualmente para el tratamiento del paludismo grave resistente a la cloroquina, son potentes estimuladores de la secreción de insulina pancreática. La hipoglucemia hiperinsulinémica es especialmente problemática en las mujeres embarazadas que reciben tratamiento con quinina.(12)
Acidosis láctica: En los pacientes con paludismo es frecuente que la hipoglucemia se acompañe de
acidosis láctica que contribuye de forma importante al fallecimiento por paludismo grave. En los adultos, la acidosis suele complicarse por la presencia concurrente de trastornos renales. La respiración acidótica, a veces denominada síndrome disneico, es un signo de mal pronóstico que a menudo va seguido de insuficiencia circulatoria refractaria a la expansión del volumen o a los fármacos inotrópicos o de paro respiratorio. La acidosis láctica se debe a una combinación de glucólisis anaerobia en los tejidos donde los parásitos secuestrados interfieren con el flujo de la micro circulación, producción de lactato por parte de los parásitos y déficit de la depuración hepática y renal del lactato.(12)
Edema pulmonar no cardiógeno: Los adultos con Paludismo falciparum grave pueden presentar edema pulmonar no
cardiógeno aun después de varios días de tratamiento antipalúdico. La patogenia de esta variante del síndrome disneico del adulto no se ha aclarado. La tasa de mortalidad es mayor del 80%. Este proceso se puede agravar por la administración enérgica de líquidos por vía intravenosa. También puede surgir edema pulmonar no cardiógeno en casos de paludismo por P. vivax por lo demás no complicado, en el que la norma es la recuperación clínica.(12)
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Insuficiencia renal: Las alteraciones renales son frecuentes en los adultos con paludismo falciparum
grave, pero no se suelen observar en los niños. Su patogenia no se ha explicado, aunque puede estar en relación con el secuestro de eritrocitos parasitados que interfieren en el flujo microcirculatorio renal y en el metabolismo regional. Desde el punto de vista clínico y anatomopatológico, este síndrome es similar a la necrosis tubular aguda, aunque los pacientes nunca presentan necrosis cortical renal. La insuficiencia renal aguda puede aparecer de manera simultánea con otras disfunciones de órganos vitales (en cuyo caso la mortalidad es grande) o evolucionar conforme se resuelven las otras manifestaciones de la enfermedad. En los supervivientes, la diuresis reaparece en promedio a los cuatro días y los niveles de creatinina sérica se normalizan en una media de 17 días. La diálisis o la hemofiltración tempranas mejoran considerablemente la posibilidad de supervivencia, particularmente en la insuficiencia renal hipercatabólica aguda.(12)
Alteraciones hematológicas: La anemia se debe a la destrucción acelerada de los eritrocitos y a su eliminación en
el bazo, junto con la eritropoyesis ineficaz. En el paludismo grave, tanto los eritrocitos infectados como los sanos muestran una menor capacidad de deformación que se correlaciona con el pronóstico y la aparición de anemia. La depuración esplénica de las células también está aumentada. En las personas no inmunes y en las regiones con transmisión inestable, la anemia puede aparecer rápidamente y a menudo es necesaria la transfusión. Como consecuencia de infecciones palúdicas repetidas, los niños en muchas áreas de África desarrollan anemia intensa que es consecuencia del acortamiento de la vida de los eritrocitos y de diseritropoyesis enmascarada. La anemia es una consecuencia común de resistencia a los antipalúdicos que ocasiona repetición o persistencia de la infección.
En el Paludismo falciparum son frecuentes las alteraciones leves de la coagulación y la trombocitopenia de poca intensidad. Como se ha mencionado antes, las hemorragias graves con signos de coagulación intravascular diseminada ocurren en menos de 5% de los pacientes con paludismo grave. Algunos pacientes pueden presentar hematemesis por úlceras de estrés o por erosiones gástricas agudas.(12)
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Disfunción hepática:
La ictericia hemolítica leve es habitual en el paludismo; la intensa se relaciona con infecciones por P. falciparum, es más frecuente en los adultos y se debe a hemólisis, lesión de los hepatocitos y colestasis. Cuando se acompaña de disfunción de otro órgano vital (a menudo trastornos renales), comporta un mal pronóstico. La insuficiencia hepática contribuye a la hipoglucemia, la acidosis láctica y la alteración del metabolismo de los fármacos. Unos cuantos pacientes con paludismo por P. falciparum pueden presentar ictericia intensa (con componente hemolítico, hepático y colestático), sin manifestaciones de disfunción de otros órganos vitales.(12)
Fiebre de las Aguas Negras
El paludismo por P. falciparum se asocia también a lesión renal, que provoca la llamada fiebre de las Aguas Negras. Los sujetos expulsan orina negra relacionada con hemólisis intravascular masiva, la cual produce hemoglobinuria marcada que le proporciona un color oscuro a la orina, y a su vez puede causar insuficiencia renal, necrosis tubular, síndrome nefrotico y muerte. Aunque la fiebre se produce en sujetos con paludismo falciparum, también se reporta en personas con P. vivax o palúdica (P. malariae). Por lo general, los afectados experimentaron diversos ataques previos de paludismo y se cree que la fiebre de agua negra es un fenómeno autoinmunitario.
Se plantea que la necrosis tubular renal y el síndrome nefrótico durante el paludismo falciparum, es secundario a anoxia en los tejidos, mientras que la que se produce durante el paludismo palúdico o malariae se debe a depósitos de complejos Ag-Ac en la membrana basal glomerular.(12)
Complicación de la infección por P. vivax
Ruptura esplénica tardía
Ocurre 2 a 3 meses después de la infección inicial.(12)
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Complicación de la infección por P. malariae
Glomerulonefritis: esta patología es causada por complejos inmunes en la
que la los principales componentes son los antígenos y el complento.(12)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PALUDISMO
Es necesario conocer la procedencia y los antecedentes de viajes del paciente a zonas geográficas endémicas, donde pudo estar expuesto durante días, semanas, meses o años. Este es un punto fundamental en el diagnóstico y pronóstico. Igualmente se debe averiguar la posibilidad de una malaria inducida, como consecuencia de una transfusión sanguínea.(13)
Las principales enfermedades con las cuales se debe realizar el diagnóstico diferencial de malaria, teniendo en cuenta su frecuencia en el país son:
Fiebre aguda: dengue, fiebre amarilla, influenza, infección respiratoria o
urinaria, brucelosis
Coma cerebral: meningitis, encefalitis, fiebre entérica, tripanosomiasis
Anemia: hemoglobinopatías, deficiencia de hierro, deficiencia de folatos,
deficiencia de vitamina B12. Durante el embarazo y puerperio la malaria severa se debe diferenciar de las sepsis de origen uterino, urinario o mamario. (13)
EXÁMENES DE LABORATORIO Son pruebas de apoyo, exámenes complementarios para evaluar la gravedad de la infección y el pronóstico de las complicaciones específicas de la enfermedad:
Cuadro hemático
Glicemia
Citoquímico de orina
Úrea y creatinina
Bilirrubinas, fosfatasa alcalina y aminotransferasas
Líquido cefalorraquídeo
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Ionograma
Bicarbonato y pH. (17)
Se pueden encontrar diferentes grados y tipos de anemia, trombocitopenia y leucocitosis. La importancia clínica de la presencia de pigmento palúdico en los monocitos depende de la especie de Plasmodium. En las infecciones por P. falciparum particularmente, la presencia del pigmento se asocia a un peor pronóstico, sobre todo en niños anémicos y en casos de malaria grave. (13)
Las pruebas de funcionamiento hepático y renal pueden estar alteradas. En pacientes con malaria complicada se puede encontrar acidosis con pH plasmático bajo y concentraciones bajas de bicarbonato. Son variables las alteraciones hidroelectrolíticas.
(13)
Hallazgos:
Anemia normocítica y normocrómica.
Recuento leucocitario normal o bajo (aumentado en infecciones graves).
Monocitosis, linfopenia y eosinopenia leves, con linfocitosis y eosinofilia
reactivas en las semanas siguientes a la infección aguda
Elevación de la Velocidad de Sedimentación Eritrocitaria, del grado de
viscosidad plasmática y del nivel de Proteína C reactiva.
Recuento plaquetario suele estar disminuido (hasta aprox. 105/μl)
Prolongación del tiempo de protrombina (TP) y tiempo parcial de
tromboplastina (TPT) acompañado de trombocitopenia especialmente intensa (en infecciones graves).
Disminución de la concentración de Antitrombina III.
Valores normales de concentraciones plasmáticas de electrolitos, nitrógeno
ureico sanguíneo (BUN) y creatinina en el paludismo no complicado
Acidosis metabólica con disminución de las concentraciones plasmáticas de
glucosa, Na+, bicarbonato, Ca++, fosfato y albúmina, junto con elevaciones de las concentraciones de lactato, BUN, creatinina, urato, enzimas musculares y hepáticas, y bilirrubina conjugada y no conjugada son características del paludismo grave
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Hipergammaglobulinemia en personas inmunes o con inmunidad parcial
Análisis de Orina normal.
Presión de apertura media en la Punción Lumbar es de aproximadamente
160 mm de líquido cefalorraquídeo (LCR), en adultos y niños con paludismo cerebral, el LCR con características normales o una concentración de proteínas totales ligeramente elevada (< 1g/L) y del recuento celular (< 20/μl)3. (13)
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la malaria se realiza considerando las manifestaciones clínicas y la confirmación a través de pruebas de laboratorio. Se basa en la demostración de las formas asexuales del parásito en frotis de sangre periférica teñidos. Si el primer frotis resulta negativo pero el clínico arroja una gran sospecha de que exista la parasitosis, deben hacerse nuevos frotis. Deben examinarse frotis finos y gruesos. Entre las tinciones utilizadas se prefiere Giemsa a pH de 7.2, también pueden utilizarse las tinciones de Wright, Field o Leishman. (17) 1. Diagnóstico epidemiológico:
Antecedentes de exposición, en los últimos 30 días, en áreas endémicas de
paludismo. Se sospecha paludismo en cualquier persona con fiebre que ha viajado o reside en una zona endémica.
Antecedentes de transfusión sanguínea. La infección de plasmodio a través
de esta vía es muy rara, pero debe sospecharse si el paciente ha recibido la transfusión y presenta las características clínicas de la infección.
Nexo epidemiológico en tiempo y lugar con personas que hayan sufrido
malaria.
Historia de episodio malárico anterior. (17)
2. Diagnóstico clínico: De acuerdo a las formas clínicas de la malaria
Leve: Frecuente en individuos parcialmente inmunes, quienes ya han tenido ataques de malaria, o en personas con buena respuesta inmediata del sistema inmune. En
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estos pacientes la fiebre no es muy alta y los síntomas, si los hay, son discretos. La parasitemia es baja, generalmente por debajo de 0,1% de glóbulos rojos infectados.
Moderada: Es típica en individuos no inmunes, quienes presentan el característico paroxismo febril con períodos de frío, calor y sudor, la temperatura es alta, con aumentos en la crisis. Los síntomas generales son más intensos, con fuerte cefalea; además, presentan anemia moderada y una parasitemia que varía de 0,1% a 0,5%.
Grave y de urgencia: Casi siempre se observan en las infecciones producidas por P. falciparum. Este tipo de malaria se presenta en individuos no inmunes, mujeres embarazadas y niños. El paciente mantiene una fiebre persistente, la cefalea es fuerte, el vómito es frecuente y puede presentarse delirio. La anemia es intensa y pueden estar parasitados 2% a más de los eritrocitos. (17)
3. Diagnóstico de laboratorio: Se divide de manera general en dos ramas de diagnóstico: el parasitológico y el inmunológico cada uno encierra una serie de pruebas. (13)
3.1. Diagnóstico parasitológico Consiste en el examen microscópico de la muestra de sangre para demostrar la presencia del parásito e identificar la especie de Plasmodium para lo cual se usa la técnica de coloración de Giemsa.
La tinción de Giemsa es la técnica diagnóstica de preferencia, siendo útil tanto para la gota gruesa como para el frotis. Esta tinción tiene buena sensibilidad (92-98%) y especificidad (85-99%).
El examen microscópico de las extensiones sanguíneas finas y gruesas constituye el método de elección para confirmar el diagnóstico clínico de paludismo e identificar la especie concreta de plasmodios responsable de la enfermedad.
Las extensiones de sangre se pueden obtener en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad, pero el mejor momento corresponde a los períodos entre los
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paroxismos de escalofríos y fiebre, cuando existe un mayor número de organismos intracelulares. Quizá sea necesario obtener varias muestras de sangre a intervalos de 4 a 6 horas. (13)
Gota gruesa: Es una técnica de rutina donde una muestra de una gota de sangre conformada por
numerosas capas en su mayoría de glóbulos rojos, son deshemoglobinizados (con azul de metileno fosfatado) durante la coloración con Giemsa.
Consiste en tomar una muestra mediante la punción con una lanceta estéril, normalmente en la yema del dedo, y se recogen 3 ó 4 gotas sobre un portaobjetos y con la esquina de otro se unen en movimientos rápidos, extendiéndose en una capa gruesa de aproximadamente 1 cm de diámetro.
Los frotis de gota gruesa de sangre deben tener un grosor irregular pero lo suficientemente fino para que a través de dicha capa se puedan mirar las manecillas del reloj. El frotis se debe secar por completo y teñir sin fijar. Debido a que existen muchas capas de eritrocitos superpuestas que sufren lisis durante el procedimiento de tinción, esta técnica tiene la ventaja de concentrar los parásitos (40 a 100 veces, en comparación con el frotis de gota fina), por lo cual aumenta la sensibilidad diagnóstica.
(13)
Anexo: Frotis gota
gruesa en P. falciparum (Figura 1), P. vivax (Figura 2), P. ovale (Figura 3), P. malariae (Figura 4) (13)
Densidad parasitaria: es útil para evaluar el pronóstico del paciente, considerar las posibles intervenciones, evaluar la severidad de la infección palúdica y evaluar la eficacia del tratamiento antiparasitario (si el tratamiento es eficaz, la densidad parasitaria disminuirá progresivamente). (17)
La densidad de parásitos se determina contando y comparando el número de parásitos asexuados con el número de glóbulos blancos (es necesario un valor 200, 250 o
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300 leucocitos presentes en la gota gruesa) en base a un recuento medio estimado en cerca de 6000 leucocitos por microlitro de sangre. (17) Donde: N° de parásitos = Número de parásitos contados. N° de leucocitos = Número de leucocitos contados. µL= microlitro
Ventajas:
Concentra los parásitos (20 a 40 veces en comparación con la extensión fina), por lo tanto incrementa la sensibilidad diagnóstica.
El frotis de gota gruesa permite analizar una mayor cantidad de sangre, facilitando la detección de parasitemias bajas y un ahorro de tiempo en el examen.
De 15-20 veces más sensible (5-50 parásitos/ µl / 0,0001-0,001% parasitemia)
No es costoso. (17)
Desventaja:
La interpretación de los frotis de gota gruesa requiere de cierta experiencia.
Antes de considerar negativo un frotis de gota gruesa se deben examinar de 100 a 200 campos con un objetivo de inmersión en aceite.
En zonas con transmisión alta, la presencia de hasta 10.000 parásitos/ µl de sangre puede tolerarse sin síntomas o signos en individuos con respuesta inmunitaria parcial, de modo que aunque sensible, esta prueba sería poco específica para identificar al paludismo como causa de la enfermedad en estos casos. (17)
Gota fina:
Es una capa delgada, única de células sanguíneas, fijadas con metanol y coloreadas con Giemsa.
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Se toma una muestra mediante la punción con una lanceta estéril, normalmente en la yema del dedo. Se recoge una gota de sangre en un portaobjetos y con otro se realiza la extensión en capa fina. Con el frotis, se obtiene una capa delgada, única de células sanguíneas, fijadas con metanol anhidro y coloreadas con Giemsa, que facilitan la observación de las características morfológicas de los parásitos presentes en los glóbulos rojos. Funciona como herramienta auxiliar para determinar la especie de Plasmodium en caso de que no sea posible hacerlo en la gota gruesa. El frotis de gota fina debe secarse con rapidez en aire y los eritrocitos en el extremo del frotis se examinarán con el objetivo de inmersión en aceite.
(13)
Anexo. Frotis de Gota fina P. falciparum (Figura 5), P. vivax
(Figura 6) (13)
Densidad parasitaria: La determinación de la densidad parasitaria emplea la misma técnica que en la gota gruesa, calculando el número de parásitos por μL de sangre. Si la primera extensión fue negativa y el clínico tiene gran sospecha de que exista la parasitosis, se harán nuevas extensiones. (17)
Ventajas:
La fijación del extendido fino con metanol, permite observar el parásito
dentro del eritrocito y provee un dato adicional para la identificación de la especie de Plasmodium de acuerdo a las características del glóbulo rojo parasitado.
No es costoso (17)
3.2. Diagnóstico inmunológico Abarca métodos inmunoserológicos que evalúan la inmunidad humoral y celular del huésped. La metodología es suficientemente sensible y específica para detectar las infecciones cuando la parasitemia es baja, además de ayudar a diferenciar infecciones pasadas de la actual.
Se han introducido pruebas rápidas, sencillas, sensibles y específicas con tiras reactivas para anticuerpos que detectan la proteína 2 rica en histidina y específica para P. falciparum (P. falciparum-specific, histidine-rich protein 2, PfHRP2) o antígenos de
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deshidrogenasa de lactato en muestras de sangre obtenidas por punción. Algunas de estas pruebas poseen un segundo anticuerpo, que permite que P. falciparum se distinga de otros.(13)
I.
Pruebas de Diagnóstico Rápido (PDR) Directo
Detectan antígenos específicos (proteínas) producidos por los parásitos de malaria. Estos antígenos están presentes en la sangre de las personas infectadas o recientemente infectadas. La PDR muestra su presencia mediante un cambio de color en una tira de nitrocelulosa absorbente.
Son pruebas muy fáciles de realizar, rápidas, sensibles y no precisan microscopio. Los sistemas comerciales (dipstick, "jabonera") son estables a temperatura ambiente, lo que permite el transporte al trópico, y constituyen una importante ayuda para el diagnóstico de malaria en los laboratorios con poca experiencia en la microscopía.
De ninguna forma sustituyen al frotis y la gota gruesa, ya que tienen falsos negativos y no son cuantitativos, así, pueden pasar por alto casos de malaria, retrasando el diagnóstico. Además, al no distinguir el grado de parasitemia, muy relacionado con la gravedad, impiden al clínico la adopción de las medidas terapéuticas oportunas, con la consiguiente morbilidad y mortalidad que ello entraña.(13)
a.
Ensayo Inmunoabsorbente ligado a enzimas para la Detección de
Proteína 2 específica de P. falciparum, rica en histidina (HRP2) (Parasight F®) directo La proteína antigénica-2 rica en histidina (HRP-2) se secreta por P. falciparum a la sangre, lo que permite su detección cualitativa mediante la captura antigénica con anticuerpos específicos y técnicas de inmunocromatrografía en sangre periférica entera.
Se coloca una gota de sangre en la tira colorimétrica o tarjeta para sumergirlas posteriormente en soluciones de lavado. El anticuerpo monoclonal capta el antígeno del parásito y deja una banda de color para ser interpretada. Tiene una sensibilidad general del 90-92% y una especificidad del 96-98%.
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Es importante tomar en cuenta que:
Una prueba positiva no es necesariamente indicativa de la presencia de parásitos viables, solo indica la existencia del antígeno expresado en la superficie de los hematíes. Además, el resultado no tiene por qué corresponder necesariamente con los del frotis o la gota gruesa realizados sobre el mismo espécimen, pudiendo aparecer el antígeno antes de que se detecte microscópicamente el parásito y desaparecer más tarde.
Un resultado negativo no descarta el diagnóstico de malaria, la presencia de antígenos procedentes de especies de Plasmodium diferentes a P. falciparum no puede ser detectada por este procedimiento.(13)
Ventajas:
Método relativamente económico y rápido
Su sensibilidad es similar a la de los frotis de gota gruesa (alrededor de 0.001 % de parasitemia) (13)
Desventajas:
No pueden reemplazar a los frotis de gota fina y de gota gruesa.
No detectan parasitemias bajas.
Presentan falsos negativos: tantos más cuanto más baja es la parasitemia.
Presentan falsos positivos, especialmente en presencia del factor reumatoide.
No permite diferenciar las distintas especies de Plasmodium, ni las parasitemias mixtas.
b.
La prueba sigue dando positivo después de semanas de la infección.
No cuantifica la parasitemia por P. falciparum(13)
Inmunoensayo
para
la
detección
de
Isoenzimas
de
Lactato
Deshidrogenasa específicas del parásito (pLDH) (OptiMAL®) Directo Se basa en la detección inmunocromatográfica cualitativa de la enzima LDH parasitaria, común a las cuatro especies de Plasmodium(13)
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Se coloca una gota de sangre en la tira o tarjeta, para sumergirla posteriormente en soluciones de lavado. Los anticuerpos monoclonales captan el antígeno de los parásitos y así surgen bandas de color para ser interpretadas. Una banda muestra especificidad de género (todos los paludismos), la otra es específica para P. falciparum. (13)
La especificidad es similar a las técnicas que detectan HRP-2, pero la sensibilidad es un poco inferior (88-90%), disminuyendo ésta a medida que la parasitemia baja (hasta el 39% si hay <50 parásitos/ml). Las ventajas e inconvenientes son similares a la detección de HRP-2. (13)
II.
Amplificación del ADN del parásito por PCR (Técnica molecular)
El PCR es muy sensible y específica que permite la detección del ADN genómico de las cuatro especies parasitarias. La amplificación por PCR permite incluso la detección de 3-4 parásitos/µl (parasitemias de 0,0005 a 0,0015%), así como la determinación de infecciones mixtas. Detecta mutaciones de resistencia(13)
Al ser una técnica potencialmente cuantitativa, permite controlar la eficacia del tratamiento, prediciendo las resistencias a los antipalúdicos.
Desventajas:
Podría ser la técnica de referencia por su altísima sensibilidad y especificidad pero, aparte de no estar comercializada, no está al alcance de todos los laboratorios y no se adapta al diagnóstico de urgencia individualizado. Por el momento, hay que reservar esta técnica para validar los resultados de la microscopía o de la detección antigénica.(13)
III.
Serología (Indirecto)
La detección de Anticuerpos Anti - P. falciparum en el suero de los pacientes tiene una baja sensibilidad para el diagnóstico de malaria. Se utiliza en determinados casos en los que la microscopía es negativa por la toma de medicación, o en los bancos de sangre.(13)
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La tinción de los parásitos con colorantes fluorescentes permite un diagnóstico más rápido de paludismo, mas no la determinación de la especie del parásito, especialmente en individuos con parasitemia baja.
La técnica habitual es una inmunofluorescencia (Falciparum-spot IF, bioMérieux). Más recientemente se ha introducido un enzimoinmunoensayo (Malaria IgG Celisa, BMD) y métodos de concentración en microtubo con tinción en base a naranja de acridina, en este último se coloca la sangre en un tubo especializado que contiene naranja de acridina, anticoagulante y un flotador, después de la centrifugación que concentra los parásitos alrededor del flotador se observan con el microscopio de fluorescencia.
Ventajas de los métodos de concentración en microtubo con tinción a base de naranja de acridina
Tiene una sensibilidad semejante o mayor que la de la gota gruesa, parasitemia alrededor de 0,001%.
Es ideal para el estudio y lectura rápida de gran número de muestras.
Desventajas:
No permite la diferenciación ni cuantificación de la especie de Plasmodium
Requiere el uso de microscopio por fluorescencia.(13)
La relación entre parasitemia y pronóstico es compleja, en general los pacientes con valores mayores 105 parásitos/μl corren el riesgo de morir, pero las personas no inmunizadas pueden fallecer con recuentos muchos más bajos, y los individuos con respuesta inmunitaria parcial llegan a tolerar niveles de parasitemia más elevados con síntomas menores.(13)
En casos de paludismo grave es de mal pronóstico el predominio de formas maduras de P. falciparum (más de 20% de parásitos con pigmento visible) en análisis de sangre periférica o por la presencia de pigmento palúdico fagocitado en más del 5% de neutrófilos. El pigmento palúdico fagocitado se observa algunas veces en el interior de monocitos de
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sangre periférica o en leucocitos polimorfonucleares, lo cual puede ser un indicio de infección reciente si no se detectan parásitos.(13)
Después de la eliminación de los parásitos del paludismo, la presencia del pigmento palúdico en el interior de las células fagocíticas puede persistir varios días en sangre periférica o por períodos más largos en los aspirados de médula ósea o en frotis de líquido obtenidos después de punción intradérmica y aplicación de presión a la piel.(13)
El diagnóstico y el tratamiento temprano del paludismo atenúan la enfermedad, evitan la muerte y contribuyen a reducir la transmisión.(13)
TRATAMIENTO Objetivos:
Curación del ataque agudo
Curación radical de la infección malárica.
Prevenir la transmisión de la enfermedad.
Prevenir las complicaciones.(16)
Criterios para el Tratamiento: La selección del esquema terapéutico apropiado para obtener el tratamiento eficaz de las infecciones maláricas, de acuerdo con el objetivo que se persiga, debe hacerse con base en los siguientes criterios básicos:
Identificación de la especie de Plasmodium causante de la infección.
Evaluación de la densidad parasitaria: número de parásitos por μl de sangre.
Clasificación del caso como de malaria no complicada o complicada, de acuerdo al examen clínico.
Evaluar la tolerancia del paciente al tratamiento por vía oral (VO).
Obtener información sobre previos episodios maláricos y tratamientos.
Determinar el estado inmunológico del paciente afectado.(17)
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Clasificación de los Fármacos Antipalúdicos
Estos medicamentos tienen múltiples mecanismos de acción, algunos no bien entendidos. Tienen efecto antiinfeccioso (base del tratamiento del paludismo), antiiinflamatorio y sobre la función inmune inhibiendo la activación de linfocitos, monocitos y la producción de factores mediadores de la inflamación. Otros efectos conocidos son su capacidad de disminuir los niveles de lípidos y de inhibir la agregación de plaquetas, ayudando a prevenir fenómenos trombóticos.(17)
Los antimaláricos se administran por vía oral, su absorción es rápida y completa. Son metabolizados en el hígado, si bien hasta el 60% son eliminados por el riñón sin metabolizar. Se depositan extensamente y de forma prolongada en los tejidos. El tabaco puede acelerar el metabolismo hepático de los antimaláricos y hacer perder su eficacia.(17)
Las drogas antimaláricas pueden actuar en las diferentes etapas del ciclo biológico del Plasmodium en el hombre. (17)
1.
Esquizonticidas Hemáticos o Eritrocitarios: Termina el ataque clínico.
Los esquizonticidas hemáticos actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos. Los fármacos de esta clase también producen cura supresiva que denota la eliminación completa de parásitos del cuerpo por medio de terapia ininterrumpida. (17) a.
Cloroquina (Aminoquinolina-4):
En el Ataque Clínico: Reduce la fiebre al limpiar los parásitos de la sangre en 24-48h.
Para el P. falciparum, representa la cura radical, ya que no presenta una etapa tisular.
b.
También es útil como Quimioprofiláctico.
Quinina/Quinidina: para pacientes con RESISTENCIA a la Cloroquina. Ideal
como tratamiento para el Paludismo Cerebral por P. falciparum.
39
c.
Otras:
2.
Combinaciones de Antifolato-Sulfonamida
Mefloquina,
Halofantrina(17)
Esquizonticidas tisulares o Hepáticos: Evitan recaídas. Cura Radical.
Actúan en las formas hísticas latentes, de este modo evitan la invasión de los glóbulos rojos y la transmisión persistente de la infección.(17) a.
Primaquina (Aminoquinelina-8): En infecciones por P.vivax y P. ovale, los
esquizontes hepáticos persisten y deben ser destruidos para evitar que recolonicen los eritrocitos en circulación y la recaída consecuente.(17)
3.
Gametocitocidas Eritrociticos:
Permite que el paciente deje de ser infeccioso para el mosquito Anopheles y así rompe el ciclo de transmisión. Actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos(17) a. Artemisininas y Primaquina: eficaces para la destrucción de los gametocitos de P. falciparum. b. Cloroquina, Quinina: destruye gametocitos de P. Vivax, ovale y P. malariae, pero no de P. falciparum.(17)
ESQUEMA DE TRATAMIENTO Infección por P. vivax y P. malariae: a. Cloroquina: 25 mg base / Kg peso, dosis total para administrar en 3 días, por VO.
Día 1 → 10mg/kg
Día 2 → 10mg/kg
Día 3 → 5mg/kg
Los pacientes que no puedan tomar las medicaciones orales pueden tratarse en un comienzo con cloroquina parenteral y luego cambiar por la oral cuando sea posible. Sin
40
embargo debido a su potencial de producir arritmias debe administrarse como una infusión controlada con mucho cuidado. El prurito es un efecto colateral importante.(19)
b. Primaquina: 3,5 mg base / Kg peso, dosis total para administrar en 14 días consecutivos. Comenzando desde el Día 1 a razón de O,25 mg base/Kg peso diario, conjuntamente con la cloroquina.
Para erradicar las etapas hepáticas pre-existentes y prevenir recaídas (cura radical), se debe administrar después de comprobar que las pruebas de laboratorio para la deficiencia de G6PD son negativas (por riesgo de anemia hemolítica). La Primaquina es el fármaco más efectivo para prevenir la transmisión de la enfermedad en las 4 especies. Debe administrarse por 14 días luego de dejar la zona endémica.(19)
Infección por P. falciparum 1ra línea:
Artesunato: Dosis Total = 12 mg/ Kg/ 3 días/ VO (4mg/Kg/día).
Mefloquina: Dosis Total = 25 mg/ Kg/ 2 días/ VO (15 mg/Kg el Día 1 y 10 mg/ Kg el Día 2).(19)
2da línea:
Artemether + Lumefantina: Dosis según tabla de peso. En adultos que pesan 35 Kg o más, cada dosis comprende 4 comprimidos (cada comprimido contiene 20mg de Arremeter y 120mg de lumefantrina), a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 h, ingeridos después de los alimentos.(19)
3ra línea: Quinina Sulfato 10 mg (sal)/ Kg peso/cada 8 horas/ 7 días / VO + Doxiciclina = 4 mg / Kg / 7 días / VO. Quinina Sulfato 10 mg (sal) / Kg peso/cada 8 horas/ 7 días / VO + Clindamicina 5 mg / Kg / 7 días / VO.
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Si el nivel de parasitemia no disminuye por debajo de 25% del valor inicial a las 48h, o si la parasitemia no ha desaparecido al cabo de 7 días (y se supone que el paciente ha tomado adecuadamente el tratamiento), es probable que haya resistencia farmacológica, por lo que se debe modificar el régimen terapéutico.(19) Anexo: Tabla 1. Consideraciones generales en el tratamiento.(19)
Esquema de Tratamiento en Niños menores a 2 años Hay importantes diferencias entre infantes y niños mayores con relación a la farmacocinética de varias medicinas. Una dosificación exacta es particularmente importante en infantes. Los infantes son más susceptibles a vomitar o regurgitar el medicamento que los niños mayores o los adultos. El sabor, volumen, consistencia y tolerancia gastrointestinal son determinantes importantes de la retención del tratamiento en los niños. Las madres deben ser advertidas sobre técnicas para la administración del medicamento y sobre la importancia de administrar la medicina de nuevo si esta es regurgitada inmediatamente.(18)
Infección por P. falciparum Los derivados de la artemisinina han mostrado ser seguros y bien tolerados por niños. a. La combinación Artemether + Lumefantina puede ser usada en niños con peso igual o superior a 5 Kg. b. En niños de menos de 5Kg la recomendación es usar el esquema de quinina + clindamicina, durante 7 días (20mg/kg/ día repartidos en 4 dosis durante 7 días. Mayores de 8 años: 100mg/día por 7 días), pero sin primaquina. En esta situación puede ser necesario administrar la quinina vía IV (diclorhidrato), debido a la dificultad de fraccionar los comprimidos para estas dosis. La clindamicina no debe ser usada en niños menores de un mes de vida. En tales situaciones se recomienda utilizar solamente quinina (10 mg/kg cada 8 horas) durante los mismos 7 días.(18)
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Infección por P. vivax Al igual que en las mujeres embarazadas, los niños menores de 1 año no pueden recibir primaquina por el riesgo de hemólisis. El tratamiento se realiza solo con la cloroquina (25mg/kg Inicial: 10mg/kg, a las 24 a 48 horas 7,5mg/kg)(18)
Esquema de Tratamiento en Embarazadas Infección por P. vivax y P. malariae: En la malaria por P. vivax en el embarazo el tratamiento se hace solamente con Cloroquina, en las mismas dosis que lo indicado para la población general (25 mg base/Kg peso, dosis total para administrar en 3 días, por V.O.)(18)
Primaquina: CONTRAINDICADA.
Profilaxis: NO recomendada.
Los medicamentos antipalúdicos que están CONTRAINDICADOS en el embarazo son: Tetraciclina, Doxiciclina, Halofantrina y Primaquina.(18)
Infección por P. falciparum: La quinina es el más efectivo para la malaria por P. falciparum y puede ser usado en todos los trimestres incluyendo el primero(18) a. Quinina y análogos: Por Vía Parenteral durante 24 ó 48 horas.
Dosis de Ataque = 20 mg / Kg de Diclorhidrato de quinina en solución glucosada al 5% (5-10 ml / Kg sg balance hídrico general del paciente), administrados en perfusión IV durante 4 horas.
Dosis de Mantenimiento = Entre 8 y 12 horas después, administrar Diclorhidrato quinina a dosis de 10 mg / Kg en suero salino glucosado a la misma dilución, por perfusión IV durante 4 horas. Repetir cada 8-12 horas, hasta que el paciente pueda ingerir el medicamento.
Luego pasar a VO (tab) durante 7 días, a razón de 10 mgs base / Kg / cada 8 horas.(18)
Es necesario controlar la posible aparición de vómitos durante la 1era hora después de la administración de cualquier fármaco antipalúdico. En caso de vómito, la dosis debe
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repetirse. El tratamiento sintomático con esponjas tibias y paracetamol reduce la fiebre y, por tanto, también disminuye la propensión a vomitar. Son frecuentes las reacciones menores del SNC como náuseas, mareos, trastornos del sueño). Todas las quinolonas antipalúdicas exacerban la hipotensión ortostática que acompaña al paludismo, y son mejores toleradas por los niños que por los adultos.(16)
Es necesaria la hospitalización y evaluación cuidadosa de las mujeres embarazadas, los niños pequeños, los pacientes que no pueden tomar tratamiento por VO y las personas no inmunes en las que se sospecha paludismo.(16)
Cuando existan dudas acerca de la identidad de la especie palúdica infecciosa, se debe administrar el tratamiento del Paludismo falciparum.(18)
MECANISMOS DE RESISTENCIA A FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS
Uno de los mayores problemas en el control de la malaria a nivel mundial es la propagación de la resistencia a antipalúdicos llegando incluso a ser considerada como una de las principales causas del aumento en la morbilidad y mortalidad de la enfermedad en el mundo. La fármaco resistencia en el paludismo se define “Como la capacidad de los parásitos de una cepa para sobrevivir o multiplicarse a pesar de la administración y la absorción de un medicamento en las dosis iguales a las recomendaciones”. La resistencia es una característica del parásito el cual es capaz de mutar de manera esporádica adaptándose al fármaco. Otros mecanismo mediante los cuales el parásito puede evitar al medicamento son alterando la permeabilidad de la membrana celular o de sus organelas para dificultar la entrada del fármaco o activando rutas metabólicas alternas.(19)
Para la evaluación de la resistencia de P. falciparum a los antimaláricos es necesario hacer un seguimiento del paciente, que consiste en la evaluación de la densidad parasitaria (número de parásitos por microlitro de sangre) mediante el examen de la gota gruesa durante los días señalados denominados como días de control (1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 posteriores al día de enrolamiento o día 0 de seguimiento). Se considera a un parásito
44
resistente a un fármaco, cuando sobrevive a una concentración del mismo que anteriormente lo eliminaba.(19)
1.
Resistencia a la Cloroquina:
El mecanismo de acción de la cloroquina se fundamenta en la interferencia del fármaco sobre el mecanismo de digestión de la hemoglobina por parte del parásito. P. falciparum digiere la hemoglobina dentro de su vacuola digestiva, en donde la hemoglobina es hidrolizada, el producto de la hidrólisis es la ferrito porfirina IV, el cual es altamente tóxico para el parásito, dado que causa un aumento en la permeabilidad de sus membrana, conduciendo finalmente la lisis celular. Para evitar esto el parásito posee un mecanismo de desintoxicación, que consiste en la polimerización de la ferrito porfirina IV en hemozoina. La Cloroquina actúa inhibiendo una de las enzimas involucradas en el proceso de desintoxicación y causando la muerte del parásito.(16)
La resistencia de P. falciparum ha sido asociada con fallas en los mecanismos de acumulación del medicamento en el parásito, lo que resulta en la exclusión del medicamento de la acción local; por esta razón los estudios de mecanismos de Resistencia a cloroquina se han enfocado en la búsqueda de mutaciones en genes codificantes para proteínas transportadoras de membrana del parásito. La resistencia a cloroquina se ha asociado a mutaciones en el gen Pfcrt que codifica para una proteína transportadora localizada en la membrana de la vacuola digestiva del parásito.(16)
2.
Resistencia a la Mefloquina y la Halofantrina:
En contraposición, la resistencia a la Mefloquina y a la Halofantrina se ha asociado con la amplificación de genes del tipo de resistencia a múltiples fármacos, pero no con el flujo del fármaco (o la acumulación de la forma reducida del fármaco).(16)
3.
Resistencia a los Antifolatos:
La resistencia a los Antifolatos, se basa sobre todo en mutaciones puntuales específicas de la enzima dihidrofolato reductasa timidilato sintasa del parásito que puede detectarse por PCR. El agrupamiento de estos cambios de aminoácidos en el sitio activo de
45
la enzima sugiere que su efecto consistiría en disminuir o inferir con la unión del fármaco en el sitio activo.(16)
La Organización Mundial de la Salud, señala que la resistencia a los antimaláricos se puede prevenir, o su emergencia y diseminación hacerse considerablemente más lenta mediante la combinación de antimaláricos con diferentes mecanismos de acción y asegurando elevados niveles de cura terapéutica mediante el uso de las dosis correctas y la completa adherencia a los esquemas recomendados. La terapia combinada está indicada para el tratamiento de infecciones por P. falciparum y se refiere entonces al uso simultáneo de dos o más esquizonticidas sanguíneos con modos independientes de acción y por lo tanto objetivos bioquímicos diferentes en el parásito. El concepto se basa en el potencial de la combinación para mejorar la eficacia terapéutica y retardar el desarrollo de resistencia a los componentes individuales de la combinación. Las combinaciones con derivados de la artemisinina (ACT) son la recomendación actual de la OMS para regiones donde hay resistencia a las 4-aminoquinoleinas y a la sulfadoxina-pirimetamina. La artemisinina y sus derivados (artemeter, artesunato, artemotil y dihidroartemisinina) producen una limpieza rápida de la parasitemia y rápida resolución de los síntomas. Estos componentes de la combinación reducen la carga parasitaria en aproximadamente 10.000 parásitos en cada ciclo asexual, superior a cualquier otro antimalárico (que reducen en aproximadamente 100 a 1.000 veces por ciclo). La Artemisinina y sus derivados son rápidamente eliminados y cuando son dados con un antimalárico de eliminación lenta esquemas de tres días son efectivos.(19)
MÉTODOS DE PREVENCIÓN
1. Reducción del Contacto Vector – Humano: La lucha antivectorial es el medio principal de reducir la transmisión del paludismo en la comunidad. Se trata de la única intervención que puede reducir la transmisión de niveles muy elevados a niveles cercanos a cero. A nivel individual, la protección personal contra las picaduras de los mosquitos es la primera línea de defensa en la prevención del paludismo.(17)
46
Hay dos formas de control de los vectores que son eficaces en circunstancias muy diversas:
Los mosquiteros tratados con insecticidas de acción prolongada son los preferidos en los programas de distribución de salud pública. La OMS recomienda la cobertura de todas las personas en riesgo, de modo que todos los residentes en zonas con gran transmisión duerman cada noche bajo esos mosquiteros.
La fumigación de interiores con insecticidas de acción residual, es la forma más potente de reducir rápidamente la transmisión del paludismo. Los mejores resultados se consiguen cuando se fumiga al menos el 80% de las viviendas de la zona en cuestión. La fumigación de interiores es eficaz durante tres a seis meses, dependiendo del insecticida utilizado y del tipo de superficie sobre la que se aplica. En algunos casos, el DDT puede ser eficaz durante nueve a 12 meses. Se están desarrollando insecticidas con acción residual más prolongada para la fumigación de interiores. En áreas endémicas, las personas que deben estar al exterior de sol a sol, que es el
período en que el mosquito se alimenta, deben aplicarse repelentes para insectos y usar camisas de manga larga y pantalones.
2. Reducción de los Reservorios Humanos y Erradicar los Mosquitos: Uso de Gametocidas Eritrocíticos, que permiten que el paciente deje de ser infeccioso para el mosquito Anopheles y de esa manera romper el ciclo de transmisión. Ej. Primaquina.(17)
Alteración química o física de las áreas donde se reproduce el mosquito y el uso de insecticidas residuales en aerosol (repelentes efectivos a base de Dietiltoluamida – DEET)(17)
Gran parte del éxito conseguido hasta la fecha en la lucha contra el paludismo se debe al control de los vectores. Se carece por ahora de insecticidas alternativos que sean seguros y costo-eficaces. El desarrollo de nuevos insecticidas alternativos es una tarea de
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alta prioridad, pero también larga y costosa. Particularmente prioritario es el desarrollo de nuevos insecticidas para la impregnación de mosquiteros.(19)
La detección de la resistencia a los insecticidas debe ser un componente esencial de todos los esfuerzos nacionales por controlar el paludismo, con el fin de garantizar que se están utilizando los métodos más eficaces de lucha anti-vectorial. La elección del insecticida de acción residual utilizado en la fumigación debe basarse siempre en datos locales y recientes sobre la susceptibilidad de los vectores a los que se dirige.(19)
3. Quimioprofilaxis. En la prevención del paludismo también se pueden utilizar medicamentos. En el caso de los viajeros, la enfermedad puede prevenirse mediante quimioprofilaxis, que suprime el estadio hemático de la infección palúdica. Los medicamentos recomendados dependen del conocimiento de la sensibilidad de los Plasmodium de la localidad a los fármacos y de la posibilidad de contraer la enfermedad. Si no se dispone de suficiente información, deben administrarse fármacos que sean eficaces contra P. falciparum resistente como atovacuona con proguanilo, doxiciclina, mefloquina o primaquina.(17)
Los viajeros hacia zonas de alto riesgo, deben empezar a ingerir antipalúdicos como mínimo dos días a una a dos semanas antes del viaje, de modo que puedan detectarse reacciones adversas y se alcancen concentraciones terapéuticas de los fármacos en la sangre antes de la exposición. La profilaxis antipalúdica debe continuarse cuatro semanas después de su salida de la zona endémica, excepto si se ha administrado atovacuona con proguanilo o primaquina los cuales muestran una actividad notable contra la fase hepática de la infección y es posible interrumpir su uso una semana después de su retorno.(19)
a. La
combinación
atovacuona
con
proguanilo
(3.75/1.5mg/Kg
o
250/100mg/día en dosis para adultos, es una preparación de dosis fijas de administración una vez al día, utilizada como profiláctico en niños y adultos. Esta combinación es eficaz contra todos los tipos de paludismo, como el
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producido por P. falciparum resistente a múltiples fármacos y se tolera mejor si se toma con leche o alimentos para mejorar su absorción.
b. La mefloquina (250mg de la sal una vez por semana, dosis para adulto, suele ser eficaz contra el paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos. Se inicia una a dos semanas antes del viaje y se prolonga hasta cuatro semanas después de abandonar la región con paludismo.
c. La administración de doxiciclina 100 mg/día, dosis de adulto. Se inicia uno a dos días antes del viaje y se prolonga hasta cuatro semanas después de abandonar el área afectada por paludismo.
La OMS recomienda un tratamiento preventivo intermitente con sulfadoxinapirimetamina para las embarazadas que viven en zonas de alta transmisión, durante el segundo y el tercer trimestre. Asimismo, para los lactantes que viven en zonas de alta transmisión en África se recomienda ese mismo tratamiento en tres dosis, que se administran en el curso de las vacunaciones sistemáticas.(17)
La cloroquina es el medicamento más utilizado para prevenir la infección por P. falciparum sensible al fármaco (en muy pocas regiones del mundo) y por las demás especies de Plasmodium, se tolera bien, se considera que la cloroquina es inocua en embarazadas. La dosis recomendada es de 300 mg del compuesto base-500 mg de la sal una vez por semana vía oral Se inicia una a dos semanas antes del viaje y se continúa hasta cuatro semanas después de abandonar la zona afectada por paludismo.
VACUNAS No hay actualmente ninguna vacuna autorizada contra el paludismo. Está muy avanzada la investigación sobre una vacuna contra el paludismo por P. falciparum, conocida como RTS,S/AS01. En este momento es objeto de evaluación mediante un gran ensayo clínico que se lleva a cabo en siete países africanos. Los resultados se obtendrán en tres etapas, y cada conjunto de resultados será examinado por comités consultivos externos
49
de la OMS. La formulación de una recomendación por la OMS sobre su uso dependerá del resultado definitivo de este ensayo, que se espera para 2014. Hay otras vacunas antipalúdicas en etapas más tempranas de investigación.(20)
El principal problema que se presenta es el gran pleomorfismo genético del parásito, ya que existen más de 200.000 variantes de P. falciparum y no existe inmunidad cruzada entre especies ni entre cepas de la misma especie, el parásito de la malaria es “extraordinariamente complejo”.(21)
El parásito del paludismo se multiplica invadiendo los glóbulos rojos de sus víctimas, por ello la vacuna contra el paludismo ha sido difícil de fabricar debido a que el parásito es muy diverso y tiene muchos antígenos en su superficie.(21) “Con el sarampión, la persona se contagia por la enfermedad y queda inmunizado de por vida. Con el paludismo, se necesitan múltiples infecciones para desarrollar una inmunidad duradera a la enfermedad. Lleva un tiempo adquirir una inmunidad que sirva para todos los diferentes antígenos que brinden una protección a largo plazo contra el paludismo”, ha explicado el investigador australiano Freya Fowkes, del Instituto de Investigación Médica Walter quien dirige el equipo de investigación junto a Eliza Hall de Melbourne, en Australia, y afirman haber identificado dos moléculas del parásito del paludismo que podrían conducir al desarrollo de otro tipo de vacuna.(20)
La vacuna contra la malaria que ensaya el investigador español, Pedro Alonso ha entrado en su última etapa. Aunque en opinión del director del Centro de Investigación en Salud Internacional del Hospital Clínic de Barcelona (CRESIB), se trata de “un paso de gigante”, no es la solución definitiva para erradicar el paludismo.(20)
El también Premio Príncipe de Asturias por su lucha contra la malaria, ha indicado que la primera generación de la vacuna, denominada RTS'S, estará “registrada para su uso en 2011, si todo va bien, después de que se concluyan los ya iniciados ensayos en la última fase de su desarrollo”.(20)
50
Por su parte, el doctor Manuel Elkin Patarroyo junto a su equipo de investigadores colombianos, celebran que la comunidad científica europea avalara la eficacia del 95% de la vacuna contra la malaria, después de 30 años de investigaciones, puesto que anteriores resultados sólo eran efectivos hasta un 40% y se espera que sea utilizada para más de 1500 personas enfermas.(22)
Los experimentos de la vacuna se han realizado en animales, específicamente en los simios, y estos han sido efectivos, lo cual hace esperar que en los humanos vaya a tener igual resultado, puesto que el sistema inmunológico es similar. El científico colombiano y descubridor de la primera vacuna contra la malaria, Manuel Elkin Patarroyo, halló los principios químicos que permitirán crear vacunas sintéticas para prevenir prácticamente todas las enfermedades infecciosas existentes en el mundo. (22)
Patarroyo descubrió la primera vacuna contra la malaria en 1986, denominada SPF66, y tras realizar ensayos en más de 50.000 individuos de distintos países se verificó su efectividad entre un 30 y 50 por ciento. En 1996, cuando cedió la patente a la Organización Mundial de la Salud (OMS), dejó de aplicarla para sumergirse en la investigación y buscar su efectividad al cien por cien.(22)
Ahora, 25 años después, ya tiene la segunda generación de esta vacuna, a la que denomina COLFAVAC y de la que ha comprobado una efectividad superior al 90 por ciento en monos. "Vamos a comenzar los ensayos en humanos y estamos absolutamente seguros de que tendremos los mismos resultados", adelantó, al constatar, también tras años de investigaciones, que el organismo de los micos amazónicos que usa son idénticos al del hombre.(22)
CASO CLÍNICO
Escolar masculino de seis años de edad, procedente de la ciudad de Caracas, que refiere inicio de enfermedad actual caracterizada por fiebre intermitente de cuatro días de evolución, precedida de escalofríos y sudoración profusa, 15 días posterior del regreso de
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Yaguaraparo, Estado Sucre, donde permaneció durante las semanas de navidad y año nuevo. Concomitantemente refiere malestar general, decaimiento, hiporexia y palidez cutáneo-mucosa generalizada. Madre en tratamiento por paludismo diagnosticado hacía una semana. Examen físico: regulares condiciones generales, fiebre, hemodinámicamente estable, palidez cutáneo-mucosa acentuada, 118 latidos por minuto, 24 respiraciones por minuto, 38,5°C de temperatura, adenomegalias laterocervicales móviles no dolorosas ni adheridas, abdomen blando no doloroso con hepatoesplenomegalia. Paraclínicos: Hb 6,5 gr/dL, Htc 19,6 vol %, 9700 leucocitos/mm3, 17% neutrófilos, 41% linfocitos, 42% monocitos. Plasmodium vivax identificado en la gota gruesa y el frotis por aposición de sangre periférica, coloreados por el método de Giemsa. Tratamiento: fosfato de cloroquina (25mg/Kg/dosis total) y primaquina (0,3 mg/Kg/día/14 días). Mejoría clínica y parasitológica al día siguiente.(23)
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CONCLUSIONES El Paludismo la enfermedad infecto-contagiosa parasitaria de mayor difusión a nivel mundial, está muy ligado a las condiciones de insalubridad y pobreza. La mayor morbilidad anualmente esta entre 1 y 5 millones de muertes, siendo la enfermedad parasitaria más importante del ser humano, con transmisiones en 108 países que afecta a más de 3000 millones de personas La principal característica del ataque palúdico es la secuencia de escalofríos, fiebre, sudación, hipotermia y relajación, alternando con períodos asintomáticos. Esta secuencia se repite según la duración del ciclo de replicación del parásito en los glóbulos rojos (terciana y cuartana). En el tratamiento de la Malaria no complicada se indicó la monoterapia con Cloroquina para el Plasmodium vivax y el Fansidar para el Plasmodium falciparum, determinando una significativa diferencia a lo normado en el protocolo de tratamiento, causada por la falta de Primaquina. Para la Malaria complicada se prescribió el tratamiento con Quinina en concordancia con lo que se estipula en el protocolo. RECOMENDACIONES Conciliar con las autoridades de salud la realización de estudios similares a este en cada estado de Venezuela, para establecer comparaciones analíticas que permitan evaluar la eficacia de los programas de lucha contra la enfermedad implementados en el territorio venezolano y reforzar las acciones preventivas dirigidas a la comunidad.
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de
octubre
de
2012]
Disponible
en
http://www.caracol.com.co/noticias/internacional/manuel-elkin-patarroyo-halla-laformula-para-crear-vacunas-contra-517-enfermedadesinfecciosas/20110327/nota/1445735.aspx 23. P Navarro, A. Báez, Y. Vera, I. Figueira, E. Garrido y A. Martín. PALUDISMO COMO INFECCIÓN DEL VIAJERO ADQUIRIDO EN EL ESTADO SUCRE [fecha de acceso:
04
de
Noviembre
de
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S079804692003000100007&script=sci_arttext
2012]
Disponible
en
57
ANEXOS
58
Cuadro 1. Clasificación del parásito y sus características
59
Figura 1. Frotis de gota gruesa de Plasmodium falciparum. A. Trofozoítos. B. Gametocitos. (Con autorización de Bench Aids for the Diagnosis of Malaria Infections, 2d ed, y permiso de la Organización Mundial de la Salud.)
Figura 2. Frotis de gota gruesa de Plasmodium vivax. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametocitos.
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Figura 3. Frotis de gota gruesa de Plasmodium ovale. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametocitos.
Figura 4. Frotis de gota gruesa de Plasmodium malariae. A. Trofozoítos. B. Esquizontes. C. Gametocitos.
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Figura 5. Frotis de gota fina donde se identifica Plasmodium falciparum. A. Trofozoítos jóvenes. B. Trofozoítos viejos. C. Pigmento en los polimorfonucleares y trofozoítos. D. Esquizontes maduros. E. Gametocitos hembras. F. Gametocitos machos
.
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Figura 6. Frotis de gota fina para identificar Plasmodium vivax. A. Trofozoítos jóvenes. B. Trofozoítos viejos. C. Esquizontes maduros. D. Gametocitos hembras. E. Gametocitos machos.
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Tabla 1. Consideraciones generales para el tratamiento antimalárico
