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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética 1. Evolución histórica 2. Conceto de biodisonibilidad !. Conceto de "iofarmacia #. $istoria de la "iofarmacia %. Conceto de &armacocinétic &armacocinética a '. $istoria de la &armacociné &armacocinética tica (. )istema *A+ME (.1. *iberación (.2. Absorción (.!. +istribución (.#. Metabolismo (.%. E,creción (.'. Consideraciones -enerales -enerales acerca de los rocesos *A+ME . Cinética de los rocesos *A+ME '.1. Conclusione Conclusioness .2. Conceto de factor limitativo o aso limitante /. Estudio de los rocesos A+ME /.1. 0ué datos son necesarios ara hacer los estudios A+ME /.2. 0Cómo se reali3a un estudio A+ME /.!. Concetos de linealidad cinética y homo-eneidad cinética /.!.1. +emostración matem4tica de la homo-ene homo-eneidad idad cinética /.#. Construcción de curvas en los estudios A+ME /.#.1. 5erfil de curvas de nivel lasm4tico: administración administración intravascular /.#.2. 5erfil de curvas de nivel lasm4tico: administración administración e,travascular TEMA 2: Métodos de an4lisis farmacocinético de los datos e,erimentales 1. Modelos farmacocinético farmacocinéticoss comartimental comartimentales es 2. Modelos farmacocinético farmacocinéticoss fisioló-icos !. An4lisis mediante momento estad6stico #. 5ar4metros farmacocinétic farmacocinéticos os #.1. 5rimarios o b4sicos #.2. )ecundarios o derivados #.!. 7elación entre ar4metros rimarios y secundari secundarios os %. 8alores farmacocinéticos TEMA !: An4lisis mediante modelos comartimentales lineales 1. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or v6a intravenosa r4ida 9niveles lasm4ticos 2. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or v6a intravenosa r4ida 9datos de e,creción urinaria 2.1. Curvas directas o distributivas. 2.2. Curvas acumulativ acumulativas as !. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or infusión endovenosa a velocidad constante 9niveles lasm4ticos lasm4ticos !.1. Consideraciones -enerales !.2. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de infusión: estudio y e,resión matem4tica !.2.1. Concentración en el estado de e;uilibrio estacionario !.2.2 Tiemo de infusión ara conse-uir la meseta teraéutica 1
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!.!. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de ostinfusión: estudio y e,resión matem4tica !.#. C4lculo de ar4metros farmacocinéticos farmacocinéticos rimarios y secundarios !.#.1. &ase de ostinfusión !.#.2. &ase de infusión !.%. +osis de cho;ue o de car-a 9+< #. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or infusión endovenosa a velocidad constante 9datos de e,creción urinaria %. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or v6a e,travasal 9niveles lasm4ticos lasm4ticos 1. 5erfil de la curva de niveles lasm4ticos 2. &racción de dosis absorbible !. Estimación de la constante de velocidad de absorción 9=a. 2 métodos #. 7e-las de las curvas de nivel lasm4tico %. *a absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo &*I5>&*?5
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!.!. Curvas de nivel lasm4tico durante la fase de ostinfusión: estudio y e,resión matem4tica !.#. C4lculo de ar4metros farmacocinéticos farmacocinéticos rimarios y secundarios !.#.1. &ase de ostinfusión !.#.2. &ase de infusión !.%. +osis de cho;ue o de car-a 9+< #. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or infusión endovenosa a velocidad constante 9datos de e,creción urinaria %. Modelo monocomar monocomartimental. timental. Administración Administración or v6a e,travasal 9niveles lasm4ticos lasm4ticos 1. 5erfil de la curva de niveles lasm4ticos 2. &racción de dosis absorbible !. Estimación de la constante de velocidad de absorción 9=a. 2 métodos #. 7e-las de las curvas de nivel lasm4tico %. *a absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo &*I5>&*?5
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TEMA 1: Introducción a la biofarmacia y farmacocinética +efinición de biofarmacia: ciencia ;ue se ocua de la entrada del medicamento en el or-anismo: ciencia del @inut. +efinición de farmacocinética: ciencia ;ue se ocua del se-uimiento del f4rmaco en el or-anismo. *a biofarmacia y la farmacocinética comlementan la tecnolo-6a farmacéutica 9&armacia -alénica anti-uamente. *a visión de la tecnolo-6a farmacéutica 9T&: ciencia ;ue se ocua de todos todos los asect asectos os relaci relacion onado adoss con el diseB diseBo o elabo elaborac ració ión n y evalu evaluaci ación ón de las las forma formass de dosificación. ?bDetivo de la farmacia -alénica: consecución de medicamentos eficaces se-uros y estables. )in la biofarmacia y la farmacocinética la tecnolo-6a farmacéutica no lle-a a esta consecución. E;uiv E;uivale alente ntess ;u6mi ;u6micos cos:: formas formas de dosif dosifica icació ción n simil similare aress con la misma misma dosis dosis de 5A 5A determinada de acuerdo con los métodos anal6ticos vi-entes. Anti-uamente Anti-uamente se ensaba ;ue dos medicamentos con el mismo 5A y la misma dosis deben comortarse de la misma manera cuando se administran.
1. Evolución histórica >Caso 1: En el aBo 1/' en )A se administraban c4sulas de cloranfenicol %FFm- 9de ! laboratorios diferentes. )e encontraban ;ue deendiendo de ;ué laboratorio erteneciera la c4sula la resuesta era cuantitativamente diferente. Investi-ando encontraron ;ue los 5A ten6an distinta forma cristalina y or tanto diferente solubilidad. 5or tanto aun;ue el 5A era el mismo unos ten6an m4s solubilidad ;ue otros. n 5A ;ue es oco soluble en la san-re tendr4 un efecto retardado sobre el or-anismo. >Caso 2: En el aBo 1/'/>(F en Australia se rearaban c4sulas de fenito6na 91FFm-. $asta estos aBos la resuesta teraéutica era adecuada ero en ese momento se roduDo en acientes australianos -raves si-nos de into,icación. El Ca)? # 9sulfato de calcio absorbe el 5A y or tanto se roduce una absorción 9or arte del or-anismo menor de la eserada. )e utili3ó en su lu-ar lactosa ;ue no absorbe el 5A. >Caso !: En el aBo 1/(1>(2 en )A se administraron comrimidos de di-o,ina a i-ual dosis y se vio ;ue las resuestas eran cuantitativamente diferentes. )e vio ;ue en unos laboratorios rearaban un tamaBo determinado de art6cula del 5A o bien ten6an diferencias en el roceso de comresión de la forma farmacéutica. +es +esué uéss de esto estoss suce suceso sos s se ued uede e deci decirr ;ue ;ue 2 o m4s m4s re rear arad ados os ;u6m ;u6mic icam amen ente te e;uivalentes ueden contener e,actamente la misma cantidad de f4rmaco y cumlir adem4s con
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las e,i-encias de todo orden rescritas or la farmacoeas y comortarse en cambio de forma muy distinta en cuanto a eficacia. *a res resue uest sta a tera teraé éut utic ica a de un medi medica came ment nto o no sólo sólo es func funció ión n de su acti activi vida dad d farmac farmacoló oló-i -ica ca intr6 intr6nse nseca ca sino sino ;ue ;ue tambié también n el comien comien3o 3o duraci duración ón e intens intensida idad d del efecto efecto teraéutico de un f4rmaco en el or-anismo est4n condicionados or una serie de factores ;ue deen deenden den de: el sistema biológico biológico al ;ue se administra 9factor fisioló-ico>fisioatoló-ico las características características fisicouímic fisicouímicas as del f4rmaco 9;ue tiene ;ue ver con el 5A y son los factores farmacéutica utili3ada ara su administración 9factores -alénico> fisi fisico co;u ;u6m 6mic icos os y la forma farmacéutica tecnoló-icos. !na forma farmacéutica no farmacéutica no solo debe tener una buena resentación unas caracter6sticas de estabilidad adecuadas tanto del 5A como de la forma en s6 una dosificación e,acta... una forma farmacéutica adem4s debe ser ca"a# de "oner a dis"osición del organismo organismo el$los %A ue contiene. contiene. Esto es lo ;ue constituye el conceto de biodisonibilidad: el 5A contenido en una forma farmacéutica debe ser biodisonible.
&. 'once"to de biodis"onibili biodis"onibilidad dad *a biodiso biodisonibi nibilida lidad d hace refere referenc ncia ia a la abso absorc rción ión(( tanto en en mag magnitu nitud d como como en velocidad( de un 5A. 5ara ;ue un f4rmaco eDer3a su efecto teraéutico es necesario ;ue: 1. )legue a su lu-ar de acción 9biofase 9 biofase. . 2. En el lu-a lu-arr de de acc acció ión n alcance las concentraciones adecuadas. El farmacéutico debe conocer las relaciones entre f4rmaco forma farmacéutica y or-anismo. Estas relaciones las estudia la biofarmacia. 5aralelamente al desarrollo de la biofarmacia se desarrolla otra ciencia ;ue estudia la absorción distribución biotransformación y e,creción. Esta ciencia es la farmacocinética. Estudia lo ;ue le asa al f4rmaco dentro del or-anismo. *a biofa biofarma rmacia cia y farmac farmacoci ociné nétic tica a tienen tienen una metodo metodolo lo-6a -6a comGn comGn o muy simil similar ar.. *os resultados ;ue se obtienen de los dos tios de estudios son sueronibles y comlementarios.
*. 'once"to de +iofarmacia +efiniciones +efiniciones de biofarmacia or ! autores diferentes: H ,agner : ciencia ;ue estudia la influencia de la formulación sobre la actividad teraéutica de un medicamento. H -itschel: -itschel: ciencia ;ue trata de las roiedades f6sicas y ;u6micas del 5A de las roiedades de la forma de dosificación y del or-anismo y de la efectividad bioló-ica del medicamento desués de su administración. administración. H A%hA: A%hA: ciencia ;ue estudia los factores ;ue influyen en la biodisonibilidad biodisonibilidad de los medicamentos y el uso de esta información ara conse-uir un ótimo de actividad farmacoló-ica o teraéutica de un medicamento en la cl6nica.
. /istoria de la +iofarmacia Es una discilina creada elaborada y desarrollada or farmacéuticos. farmacéuticos. #
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)evy acuBó en 102 el nombre de "iofarmacia 9 Biopharmaceutics J farmacia H Ini Inicia ciador: or: e erard rard )evy acuBó -alénica. H ran ran teó teóri rico co:: Kohn Kohn . . La-n La-ner er.. H 5ro 5roul ulso sor: r: )id )idne neyy 7ie7ie-el elma man. n. H +ivu +ivull-ad ador or:: L.A L.A.. 7its 7itsch chel el.. H ?tros: América: América: "enet "enet arret arret Nelso Nelson n $i-uch $i-uchii ibald ibaldii +oluis +oluisio. io. Euro Euroa: a: 7oOl 7oOland and 5lP +elf +elfina ina $irt3 $irt3 Aia Aiache che..
1. 2. a. b.
*a finalida finalidad d de los estudios estudios biofarmacéu biofarmacéuticos ticos es com"robar si una determinada forma de clínica ;ue se busca. dosificación tiene la efectividad la efectividad clínica ;ue 5uede se-uir dos metodolo-6as: Medición Medición directa directa de la la acción acción farmacolófarmacoló-ica ica o teraéuti teraéutica: ca: or lo -enera -enerall sub3etiva 9no se utili3a esta metodolo-6a. +eter +etermin minaci ación ón de las las concen concentra tracio cione ness lasm4 lasm4tic ticas as o urinar urinaria iass del del f4rmac f4rmaco. o. Es el m4s usado usado or;ue: *os nivele niveless de un f4rmaco f4rmaco en en lasma lasma y en orina orina -uard -uardan an relación con la res"uesta tera"éutica. *os nivel niveles es de un f4rmaco f4rmaco en lasm lasma a y en en orina orina de"enden de la trayectoria ue siga el f4rmaco desde ;ue es administrado al or-anismo hasta ;ue sale de él: liberación absorción distribución metabolismo y e,creción. Estos % rocesos constituyen lo ;ue se denomina sistema *A+ME. El liberación ya ;ue todas las dem4s 9A+ME transcurren en el or-anismo. Gnico e5terno es la liberación
6. 'once"to de 7armacocinética seguimiento ;ue estudia la velocidad a la ;ue *a farm farmac acoc ocin inét étic ica a es la ciencia del seguimiento entra en el or-anismo hasta ;ue transcurren todos los rocesos ;ue sufre el f4rmaco desde ;ue entra en sale de él 9a diferencia de la biofarmacia ;ue ve6amos ;ue era desde ;ue se administraba. 5or entrar entendemos ;ue es cuando atraviesa las membranas celulares. *a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia cuantitativamente la evolución temoral de los f4rmacos en el or-anismo. *a farmacocinética es la ciencia ;ue estudia la velocidad a la ;ue transcurren los rocesos A+ME: absorción absorción distribución distribución metabolismo y e,creción. e,creción. +efiniciones +efiniciones de &armacocinética &armacocinética or ! diferentes autores: H ,agner : ciencia ;ue estudia la evolución temoral de las concentraciones y cantidades de los f4rmacos y sus metabolitos en los fluidos bioló-icos teDidos y e,cretas 9orina as6 como la resuesta farmacoló-ica farmacoló-ica y construye modelos adecuados ara interretar los datos obtenidos. H 8ibaldi: 8ibaldi: cien cienci cia a ;ue ;ue estu estudi dia a la evol evoluc ució ión n tem temor oral al de los los nive nivele less de los los f4rm f4rmac acos os y sus sus metab metaboli olitos tos en los los difere diferente ntess fluid fluidos os teDido teDidoss y emunt emuntori orio o del or-an or-anism ismo o y las relaci relacione oness matem4ticas necesarias ara interretar tales datos. H -o9land: -o9land: cienc ciencia ia ;ue ;ue estud estudia ia cuanti cuantitat tativa ivame mente nte la evolu evolució ción n temor temoral al de un f4rmac f4rmaco o y sus sus metabolitos en el or-anismo y desarrolla modelos adecuados ara interretar los datos obtenidos. *a información ;ue roorciona ermite redecir las concentraciones de un f4rmaco tras su administración al or-anismo y establecer re-6menes de dosificación aroiados y conforme a las caracter6sticas de cada aciente. *a farmacocinética es una discilina indisensable en la evaluación de la biodisponibilidad Q desemeBa un ael fundamental en los estudios biofarmacéuticos. biofarmacéuticos.
. /istoria de la 7armacocinética %
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H H H H
*a farmacocinética es una ciencia elaborada or fisiólogos y farmacólogos en Alemania. 5recursor: Torsten Teorell 910*: ublicó 2 art6culos donde retend6a e,licar la evolución de una serie de ecuaciones matem4ticas. $armust +ost: acu;ó su nombre en 106* Rru-Sr>Thimer 91/'F: inició las bases de cómo establecer los regímenes de dosificación. ?tros: La-ner ibaldi 7oOland El conDunto de las tres discilinas 9tecnolo-6a farmacéutica biofarmacia y farmacocinética ermite fabricar medicamentos eficaces seguros y estables .
.
H H H H
El rimer roceso es la liberación 9el f4rmaco debe liberarse al lu-ar de absorción. na ve3 ;ue atraviesa las membranas lle-a a la san-re 9circulación -eneral o sistémica. +esués se distribuye 9roceso de distribución a diferentes sectores: l6;uido intersticial 9a-ua l6;uido intracelular 9a-ua o deósitos no acuosos. El Gnico roceso estrictamente reversible es el roceso de distribución. El f4rmaco se metaboli3a al lle-ar a las células roduciendo 9o no metabolitos activos ;ue vuelven a la san-re. El f4rmaco se e,creta: a nivel de orina bilis heces 9f4rmaco inalterado yo metabolitos. Concetos -enerales: *os dos rocesos ;ue determinan la entrada del f4rmaco son la liberación y la absorción. *os dos rocesos ;ue determinan la salidaeliminación son el metabolismo yo la e5creción. El roceso de distribución y los rocesos de metabolismo y e5creción se conocen or conveniencia como dis"osición del f4rmaco. *a sangre es el elemento ;ue canali3a la entrada y la salida del f4rmaco y adem4s es el elemento central ue distribuye el f4rmaco a los sectores ;ue va a alcan3ar.
.1. )iberación *a liberación de un f4rmaco suone la cesión del f4rmaco desde la forma de dosificación en el ;ue est4 formulado al lugar donde se va a absorber . Est4 constituido or ! etaas: 1. +is-re-ación de la forma farmacéutica. El comrimido se dis-re-a convirtiéndose en -r4nulos. 5odr6a dis-re-arse aGn m4s 9microdis-re-ación hasta olvos y cristales. 2. +isolución del 5A. Cuanto mayor es la su"erficie ;ue uede alcan3ar el 5A desués de haberse dis-re-ado mayor es la disolución. *os olvos y cristales son los ;ue se disuelven m4s r4ido 9olvos U -r4nulos U comrimidos. Es la m4s imortante ya ;ue nin-Gn f4rmaco est4 en disosición de absorberse si no se ha disuelto reviamente. !. +ifusión del rinciio activo una ve3 disuelto hasta la membrana absorbente. *a difusión consiste en llevar los comonentes hasta la membrana absorbente N? la atraviesanV Estas ! etaas no e5isten en el caso de administración intravenosaintracardiaca en el ;ue no hace falta atravesar nin-una membrana ya ;ue asa directamente al torrente san-u6neo. '
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En el caso de un Darabe Gnicamente ser6a necesaria la !W etaa 9ya ;ue ya est4 disuelto. )i fuese una susensión s6 ;ue ser6a necesario la 2W etaa ya ;ue tiene ;ue disolverse. .&. Absorción *a absorción es el se-undo roceso del sistema *A+ME 9a artir de a;u6 los rocesos los estudia la farmacocinética. Es el "roceso "or el cual el f4rmaco "asa desde el lugar de absorción hasta la circulación general o sistémica. )uoniendo la absorción en el tracto -astrointestinal. El f4rmaco ya est4 disuelto y se encuentra frente a la membrana -astrointestinal en este momento el f4rmaco uede sufrir osibles @"érdidas "resistémicas. E,isten sistemas en3im4ticos a este nivel ;ue ueden metaboli3ar al-unos f4rmacos. 5or tanto odr6a eliminarse arte del f4rmaco or metabolismo. Aun;ue uede haber otras causas: el f4rmaco es inestable en esta etaa y se de-rada 9a;u6 la érdida no es or metabolismo sino or de-radación. También uede ocurrir ;ue se absorba arte de la molécula y dicha arte se e,crete. Conceto: uede ser ;ue no lle-uen todos los mili-ramos ;ue hemos administrado. )i administramos 1FFm- odemos erder 1Fm- or érdida resistémica a nivel de la membrana -astrointestinal. Estos /Fm- lle-ar4n a la san-re a través de los cailares van a la vena mesentérica a su ve3 a la orta y a su ve3 al h6-ado 9ór-ano metaboli3ador or e,celencia. *le-ado a este unto odr6a ocurrir una érdida resistémica a nivel he4tico 9en este caso ser6a érdida or eliminación. )uonemos ;ue erdemos 2Fm- ;uedando (Fm- viaDando. )alen del h6-ado a través de la vena he4tica hasta la vena cava inferior y de a;u6 al cora3ón del cora3ón al ulmón y en el ulmón e,isten e;uios en3im4ticos caaces de metaboli3ar f4rmacos y odr6an darse érdidas resistémicas. A;u6 erdemos otros 2Fm- ;uedando %Fm- ;ue vuelven al cora3ón y entrar6an en la circulación -eneral 9hemos erdido el %FX > la biodisonibilidad ser6a el %FX. Adem4s de la v6a de los cailares san-u6neos el f4rmaco uede tomar otra ruta. Es osible ;ue la molécula ase or difusión a los cailares linf4ticos 9en ve3 de a los san-u6neos ;ue a través de los vasos linf4ticos de mayor tamaBo lle-ar4 al canal tor4cico. +el canal tor4cico asa a la vena subclavia i3;uierda y de ah6 al cora3ón lue-o al ulmón ;ue vuelve al cora3ón y va a la circulación -eneral. )i se absorbe or vía linf4tica se evita la "érdida "resistémica a nivel del hígado. Esto es muy interesante ya ;ue se odr6an sinteti3ar f4rmacos unidos a moléculas -randes ara ;ue viaDen a través de esta v6a y evitar las érdidas del efecto de rimer aso or el h6-ado. 7esumen: *as érdidas resistémicas ueden ser or eliminación 9efecto de rimer aso ;ue dar4n lu-ar a metabolitos 9;ue asar4n a circulación -eneral > oDo si el metabolito es activotó,icoV o or otras causas. *os rinciales órganos metaboli#adores son el %!)M>? y el /@8A=. Ynicamente se considera absorbida a;uella "arte de la dosis administrada ue es susce"tible de llegar a la biofase 9lu-ar de acción y e3ercer su acción 9dosis absorbible. +esde el unto de vista farmacocinético la alabra absorbida indica ;ue el f4rmaco ha lle-ado a circulación -eneral. +e los 1FFm- administrados inicialmente %Fm- ser6a la dosis absorbida. 7esumen liberación>absorción: H *a liberación determina la lle-ada del f4rmaco en forma absorbible 9disuelto al lu-ar de acción. H *a absorción determina la lle-ada del f4rmaco a la circulación -eneral. H Estos dos rocesos determinan la entrada del f4rmaco en el or-anismo. Todos los factores ;ue influyen en estos dos rocesos van a afectar a la resuesta farmacoló-ica. (
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.*. =istribución na ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en la circulación -eneral el f4rmaco es distribuido desde la san-re a todos los sectores del or-anismo a los cuales es caa3 de acceder incluido su biofase o lu-ar de acción.
1.
a.
b.
2.
&enómenos ;ue ocurren a nivel del roceso de distribución: 5ueden e,istir en la roia san-re uniones esec6ficas del f4rmaco a otros comuestos como: "roteínas "lasm4ticas 9el m4s imortante ara la inmensa mayor6a de f4rmacos la hemo-lobina a la ared de los eritrocitos etc. +e ah6 ;ue la concentración san-u6nea no tiene or;ué ser i-ual a la concentración lasm4tica. Es imortante indicar con ;ué fluido estamos trabaDando: san-re lasma suero orina etc. ya ;ue la concentración no va a ser la misma a esar de haber administrado la misma dosis del f4rmaco. Consideraciones a tener en cuenta sobre la unión de f4rmacos a rote6nas lasm4ticas: *a unión es -eneralmente reversible 9unión tio 8an der Laals > uniones débiles. *as uniones fuertes 9tio covalentes son raras. 5uede tener una -ran influencia en el comortamiento farmacodin4mico y farmacocinético del f4rmaco. Bnicamente es ca"a# de distribuirse el f4rmaco libre ya ;ue es caa3 de atravesar membranas. El lasma se comorta como almacén del f4rmaco si éste es af6n a las rote6nas del lasma 9ya ;ue estar4 unido a las rote6nas. n f4rmaco ;ue no tiene afinidad or las "roteínas "lasm4ticas tendr4 a riori 9or;ue hay otros factores ;ue influyen una mayor magnitud de la distribución al haber m4s f4rmaco libre. 5rote6nas imlicadas en estas uniones: la albCmina 9mayoritariamente es caa3 de interactuar con f4rmacos neutros 4cidos y también b4sicos la @ alfaDglico"roteína 4cida es caa3 de desarrollar uniones entre f4rmacos rincialmente de naturale3a b4sicaQ las li"o"roteínas 9;ue son de -ran tamaBo son caaces de desarrollar uniones con f4rmacos liosolubles -eneralmente b4sicos las globulinas 9alfa( beta y -amma > las 2 rimeras 9 α y β son caaces de desarrollar uniones con sustancias endó-enas y con sustancias e,ó-enas ;ue ten-an estructuras similares a los endó-enos como los esteroidesQ la γ >-lobulina tiene oca imortancia a nivel de interacciones con f4rmacosQ tiene m4s interés en las interacciones con ant6-enos. El f4rmaco libre asa al es"acio intersticial e intracelular. A este nivel e,iste albGmina 9ueden darse uniones f4rmacoDalbCmina. =entro de las células los f4rmacos ueden desarrollar interacciones con com"onentes acuosos de la roia célula o con comonentes no acuosos 94cidos nucléicos rote6nas. *le-a un momento en el ;ue se establece un e;uilibrio ;ue se denomina euilibrio de distribución 9aun;ue no es un auténtico e;uilibrio se le denomina as6. El e;uilibrio se roduce entre lo ;ue @entra a las células y lo ;ue @vuelve a la san-re. *a distribución del f4rmaco ser4 m4s r4"ida a los sectores ;ue estén me3or "erfundidos es decir los ;ue ten-an mayor aorte san-u6neo 9los ;ue estén bien irri-ados tendr4n una mayor ma-nitud de distribución.
1. 2. !. #. %.
&actores ;ue influyen en la distribución de los f4rmacos: *as "ro"iedades fisicouímicas del f4rmaco *a fi3ación a "roteínas lasm4ticas *a afinidad del f4rmaco "or los te3idos El flu3o sanguíneo a los teDidos *a "ermeabilidad de las membranas. *a di-o,ina y al-unos antideresivos tric6clicos tienen -ran afinidad or las rote6nas lasm4ticas ero también or los teDidos.
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)i un f4rmaco resenta mayor afinidad or los teDidos ;ue or las rote6nas del lasma la ma-nitud de la distribución ser4 a riori elevada. Con solo el dato de la afinidad al lasma no odemos saber la ma-nitud de la distribución. .. Metabolismo El metabolismo es el "roceso "or el cual un f4rmaco es transformado en el or-anismo en otro9s com"uesto9s -eneralmente m4s "olar y or tanto m4s f4cilmente e5cretable. E,isten 2 tios de reacciones metabólicas en nuestro or-anismo: fase 1 9hidrólisis o,idaciones > -eneran metabolitos menos activos ;ue el f4rmaco ori-inal y fase & 9en la ;ue los metabolitos formados en la fase 1 se unen a determinados comuestos del or-anismo como el 4cido fosfórico. Estas reacciones se roducen en el retículo endo"lasm4tico. +esde el unto de vista de la ma-nitud de la distribución s6 un f4rmaco es m4s "olar tendr4 m4s dificultad ara atravesar membranas y or tanto la magnitud ser4 m4s "eue;a. &actores ;ue influyen en el metabolismo: H enéticos: diferencias entre acetiladores lentos y r4idos. H &isioatoló-icos: edad 9uno de los factores m4s imortantes se5o "atologías ;ue afectan al h6-ado o a los ór-anos metaboli3adores. H E,ternos o ambientales: uso del tabaco. )i los factores e,ternos aceleran el metabolismo: fenómeno de inducción en#im4tica. )i lo enlentecen: inhibición en3im4tica. Cual;uier factor e,terno es o bien uno o bien otro. $ay f4rmacos ;ue inducen su roio metabolismo 9autoinducción en3im4tica .6. E5creción *a e,creción es el "roceso "or el cual los f4rmacos yo sus metabolitos salen desde el sistema circulatorio al e5terior del or-anismo. 5ueden e,cretarse or la saliva leche materna sistema renal 9es el rincial etc. Mecanismos de la e,creción renal 9! rocesos: H 7iltración glomerular : las "roteínas no "ueden atravesar el glomérulo. +eendendiendo de si el f4rmaco est4 o no unido a rote6nas odr4 o no atravesar el -lomérulo. H -eabsorción tubular : el f4rmaco odr6a ser reabsorbido a nivel del tGbulo renal en función de las caracter6sticas fisico;u6micas ;ue ten-a el f4rmaco 9coeficiente de rearto $ forma ioni3ada: la no ioni#ada es ca"a# de atravesar membranas. H
H H H H H H H
&actores ;ue influyen en la e,creción rena l: !nión del f4rmaco a las "roteínas lasm4ticas 'oeficiente de re"arto del f4rmaco 8rado de ioni#ación del f4rmaco 9$Q Ra Edad
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El ciclo enterohe"4tico de efecto de "rimer "aso 9no tiene nada ;ue ver con el conceto de efecto de rimer asoQ no si-nifica ;ue el f4rmaco se metaboli3a indica la absorción des"ués de haber sido reabsorbido. *a e,creción or leche materna tiene su imortancia or la lactancia. .. 'onsideraciones generales acerca de los "rocesos )A=ME H Cual;uier factor ;ue incida en la )iberación y Absorción va a condicionar la actividad del f4rmaco. H =istribución Z Metabolismo Z E,creción J =is"osición del f4rmaco. H *os rocesos *A+ME son rocesos '?
G. 'inética de los "rocesos )A=ME *os rocesos *A+ME son rocesos cinéticos. El orden de un roceso es la forma en ue la cantidad o concentración de una sustancia 9f4rmaco en el caso de un roceso *A+ME influye en la velocidad a la ue se "roduce ese "roceso. 8elocidad de un roceso cinético 9definición ara cual;uier roceso cinético incluido el *A+ME: es la velocidad a la ue transcurre ese "roceso 9sea cual sea or eDemlo la velocidad de absorción. *a velocidad se reresenta como la variación de la cantidad de f4rmaco 9 con resecto al tiemo 9dt y es función de una constante 9= y de la cantidad de f4rmaco remanente. dQ =k ·Q n dt
H H H H
dH$dt es la velocidad del roceso 9eD: velocidad de absorción es la constante intr6nseca del roceso H es la cantidad de f4rmaco remanente en el lu-ar de absorción. n es el e,onente determina el orden de ese roceso. Todos estos rocesos tienen un signo ero si el roceso es )A=ME el si-no es siemre negativo. Esto si-nifica ;ue la velocidad disminuye conforme lo hace la concentración 9eD: la velocidad de absorción disminuye conforme disminuye la concentración en el lu-ar de absorción.
*os rocesos *A+ME se aDustan a ! tios de cinética: 1. Cinética de -=E? !?: es la cinética t6ica de los "rocesos %A
−dQ dt
= k · Qn
[ )i n es 1 indica ;ue el orden del roceso es 1. *a fórmula ;ue nos ;ueda 9ara nJ1 indica ;ue la velocidad de absorción es roorcional a la concentración del f4rmaco en el lu-ar de absorción. 1F
−dQ dt
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= k · Q❑
[ *a velocidad del "roceso es directamente "ro"orcional a la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde se roduce éste. [ +erivando la e,resión anterior: −k·t
C =C 0 · e
[ ' es la concentración remanenteQ '2 es la concentración inicial en el tiemo FQ es la constante de velocidadQ t es el tiemo transcurrido. [ r4fica: si reresentamos concentración frente a tiemo la ecuación ;ue satisface la -r4fica es monoe,onencial o monof4sica 9una sola e,onencia. [ Tomando lo-aritmos a los dos lados de la ecuación: log C =log C 0 −
k ·t 2.303
[ )i re"resentamos los logaritmos decimales frente al tiemo 9lo- C frente a lo- t se ve ;ue e,iste una relación lineal con endiente ne-ativa 9
−k 2.303
.
[ *as unidades de la son de tiem"o recí"roco o tiemo a la menos 1 9t >1. 2. Cinética de -=E? 'E-: es la cinética ;ue si-uen los rocesos del sistema *A+ME cuando se
−dC dt
=k 0
[ *a velocidad del "roceso es constante e inde"endiente de la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde transcurre este ya ;ue elevado a F es 1 y desaarece de la ecuación. [ es la constante intr6nseca de velocidad de ese roceso. El F indica ;ue es una constante de orden cero. [ N? cambia con la concentración remanente. [ Cinética t6ica ;ue si-uen los rocesos activos del *A+ME cuando se satura el mecanismo actuante. [ *as unidades de la 2 son concentración$tiem"o 9las constantes de velocidad siemre van en minGsculas.
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[ r4fica: si reresentamos concentración frente a tiemo se obtiene directamente una recta 9no hace falta tomar los lo-aritmos. E,iste una roorción lineal entre las concentraciones y los tiemos. El conceto es ;ue en la cinética de orden 1 como la variable concentración no desaarec6a de la ecuación la reresentación -r4fica no era una recta 9la concentración var6a con el tiemo ero cuando la cinética es de orden F como la variable concentración ha desaarecido 9y = no var6a con el tiemo aarece directamente una recta cuando la reresentamos. [ +erivando la e,resión anterior obtenemos: C =C 0 −k 0 ·t
!. Cinética de -=E? MIJT o cinética de MichaelisDMenten: cinética ;ue si-uen los "rocesos A'TI< del sistema *A+ME
−dC V m ·C = dt K m + C [ [ [ [ [ [ [ [
d'$dt es la velocidad del roceso. ' es la concentración remanente. m es la velocidad m4,ima a la ;ue uede ir. Km es la constante de Michaelis>Menten del roceso 9es R mayGsculaQ N? es una constante de velocidad. )i medimos la concentración de f4rmaco remanente y reresentamos la concentración frente a los tiemos observamos ;ue la relación no es lineal 9tiene f orma de alo de hoc=ey. r4fica: si reresentamos los lo-aritmos frente al tiemo obtenemos una -r4fica diferente Es t6ica de los rocesos activos *A+ME: la absorción or transorte activo siemre ;ue N? se sature el transortadorQ los rocesos de metabolismo son activos todos ellosQ la e,creción or secreción tubular etc. En función de la relación 8mRm: )i 'LLKm: si la concentración de f4rmaco donde ocurre ese roceso activo del *A+ME es mucho menor ;ue R m la velocidad del roceso es directamente "ro"orcional a la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde transcurre este 9se uede desreciar el valor de C ;uedando:
−dC dt
H H H H [
=k ' ·C
)iendo 8mRm J =\. corresonde a un roceso a"arentemente de orden uno. )e corresonde con la arte final de la -r4fica 9ie del alo de hoc=ey. Esto se da ara la mayor6a de los f4rmacos a dosis teraéuticas. )i 'NNKm: en este caso desreciamos R m frente a C de tal manera ;ue nos ;ueda una nueva e,resión:
−dC dt
=V m
H *a velocidad de ese roceso es constante en el tiem"o. 8m se asemeDa a la = F 9constante de orden cero. H En la -r4fica estar6amos en las concentraciones m4s altas 9arte suerior del alo de hoc=ey. H A concentraciones elevadas la velocidad del roceso es constante e indeendiente de la concentración de f4rmaco remanente en el lu-ar donde ocurre éste 9hay una relación lineal. [ )i C ≈ K m 9aro,imadamente i-ual a R m: H No odemos simlificar nada. H En la -r4fica nos situamos a concentraciones intermedias. .1. 'onclusiones H )i el roceso es asivo: cinética de rimer orden. H )i el roceso es activo 9ara la mayor6a de los f4rmacos con cinética de Michaelis>Menten 9C]]Rm: cinética aarente de rimer orden. 12
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H En vista a lo anterior odemos afirmar ;ue todo roceso *A+ME sea activo o asivo va a se-uir: o bien una cinética de rimer orden o bien una cinética de rimer orden aarente. H *a cinética -lobal de un roceso es la suma de todas las cinéticas y no la media. )e calcula ara los f4rmacos ;ue tienen varios mecanismos de absorción o eliminación.. G.&. 'once"to de factor limitativo o "aso limitante *os rocesos *A+ME son interdeendientes y consecutivos. Cuando 2 rocesos *A+ME son consecutivos y el "rimero de esos "rocesos transcurre a menor velocidad ue el segundo( se dice ue el "rimer "roceso es un "aso limitante o factor limitativo del segundo "roceso. Es decir la velocidad del se-undo est4 condicionada or el rimero 9la constante de velocidad est4 condicionada or el rimero. E3. 1: ara los rocesos de liberación y absorción: e,iste de"endencia estricta. )uonemos ;ue un f4rmaco se libera con una cinética de orden 1 9con una constante = * de liberación y se absorbe mediante un roceso cuya cinética es también de orden 1 9or eDemlo difusión asiva y la constante de este roceso de absorción es = A. )uonemos ;ue el f4rmaco se libera a menor velocidad ;ue la velocidad a la ;ue el f4rmaco uede absorberse. Como la velocidad de liberación es menor ue la velocidad de absorción: =*]]= A. En estas circunstancias la liberación del f4rmaco es factor limitativo de su absorción y or tanto = A toma el valor de = *. *a liberación uede ser factor limitativo de la absorción ero NNCA la absorción odr4 ser factor limitante de la liberaciónVVV E3. &: referido a los rocesos de liberación y absorción: suonemos ;ue la cinética del roceso de liberación 9= * es de orden F y la cinética del roceso de absorción 9= A de orden 1. *a velocidad de liberación es menor ;ue la de absorción 9= *]]= A. *a liberación del f4rmaco es factor limitativo de su absorción. 5or tanto = A toma el valor de = * y adem4s el roceso de absorción 9de orden 1 se convierte en orden F 9en el caso anterior los dos ten6an el mismo orden y no hab6a osibilidad de ;ue el orden se viera condicionado.
0. Estudio de los "rocesos A=ME *os rocesos A+ME son estudiados or la farmacocinética. *a farmacocinética estudia cuantitativamente la evolución temoral de los f4rmacos en el or-anismo. 0.1. OHué datos son necesarios "ara hacer los estudios A=MEP *a meDor forma de estudiar las velocidades a las ;ue transcurren los rocesos A+ME ser6a si-uiendo la evolución tem"oral del f4rmaco y metabolitos en los sectores del or-anismo a los ;ue accede desués de administrarlo. Esto suondr6a tomar muestras de todos esos lu-ares 9ór-anos teDidos fluidos ara conocer cu4l es la concentración de f4rmaco y metabolitos en ellos a lo lar-o del tiemo. En la r4ctica sólo es viable en animales 9estudio en lasma suero san-re orina etc. or;ue los lu-ares de muestreo ueden ser cual;uiera. En el hombre esto es inviable 9no odemos biosiar el ulmón h6-ado cerebro etc. cada oco tiemo y los lugares habituales de muestreo en estudios A+ME son: la sangre 9datos de concentración lasm4tica: sérica o san-u6nea y la orina 9datos de e,creción urinaria. 0.&. O'ómo se reali#a un estudio A=MEP 1. A "artir de los datos e5"erimentales de concentración de f4rmaco en lasma 9san-re suero u orina a lo lar-o del tiemo se obtienen las corresondientes curvas de nivel "lasm4tico( sérico( sanguíneo o urinario del f4rmaco. En animales se ueden obtener también curvas de concentración de f4rmaco en distintos teDidos. 1!
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2. A estos datos e,erimentales se les a"lican modelos matem4ticos caaces de e,licarlos ;ue les denominamos modelos farmacocinéticos. !. na ve3 seleccionado el modelo m4s adecuado se desarrollan sus ecuaciones roias y se obtienen los denominados "ar4metros farmacocinéticos ;ue son caracter6sticos ara un f4rmaco en un individuo. *os ar4metros farmacocinéticos refleDan la cinética de los rocesos A+ME. 0.*. 'once"tos de linealidad cinética y homogeneidad cinética *inealidad cinética: cuando los "rocesos A+ME de un f4rmaco son de orden 1 o se ueden considerar de orden 1 9orden 1 a"arente a las dosis ;ue se utili3an en teraéutica decimos ;ue la cinética ;ue si-ue ese f4rmaco es )I?EA). *a mayor arte de los f4rmacos si-uen una cinética lineal. Esto se traduce en ;ue la cinética de ese f4rmaco es I?=E%E?=IE?TE de la =
)uoniendo " 9volumen en el cual el f4rmaco est4 distribuido en el lasmaQ t 9volumen en el teDidoQ H" 9cantidad de f4rmaco en el lasma y Ht 9cantidad de f4rmaco en el teDido. *a velocidad de desa"arición del f4rmaco en el "lasma ;ue es de rimer orden vendr4 dada or la si-uiente e,resión: d Q p dt
=−k· Q p
H dH" $dt ser4 la velocidad a la ;ue desaarece el f4rmaco en el lasma en un tiemo t. )i inte-ramos la e,resión matem4tica anterior la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente:
A: H H H H
− k·t
Q p=( Q p )0 · e
Es una ecuación monoe,onencial. H" es la cantidad de f4rmaco en el lasma en cual;uier momento. QH"R2 es la cantidad de f4rmaco en el lasma en el tiemo F. es la constante intr6nseca de velocidad y t el tiemo. 5ara la velocidad de desa"arición del f4rmaco en el te3ido: d Q t dt
=− k·Q t
H Ht es la cantidad remanente de f4rmaco en el teDido en cual;uier momento. H *as de desaarición del f4rmaco en el lasma y en el teDido son las mismas. Inte-rando la e,resión anterior:
":
− k·t
Qt =( Qt )0 · e
H QHtR2 es la cantidad de f4rmaco en el teDido en el momento del e;uilibrio. +ividiendo las e,resiones " 9 t entre A 9 se obtiene un cociente ;ue es constante. 1#
farmayuda.tk Qt Q p
(Q t )0 = cte ( Q p )0
=
7eordenando la e,resión anterior: Q t
=
Q p
( Q t )0 ( Q p )0
=cte
+ividiendo entre t 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en ese teDido y " 9volumen en el cual se encuentra el f4rmaco distribuido en el lasma transformamos las cantidades en concentraciones C: C t
=
C p
( C t )0 ( C p )0
=cte
7eordenando la e,resión anterior: C t C p
(C t )0 = cte C ( p ) 0
=
*a concentración ;ue e,iste en un te3ido concreto en un determinado instante es "ro"orcional a la concentración ;ue e,iste en "lasma en ese mismo momento 9situación de e;uilibrio. C t =cte·C p
Esto se traduce en ;ue cualuier cambio en el "lasma se refle3a en el te3ido. )i la concentración en lasma disminuye un !%X en el teDido también disminuir4 un !%X.
( C t )0= cte· ( C p )0 0.. 'onstrucción de curvas en los estudios A=ME El tio de curva deende del tio de f4rmaco de la v6a de administración... 8amos a estudiar & ti"os de f4rmacos atendiendo a su distribución: los ;ue N? resentan din4mica de distribución y los ;ue resentan din4mica de distribución. 1. )i un f4rmaco se distribuye r4idamente a todos los sectores del or-anismo a los cuales es caa3 de acceder decimos ;ue ? "resenta din4mica de distribución. El euilibrio de distribución 9homo-eneidad cinética se alcan3a a tiem"o 2 9de manera inmediata > la homo-eneidad cinética e,iste desde el rinciio de tal manera ;ue la constante de distribución ara todos los lu-ares donde uede acceder y la constante de retorno al lasma tienen un valor tan -rande ;ue no las odemos caracteri3ar 9es infinito. *a consecución del e;uilibrio de distribución si-nifica la e,istencia de homo-eneidad cinética en ese sistema y or tanto la eliminación del f4rmaco de todos los lu-ares en los ;ue se encuentra est4 re-ida or la misma constante de velocidad. 2. *os f4rmacos ;ue "resentan din4mica de distribución son a;uellos ;ue una ve3 en la circulación -eneral se distribuyen r4idamente 9de forma instant4nea a ciertos sectores del or-anismo 9los meDores erfundidos ero se distribuyen de manera m4s lenta a otros sectores 9eor erfundidos. El e;uilibrio de distribución de ese sistema 9lasma san-re y resto de los sectores no es a tiem"o instant4neo 9como en los ;ue no resentan din4mica de distribución. Tarda un tiemo en alcan3arse y las constantes de los rocesos de distribución y de retorno se ueden caracteri3ar ya ;ue son finitas. 1%
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&4rmaco ;ue ? "resenta din4mica de distribución. )e-Gn el tio de administración: H Intravascular 9intravenosa es la m4s utili3ada: se introduce el f4rmaco directamente en el torrente circulatorio. No e,iste roceso de absorción y la distribución no se uede cuantificar or;ue es infinita. 5or lo tanto las curvas de nivel lasm4tico 9c.n. refle3an la eliminación. +e todos los rocesos A+ME solo odremos estudiar los de metabolismo y e,creción 9eliminación en conDunto aun;ue en las curvas no distinguimos ;ué arte es e5creción y ;ué arte metabolismo. H E,travascular 9oral subcut4nea. <í ;ue e,iste absorción ero la distribución no se uede caracteri3ar or;ue es infinita. 5or lo tanto las curvas refle3an la absorción y la eliminación 9metabolismoZe,creción. ?bservar como a;u6 sí ;ue se uede distinguir los dos rocesos absorción$eliminación: la rimera arte de la -r4fica se corresonde con la absorción 9la concentración aumenta mientras ;ue la se-unda arte corresonde a la eliminación 9la concentración disminuye. &4rmaco ;ue "resenta din4mica de distribución. )e-Gn el tio de administración: H Intravascular. ?o e,iste absorción. *as curvas nos ermitir4n estudiar la dis"osición 9distribución metabolismo y e,creción aun;ue no odemos distin-uir entre los diferentes rocesos. )e observa el roceso -eneral de disosición. H E,travascular: sí ;ue e,iste absorción y también la dis"osición 9distribución Z metabolismo Z e,creción. 9.4.1. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración intravascular
E,isten dos v6as de administración: e,travenosa e intravenosa. *a intravenosa a su ve3 se divide en dos: r4ida 9bolus intravenoso y la infusión endovenosa 9con bolsa -otero > velocidad constante. 9ver -r4ficas en adi &4rmacos ;ue N? resentan din4mica de distribución: a. )i administramos el f4rmaco or una v6a de administración intravenosa r4ida 9bolus intravenoso. b. )i administramos el f4rmaco or erfusión intravenosa 9velocidad constante. T es el tiemo de infusión 9una ve3 ;ue cesa la incororación del f4rmaco. &4rmacos ;ue resentan din4mica de distribución: a. "olus intravenoso 9r4ida. 7eresentando concentración frente a tiemo 9curva multie,onencial. )i reresentamos lo-C frente a tiemo inicialmente e,iste una relación no lineal y lue-o a artir de un cierto valor de tiemo se establece una relación lineal. b. 5erfusión intravenosa 9velocidad constante. El erfil es aarentemente idéntico a los f4rmacos ;ue no resentan din4mica de distribución. *as diferencias se observan al reresentar los lo-aritmos. )i reresentamos lo-C frente a tiemo desués de cesar todav6a si-ue una relación no lineal. 9.4.. Perfil de curvas de nivel plasmático: administración e!travascular
&4rmacos ;ue N? resentan din4mica de distribución: a. "olus intravenoso 9r4ida. *a reresentación de concentración frente al tiemo es multie,onencial. b. 5erfusión intravenosa 9velocidad constante. *a reresentación de los lo-aritmos frente al tiemo es bie,onencial o bif4sica 9al rinciio es e,onencial ero lue-o hay linealidad. &4rmacos ;ue resentan din4mica de distribución: a. "olus intravenoso 9r4ida. *a reresentación de concentración frente al tiemo es multie,onencial 9similar a los ;ue no resentan din4mica de distribución. 1'
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b. 5erfusión intravenosa 9velocidad constante. *a reresentación de los lo-aritmos frente al tiemo: oco desués del m4,imo se roduce una relación lineal. )i rolon-amos el tramo recto hasta cortar con el eDe de ordenadas aarece una @Doroba or encima de ese tramo 9esto es lo ;ue lo diferencia con los ;ue no resentan din4mica de distribución. Ambos f4rmacos( tanto los ;ue resentan din4mica de distribución como los ;ue no se distribuyen( "ero las características de distribución son diferentes. *os f4rmacos ;ue "resentan din4mica de distribución NECE)A7IAMENTE resentar4n caracter6sticas de un modelo ;ue ser4 multicom"artimental (dos o más compartimentos), puesto que el concepto de dinámica de distribución implica que el fármaco no se distribuya de forma instantánea a todos los sectores, y esto ocurre SIEMPE que el fármaco sea de dos o más compartimentos, es decir, multicompartimental. En este caso, !todos los sectores" serán el compartimento central y el resto de compartimentos, que serán los denominados perif#ricos y su n$mero depende del modelo a estudiar (bicompartimental%& compartimento perif#rico, tricompartimental%' compartimentos perif#ricos). l aber *arios sectores, el equilibrio de distribución se alcan+ará a tiempo en el compartimento central, pero no en el compartimento perif#rico, puesto que para que el fármaco lle-ue al compartimento perif#rico, tendrá que pasar por el central y eso cuesta un tiempo t, que es siempre mayor que .
5or otro lado si el f4rmaco ? "resenta din4mica de distribución NECE)A7IAMENTE resentar4 caracter6sticas de un modelo ;ue ser4 monocom"artimental uesto ;ue el hecho de ;ue N? haya din4mica de distribución imlica ;ue el f4rmaco se distribuye de forma instant4nea a todos los sectores desde el momento en ;ue se administra y esto ocurre )IEM57E ;ue el f4rmaco sea monocomartimental. En este caso @todos los sectores es Gnicamente uno or;ue el f4rmaco es monocomartimental y or eso se alcan3a el e;uilibrio instant4neamente or;ue sólo hay un comartimento ;ue abastecer.
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TEMA &: Métodos de an4lisis farmacocinético de los datos e5"erimentales Estudiamos ! tios de modelos: modelos comartimentales 9el m4s usado modelos fisioló-icos y momentos estad6sticos 9an4lisis modelo indeendiente.
1. Modelos farmacocinéticos com"artimentales E,isten modelos farmacocinéticos comartimentales lineales y no lineales 9sólo estudiamos los lineales. El an4lisis comartimental es el m4s usado 9cl4sico. )uone ;ue el or-anismo est4 constituido or una serie de comartimentos or donde un f 4rmaco entra y sale. El or-anismo uede considerarse como un sistema de mGltiles comartimentos tal es as6 ;ue cada célula uede considerarse como un comartimento. )in embar-o no es viable estudiar el f4rmaco en todos los comartimentos. 5or eso este modelo considera al or-anismo como un solo comartimento 9aun;ue es amliable a 2 ! o # comartimentos. )imlifica el sistema siendo m4s f4cil de estudiar y caracteri3ar. *ó-icamente a menor nGmero de comartimentos m4s f4cil es de estudiar. En la r4ctica la inmensa mayor6a de los f4rmacos se ueden e,licar con modelos de un comartimento 9monocomartimental aun;ue a veces hace falta m4s. Estos comartimentos est4n @abiertos 9el f4rmaco entra y sale del comartimento. El modelo monocom"artimental suone ;ue una ve3 ;ue el f4rmaco se encuentra en la circulación -eneral se distribuye de manera instant4nea a todos los sectores a los cuales es caa3 de acceder or tanto la homo-eneidad cinética o e;uilibrio de distribución se alcan3a a tiemo F. Este modelo se corresonde con la cinética de los ;ue no resentan din4mica de distribución. El f4rmaco uede entrar al comartimento mediante una administración intravascular o e,travascular y uede salir or eliminación 9metabolismo yo e,creción.
H H H H H H H
El modelo bicom"artimental suone ;ue el or-anismo est4 dividido en dos comartimentos: uno central y otro eriférico. )uone ;ue el f4rmaco una ve3 ;ue se encuentra en circulación -eneral se distribuye de forma instant4nea a ciertos sectores del or-anismo 9los meDor irri-ados y se distribuye de forma m4s lenta a otros sectores del or-anismo 9-eneralmente eor erfundidos. Al-unas consideraciones sobre el bicomartimental: *os sectores a los cuales es caa3 de distribuirse r4idamente se en-loban en un comartimento ;ue se denomina comartimento central. *os sectores a los cuales es caa3 de distribuirse lentamente se en-loban en uno 9bicomartimental dos 9tricomartimental o tres comartimentos eriféricos. Este modelo no suone ;ue el e;uilibrio se alcan3a de forma instant4nea y e,lica la cinética de muchos f4rmacos. *a entrada del f4rmaco uede ser or v6a intravascular o e,travascular 9recordar ;ue la intravascular no lleva absorción mientras ;ue la e,travascular s6. *a eliminación del f4rmaco se roduce desde el comartimento central or;ue los ór-anos biotransformadores son el h6-ado riBón etc. son ór-anos muy bien irri-ados y or ello se encuentran en el comartimento central 9esto es lo t6ico 5odr6a ocurrir ;ue el f4rmaco se eliminara desde los comartimentos central y eriférico. ?tro modelo odr6a ser ;ue la eliminación sea e,clusiva del comartimento eriférico.
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No son las características de irri-ación 9meDor o eor erfundido las ;ue determinan el comartimento de un ór-ano u otro sino ;ue las ue determinan el com"artimento son las caracter6sticas del "ro"io f4rmaco. El cerebro est4 muy bien irri-ado ero la barrera hematoencef4lica sólo deDa asar f4rmacos liosolubles. uien confiere las caracter6sticas de uno dos o tres comartimentos al or-anismo es el roio f4rmaco y no el cerebro. El modelo tricom"artimental suone un comartimento central y 2 eriféricos 9rofundo y suerficial. El e;uilibrio tarda en alcan3arse m4s ;ue un modelo bicomartimental.
&. Modelos farmacocinéticos fisiológicos
H H H H
*os modelos anteriores nos ermiten conocer la evolución temoral del f4rmaco en san-re suero u orina ero no nos ermiten estudiar la concentración del f4rmaco en cada arte del or-anismo. Este modelo s6 ;ue ermite estudiar la concentración en los diferentes sectores a los cuales es caa3 de acceder. *o ;ue se lantea en estos modelos es definir los sectores ;ue ;ueremos estudiar. )e emlean ecuaciones de balance de masas. A estas ecuaciones se incororan "ar4metros anatómicos y fisiológicos 9eso del ór-ano aorte san-u6neo. *a e5tra"olación de los an4lisis de animales a hombres se uede hacer en este tio de modelo. Estos modelos son m4s costosos de hacer el lanteamiento es sencillo ero reuiere una validación.
*. An4lisis mediante momento estadístico H También denominado an4lisis modelo indeendiente. No hay ecuaciones y la información ;ue nos roorciona es limitada. H )e basa Gnicamente en determinar ciertos valores farmacocinéticos como el 4rea ba3o la curva de niveles lasm4ticos 9séricos san-u6neos o los ;ue se estén reresentando. H E,iste una relación entre la concentración del f4rmaco en orina y en lasma or eso odemos reali3ar estudios con orina. na ve3 ;ue tenemos seleccionado el modelo adecuado desarrollamos las ecuaciones roias de ese modelo y obtendremos unos ar4metros ;ue refleDan la cinética del roceso a estudiar.
. %ar4metros farmacocinéticos *os ar4metros farmacocinéticos son característicos del f4rmaco y son los ar4metros ;ue refle3an la cinética de los rocesos *A+ME. ? se modifican con la dosis 9suoniendo farmacocinética lineal. $ay dos tios: rimarios y secundarios. .1. %rimarios o b4sicos )on a;uellos ;ue de"enden de las variables fisiológicas ue afectan al "roceso ue ese ar4metro re"resenta y N? se modifica m4s ;ue con esas variables. )e modifica Gnicamente cuando se modifican las caracter6sticas del roceso A+ME ;ue reresenta. N? deenden de otros ar4metros rimarios. %roceso a estudiar Absorción
%ar4metros "rimarios asociados 7 y a 1/
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En función de si estudiamos la velocidad a la ;ue lle-a a la circulación -eneral o sistémica: a J constante de velocidad de absorción. )i estamos estudiando la ma-nitud de esa absorción el ar4metro usado es 7 ;ue es la fracción de dosis ;ue lle-a inalterada. +istribución
9volumen de distribución > mide la ma-nitud de la distribución.
Metabolismo
'lm 9Clh Cl etc. Cl es aclaramiento 9m es metabólico h es h6-ado es ulmón... El aclaramiento metabólico 9Clm es un ar4metro sumatorio: sumatorio del aclaramiento ;ue se roduce en el h6-ado en el ulmón y en todos los sectores donde e,ista aclaramiento.
E,creción
'le5 9Clr Clb etc. Es también el aclaramiento ero a;u6 es aclaramiento de e,creción 9r es renal b es biliar....
Eliminación
Nosotros vamos a caracteri3ar el roceso -lobal de metabolismo y e,creción 9eliminación. El ar4metro ;ue reresenta el metabolismo y la e,creción es 'l 9sin nin-una letra adicional > reresenta el aclaramiento total.
5ar4metros rimarios ;ue afectan a la distribución y e,creción del f4rmaco: volumen de distribución y aclaramiento total. 1. El volumen de distribución 98 es el ar4metro re"resentativo de la distribución del f4rmaco en el or-anismo. a. )uonemos ;ue un f4rmaco lle-a a la circulación -eneral y se distribuye a distintos sectores del or-anismo 9T 1 T2 T!... Tn donde T J teDido y retorna de modo ;ue se alcan3a el e;uilibrio de distribución en el sistema 9N? si-nifica ;ue la concentración sea la misma en todos los sectores sino ;ue se elimina con la misma constante de velocidad. b. es la cantidad de f4rmaco en cada uno de los sectores 9 1 2 !... n es la cantidad de f4rmaco en el lasma. or tanto ser4 i-ual a la cantidad total de f4rmaco en el or-anismo y suone el sumatorio de todas las .
J Z 1 Z 2 Z ! Z ^ n c. 8 es el volumen de cada uno de los sectores y se reresenta como 8 1 82 8!... 8n 98 es el volumen en el lasma. d. )i dividimos las cantidades 9 entre los volGmenes 98 obtenemos las concentraciones: ❑
❑
❑
Q Q Q Qp =C 1 =C 1 2 =C 2 ... n =C n Vp V 1 V 2 V n
9' sin nin-una letra adicional reresenta la concentración en lasma e. +eseDando : Q p=C · V p Q1= C · V 1 Q2=C ·V 2 ... Q n=C · V n
f. total ser4 el sumatorio de Z 1 Z 2 Z ! ^ Z n Q=Q p + Q1 + Q 2 + Qn=( C · V p )+( C · V 1)+( C ·V 2 ) ... +( C · V n)
-. +e manera -eneral decimos ;ue: C t
= cte
C
9Ct J concentración en un teDido h. Esta constante en realidad es un coeficiente de re"arto. E,isten varios: or eDemlo entre el h6-ado y el lasma entre un teDido y el lasma etc. Cuando el coeficiente de rearto es la unidad la concentración es la misma en los dos lados donde se rearte 9lasma e h6-ado lasma y teDidos etc. El coeficiente de rearto se reresenta como R 9la hace referencia al lasma y
2F
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searado or una coma se reresenta el se-undo teDido donde se rearte. ED: R t es el coeficiente de rearto entre el lasma y un teDido C t
= K p ,t
C
i.
Alicando el coeficiente ara los diferentes sectores: C t
= K p , 1 9entre el lasma y el sector uno
C C t
= K p , 2 9entre el lasma y el sector dos
C C t
= K p , n 9entre el lasma y @n sectores
C
D.
+eseDando C1 C2 Cn resectivamente: C 1 =C · K p ,1 C 2=C · K p , 2 C n=C · K p ,n
=. )ustituyendo en la fórmula del unto @f 9del -uión de estos auntes C C 1 C2 Cn or los corresondiente valores de C del unto @D: Q=( C · V p)+[( C · K p ,1 ) · V 1 ]+[( C · K p , 2) ·V 2 ] ... +[( C · K p ,n ) · V n ]
l. )acamos factor comGn C: Q=C · [( V p )+( K p , 1 ·V 1 )+( K p , 2 · V 2 ) ... +( K p ,n ·V n )]
m. Todo lo ;ue se encuentra dentro del corchete es una constante or tanto: Q=C · [ cte ]
n. Esta constante es lo ;ue llamamos volumen de distribución. +eseDando la constante: Q = cte C
o. i.
ii.
.
9las unidades de la constante ueden variar Este volumen de distribución se define de dos formas: &armacocinética: el volumen de distribución es la constante de "ro"orcionalidad entre la cantidad de f4rmaco e5istente en el organismo y la concentración "lasm4tica de ese f4rmaco cuando se alcan#a el euilibrio de distribución o cuando el sistema alcan3a la homo-eneidad cinética 9el volumen de distribución imlica un e;uilibrio. &isioló-ica: el volumen de distribución reresenta el volumen hídrico 9de lasma san-re etc. en el ue sería necesario disolver la cantidad de f4rmaco resente en el or-anismo cuando se alcan#a el euilibrio de distribución( "ara conseguir una concentración igual a la ue e5iste en el "lasma. 7ealmente este volumen es un volumen a"arente de distribución or;ue muchas veces no se corresonde con el volumen h6drico 9lasma san-re... normal del or-anismo. 9El volumen de distribución uede ser !FF * ero evidentemente no hay !FF * en nuestro or-anismo or eso decimos ;ue reresenta una ma-nitud de distribución. V =V p + V T ·
f u f uT
;. *a e,resión anterior reresenta los factores ;ue condicionan el volumen de distribución. 8emos ;ue no solo deende de la afinidad a las rote6nas sino también de otras cosas como la afinidad del f4rmaco a los teDidos. )i un f4rmaco resenta -ran afinidad or las rote6nas del lasma habr4 oco f4rmaco libre caa3 de disolverse y a riori la ma-nitud de distribución ser4 e;ueBa. 98 es el volumen aarente de distribución 8 es el volumen ;ue ocua en el lasma 8 T es el volumen ;ue ocua en los distintos sectores a los ;ue es caa3 de distribuirse f u es la fracción libre en lasma a la ;ue es caa3 de distribuirse f uT es la fracción libre de f4rmaco en los teDidos. )i un f4rmaco est4 muy unido a teDido ;uiere decir ;ue f uT es muy e;ueBo y or tanto el volumen de distribución aumento. 21
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r. n f4rmaco ;ue se une mucho a "roteínas lasm4ticas tendr4 un f u ba3o 9hay oco f4rmaco libre en lasma or;ue est4 unido a rote6nas y or consi-uiente un volumen aarente de distribución menor . 5or el contrario si se une mucho a teDido tendr4 un f uT baDo y el volumen aarente de distribución aumentar4. s. EDemlo: administramos dos f4rmacos con la misma cantidad 91FFFm-. )uonemos ;ue ambos f4rmacos lle-an a la circulación -eneral se distribuyen y se alcan3a la homo-eneidad cinética. En este momento vemos ;ue en el lasma ara el rimer f4rmaco 9A de esos mil iniciales se encuentran 1FFm- y /FFm- en el teDido. 5ara el f4rmaco " hay 1Fm- en lasma y //Fm- en los teDidos. El volumen lasm4tico son !* ara ambos 98J!* la concentración lasm4tica es de !! m-* ara el A y !.! m-* ara ". El volumen aarente ser4 de !F * ara el rimer f4rmaco y !FF * ara el se-undo. Con esto vemos ;ue administrando la misma cantidad( tienen diferente volumen a"arente de distribución. Este fenómeno lo e,lica la fórmula del unto @: cuanto mayor es el cociente f uf uT mayor ser4 el volumen aarente de distribución. 2. El aclaramiento total 9Cl re"resenta la eliminación del f4rmaco 9se uede determinar con curvas de nivel lasm4tico. Cl =
dQ / dt C
a. El volumen no est4 en función del aclaramiento uesto ;ue ambos son ar4metros rimarios y sólo se modifican si lo hacen las caracter6sticas de las variables fisioló-icas ;ue afectan al roceso. b. El aclaramiento suone el cociente entre la velocidad de eliminación del f4rmaco del or-anismo 9ddt y la concentración en "lasma 9C en todo momento 9es constante en el tiemo. c. El aclaramiento N? imlica un conceto de e;uilibrio y N? reresenta una cantidad de f4rmaco ;ue se elimina del or-anismo. d. +esde el unto de vista farmacocinético de forma -eneral nos referimos al aclaramiento lasm4tico 9aun;ue también uede ser san-u6neo. e. +esde el unto de vista fisioló-ico el aclaramiento reresenta el v olumen de "lasma ;ue es de"urado 9limiado de f4rmaco en la unidad de tiem"o a su "aso "or los órganos eliminadores del or-anismo. f. El aclaramiento total es el debido al sumatorio de los aclaramientos de todos los ór-anos eliminadores: Cl =Clr + Clh + Cl b + Cl p ... 9renal he4tico biliar lasm4tico... -. )i un f4rmaco se e,creta Gnicamente or el h6-ado el aclaramiento total es i-ual al aclaramiento he4tico. 9ClJClh h. 5or conveniencia al aclaramiento ;ue se reali3a or v6as e,tra>renales se le denomina aclaramiento e,tra>renal 9reresentado or Cl ,. 5or tanto el aclaramiento total ser4 el aclaramiento renal m4s el e,tra>renal 9ClJ Cl r Z Cl,. El hecho de ;ue se en-loben muchos aclaramientos e,tra>renales en uno solo 9Cl , no ;uiere decir ;ue sea m4s imortante ;ue el aclaramiento renal. i. Cuando concretamos un ór-ano la velocidad de eliminación es la de ese ór-ano. D. !nidades del aclaramiento: caacidadtiemo 9*h *min.... A veces también se utili3a caacidadtiemo or unidad de eso 9*h=-. .&.
−dQ dt
a. *as unidades ser4n:
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=k · Q
1 o t>1 9tiemo rec6roco t
b. En teor6a el valor de = ara los rinciios activos ;ue conocemos uede oscilar entre F e infinito. )i es F: no se eliminaQ si es infinito: nada m4s entrar al or-anismo se elimina 9de forma instant4nea. *a inmensa mayor6a de las constantes de velocidad de los 5A oscilan entre estos dos valores. En la r4ctica se eliminan entre F.F1 h >1 y ! h>1 9el rimero es de eliminación lenta y el se-undo de eliminación r4ida. 2. )emivida bioló-ica o semivida de eliminación 9t_: reresenta el tiem"o necesario ;ue tiene ;ue transcurrir "ara ue cualuier concentración "lasm4tica 9a cual;uier tiemo de un f4rmaco se redu#ca a la mitad. Tiene unidades de tiemo real: minutos horas d6as... -elación entre y tS *a velocidad de eliminación de un f4rmaco en un or-anismo es
−dQ dt
= k · Q . )i dividimos
entre 8 a los dos lados de la e,resión obtendremos la concentración lasm4tica del f4rmaco
−dQ dt·V
=k ·
Q . V
)iendo 8 la concentración 9C:
−dC dt
=k · C .
Inte-rando esta e,resión diferencial obtenemos una ecuación monoe,onencial: C J C F`e>=`t Tomando lo-aritmos a ambos lados se transforma en la ecuación de una recta: ln C J ln C F > =`t. )i ;ueremos ;ue C ase a C2 9;ue la concentración se redu3ca a su mitad tendr4 ;ue transcurrir una semivida bioló-ica 9t Z t_: ln
C = ln C 0−k · ( t + t ½ ) . 2
Alicando la roiedad del cociente de un lo-aritmo 9diferencia de términos y multilicando = or el aréntesis ;ueda: lnC − ln 2 = ln C 0 −( k · t )−( k · t ½ ) 7estamos lnCJlnCF>=`t menos lnC>ln2JlnC F>9=`t>9=`t_: lnC −lnC + ln 2 =ln C 0 −k · t −lnC 0+( k · t )+( k · t ½) ⇒ ln 2 =k ·t ½ ln 2 ln 2 ln 2= k · t ½ → k = →t ½= t ½ k
El ln 2 es un valor constante 9no va a cambiar de modo ;ue las Gnicas variables ser4n = y t_. )u relación es inversa es decir si la semivida del f4rmaco aumenta la constante de eliminación disminuye 9se elimina m4s lento:
↑t ½=
ln 2 ↓k
5ara los valores de = F.F1h >1 y !h>1 la semivida es (Fh y F.2h 9resectivamente. Es m4s f4cil observar la semivida 9las unidades son en tiemo real ;ue la constante de eliminación 9las unidades son en tiemo invertido o rec6roco. Cuanto mayor es la = m4s r4idamente se elimina un f4rmaco: si = es !h >1 y calculamos su semivida: F.2h vemos ;ue en F.2h la concentración inicial del f4rmaco se habr4 reducido a su mitad 9F.2 horas es muy oco tiemo or eso se elimina r4idamente. .*. -elación entre "ar4metros "rimarios y secundarios
2!
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5artiendo de la fórmula del aclaramiento: dQ =Cl·C . dt dQ =k ·Q 7ecordando la fórmula: dt
Cl =
dQ / dt . )e reescribe la e,resión C
9deseDamos ddt:
9obviamos el si-no ne-ativo. Tenemos 2 ecuaciones
en los ;ue los 2 rimeros miembros son i-uales 9ddt or tanto las i-ualamos obteniendo: k ·Q =C l · C → k = Cl ·
C Q
)iendo C el volumen aarente a la menos uno 9el volumen nos va a ;uedar abaDo dividiendo: 1 C Q V = → = or ello: C V Q
k =
Cl V
5or tanto la constante se va a modificar si se modifica el aclaramiento yo el volumen. *a e,resión emleada es: Cl =k ·V 9siemre conocemos el valor de = y otro valor ;ue uede ser el del aclaramiento o el del volumen )ustituyendo los valores de = 9 k =Cl / V en esta ecuación: relación ;ue e,iste entre t_ y los ar4metros rimarios:
t ½ =
t ½ =
ln 2 k
obtenemos la
ln 2 · V Cl
6. alores farmacocinéticos *os valores farmacocinéticos N? son ar4metros son todos a;uellos valores de concentración 9concentración a tiemo cero cual;uier concentración lasm4tica... y el 4rea ba3o la curva 9;ue en el fondo también es un valor de concentración.
2#
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TEMA *: An4lisis mediante modelos com"artimentales lineales Estudiamos Gnicamente dos: el monocomartimental 9e,lica la cinética de unos ocos f4rmacos y el modelo bicomartimental 9;ue e,lica la cinética de la mayor6a de los f4rmacos. 5asados los dos comartimentos 9tricomartimental el estudio se comlica bastante. 8eremos administración en dosis Gnicas ara los dos modelos 9teniendo en cuenta ;ue los f4rmacos si-uen siemre una cinética lineal: 1. Modelo monocomartimental: bolus intravenosa 9nivel lasm4tico y datos de e,creción urinaria infusión intravenosa y v6a e,travasal 9ara estas dos solo vemos curvas de nivel lasm4tico. 2. Modelo bicomartimental: bolus intravenoso infusión intravenosa y v6a e,travasal 9Gnicamente datos de nivel lasm4tico ara las tres v6as de administración.
1. Modelo monocom"artimental. Administración "or vía intravenosa r4"ida Qniveles "lasm4ticosR Tenemos un f4rmaco ;ue se administra al or-anismo mediante bolus intravenoso 9v6a de administración r4ida: se coloca el f4rmaco directamente en la circulación -eneral y se distribuye de forma instant4nea entre la san-re y todos los sectores a los cuales es caa3 de acceder 9modelo monocomartimental. *os "rocesos 9A+ME ;ue ocurren son de orden 1 o de orden 1 a"arente. El roceso de eliminación se reresenta or una constante 9minGscula ;ue es i-ual al sumatorio de todas las constantes de eliminación: constante de biotransformación del f4rmaco constante de velocidad de e,creción or orina or bilis etc. *lamamos H a la cantidad total del f4rmaco en cual;uier momento. *lamamos al volumen aarente de distribución de ese f4rmaco. En el modelo monocomartimental solo odemos determinar la eliminación. El roceso ;ue hace cambiar la cantidad de f4rmaco en el or-anismo es la eliminación lue-o la velocidad con la ;ue cambia el f4rmaco en el or-anismo ser4 i-ual a la velocidad de eliminación del f4rmaco. 5or tratarse de un roceso de rimer orden o de rimer orden aarente la e,resión es: d Q / dt =−k · Q 9la velocidad es roorcional a la cantidad. Inte-rando la e,resión anterior ∞
desde F hasta infinito:
∫ ❑→Q =Q · e− 0
k·t
9 es la cantidad remanente de f4rmaco F es la
0
cantidad inicial: ;ue ser4 i-ual a la dosis administrada. Esta ecuación nos indica la evolución tem"oral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo y ermite redecir ;ué cantidades habr4 en el or-anismo a distintos tiemos. Como solamente odemos muestrear la san-re y la orina 9en el hombre tenemos ;ue transformar o adatar la ecuación ara ello dividimos a los dos lados entre 8: −k·t
Q Q0 · e = V V
− k·t
→ C =C 0 · e
Esta ecuación nos indica la evolución tem"oral de la
concentración "lasm4tica del f4rmaco 9C es la concentración lasm4tica a cual;uier tiemo C F es la concentración en lasma a tiemo F. Esta ecuación nos ermite redecir ;ué niveles "lasm4ticos de f4rmaco vamos a encontrar desués de administrar una dosis or v6a intravenosa. 5ara redecir estas concentraciones necesitamos C F y = ;ue son las variables. 2%
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)i reresentamos la C frente a t se observa una curva monoe,onencial donde los niveles lasm4ticos disminuyen con el tiemo. )i reresentamos los lo-aritmos decimales frente al tiemo se observa una relación lineal de logC = log C 0−
tal forma ;ue la ecuación ;ue satisface la recta es:
−k
de la recta con el eDe es lo-C F y la endiente de la recta es:
2.303
k · t . El unto de corte 2.303
.
Tenemos 2 ecuaciones: una ara las cantidades 9 Q=Q 0 · e−k·t y otra ara las concentraciones ( C =C 0 · e−k·t ) . Ambas est4n determinadas en cual;uier momento or: e >=`t adem4s la rimera est4 condicionada or F y la se-unda or C F. H F es la cantidad inicial ;ue ser4 i-ual a la dosis total administrada cuando administramos un f4rmaco or v6a intravenosa r4ida. H CF es la concentración lasm4tica a tJF. Es un valor real. H eDt es la endiente de la curva. e >= hace referencia a la fracción de f4rmaco e,istente en lasma en un momento dado referida a la ;ue hab6a en la unidad de tiemo anterior ero si es or t entonces hace referencia al tiemo t. )uonemos dos concentraciones lasm4ticas: una a tiemo t 9C t y otra de unidad de tiemo osterior a la anterior 9C tZ1. −k·t
C t =C 0 · e
−k·( t + 1)
C t +1= C 0 · e
5asamos CF al otro miembro y dividimos las dos ecuaciones. C t / C 0 C t +1 / C 0
−k·t
=
e
− k·( t + 1 )
e
−k·t
=
e
− k·t
e
−k
·e
)earamos el e,onente e >=9tZ1 en e >=`t`e>=. +e modo ;ue ahora se uede simlificar 9se va C F y e>=`t. Invertimos la ecuación entera: C t +1 C t
=e−k
Esta e,resión indica ;ue la concentración de f4rmaco en lasma ;ue e,iste a un tiemo dado es una fracción constante de la concentración e,istente en la unidad de tiemo anterior. 5or tanto eD reresenta la fracción de f4rmaco ;ue ;ueda en "lasma en un momento dado referida a la ;ue hab6a en la unidad de tiem"o anterior . Cuanto mayor es = menor es e >= y viceversa. 5or eDemlo: ara =J2 e >2JF.1!Q ara =J! e> ! JF.F# 9en otras alabras cuanto mayor es el e,onente menor es el resultado numérico obtenido. EDemlo: tenemos 2 f4rmacos: el clordia3eó,ido 9= de eliminación de F.F(# h >1 y la nitrofuranto6na 9=J2.1 h >1. e>= ara el clordia3eó,ido es F./! 9/!X y ara la nitrofuranto6na F.12 912X. Esto ;uiere decir ;ue cada unidad de tiemo ;ue transcurre la concentración de f4rmaco en lasma es el /!X 9ara el clordia3eó,ido y el 12X 9ara la nitrofuranto6na de la ;ue hab6a en la unidad de tiemo anterior. Esto nos da una idea de si el f4rmaco se elimina r4ido o lento. Ahora le aBadimos el término t al e,onente de tal manera ;ue nos ;ueda: e >=`t . +ividiendo −k·t entre C =C 0 · e−k·t e i-ualando e>=`t obtenemos: Q=Q0 · e
2'
farmayuda.tk Q C = = e−k·t Q 0 C 0
F es la dosis administrada 9se reresenta como +. Q C = =e−k·t C 0
Considerando la dosis 9
Q = e−k·t eDt es la fracción de dosis remanente en el
organismo en cualuier momento tras la administración intravenosa r4ida del f4rmaco. Considerando las concentraciones 9
C =e−k·t la e>=`t ser6a la fracción de f4rmaco ;ue C 0
;ueda en "lasma en cualuier momento tras la administración intravenosa r4ida del f4rmaco. e>=`t se e,resa en orcentaDe: Si trabaamos con dosis % porcentae de dosis remanente en el or-anismo en cualquier momento, tras la administración intra*enosa rápida del fármaco. Q −k·t · 100 =e Si trabaamos con concentraciones % porcentae de fármaco remanente en plasma en cualquier momento, tras la administración rápida del fármaco. C −k·t · 100= e C 0
Modificación de "ar4metros: 'l/ 'l
0
0
semivida/
=/
1
1
1
1
1
1
1
0
1
1
/
/
semivida
0
0
/
A!'
0
1
1
1
/
'2
1
/
1
1
/
1
&. Modelo monocom"artimental. Administración "or vía intravenosa r4"ida Qdatos de e5creción urinariaR El Gnico roceso del sistema A+ME ;ue odemos caracteri3ar es la eliminación. 8amos a caracteri3ar la eliminación a través de los datos de e,creción urinaria. En este modelo llamamos H a la cantidad total de f4rmaco en el or-anismo en cual;uier tiemo y al volumen de ese f4rmaco en el or-anismo. *a eliminación total se roduce or 2 v6as: renal y e,trarrenal or tanto tendr4n cada una una constante asociada: e o constante de e,creción urinaria 9f4rmaco ;ue se e,creta inalterado y 5 ;ue en-loba la constante de eliminación e,trarrenal. El sumatorio de las constantes de eliminación = e y =, es 9constante de eliminación total. Hu es la cantidad de f4rmaco ;ue se e,creta or orina 9referido a f4rmaco inalterado a lo lar-o del tiemo 9 es la ;ue ermanece en el or-anismo. 2(
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H5 es la cantidad de f4rmaco ;ue se elimina or v6a e,trarrenal. *a velocidad de cambio de la cantidad de f4rmaco del or-anismo viene dada or la eliminación 9la cantidad cambia or;ue el f4rmaco se elimina:
−dQ
= k e · Q +k ! · Q
dt
)acamos factor comGn :
−dQ dt
=Q · (k e + k ! )
Con estos datos se ueden construir dos tios de curvas: directas 9o distributivas y acumulativas. 5ara la mayor arte de los autores con ;ue se e,crete un 1FX se uede construir una curva es decir ;ue el U1FX 9fracción de medicamento se elimine inalterado or orina. 8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria con resecto a las curvas de niveles lasm4ticos: enta3as
Inconvenientes
*as curvas de e,creción urinaria no utili3an métodos invasivos ara obtener las muestras.
A artir de las curvas de e,creción urinaria ? odemos calcular los "ar4metros farmacocinéticos "rimarios 9aclaramiento y volumen de distribución. )i ;uisiéramos calcular estos ar4metros necesitar6amos datos de nivel lasm4tico.
El f4rmaco suele aarecer concentrado en orina or tanto los métodos analíticos ara determinar la concentración de f4rmaco en orina no reuieren tanta sensibilidad como los métodos anal6ticos ara determinar la concentración de f4rmaco en lasma.
*as curvas de e,creción urinaria son menos re"roducibles ;ue las curvas de nivel lasm4tico lue-o los ar4metros 9= , semivida etc. resentan menos fiabilidad ;ue si la hubiéramos obtenido a artir de datos del nivel lasm4tico. Esto es as6 or;ue la cantidad de f4rmaco en orina cambia mucho en el tiemo 9deende de mGltiles factores como el $.
&.1. 'urvas directas o distributivas *a velocidad de eliminación la vemos desde el unto de vista de u or tanto el si-no de la ecuación es ositivo: d Qu dt d Qu dt
=k e ·Q
es la cantidad de f4rmaco ;ue va aareciendo en orina or unidad de tiemo. H es
la cantidad de f4rmaco remanente en el or-anismo en cual;uier momento. )ustituimos or − k·t . Q0 · e d Qu dt
=k e ·Q 0 · e−k·t
2
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Esta ecuación es la e,resión matem4tica de la curva de e,creción directa o distributiva. Es d Qu
una curva monoe,onencial.
dt
es la velocidad de e,creción urinaria y se suele denominar
!t 9velocidad o grado de e5creción urinaria. " t =k e ·Q0 · e
−k·t
!t es una velocidad instant4nea 9con los distintos valores de t y tiemo obtendremos la -r4fica ero esto en la r4ctica es imosible ya ;ue los datos se obtienen en intervalos de tiemo: entre las 'h y las h etc. ? "odemos calcular velocidades instant4neas sino velocidades medias. En el "unto medio del intervalo la velocidad media se "arecer4 lo m4,imo osible a la velocidad instant4nea. Como hemos dicho ;ue se obtienen intervalos de tiemo vamos a estudiar los incrementos de tiemo. Teniendo en cuenta ;ue: d Qu dt d Qu dt
$ Qu
no es i-ual al
$ t
#
$ Qu $ t
ero toma un valor similar en el tiemo medio del intervalo
de reco-ida de la muestra. Al tiemo medio se le denomina t< y corresondiente en el intervalo de tiemo esecificado. △ Qu △ t
△ Qu
es la cantidad de f4rmaco
¿
=k e ·Q0 · e−k· t
7eresentando !t 9dudt con resecto al tiemo tU obtenemos una curva cuya endiente >=`t<
es: e
)i tomamos lo-aritmos a los dos lados de la ecuación obtenemos una recta cuya ecuación es: log " t =log [ k e ·Q 0 ]−
k ¿ ·t 2.303
E,traolando la recta hasta cortar el eDe de ordenadas el valor de la ecuación toma el valor de lo- [ k e · Q 0 ] y la endiente es
−k 2.303
Intervalos
∆Hu
∆t
∆Hu$∆t
tU
F>#
A
#
A#
2
#>
"
#
"#
'
> 12
C
#
C#
1F
12 > 1
+
'
+'
1%
1 > 2#
E
'
E'
21
2# > #
&
2#
&2#
!'
8entaDas e inconvenientes de las curvas de e,creción urinaria directa o distributivas: enta3as
Inconvenientes
Estamos reresentando velocidades frente a tiemos y or tanto odemos "rescindir de
*a cantidad de f4rmaco es muy variable: est4 en función del volumen de orina 2/
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un dato concreto 9si nos faltan muchos datos evidentemente no ero se uede dar el caso de ;ue erdamos una muestra y aGn as6 odr6amos se-uir reresentando la curva.
e,cretado $ la dieta etc. *os datos ;ue odemos obtener no son tan fiables como los de nivel lasm4tico. 5ara aliar esto se le administra al aciente un f4rmaco basificado con un volumen determinado etc.
&.&. 'urvas acumulativas 5artimos de la misma ecuación: d Qu dt d Qu dt
=k e ·Q
=k e ·Q 0 · e−k·t
A;u6 lo ;ue hacemos a diferencia de las curvas directas es inte-rar de F a infinito la e,resión anterior. *a ecuación ;ue satisface la e,resión diferencial es: Q u=
( k e · Q0) k
− k·t
· ( 1− e
)
Hu es la cantidad de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina al cabo de un tiemo dado 9cantidad acumulada de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina. e es la constante de e,creción renal 9orden 1. es la constante de eliminación total. H2 es la cantidad de f4rmaco inicial 9bolus. 7eresentando u frente a t 9ver -r4fica A tiemo infinito 9suficiente tiemo ara ;ue ocurra tal cosa e >=`t va a tender a F 9cuanto m4s -rande es t menor es el resultado ya ;ue el e,onente es ne-ativo hasta ;ue se hace F y odemos desreciar e >=`t frente a 1 ;uedando: ∞
Qu = Q
∞ u
k
es la cantidad de e5creción urinaria m45ima: cantidad m4,ima de f4rmaco ;ue se
e,creta inalterado or orina. ∞
k e ·Q 0
∞
Q u se corresonde con el tramo final de la -r4fica. )iemre
❑
Qu > Qu
*os tiemos ;ue se reresentan son los tiem"os finales de los intervalos 9no son tiemos medios. )i el intervalo de reco-ida de muestra es entre las # y las 'h entonces el tiemo ;ue se co-e es 'h y no %. )i k e = k 9todo el f4rmaco se e,creta inalterado es decir un f4rmaco ;ue no se ha metaboli3ado entonces: Q∞u = =Q0 E,licación de lo anterior: ∞
Qu =
k e ·Q 0 k e ∞ →%&k e = k , entonce%el coc&ente = 1 →Q u = Q0= k k
5rocedimiento si-ma>minus: nos ermite transformar curvas acumulativas en curvas monoe5"onenciales. A artir de la e,resión: Q u=
)ustituimos
k e · Q0 k
→ or
( k e · Q0) k
− k·t
· ( 1− e
)
∞
Qu :
!F
farmayuda.tk −k·t
∞ u
Qu=Q · ( 1− e
)
Multilicamos Q ∞u or el aréntesis: ∞
−k·t
∞
Q u= Q u − Q u · e
5asamos Q∞u al otro miembro 9asa restando y multilicamos todo or >1: ∞
−k· t
∞
Q u −Q u = Qu · e
*a cantidad de f4rmaco remanente ue ueda sin e5cretar 9de forma inalterada or orina es la diferencia Q∞u −Qu (en de2niti*a es la má3ima cantidad de fármaco que se puede eliminar menos la cantidad de fármaco que se a eliminado % es la cantidad que queda en el or-anismo)
)i reresentamos Q∞u −Qu frente al tiemo observamos una curva monoe,onencial con una endiente i-ual a la de la curva de los niveles lasm4ticos y similar a la curva directa es decir la endiente vale: e >=`t )i reresentamos los lo-aritmos de estas diferencias obtendr6amos una recta 9relación lineal entre cantidad remanente y tiemo con endiente
−k
. El unto de corte con el eDe
2.303
de ordenadas es log Q∞u *a ecuación corresondiente ;ue satisface la recta es: ∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
k · t 2.303
Construcción de curvas acumulativas: Intervalos
∆Hu
t
Hu
Qu −Qu
F>#
A
#
A
...
#>
"
AZ"
...
> 12
C
12
AZ"ZC
...
12 > 1
+
1
AZ"ZCZ+
...
1 > 2#
E
2#
AZ"ZCZ+ZE
...
2# > #
&
#
AZ"ZCZ+ZEZ&
...
∞
Con el rocedimiento si-ma>minus re"resentamos las cantidades remanentes ara ello necesitamos el valor de Q ∞u ya ;ue el valor de u ya lo tenemos. ∆Hu son las cantidades e,cretadas en cada intervalo. Tendr6amos ;ue tomar muestras de orina hasta no ver m4s f4rmaco entonces sabremos cu4nto vale Q∞u 9todo se ha e,cretado ero no sabemos cu4ndo deDar de tomar muestras. En la r4ctica tienen ;ue asar ( semividas ara considerar ;ue el f4rmaco ya ha desaarecido totalmente. )e dice ;ue Q∞u se determina e,erimentalmente. 8entaDas e inconvenientes de las curvas si-ma>minus 9;ue no deDan de ser curvas acumulativas frente a las otras curvas de e,creción urinaria 9distributivas o directas: !1
farmayuda.tk
enta3as
Inconvenientes
)on m4s re"roducibles ;ue las distributivas o directas.
En este rocedimiento no "odemos "erder muestra de orina or;ue tenemos ;ue ir sumandolas 9véase valor u de la tabla anterior. )uoniendo un f4rmaco de semivida de 1Fh tendr6an ;ue transcurrir (Fh ;ue son casi ! d6as. -euiere mucho tiem"o ara una buena determinación de Q∞u . )i cuantificamos una muestra mal el error se arrastra 9se acumula y se refleDar4 en el valor de Q∞u ;ue estar4 mal calculado. si ∞ Qu est4 mal calculado las diferencias 9 ∞ Qu −Qu también estar4n mal. En ocasiones no sabemos cual es la semivida del f4rmaco y or tanto no sabremos calcular Q∞u
A esar de ;ue estas curvas son m4s reroducibles en la r4ctica se traba3a con las distributivas o directas. '4lculo de "ar4metros con las curvas directas o distributivas: e( y tS 1. sando re-resión no lineal de los ares de valores: velocidad y tiem"os medios: −k· t ¿
" t =k e ·Q0 · e
2. sando re-resión lineal: necesitamos los lo-aritmos de las velocidades y los tiemos medios: k log [¿ ¿ e · Q 0 ]−
k ¿ · t 2.303
log " t =¿
!. r4ficamente: A artir de los untos ;ue nos roorciona el enunciado dibuDamos la recta en ael semilo-ar6tmico reresentando log " t frente a t<. *a ecuación de la recta ser4: log " t =log [ k e ·Q 0 ]−
k ¿ ·t 2.303
El unto de corte es log [ k e ·Q 0 ] y la endiente
−k 2.303
H *a se calcula co-iendo dos valores cuales;uiera de velocidad 9a diferentes tiemos y sacamos la endiente de la recta tan-ente a la recta formada or esos dos untos: tgα =
k → k = tgα· 2.303 2.303
H *a semivida se calcula a artir de la e,resión:
t ½ =
ln 2 k
H C4lculo -r4fico de semivida: co-emos un valor cual;uiera 9de velocidad de la recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. *a semivida ser4 el intervalo ;ue hay entre los dos untos. H No odemos calcular ar4metros rimarios 9necesitamos datos de nivel lasm4tico. !2
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H C4lculo de 5: =, J = > =e )uoniendo =JF.21%h >1 =eJF.2h>1 y =,JF.F1%h>1. *a fundamental v6a de eliminación es la e,trarrenal 9=,. En cambio si suonemos ;ue =JF.2%1h>1 =eJF.FF1h>1 y =,JF.2%h>1. *a fundamental v6a de eliminación es la renal 9= e. '4lculo de "ar4metros con las curvas acumulativas: e, k y t½→procedimiento sigmaminus
1. sando re-resión no lineal: re;uiere e,creción urinaria m4,ima y tiemos finales. ∞
−k· t ❑
∞
Q u −Q u = Qu · e
2. sando re-resión lineal: ∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
k · t 2.303
!. r4ficamente: 7eresentando el lo-aritmo de la diferencia log ( Qu∞−Qu ) frente a los tiemos: ∞
∞
log ( Qu −Q u )=log Q u −
k · t 2.303
El unto de corte es log Q∞u y la endiente
−k 2.303
H 5ara calcular =: se co-e 2 valores cuales;uiera de la recta y se calcula la tan-ente del 4n-ulo. tgα =
k → k = tgα· 2.303 2.303
H 5ara calcular =e deseDamos de esta ecuación:
∞ u
Q =
k e ·Q 0 k
H *a semivida se calcula i-ual ;ue en las curvas directas:
∞
→k e =
t ½ =
Q u · k Q0
ln 2 k
H C4lculo -r4fico de semivida: co-emos un valor cual;uiera 9de velocidad de la recta y buscamos el valor mitad de esa velocidad. *a semivida ser4 el intervalo ;ue hay entre los dos untos. H C4lculo de 5: =, J = > =e '4lculo de f e ∞
f e reresenta la cantidad de f4rmaco inalterado ;ue se e,creta or orina: k e · Q 0
)ustituyendo Q ∞u or f e =
k
Qu f e =
;ueda:
k e k
?tro método: multilicando arriba y abaDo or 8: f e =
k e · V k·V
=
C l Cl
'4lculo de "ar4metros "rimarios a "artir de curvas directas o acumulativas H Aclaramiento renal: es la velocidad de e,creción urinaria 9 d Qu / dt entre la concentración lasm4tica 9C. No se uede calcular Gnicamente con datos de e,creción urinaria 9necesitamos adem4s datos de nivel lasm4tico: C l =
d Q u / dt C
!!
farmayuda.tk H Aclaramiento e,trarrenal: es la velocidad de e,creción e,trarrenal 9 d Qu / dt entre la
concentración lasm4tica 9C. +eseDando la velocidad en la e,resión del aclaramiento renal: d Qu dt
=C l · C
%rocedimientos "ara el c4lculo del aclaramiento renal E,isten ! métodos ara calcular el aclaramiento renal. En función de los datos ;ue nos de el roblema alicaremos un método u otro. 1. n rimer método lo alicamos cuando conocemos la constante de velocidad 9= e y el volumen de distribución aarente 98: H A artir de la e,resión matem4tica del aclaramiento: C l =
d Qu / dt C
H +eseDamos la velocidad: d Qu / dt =C l · C
H )abemos ;ue d Qu / dt adem4s de ser C l · C es =e`: k e ·Q =C l · C
H +eseDando =e: k e =
C l · C Q
H )abemos ;ue C es la inversa del volumen aarente de distribución 98JC: k e =
C l V
H 5or tanto e 9ar4metro secundario deende del aclaramiento y del volumen aarente de distribución 9ar4metros rimarios. H +eseDamos el aclaramiento ya ;ue es lo ;ue ;ueremos calcular: C l =k e ·V
2. n se-undo método lo alicamos cuando conocemos la velocidad de e,creción urinaria 9 t > ;ue se obtiene a artir de las curvas de e,creción urinaria y las concentraciones lasm4ticas 9C. H 5artiendo de la e,resión del aclaramiento renal: C l =
d Qu / dt C
H )abemos ;ue d Qu / dt es t or tanto: C l =
" t ❑ C
H !t es la velocidad instant4nea y sabemos ;ue en el unto medio del intervalo la velocidad media se arecer4 lo m4,imo osible a la velocidad instant4nea 9tomamos incrementos. *a 'U indica concentración a tiemo medio. C l =
△ Q u / △ t ¿
C
H 7eresentando t frente a C< obtenemos una recta con endiente ositiva 9Cl 7 y su ecuación es: ¿
△ Qu / △ t =C l ·C
!. n tercer método lo alicamos cuando tenemos las cantidades de f4rmaco e,cretado inalterado en intervalos de tiemo
t 2
t 2
Qu ¿ t 1 9viene a ser 45 y el 4rea baDo la curva ("C ¿t 1 :
¿
H A artir de la e,resión del aclaramiento renal:
¿
!#
C l =
d Qu / dt
farmayuda.tk
C
H +eseDamos dudt y asamos al otro miembro dt: d Qu= C l · C · d t
H 'l- es una constante y a la hora de inte-rar uede @salir de la inte-ral 9no se inte-ra. Inte-ramos entre dos tiemos cuales;uiera 9t 1 y t2: t 2
t 2 t 1
Qu ¿ =C l ·
¿
∫ ❑ C·dt t 1
t 2
H
∫ ❑ C·dt
esta inte-ral es un 4rea baDo la curva 9es un 4rea arcial ya ;ue la inte-ración no es
t 1
entre F e infinito sino entre dos tiemos definidos > es un 4rea ;ue va desde el tiemo 1 hasta el t 2
tiemo 2. Esta inte-ral da como resultado ("C ¿t 1 ;ue asa al otro lado de la ecuación
¿
dividiendo 9deseDamos el aclaramiento Cl 7:
t 2
Q u ¿ t 1
¿
t 2
("C ¿t 1
¿ ¿ C l =¿ t 2 H )uoniendo ;ue nos dan valores de cantidades Qu ¿ t 1 o △ Q u y de 4reas si ¿ t 2 reresentamos △ Qu frente a C< ("C ¿t 1 obtenemos una recta cuya endiente es Cl 7 y su ¿ ecuación es:
t 2
("C ¿t 1 t 2
Qu ¿ t 1= C l · ¿
¿
H )i inte-ramos desde F a infinito esta ecuación: ∞
t 2 t 1
Qu ¿ =C l ·
¿
∫ ❑ C·dt 0
H Tendr6amos ;ue el aclaramiento renal es la e,creción urinaria m4,ima entre el 4rea total baDo la curva: ∞
Qu C l = ("C
El aclaramiento e,trarrenal se calcula or diferencia a artir del total: Cl , J Cl > Cl 7
*. Modelo monocom"artimental. Administración "or endovenosa a velocidad constante Qniveles "lasm4ticosR
infusión
*.1. 'onsideraciones generales Con la administración or infusión endovenosa lo ;ue se retende conse-uir es un nivel de concentración de f4rmaco en el or-anismo ;ue sea efica3 y mantener ese nivel a lo lar-o del tiemo. !%
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)i reresentamos C frente a t desde ;ue eme3amos a infundir el f4rmaco a rinciio aumentan los niveles lasm4ticos de f4rmaco y lle-a un momento en ;ue los niveles se hacen asintóticos con el eDe de abscisas 9hori3ontal es decir se alcan3a lo ;ue se conoce como meseta tera"éutica 9est4 definida or un valor de concentración concreto. En otras alabras se alcan3a un nivel de concentración ue es constante en el tiem"o. A un tiemo T 9T J tiemo de infusión no confundir con t minGscula en el ;ue deDamos de infundir el f4rmaco los niveles lasm4ticos emie3an a descender. *a meseta debe estar comrendida entre la concentración tó,ica 9;ue est4 or encima de la meseta y la concentración m6nima efica3 9;ue est4 or debaDo de la meseta. Matem4ticamente: CME ] meseta ] CT El f4rmaco se incorora con una velocidad constante y re-ulada 9a m-h. A esta velocidad de infusión del f4rmaco se le denomina R F 9la R es mayGscula ya ;ue es una velocidad y no una constante. RF es la velocidad de entrada del f4rmaco al comartimento 9al or-anismo. A;u6 no odemos hablar de nin-una absorción ya ;ue nosotros @incororamos el f4rmaco 9la cinética es de orden F. 7eresentando C frente a t 9ver -r4fica se observan ! tramos definidos: el de subida 9a la meseta teraéutica 9b y el de baDada 9c. a. En el tramo a 9de aumento de la concentración la velocidad de erfusión es mayor ;ue la velocidad de eliminación: R F U =` 9recordatorio: =` era ddt es decir la velocidad. b. En el tramo b 9meseta tera"éutica la velocidad de "erfusión se iguala a la de eliminación: RF J =`. En la meseta ocurre un estado de e;uilibrio estacional: la velocidad a la ;ue entra el f4rmaco es i-ual a la ;ue sale. También se denomina @nivel asintótico. *o ;ue se i-ualan son las E)'I=A=E< y ? las constantes de velocidad. c. En el tramo c 9baDada lo Gnico ;ue ocurre es la eliminación: =` 8amos a estudiar dos curvas: H &ase de infusión 9hasta tiemo T ;ue comrende los tramos aVb. 7eresenta la entrada de f4rmaco en el or-anismo 9or infusión y la salida del mismo or eliminación. H &ase de ostinfusión 9desde tiemo T ;ue comrende el tramo c. 7eresenta la salida del f4rmaco del or-anismo or eliminación. *.&. 'urvas de nivel "lasm4tico durante la fase de infusión: estudio y e5"resión matem4tica En la fase de infusión introducimos un f4rmaco a una velocidad . 5lanteamos la variación de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo en el tiemo. El f4rmaco var6a en la unidad de tiemo or;ue entra y sale or tanto: dQ / dt = )eloc&d*d de entr*d*− )eloc&d*d de %*l&d*
*a velocidad de entrada es la velocidad de infusión 9R F y la de salida es =`: dQ / dt = K 0 −k ·Q
Inte-rando esta e,resión desde F a infinito la ecuación ;ue la satisface es la si-uiente: Q=
K 0 k
−k·t
· ( 1 −e
)
+ividimos los dos miembros de esta ecuación entre el volumen: Q K 0 − k·t = · ( 1− e ) V k·V
!'
farmayuda.tk
)abemos ;ue la concentración relaciona la cantidad entre el volumen 9CJ8 y ;ue =`8 es el aclaramiento 9ClJ=`8. 5or lo tanto la e5"resión de la ecuación de la curva de niveles "lasm4ticos durante la fase de infusión es: K 0 −k·t C = · ( 1−e ) Cl
)i disusieramos de datos de concentración lasm4tica tomadas a distintos tiemos una ve3 comen3ada la infusión y reresentaramos esas concentraciones frente al tiemo ver6amos un tramo de subida 9a y si lo deDamos un tiemo veremos la meseta teraéutica 9tramo b. 3..1. "oncentración en el estado de e#uili$rio estacionario
En la meseta teraéutica se alcan3a una concentración constante or;ue la E)'I=A= a la ue entra el f4rmaco es igual a la de salida es decir RFJ=`. )i deseDamos la cantidad de f4rmaco en la meseta ser4 JR F=. A esta cantidad ara distin-uirla del resto de cantidades se le denomina Hee 9cantidad de f4rmaco en el estado estacionario. *a velocidad de infusión del f4rmaco 9R F deende de la constante de velocidad eliminación 9= y de la cantidad de f4rmaco en el estado de e;uilibrio estacionario 9 ee. )i dividimos entre 8 a los dos lados: Q ee ❑ K 0 = =C ee V k·V
'ee es la concentración "lasm4tica asintótica en el estado de euilibrio estacionario de"ende de la velocidad de infusión QK2R y del aclaramiento ya ;ue =`8JCl. K 0 C ee= Cl
H H
H
H
Consideraciones sobre la concentración lasm4tica en el estado estacionario 9C ee: si nosotros conocemos el aclaramiento de un f4rmaco y sabemos ;ué concentración ;ueremos alcan3ar en el estado estacionario odremos establecer la velocidad a la ;ue tenemos ;ue administrar el f4rmaco ara ;ue se alcance dicha meseta. 5ara dos o m4s f4rmacos ;ue resentan el mismo aclaramiento y se han erfundido a i-ual velocidad 0ué ocurrir4 con la C ee 8an a alcan3ar la misma concentración lasm4tica en el estado estacionario 9en la meseta. +os f4rmacos ;ue se erfundan a i-ual velocidad y resenten la misma semivida bioló-ica van a alcan3ar la misma concentración en la meseta. Esto es falso or;ue ueden tener la misma semivida ero no el mismo aclaramiento y la concentración en la meseta deende del aclaramiento. 7ecordar ;ue el aclaramiento es un ar4metro rimario ;ue sólo se modifica cuando lo hacen las variables fisioló-icas. n f4rmaco con un volumen aarente de distribución de 1F * y un aclaramiento de 1 *h y otro f4rmaco ;ue tiene un volumen aarente de distribución de 1FF * y un aclaramiento de 1F *h. *os dos f4rmacos resentar4n la misma constante de eliminación 9= y or tanto la misma semivida bioló-ica ero no alcan3ar4n la misma concentración en el estado estacionario uesto ;ue no tienen el mismo aclaramiento. 5or tanto la concentración en la meseta varía si lo hace la velocidad de "erfusión y$o el aclaramiento.
Consideraciones sobre la cantidad en el or-anismo en el estado de e;uilibrio estacionario 9eeJRF\=: deende de la velocidad de erfusión y de la constante de eliminación. H +os f4rmacos ;ue resentan la misma semivida bioló-ica 0alcan3ar4n la misma cantidad en la meseta )6 ya ;ue deende de la constante de velocidad de eliminación 9;ue deende de la semivida. En Gltima instancia la constante de velocidad deende del volumen y del aclaramiento
!(
farmayuda.tk
uesto ;ue
Qee=
K 0 K 0 · V k
=
Cl
. *a cantidad se modifica si se modifica el volumen yo el
aclaramiento. H *a cantidad en el estado de euilibrio estacionario varía si lo hace la velocidad de "erfusión y$o la constante de eliminación 9;ue deende a su ve3 de la semivida y de los "ar4metros "rimarios. 3.. %iempo de infusión para conseguir la meseta terapéutica
0Cu4nto tiemo tarda en alcan3arse la meseta teraéutica Este tiemo deende del f4rmaco 9en el fondo deende de la semivida lo ;ue asa es ;ue cada f4rmaco tiene su roia semivida. 5artimos de la ecuación de la fase de infusión: K 0 −k·t C = · ( 1−e ) Cl
Inciso: a un tiemo infinito e−k·t tiende a F y or tanto CJR FCl. En la meseta R FCl ser4 Cee. )ustituimos: −k·t
C =C ee · ( 1− e
)
*lamamos n al nCmero de semividas biológicas desde ;ue infundimos el f4rmaco hasta un tiemo t. n=
t → t =n ·t ½ t ½
Este tiemo t lo llevamos a la ecuación anterior de concentración: C =C ee · ( 1− e
−k·n·t ½
)
sustituimos t_ or ln2=: −k·n· ln 2
C =C ee · (1− e
k
)
*a constante = se simlifica: −n·ln 2
C = C ee · ( 1− e
)
)abemos ;ue e−ln 2 es _: 1 n ¿ 2
¿ ¿ 1 −¿ C =C ee · ¿ 5asamos Cee a la i3;uierda y obtenemos un cociente entre concentración lasm4tica alcan3ada en cual;uier momento 9C y la concentración alcan3ada en la meseta teraéutica 9C ee. Este cociente nos da la fracción de nivel estacionario alcan3ado a un tiemo t. 1 n ¿ 2
¿ ¿ 1−¿ C =¿ C ee
)i damos valores a @n cuando transcurran n semividas 0;ué orcentaDe de meseta se habr4 alcan3ado n
W meseta alcan#ada !
farmayuda.tk
H H
H
H
1
%F
2
(%
!
(.%
!.!
/F
#
/!.(%
%
/'./
'
/.#
(
//.2
A efectos r4cticos nos ;uedamos con nJ% y nJ(. Cuando se alcan3a el /(X de la meseta se considera ;ue estamos en estado de e;uilibrio estacionario. 5re-unta t6ica 0+urante cuanto tiemo hay ;ue tener un f4rmaco ara alcan3ar la meseta teraéutica Contestamos: cuando asan % semividas se considera ;ue ya se alcan3a el estado de e;uilibrio estacionario aun;ue hay autores ;ue e,i-en ' o ( semividas. )e calcula el tiemo necesario ara % semividas. )i 2 o m4s f4rmacos resentan la misma semivida bioló-ica 0;ué va a ocurrir con el tiemo de consecución de la meseta teraéutica 8a a ser i-ual ara los dos. Tenemos 2 f4rmacos: enicilina 9con semivida i-ual a !F min y el fenobarbital 9semivida de % d6as. 0+urante cu4nto tiemo deben erfundirse ara alcan3ar una meseta teraéutica +eendiendo de cu4ntas semividas creamos ;ue tienen ;ue asar ara ;ue se alcance la meseta 9se ha calculado ara:Z !! > % > ( 5enicilina: !.!,!F J 1FF minutos %,!F J 1%F minutos (,!F J 21F minutos si consideramos ;ue tienen ;ue asar ( semividas &enobarbital: !.!,% J 1( d6as %,% J 2% d6as (,% J !% d6as )i ;ueremos mantener la meseta teraéutica durante (h 0durante cu4nto tiemo hay ;ue erfundir el f4rmaco )uoniendo ;ue la semivida del f4rmaco son !h: (,!hJ21h 9en 21h se alcan3a la meseta or;ue ya han asado ( semividas y ahora ;ueremos mantenerla (h. A 21h hay ;ue sumarle (h de mantenimiento: 21Z(J2h. )i no modificamos la velocidad y aumentamos el aclaramiento se observa un escalón en la -r4fica 9una se-unda meseta ;ue est4 or debaDo de la rimera meseta or;ue si el aclaramiento aumenta al estar en el denominador la concentración disminuye. El aumento del aclaramiento suele roducirse en f4rmacos con autoinducción en3im4tica.
*.*. 'urvas de nivel "lasm4tico durante la fase de "ostinfusión: estudio y e5"resión matem4tica El es;uema es el mismo ;ue en el de la fase de infusión ero ya no entra m4s f4rmaco en el or-anismo 9no hay R F. *a cantidad de f4rmaco cambia Gnicamente or;ue sale del or-anismo 9la velocidad de cambio ser4 la velocidad de eliminación. 5ueden suceder 2 cosas: 1. ue se alcance la meseta y lue-o deDamos de infundir. 2. ue no se lle-ue a alcan3ar la meseta debido a ;ue cesamos rematuramente la infusión. !/
farmayuda.tk
*a ecuación de artida ara las 2 situaciones es dQ / dt =−k · Q
)i inte-ramos desde F a infinito: −k·t
Q=Q0 · e
)uoniendo ;ue se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la de la meseta es decir ee. t\ emie3a en el momento en ;ue acaba la infusión 9a artir de T. )e calcula or diferencia t\ J t > T 9siendo t el tiemo total t\ el tiemo a artir de T y T el tiemo de infusión. −k·t'
Q=Q ee · e
)i dividimos los dos miembros de la e,resión entre el volumen aarente de distribución obtendr6amos la e,resión en función de la concentración: −k·t'
C =C ee · e
Esta e,resión ermite conocer las concentraciones lasm4ticas a cual;uier tiemo. )uoniendo ;ue no se alcan3a el e;uilibrio estacionario. F ser4 la rimera cantidad cuando emie3a la ostinfusión 9cuando emie3a a baDar y se le denomina HT. −k·t '
Q=Q T · e
)i dividimos entre el volumen tendremos las concentraciones: −k·t'
C =C T · e
'T es la concentración de f4rmaco en lasma en el momento de finali3ar la infusión. t es el tiemo transcurrido desde el final de la infusión. )ustituimos C T en la e,resión anterior or: C T J K 0 Cl
−k·T
· ( 1−e
) K 0 −k·T − k·t' ❑ C = · ( 1−e ) · e Cl
*.. '4lculo de "ar4metros farmacocinéticos "rimarios y secundarios 3.4.1. &ase de postinfusión
1. sando re-resión no lineal: a. C =C T · e−k·t' 9si no se alcan3a el e;uilibrio b. C =C ee · e−k·t' 9si se alcan3a el e;uilibrio 2. sando re-resión lineal: ❑
❑
k · t ' 9si no se alcan3a el e;uilibrio 2.303 k · t ' 9si se alcan3a el e;uilibrio b. logC = log C ee− 2.303
a. logC = log C T −
!. a. i. 1.
r4ficamente: )i ? se consigue la meseta teraéutica durante la fase de infusión: C4lculo de =: )i reresentamos el lo-C frente a t\ obtenemos una recta con endiente >=2.!F! y la ecuación es: logC = log C T −
k · t ' 2.303
2. *a constante de eliminación se calcula a artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula la endiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t- J =2.!F! ii. C4lculo de la semivida: 1. Co-emos una concentración cual;uiera y su concentración mitad. *a diferencia entre los tiemos de las dos concentraciones ser4 la semivida.
#F
2. na ve3 obtenida la semivida or esta manera calcular6amos la = a artir de
farmayuda.tk ln2 k = t ½
iii. C4lculo de 8 y Cl: 1. CT se calcula e,erimentalmente y deseDamos el aclaramiento de
C T =
K 0 − k·T · ( 1− e ) Cl
2. na ve3 tenemos el aclaramiento calculamos el volumen sabiendo ;ue ;ue =JCl8 b. i. ii. iii. 1. 2.
Cuando si se alcan#a la meseta teraéutica durante la fase de infusión: C4lculo de =: i-ual ;ue si no se alcan3a la meseta teraéutica C4lculo de la semivida: i-ual ;ue si no se alcan3a la meseta teraéutica C4lculo de 8 y Cl: Cee se determina e,erimentalmente y deseDamos el aclaramiento de C eeJRFCl )abiendo el aclaramiento deseDamos el volumen de =JCl8 3.4.. &ase de infusión
K 0 −k·t · ( 1−e ) sustituimos CeeJRFCl y ;ueda: Cl
A artir de la e,resión C =
−k·t
C =C ee · ( 1− e
)
Multilicamos Cee or el aréntesis: −k·t
C =C ee−C ee · e
5asamos Cee al otro miembro: − k·t
C −C ee=−C ee · e
9cambiamos el si-no multilicando todo or >1:
−C + C ee=C ee · e−k·t 9reordenamos: −k·t
C ee− C =C ee · e
Esta e,resión es monoe,onencial. 5ara trabaDar con esta ecuación se tiene ;ue alcan3ar la meseta teraéutica 9ara saber el valor de C ee. )i reresentamos C ee−C frente al tiemo obtenemos una curva monoe,onencial. *a endiente vale e >=`t. )i reresentamos los lo-aritmos de las diferencias frente al tiemo ver6amos una relación lineal: 1. Cuando se alcan#a la meseta teraéutica: a. sando re-resión no lineal: C ee−C =C ee · e−k·t b. sando re-resión lineal: lo g ( C ee−C )=log C ee−
k · t 2.303
c. r4ficamente: i. C4lculo de =: a artir de log ( C ee−C )= log C ee −
k · t 2.303
1. *a constante de eliminación se calcula a artir de la tan-ente. Co-emos 2 valores aleatorios y se calcula la endiente 9la tan-ente entre esos dos untos. t- J =2.!F! ii. C4lculo de semivida: i-ual ;ue en ostinfusión iii. C4lculo de 8 y Cl: i-ual ;ue en ostinfusión 1. Cee se determina e,erimentalmente y deseDamos el aclaramiento de C eeJRFCl 2. )abiendo el aclaramiento deseDamos el volumen de =JCl8 !. Cuando no se alcan#a el estado de euilibrio estacionario durante la fase de infusión: K 0 − k·t · ( 1−e ) Cl
a. *a ecuación es la misma ;ue si se hubiera alcan3ado la meseta: C =
#1
farmayuda.tk
b. No conocemos el cociente R FCl. *a ecuación anterior tiene dos incó-nitas 9Cl y = y no odemos utili3ar la fórmula. K 0
c. A artir de C ❑=
Cl
− k·t
· ( 1− e
)
d. 7eresentamos concentraciones frente a [ 1−e−k·t ] e. ?btenemos una recta con endiente ositiva: RFCl f. Calculamos la endiente de la recta y deseDamos el aclaramiento. '4lculo de A!' de nivel "lasm4tico El 4rea total baDo la curva ser4 la suma del 4rea ;ue haya desde F hasta T y de T hasta infinito:
( (" C ∞0 )=( (" C T 0 )+( (" C T ∞) &ases de infusión 9F a T: T
T
0
0
( (" C )=∫❑ C·dt =∫ ❑ T 0
&ase de ostinfusión 9T a
[
]
[
]
K 0 K 0 K 0 1 1 −k·t − k·T −k·T · ( 1 −e ) · dt = T + · ( e −1 ) = T + · ( e −1 ) Cl Cl K k·V k
∞ :
−k·T ¿ 1− e ¿ K 0 · ¿ ∞
∞
( (" C )=∫ ❑ C·dt =∫ ❑ C T · e−k·t · dt = ∞ T
T
C T k
T
→C T =
k 0 Cl
−k·T
· ( 1− e
)=
k 0 k·V
−k·T
· ( 1−e
)→ ( (" C ∞T )=¿
5or lo tanto:
−k·T ¿ 1 −e ¿ K 0 · ¿ K 0
[
]
1 −k·T · T + ( e −1) +¿ k·V k perfu%&+n K 0 ·T = prefu%&+n →T = K 0 −k·T ¿ 1− e
( (" C ∞0 )=
¿
K 0 · ¿
( (" C ∞0 )=
K 0
[
perfu%&+n 1 −k·T + ( e −1) k·V K 0 k ·
]
+¿
perfu%&+n perfu%&+n
( (" C ∞0 )=
k ❑ ·V
=
Cl
El 4rea total baDo la curva deende de la dosis administrada y del aclaramiento. ?curre lo mismo ;ue en el bolus intravenoso. El aclaramiento no de"ende de la vía de administración or lo ;ue el 4rea ba3o la curva sólo de"ende de la dosis. Tras administrar un f4rmaco or infusión endovenosa a velocidad constante indeendientemente de si se alcan3a o no la meseta teraéutica el 4rea total 9AC de niveles lasm4ticos obtenida tras la administración or erfusión a velocidad constante reresenta el mismo valor ;ue el obtenido tras la administración en el bolus siemre ;ue la dosis sea la misma: #2
farmayuda.tk
(" C bolu%= (" C perfu%&+n
Esto se cumle siemre ;ue bolu%= perfu%&+n *.6. =osis de choue o de carga Q=UR *as formas de liberación sostenida tienen rocesos cuya cinética es de orden F. *a dosis de cho;ue sirve ara adelantar el tiemo de consecución de la meseta. Es muy Gtil ara f4rmacos de semivida elevada ya ;ue se consi-ue la meseta teraéutica desde el rinciio 9desde tiemo F. )e hacen 2 administraciones simult4neas: un bolus y una erfusión. El bolus nos roorcionar4 una concentración inicial la cual se mantendr4 a lo lar-o del tiemo -racias a la erfusión. *a idea es tener una concentración efica3 desde tiemo F. )i administraramos solo un bolus obtendr6amos esa concentración desde tiemo F ero al cabo de un tiemo el f4rmaco se elimina y eso no nos interesaQ ;ueremos ;ue esa concentración efica3 se manten-a a lo lar-o del tiemo y ara ello se administra 9simult4neamente al bolus una erfusión endovenosa. El sumatorio de la -r4ficas de bolus y de erfusión es la si-uiente 9ver -r4fica )imult4neamente con la erfusión se administra un bolus llamado dosis de cho;ue o dosis de car-a 9+<. *a dosis tiene ;ue ser tal ;ue al distribuirse en ese volumen de distribución de una concentración i-ual a la de la meseta es decir: C eeJCF *a erfusión tiene ;ue tener una velocidad constante ara mantener la meseta. n aumento en la velocidad de erfusión se traducir4 en un aumento de la C ee 9habr4 m4s cantidad de f4rmaco en el mismo volumen. 7ecordar ;ue la concentración en la meseta se ri-e or la velocidad de erfusión y or el aclaramiento ero dec6amos ;ue el aclaramiento solo variaba cuando lo hac6an las variables fisioló-icas or eso solo estudiamos la variación de la velocidad de erfusión. al revés si disminuye la velocidad de erfusión C ee ser4 menor. Nos interesa ;ue C ee sea constante en el tiemo es decir ;ue la velocidad de erfusión debe ser constante en el tiemo. *a RF y el Cl son los ;ue -obiernan la meseta: ¿
=C ee ·V =Q ❑ee K 0 K 0=C ee ·Cl→C ee = Cl
1. )i la +< administrada es suerior a la necesaria 9ero menor ;ue la tó,ica la uedo administrar ero los valores de concentración baDar4n y se mantendr4n se-Gn la erfusión. 2. )i la +< administrada es inferior a la necesaria 9ero suerior a la m6nima efica3 los valores de concentración subir4n hasta alcan3ar la meseta. El tiemo en alcan3ar la meseta ara ambos casos deende de la semivida. H "olus intravenoso: −k·t Qbolu%= Q0 · e bolus es la cantidad aortada or el bolus. )i es un bolus entonces FJ+< H Infusión endovenosa:
Q perfu%&+n=
K 0 k
− k·t
· ( 1 −e
)
H +osis de cho;ue 9sumatorio de bolus y erfusión: ¿
Qtot*l= · e
−k·t
K 0
+
k
− k·t
· ( 1− e
)
+ividiendo entre el volumen: ¿ −k·t K 0 − k·t C tot*l = · e + · ( 1− e ) V k·V
)abemos ;ue Cl J = ` 8: #!
farmayuda.tk −k·t
1− e ¿ −k·t K 0 C tot*l = ·e + ·¿ V Cl
H H H
H H
EDemlo: =JF.#21 h>1 8J1F* ClJ#.21 *h )e ;uiere alcan3ar desde el rinciio C eeJ/.% m-* 0ué dosis de cho;ue necesitamos administrar 5ara mantener esa concentración 0a ;ué velocidad debemos erfundir +
1− e ¿ −k·t K 0 C tot*l = · e + · ¿ V Cl
H +< es Cee`8 C =
C ee · V V
− k·t
·e
K 0
+
Cl
−k·t
· ( 1− e
)
H Cee a su ve3 es RFCl: K 0 −k·t K 0 − k·t C = · e + · ( 1 −e ) Cl Cl
H Multilicamos or el aréntesis: K 0 −k·t K 0 K 0 −k·t C = · e + − · e Cl Cl Cl K 0 C = =C ee Cl
)i la dosis de cho;ue es la adecuada ara mantener la cantidad necesaria de f4rmaco en el estado de e;uilibrio estacionario en todo el tiemo la concentración ser4 constante. Modificación de "ar4metros: Cl↑
V↑
k↑
K2↑
'ee
/
1
1
0
Hee
/
0
/
0
t02W
/
0
/
1
=U
1
0
1
1
. Modelo monocom"artimental. Administración "or infusión endovenosa a velocidad constante Qdatos de e5creción urinariaR ! formas ara calcular la fracción de dosis de f4rmaco ue se e5creta inalterado or orina 9f e: ∞
Qu f e = k e f e = k
##
farmayuda.tk f e =
C l Cl
Multilicando la se-unda e,resión or : f e =
k e · Q )eloc&d*d de e!crec&+n ur&n*r&* ( " t ) = k·Q )eloc&d*d de e!crec&+ntot*l ( K 0 )
En la meseta teraéutica: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿ *a meseta se alcan3a or;ue la velocidad de administración es i-ual a la de eliminación. K 0= k · Q K 0= k · Q ee Qee=
K 0 K 0 · V k
=
Cl
9tee se uede obtener e,erimentalmente: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿ EDemlo: Calcule la f e cuando un f4rmaco se administra or infusión endovenosa a 1F m-h si se sabe ;ue en la meseta se e,creta a una velocidad de ! m-h: "
¿ ¿ t ¿ ee ¿ ¿ f e =¿
6. Modelo monocom"artimental. Administración "or vía e5travasal Qniveles "lasm4ticosR +enominamos a a la cantidad de f4rmaco en cual;uier momento en el lu-ar de absorción. =a es una constante de velocidad de cinética lineal o de orden 1 al i-ual ;ue =. Como hay 2 constantes ueden ocurrir 2 situaciones: = a U = o =a ] = 9la absorción es el factor limitante de la eliminación si = a]]=. 1. )i =aUU= 9ara la mayor6a de los f4rmacos. *a otra situación se estudia al final del tema y hay ;ue alicar el modelo fli>flo Esto ocurre en la mayor6a de los f4rmacos convencionales. *a velocidad de cambio de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo ser4 las -anancias or la absorción menos las érdidas or eliminación:
−dQ dt
∞
= g*n*nc&*%− p rd&d*%= k * ·Q *−k · Q →∫ ❑ → Q= 0
k * · -· k *−k
−k·t
· (e
−e−k ·t ) *
H *a e,resión anterior indica la evolución temoral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo cuando se administra or v6a e,travasal. H *a inte-ración se reali3a mediante el rocedimiento de las transformadas de *alace. #%
farmayuda.tk
H 7 es la fracción de dosis absorbida ue llega inalterada al organismo 9ara &J1 indica ;ue la biodisonibilidad es del 1FFX H + es la dosis administrada. H 7= es la cantidad ue llega inalterada a la circulación general J dosis Gtil o dosis absorbible. 1. %erfil de la curva de niveles "lasm4ticos )i dividimos la ecuación de la cantidad de f4rmaco entre 8 obtendremos la concentración lasm4tica: k −k·t −k ·t ) V· (¿¿ * − k ) · ( e −e k · -· C = * *
¿
Esta ecuación se uede reescribir como:
−k·t
− e−k · t )
C = . · ( e
*
k V· (¿¿ * −k ) k * · -·
+onde . vale
¿ H A esta ecuación se le denomina @función de +ateman. "ateman estudió esta ecuación ara observar la transformación de una sustancia radiactiva en otra. H Estudio de los tramos de la curva 9ver -r4fica: [ a>b: velocidad de absorción mayor ;ue velocidad de eliminación: = a`aU=` [ b: e;uilibrio estacionario: = a`aJ=` 9velocidad de absorción i-ual a velocidad de eliminación [ b>c: hay menos cantidad absorbible: =a`a]=` [ c>d: solo hay eliminación: =` [ $asta un tiemo t 9todo lo ;ue hay antes del tramo c coe,isten absorción y eliminación. [ El tramo a>b>c es la fase absortiva de la curva: e,iste absorción y eliminación. [ El tramo c>d es la fase ostabsortiva: solo e,iste eliminación. El tramo c>d de las curvas lasm4ticas lo odemos redecir uesto ;ue conforme aumenta t 9a artir del tramo c e−k ·t tiende a F m4s r4idamente ;ue e−k·t or;ue =a U = y or tanto "ara tiem"os muy largos 9tramo c>d odemos considerar ;ue: *
C =
k * ·-· V· ( k *− k )
·e
−k·t
− k·t
C = . · e
)i tomamos lo-aritmos a artir de un tiemo t 9cuando termina la fase absortiva e,iste una relación lineal entre las concentraciones y los tiemos. *a ecuación de la recta ser6a: logC = log
[
k * · -· V· ( k *−k )
]
−
k · t 2.303
k ·t 2.303 . 9 . de intersección. El lo- . es la
logC =log. −
*o ;ue va entre corchetes se denomina
intersección con el eDe de ordenadas. $ay ;ue saber a ;ué e;uivale
. es decir:
k V· (¿¿ * − k ) k * ·-· . =
¿
'4lculo de "ar4metros secundarios y semivida H sando re-resión no lineal: tenemos ;ue conocer los ares de valores C y t: #'
farmayuda.tk
−k·t
e
−k * ·t
−e C = . · ¿
H &ase ostabsortiva: sando re-resión lineal: logC =log. −
k ·t 2.303
r4ficamente: [ logC =log. −
k · t 2.303
[ *a endiente vale
−k 2.303
. )i e,traolamos la endiente hasta el eDe de ordenadas obtenemos
el log. . tgα =
[ *a = se calcula a artir de la tan-ente de alfa 9como siemre: t ½ =
[ *a semivida se obtiene a artir de la relación con =.
k → k = tgα· 2.303 2.303
ln 2 . También odemos co-er un k
valor cual;uiera y buscar su valor mitad y ver el tiemo ;ue tarda esa concentración en reducirse a su mitad ese tiemo ser6a la semivida. '4lculo de A!' k V · (¿¿ *− k ) · ( ❑
∫❑
("C = ❑
k * · -· V· ( k * −k )
− k *· t
−k·t
· (e
−e
k * −k ) k * · k k * · -·
) · dt =
k * · -· 1 1 · ( − )= ¿ V · ( k *− k ) k k *
-· ("C = V·k
H El 4rea deende de la fracción de dosis absorbida de la dosis administrada y del aclaramiento 9;ue es 8`= véase denominador. -· ("C = Cl
H En toda e,resión de v6a e,travasal tenemos ;ue tener &. (" C e) = (" C b−&)= (" C p−&)=
-· e)
Cl -· b−&) Cl -· p−&) Cl
H +onde @ev es e,travasal @b>iv es bolus intravenoso y @>iv es erfusión intravenosa. H )i +evJ+b>ivJ+>iv entonces ACevJ&`ACb>ivJ&`AC>iv. H 5odemos emlear estas i-ualdades ara deseDar & 9interesante a la hora de calcular & a artir de las AC. H ED: si nos dan 4reas de bolus y nos dicen ;ue la dosis administrada ara un mismo f4rmaco ;ue es administrado or v6a intravenosa r4ida 9bolus y or v6a e,travasal es i-ual entonces odr6amos calcular el 4rea baDo la curva 9or;ue la del bolus ya nos la dan con el método de los traecios y deseDar &: - =
(" C e!tr*)*%*l (" C bolu%
#(
farmayuda.tk
'4lculo de "ar4metros secundarios 1. sando re-resión no lineal:
− k·t
e
−e− k ·t C = . · ¿ *
2. sando re-resión lineal: logC =log. −
k ·t 2.303
!. r4ficamente: a. 7eresentamos lo-C frente a t: logC =log. −
k ·t 2.303
b. Co-emos dos concentraciones del tramo c>d y calculamos el 4n-ulo: c. +eseDamos =. Conociendo = odremos calcular la semivida:
k =
tgα =
k 2.303
ln 2 . t ½
'4lculo de "ar4metros "rimarios *o rimero ;ue se calcula es el aclaramiento y lue-o el volumen. 5ara calcular el aclaramiento: odemos tener dos situaciones: en las dos siemre tendremos +e,travasal y AC 9calculada or el método de los traecios. 1. 5odemos conocer &: a.
(" C e)=
b.
Cl =
-· e) Cl
-· e) (" C e)
2. 5odemos no conocer &: se calcula el aclaramiento relativo 9en función de & a.
Cl / - =
e) (" C e)
5ara calcular el volumen: odemos tener dos situaciones: 1. )e acude a la relación entre ar4metros rimarios y secundarios: =JCl8. )i no tenemos & damos el volumen de distribución relativo: -· e) Cl = k (" C e) ·k e) V
V =
=
- (" C e) · k
2. +eseDamos el volumen desde esta e,resión 9es un c4lculo -r4fico y no es tan e,acto. . =
k * ·-· V· ( k *− k )
V =
k * · -· 0 .· ( k *−k )
Estudio del "roceso de absorción =a ri-e la velocidad de desaarición del f4rmaco del lu-ar de absorción 9o la velocidad a la ;ue se absorbe el f4rmaco > velocidad de absorción.
−d Q * dt
=k * · Q *
Inte-rando desde F a infinito: − k * ·t
Q* ¿0 · e Q* =¿
#
farmayuda.tk
H a es la cantidad remanente en el lu-ar de absorción. H 9aF es la cantidad remanente en el lu-ar de absorción a tiemo F 9ser4 la dosis total a nosotros nos interesa la dosis Gtil &`+. Esta ecuación nos ermite conocer la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción a distintos tiemos. &. 7racción de dosis absorbible Al roducto &`+ se le denomina dosis Gtil o absorbible. & no es siemre 1 ya ;ue uede disminuir or efecto de rimer aso etc. 7 es "ar4metro "rimario( ya ;ue se modifica cuando lo hacen las variables ;ue modifican la absorción del f4rmaco.
H 1. 2. !. [ [
ln 2 k *
*. Estimación de la constante de velocidad de absorción QaR. & métodos +irectos: miden la constante de velocidad de absorción Xin situ 9en el roio lu-ar de absorción. ?o son a"licables al hombre. )e basan en ! hechos: Aislar un tramo del tracto di-estivo Mantener o erfundir en 9o or ese tramo la solución de f4rmaco +eterminar las concentraciones o cantidades de f4rmaco remanentes en la solución a distintos tiemos. no de estos métodos ara el c4lculo de la constante de velocidad de absorción es el de =oluisio y <9intosy Q100R y se basa en los tres asos anteriores. A artir de las concentraciones o cantidades obtenidas en el tramo aislado del tracto di-estivo y reresentandolas frente al tiemo obtenemos una curva monoe,onencial cuya fórmula es −k * ·t
Q* ¿0 · e Q* =¿
y deseDamos =a de ah6.
H Indirectos: determinan la constante de velocidad de absorción sobre la base del estudio e interretación de las curvas de nivel "lasm4tico obtenidas tras la administración e,travasal. )on alicables al hombre. $ay % métodos: 1. El método de an4lisis mediante re-resión no lineal de las curva de nivel lasm4tico obtenidas tras la administración e,travasal. −k·t −k · t [ C = . · ( e − e ) [ 5ara este método es imrescindible suoner ;ue la absorción y la eliminación son de "rimer orden a"arente es decir cuando estamos en cinética lineal 9= aUU=. [ Conforme aumenta el tiemo el término e−k ·t tiende a F m4s r4idamente ;ue e >=t. [ A artir de un determinado momento la curva refleDa la eliminación del f4rmaco en otra ecuación m4s sencilla: C = . · e−k·t *
*
k · t . *a e,traolación de la 2.303 curva corta en el eDe de ordenadas y el valor del unto de corte es log. .
[ Tomando lo-aritmos obtendremos la ecuación:
logC =log. −
2. ?tro método es el método de los residuales: si se calculan en la orción e,traolada de la fase final los valores teóricos de concentración corresondientes a los tiemos en los cuales e,iste absorción del f4rmaco 9tenemos una curva la arte del rinciio es la arte absortiva y or encima de la curva va una recta ;ue es la e,traolada. Nos est4n diciendo ;ue calculemos en la #/
farmayuda.tk
recta e,traolada las concentraciones reresentadas en la curva. A cada concentración de la curva le corresonde una concentración teórica en la recta e,traolada y se restan de ellos los resectivos valores e,erimentales se obtienen unos valores denominados residuales. [ A artir de
logC =log. −
k ·t sustituimos t or los tiemos de la curva y calculamos la 2.303
concentración corresondiente de la recta e,traolada. [ *a reresentación en -r4fica semilo-ar6tmica de estos valores residuales frente a los corresondientes tiemos definen una recta denominada de residuales ;ue refleDa el roceso de absorción. Cresiduales J Ce,traoladas > Ce,erimentales Ce,traoladasJ . ` e−k·t Ce,erimentalesJ . · ( e−k·t − e−k · t ) 7estando una de la otra: *
CresidualesJ
.
`
− k * ·t
e
Tomando lo-aritmos: k
* · t lo-CresidualesJ log. − 2.303
[ )ituaciones en la r4ctica: H *as rectas corresondientes a las fases de eliminación y de absorción se cortan a tiem"o 2Q ambas tienen la misma ordenada en el ori-en 9I. En esta situación cuando se cortan a tiemo cero es cuando se dice ;ue no e,iste tiemo 9o eriodo de latencia en la absorción. H También uede ocurrir ;ue las rectas corresondientes a las fases de eliminación y de absorción ten-an distinta ordenada en el ori-en 9I\ e I\\ resectivamente. )e cortan a un tiemo t diferente 9mayor de cero. En este caso se dice ;ue e,iste tiemo de latencia. H 0ué es el tiemo o "eríodo de latencia Qt2 Es el tiem"o ue transcurre desde ue se administra un f4rmaco or v6a e,travasal hasta ue comien3a su absorción. Emie3a su absorción cuando emie3an a a"arecer niveles de f4rmaco en la circulación general. Este tiemo de latencia 9o retardo en la absorción se debe fundamentalmente al roceso de liberación del f4rmaco 9liberación lenta o a otros factores roios del or-anismo 9vaciado -4strico: cuando hay alimentos el vaciado -4strico es m4s lento. $ay ;ue tener en cuenta ;ue si hay tiemo de latencia el valor de t ma, cambia. Concretamente si nos dicen ;ue t ma, es i-ual a % ero hay tiemo de latencia 9t F ;ue vale 2. 5ues t ma, realmente no valdr4 % sino %>2J!. Esto es as6 or;ue t ma, se calcula a artir de cuando comien3a la absorción es decir a artir de t F 9se corre el eDe hasta t F. H *a . de la ecuación de "ateman se corresonde al unto de corte entre las dos rectas N? a la intersección con el eDe de ordenadasV Al considerar el unto de corte . fuera del eDe de ordenadas hay ;ue restarle al tiemo un tiemo t. C = . · ( e
−k·( t −t 0)
− e−k · ( t −t ) ) *
0
Ce,traoladasJ . \`e>=`t CresidualesJ . \\` e−k ·t A tJF la concentración e,traolada es i-ual a la concentración residual. . \\` e− k ·t J . \ e− k · t +eseDamos tF de estas ecuaciones y ;ueda: *
*k
0
❑
0
. ' ln ( ) . ' ' t 0= k −k *
-esumen del método de residuales: este método lo ;ue nos ermite es calcular la = a. 5ara ello lo ;ue haremos ser4 calcular la semivida de una recta ;ue obtendremos de restar los valores de la recta e,traolada 9;ue se e,traola desde la fase final de la curva hasta %F
farmayuda.tk
cortar el eDe y los valores e,erimentales 9es decir los de la roia curva. *a diferencia de estos dos valores nos dar4n otros ;ue si los reresentamos obtendremos una recta. )i calculamos la semivida en esta nueva recta obtendremos la semivida de absorción 9t _a > esto se hace f4cilmente: co-emos una concentración y su mitad y vemos cu4nto tiemo ha asado de una a otra. na ve3 obtenida la semivida deseDamos = a de:
k * =
ln 2 t ½*
!. Método de +ost o método de nivel lasm4tico m4,imo. 7eresentando C frente a t tenemos 2 ar4metros imortantes: C ma, 9concentración m4,ima alcan3ada a tiemo t y t ma, . $ay dos métodos "ara calcular tma5: [ Método cinético: H El m4,imo de la curva se alcan3a cuando la velocidad de eliminación se i-uala a la de absorción es decir:
d Q* dt
=
d Q❑ dt d Q*
H *a velocidad de absorción viene dada or la ecuación: >
J =a`a
dt
H 5or otra arte la velocidad de eliminación del f4rmaco viene dada or la si-uiente e,resión diferencial: >
d Q❑ J =` dt
H 8amos a considerar el valor absoluto de las e,resiones 9;uitamos el si-no menos. H En el m4,imo de la curva a ser4 9ama,. 7eformulamos las ecuaciones: d Q*
J =a`9ama,
dt d Q❑ J =`ma, dt
H )i los rimeros términos de las dos ecuaciones son i-uales en el m4,imo de la curva odemos i-ualarlos. d Q* dt
=
d Q❑ dt
aQHaRm45 Y Hm45 Z 8amos a calcular 9 ama, y ma, or searado y lue-o ondremos sus valores corresondientes en esta ecuación. H *a ecuación ;ue indica la evolución temoral de la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción es: − k * ·t
Q* ¿0 · e Q* =¿ Q* ¿0= - ·
¿
H )ustituimos en la anterior ecuación y ;ueda:
−k * · t
Q*= - · · e
H Cuando t J tm4, a ser4 9am4, Q* ¿m/! = - · · e
− k * ·t m/!
¿
H Ahora vamos a calcular ma, ;ue est4 en la arte derecha de la ecuación: = a`9am4,J =`Hm45 H *a ecuación ;ue indica la evolución temoral de la cantidad de f4rmaco en el or-anismo es: Q=
k * ·-· k * − k
− k·t
·( e
−e−k ·t ) *
H Cuando t J tma, ser4 ma, y t ser4 tma,: %1
farmayuda.tk Qm*! =
k * · -· k *− k
− k· t m*!
· (e
−e−k ·t ) *
m*!
H )ustituimos 9ama, y ma, en la ecuación: = a`9ama,J =`ma, H )e simlifica y deseDamos tma,: k * · ln ( ) k *−k k k * 2.303 t m*!= · log ( ) k *− k k 1
t m*!=
H El tiem"o de consecución tma5 de"ende de dos "ar4metros: a y 9constante de velocidad de absorción y de eliminación. ? de"ende de la dosis. [ Método matem4tico: a artir de la e,resión C = . · ( e−k·t − e−k · t ) multilicamos . or el aréntesis y derivamos resecto del tiemo: *
dC =− . · k · e−k·t + . · k * · e−k ·t dt *
dC JF. 5odemos sacar factor comGn . y asarlo al otro dt miembro 9;ue valdr4 F es decir se simlifica el término . . 5asamos al otro lado el término
H En el m4,imo la derivada vale F 9
−k · e−k·t : k ·e
−k· t m*!
=k * · e−k · t *
m*!
H +eseDando tma, de esta ecuación: lnk −( k · t m* ! )= ln k * −( k * · t m*! ) k * 1 t m*!= · ln ( ) k *−k k
[ [ H H H
)uoniendo diferentes = a ara un mismo f4rmaco a diferentes administraciones a mayor a( el tma5 disminuye. Conforme la = a es m4s lenta el t ma, aumenta. )i las constantes de eliminación no var6an las ca6das de la fase ostabsortiva son aralelas. C4lculo de = a a artir de la e,resión de t ma,. Necesitamos conocer = y t ma, ;ue se calculan -r4ficamente: tma, se calcula or tanteo mirando los valores entorno al m4,imo mientras ;ue = se calcula en torno a la baDada de eliminación. C4lculo de Cma,. A artir de C = . · (e−k·t − e−k · t ) Cuando t J tm4, → entonces C m*! = . · ( e−k·t − e−k ·t ) +eseDamos e−k ·t de esta ecuación: k · e−k· t =k * · e−k · t *
m*!
*
*
m*!
m*!
m*!
*
− k * ·t m*!
e
m*!
= k · e k *
−k· t m*!
H )ustituimos esta e,resión en la del unto 2: k − k·t ·e k *
m*!
−k· t m*!
−¿ ¿ C m*! = . · ¿ e
H )acamos factor comGn e−k·t
m*!
:
%2
farmayuda.tk k k * 1 −¿
¿ −k·t )· ¿ C m*! = . · ( e m*!
H )ustituimos . or su valor e;uivalente 9 . =
k * ·-·
y odemos simlificar = a y 9=a>=:
V· ( k *− k ) C m*! =
-· −k· t ·e V
m*!
H 'ma5 de"ende del aclaramiento "uesto ue de"ende de . )uoniendo varias = a ara diferentes formas de administración vemos ;ue conforme disminuye la constante de velocidad de absorción( la concentración "lasm4tica m45ima también lo hace. En cambio el tiem"o de consecución m45imo aumenta. H 0ka, /tma3, 06ma3 H /ka, 0tma3, /6ma3 H El edaleo es ;ue: si =a aumenta el tma, disminuye. )i llevamos el tma, a la ecuación de Cma, como est4 en un e,onente ne-ativo conforme aumenta el tma, disminuir4 Cma,. #. Método de La-ner y Nelson o de los orcentaDes sin absorber: [ En este método lo Gnico ;ue suonemos es ;ue el "roceso de eliminación es de orden 1 o de orden 1 a"arente. ?os da igual el valor de la absorción. Este método N? tiene en cuenta la absorciónV [ 8amos a trabaDar con cantidades. *a cantidad de f4rmaco absorbida a cual;uier tiemo 9 At ser4: la ;ue e,iste en ese momento m4s la ;ue se ha eliminado hasta ese momento. A esta cantidad eliminada la denominamos He. AtJZe [ *a cantidad resente en el or-anismo en un determinado momento se relaciona con la concentración lasm4tica a través del volumen: Q=C · V [ 5or otro lado: Cl =
d Qe / dt C
d Qe
→
dt
=Cl·C
[ Inte-ramos entre F y un tiemo t cual;uiera. El aclaramiento sale de la inte-ral or;ue es una constante. *a inte-ral de C`dt es el 4rea baDo la curva 9;ue ser4 arcial uesto ;ue no inte-ramos de F a infinito. d Qe dt
t
=Cl ·∫ ❑ C·dt
Q e =Cl· ("C
→
0
[ )ustituimos en la rimera fórmula: t
∫ ❑C·dt
( t =Q + Qe =C · V +Cl ·
0
[ Cambiamos el aclaramiento or =`8: t
∫ ❑C·dt
( t =C · V + k ·V ·
0
[ )acamos factor comGn 8: t
( t =V · ( C + k ·
∫ ❑ C·dt ) 0
%!
farmayuda.tk
[ *a cantidad de f4rmaco absorbida a tiem"o infinito Q ( ∞ R ser4 la dosis. A tiemo infinito la concentración vale F. *a inte-ral entre F e infinito de la concentración es el 4rea baDo la curva 9AC. ( ∞ =V ·k · ("C [ H Si 78& % ( ∞ = 9dosis H Si 79& % ( ∞ = - · 9dosis Gtil o absorbible [ *a diferencia entre la cantidad de f4rmaco absorbida a tiem"o infinito 9 ( ∞ y la cantidad de f4rmaco absorbida a cualuier tiem"o 9A t es la cantidad de f4rmaco ue "ermanece en el lugar de absorción en cual;uier instante 9A es decir la cantidad remanente en el lu-ar de absorción 9suscetible de absorberse. >
d Q* dt
=¿ =a`a
[ Inte-ramos de F a infinito: a J 9aF ` e> k *· · t [ QHaR2 es la cantidad de f4rmaco en el lu-ar de absorción a tiemo F entonces: 9 aF J & ` +. −k * ·t
( ∞ − ( t = - · · e
[ Si 79& % ( ∞ = - · 9dosis Gtil o absorbible: −k * · t
( ∞ − ( t = ( ∞ · e
[ *a reresentación -r4fica de las diferencias de estas cantidades frente a los corresondientes tiemos refleDa el roceso de absorción del f4rmaco. *a curva es monof4sica. [ )i reresentamos los lo-aritmos de las diferencias frente al tiemo vemos una relación lineal con endiente ne-ativa 9
−k * 2.303
. *a ecuación ser6a: log ( ( ∞− (t )= log ( ∞ −
k * 2.303
· t
[ 5or tanto: H
H
C (" ¿
¿
( ∞ =V · k · ¿ C (" ¿ C t + k · ¿ ( t =V · ¿
[ =atos necesarios ara el c4lculo de ( ∞ y ( t : 9-r4ficamente en la fase de eliminación o ostabsortiva
C (" ¿
¿ ¿
y
C (" ¿
¿ ¿
9método de traecios ara ambas 't 9concentraciones
e,erimentales las tenemos y 9calculado a artir del aclaramiento. 5od6a ocurrir 2 cosas: odemos conocer o no &. )i no conocemos & no odemos calcular ( ∞ ni ( t VVV. [ La-ner y Nelson intentaron evitar tener ;ue conocer la &. 7eresentaron los orcentaDes sin absorber 9antes se reresentaban las cantidades sin absorber frente al tiemo 9or eso se le llama métodos de los orcentaDes sin absorber. El inconveniente de la & se subsana si se reresentan los orcentaDes remanentes. [ +ividimos entre infinito a los dos lados de la ecuación: −k * · t
( ∞ − ( t = ( ∞ · e
%#
farmayuda.tk
[ +ividimos todo entre ( ∞ : ( ∞− ( t ( ∞ ·e (∞ 1−
[ [
( t ( ∞ 1−
=
( t ( ∞
−k * ·t
( ∞
=e−k ·t *
es la fracción de dosis absorbida a un tiem"o t. ( t ( ∞
es la fracción de dosis remanente en el lu-ar de absorción a un tiemo t es decir la
fracción ;ue ermanece sin absorber. [ )e reresentan estos valores ero multilicados or 1FF 9or;ue son orcentaDes:
( 1−
( t ( ∞
) · 100=100 · e−k · t *
[ )i tomamos lo-aritmos la ecuación de la recta ser6a: log ( 1 −
(t ( ∞
) · 100 =log 100−
k * 2.303
· t
[ )ituación en la r4ctica: H *a reresentación -r4fica de los orcentaDes sin absorber frente a los corresondientes tiemos es una curva monoe5"onencial 9una recta en escala semilo-ar6tmica. H *a reresentación -r4fica de los lo-aritmos de los orcentaDes sin absorber frente a los corresondientes tiemos es una recta lineal. 5resenta una cinética de absorción de orden cero. H *a reresentación -r4fica de los orcentaDes sin absorber frente a los corresondientes tiemos tiende a la recta en la "orción inicial resenta una aarente curvatura en los tramos medios y ésta se hace muy notoria en los finales 9alo de hoc=ey > cinética de absorción de Michaelis> Menten. %. +econvolución 9no lo estudiamos.
H H H H H H 1.
. -eglas de las curvas de nivel "lasm4tico $ay una serie de fenómenos ;ue se observan en las curvas de nivel lasm4tico ;ue ueden considerarse re-las es decir ;ue se cumlen siemre. Condiciones o suuestos: *os f4rmacos tienen ;ue comortarse en el or-anismo como monocom"artimentales. ue la a NN ue las dosis administradas "or esas distintas vías sean las mismas dosis. ue 7 Y 1 ara ese f4rmaco. ue el aclaramiento y el volumen no varíen entre las administraciones de ese f4rmaco. Tienen ;ue cumlirse los % anteriores. 'on ue cambie uno ya no vale. 7e-las: 5rimer fenómeno ;ue se observa: des"la#amiento del valor de la intersección. 5ara ! =a diferentes reresentamos el lo-C frente al tiemo. )i e,traolamos las ! curvas 9una ara cada =a vemos ;ue conforme la a es m4s lenta( el valor de la intersección con el eDe es m4s alto 9aumenta el valor de lo-C. )abemos ;ue la intersección es
. =
k * ·-· V· ( k *− k )
. )i =a disminuye
. aumenta. )i reescribimos la i-ualdad como su inverso es m4s f4cil areciar ;ue
aumenta 9&J1:
1 V· ( k * −k ) 1 V k = ) . )i =a disminuye el cociente → = · ( 1− . ·k * . ↓ k *
.
k aumenta ↓ k *
%%
y or tanto
farmayuda.tk k . también aumenta. 5ara = a intravenoso 9;ue vale infinito el cociente ↓ k * se V
hace F y % . = = C 0 . 2. )e-undo fenómeno: des"la#amiento del tramo monoe5"onencial final. Cuanto m4s lenta es la a( el tramo monoe,onencial final se desla3a hacia la derecha esto indica ;ue el tiem"o de consecución del m45imo es m4s largo. !. Tercer fenómeno: des"la#amiento del m45imo de la curva de niveles "lasm4ticos. Conforme a es m4s lenta se observa ;ue el m45imo de la curva se desla3a a la derecha y son m4s redondeados. Cuanto menor es = a los m4,imos son m4s untia-udos. A menor = a menor Cm4,. 5or lo tanto cuanto m4s lento se absorbe los niveles baDar4n antes y as6 los niveles ser4n m4s sostenidos en el tiemo. #. Cuarto fenómeno: intersección de la curva de niveles "lasm4ticos intravenosos en el m45imo de las e5travasales. *a curva intravenosa asa or todas las dem4s curvas e,travasales. Matem4ticamente −k· t ·e V
sin la & →C m*! = −k·t
C =C 0 · e
m*!
C m*! =
-· −k· t ·e V
m*!
. En el caso de ;ue &J1 se uede reescribir
. En caso de un bolus intravenoso la ecuación de la curva es
si la reescribimos sabiendo ;ue
C 0 = % V
− k·t C = ·e Q ero si V
−k· t t = t m*! →C m*! = · e V
m*!
%. uinto fenómeno: igualdad de 4reas. El 4rea total baDo la curva deende de la dosis y del aclaramiento tanto en el bolus como en la erfusión. Cuando el f4rmaco se administra or v6a e,travasal deende de la dosis Gtil o dosis absorbible 9 - · y del aclaramiento. )i la 7 vale 1( el 4rea es idéntica a las v6as intravenosa y erfusión 9odemos i-ualarlas. ACbolusJACerfusiónJACe,travasal /ka: 0Intersección, 0tma3, /6ma3,
6. )a absorción como factor limitativo de la eliminación: modelo 7)I%D7)% 0ué asa si = a]]= 9ver ;ué asa si = aUU= − 01 ·t −e− 0 2· t ) . 5artimos de la función de "ateman 9-enerali3ada con lambda: C = . · ( e 5ara ;ue esta ecuación reresente la curva de niveles lasm4ticos de la v6a e,travasal lambda1 tiene ;ue ser menor ;ue lambda2 9lambda2 e;uivaldr6a a = a y lambda1 e;uivaldr6a a = or;ue decimos ;ue ara la mayor6a de los f4rmacos = aUU=. 05ero ;ué asa si esto no es as6 1. 5rimer suuesto: si =aUU= lambda2 9;ue es = a UU lambda1 9;ue es =. Esto es lo normal. 2. )e-undo suuesto: si =a]]= lambda1 9;ue ser4 = a ]] lambda2 9;ue ser4 = Esto se conoce como 7)I%D7)% es decir ;ue lo ;ue calculamos en la fase final de la curva es lambda2 9= a y no lambda1 9=. Esto es as6 or;ue si = a ]] = la cinética de absorción condiciona la cinética de la eliminación 9uesto ;ue el f4rmaco no uede eliminarse m4s r4ido de lo ;ue se absorbe. Entonces en el fondo no estamos calculando la = sino = a. si calculamos la = a or el método de los residuales 9rocedimiento ara estudiar las diferentes fases de la curva estaremos calculando la = de la eliminación 9=. %'
