Modern Pharmaceutics 4th Edition Ch1-Ch9

Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded edited by

Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iowa

Christopher T. Rhodes University of Rhode Island Kingston, Rhode Island

Marcel Dekker, Inc. TM

Copyright © 2002 by Marcel Dekker, Inc. All Rights Reserved.

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

New York • Basel

# !"$"$% &# !"'()()

!!"

* +, ) - '! .+)! / 01

# )!"!"!')'% &# )!"!"!''$" ! # 2 3 4 5 2 2 0 0 - , 4

"#$ # # %&! ''( &) *!! +$ +,) 6 26 2 6 2 6 6 2 2 , 6 , 2 72 ,

, 6 6 2 ,

6 2 2

, 2 . , 8 ,9# ! $ ' " ( ) : ! -+. . /. .*. 01 *%+"*


DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES Executive Editor

James Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina

Advisory Board Larry L. Augsburger University of Maryland Baltimore, Maryland Douwe D. Breimer Gorlaeus Laboratories Leiden, The Netherlands

David E. Nichols Purdue University West Lafayette, Indiana Stephen G. Schulman University of Florida Gainesville, Florida

Trevor M. Jones The Association of the British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom

Jerome P. Skelly Alexandria, Virginia

Hans E. Junginger Leiden/Amsterdam Center for Drug Research Leiden, The Netherlands

Felix Theeuwes Alza Corporation Palo Alto, California

Vincent H. L. Lee University of Southern California Los Angeles, California

Geoffrey T. Tucker University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom

Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal Fresnes, France


Preface

7 !$'

!$'$

!$$( , 2 6 & , 2 6 2 2 02 , 7 2 ; 6 < , , 2

< ,

= , , 76 6 = , 22

,, 6 2, 2 = 2 6

2 , 2 2 2 , 6

2 6 6

2 2

2 , . ! , 6 , ,

, ,

, 22 1 , 2 6 46 . , " ,

2

, ,

, , . 2

2 , 2

, 1 6 2

2

7 , , . ' , !" ,

, 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 46 , , 21

,

&2 , 2 1

, ,

, 7 , 2 2 & 2 , , 1 26> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ?6 , 7

, =

, 2 ,

, , 2

, 1 6 ,

2 , , 2

2 26 5 & ,

, 2 6 , 1 , , , 2 , 6 2

@ A


4 5 6 , 1 , 2 2 61 6 2

, 2 = & 2

6 & 6

2 7

& 6 B

, 6 6 2 * / B > , , 2 !$ 7 2

, 2 2 , 46

2 = 22 , 2 2 6


Contents

! , - # B 2 C6

0

5 , 6 06 2 - ,

: - 2 ! ) 5 D , ,

, 6

" # $ % ( @3 B 2

,

& $ % " . 2 E

, 06 ' ( ) - 2

' ' .

2 6 < -

06 2 6 $ * $ 06 2 ) "+ , - , ' .


!

, 5 2 ' (

+/

!!

+

0 0 . $ $ ! . .

!

- - ' $ 0

!:

,

@ ;2 - 2 - ' $ ., + , , ' , 1 ' , ! /

!)

6 , 6 -2 6 B ! ' #

!(

0

. B , 6 06 2 / ' 2 '

!"

, ; , 6 06 2 31 (

!

-, , - 2 , 5 2 ' !

!'

;21 4 - 2 5 2

- , ' / 2, + -4, . $

!$

5

, F 3 , - ,

+

@ B , , - - B 2 - 2

/

!

-

* - 2 ( (

/ ,6/ - 2 , ( + , 0

:

- 2

G 6 - 2 , 5 2 ' $

)

6 0 2 (

(

/ 4 6


"

, 2

# 2 #

, .

- 2 6 , 2 '

'

G 5


Contributors

. 3) *( -)) E H 6

2 5 -, 2 0 ,-, B

4# 4) *$$( -)) 0 , -

- 26

- 2 2 - 2 0 0 - 26 A 6 6

/2 6

- ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6

) ( -))

5! ) '( -)) @2

H F F , - , 6 @2 . , - 26 A 6 .6 / 2 . = F6

4 ! '( )6)%)

4! 7) ( -)) - / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . , ) *) ( -)) .6 ;2 3 ") #!( -))

- - 26 . , - 26 A 6 ;2 ;2

- 2 . *

3 .) "( -))

- @2 0 - 26 A 6 = =

% *) "8( -))

. 2 - B F 5 = &

-! +) ! %( -))

- ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6

%&! ( -)) B

. , 2 - 26 0 H + 0 -

9


9

"

!! +) &( -)) .6

- .

2 - 26 A 6

5 4) 1!#( -)) - - 2 0 2 - 2 0 . , - 26 A 6 ,

,

3! %) 5( -)) .6

- 2 .

2 - 26 A 6

3) : 5!!#) -)) .6

- @2 - 2 . , - 26 A 6

*# 3) &'#( -)) .

- 0 - 26 A 6 . . +

# ( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . . , - 26 5 A J / / * 2 6

+; 3( -))

0 2 - 2 B F 5 = &

58 %) 3<( -))

0 - 26 A 6 = =

. !# :!( -)) ,

%# :# :'( -)) 6;# :( -)) .6

- . , - 26 5 0 A 6 /, B

2 B , 6 3 . - 2 F & ,

- - 2 . , - 26 A 6

3 ") 4$( -)) @2 , , , . 2 - B

2

B F 5 = & +) %8( -)) A E , 2 %&! %#( -)) 1

0 @. B , F 8AE9 F + 2 + 2

- - 2 0 . , - 26 A 6 1

3) -&' %&!!( ))-) 0 .2 2 /, C6 5 , 2 + . .6 -! 3) %!( -))

- 0 2 , 6 B F 5 = &

, 4) !( -)) - 2

-6 - 26 - A 6 = F6

+ ) 0="( -)) - 2 0 , * 2 ; - 2 / , H 6


"

9

, >( -)) - 2 / 2 0 0 - 26 A 6 . 0 5 . 0!' -'!( -)) - - 2 ,6 56 - 26 0 A 6

6

5 ) -&'( -)) -

- 26 F 6 2

-6 - 26 0 - 26 - A 6 = F6

+!! -( -)) .6

- - 2 0 . , - 26 A 6

" .) +( -)) - 2 - 2 0 A 6 B

E , B

3 +) +( -)) =

- - 26 0 - 26 A 6 =

-) +,( -))( )*)).) = & + ) +( -))K = &

2 &,6 B F 5

G - 2 , B , 6 3 B F 5

) :# +( -)) G - .

A ,6 - ? 2 F

, 2 - ? , 2

BI 0 ,6 *&02E . , -

6 8 %) +&( -))

- 2 . * , 6

+$ 4) &( -))

- . , - 26 - -

6

3 ) &8<( -))

- . , - 26 - -

6

<! ) ( %)) - 8. 9

, 2 0 . , - 26 A 6 .6 3$ ( -))

KB


- . , - 26 5 A J / / * 2 6

Chapter 1 Drug Products: Their Role in the Treatment of Disease, Their Quality, and Their Status and Future as Drug-Delivery Systems Gilbert S. Banker 7 )/ , )/ , )/

) +04 01 +/5 * +/5 -+0/". . .+*.%. * -+6.0 01 * 2 ,

67 6 , 2 6# 89 , 6 , , % 89 6 6% 89 6 6% 8 9

8 9 2 2 6 ; 2 2 6 8 2 ,9 2 4 6 4 , ,

, 6

6 2 3

2 2 , , 6 2 , 2 2 2 2 86 2 69 26 7 2 6

2 2 6 2 , 2 2 2 6 - 2 6 &2 ,6 2 , 2 , 2 , , , 6 - 2 6 3 , 6 2 2 2

= 6 6 2 6 2 , 2


8 , , 6 2 269 2 ,6 2 2 6 2 , 2 , , 6 , 2 6 ; , 4 , 6 22 6 2

,

? - 2 6 6 2

2 2 1 , , , 2 2 , , &

5, ! 02 6 2 , 2

6 2 ! , 2 A 0 2 2 6 6 A 0 , , 2 2 ,6 5, ! , , , 6

, 6 6 6

3 , 2 @&2 , 6

1$) ? 2 ,

.! ? . A 0 - 2 7

2

;

!$

!$

!$)

!$"

!$(

!$'(

!$$

!$$$

1

2 8 29

E 6 / 6

6 06 = , ,

0 02&

: !:: '$ )" ): :" ! ! ! ! '

' !!( () '$ !: " ' !" $ ! !: ( ) "

)" ! ' : ! ! !) ( ! ( !

:! ( ! : ( :

: ( ) !! :

( ' ! '( !"

::!: ': ! !

:!! ( $( !

8 ;7 0 A0 . /


2

, 6 6 2

2 2 6 / , 8 LL/ >>9 2

6 , 6 F , 6 , 2 6 , 22 , ,

2 , , 6

6 ,

2 , = 2

'6 6 , 2 , @ % , ( 2 !$!'M !$!$ D 1 2 2 , 2 2 2 , A 0 6 : 6 , ,

2

2 , ,

3 & 6 , 2 2

2 2

2 6 , 2 2 4 22 7 6 6

2 809 6 2 6 +G 2

22 7 6 , 2 B 0 6 6 ,

6 6 & =

, 162 , 2 > , 2 2 6 , ) 8 9 , 7 2 2 6> 22 6 2 , 6 +G0 , 6

0 5 6 , +G 2 2 2 B . ,

!$($ 2 0

, 2 6 0

2 0

7,

2 2 3 , N , +G 6 !N >


.! +G0 G B , = B ,

00 0 F 2 2 @ @

. = @ .

@

Q

2 ( " !) '$ (" ( :: ! ! :))

!$$' 8 B !

2 & 6 !$' 6 6

+G N /6 !$$' 2 2 N ,

! +G 0 (N F & 6 : 6 2 2 , +G > 6 O!P

6 :( 2 2 +G0 , , 2

2 0 2 OP 6 2

2

,, ,

2 6 6 , , 2 6 67 6 1 Q 2 2 2 6 6 2 , 6

6 ,

, , 2

2 6 , 6 & 2 , +G 2 2

1 &2 1 2 6 7 2 2 7 6 6> ,

6

!( !$$$ 2

)N

A 0 6 2 , 2 B , 6

2 4 = A 0 !$$$ / 6

24 2 !$$$ 1 .6 /6 0

H 6

= 6 6 2 2 22 6 2 ? 1 & 6 . @2 , , H6 !"M!$ * , O:P , 2 A 6 @ , 2 6 6 , 6 !$ , , , 1

2 ; ': )$N 1 ; , !(" LL 2 , ,>> !!) 1 ,, , :N 6 1 2 2 6 , 6 2 6 2 2 6 2 6

, ,

6

) +04 01 -*+%*"0.+*A %0+.*4.A +*.( 41 B-".*"A( * C/*4.A 01 41 2 2 6 , 6 , 1 3 & 6

02

F

@ ,

; 0 /> LL 6 6

, F

2 >> 2 !((' !"" 6 O)P , 6 ?6 2

, D )'

!::) , , !"! , A 0 !

6 , 7 2 0 > 6 F

2 , 2

2 !(') !($' 2 !"! 8 2 , 9


6

7 2 /6 A 0 6 ! ! , 7 6 0

46 , 2

0 > @ ,

; 6 !

& 6 6 7 6 )' 7

6 M : 7 6

, 6 2 2 & 6 , 67 6 , &

& 6 2 6 2 !$ !$) 7

, 2 6 6 , , 6 6 2

2 6 3 6 2

> 6 3 2 & 6 2 , 6 2 8 !9 , 2

, ,

LL > >> 2 6 , 2 6, 2, 2, 6 2 6

2 2 2 2 2 6 A 0 " 6 5, O(P , , 2 2 = @ 6 A 0 , & 6

, ,

2 6 1 6 6

85, :

)9 O(P !$ & 6 ()! 6 6 & " 6 8 : 6 2

6 ' 6 2 9 & 6 2 &

, 8 '9 , , ,2 6 , , , 6 & 6 5, ( + ,

& 6 26

, 7, , 6 , 6 5, : 2 6 & F & 6 & 6 :M ) & 6 2 $

2 , '( +

1$) 8

! 6 9 2 6 A 0 !$)M

2 , 6 2 A 0 6 0 2 5, ) , & 6< 6 , "( , A0 2 !$" 6 , , O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 =2 6 "N "(

6 2 , 2 , 6 26 ) 6 2 :(N !!N 6 8'N ")N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6

6 &

, ,

2

26 6 & 2 2 , 6 6 2

, 2 2


6 ,

, 6 2 + 2 6 6 2? &

, & 6 02 6 2 6 2 46

6 2 < 6 2? 6 , , 6 , 2 2

6 6 , 2 6

, 2 6 2 , 46 2 6 6 +

2 6 A 0 6 , 6 2

2 2 , , = 6 3 6

, , 2 6 4 1 2 2 1 ; 2 6 4 , 2 1 2

6 ; 6 , , 6

1$) @ @& 6 A 0

4 , 6 6 6 2 2 6

, 2 ; 2 4 6 6 , 2

2 2 , 6 2 * 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9

,

, 6 , 2 6 2 2 1 , , 2 , ,

2 ,

, 7 * ,6

,

, 6 , 2 2 6 =

6


, 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2

6 , 6 2 2

6 , 6 , 85, "9 2 3 6 2 2 6 ,

3 , , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6 2 , 5, , 6 , 6 !( 2 6

2

2 2 22

: 2 2 2 , , 2 6

1$)

- , A0 "( 6 !$"M 85 2 B (9

, 0

2

2 , , , $M$(6 - 2 6 & 2? 2

2 6 , 6 2

) +/5 * +/5 -+0/". C/*4.A * . 6*4/*.0 *) + 2 $ -& C!# C 46 , 2

6 2 2

& 2

, 6 2

, , 46 , # 89 1 , 3 2 2 % 89 6 ,

, % 89 , ,


, 7 3 2 , 26 4 , % 8 9 , 62 6 % 8 9 2, LL2&22 >> 8.9 , %

89 3 2

, , 7

, 3 ,

2 8LL 6 >>9

6 6 4

,

6

46

, 6 2 6 2 2 5 2 2 6 6 6 6 2 2 6 7 , 2 2 6 6 6 2 6 6 2

2 8 , ,9

; 3 ,

1$) D

6 & 6 , !$"(M!$M!$$

66 2 2 > ,

46 ,

2 4 46 2 6 6 , 6 , 2 2 & 6 6 2 6 , ? 2 6 2

6 7 &

6 , 2

8;.9 , , 2 (N 6> , 2 8*-9 8 &

,

9 6 !)N *- 6 &

A 0 R!

6 2 6

D , ,# 89 2

2


4 , 2 % 89

6

2

6

2 &

89 46 2 2 , ,, , &

, !N 2 6 !(M 6 = &

2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2 1 OP 7 , A 2 2 > 6 2 2 & 6 46 6 2 6 2 7

6 2 2 5 6 0

0 , 0 ;2

H 2 2 0 / 2

1$) , ? A 0 2 6 &

6 8

9 !$)M!$$" 8. 6 . + 09

=+; 2 6 ,

&

6 6 2 & 27 6 A 0 :

!:N ,

2 A E , 2 !'

6 ('N = , 6 2 , 6

6 2

6 2 6 =+; 6

, ; 6 6 A0 , , 2 2 ,

6 & 6 A 0 2

1

=+; 6 22 ,

A 0 , LL & 2 6 >> 2 6 , 6 2


2 , 6 , A0 , 2? 6 &

< 2 , = 26 8

9 6 2 , &

8$M!N 9 26 2 ,

6 26 2

2 61

2 2 21 2 2 0

7

6 , 2 < 2

6 / 6 , 7 6

6 , 2 6 , 2

2

6 26

' F6

1$)

.! @

, , 6 2 26 6 2 8.G9

- .

2 0 ? A 0

&2

&2

2 8R 9

2 2

2

1 2 > 2 . . , . 6

) ): !) ' )$ !:$ !" !(

! ()" " ! $(" (: $'

) ' ! :() ! :' ! "

+6 ; 01 0

( ! !( )

:! !:' : )::

! !$ ! !$

A

0 , , 5

+ F ,

/ 2 . 0 6 2 +

2 +

+

,

E 6 2 +

; 5

+ 2 +

0 # +G0 6 . ! -B +6 2 # -B

2 2 , , 2 &

, , !$$: 6 !:: 2


A0 , 2 !$$$ 6 !$N , R ,

$N 6 O'P

; 2 , 2 !:N 8 9 "'N

!$NO'P , 2 6 2 6 , , 2 , 1 2 , , , , , A0

8

2 & 9 2 , 6 , 2 D ,

, 26 , , 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N

, (!N 8;.9 ,

"(N 6 /6 ( :N 2 ( 2 6 , , , , & +; .

5 2 2 4 , 4 2 ,

,

6 , 6 26 2 6 , , ,

3 2 2 6 2 6 2 6

6 ,6 , , ;. ,

4 , 46 , ,

3

, 1

2 2 6 2 2 ,6 , , , 46

2 , 1

) . -&= +!# +! $ -& !&

") # ,! 2 $ $ -&

2 6 6 46

, . @ 2 - 2 8 0 9# LL 2

, ,

2 , 46 2

4 6 >> - 2 4 6 , 2 ? ,2 , 46

,

, 2

, 2 2 6 22 22

LLS>> 6 6 , 2 >

, 6 2

3 2>

,

, 26 26

2

, 6 62 , 5 6 2 2 , & ,

,

3 , , 46 - 2 47

2 ,

2 , 2 2 3

, 2 , 2

2 6 3 , , 6

@ 6 2

26 2 6 6 ,

,

6 O!M!)P 6 . O!P F 0 F 6 0 2 6 O!!!P , , 0 A0 , 2 , 6 2 ,

2 A0 26 6 O!(M!P 0 26 , 26 O!'!$P 6 A0 - + 0 2 2 26 OP 6 2 6 , 26 = 6 ,

, & 2 2 ) 6 2 ,

, 2 ( 6 / 6 6 6 7 , 2 2 6 4

2 5 , ) 6 , , 6 @ 6 @,6 6 LL ,>> ' 2 2 !) 3 2 2 2

, 2 , , 2 2 & 2 6 / ,

2 , 6 2 6


.!

-

@ + 6 2 ,

, - 5 ,

/.

2

, ! !' !'( !$ !$" !$:' !$)(M!$"(

2 26

2

- 2 6

* , 6

!$" ,

!$ !$'

- 2

!$'M / ,6 ,

,

, &

6 + , . @

, 8 7 9 - 2 2 2 6 , 2 ! 6 2 6 D

6 2 6 LL >> 2 6 2 2 , 2 2 ,


= B , 2 5 2

2 8A09 5 A0 , 2 2 6

= 6 <

, 0

2? 5 ,

2 8 9 E + 2

2 , 2 2 6 , 6 6 2

, , 6 , < G , 5 2 2 6

, 6 2 21 , 6

6 5 2 +2

+2 , 2 , *

- 2 2 6 2 ,2 , 0 4 , 2 , 2 * 6 , A 2 2 +, , , , .2 2 6 ,6

2 , ,

2 2 6 6 85, '9 6 2

2 2, O!P , 6 5, ' 2 & 6

, , 2 !(M *

2 - 2 ,

,

6% 2 6 2 * * * ,

, 2 , 7 LL >> , 2 2 22

1$) @&2

8 9 2 , 6 2 6 @ 2 5 ,

.2 !$" 85 2 B !9


& &2 822

9 !(N

6 2

, 2 2

2 LL 6>>

?6 ,

6 F6 - 2 , , , 5 ,

. 2 !$"

2 2 6 6 4 , , , 2

6 6 2 , !$:' 4 , 2

2 !$" 4 2 6 2 6

3 80 . !$ 2 , 9 ; , 6 &2 , ,

, 46 61 , ,

, 6 6 , 6 8 )9 6 2, , 2 46 2 2 2 , 6 ,

, , , 2 6 ,

,

!)( 6 , ,

, , 6 46

, 2

6 8 )9 ,

, 2 , (M" 6 2 7 )6 6 , 2 8 . '9 67 6

,6 7 6 2 2 6 6 ,

) " 2 $ $ -& C!# .2

, 2 , 4 , ;. 2

6 6

6 5 2 !$ 8 )9

6 8 6 9 6 8 , 2 9

6 O6 2 ,

, 2 , 2 , 89


P , 7 , 46 4 6

,

A0 5

, 2 859 ,

6 ,

, 2 2

, 6 7 46 = , 4 6 6 D 46

2

4 & , LL46>> , , 2 7 4 # . 4 6 , 2 2 7 . 2 4 6 , 2 , & / 2 & 6 6

A 2 , , 6 2 6 7 46 6 6

6 7 6 6 2 8 , 2 2 ,

6 , 69

7

, 1 , 26

, , 2 ,

6 , 2 2 6 , 6

6

, 7 , 2 0 6 6 2 6 , 26 6 ,# !

-6 , , 2 82 , 6 , & , , ,, ,

9 -6 , , 8 2 6 62 9 : . 2 , , & 8 7 ,

, 2

9 26 2 4 4 6

6 = 4 46

6 , , 2 & 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2

8 , 2 2 6 2 2 6 ,9 2 ,

3

6 6 2 6 2 6 22 , , 46 46 ,89

& 8

,

9 2 2 2 46 2 46

2 #

.! D

! , 2 , 8 , , 6 6 + , 2 , , , 2 9 2 89 2 :

7 46 46 ,

2 6 ) B

2

, 02

,

,46 , ( G 6 2

2 , 3 , 2 ,

D , ,46

5 ,

- +,C6 , -

;

2 , 2 ,

@

2 -6 2 , - 2 1 ,

0 6

, 2 ,

5 2 6 2 ;?

, 2 , = 2 , . 2 , 4 @ 6

42 E , 4 6 2 B 2 - , 5 . 2

-6

/,

2 ,

2 4

, 2 B

2 C6 -

0


B 6 06 -6 . 2 , /6 - 2 ; ,

. @ , 4 6 . 2

. 2

7 , 46 , 2 , 2 21 , , 2 21 ,

, 6 6 2 &

6) . +/5 -+0/". * * 46+A A.% *) $ -&( $!,# #( .& # , 7 6 & 6 2 4 2? 6 , & , 6 , , 22 6 6 26 6 = & , , ,2 22

,

, 1 S6

& O F( 8

(N ? 9 @( 8 3 (N ? 9P , 6 7 6 2 ,

2 7 2 2 6 , , 6 3 6 2

, 5 3 ,

# , 6 6 2 , ,

2 2 2 , G 6 2 ,

& -6 2 , .

2 , 89 . , 2 , !$)

6 !$( 2? 2 ,

2 6

2 , 2 6 , ,

, 4 4 6 , 2 !$" 2 LL , 6>> 2 ,


, 2 , 6 ,

, ,

2 , 2

? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S 6

3 , 6 2 , 3 ,

2 7 3 !$ 6 2

, ,

2 # 6 2 ? 6 2 21 , 6 6 ,

, , 6 2 6 6 2 7 6 # 89 LL , 22 >> 6 2 < , , LL, 2 >> 2 2 2 , 2 2 26 2 6 86 1 9 6

6 2

, % 89 LL & 6 , 22 >> 6 2 < , 2 ,

, , 8 2, , 9 2 & 6

6 2 , 2

6%

89 LL , 22 >> 6 2 < , , 2

, 2 8 , 9 2 ,

6 2 / !$)

!$( 2

, 7 , 6 , ( 6 8 , 9

) . "& 2 0< $ -& 21 , 26 ,

6 6 2 2 , , , 6 6 2 ,89 2&22 2

6 3

6 5, $ G 6 2 D 46 6 3

6 " 02 6 2 3 46 5, $ 5 &2 2 6 , 2

1$) 5 21 ,

2 89 4 , 2 , < 6

6 3 2 & , 6 6 ,

&2 , " 2

6 2 6, 6 3 46 , 6

2 6 6 2 D 46 ,

, 6 46 5, $

6 2 2 2 7 , , 2 2 2 46 6 2 6 2 6 46 46 26

6 & 2 26 , 6 2 8

, 2

9

, 82 , 9 2 ,

6 8 ,

, 9

.! 5 , , - 0 6 @

B 6 0 6 6 4

& F(@( F , , 6 ; 2

0 6 B 6 5 4 6 A

6 6&

, 2 , - 6 6 0 6 5 4 6 06 . 2 6 -6 6 , 6 /6 6


@3

B 6

.

. 2 6

* / A 6 2

- 2, 89 /6

-6 6 , 6 A

- . - 2 , /6 +, , A 26 06

6 ? 26

& , 2

6 ,

, 2 2 D

, , , ,

3 2 6 &2 ? 2&21 ,

LL2 , ? >> 2&21 , ,

6 5, $ 7 21 , , 6 6 2 , 2& 22 3 2 6 ? , 2 6

6

6 ? 2 2 6 21 2&22 821 9 6 2 6 ? , 3

6

6 ? 21 6

3 46 , 2 6 ? 2&21 , 6

6 ? . !' 21

2

& 2 26 ,

6

8

, 2

9 D

46 8

9 ;21 2 ,

2 2

, 46 26 2 , 8 6 2 , 9 , 2 6

6

2 3 , 2? 6 , 2 6 6

3 6 , 21 6 2

( 6 , 2 21 2 2

2

,

7 , , 22 6 2 , 5 ,

, ,

& 8 F( @(9

2 2 3 2&21 , 6

, ,

, 6 26 6 22 5 , 6 2 ,


26 , 6 , 3

6 6 2 22 5, ! 6 7 3

6 , 7, 2 26 & 2 2 2 26 , D , 8

6 9 5 6 , ,

, ! 8 9

:: 8 /9 6

, 2

8

2 49 6 , , , 2 7 % 26 LL 2 6 2>>

2 , , 2

6> 6 ,

> 6 , 2

,> 2 2 7 6 ,

, 4 6 5 21 2 8 . 5, !9 ,

, 6 6 2 , ,

21 2 ,

2 6 26 2 , ,

, 6 2 , 6 6

&

6 2 , , , 3 2 6 6 2 2

2 7 82

. 5, !9 2 , 4 & 6 O!P 3

2 2 , 2 , , 6

:' 2 2 ' 6 2 ,

, , 2

, 2 6 , 2 '(N :

1$) ? / 2 7 2 ,# 89 , , ! , 2 6 , , % 8/9

:: 2 2 6 , %

8.9 , !

2 21 , 2 6 3 8' 9

& 8!" 9

, 66 2,

, ,

2 2,, 2 , 2 2 8F ) 9 O!P 02 2 6 2 6 , 6 F( 2,, 2 2 6 F) OP , ,

, , , 5 1 ,

21 2 6

6 6 , 2 6

& 2 6 4 ,

& , 6 2, 6 2 ,


3 8 6

,9 /6 2 , 7 22 , 2

, 2 6 4 6

6 3 2 ,

2

, , ; 6 2 , 2 , 2 2

, 2 2 2 2 S & 2 ,

1 ? 2 , 6 6 2 , 2 ,

2 8"M! 9 , , 0 , , , , 6 6 2 8 9 ,

.! , 6 06 2 ! :

) ( " '

. 6 22 2 , 8 & , 22 ,9 . 6 8 , 22 ,9 ,6 6, # * 26

26 , + 2

, - 162 0 ,

6 -6

6 ?

6 - 6 2 8 2 9 . , , 8 2 2 9 , 6 2 , 2 2

2 , 2 ,

6 ,

, 26 ,

, , 6 2 , 2 , 2 2 , 6 2 , 3 5

, 6 6 2 , 2 8 6 9 2 6 6

2 , 3 2 , 6 , 6

S 6 6 3 6 21 , , 6 6 , , 2 ,

1 6 , , / 6 2 , 2 , 2 , ,

6 6 , , , 6 6 2

, 2

,6,

, 0 6 2

2

,

2

, 6 , , 2 26 6 2 6

, 6 2 2 21 ,

2 , 6

+1+" ! +G

> 0 ''# !)$M!' : H T 0 . 0 H6 )


: @2 , , 0 '$# (!'M(!$ ' H6 ) B 5 F

0 > F

2 0 ('# (!!M( !$ ( 0 A0 .22 = , . !$$$ " B , , ; 2 # E 6

= / , = , . , ! = + B = + ; , 1 * 01

' 5 3 . ,

B& 0 + !$$$ $ E 6 , - + ! . 6 = B 6 ; - 2 !$$$ ! =

F , , 2 F / !$"$ !! + , * - @ * / !$ ! * . ; + / 2 + !$! !: = 0

5 E 6

+ 6 E

. / !$' !) - / + /

2

5 / + 6 - 26

- 2

6 - - !$': !( B . . 6 . , < A? 0 6 / ?2 . @2 !$' !" = - 2 / ?2 . @2 !$' ! F *2 G

G . 6

. !$$ !' . 5 =2 . 6 0

/ 6

!'$' B.- !$$' .22 6 - 26 &

G !$$' !$ H 6 - 0 . , 0 6 F - E .6 ; !$$

5 -,

- 0 6 A 0 - + 0 / / !$'$ ! + * 2

* / , 2 2 , # @ 2 , 6 -62 D H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$


H /6

* / , 2 2 , # @ 2 , 6 62 , H - 2 0 "# !!M!!') !$:

Chapter 2 Principles of Drug Absorption Michael Mayersohn 7 !2 , , !2

) .+0/".0 , 2 6 6 2 2? 6 , , 2 , , 2 6 2 , 1 26 S

, 6 = , , 6 8 6 6 9

2 2 , # !

2 , 2 , 6

2, 8 9 , , 2,

, 6 2 6 , , 2, : , 7

2

2 2 2

2, 2 ) 2 6 , , , 2 ,


2 6 D ,

, S6 , 6 , , # 6 2 6,

, 2 5 2 2 6 , 2 6 & ,

, , 6 2 & 2 , , 2 2 6 7 , , 6 2

6, , 2 D , ,

3 2 . )

( 2? 6 ,

2 6 2 , 2 2 6 6 2 2 2 < , 2 2 ,6

,6 , 6

2 , 2

2

4 6 2 4

3 2 2 , 2

6 3 2 , , 6

2 2 & 6 6 6 2 , , ? &2

2 8 ,

2 6 2 9 /

6 ,

2 2 2 6 6 ,6 , 26 2 2 , , &

2 2 , O!P ; 6 2 ?, , 6 2

2 ,2 ,

, O:P

) **.0%"*4 * -A0405"*4 "0+*.0 01 . 5*.+0..*4 .+*". , 8*9 ,6 1 , 6 2 6 ,

0 6 6 & &6, 2 7 , 6 6 *

2 2 * , 7

2 2 6 2 2 26 6 ,

& , 2 2 ,

2 7 2 ,

6 , 6 , 2 2 D , 6 &

* 7 6> 6 6 , 7 &2U 6 , 26 6 , , 6 0 6

6 4 , , 6 26 2 , 2 6>

, D , 2 , 26 & 2 6 2 5, ! , , * ,

2 ,

, , , * ! 2 2 , 2 ? ? 2

2 , "N , * 2 6 ,

6

D

1$) ? , 22 , 8

2

, 9 , , 8 7 2 B )9


.! ? &2 F , G B , +2 * B ,

2 H ? 2 2 F ,

F , 829 : ) :" $M!(

8 !M F9 *

, ' F D 6 ; 6 !M 2F 6

, S ,

*) & , 2 2 2 6 , 2& ,

, 2 6 ,

26 , 2

2 8 29 2 6 2 & 2

2 26 2 6 #

6

2 8 6 9 5, , 2 , , &2 2 2

6 , 2

,

8 29 2? 2& , 2

2 2 , 26 ,

6 , 2 6 2

,

22 2 22 2 * 6 / ,

, 2 8

,9 2 2 2 2

6 2 , 2 % 2

2 2 6 6 2 2 , 2 6 , , 2

1 6 6 2 & , ,

F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6 ! :

6 . , 6 2 !M!( 22 2 2 2 6 26 , , & , 2 2

, 6 2 2 2 2 22 2 6 ,

2& ,

2 2 , 2 2 2

6 6 ,

2 2 7

62 D ,

2 2

, 2 2? , 6 *

2 G

2 * ,

2 2 , 2 ,

) !!

1$) , 22 2

2 , 8 7 2 B (9


2

2? , * 2 2 , 2 ? ? 2

2 4 2 , 6 2 6 ,

2 2 2 2 6 , 6

1$) @ 89 -2 , 2 , ? 2 82, 7

(9 , 8/9 -2 , , 2 , , 6 2

, 8 9 82, 7 )9 8.9 - 2 , , 2 2 , 82, 7 ::9 85 2 B "9

3 2

2 2 6

? 2 2 E , F , 7 , ? &

, 2 , , 2 ( !( 22

2 !M) 4 22 2 - ? , 2 7 2 8 , , ! 229 7 , 2

&2 6 " 2 , 2 , B 2 6

2 3 6 : :

" 6 , 4 ,

U 6

2 , 5, : , 2 2 5, ) 2 2 6 2 2

6 2 2

1$) , 22 2 , ? 2 8 9

2 , 8 ,9 8 7 2 B 9


1$) D , 22 8 7 2 B '9

:M!

2 2 2 2

2 2

, 2 2 2 6 6 ,

62

7 2 , , 2 2 6 , , 2

8 6 9 2

2 2 2 2 2 2 ; 2 2 8 9 2 2 2 2 2 6 2 2 2 5, ( 2 6 2 , LL >> , 2 , 7 72 2 6 26 ,, , 26 6 2 2 ,

, 2

, 3 2 2 , 2 2 6


2 6

, 6 6 2 2 6 2 26 D @& 1 ,

6& , 8 ,

9

") 4$ , 2 6 #

6

,

2 2 , , 2 2 8 " 29

? 2 2 2 D 2 2 2 5 2 , 26 &2 2 6 2

,

,

2 2 2 2

, 2

, 2 , 8 5, !9 2 , 6 ( 2F D 2 862 9 6

1$) 89 0

, 2 , 2 , 8 % 2, 7 "9 85 2 B $9 8/9 0 2 , 2 , , , 8.9 @ , 2

/ 8

/ 2 7 2 B !9

2 2 6 , , ,

7 6 2 2 S ( 2F 26 , , &2 6 ' 2F 2 2 , 2 0 6 , 2 2 , 2 2 2 2 2 2

, 6 5, " 2 ,

, 22 ,


) -8# 2 $ * ; , 2 = 2

6 2 , 8 69

22 2 8 , + , 2

, 2 2 9 2 , , 2 , 2 2 2

, 2 2 2 , 2 2 3 2 ,

D 2 2 2 7 , , LL2 2 >>

, 2 , * D

6 2 2

,

, 2 7 %

, 6 2 8 6

9 2 7 5 2 , 2 * D 6

2 ,

2 26 & 2 , , * D 2 1 0

2 LL2 2 >> 2 , 2 2 2 2 2

2 1 2 , 2 2

2 3

, 2 2 2 6

, * 2 D 2 2 2 2 2 , 2 & 6 2 2 62 6

7 6

6 2 2 & LL2 2 >> , , 2 2

D ,

6 2 2 , 2 LL 2 2 >> 5 , 2 2 *

, 8 6 9 2 3 6 , ? 2 6 , , ,

# 6 2 2

2 * D

, 2 2 , 2 2 6 7 , & 6 , 2 , 2 2

2 , ; , , 26 3 , 6 2 2

6

2


62 5, ) , 6 2 2 6 2 6 , 2 62 ,6

6 6 2 / D * 2 &2 6 (M! 2 , 62 D , 62 6 2 , 2

2 2 6 2 2 2? & , 8

2 & 9 & 2 6 , S 8,

!( , (9 /6 , 62 D 6 , D , 62 6 2 26 2 2 2 6

62 2 2 2 ,

2

6 2 2 2 6 , 2 2 2 4 , 62 2 2 2 & 2 ,6 27 2 62 , 8 ( 2 2 9

) -A"0"%"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) 0! - "E& "&! & & & 2

2 6 6 2

, D ,

, 2 2 7 E & 1 , D

2 6 E

+ D

2 , 2 , , D , 2 2 , 2 2 8 , , *9 % 26 2 , 2 4 2

2 2 2 , &

2 6

2 , 2 & , 2 2 2 4 2 2 6 ; &2 2 , 2 3 , , 2

+ , 2 2 6 , ,

2 D

2 2 6 + , 2 6 6 2

6 6 ; 7 , 2

2 S ,, , 2 2 A , 2

; > 6 &

, 6 2 2 2 2 & E & 2 2 8 , 2 22 9 ,, 2 2 , 6 2 7

LL >>% 2 2 , 2 2 2, 2 6 , , 2 2 2 2 , 4 LL >> 5 O!!P 2 3 M'(

:M:' V 2 ? ? 2

2 6 26 1 < 2 ,

, 2 ; , , 2 2 6 6 2 , 6 2 , 2 2 2 2 2 6

6 O!!:P 2 2

5, LLD 2>> 2 2 2 2 & 7

, 2 2 22 1 2 , ,


1$) , 22 D 2 2 2 2 2 2 6

8 , 9

8

LL >>9 2 2 6 2 2 8 , 9 2 2 8

9

6

2 8 9 8 7 2 B !)9

E 2 O!(!"P &2 E ; 6 & 6 O!M!$P &2 6 2 , , 6 2 6

2

6 26 ,

,

2 6

.! D ;= - . 7 8E9 2 B .2

G 2 F2 2 + & 0 - .6 / 6 - /

E ; ;= : (' ' . 2= ! ( ' !:$ !! !( )' )$

- , '( " )) ) : ) ) : ! !

2 2 6 2 2 3 8 2 , 9 2 2 2 2 2

2 2 &

2 2 D D % 2 3 2

2 2 , 2

2 D D , , @& 2 6 & 2 2 2 3 , 2

2 2 2 6 2 2

2 , 3 6 & , 2 2 2 2

, 2 , , 3 3 2

2

D S 89 D S 2 2 6 2

2 2 , 2 2

D S % 2 2 2

S 1 A , 2 = ,

2

O!M!$P 2 2 , 6 2 6

, 2 2 2 6 E , 7

, 2 & ,6 2

2 2 2 6 & E

2 2 2 2 2 6 & E

6

2 2 2 6 4 LL >> 2 2 2 6 2

2 2 6 , 6 , , 2 2 8 1 , 9 &

LL >> 6 2 2 6 6 2 1 2

7 2 2 2, 2

6 2 6

2 2 2 6 E 2 6 : 3


.! @ D . F , 2 - 2 6 0 +2, 0 .2

A 6 @6 - 6 /6 0 * 6 22 6 2 6 2

B D S $ () $ $: $ : ! ' (!

D 7 7 &

2 6 2 2 2 2

2 2 2, B 2 2 2 2

2 6 7 2 2 2 22

, 2 2 & 2 6 ,6 2

& 2 2 ? 2 ,6 8 6 7,

6 6 9 2

2 2 2

,

, 2 3 2

4 6 D 2 4 , 8 E 9 = & 2 2 2? 6 2

, , , 2 2 2 2 2 6 2 2

E 6 2 , 2

2 2 & 4

6 2

2

4 2 2

2 2 2 , 2 2 2 2 2 6 6

&2 , 2 6 2, 2

D

, 2 6 2 , 1 D , 2 4

2 2 8 ,

= 9 2 2 2

6 , 6 2 6 2

, 6 ,

2 6 2 , 6 4 6 , 2 6 4 ) 2 2 1 2 , 7

, 2

= , D , 2 2 2 > 6 2 6 ,

= 2, 2

7 2 2 2 6 2 2 2 - 2 6

& 2 2 8 9

, , D ,

2 6 6 2 2 4 6 6 2

6 , 2 ,6 LL ,>> E

2 2 2 6 , 2

, LL >> 4 6 , , 6 / 6 2 2 , F

2 LL (>> 89 26 2 , 6

6 2 2 6 2

6

6 2 2 2 6 !

2 ( 6 ,

2 ! 6 ,

: 2 , , ( ) F, E , ( ( 6 6 2

, 2 2 2 2

4 6

, 8 , B !9 0


& 2 6 6 , ,

, 22 6 LL 2 ,>> 6 , &2 1 2

& , ,

) : , 2 1 & 2 6 2

> E

+ , D

2 1

,

1 2 , , E

1 2

E 2 2

2 2 1 & D + D 2 2 1

, 7

, 6 ; +

, D &6 ; , 2 2 D + , ?

222

O:P 6 1 , 1 , O)P &2 D + 2 2

, &2

2 1 ( 2,, 6 + '(

) 2 % 2 + ! &

2

, , ,2

2 8 2 9 2 6 2

2 6

1 2 8 , D +9 2 1 2 8 +9

2 2 2

, &6 !$) H O(P 2 +

+ 4 +

E 2 2 1 2

@& & 2 6 , , 6 !$( O!""M:P 4 2 6 2 , D

+

E , 2 * LL+

6 >> 6

1 2

, 2 2 2 6 1 2 8 3 9 , 2 + E 2

2 + E ( O:!P , 2

2 2

8 , 6 9 6 2 6 1 3 6 & & ,, LL 2 2 +>> 8(:9 3 2 + 3 +

2 , , 1

, , 26

3 + 22 2 2 3 2 + , 2 2 , & 2

, 2 6 , 2 26 ; 6 47 +

6

2 6 &

,

, 2 , D 2

, 2 6 2 D

2 1 2 2 6

1 2 +

, *

2

2 , 1

1 8 , +9 2 2 , , , , &2 " 2 2 2

&2 , # !

/6 2 , , + :

+ "

+ , % , 2 6 2 , 2 6 2 6 2 + 8 + "9

, 2 6 2 2 2 6 ,


: , 2 6 2 8+ "9 , 1 2 , + , 2 8+ :9 , 2 6 3 ,6 6 , , + 6 / O:P 7

, : + 6 , , ,

,

2 & 2 6

2 &2 , , 2 , + E

, 6 2 6 2 2 6 1 , 1 2 2

6 2 2 ,

3 5 2 6 2 , 26 , ,

2 , 2 ,

2

, 3 *

, ,

2 2 6 2 2 , ,

") %& 2 $ * , 2 2 . ) = 2 8/ /!

.9

8 , 2 2 9 6 1 2 2 = & 2 2 2 6 F

8 , 2 2 9 6 , 2 6 3 2 2 - 3

2

2

4 , 2 2 26 6 6 2

6 2 2 2 2

2 3 , 2 2 ,

82 6 6 , 9 2

2 2 2 2

.!

D . 2 0 2 - 2 6 0 0 6

0 ,

D 2 2 2 6

.2

@&2

;&6,

, ,

- @6 ,62 6 !-

.+:.+.+;+ .+:M;M.+.+;+

!(

.+:.+;+.+;+

')

-

! !

(+ & (+ &

($

!- ! !(-

+ ;+ ,

, 2 6

') $( ) '"

@ ,

+ ;+ ,

, 2 6% 6 2 , 2 6 2

2 6 2 ,

2

.+:.+.+;+ .+:.+;+.+;+ .+;+.+;+.+;+ .+:.+;++.+;+.+: .+:.+;+.+.+;+ .+;+.+.+.+;+

. 6 , E 8M.;9 6 8M+.;9

- !- *6 :/ !:/ !)/

@ , 8;9

89 6 , , 2 6

2 ;+ , 89 2 +

2

? ;+ , , 2 6 2 2 2

? ;+ , +

2 + ;+ ,

, 2 6

6 &6 , 8;+9

:! !

2 ,

. , 2 6

6 ,

-

@6 ,62 6

' !(

- 2 ""


2

2

( , 2

6 2 2 ,

/ 62 !)/

) '"

- 6

'$

- 2 !2

"" '$

!:-

$

!"

!,6 *6 ,6 6 ,6


"$ $( ! $

!

2 6 &

$

D 7 7 &

2 6 # B !M!$

!

89 0 2

, (

2 2 2 2 6

, &6, 2

% +

2

2 &6,

, 89 0& 8B0;9 2

, 8B.;9 , +

2

/

0 , 0 2 &6,

2

2 6 2 2 2

2 2

, 6 &6

A

.! D D + , 2 02 B

.! D + , 2 02

B

- , , ( 6 06 66 / 1 / 2 6 C

E

+ )

+ (

+

+ '

: : :( )

) ") )! "

:( :"

: < :(

! < (

)" ( (: ')

) ! : $

)' :( ) !!

(' )' "( )!

"! ( ") ()

, , : 2

, , 2 2 4 ! 2 2

2 2 26 2 2 6 6 5> 7 3

27 6 B,, O::P

6 / O:P 9 . ! : ! . ;

4 , 82 2 9 , 3 2 , D 8.9 89 & , 4 6 899 , 2 62 , 2 , 8

9# 3 S

, , 2 2 8 2 9% ! , 2 2

, 3 8 9% : S , 2 2

4 , D 8 9% . , 2 2 , 3 , 8 69 , D 8. 9

, 8 9

82 2 9%

; 2 2 8 ,9 4 6 & 6 , 6

2 2 3

, & 2

2 2 2 2 5 2 , 2 2 4 D S 8 : 9 2 ,


7

82 !9 , 06 / 0 / - 1 + 2 6

02 + "

+ "

!( $ )

(: " :

'( :

'

" )! )"

: '

+ :

, * 7 , 2

,

E = + 3 6 , 2

@4 8!9 + , , 2 1 : , + , 6 , 1

, 6 2 2 2 3 1

1 2 . 6 5 6 26 3 1

1 2 2

5 , ,

2 2

7

@4 8!9 2 2 26 , 89 2 6 S # 9 . .

! :

;

2 W2 , D 2 0 2 , 26 2 , 2 , D 2

, * 6 2 , 6 2 .

LL

>>

, 6 2 , 2 @4 89 26 27 # 9 . : .

@4 8:9 2 3 4

, 7

, , 6 7

6 , * D 5, '

2

@4 8:9 6 26 & , 2

2 0 &2 , 6 , 6 ,

, 2

6 3 7 , 02 6 , 2 6 ,

, 8 "9 7 2 S 2 289 , 2 , 61 , 2 8 2 9 6 2 , 7

5 2 2 2 4

1$) D

2

,, 7 ,

2 B !(

, 2 , E 6# 8 9 6 % 8*9 % 8&9 2 2

.! D . G 0 2 0 B .2

.

829

- ,

" $ ! !' )

$ !$ ! !'

" $ ! !' )

()! "( " ()) (((

A

@ 6

2

/ B !( / B !" / B $


"" !: !$' ")

!"$ !"' !"( !')

.2

.

829

- ,

06

! !

! ! !:

! !

)) ):

/ 1

! !

! ! !:

C

! ! !

('

! !

() ($ ()

6 2 . : 2 2 2 , 2 2 2

, ,

2 ,

7 7 02 2

2 , 2 2 6 , 7

2 4 4 2 , , 2 2 O:)P

S 8E9 , 2 2 2 2 , 2 2 2 3 + 2 2 E 2 6 , , 3 26 , 2 2 4 3 6

, 2 2 2 2

, 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2 2 2

2 , 3 , 4 6 ; 2

, , , 2 2 , , 2 &6 6 2

& 2 4 2

2 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 ,

7 , 4 O:(P

2 1 6 2

8 9 2 8 , 2 2 , 2

9 6 2 6 , 82 9

7

2 8 , 2 2 2 9 3

6 , , 2 6 3 8 7 9 2 6 6 2 , , 4 2

E


1$) 0 2 , 2 2 2 2 , 82 9 * 2 2

2 89 2 2 , 8/9 - 2 2 8.9 0 1 2 89 . 2 X& , 8.6 , # 0,

- 2 9

8 !

!( 9

5, $ 2 , , 2 2 8 9 , 2 2 2 2 8E !9 26 & ? , ? , , , 85, $/9 2 1 3 ( O:"P 0 2 6 8 , 2 2

2 9 6 S ,, 2 * + 4 2 2 1 2 2

2 2

4 2

7 2 0 . ) 2 2 2 5, $. 6 1 2 2 8 2 9 & , 2 6 8(D

( 2 9 O::'P 26 LL >> 2 6 2 1 2 2 &2 2 D

2 26 & 2 2 2

6 2 2 2 8 2 9

, , , 8 , 9 , 1 8 9 4 2 2 2 26 2 , S , 8 2 , 2

9 2 ,

,

62 , ; 6 D

5, !

. ,, ,

2 2 2 O:$)P 2 162 2 26 2 2 8E2

G2&9 2 5, !/

< , , 5

,

1$) ? A 6 & D 8 /9

8. 9 2 *

.

,, 1 * /

, 2

S 6 8*

. B :$

, /

B )9


2 2

,

S 6 ,, O)P 2 2 ,

S 6 2 2 , , 0 , ,, F 8F 6

&6 6 9 26 2

, , 2 , O)!P 2 2 2 ,

2 6 1 2 2 26 2 6 F

, 6 2 2 2 8 29

, 1 2 2 6

F

, F 6

6 2 O)):P F 6 2 1 2 2 2 O))P

2 , F D 6

2 , , 6 1 2 8 , 2 & 9 O)(P ,, 2 2 2 & 2 8 , 2& 9 O)"P

2 8 , 7&2 9 O)P 2

2 ; 2

4 26 7 2 , 6 2 8 , , 9 O)'P 26 2

, , , , ,6 8 , 9 2 , 2

S 6 * .2

2&

7&2 O)")P 26 2 2 8 2

9 1

, LL X& >>% 2 2 , 2 & 2 2 , O)$P 2 2 & 2 , 6 2 , * , 6

O(P ,6 8-,6 % -,9 2 , 8B9 X& 2 2

, , 26 ,66 2 2 -

, 8/.9 5, $ ,6 , 2

, 2 2 LL X& >> * , 7 2

,

6 8 , B (!(9 0 ,

2

O(!P# , 8 , 6 &

9% , 8 , ,& 6 4

29% 22 8 , 6

29% 6 26 4 -, 26

X& 26 2 2 6 , ,

,

2 76 S 46 2 -, 2 2 , , 2 1 , 162 6 & 2 2 6 2 -)( 26 8. -)(9 = 26 2 , 7 162 . -:) 8 LL 2>> 162 9

(N , ,

, -,

. -:) 2

6 2 4 2 2 & X& 162 &2 6 , 8 , 1 9 26 -, X& . -:) 2 6 O((:P 2 6 2 3 -, 6

, 3

, 7 -, 3 ,

6 -, , 2 -, , , , 2 & 2 8

A.

2 2 9

, & 8&9 2 2 O()P


, , ,

,& O((P 2 , 7 ,&

2 8

A.9

. -:: 3 26 -, 26 2 ,&

6) -A0405"*4 1*".0+ 506+5 +/5 *0+-.0 *) " - 2 5! 1! 4 * D

, & & 2 D , 2

, 6 6, D , 2 D , 2 D , 4 * D

7 6 D & , ; 2 6 * D + 6 , , , D ,6 6 , , 2 + ! :( 6 , 6 D , 2 ,

D , , 6 2 6 , * D + , 6 ,

6 & D , 2 + ! ( O("P ? * D +

, , ?

, 6 ,

, 6 A * D +

,

, +

2 , 2 2 2 - 8M' 2F 69 , 1 , D , 2

, + D , 1 , D 2 2 2, 2 162

6 + + D , 6 2 , , , 2 &2 6 ( 6

&2 ? ? 2 D , , 6 +

' * D + 26 D , 6 6 0 2 ,

4 6 2

D 6 +

2 , 2 6

+

6

. " , 2 6 2

,

D 2 , D / , 2 6

, , D 2 D 0

4

6 6 , + & 2? D 5 2 2? , 2 2 6 , 8 , 6 2 1

1 29 2 7

, D 2

D

, 2 , 2

, 2 D 6 + 6

2 8 ,

, , , 9 6 + 0

8 , B (9

7 , &2 7 &

, 2 ,

2

, & 2 2 6 D 0

&

, 6

, 2 2

D ,

, 8 , 6 26 9 , D

,

D 6 2 2 6 + D 1 , + 6 , 2 2 , E

+ 2 6 * 6


6 & 2 , 72 2 2 , 2 & &2 2 2 8 9 O('($P

O"P 2 D , 26 & 3 , 6 , ,

+ * D 2

D 6 162

2 / ,6 26

& 6 , 6 , * D 3 & 2

, 8 , 6 9 6 , , 6 2 O"!"P 26 D ,

, , 1 , ,

2 6

2 ,

0

, 2 % 2 7

, 2 / 26 , 8 , 26

26 9 , 2 2 & 0 D , 162 , & 162

2 , - 162 6 61 2 2 -

6 6 0 6 ,

2 ; , , 6 3

, 2, S 6 6 6 162 , 6 , , 2 , , , , 26

2 ,

, 76 8 , 4 6 22 2 2

9

6 26 6

2 ,

2

26

, 3 , 2 2

) 5& #$ -6, 2 6 6

D , 26 ,

, 6 2 2 , ; , 26 , 2 , 2 2 6 6 2 2 , 2 2 2 D 8

6 & 9

2 2&2 2

2,

6 , 26 , 26 2 , , ; 6 , 6 1 2 , , 2 & 6 , * 26 , 2 6 4 , 4 2 2 * 26 , 4 6 2 2 , 26 , 2 26 , 2 8(N9

26 , @26 , 2 2 2 26 2 @26 , 2 2 2 26 @26 , 2 26 , 2 6 8 , 2 26 , 2 9 * 26 ,

3

2

,

, 2 , 2 , O":P * 26 , 6 3

, 26 2

, 4 , 2, , 2 8 26 9 2 & 8.9 O")P 2 & , ,

, &2 2

, 2 7 , 2 2 6 ! 0, :M)( 2 1 6 , , 6 , , & 6 , (M!( 2 26 , 2 , ,


6 2 2 LL >> , , 6 , ,

, & 6 8 !9 6 , 2 , 26 2 2 2 2

2 , , 2 , 2 6 2 (M!( 2 8 , ,

, 9 , 8 ,

9 , , 2 6 , 6 , 2 26 & 2 ?

2 4 , 2 LL , 26 2>> = 4 22

? , , 2 , ,

26 2 6 ? 2 2, , 2 2 &

26 2 2 2 6 ,

4 6 ,

6 4 , 2 , 6 26 , 2, , 2 2 & G 4 1 , 26 , , 2 B 4

, 6 2 , 2<

,

,

= , , , 2 8 ,

9 6 6 2 2 6 2 D 8 9 1 8 2

2 9

6 , 26 , , , 2 6 ,22 , 6 8 ,22 2 , 2 ,

& 6 2 ,22 2 9 , 6 2

, , 2 2 , 26 2 - , (M 22 26 2 6 , 1 26 2 2 ,

3 , 2 ,

3 6 1 6

2

, 6 2 2 2

, 2 S 2 * ,

&

2 @& 2 , 2 , D , 8 , 29

, 2 2 @ , , 2, , 2 2 & * 26 , 4 6 2 & 6 2 2

2 2 B , 2 2

? ? 2 , , 26 , 2 2

% 2

2% 2 2

6 6

2 % ? ? 2%

F 6 , 6 , 6 2 8 & 2

26 2

9 + 2 , 26 , 6

, 2 , 2

6 , & 22 2 A , 2

2 6 7

2 2& , 2 D 2 2 ,

6 2 * 26 , , , 2 4 , 6 - ,

, 6

2 2 6 2

6

&2 2 & 22 2 &

2 , 6 2 22 6 , ,

2 @26 , 2 6

6

26 , , 6 , , * 26 , D 2 6 6 2 2

2 2 6 2

26 , 5 6 2

? , , 26 , , 6 D 2 2 , 6


, , 2 6 , 26 , :M" 2 , 26 , 6 , ; 2 2 , , 26 , 8 , 2

69 2 , 1 D 26 , 6 , , 3 26 , 5 &2 ,

, , 26 , 2 2 , & 2

, , 1 # 6

8 6 , 9 6 8 69

2 8 , , 9

8

6 2 9 26 2 , < 6 , , O"(P 2

? 6 , , 2 ,, , 2 , 26 ,

& ,

? 6 , , 26

6 2 2 8 9 & 3 26 , 26 6 , & 6 , , 6

2 6 , ,, , 26 , 6 & 8 7 9 , 2 2 , 2 2 , 26 , 6 6 6

2 &2 & 2 26 , 8(N9 + O""P ,, 4 2 2 , 2 2 26 6 6

4 2

2 61 , , 26 , O"P * 26 , D 6 ,

2 6

, 26 , 2 , 3

3 A

6 2 26 , D

, , , 26 , 6 2? D , 2 26 , , 2 & 2 D ,

2 &2 , , 2 6 6 , 26 , 2 6

2 , 0 , 2 2 26 , 2 2 , 2 6 2 2 26 , 6 6 5 2 , 2 , 6 7 2 & ,

, , 2 /6 O"'P 2 , /0;)

,6 &2 26 , 2 ? 6 2 ( , 26 2 6

, 2 2 2 2 ; 6 2 , 26 ,

, 2 , 2 2 (N

$N 26 ,

, 2 !

:M:( 6 O"$P 0 3 , 2 OMP 3 ,

, 2 &

2 2 = 6

,

,

2 &6 6 * 26 6 ,

7 3 , S

, 2 , 2 2 3

& , 2 , = 2 , 26 3 , ,

, 2 4 ,

, A0 5

, 2 859 , 1 2 &6

4 , 2

22 6 , 8 , 2 9

, 3 6

2 LL* >>


8 5 , < ,9 4 2

2 26 LL 2>> ,

2 , 26 &6 O:)P &

6 2 , 8 , 4 6 S

6 , D 9 , , 2 2 , 2 , 2

6 2 5, !! 22 1 3 4 , 6 2 6

2 6

; , 6 2 , , 3

, 2 6 3 , D , 5, !! & 6 2 6 &2 , 2 5, !!

2 2 2 , , ? 2

/ 2 .7 06 2 8/.09 6 2 2 6 , 2 4 6

2 2 2 6

2 7 2 6 , , , 2 5 , , , 6

,

, 2

, /.0 6

2 2 6 2 & 5, ! , 4 6

2 2 2 6 26 6

G 3 2

7 , /.0 ,6 O!P

6 ,, . 2

, 6

2 6

, 6 3 2 , , , 7 8 , 2 6 2 2

D22 6 , 29 , & D

1$) ?? D 3 4 , * , 6 2 6

2 8.6 , # 0, - 2 9

, 26 6 6 4

, 26 , 2 2 2 , . 4 6 8 , 2 2 2 69

6 3 ,

& 2 2

5

5, !! D + 2

6

8 6 6 9 2, & 6

6 3 .2

21 6

,& ,

5 & & 6 , 7 3


, 2 6 2

2

6 2 2

1 , & 6 2

8, &2 9 6 6 6 , 26 ,

2 2 ,

, . , 4 6 2 2 2 6 8 , 2

2 9 5

2 6 & D , 6 3 2

1$) ? / 2 .7

06 2 8/.09 7 ,

4 6 2 2 2 6 8.6 , # 0, - 2 9

2 2 2 6 2 2 2 8 , , 1 9 6 2

6 7

2 2 4 6 26 3 2 ,

, 2&2 5

2 , D 26 , 7 6 3

, , * 2 2 0 2

. G , 4 6

2 2 2 6

,

2 ; 2 26 5 &2 26 , 6

1 , 2 2

3 3 , , 6 , 8 ' 19 6 ,

D ,

= , 26 2 8 , 9

7 , , 2

, 8 ,

61 9 2


, 6 1 2 2 8 , D

9

2

8 , , D 9 5 2

22

,

, , 2

6

, 2 O("P BD

6 1 , 2 , 2 6 , 6 6 O:$P 2 2 ,

2 2 S 8 9 D 2 5, !: , 2 S6 6 2 ,

, 6 6 , 2 6 2 6 O"!"P 2 , 26 , 6 2 6 6 , &2 , , 26 , O'P

1$) ?@ 89 D D 8/29 D

? 8/ 2 B :$

9

, , 26

2 LL 6>> 6 & 6 2 , 6 2 6 , 2 2 * 2 6 , 2 F 6

O$P , 26 , ? ? 26 & 2 ,

, 2 2

6 4 ,

2 02

O''!P 5 2 6 , 2

, 26 ,

2&2 2

, 2 6 ,

2 4 2&2 2 5, !)

/ D 8 9 , 26 ,

2 85, !).

9 2 , 6 2 , = , 26 , 6 8

6 & 9 , 2 2 2 6 , , 2 26 2 5 &

2 , 2 2 7 & , D , 26 , 26

& 02 6 , 6 2 , 2 2 , 26 &

; ,

2

, 2 6 , , 2

2 2 , 1 D S6 7 2 , 6 , 6 2 2 , 6

, 26 2 2, . ,

, :M( 2 @, 6 , 2 D ? O')'(P 6 2 O'"P

6 , , 6 , 2 D

?

, ,

") ! . ; , 2 2 2 2

2 &

1$) ? 8 /9 &22 2 2 82&9

2 82&9 , 26 , 2 85 2 B '9 8.9 - 2 2 2 2 8 9

2 2 8*9 2 ? 89 2

2 ?

8.9 ! 2, 2 8.

2 B ':9


2 6 3 2 2 6 0 2 2 6 , , 2 , , 2 2 , , D

2 2 6 6 2 2 #

2& , - 2 2 , 6 6 62 2

2 , 2 2 2 2

, 2 , 2

;6 , 26 2

2 26 2 2 , 2 , 6 8 , 9 4 2 8 , 9

, 6 2&2 6 , - !M 2 - 6 2 , D & 6

2

26

& , 2 2 2 , , , ,2 , 2 , 2& , 2 2 2 2 , , 2 2

6 , 3

2 2 2 ,

, LL2 ,>> 62 D 2 62 6 2 2& , 2

2 , 6 8

6 & 9 6 6 , 8/.0 .

G9 0

, 6 2& , 2 2

6 D

6 2 2

2& , ,


2 2 2

2 , 26 , 6 , + 2 2

2 3 26 , D

3

,

, 2 2 2 2 2 , , 6 6 3 , , 6 2

8 , D 9 6 1 , 2

6 2 2 6 , 2

, 2 3 , 26 , , 6

6 ;

, 6 2 , 2 & 26 2 , , 26 , 02 , 26 D , , 8 ,

9

, , 26 ,

= , 26 ,

6 2

2

6 & 6 6 , , , 2 , 6 , 2 4 3 6 6 2 2 2 , 2 ; 2 2 2 2 8

9 2 , 2

: = 26 , 2 ! " 2 6 2 , 2 ? O'P G 2

2 2 , 2

6 2 84

1 9 2 2 5 2 D , 26 , 2 6 2 , 2 2 6 ,

2

2 2 6 , 6 ,

, 2 8 62 9

2 2 , 2 2

2 8 9 , 2 26 2 ,

, , 2 8 6 , 9 6 2 2 , 26 D 2 2 , 2 , 2 ,

3 2 O''P , , 2 2 , O'$P 26 2 , 6 2 6 , ; 2 , D 6 &

, 6 O$M$P * 8 5, !9 2 6

6

, 2 , & &2

, , 2& ,

2 2 6

,, F , 2 ,2 , 2 , 2 ,

, , , 2

2 2

S . 6 6 LL2 2 2 >> 6 2 6 , 2

7 D & , 2 2 , * 6 2 2 , ,

D 2 6 . 2 6 ,

*

2 2 , (M" , 1 6 2 2

, 6 )$ 6 ? , 2 :( , 2 3 , # !!


, 8

,9 !! 8

,9

! ,2 O$:P D 6 1 8 9 2 ,6

, & 8 , 2 ( 22

, ' !: 9 O$)$(P 5 2 , 6

2 3 2 2 , 2 2 2 2 2 O$"P 6 3 2 ,

,

2

D ,

, 2 ? 2 + , , # , + !% + )% + (% ,2 + )% 2 + 2 , ! ? 82 , () 6 9

6 2 , 2 8+ " , 9 O$P &2 2 + ""

2 2 + ) +

? 162 6 2 , ,

6 , , 2 7 6 8 , B ":$'9 . , , 2 , 2 + 162 6

, 2

, 6 2 , , # 2 6 D 2 8 , , 9

, 2

, 2 2

6 2 , 2 2 7 , 6 , 2 , 2 , 2 86 , , 2 29

, 8 9 , 6 ( 6 6 2 6 2

26 3 , 26 ,

8 , , 9 , 2 , & !M!( &2

, , , 6

& 8

,

,9 2 6 2 !N% 2 , 2 O$$P 6 2 2 !(N , , ? ? 2 O!P / 1 6 , :N

O!!P 5, !( 2 M2 7 , , , , G- 6 !

!N 2

, 8

? ? 9 2 6 B 2 2 2 O!P 02 2 2 & :N 2 8

? ? 9 O!:P 6 2 , * 5 2 2 2 , ,

, 2 26 D 2 8 , 3 & 6 2 2 2 3 2

9

2

2 2,6 & 2 , , 2 = 4 6 26 2 & 6

2 2 2 , 6 6 2 2 , * 6 # 2 , D

2& , 2 2

5 2 26 3 6 2 0

&

2 , 2 2 26

, 2 2 O!)P

) ! 1!8 * ,6 1

6 2

1$) ?D 89 B 2 2 , 2 2 ? ? 2 2 @ 2 , ? 8

9 8/

B !9 8/9 / 1 2 2 , 6 2 ) ) @ 2 M!: ? 8/ B !!9


* 'N

D

, , 6 2 , 7 , 2 6 , 2 2 6% , 26 2 1 & 6 6 2

LL7 >> 3 6 2 2

2 2 6

, 6 * 6 2 2 S 6 2 6 LL >> 2 A

2

, , , 2 , A6 D 2 , * 6 , 2 8 6

9 2

> 6 2 , 2 D * 26 D , 2

6 1 2 2 4 2 2

&

2 ,6 6 D

&6, 6 26

2

6 O!(P 2 , 2

6 2 2 8 , 2 6 S 9 26 +

D 2

6 2 @& O!"!P 6 2

D 6 2

D & 2 6 2 2

D D

D , D /6 , D , D O!'P 5, !" , &2 D D , 6 B

O!$P , ? 2 , 2 , ? ,6 2

2 ? ,

1$) ? 89 , 2 D 8/ 2 B !'9 8/9 2

D 8/ 2 B !9


: 6 2 &66 1 O!!P 2 & , 6 6 2 & 2

6 , , * 6 ,

, , 1 6

26 , , , D ,

, D , 26 D 5 &2 ,, ,&

2 , 2 2 O!!!P D

O!!P 6 2

/ D * 6 2

26 ,

, 2 D 5 6 2 , 2 26 & 2 , 0 6 & D

26

6) "0%-4"*.5 1*".0+ +/5 *0+-.0 *) $1 $$ & 6 26 3 & 2 6 6 2 6, 2 -6 2 , 2

6

2 6 * -6, 2 8 , 26 ,

9

D

, 2 2 / 2 162 6 * ,

,

, 6 2 , , 2 2 6 , 26 2 2 * 5 26 & 6 , 26 , 6 2 2

, D

, 2 , ,


6 5 2 ,

,

3 , 2 2 , 26

, D

, &2 D

, 26 , , 6 2 1 2

2 1 6 8 6 9 6 8 9 , 2 2 D & 6 2 & 6 6 2 1 & 6 162 6 2 = 6 , , 26 , 8 , , 9 , 2 1 O!!:P 0 2 2 62

2 2 O!!)P 2 , 7 2

F 26 2 2 2 , O):P 6 6 2 6

6 , 2, 2

2 2 O!!(M!!P

1

6 O!!'P 5, ! 6 2

2 & ;6 3

, 2 2 6 6 &2 6 6 2 26 D 2 & ,

6

, 6 2 &

2, 8 2 &

6 9 , 6 , 6 ; 2

2 6

6 2 & 6 & 2 D

2

26 ,

2 & 2 &

6 2 2 & , 2 2 & , 6

1$) ? 89 2 6 2 2 & ? , 2 6 6 2 E 6# ! 2 8 6 9% % : !! , , % ) ) 2F 2% ( ) 2F 2 8/ 2 B !!9 8/9 6 2 2 & ? , 6 8 4 ) 2, 2 9 E 6# ! % , % : 8/ 2 B !!'9

2 & , D * 6 2 & 2 6 D & , 2 & 2 2 , 2 , 2 2 6 6 , , &2 , 2 &

2 2

2 &62 6 2 6

O!!$P - 6 6 ,6 ) O!P , 2 2

2 6 , 0 , 6 2 2 2 26

, 6 2 8 1 9 6 2 / 2 2 2 2 2 , 3

, 2 2 D , 2 D , ,

6 2 , , , 2 4 2

2 6 26

2 6 6 ' 8 '9 2 2

O!!!P 0 2 1 6 2


D 2 2 2 2

2 & 3 02 , 2 , , 7 2 6 ,

2 3 2 D ,

2 2 , 2

, 6 , , 1 , 7&1 , 6 , 6 ' & 1

, 2 6 % , 2 8 9 O!:P 2 6 6 2 26 ,

, 2 2 &

2 1 3

, , D

2 , = 4 6 6

3 & 2? & 2 6 , 2 *

& ,

,

2 , 3 2 6

2 2

2 6

, , , D

, 2 , 6 2 , , 2 2 6 8 , &2 9

2 , 4 6 2 , &2

2 ,

, D 6 0 6 O!)P ,

, 6 & F 26

&2 , 2 6

O!(P 6 2

,

, & , 6 2

, , 6 2 26 , 6 26 2 21 6 2 , , 2

2 2 , , 6 = 6 , 2 2 , 2

, 2

2 O)")P 6 2 6 , , 2 2 , S 6

8 9 , , ,

6 , 8 , 9 , ?

, 6 ,

, 6 2 87 9 2 2 8 9 6 & & 2

6

- > 2 2 LL 7 & 2 6 2

>> , 6 O!"P & 2 2 , &2 D 2

2 , 2& 8

69 , ? 2

< &2


6 0 2

2 6

, 2 , , 2 , ? 8 U9 6

2 , 2 289

622

O!!'P =

,

26 , , ,

, 2? ,2 1 , 162 6 6 2 -)( :) 8. -:)9 162 , LL 2>> 8 2 9 22

2 1 6 , , 2 0 162 2 2 2 6 , 2 6

, ,

, 162

2 6 162

2 8 6 9 * ,

, 2 2 02 2 89 , ? . -:) 162 ,

6 2 , 2 2 , , 6 , = 6 , D , ? 2 2

2 2 2 6 162 O!$P @ 162

& 162 6 8 , 69% 162 6 , 7 * 26 2

, ,

, 2 , 2 6 2

. -:) -,6 8-,9 X& 2 2 * 6 ,, ,

, ? D& O!P / . -:) 2

-, X&

, 6 2 2 ,

2 2 2 , 2

8 ,9 2 , 6 2

.! , E * H # 2 , 2# 2

. # 1 2

2 .0# 21 1 2 2 12 12 ; # 2 # 21 @ , # 6 *# 22 # 6 2

' , 3 , , ? O!:P , 1 2

6 , 8 , 1 9 , . -:)

-,

2 26 , , , 3 6 2 , 2 2 2

# B !:

) %! O!:P

6 6 2 2 66 2 6 , ? 6 6 2 6 , ,

,

, 2 26 26 2 6 , * ,

, D ,

6 2 , 2

5, !' 0 &2 162

1$) ? , 22

, , * , 26 26 1626 2 1 8.6 , # 0, - 2 9


, , D 6 * D 4 6 162 2

,

, 2 ,

2 , 2 8 , 6 26 9

,

3

,

+ , D 6 ,

2 , 2 2 . 2 2 7 , 6 &2 2 26 2 D 2

, 6 , & 2 , 2 7 6 61 2 2 1 A 6 6 , D 2 0 2 6 1 2 &2 6 6 4 2,6 2 + , D

, 26 , 2

D & 3

7 1 * 0 2 6 1 2 , + 2 6

6 + O!:!P , 2 , , , 7 , 2 2 2 6 , 6 6 4 , , 2 2 , 2 , , 2

2 6 ? ? 2

2 , 162 6 , 2 , * 2 2 2 2 6 2 , 2 , 2 2 6 2 2 2 2 , , 6 2

2 6 ,

6 2 2 3 , 2

26 6 2 2 S 6 , , 6 6 ,

, 2 2 , , '

2 , 2 62 2 1 2 1 F


1$) ?

62 2 2 8A.9 2 62 @ , 7 ? 8/ 2 B !::9

F 2 1 6 &6 162 , 2 6 , , 2 , 26 , 2&2 , 2

O!:P 062

2 1 , &2 6 , 2 2

3 , D 6 2 2 , 5, !$

62 2 M2 8A.9 2 62 O!::P 26 &

, , , 6 6 ,, 2 2 6 2 2 2 , 2 1 ,

, ?, , 2 2 7 @& , ,2 && 5, !$ ,

LL ,>> &2 162 6 2 8 !M!( , 6 2 9 6 2 2 , ,

, 2 , 162 6 2 D , 6 2 ,

2 D 6 , 2

, 26 , 2 2 6 162 6 2 2 , 2 , ,

2 , , 2 6 , 2 6 2 62 , 2 , , 2 62 2 6

, 2 62 8

9 2 2 2 8 ?, 9 2 6 , O!:)P ; 2 2 2 1

6

, 26 , , ,

2 2 8 6

9 O!:(P , &2 , 2 2

,

3 5 2 , , 2 2 , 2

,

6 2 3 @ 2 1 6 6 , , 2

162

2 4 2 162 , , 2 1 2 2

4 , @2 ,, 2 $!N

2 "!N 2 O!:"P @ ,, 6 , 6 6 , 2 8 ( 6 , 9 6 2

O!:P ; & 2 7 2 2

3 O!:'P , 2 D , 2 2 *

2 2 ? 2

&2 2 2

2 2 , 2 . , 2

6

, 2 , 2 D 2 6


2 2

2 =

2 D

2 , 2 2 6 , , 2

2 , 2 6 ,

2 , , 2 2

*

26 6 , 6 2 , 2 , 2 * 6 2 2 2 , 2 2

26 , 0

26 2

, 2 6 2 6 G

, , 6

? , 6 , 162 , 26 2 G , ?, 26 2 6

?, 6 162 8 , ,6 ?, 9 , 2

, 26

2 2 , 26 , 2 & 2 & 2

6 &62 2 62 &2 O!:$P 0616 81 9 , , &2 , 2 2, , 2 1 (2 6

6

2

?,

, 2 2 & , , D 6 , 2

2 2 D ,

6 2 , 2 26

D

3

, 5 &2 2 6 6 , 2 , 2 26 , 2 , 2 1 2 6 2 2 26 6

6 , , 2 , 2 , , 6 2 , 7 2

2 4 2 7 8 6 3 9 *6 2

)

6 2 6 2 8*6 29

2 , 2 8 9 2 6

6 8 % , 2 29 2 6 7 3 8 9 0 2 &2 !

(

( *6 2 ( 8 (N

6 2 9

2 *6 2 , , , ( , D ,

, D , 2 2 , D ,

, D 6 &2 ( 3 22 & , 7 2 & 8@B9 26 *6 2 ! @B, ! @B, " ! @B, ! @B , @B 6 3 6 26 6 2 , 5 &2 , ? . -:) 2 2 2 6

, 2 3 6 2 , 6 162 , & 6 @B,

4 *6 2

2 2 , 2 4

6 6 2 ,

& 8 R! 6 A 0 9 6 22 6 8 4 9

22 , 5 2 2 6 LL >>

6 3 8 6 6 2 6


LL >>9 0 &2 , , ? , , , , 2

6 2 86 29 , 2 0 H > 2 6 2

-,

. -:)

2 O!)P 2 2 & , 7 6

8 ,

9 2 6 2 3 2

' 8, 3 ' 0 H > 9

") *

D , , 2 & ,6

2

A 6 2 6 6 ,

D ,

6 , 6 2? 6

6 2

2 2

2 M2 8A.9 2 4 6 , 6 , A. 2 2 , 3 ? 2 ? , 2

2

2 A.

2 6> 6 2 ,

8 A. 9 3

2 2 6

? ? 2 2 2 8 6 9 A. , 26 6 2 , 3 ?

, 2 6

, 6 D ,

, O!)!P @ , + ? 6

6 2 + 3 6 6

, 6 , 2 2 O!)!):P 1 &

6 8 9 6 , 7 , + , , 6 , , , + 2 6 2 6 D . , , 26 , & D

6 & 6 @26 , 26 6 2

, , 6 6

BD 66 2

6 6 2

, 26 ,

O!))P

26 ,

2 ,

O!)(P ,&

2 2 ? & 6 2 O!)"P 2

6 , ,&

1 O!)P , 2 , 8 , 9 26 6 2 G 2 6

2 D ,

,6 , 6

2 26 & D S6 , + 1 O!)'P ,&

2 6

2

S 6 , 2 ,& 6 2 6

2 D 2

2 , 2

6 6

, - &62 6 O!)$P

2

& 2 , O!(P 6 D , , 6 7 6

. > 4 6 ,

, 2

2 , 7

, 6


O!)!P 2 , 2 2 6 , 2 2 6 D %

6 , 2 26 3 7

, ,

6 , 6 2 2 6 2

&2

, 6 2 & 6

,

, , 26 , 2 2 6 2 , 6

5 2 2 6

2 , 6

,

2 ; & 6 O!(!P 26

, 2 , 6 8!M "

! 2 9 , 2 , 7 , 6 2 , 6 >

, &

2 6 ,

7 2 , 2 , 6 21 2 * 2, 2 , 2 6

2 2 2 6 2 , 6 2&2 2 2 , , 6 , 2 =

S 6 2 6 , 2 2 8 , 2 9

) *$ 2? 6 2

2 , 2 6 , 6 86 2 9 6 2 , ?

, 2 8

, 9 5 6 &

, 3 2 6 , % 6 2 2 , 2 8

9 6 S ,

& 2 2 2 , 6 D 6 & 2 8 , M) 9 6

, 2 2 2 M2 2 , 2 2 2 , ,2 0

6 2 2 &

2 ,

, 2 , 6 ,

6 2 * D

2 , 2

2 2 + 2 6 , , D + , 2 , D 2 26 D

6 , , 26 , , " 2 , &2 ,, 6 &2 D ( 6

!2 O!(P 2&22 6 & 6 , &

, ,, 2 , 2 5 6 ,, 26 ,

8 D 6 1 , 2 9

,

26 2 7 6 6 ,

,

D * 2

26 D S 6 = , 2 2

2 2 2 0 2 2


6 , 2 26 2 S 6 6 , 2 6 , 2 2 21 6 , , 2 ; 6 6 6 , 2

, , 6 , 2 , ,6 , 2 2

, , 6

2 2

4 6 2 2 , ,2 2 8 , 6 , 2 , , , 6 3 2 2

6 2 2 9 6 2 &

6 . 2 , & 2 ,

6 02 7 , , 6 ,

? O!(:!()P 2 2 3 * 6 2

S 6 , , ,, 2 2 &6 , 2 2 6 , &2

6 ,

2 6 5, &2 &6 O!((P

6 &6 6

, 8 /

.9 ,,

, + 2

8 9

& 6 2 6 &6 F 6 6 8 9 ,,

, 2 2 6

? 8, , :M'( 6 9

&6 6

, O!("P

+1+"

1$) - , &6 , ( , 89 ( , 8/9

( , 8.9 F 6 8 9 ( , 8 &

,9 062 2 3

85 2 B !((9

, 6 6 , 6 26 D

, O!(:P , , 6 , 26 , , D

2 ; &2

, + 26

2 2 , 6 O!(P 6 2 6 2

2 @ , + 6 8

2 6 6 ,9 2 6 2 , ,2 6 6 ? 2 ; 26 D , *

,

, , 26 3 , , 2 2 , 2 4 6 6 , & O!(:P 2 47 7 ,

? 5 &2 ,

, 7 2 2 8 ,

9 26 2 6 4 ,


! H G 3 +@ /

* / H / +@ H , , 5=+ / 2

, , 2 2 @ H , - 2 !(#':M$: !$$ - =

H E - 2 @ - 6 F 0 2 H/ B , 6

2 # - 2 - 0 A0 $#!::M!:' : H/ B 0 * , C F E , @ E -F * - =

- E . ?, , ,2 6 # 6

D22 "#!(:M!( ) H= + +2 26

-6,6

4 # =2 . / .2 6 !$'! )!) ( + F . & +2 26 G ) # 2 - !$$: !: " 5? E H , 0@ .

# ,0 !$'! ! !: !$ H= + # 0@ .

# ,0 !$'! ):$ ' H0 ,6 2 2 # .5 . +

-6,6 G = , .# 2 -6, 0 6!$"' !!:: $ 5? E H , # .5 . +

-6,6 = , .# 2

-6, 0 6 !$"' !:( ! *H - , - 26

-6,6 " # +

B !$$ !! H0 5 5. B H 5 @ 0 H E

6 - 2 6 2

2 H . ))#!$:(M!$)) !$"( ! H5 + 6 2 6 72 H . .2 -6 (#)$(M(' !$:( !: + H5 - 2 6 2

# .2 , A 6 - !$( !) F. H 4 H . B; E 6 / + ,6 " @ .#

F , !$'$ : !( B + H + @& 2 , 2 H . .2 -6 !#)!M) !$: !" F0 0 , 2 H - 2 @& !"#':M$ !$($ ! @ = , H 2

- 6 2 6 - B6 0 / !#:M( !$"$

!' @ = , H 2

- 6 2 6 - B6 0 / !#M! !$"$ !$ H 2

@ = , , , 6 2 , 2 2 - B6 0 / !#:M:!" !$"$ . F 5 F2 /= 2 6 -5 5 6 @& 2

2 2 6

2 6 , 6

2 , , B :#:M( !$$ ! 2 E 6 0 , H - 2 !#)M( !$': 02

2 S 6 H 2 #!"M!$ !$!' : H 5 , 6

, H 2 !#!"")M!""( !$:: ) H D 6 , 2 2 H - 2 @& "$#!M:: !$) ( + H 02 2 6 6 . 0 , + 062 C / '#:M:$$ !$) " - 0 // / . +, , ,# + 6 H - 2 @& !!$#:"!M:"$ !$( F0 0 - 0 // / . +, , 2 2 H - 2 @& !#('M(:$ !$( ' . +, F 0 H // / , 2 2 2 H - 2 @& !#()M()( !$( $ F0 0 H // / . +, , 2 2 H - 2 @& !:#'!M' !$(' : . +, H // / F0 0 ; 2 2 , H - 2 @& !(#(M' !$($ :! H 5 / F= @ 0, HG 0 6 , , 4 6 , H - 2 0 ('#!!$"M! !$"$ : FQ / / 2

, , # @H , , G ) # 2 - !$: "M' :: 0 B,, 2 -6 , - 2 /2 # =2 I = !$": !'!M!'( :) *F 56

0E 6 H B 2 2

2 # H - 2 0 ":#)$M (! !$) :( 6 , H . - 2 #":)M":' !$'


:"

:

:'

:$ )

)!

) ):

))

)( )"

)

)'

)$

( (!

F + 0 6 * = F *3 = H 6 B @2

B

0 3 1 2 6 D 6 6 6 8 6 ,69

H - 2 0 '# ""M":: !$$' F0 0 HH H 3 6 ,

6 2 2 !$#M' !$"! 5 @ +* B

2 , 2 2 / 2 - 2 !!#:!M:" !$" * F 6 =H H 5 3 , D 2 H - 2 0 ((#'(M'$ !$"" 6 2 2 2 @ H - 2 !$#!)M!) !$ * * *. .1 / 3 , 2 2 H 2 "#((M(' !$: = - HF F )#)":M)"( !$: + = - 6

6 2 2 - > .

- 2 !#:"'M:( !$! + F

0 4 F E FE -1 3 F 6 , ? ? 2 / H . - 2 :(#:):M ( !$$: H Q22 2 & 2

/ 2 - 2 ):#:M:': !$$ H5 = H+

. . 2&

6 2 H - 2 @& ((#:!M:! !$$ . /

H5 = H+ B 5 . . 7 7&2 6 6 2 # 2 6 2 2 , . 2 :"#)"M)" !$$ /+ 0 B E, -B 2 / 2 2 ,

6 , 6 ,

, 2 - 2 B !#"M'! !$$: * 2 - / 2 6 2 , 2 6 2 ,

B / 2 "#:'(M) !$$: , B ,6 , , #!:M!) HG ;G , H+ / ? 2 , ,6 2 - 2 B :#)$M):( !$$'

( G = H 0 2 Q , FQ / B ,6

6 2 -)(: 2 ,

22 H - 2 0 '#!:M!:: !$$' (: H = F 0 FQ /

6 , 2 2 , , B #$$M!! !$$" () 0 2 H A 6 + 0 H= 02 E5 ? - / =H ? H+ / ? ; , F2 6 &

& 8&9 6 ,6 - 0 A0 $)#:!M:( !$$ (( E = =

* 2

0 * 5 Q B ; / , +E E 2 = 0 ,2

; 6 ,&

6 # 2 ,6 . - 2 "'#"M ! (" H/ 2 *F 2 . B G- 0 , , , # 22 , 2 - 2 B !(#!!M !$$' ( B / H , . = + B , +

2 22

H - 2 0 ":#"):M")( !$) (' * F 6 / 0 .2 , 2 2 66

66 2 H - 2 0 (!#('M" !$" ($ * F 6 H - A

72 2 H - 2 0 (!#$) !$" " .@ / 1 HF F HE * 6 02

2 H + - 2 #(::M(:$ !$ "! B* . +2 2,6 , 3 , H 2 :#($M(:: !$"! " E 2 H / * , @3 1

, 2 . H / 2 -6 )#!))$M!)(! !$" ": H * , 2 . B , . 06 !#!):M!$( !$$: ") + 2 B= .2 6,6

6,6 , 26 , 2 * '"#!($M!"! !$') "( * B .+ G5 . B /0 E * = .5 * , D 2 6 2

/ H . - 2 :)#::M::" !$$ "" + , 26 ,# H -6 !'#!))M!)$ !$"" " H @3 H B 6 H+ 6 6 , 26 , * ,6 ':#!:"M!:! !$'


"' B+ /6 * * B

2

2 H - 2 !:!#"M!" !$($ "$ . /, * @ F 0 * 26 ,

66 2 2 , @ H . - 2 #(M"! !$' - = , @3 ,

B !"#:':M)!( !$$" ! 5 . F Q F+ - E 2 , 2

2 D , , 2 . - 2 :"#::M() !$$$ = . 2 .H+ - 0 H/ 2 -6 2

6, 2 2 3 , #

+ H - 2 0 '"#"$M' !$$ : F +

= , * 1 + F G, 5

L 2 ,> 2 6 6 6 &6 . '#('M"( !$'( ) *

, 2

. 0 1 @ 3 : 3 6 6 2 & H . - 2 :(#("(M(! !$$ ( B / H 0 4 G 2 @3

. - 2 !"#":M"' !$) " + B , B / D

6 . - 2 #M: !$" 0 , 6 H/ B 2 # D

F 0 '#((M(!! !$'! ' .= , 6, H 2 !"#!')M!')( !$(' $ H 5 2, 0 ;> 6 @3 , 26 06 ::#")M"( !$ ' 0 ; H H 66 6 2

, 2 0

H * )#"$M: !$"$ '! E E -6 ; H + 02 H H 0 2 2 6

2 2

2 H . - 2 (#$M!) !$! ' B. + , H 22 F5 - -

2 , 26 , / H - 2 )#)!(M)! !$: ': F5 - =0 22 B. + , , # * * 2 02 , /2 # 2 !$ )( ') E0 .

H G ? @3

2 , / H '(#! !$'

'( + + 6 5 H , E 0 + + =2 , ; , & 22 6

/ H '(#!!M!$ !$' '" E0 .

.H. B @3 6 , 2 . - 2 :#M" !$'( ' 00 H* + 6 H= 5 2 , 2 , 2 * #''"M'$ !$'" '' HF @3 ,

,

6 2

& , 2 , 0 :#!()'M!((: !$$ '$ H. - 00 B = , 3 7 , 2 ,

2 H - 2 "#!:M!)! !$$! $ 5 - . , 26 2

, * '#)'"M)$ !$" $! . *6 / +2 -6,6# 2 5

2 - # =/ 0

!$! )' $ @ - 6 B 0 . 2 2 , 6 H ; *6 #$M$! !$ $: 05 - B Q 2 BF . 6 B= / /* =3 027 2 ,2 * ,6 $#)M) !$' $) -H = F / E- 0 .* = B. 0 . . 1 2 , 2 , 2

3

H - 2 '#!(M! !$$ $( 00 B 0 B = , . 3 1 6 ? H . B :#!)M!(" !$$: $" H. - 00 B 0 B = , 3 2 2 , # 2 , 6 - 2 B !#M" !$$: $ .H , B = , - 0 F HH . . 2 + 2 , 0 :'#()M()( !$$: $' B 5

. 7 , 6 , B #!)$M!$$ !$$! $$ E+ G 0 - / H + B 5& F E6 . 2 2 . 0 ':#"M":! !$$ ! 5 =2 *5 = + 1 + + H + 2

F2 FH + D , , 6

- 2 B $#!!$M !!$) !$$ !! EE+ . / B *1 G H =+ / 0 3 , 1 6 - 2 B !!#):M): !$$)


! F >,6 5? - - +,

, ; - H. B2 6 4 ! 2 ' ,

2 3 , , 2 @ H . - 2 ))#):M)" !$$: !: -@ = EFB / @E + 6 *@ = + 1 E+

HB - 02 2 3 , 2

, - 2 B !#!:'M!): !$$( !) * / 5 F*H F / 2 B , 2 # 2 . - 2 #'(M:!! !$' !( =

D D F

6 2 ? ? 2 - 2 #!!:M!:' !$: !" =

5 2

, D H / #!M!' !$ ! =

H B 26 D

H - 2 - 2 #")M")! !$ !' =* . 2 F 2

F= H , G D 2 D , , H - 2 0 ")#"")M"! !$( !$ B

0 B , 2 - + 0 03 2 , 2 4 H - 2 0 "!#:$M:'( !$ !! @ E , 2 - 2

# @H -6 . 2 , @2 # - ,2 - !$"' ":M!!: !!! *. ; B 12 B 5 D , ,& # ; 0 0622 , ;# *6

5 , !$: ::"M:) !! F / 1 @3 2 # 6, # FQ / H* * , - 2 / , 2 # B - !$') '$M!: !!: 0H /

2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !!) * F 6 1 - 2 6 2 2 2 H - 2 @& !("#'(M$: !$" !!( E@ - Q Q H H. +* F 3 2 . 2 #"M"'' !$( !!" E@ - Q Q H H. +* F 0 6

!!

!!'

!!$ !

!!

!

!:

!)

!(

!"

!

!'

!$

&6 6 . 2 #"'$M! !$( H 0 = 2 @& 2 6 ,

3 26 0 , *6 ; !!)#$M!) !$" -H + 6 3 6 2 @ H . - 2 #:(M:" !$) H* =, / 2 # H - 2 0 (#:($M:' !$"! - 0 , HE * 6 0 FQ / G / @3 , , @3 6 6 ,6 ) H - 2 0 ((#":M"' !$"" 0 B , 2 =H . H 2 - 2 0 @ )#!:M! !$(' 0 B , 2 =H .

2 H 2 - 2 0 @ )#!M!:: !$(' E E 2 0

& , TTG @3 , 2 . 2 - 2 / !:#$"M$'( !$"( F 0 6 @3 , 7 21 6 ,

H - 2 0 ()#"M"': !$"( H* =, ,

6 2 2 . H - 2 0 !#((M"' !$"" * / 6 H 0 . 1 H; ?

F ::#"'M"$ !$$! 0 + E@ 22 -/ = E0 F FQ / 5 - BB 6 E , * / 6 BH 5 0 = ,

6 2 2 7 & , #!"!M!"" !$$$ * / 6 H; H 0

# , ? , # B+ F 6 E@ 22 =@ , - + @ 2 , # # F =2 I = ""!M"" - 02 B H @ @ 5122 E + E0 F - = B2 E@ 22 H 5 -5 + , -/ = 2 6 . -:) 6 , # 6 . -:)

2 2 6 2 , (#!'M!:: !$$


!: *E * / 6 0* . * ? 6 . - 2 "'#'M:) !:! .= 11 B = H B 0 E . , 2 2 2

, + H - 2 / 2 (#:M :$ !$ !: F B .22 . ? H- , F F, HB /

2 2 F 6 2 2 @ H . !#:!:M: !$! !:: F 5 *B

6 B + 1 H 11 0 2 62 # 6

? 3 . - 2 !$#)(!M)(' !$" !:) * F 6 1 - 2 6 2 2 H - 2 !("#'(M$: !$" !:( 0H /

2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !:" 5 11 . - * -11 @ / .0 F +,

2 # , 6

,

7 2 2 @ , H :#$(M$$ !$$ !: +E 0 1 * @, A 02 B = B @ 6 - , += *

H-

= , +2 , 6 , 6# 3 , &

2 * :)#!)::M !): !$$: !:' E 2

7 2 2 . - 2 (#:M:: !$$: !:$ BF 02 , D

2

2 # 0622 2 &6 = , # 2 !$! 'M)) !) / 0 , * EA E B +. 0 -H E 5 , 0 H >

,6 WB!

. -:)( . - 2 "'#($'M ") !)! = B D

6 # -* = , 5F0 0G , - 2 / 4 # !$$! "M!!( !) - E 2 H . H / 0 6 6 6 . - 2 :#)"M) !$' !): +B ; H * +H , 6 / , 26 H - 2 / 2 "#$(M:: !$' !)) * F 6 + * 6 H - BD

6 - (#'$"M$ !$

!)( F5 - * , . 2 ('#$M$!" !$) !)" =H H B . - E 16 H * B 01 ,& 2

& # 3

2 H 2 :#!(()M!((( !$) !) *+ 0 H * /F F6 * , H0 + 21 = 02 B 0 @3 2 6 ,

2 H . - 2 !'#:''M:$" !$' !)' = + 1 = 02 0@ * 7 ,

,& 2 6

2 @ , H '(#(M($ !$! !)$ @ B. - &62 6

!#":M"( !$"' !( H 0 0 + E2 1 E. + 2

&

, . - 2 !:#'$M''" !$ !(! H- E22

+ E / F21 H@ + 2

6 2

6 6 . - 2 $#!"'M!" !$')


!( =H H E

* F 6 F 0 0H 3 BD

& - )(#$)(M$)$ !$ !(: 6 0 2 6 # =@ @ HH 0 , =H H - 2 # - , , : G =# !$$ $!M$): !() 6 - 2 6 @ + - ! 8 !!9#!!$M!) !$$) !(( 6 LL&6 >> , 6# 2 H * :#:M:( !$' !(" 0F H 6 E . * , # &6 6 ? . - 2 :'#::!M::( !$'( !( F B BB / HF / F ;>0 H* =, H/ 2 + , 6 2 6 - 2 B !!#!:"M!): !$$)

Chapter 3 Pharmacokinetics David W. A. Bourne 7 - , - , -

) .+0/".0 , 6 6 2 = , 2 6 7 2

2 2

& 8@9 ,

2 6 LL@ >> 2 2 , 6 2 2 6 2, , 2 , 6

2 3 , + 6 6 6 , 2 ,

6 , 2 2 ; 6 7 , 6 6 2

6

6 , 2 2 , 0 6 26 6 2 & 6 2 2 2 7 2, 6 2 , 6 2 26 , 6 2 6 2 6 , 5 6 6 2 2

6 6 2

, 2 , 2 2 6 2 2 6 2


, 6 , 2, 2 2 2 6

,

,

6 D

, ,

26

2 ,

6 ? 2 2 , 2 2 2 89 2 2 , 2 2

2 , 6

89 , ,2 , ?

2 6 3 &6 2 6 ? ,

2 2

2 2 6 , 2, 2 2

2 6 7 ; 2 6 , 2, 2 2

2 2 2 2 4 2 , 2 26 6 7

2 26 4

6 2 6 4 2 , 2

#2 , 2

B 2 & 2 2 & 2 2 O!M(P

#2 ,

) -+"-4 01 1+.0++ :." *) F "&& 2 10 -& 2 2

; 2 22

6 7

2 6 2

&2 6 6 8 2 2 2 9 6 2

6 2 , 26 2 26 #

6

26 # B 6 6+ @

"

K 7 + 4 8 7 K

6 & # K O;+ P9 5 6 2 @ 7 < 6 2 6 , & , 5 &2 2 , 2 6 26 # 2 3 3 2 @ 162 % , 6 7 7 6 2 2 % 7 6 7

4 5 6 4 +% 5 6

,% 1 & ,

6

!

6 , & , 6 2 , 7 26 2

27 2 , 7

B 6

6

) G! + 9

B 6 6

6 7 . 2 6 ,

2 6

2 , 2 5 &2 6 6 3

6 & # @ ;+

:

6 6 26 & # B 6 6 @ ;+

)

B 6 6 @ ;+

(

6

/ 3 6 2 O;+ P , + 6 6


6

6 6 2

6 2 ,

2

6 2 , 6

2 , 2

5, ! 6 2 6 2, & , 2

/ 5, ! 2 6 , ,

&

2 7 2 /6 , 3 & 6 2 7 26 2 , 89 7 26 2 2 8 9 ,

7

@4 8!9 1 2

,

!!

@4 8!!9 , & 7

, 4

, 2 2 4 , #

1$) ? - 2 , 2 7 8 , 69

B

'

, , , 2 , @4 8'9 3 & 7 6 2 , 2 6

, 6 + S 2 6

2 2 2 6 , , &

,

5, , 8 9

8 9 0 22 6 2 % 2 , 2 7 7

, 5, 26 , , 4 #

!

!

!

+ 6 + ! 3 8( .9 !

: 2,2F 2,2F .

") $ + 9 '$ @4 8'9 ,

, # Z Z

$

!

, 2 8 9


1$) - 8. 2 ,9 2 7

7 6 6 6 + ! 8( .9 : ! !$$ "$: ! )" ! )" ! 2 2 2 8

6 ! ! 2 ! ! 9 , 4 6 , , @4 8!!9 #

!:

@4 8!:9 , 2 6 6 5 &2 4 2 2 8 9 + 5 6 6 6 8 )" ! 9 : 2,2F !( 2,2FY

: )" !(

)" "$: )"

!! !( 2,2F ( 2,2FY

!( )" (

, )"

!! 2 4

, , &2


.! ? .2 , + F 2 ! : ) ( "

2 , 8N9

LL.2 >> 8N9

! ( ( !( "( :!: !(" '

( ( '( $:( $"' $')) $$

7 7 , % 2 7 6 2

6 5 2 7 26 2 2 $(N 2 2 ! 7 2 2 , 2 6 26 2 7 8 $N 2 9 2 2 &2 6 ? 2 S 2 , 2 LL>> 2 7 6 2 0

2 6 26

#

=

! ! "$: !

"$:

!

!

"$:

!) !(

) 9! 2 "!&! @4 8!:9 8!)9

8!(9 6 2 , 7

6 2 , &2 #

< *

2 2 + , ( 2F ! 6 = 6Y "$: "$: "$ 6 !

! ! 6

( 2F "$ 6 ! 6 )':

( )': )': !" :' 2F

= *

2 4 7 + !

6 + , 6 $N 6Y

"$: :: 6 ! ! 6

!N :: $N

: 6

,

Y

!( 2,( 2F : 6 ! 2,( 2F

) 6 !

!

"$: $) 6 ) 6 !

5 6 2 , 2 2 # 89 7 2

,

89 2

2 6 , 2 6 : , 6 6 2 2 26 6 2 & 2 2 , 2 , 2

6

2, 2 ,

, 6 7 2 , @4 8!)9 + 6 + $( 3 8( .9 6 2 2, 2 , 5, : . 7 6 6 6 + $( 8( .9 /6 7 , , 8LL 7>> 9 ,

5, : 8 6 6 , , , 9

& ,

.! 2 89

6 *

7 2 + 6 !( 2,( 2F ! 2 , 6

! 2,( 2F =


) " ' ! ! !"

6 @6 . 82,2F9 0 !': !( !! $ (' :: " !' ) ! :! " !

&

2 , , 2 5 &2 2 , &2

2 6 2 , 5, : 8 . 9 2 6 2 , 6 8 9 3 , 2 &2 , @4 8!9 2 6 7 2 ,

, 2

@4 8!9

1$) @ 0 2, 2 2 6 6 6 8 ;

6 9

:!: 2,2F 2 4 !( 2,2F

6 ) , 6

"$: "$: '$ !

! )

2 6 2 , @4 8!9 5, : !

! 2 LL 7>> :!: 2,2F ! 2,2F

!$$ #

) 1+.0++ -*+%*"0:." +/5 4%*.0 10440 5 +*- .+*60/ 3".0 2 6 , 2

2 6 2 6 7 , 2 6 8G9 ? 2& , 6 D 2 2 6 2 2 , 6 26 2 2 2 , 6

2 2 2 5, ! 2, 2

!

! :!: ! '$ ! !$$

0 2, 2 , 6 2 2 6 , 2 , 2 &

& 8 5, :9 ; , 2 , 2 6 2 5 &2 , !': 2,2F 2, 4 , , 2 !':

, . 6 , & 2 6 6 , , 2


1$) 0 2, 2 2 2 , 2 6 ?

2 2 ,

2 2 6 2 , 2 6 2& 6 D 6 2 6 2, 2 2 5, ) 7, 2 & 2 , 2 @4 8!)9

8!(9 0 , 2 2 2 7 2 6 6 6 2 , 4 O@4 8!!9

8!:9P

2 , 2 + ( 2, 6 2 6 G ? 2 8 9 ( ,2F ) 2 !'$ ,2F = , 8 ! 9 6

Y ( )

!'$ ' "$$ ! ) "$:

! $$! "$$ !

, 2 # 89 , 2 6 7

89 , 6 LL 2 >> 2 6 , , 6 2 2 6 , 2, 2 2 , , 6 , G ? 2 2 2 2 2 , 2 , 6 6 6 6

2 2 2 26 6 2 2 2 2 2 2 2 2 6 2 2 6 2 2

2


, 6 2 2 3

26 , # G2

2

6 3 2 2 82 2 2 2 9

6 3

!"

+ . 3 &2 % 3

( 2, ( ,2F

3 ! F # 0 ! ,2F ! 2,F ,

2, 2 6 2 2 , 2 2 , 3 2 , 6 6

6 6, 2

2 , , 6 5 &2 ! F 2 , , &2 2 , 2 2 8 : F9 2 8 " F9

8 ,9 2 % , & D 2 8!$ F9

6 8) F9 2 , 2 / 3

6 2 6 & D 2 6

2 &2 +,6 , 6 2 & 2 6

2 = 2 6 4 6

& 6 2 6 6 2 2 6 2 2 4 2 3 2 6 2 ,

, 2 8 9 2 , 6 5 , 2 2 , 6 , , 3

6) -*+%*"0:." **4A 01 /+ *.* ; 6 2 6 , 2 26 , ,

2 1 6 , 2 2 26

0 2 !

& ?

2 2 , , 87 9 2 2 2, 2 , 2 , 6 8 9 2 5, ( 2 ,

, 6 8 7 9 4 8 9

6 2 2 ,

6 8 9 , 87 9 4

8 9 4 ,

1$) D - 2 2 , 7 8 9

2 , 6 8 9 2 , 0 2 !

7 7 7 , , Z Z 7 7 7

7 / 7 7 2 7 7 7 7 7


1$) 0 2, 2 2 , 2 , & 8B@9 7 7 2

Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time Time Amount Cumulative amount D1 U DU (mg) interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg) 0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 a

37.5 18.5 10.0 5.2 1.8 1.3 1.0 0.0

37.5 56.0 66.0 71.2 73.0 74.3 75.3 75.3

37.8 19.3 9.3 4.1 2.3 1.0 0.0 0.0

D1 U ¼ 75:3 mg. 1 0 lnðD1 U DU Þ þ lnðDU DU Þ ¼ kel t

of elimination, and it can be directly related to the physiological function of these organs. For example, the renal clearance rate (RCR) of a drug can be calculated using the following equation: RCR ¼

ð18Þ Example. In the example plotted in Fig. 6, the amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at 0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL, what was the renal clearance rate? From Eq. (18), 37:5 mg=0:5 h 10 m g=mL ¼ 7:5 L=h ¼ 125 mL=min

RCR ¼

Since D0U ¼ 0 (there is no drug in urine when t ¼ 0), 1 lnðD1 U DU Þ ln DU ¼ kel t 1 lnðD1 U DU Þ ¼ kel t þ ln DU

amount excreted in urine per unit time plasma concentration

ð17Þ

Equation (17) is in the form of the equation for a straight line ( y ¼ mx þ b), where t is one variable (x), kel is determined from the slope (m), ln D1 U is the constant (b), and ln (D1 U DU ) the other variable (y). Thus a plot of ln (D1 U DU ) versus time is a straight line with a slope providing a value of kel and an in1 tercept of ln D1 U . Since DU is the total amount excreted and DU is the amount excreted up to time t, D1 U DU is the amount remaining to be excreted (ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6. Example. The plot in Fig. 6 was constructed using the data shown in Table 3. Note that the concentration of the drug in each urine specimen is not the information analyzed. The total amount excreted over each time interval and throughout the entire study must be determined. As a result, the experimental details of a urinary excretion study must be very carefully chosen, and strict adherence to the protocol is required. Loss of a single urine specimen, or even an unknown part of a urine specimen, makes construction of an ARE plot impossible.

The glomerular filtration rate (GFR) in normal males is estimated to be 125 mL=min, and the results of the example calculation suggest that the drug is cleared by GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tubular reabsorption of the drug would have been suspected. If it had been greater than 125 mL=min, tubular secretion would have been involved in the drug elimination. Drugs can be cleared from the body by metabolism as well as renal excretion, and when this occurs it is not possible to measure directly the amount cleared by metabolism. However, the total clearance rate (TCR), or total body clearance, of the drug can be calculated from its pharmacokinetic parameters using the following equation: TCR ¼ kel Vd

ð19Þ

Example. The biological half-life of procaine in a patient was 35 minutes, and its volume of distribution was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of procaine. kel ¼

0:693 ¼ 0:0198 min 1 35 min

TCR ¼ kel Vd

V. CLEARANCE RATE AS AN EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION RATE A clearance rate is defined as the volume of blood or plasma completely cleared of drug per unit time. It is a useful way to describe drug elimination because it is related to blood or plasma perfusion of various organs


¼ 0:0198 min 1 58 L ¼ 1:15 L=min When a drug is eliminated by both metabolism and urinary excretion, it is possible to calculate the metabolic clearance rate (MCR) by the difference between TCR and RCR:

.B .B B.B

B.B 2 2

2 , @4 8!'9

.B 2 2 2 2 , @4 8!$9 6 B.B 6 26 , .B 6 & , # B.B .B

!

2 , , , 2 1 .B # .B ! .B

+ 0 1 2 , !"

2

F 0&6 , , . .B B.B

.B 1

"$: ):: ! !"

.B 3 ):: ! F '"" F !)) 2F2

B.B .B " !)) 2F2

'") 2F2

.B ! .B ! " !)) 2F2

(" 2F2

21 2 6 , , , , 2 1 26 , 2 2 , @4 8!9

89 /6 2 , , 2 2 1 , 6 6 2 ,

&

6 & , ,

2 2 7 &

2 2

2 , , 6 LL >> , & , 6 2 6 , 2 2 80 2 9 2 , 2 6 2 6

3 2 #

:

2 8 9 2 6 & 8 9

2 2 8 9#

)

5 , 2 1

& , 2, 2 2 2 A 4 2

4 4

& 5 2 0 2 3 4 , , 2 6 26 #

, , 4

O @4 8!9P#

6) -*+%*"0:." 01 +/5 4%*. A %/4.*0/ %.*04% * B"+.0 , 2 , & , 2 6 2 6 2 2 A6


, , 6 &

(

@4 8(9 2 , 4 2 2

& 8 9 2

26 & & & 1 , 7 5 &2 & !

= ! & ! (

( = &

& 8 9 2 ! 2 2 6 2

2 , 6 4 & 8 9 @& & , 4 6 3 4 , 5 &2 2 0 2 3 4 , , , 26 # 7

(

, @4 8(9 @4 8(9 , # 7 & 7 & , 6 # 7

, , 2 6 7 7 7

@4 8'9 @4 8!9

2 , & , 8 7 7 9 2 2 , & 8B@9

@4 8'9 B@ , , 2 , ,

, 6 2 6 2 2 8 5, "

9 A , @4 89

2 , , & 8 7 9 2 @4 8)9 0 2 6 6 & , , + 5

2, 2 , 2 G 2 6

2 , , 2 ) , 8 )9 .

, 8 7 7 9 , 2

5, ! 2 2 5,

&

'

"$: (' ! !

5 2 @4 89#

7

& !% 4 8 9

7

! &

"

2 2 2 , & , 8 7 9

, @4 8"9 # 7

!

7

@4 89 , , , 8 9 4 O 4

, @4 89

2 2 6P 0 , @4 89 @4 8"9

, , , # 7 7 7 &


1$) 0 2, 2 2 , , 2 , & 7 7 2 , 0 2

Table 4 Time interval (h)

Drug Recovered in Urine Cumulative Amount excreted amount excreted D1 unchanged U DU unchanged, DUa (mg) (mg) (mg)

0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 12.0–24.0 a

75 55 40 30 40 40 10 0

75 130 170 200 240 280 290 290

215 160 120 90 50 10 0 0

D1 U ¼ 290 mg.

D1 ke U ¼ 0 DB kel 290 mg ke ¼ 500 mg 0:578 h 1 ke ¼ 0:335 h 1 From Eq. (24), kel ¼ ke þ km km ¼ 0:578 0:335 ¼ 0:243 h 1 It is important to reemphasize the following assumptions inherent in this type of calculation: 1.

It must be assumed that urine collections were accurately timed and that complete urine specimens were obtained at each collection time. It is also assumed that the assay procedure is accurate and reproducible. 2. It is assumed that all processes of elimination obey first-order kinetics. 3. It is assumed that any drug not appearing unchanged in urine has been metabolized. Furthermore, if the drug is not administered by IV injection, it must also be assumed that the dose is completely absorbed. (The IV route was chosen for the preceding example specifically to avoid the need to introduce this assumption.)

person was 1.2 hours. If the same drug were administered to a person with no kidney function but with a normal liver, it would be impossible for this individual to excrete unchanged drug. They would, however, be able to metabolize the drug at the same rate as a normal individual. The net result would be that the overall kel would be reduced to the value of km , and the biological half-life would increase to 0:693 0:693 ¼ ¼ 2:85 h km 0:243 h 1 Thus, the biological half-life of a drug can increase dramatically when the organs of elimination are diseased or nonfunctional; it may increase to varying degrees if these organs are partially impaired. At the present time no simple relationship exists between clinical measurements of liver function and the value of km . Fortunately, kidney function can be measured quantitatively using standard clinical tests, and it is directly related to ke for a number of drugs. Great success has been achieved in using kidney clearance measurements to predict the biological half-lives of a number of drugs. This is best illustrated with a drug that is eliminated exclusively by urinary excretion. Example. Kanamycin is a member of the aminoglycoside class of antibiotics, all of which are eliminated exclusively by glomerular filtration. Creatinine is a natural body substance that is cleared almost exclusively by glomerular filtration, and creatinine clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to determine glomerular filtration rate. The relationship

A. Significance of ke and km in Patients with Kidney or Liver Disease In the foregoing example, the drug was administered to a healthy subject who had normal kidney and liver function. The estimated biological half-life in this


Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine clearance rate.

26

5, ' . 2

, 26 2 6 5, ' 0 3 O @4 8!$9P

26 26

2 6 , 6 3 26 2 N > 6 , , 2

S 6 2 6 ) 4 4 2 2 0 6 2

6 6 1 6 2 , 6 , < 2 2 2

= 2

2

26 5, $ 4

5, $ E 26 89

26 89 6 , , 8 9 6 26 , 2 8

2,! 2F9 6 :

6) :." 01 +/5 *0+-.0 5 22 6 2 & , 2 6 D

3 , 2 2 2 2 & &

7 , 2 2 22 & = 6 , , 2 , 6 6 7

1 6 , , 2 2

*) . % 2 qq+!== xqq1$== ",z = 7 2 26 0 2 :#

: 2

2,! 2F

& @

, 8,9 , 6 + 2 , 7 2 3 4 , , 2 0 2 : #

1$) - 26 2 2 6 , , 8 9


$

:

+

:!

2 2 2 2 6 , @4 8:9

, & & 5 , @4 8$9 , &

:

2 , , , ,

2 9 0 , @4 8:9 @4 8:9 , &

::

, @4 8::9 26 2 F 2K

& &

:)

2 , 6 , 2 & 2 6 3 & 2< , 2 &

, & , @4 8:)9 6 3 6

4 2 2 # & & 3

:(

@4 8:(9 5, ! 2, 2 6 2 , 6 7 , ,

2 , , " & @4 8:(9 A " &

2 & D 2 " 6 2 D 2

2 3

2 , 8 , 2 7 2 , 9

& 2 @4 8:(9 1 2 2 6 7 & 2

, @4 8:(9

& 3

:"

1$) ? 0 2, 2 2 8 9

LL >> 8 9 2 6 2 , 6 7

! & ! 2 . , , 2

!

:

" 2, 2 5, ! 2 ,

2 2 2 , 26 6

2 2 LL>> 2, 2 2 , & 2 7 2 , 2 2 5, ! , , ,# 5, ! " , 6 ! ! & ! & , "

& 8 9 " , 6 ! & 3 8LL >>9

& 8 9 " , 6 B ! ! & . , ,#

K 5 , 26

6 * 2 H - 2 @ :)# "' !$ @4 89


!

:'

.! D -2 .

LLB >> G 2 2 89

; 8,2F9

@& 8,2F9

B 8,2F9

( ( ( ! !( ( : ) " ' ! !' )

:' ( (' "' ! ! "$ " )' :( !$ ' :

!!' !!) !$ !" !! $) ' '! ( ") )' :( !$ ' :

!!' $ ! (" ): " !" ! " < < < < <

! !!' ,2F 3 ! F

2 LL2 >> LL , >> 2 2 2 , 2 2 # ! 2 7 2 , % 2 6 2

2 6 7 %

2

, : 2 2 % 2 3 6 ,

) . 5, ! 2, 2 , 8!9 & 8 9 O@4 8:9P

O@4 8:'9P 2

4 @4 8:(9# !

3

:$

! 8

9 2 83 9

2 , 8 9

! 2 6 & 3 2 4 2 !N 2 + 5, !

( & !!' ,2F ! 8 2 9 2 2 ! )( #

"$: !() !

! 2

! 8 9 2 ! #

"$: $$ !

!

2 , !2, , 2 6 3 2 @4 8:$9#


! 2, $$ ! 3 $$ !() !

$! %{

2? 2 , 2

2 , 2 2 2 , 2 , 2

6 2 6 7 , 2

6 ,

, 2 2 , , 2 , 2 2 ,

1 2& 1

7 2 2 & =, 2 4 2 2 ,

4 2 89 6 , 2, 2 2

89 , 2 6 7 , 4

& 5 6 & , 2 2 4 2 8!9 4 2 6 8 9 2 2 8+9 !

+

, 2 6 ! +

K 0 H* =, @ H - 2 0 (:#!:$ !$")

/

2

3 2 2 , 2 , 6

2 2 # R ! !2&! R ) !2&

3 3

; 2 2 ,

,

6 6 , @4 8)9

8)!9 2 2 0 2 2 , ! 3 2

2 2 2 6 &2 + , ! 2, , 2 6

2 8 9 2 " 5, !! 2, 2 2

, 2 2 , LL>> ) 2

+ 3 ! 3 3 ! 3 3 , , 2 Z

Z ! 3

Z 3

Z ! 3 3

B , , ! 3

Z

)

! 3 2 , 2 6 2 8 2 9 2

R2

2 8 2 9 2 2 8 0 G9 4 2 @4 8)9 6 , 2 0

4 2 !2& 3

Z

)!

!2& 2 , 2 , 2 6 2

R

2 8 2 9 2 8 0 G9 @4 8)!9 2 , , 2 2 , 2 2 , ?


"$: !) ! )

" 6 , R =, 2

8 9

2 4 6 2 2 , 1 8 0 G9 R 2 8 9 , 2 6 8 2 2 LL>>9

.! , =, .

2 89

8,29

( ( ( ! !( : " ! !' )

" ! !' : :) ): " (" : $ )

!2&3 !

R

R

! : ! " )( $ ! (' ") "):

! ! ) !( )! " $! $"

! 3

" !: !$ ( :' ( ( $ $$ ! !

!2& 3

3!

$) ' '! ( " ( ( : ! < <

1$) ?? 0 2, 2 2 8 9 2 6 2 , 6 1 8

"9

,

2 =,

4 O @4 8)9P 7 2 8! 3 9 2

2 , @4 8)9 !2& 3 2&22 7 2 8 !9

& 2 !2& 3

4 ! 3 7 2 6 7 2, & 2

,

2 2 + , .

1$) ? - 8 9 !2& 3

! 3 2 8 2 "9


5, ! , , 6 1 % 8( 2,9 , 6 2 6 &2 =, 6 , 2 2 , 2 , 2 = 6 6 7

6 , 2 2

6 2 2 & 2 2 , 1 ? 2 2 6 , 2 , 1 2

") . % 2 qq&== ;

6 & 5 &2 , 2 ,

2 6 26 S 2 6 2 2 6 4 &

7 , , 2

, 2 LL 44 2 2 2 5 & 2 2 ,

2 6

, 2 ! 6 6 2 8 2 6

2 2 & 2 2 & 2 9 2 ,6 2 2 ( 2 $(N 2 2 % 2 &2 6 7 8 !9

6 , 2 6 (

6 , "$:

+ 5, ! , 2 ( 2 (

!) !

6) 0*6*4*4.A xB.. 01 *0+-.0z , 2 6 &

6 26 6 6 2 , , 2 2, 3 , 6

6 2 2 D , 2

2 . > .

/ = , 2 6 & , 26 8 26 2 9 =

, 6 % G ? 6 7 !N 6 & , 2

7 G ? G 6 26 7

, 2 5 &2 6 26 7

, 0 G 2 2 , 8

2 29

2 2 , & 6 &2 2

2 , 3 A6 6 2 6 6 , 2 2

6 ! 2 9

2 2 8A.9 2 ,

3 2 2 6

2 ,

, 2 O@4 8)9P , 2 &

, 2 8 , 2 !9 , 6# A. & 6 & , 2 A.G ): A. 2 2 2 , 1 5 ,2 5, !: ,2 2 , ,6

,2 , 1 % &2 ,2 ! !

$ ! ! $

))

A. 6 22 ,

,2 O@4 8))9 , 22 2 2

2 2 6

P

*) * / -! "& 6 . ", 2 4 =, 2 , 4

O @4 8)9P# R ! !2&! R !2& 4 2 , 2 , 8


1$) ?@ - 2 8 9 2 ,2 8

9

6 1 2 A. &6 + , 2 6

,2 2 2 + A. 5, ! 2 , 2 , A. ! 2, G ,

2 , '" ,2F 6 & , 2

.! . A

-2 . G 2 . 8A.9 A , 1 B 2 89

8,2F9

(

(

:'

(

(

!

('

!(

"'

!

(

!

:

"$

)

"

"

)'

'

:(

!

!$

!'

'

)

:

<

A. " ,2


,2 8,2F9

.2 2 8,2F9

(

(

(

!(

!!

!(

!:(

:)(

:!(

""(

:)(

!!

:((

!:"(

:(

!!(

"((

:

!!

:)

':

):

!'

(:'

'!

"!$

::

"(

"

A. ! A.G " ! (N '"

6

6 6 1 2 2 A. 2, 2 , 2 , , , 4 # A.

)(

; 2, 2 2 , 2 7 2 2 , A. , @4 8)(9 + 2 A. 2 ) 7 6 , 6 A.)

: ,2F ,2F !( !

2, , 2 2 , , G 2 A. , 6 A.G

)(

+ 5 G 2 , , 2 A. # A.G

!: ,2F '" ,2F !( !

) "!, /# 9& 2 4 ,

, 6 2 1

6 & , , 4 O @4 89P# 7 7 2 , 2 2 ,

2 , , @4 89 26 ,

, 2 # 7! ! !

7

, 7 4 6

, # 7! 7 2 , ! 7! 6 7

)"

02 6 7 & 7G

6

)

2 2 , 6 , 6 2 , , + = 2 * 2 G , 'N ( 2, , =

2 , 2 6 2 ' 2, , = 6 2 * , 2 Y 5 2 @4 8)9 ' ! ) N

6

5

6 2 3

W 2 6

6 2 6 2 ,

, , 7 2 LL7 >> 2 2 , , 2 , 7 2 2 2 89 ? = 6 & , 2 26 2 6 D S6 ,

2 26 6

") . % 2 qq&== /6 4 6 2 , ,


& %

& 0 :

26 2 2 LL, 4 >> 6 2 , 6

S6

> , 7 5

2 2 , 6 2 6

6 6 6 2 2 , 7 6 3 2

> 6 2 , 2

2 2 , 2 , 2

61 , 2 4 6

5 6 = O"P

B) %/4.-4 05 +5% x+-..6 05z , 4 6 ,

3 6 , 2

, 3 6

D22 6 , 2 , ,2 2 6 2 , , & 0 ,2 6 , 2 2 , = , 2 2 , ,2 8 7 9 2 , 2 6 2 2

, 2 , 6 8 6 2 9 2 2 2 , 2 G

5, !) 5, !) 2

2 2&22 82&9

2 22 82 9

@4 8)'9

8)$9 27 ! ! 2

7

,

! ! 2 ,

,

, 2 # ! ! : ! ! ! : ! ! ! 1$) ? - 2 2 , 2 , 2 ?

2 ,

,

, , 6 , #

? , , , ,2 2

? 8@.9

2& 8.9

/ ,

, ! ! ! ! !

*) +, , $ 2 5, !) # 2 @4 8(9 2

7 , , 6# ! ! &

)'

22 6

, 2 ! ! ! & !

)$

7 2 2 2

6 , % , 6 , 4 # &

(

0 G ! ( 5, !) ,

% 2

, ,

, ,


(! @

!

!

! :

! (

0 6 2 ! 2 2 5 &2 ( ! ! , 2 @4 8(!9

8(9 2 ,,

, , 7 6 & 6 2 , 2 , + 2&

2 8 5, !)9 7 2 ,

,

6 , 8 9 = @4 8(!9

8(9 2 2&

!

(:

!

2 2&

! !

()

2&22

2 22 2 G , ,2

, 89 2 8 9

2 8 9

+ , , ) 5 , G ? ! 2,

! ,2F . 2&

2 !2, G

6 " 2 "$: !: ! ) & & !: "

& )(!

2& 2

:() ! ,W2F !(( ,W2F ! :() !(( ,W2F :() ()$ ,W2F

+

! ( 5, !) 2& 2

! (

( ! (

2 6 2&

2 2& 4

&2 6 2

, ,2 % 2 2 6

,2 2 2&

2& 5, !)

&2 6 7 4 2 , 6 , 2 6 6 26 4 2 , >

6 26

2 ,

, 22 6 2 ,

2 2

5 G 2 6 2 , 2

2& 5 & 2 2& ,2F

! 2, , ! ,2F , 2, , ,2F

2& , 6 2 ! 2, 6 2 2


2 6 ,

,

, , ,2 2 6 ,2 , 2 + E 26 2 ,6 & & 3 , 2 2 :( ,2F 8.9 6 , 2 , 26 2 22 3

8@.9 26 2 2 ! ,2F 2 , 2 , 26 &2 ,

& 6 , ,2 6 8

2 ,6 9 = 26 2 G ( 2,, 6 ( ,2F

: = , , ,2 26 Y 0 ( ,2F @. . , ( 2,, 2, ,

6 8: 9 2 !( ,2F 0 ? @.

( ,2F 2 :( 2,, 2 = :( 2,, 2

6 : 2& ( ,2F

2 !( ,2F 2 2 , + 26 2 2 ,, 6 # 2& :( ,2F

2 ! ,2F 5 2 @4 8(:9

8()9 26 # ! 2& ! :( ,2F! !

2 ! ! ,2F!

:( ,2F!

! ,2F!

! '" :(

! &

"$: ! :! :

"' & :! !( :! ()! ,

, ! :( ,2F

O 2 @4 8!"9P#

! ! ( 2,, 2,, ( ,2F :( ,2F F , !( 2,, 2 , 2 , 6

7 , 2 6 2 2 # ( 2,, 2,, ( ,2F ! ,2F 2 2 , : 2,,

!( : 2,, ( 2,, ,2 , !( 2,W , 6 2 ( 2,, 6 ()! ,2 6 2 2&

2

2 , 6 7 6 2&

2

, ,2

) +, 9,&! $ , 4 2 6 2 2 & G 2&

2 , 2 6 & 4 4 26 # 4 , 2 2 , & 2 6 @4 8:(9 26 # ((

2

*

2 * @4 8:(9P


2 = , 8 2 9 2 &

& 2 ,,6 2

@4 8("9 27

* 3 & & ! & ! & (

2 2 , 3

,

2 2 ,

#

* & & 3

, 2 7& 2 89 2 ,

, 6 * ! & & 3 ! & ! & & (" ! &

@4 8(9 2&

2 2 6 ,

LL >>

LL 6>>

2& 8 2 9 @4 8(9 , 2& # * 3 & 2& & 2& ! & ! &

2&

('

8 2 , 9 @4 8(9 , 2 # 2

* 3 ! ! ! & ! &

($

+ , 26

2 6 85 !9 3 F : !

2 ! 8 :) ! 9 ' 2, 26 2 6 " 2&

2 2 Y 2&

! ' 2, :) ! F :) : ! & : ! & :) ! ! & : " ! & :) "

:( ,2F

5 2 @4 8($9 2

! ' 2, :) ! F :) : ! " # ! ! ! & : " ! ! & :) "

'" ,2F # &8 9 6 7 ,8 9 , , &2 2 2 , ,2 2&22

2 22 2 / @4 8("9 2 6 2 ,

, ,2 , 2 &

6

6 & , 22

2 @4 8("9

2 2 , , ,2

6 2 & &2

+ , 2 @4 8("9

,

6 2 , , ,2

8 5, !(9

# D & % 2 6 2 2 2 2 @4 8("9 , 22 6 # !

2

2 2 2 2 U 8 2

6 ( , 2 % 0 G.9 2 2 6 2 & : 2 & 6 ,

3 , ? ,

, 2 ) 0 , 6 ,

1$) ?D 0 , 2 2 & , @4 8("9


2 , , 2 ( 2 , 89

8 9 2 2 2

" ; 2 2 89

, , 6# 89 2 2 7 , ,2

6 ,

, 7 ,

!

2 6 , 89 2 2 7 ,

6 , ( 2

2& 2 6 , 2&22

2 22 O # = ( 2 , 2 @4 8("9 2 @4 8(9 , @4 8(9 8('9

8($9 2 ,

2 P

89 2 2 7 , 2

, 8 9 ( 8 6 , 2 9

O@4 8("9 2 @4 8((9P + . 4 6 7 ) 26 , ,2

7 &2 6 # + 2 : + 5 6 , 4 2 0? , ) , 5 ! F , ' 2, ' 2, , " 2 ( 2 2 ) 5, !" 2&

2 2 &2

+1+" ! = / 2 , - 2 F -# 2 - , .2 6 !$$( B@ / 2

. - 2 ) !$' : B

1 . - 2

- -# F I 5 , !$'$ ) F 0 , /. / 2

- 2 ) @ 02 .# I F , !$$$ ( @ = / . - 2 : G =# !$$) " =H = ,

6 2 # H 0 . . - 2 0 # , 5 2 ,

/6 - -# F I 5 , !$: 1$) ? - 26 2 8 9 2 , 2 ? , @4 8("9


Chapter 4 Factors Influencing Drug Absorption and Drug Availability Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) .+0/".0 &2 , 2 , 6 6 2 &2 2 , 2 , 6 A6 , 2 4 7 6 . + 6 , 26 , 8*9 D

3 6 , 2

2 , 6 3 6 7 , 2

, 2 , # 7 6 , %

, , , % 2 2 , , 2 2 , 8*9%

7 6 2 2 , 6 2 , @ + 7 %

, 26 , 2 . ,

2 6 , 2

, 2

& 6


, 2 , 2 D 6 2 6 6 2 ,

,

, 2 2 , 2 2 6,

, 2 2 2 2 ,

, 2 4 6 47 D 2

, 6

) 5..5 . +/5 .0 . . 01 *0+-.0 = , 2 6 , , 85, !9 , , , 2 , 2

6, . 2 2 3 , 6 , 2 , 2 7 6 , & ! 3 2 D 2

, 2 2 ,

26 3 , * 8 . 9

1$) ? , 2 , , + 85 2 B !9

*) 5& #$ 0 6 2 2

2 2 2 2 2 6 ,

, , 2 , 7 6 3 + , 26 , 26 2 ,

, . , 6 6 2 2 26 , & 6 26 , O:P 6 , 2 2 , O:P 2 2 26 , O:P

2 ,

26 , 26 , O)P ; , 26 3 2 26 , 6 D , * 26

6 2 6 2 6 ,

6

, 2 2 & 2

2

3 6 + 2 2 6 6 2

26 &

2 6 26 ,

2 O:P 5 6


, , , 3 2 26 , 2 2

2 2 26 , O:P 2 , 2 2 , , , D

6 & , 6 , , 6 2 26 6 , 6 26 , + 3 & 6

6 5, 2

2 2 , 2 (2, 2 & 2 6 O(P 26 2

, 5 ,

7 6 6 2 & 2

6 , 2 + , 7 ,

, & 6 2 & 2 5, :

& 6 6 26

(2, 6 26 , 2 ( 2F ( 2F 22 6 , ,

, 6 2 O"P 6 6 3 6 8 2 &2 6 2 ,9

, 2 26 , 2 , 6 26 2 , 6 6 2 & 6 2 6 2, 2 & ,

2 6 , 2 2 , 8 3 2 9 6 & 6 ,

5, ) + 2 2 2 1

& , 2 + 6 2 , ! 2, , " 6 2 8 9 , ! 2, , 6 2 84 9 8 , 7 2

2 6 2 9 , 2 ) 2F

1$) 2 2 & 6 (2, # , 2% * 85 2 B (9

26 2 8 629 22 6

8 629 6 2

, 2

6 + & 6 , 2 , 2

6 2 2 , & ) 6 , , * , 6 , 2 2 * D 2

,

2 22 6 6 2 26 ,

26 6

, 2 , 2 & 6 , 26 3 6 2 2 2 2 2 , , 2 2 2 F , ?

, , , 2

6 2 4 3 6


2 4

2 22 2 O'P , 2

2 6 6 2, , 2 2 & 8.9 . 6 : 2 O$P + 2 . 2 2 O'P 6 , 2 , 2

, 6 2 2 2 2 3 1 6 , 2 , 2 26 26 3 & 6

) 5! %!# ; 26 3 * 26

6 & 6 , 2 6 6 2 .

, 6 6 ,

2

26

1$) @ 2 6 26 6 , ( 2, 6 26 2F 8m9 ( 2 89 ( 2F 2 2 6 , 6 2 ( 2F 22 6 , 2 8*9

( 2F 22 6 , 2 85 2 B "9

* 26 ; , 6 26 3 * 26

6 3

& 6 , 6 26 * 2 6 6 , , , 0 , * 26 26 3

& 6 , 2 , 2 , 2 ,& 6 2 , :( 2, ,& 6

, 2 5, ( = , 6 !2, 2 2 , * 26 2 ,& 8 5, (/9 6

, & ,&


6 & 6 S 2 ,& 2 , 2 D 2 2 2 2 6 , * * 26 6

& 6 , 5, " 2 2 2 !2, & 6 2 = , ! (2, 2 2 , 6 8 2 9 & 6 , 7 6 3 2 2

6

2 26 , 2 , , 26 , 7 6 3 2 , , . , 6 26 26 * 5, (. , ,

,& 2 6 2 , :( 2, ,& 6 2 , 6 !(2, , * 26 > 2 ,& , 7 6 0

,& 2 , 2 6 , 2 2 2

, ,& 6 , & 6 B , 5, " 2 !(2, !( 6 6 , & 6 O!!P & 2, 2 2 , , 2 2 , / 2 2 (, 2 &1 2 5, 8@ ? , : 2F ,6 , 9 = !(2, : 2 2 &1 ,

& 6

, 2 , 2 8 5, 9 + , , , , * 6 , ,

1$) 2 6 & 2 !2, 2 6 ,

, 8*9 ?

!2, 2 6 , 8&9

, 89 ? G

2 85 2 B 9

1$) D G 2 ,& 6 2 , 2 ,&

2 2 85 2 B !9


1$) 2 & 2 !2, ( 2, 2 2 8*9 : 2, 89 85 2 B !!9

, * 26 26

6 ,

6 26

3 & 6 , , 3 , * 26 6

3 6

,

6

2 , , 6 2 , 26 26 3 & 6

, 2

2 ,

, 2 2 , * 2 0 , 26 , , 7 6 3 6 , 2,

, , 2 & 2 & 6 5, 6 2 &1 6

, , 26 0 2 2 2 , 2 6 02 ,

2 6 , 2 6 26 3 6 O)P 2 , 6

2 , , 6 , * 26 2 6

1$) / 2 1 2 &1 , 2 ! , (,

3

85 2 B !9


, 6 2 , ,6 6

") $ 5! .& 6 , * , 26 , 2 1 . 2 , 6 +

1 , D * , 6 2 6 6 26 6 16 2 , O:P , 2 4 2 * * 2 D 2 , 2 2 1 , 2 6 , O!)P

D

2 D * 26 , 6 26 2 7

& 6 3 6 , O)P 2 2 2

, , * 2 6 & 6 2 26 6 5 &2

26 2

26

+. 2 2 , , 2

26 +. 2 6 6

61 * 2 , 2 6 6 2 O!:P

26 2 2

, , 2 2 2 , 26

,

* 2 . 4 6 , 2 2 ,

* & 6 2

, 2 , , 26 2 6 2 6 ,

, 2 , 6 6 2 ,

2 2 6 2 2 6 ; 6 2 6 6 26

6 , 26 6 6 2 2


, 2

) 5..5 . +/5 .0 04/.0 1*".0+ *11".5 . +*. 01 04/.0 ; , 2 2

, 5, ' ,

, , 2 , 2 5, $

2 2 6 6 2 26 2 , , 2

6

2 6 6 2 , 2

, 2

,

, 2

, 2

LL >>

, 6 7 6 , , + 4 2 , , 6 ;

6 6 6 4

, S6 2 6

2 & +

6 26 2 5, $ 26 &

2 4 6

/

O!"P 6 6 3

6 2 # 9 .

!

9 2 ,

2 3 S , 1 , D * 3 , 6 6

, 6 , 6 6 . , D * , 4 2

, 26 2

1$) 5 3 , , 2 , 85 2 B !(9

2

2 1

2

2

1 5, ! 26 2 @4 8!9

21 2 2 6 2 & 2 6 & 2 , 2 2 2 , @4 8!9

*) G&, 2& * 2 $( 2 2 , , , 2 , 8 , ! ,9 @4 8!9 1 5, !! 7 2 & 2 , 2 46 , ,

, % 7 1 ,

, 2 , 7 2 1

+ &2 6

, 2 6 2 2 , ,

8 . $ 9 6 6 ,


3 2 ! 0 +. 8 5, !9

6 6 ,

, 1

, @4 8!9 + , '

! 0 +. 2 2 1 8

5, !9

, 1 6 , 6 ? 8 6

, D 9 2

2

6 D 2 2 = ,

2 2 2 2 6 2 3 5, !! ,

6

6 , , &2 3 5, !: 2 , 2 1

2 , 2 2 6 ,

1$) - , , , * 26 + 6

2 6 6 2? 6 , 2 , 2

,

, 2 , 2

6 6 6 4 , S6 85 2 B !(9

1$) ? 0 2 , 2 85 2 B !9


, ? 2 2 * ? 6 ) 6 2 2 &2 6 6 2 , ? , 6

6 , = 6 , 2 2 , 6 , 6 , 2 ,

6 , 2

, + , 6 6 , 2 2 6 2

1$) ?? @3 1

, 2 , ,

, 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% * 1 (M! 22 85 2 B !9

2 2 3 , 2 6 - 2 2 3 1

5, !) + 6 !(, 4 26 2

& 6 1 0 , 6 6 , 2 26 , * 2 = '

, 2

& 6 2 , 6 5, ! 6 3 1 6 5, ) 2 6 2 8! 29 2 6

2 6 2 , 2

2 6 2 8)M! 29 2 , 2 2 6 6 3 1

& 6 2 , ,, 2

1

6 22 6 3 , 2 3 26 6 66 , 1 6

, 6 7 , 2 6

, , 2 2 , 2

. ... , , 2

1 , ,, , 2 ,

1$) ? @3 1 * 1 !!M!( 22% 1 !(M! 22% m 1 !M: 22% 1 :M( 22% & 1 (M! 22% < 2 2 ! 0 +.%

2 2 ! 0 +. , N ' 85 2 B !9


1$) ?@ B 2 ,

, ? 80 ) 6 2% + !'(9 - - % m - * % * - 85 2 B !9

, 6 2 , 2 , 2 , . ! B , , , , 2 6 +

1$) ? 2 & , 2 !(, 8 4 , 2, 2 9 85 2 B !'9


2 , 2 26 6 , 6 , 02 , > * 2 = 2 2 2 , , 6 6 26 26

, 02 6 2

, 2 - 2 2 2 6 2 2 , 2 6

, 2 6

. : 5, $ , 2 , , , 2

,, , 6 7 + ,, , 26 2 ,

. 2 2 2 2 6 ( 2,

3

2

5, !( ,, , 2

2 / .

& 6 2 2

, 2 , , , ! 22 1 3 + 6 2 3

, ! 2, 2 6 -

1$) ?D 2 , 2 ? , , (, 8 (2, 9 2 # / . G

2 85 2 B !$9

.! ?

G . .22 - 6 0 2 . 2 (N 82 9% , 7 809

0 6 2 !( 2F ! 0 +.

!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+ !( 2F ! 0 +. : 2

!( 2F ! 0 ;+

+

-

- /

!

)) 8("9 :)$ 8("9

!: 8:9 ' 8"9

:" 8!)9

( 8'"9

7 F 6+6 2 (( 2 ! . 2

;+% (N +. 8 B

2 2 + 2 2 6 2 +

- /

7 = +

6 + 7 0 6 6 6 2 6 6 2 6 0 , ,, , 2 2 6

& + 2

6 6 , 2

6 ; , , 6 6

, 2 4 2 2 , 6 6 , , ,

, ,

, 2 5, ! , :(2, 6 2

, 2 46

, 2 , 2 46

+? . G 2 , 3

6 , 3 , @

2

2 . $ 3

, 6 , , , , 2 8 0 9 F , ,

, 2 2 7 , 2 , 2 6 = 6 , , 2 6

:(2, 6 ! 0 +. 2 6 ,

5, !" 6 2,

2

3 6 6

6 6 , 6 2 6 2 ,


1$) ? @3 6 2 :N 2, 2 % * % :N 2 6 85 2 B !9

1$) ? @3 ,

6 2 (N% * !N% N , 85 2 B 9

3 2 , , 2& , 2 22 1 5, !' 2 26 2 ,6

8- 5, !' 69 ;

, 26 6 6 2 8 5, !'9

, & 2 2 , 2 6 2 5, !' 5 2 2 6 2 26 3 2

, 2 , 6 5, !$ 26 3 , 8 7

1$) ? @3 2 0 & & 85 2 B !9


9 2 , 2 O:P 5 6 , 2 8 5, !$9 ,

6 3 5 6

, 2 8 5, !$9 , , 6 3 ,

6 3 , 2

3 2 ,

, 5 2 6 2 6 2 , 2 , 2 7 , 2 = , 2 , 7 2 2 6 ,

6 2 ,

, 2 - 2 3 LL >> ,

2 , 2 6 6 , 26 6

, 6

) !!# 2 $( & 2 @4 8!9 2 6 ,

D 6

2 ,

+ 2

6 , *

6 6

2 , 2 2 7 6

* . 0 2 , 2

4 2 2 2 , , 1 2 , + 6

% , 6 2 2

2 ,

1 2

, 6 , 6 6 , 2 6 8-09 2 2 2 6 1 -0 ! ," 2F % E-0 ! ,! 2F% .-0 ! , 2F%

-0 ! , 2F + 6 , 2 ( 2F , ) , -0 , ) ,

1$) ? D , 6 , 2 2 , D , ,# :(( 2, % ,# ) 2, 89 , .+-;)% 89 , .+-;) (N 2, 2 85 2 B :9

8 , "M' , -09 O)P 2 8 ), -09 2 5, , 6 , 7 6 3 6 2 2 6 1 -0 , 7 & 5 2 & 6 2 6 N 2

, , 26 2 6 , 2 2 , * 0 22 , 2 8 0 9

& 6 -0 26 & 6 3 6

# +?

1 2 , 2 1 2 4 D * 7 3 , , 1 , 2 6 6 O(P

2 O"P 2

2 6 A 6 & , 2 2

1


1$) 2 , , 2 ! ? , 2 3 2 6 8-09 , 6 ,

4 ) , 85 2 B )9

.! . B /, 2 2

6

+2 82, 2 !9

, 2 & 82,9 2

,

, ,

! 0+. 2 , D

+ 3 2 D

!

:

2 0 2 2 6 6 +.

! 8 9 !"$ 8 9 " 8 9 )! 8 9

:! 8 9 '"' 8 9 ! 8 9 ' 8 9

( ! :

"( !( !

! !! :: )

F , , 82,! 2F9 ! ( $!

, & & 2 6 6 6

2 & 2 &62 2 8 B (

"

2 , 2 2 ,

6 2 6 2 6

, 6 , , 2 , 2

1 2 8 1 6 9 2

2 2 ,

4 6 & 5 , 2 6 + * D

2 , 1 1

, + /

@4 8!9 4 26 9 .

(

(

+ +

+ ( + ! +

( ! +


+

9 ( ! . +

:

+ 02 6 # (

/ + ; /+

(

/+ /+

/+ / + / ! (

/

+ ! (

9

, 7

6 ,

6 6 6 +% ,

, 4 6

1 6 ,# + ; +

9 + ! . (

)

+ B , 2 + 6 @4 8:9

6 6 6 @4 8)9 + 2 2

,

, + @4 8!9 8)9 + &

2 2 1

,

3 6 / O!(P

2 2 2

1 , , 2 2 1 %

1 , , 2 2 1 %

1 , , 2 2 1 %

1 , 2 ,

1 - 6 , 2 , 1 2 2 & 8 98 9

8 98 9

8 98 9 2 2 2 , @4 8!9 8:9

8)9 6 , 3 6 , 3

, + 4 2 22 6

, % , 6 6 , 3 3 6

2 6 , 7 2 6 ,

, 2 7 2 2 , 2 , 5 4 6 2 , 2 2 , 6 6 , 3 , , , 6 1 3 3 6

, 6 + 2

3 6

6 6 7 1 ,

D 2 , # 89 % 89 2 D 2 2% 89 7 2 6 F OP 2 , 2 G , 2

, & 6

2 + < 2 2 66 O'P 2 O$P

2 1 2 O:P < 2 ,

4 2 1 2 72


- 72 3 6 , ,, , 2

26 & 6 3 + 3 6

, 2

2 6 2 / 2 1 2 , 4 6

, 4 2 + 6 6 3 6 % ,6 3 3 6 8 9 & 2 ,

+ 3 6

3 2 & 6 1 3 6 6 , ,

3

6 2 3 6 3 +

3 6 2 +

3 + 3 6

. 2 2 @4 8!9 8:9

8)9 /

. 2 @4 8!9 8:9

8)9

6 , & 8 98 9

8 98 9 1 ,

2

D & 2 6 O:!P ,

8 98 9 2 2

5 &2 2 1 + "': 3 ! 2,! 2 2 $' 2,! 22 2 + !( .

,

' 2 ( !' 2 6

'! (( 2 1 2

, & 8 98 9

6 & O::P , &

7 6

, 6 26 2

, , 8 9 8 9 8 98 9

2 2 1 ,

2

+ 3 6 , , 2 , B , ! +

3 22 2 6 OP 5

+

2 5

6 2

+ 02 2 , 22 , 2 8 :9 ( @4 8:9 +

2 2 5 2 6

, ! 2, 2 6 2 & 2 5 , ! 2, 2 6 2 , + + , + 6 2 , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 ,6

2 , 6 80 2 5, $9 2 + D 26 D + 6 3 6 , , 2

6 26 + 2 2 , 3 6 ,

7 6 , , + D 6

3 , , , 2 2

.! @ @ + +F 2 .22 , 5 2 : . 82 9 .22 , 2 4

.2 *

+ !!

+

!( 8!9 $ 8!$9 ! 8))9

") 8:)9 !" 8:(9 !" 8)9

2 2 , 2 6

7 2 809 5 , 2 6 ! 2 , 5 , 2 6 ! 2 ,

, 2 6 8)M! 29 , 8 B :


2 3 26 + D * 3 + 3

6 + , , 0 3 6 1 2 3

8

9 O::P F 2 & 3 6 3 O:)P +6 3

3 & % 6 3

6 6 3 6 7 , 22 6 3 + , 2 , 2

89 + * D % 89 , , 2 % 89 6 2 , 2 2 5 2 6 6 , , , 2 3 3 6 6 2 - 2 6 6 6 ,

+ 3

, 6

6 2 6 3 , 3 2

, 2 * D 6 A6 , 2 2 46

, & + , 26 2 2 2 26 0 &2 0 2 2 2

6 & 2 2 2 & 2, 3 8 , , 9 2 ! 2 + 6 2 , 1 2 2

, 2, 2

* D 6 , 2 , 0 6 6

2 , ,6 3 6 26 3

3 + 3 26 6 , 7 O:(P

6 , 26 3 6

6 6 , & 62 2 O:"P% 6 2 3 6 . 2 2 3 2

/ / 2 2 5, ! 2 2 2 2 2 2 2 2 , 4 !( , 2 O:P / 2 2 2 , 2 N !N F 0 & 6 2

& 6 , , / 2 , , 6 , 2 62 2

6 26 , 2 26

2 2 62 , , 26 , 7 6 3 6

, & , 62 2 - 2 2

2 6 , 4 2 , 6 2 ,

1$) ? .2 2 2 2 2 , 6 ,

/ 62 , ,

4 !( , 2 - , 62 / # N% (N% ; (N% - (N%F !N 85 2 B :9


2

2 , ,

0 &2 3 2 & 2

& , 6

, 26 2 &

& , 2 2 & 26 , 2 1 , D

, 2 & 26 2 ,

& 6 21 2

, 6 , 2 6 , 2 4 O:'P + 6 26 2 )( 2F ) 1 8! F9 6 21 2 , 2 & 2 = 2 21

& 6 + 21 , 2 & , 21 2 & 2, 2 & 2 &

2 , 2 2 & 2

2 & , , 2 , 26 2 & 2 * 2 162

6,

2 D 26 , , D 6

,

6 2 ,

, 2

. 2

, , 6 2 26 7 2 ; , 26 6

, 2 , 2

" ) - , ,

6 , 5 2 6 6 2 2

2 O:$P , @4 8!9 2

1 + & 2 6 2

6 , 26 1 6 6 E

4 O)P# 2 & ( 6 2 2 6 , 82 9 ,

1 , D , , 2 , , 6 2 , 2 5, , , ,

, M 2 6 * , O)!P 0 2 & 2 7 66 , 1 , 6 2 1 @4 8!9 , 4 2 6 0

6 2& ,

,

2& 2 , 6 , 86 2 & 2 2 &2 9 5 6

2& 6 6 / , 6 @4 8(9 & 2 6 2 < , 2 < 1 , 0

2&

, 26 6 , 1 , 2 O)P + , 2 6 2 6 2 2 ; 26 , 2 1 2 6 6 2& 5, - 2


1$) ,

, 2 2 6 , 2 * , 6 % m , 2 1 % & 2& % 6 2& 2 % % 6 2& 2

4 2 6 , 85 2 B )!9

2 2

26 , , ,

") "& 2 !, $ !' !( " @4 8!9 6 ,

3 6 2

2 3

. , D * ,

, . 6 2 . 2 2 2 ,

, , * 2 2 6 6 , * D 26

6 , ,

6 D 26 1 , D 3 6 , 26 2

6 6

D 6 + 3 + 4 2

26 6 8

2 5, $9 ;

, 26 2 D

6 6 3

+ 6 2 & 2 + , 26

26

+ 2 D 2 , 2

6 6 , 2 , D 26 , 2 . 5, : 26 = ( 2F 6 26 & 2 , 6 2F 6

+

6 26 *

2 , 2 2 A6 . 3 6 2 2 2 26 , 2 2 , , , 2 2 ,

2

) G "E& , # .&' 2 # G 4#( , , 6 , 1

6 2 2 6 6 2 /

4 @4 8!9 , 4 2 6 3

6

1

6 3 6 6 1 5 2 LL , >> * 26 &

, /

4 2


2 1 2 6 2 2 5 2 2 6 2 6 2& 3 2

1 2 6 2 6

2 O):P 1 2 2

2 5 2 2 2 + 6 6 6

, 6 2 @4 8!9 3 S , 5 , 2

"

/12

> 2 2

6

/

" 6 , 2 ? 2 6 * D 6 , 6

, 6 2 , 26 , 6 6 , 6 , , 2 * D

3 - 2, , 2 2 4 + & 2 6 4

6 2 26 , 22 6

, 6 , 6 26 D , 6

6) 5*.+0..*4 %%+* .+*-0+. ; , 2 2 , * 2 2

, . 5> # 9 . ! 4 " ;

. - &6 , . 2 46 , 2 , 2 2 . 2 , D 2 21 @4 8!9

& 4

. D * 4 . 6 , % 4 ,

4 D * * 2 2 B 6 F

, 2 6 B ( 8 )9 O))P , ,

,

2 6 6

6 2 6 , 6 , 3 * 2 2 2? 2 , & 6 .

2 * 02

, 26 6 6 .

6 X& 2 -,6 8-,9 6 6

, O)(P

6

,2 1 , 162 6 6 2 -)(:) 8. -:)9 2 1 , 7

2 2 , O)"P 2 2 , -,

. - :) O)(P , 2 2 2 * 26 2

2 1 6 2 6 , , , -,

. -:) ,

, 6 ,

O)(M)'P - 2

, , 2

, 2 2&21 , 3 .! B (# , + 0 F 6 / - 6 ! 2 ( +

8 & 2 ;+

+9 2 ! +

8 & 2

;9 : , ( ) , - ( ( .2

, & 8 B ))


6) %065 . +/5 * *A 1+0% . . 01 *0+-.0 26 D , 2 , , 6 2 , * 2 2 2 6 2 D O(P @4 8"9 D , 46 .

, * D 2, 2 6 , O(!(P D 6 6 2 , 6 &6, =

; O(P

=

O(:P 2

4 * , D

& , 6 5 ,

27 4 2 7 @4 8"9 O(P# 9 . . ! ! ! /5 4 ;

D , ,

* 2 2 /5 * D 2 7 .

2 @4 89 , * 2

=

B 26 O()P 87

2 2 9# 89 , , 2

6 82 6 2 2 9

89 , 6 5, :

D D , 2 ? ? 2

,6 2 2 O 2 7 2 2 @4 89P 6 3 DM2 . 6 , 1 6 2 2 2 6 O , 7 2 2 @4 89P 26

D 5 2 5, : 26 6 2 6 D , *

1$) 2 6 , ! D ; # , 2 2 # 2 D 2 2 @ , , 85 2 B ("9

1$) @

D 6 =

B 26 ( 22F

, ? ? /

(N 7 85 2 B ()9

2 2 , S6 6 3 6 , D , & 2 @4 89 2 D2 D 2 D , =

O(!M()P D

6 2 , 2 . 2 O((P

2 D , +

O("P , , , 2

,

6 6 , D

2 ,&

,& , , 5, ) ,& 2 ,6 2

3 D ,& , D + 2 6


D @4 89 3 D

, 2

2 D

2 2 26 3 , - , 6 &

D , D @4 89 2 2 ,

, 26 O(P ;

6 6 D * OM)P 2 2 3 D 6 6

,

6) -A"0"%"*4 6+/ 0"%"*4 1*".0+ 14/"5 +/5 *0+-.0 * +/5 *6*4*4.A . & , 6 * 26 6 * & 6 , , 2 2 *

6 , *# #

* * * *#

'

5 , 2 2 2 8 2 6 . -:

162

, 6

, 0 9 5 2 2 6 & , 2 3 * 4 6 D , 2 2

2 2 6 , , , 2 2

, , 162 X& 2 2

, 2 26 6 6 , 162 O)$P 6 2

8 ,

6

3 9 2 6 3 * 2 @4 8'9 + 6 2 , , 26 ,

, 26 3 5

, * 2 2 * & 2 2 , * 2 2

6 162 , 7 , *#

6) /%%*+A , 6 , , 26 , # 89 , , , 89 , , , 89 2 , , , 2 2 *

8 9 2 , , 6 2 , ,

D6

.

( 0 2 D , , 2 , 2 2?

2 2

/

4 , 4 O@4 8!9P

2 7 2 26 6 6 2 , 2 2 6


6 2 6

2 /

4 2? 2

2

6 2 2 ,

, 2 6 2

,

, ,

6 , 6 2 76 * , , 2

, ,

6 2 2 , = 2 2

6 , 6 6 2 ? , 2 2 6 2

7

E ,

, 2 2 , , 26 S , 2 A

2 26 22

2 S

+1+" ! @ . . ) " : @ B - !$': = + / -6,6

, 6,6 2 . . 062 !! !M' 8!$($9 : + = * ,

26 ,# . . : @ / - ., !$! !":M!! ) F Q /

/ + -, 2

6 2 .

= ) . ! . 8F - 9 @ , !$': !((M!"( ( * E1 H G H . E

H / H 3 2 & 2 6 B 2 :( "!M") 8!$$9 " - * = , + + , - 5 +

F F F6 /6 6 26 # D

D 2 H - 2 0 " ")M"" 8!$'9 B / H 0 4

G 2 @3 . - 2 !" ":M"' 8!$)9 ' H = 5 -6, 2 # * 26 ,

, 2 . = ) . ! , . 8F - 9 @ , !$': !))M!(

$ . - 6 . F 1

H @ G 1 G 6 2, , 2 2 & 2 , 0 : :M' 8!$$9 ! G

H ?

E ? ,& ,

2 2 F ! :$'M) 8!$:9 !! . * B , - F

,

/ - 3 2 2

6 2

/ 2 , $M' 8!$'!9 ! H H F 0 , @ 0 ,

* / @3 , 26

,

, , 2 2 H . - 2 ( !M!( 8!$!9 !: = + /

0 B , 2 ,

2 2 .2 2

2 6 6,

H - 2 0 ($ !()M!": 8!$9 !) B B 0 2 , 2

6 , 2 , 2 - 2 B ( )(!M(: 8!$:9 !( F Q / / 2 ,

, . . G ) 8@ H 9 2 - !$: !M:( !" =

@ /

Q -6 . 2 ) (M! 8!$)9 ! - 5 D 2 . 8F H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !"M!)" !' F 5 - B 5 0

= B 5 1

2 - 2 !! )$"M() 8!$9 !$ H *1 = E = . ,

@ F +2 3 2 2 2 ? . - 2 $ )M)': 8!$"'9 E *

* F 6

2 66 . H - 2 0 ( '$M$ 8!$9 ! * F 6

B + *2 @3 2 , H - 2 0 (!!:$M!!)! 8!$":9 * F 6 H H -

. = @3 2

, * 1

2 H - 2 0 ( !)M!(! 8!$":9 : H . 026

= H , 2 & 2 2 H - 2 0 ($ !"$M!( 8!$9


) 0 + = - H -

F 1 3 /6 2 6

2 2 H - 2 0 ": 'M!! 8!$)9 ( @ D

6 H 2 - 2 0 @ )' $"M!: 8!$($9 " @ @ F E = @ +2

H * =, D 2 ,

2 2 H - 2 0 (! ($M(!) 8!$"9 . . F B ; 5 2 B .

E . . *

2 G

. 2 ' :()M:" 8!$('9 ' * F 6

/ 0 .2 , 2 2 66

66 2 H - 2 0 (! ('M" 8!$"9 $ B ;>B 6 @

* F 6 -6 2

6, 3 , 2 H - 2 0 (( ):(M): 8!$""9 : = +,

= @ +2 B , 2 , # / 1 2 2 H - 2 0 ( ((M($ 8!$":9 :! @ .2

2 H 2 - 2 0 @ ) $M$$ 8!$('9 : B / H , . =

+ B , +

2 22

H - 2 0 ": "):M")( 8!$)9 :: * F 6 H B F

H - 2 4 6 2 , 2 H - 2 0 () !!$M! 8!$""9 :) E H

@ . 2 , 3 , , H - 2 0 "! !:M!:: 8!$9 :( H = - * ; H 0 H 5 6

0 / B 2 -6 2 D , 6

6 2 2 . B ! $M:: 8!$"'9 :" H +

= . - 2 62 2 H - 2 0 (' $!!M$$ 8!$"$9 : H , H E = E

H . 026 @3 62 2 2 2 H - 2 0 (" ')M'(: 8!$"9 :' F 0 6 @3 , 7 21 6 ,

H - 2 0 () "M"': 8!$"(9 :$ E . E

H 2

, 6 6 4 H - 2 0 (' !!$M!!$: 8!$"$9

) @ +

= +,

5 + + 4 "

)

@ 8F F2 + F 2

H F E , 9 F I 5 , - !$" !($ )! + * , *

H F E , ,

, ,

2& @& 2 , H - 2 0 (( )'M)$ 8!$""9 ) * , , . 8 H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) !)M!" ): F Q / # 6 2 . 8 H F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) $M( )) . F 5 F2 / = 2 6

- H 5 6 @& 2

2 2 6

2 6 , 6

2 , , B : :M( 8!$$9 )( G H = F 0

F Q /

6 , 2 2 , , B $$M! 8!$$"9 )" = @ @

G B , - 2, 2# , , 2 0 '" )'M)$! 8!$$$9 ) H H / 2 0 / F ,

B - 2

,& & 2 0 H > 8# 9 . - 2 "" ::'M:)( 8!$$$9


)' 0 . - + / . B

H 5

0 H > F :(( ()M()' 89 )$ G H = H 0 2 Q ,

F Q / B -,6

6 2 -)( : 2 ,

2 2 H - 2 0 !! !:M!:: 8!$$'9 ( F Q / *

= * , +? . "

8F Q / 9 26 - 2 = , . !$" ::M( (! F

=

,

B - 2 !! (M 8!$!9 ( =

+ ; 2 E B / J, , 2 , H / !) $:M:!( 8!$"9 (: =

D & , H / (: !)(M!" 8!$"9 () =

H B 26 D

H - 2 - 2 ")M")! 8!$9 (( = * . 2 F 2

F =

H , G D 2 D ,

, H - 2 0 ") ""!M"! 8!$(9 (" + + F2

- 2 ,6

D @ H - 2 !$ :""M: 8!$9 ( H 5 0 @ / 6 + ; = @ B - ,

B + 6 3 ,&

. : ()M(: 8!$"(9

Chapter 5 The Effect of Route of Administration and Distribution on Drug Action Svein éie and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) . 011"*"A "% = 2 8 LL >>9

, 6 2 , 6 ,

2

, 2 S

2

& , 6, 26 , - 2

, 2 , 6 2 89 , 6 , 2 , 2 6

5, ! 6 , 6 6

5, ! 2&21 3

2 21 3 , , + 6 6 2 2 2 6 6 5, ! , 6 6 2 &26 2 , 2 2 , ,

6 D 6 2 6 6 2 , 6 ,

, 2

, , 2 2 - , 6 6 2 26 21

2 D

,


2 2 , , 2 2 0 4 7 , 6 6 2

21 ; , , 2 2

2 ? , , , , 6 2

. : , 8 2 9 , , 2 2 A6 , 2 , S 6 , 4 4 6 , 4 , 6 D 6

, 2 6 26 2 7 6 4 7 2 2 6

4 6 2 6 , 2 2 A 6 , 6 7 6 , ,

, 6 6 2

, , , , 26 & 3 2 2 6 , 2 , 6

1$) ? 2 S6 ,

6 2 6 , S6 2 3 , & , 6 6 2 4

, , 4 , 8 5, ! 9 , 6 6 2 LL >> , ,

S , , 6 6 8 , 6 ,

9

2 6 2

&

+ ,

S 6 7 5, ! ,

, , 6 /6

2 3

, , 2 ,

2 22%

6 3 2, 2 2 6

, 6 ; ,

, 2 2 /6 , , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 2 6 2 2

6 &


6 , 2 5, !

) -A0405"*4 "0+*.0 10+ . 6*+0/ +0/. * -*. *A 01 +/5 -/. *) $ "! 2 *& 5, 2 , 6 6 2 6 , 6 O!P G , 2 , # 6

%

, % 2

2 %

2

@ , 2

4 7 2 , 2

S , 2 , , 2 2 89

? 5 &2 2 2 26 , 7 3 2 D22 ? 6 3

, 6 5 2 4 3 2 , 6 6 2 , 2

1$) G

6 6 , 26 LL >> 6 , 21 , & , , 2 6 & , 7 3 , , , 2 2 2 2 7 ,

? 2 2 6 & , 2 85 2 B 9

6 2 26 D22 6 , ,2 6

6 , 2 2 2 6, 6 . !: 02 6 , 2 2 6 6 6 ; 2 S 2 , 2 26 3 2 6

26 , 2 5 &2 2 2

6 % , 26 2 2

& 0 2

, 22 2 2 2

,

2 26 , , , 2 2 , 6 2 6 2 , LL2 >>


,

6 6, 2 2 ,

, , 6

, 6 2 6 , 6 2

; 2 , 2 6 6 2 @2

, , , 6 6 2 26 2 6 6 4 2 6 , , 2

6 , , - 2 6 82 9 6 , 2 D % ,2 , , 2 , % 6 6 , 6 % 6 , 6 &2 6 6 2 , 6

2 2 2 2 6 , 2 7 6 , 5, , 2 & 2 6 2 , , 2

2 2 7 , ,

8 9

6 , , D , 6 2 , 2 6

3 6 2 2 . 2

D , 2 6 , 6

2 2 6 A 2 , 8 , 2

9 2 6 7 6 & 2 8 , 2, 7 , 9 , 6 2 6 , & , 7 6 , 2 6 6 , 6 2 / O!P , 6 6 2 S 2 26

2 , 5 &2 &

6 6 2 , 6 6 2 , , , 7

6 2 5 4 6 , 7 , 2 8 6 X D 9

, 6 6 2

, 5 , 6 6 2 S6 6 2 2 , 6

, 2 S6

) $ #& "&! 2 , 2? 6 & , , , 6 , % 6

, 6 2 , 6 6

, , 6 6 2 2 22 6 2 2 2


, 6 2 , D , , , , 26 2 & 2 , 0 6 , , 2 ,

2

2

! 8 ) ; 5, 8G9 2 6

2 2 , + ? 2, 26

2 2 , ,

/6 2 , , , 6 , , 6 D 6 2 , 7 6 2

4 6 2 , 6 2

, , 89

, ,

D ,

, , 6 6 , 2 , 2 2 G 2 ,

6 , ? 6 4 6 6 2 2 , G 2 2 2 ,

2

, 2 2& , , 2 2 6 2 6 2 , , , , , , 5, 21 , & , , , , 2 2 2 6

2

& 2 2 6 , 2 , 2 2 7 , 2

, 6 & , 2 6 O:P

26 2 , O)P & 6

2

, ,

, 2 6 , 2

, 6 2

6 , , , 7 , 2 26 , 6 G ? 2 2

7 , 6 2

2 2 6 , , 6 6 2 , 2 , , , ? , , 6 G 26 6 2 6

, 2 6 , , ,

O(P 2, LL , 7 3 >> , , 26 1 6 , 5, : 7, 6

3

2 , F 2 2 2 , 2 6 8 6 3

7, 9 ,

2 , , , 6 6 5, )# 6 , 6 , 2 2 ,

, 6 , 2

, 2 2 6 D 2 , & 2 2 6 D 9

2 , $

2

, 8 9 & & +

$ $ $ 9 $ 9

!

2 5, : 2

,

M2 , , 4 2 , 2 , O"P , 3 2 26 , . 7 2 , 7 , 8 & , 9

1$) @ 6 6,

2 .2 2 2 2 22

2 1 ,

2 2 2 ! , 2 ,


1$) 5 2 2 , , , 6 6 , D .F

22 6 2& , , , 6 , 2 8.F .9 6 & , D

, 2 , 6 2 , 2 2 , , , & 2 ,

2

6 ,

, 6 , 6 2 2

! 8 5, 2 89

80.9 ? 26 2 5, : , 2

0.

, , , 6 + , 2 , ?

, 2 6 &

6

26

6 2 2 ? 5 &2 , ? 6 2 2 2 5, :

2 2 2 , 2

2 6 D 1 8 2 9 , @

OP 2 , 2

2 D , , 2&2

2 2 D , 7 6 , , 2 D , 2 / 2 22 6 ?

, 2 2, & 3 , , ? F , , 3 ? O'$P ? , , , ? , , , ? 0 1 O$P 2 2 6

? @ OP LL 2 ?

D 2

2 6 >> F , 2 6 6 ? D 2 ,


F 26

& 6 , ? 1 6 2 , ? 2 2 2

5, : 2 , ,

5, ) , 6 6 # 6 , , 6 , 2 6 2 2 2

, 2

?

2 , 2 2 , , 6 2 2 26 6 6

, , 26

& , 2 5 &2 , 2 6 O!P 2

6 M'N 2 2 2 G 2 6 & , 26 2 26 162 6 ?

2 6 26 5 &2 2 6 2

& 2 G = 6

F O!!P 2 , 6

2 , 6 6 , 6 , 2 ,

- ! * " +? * = , 2 2 6 , 2

6 , + 3 162 2 , D

26 , & 6 ,

, 4 , 2 2 6 , 2 2 2 2

.

# 8 $ 5,

: , 2 , 2 , , 2

6 , 2 1 & 2 , 2 , 6

, ,

89 & , ,

6 ,

, , 5 2 6 , 2 7 , 2 & , +# 6 , , & 2

2

, ! 7 2 6 2, 2 , ,

, ,

2

8* 9 , 2 , 6 6 & , 2 , . ) 6 2 1 , 2 2 8+ 9

2 1 & , , , 8+# 9 +

+# & ,

6 2 , 2 6 2 ,

, , , , , 2 2 4 ? , A

2 1 8*# 9 , 2 4 ! +# , 2 7 B

O!P *# , 7 26 D 89# 9

G , 8$# 9 *# ! +# !

$# 9#

.! ? , 0 + +, + @&

B 66 . 5 F ,6


2 F - 1 2

&

2 2 -

1$) D 6 7 , & G , 8*9

8&9 G

2 85 2 B !:9

7 3 6 /6 O!:P 5, ( 6 ? , 8 , 9 6 & 2

, , 8 6 2 , 6 3 6 , ,

D 2 2 9

8A.9 2 2 & 6 , 6 "N

, 8 *# "9 LL >> 6 , , 2

2 6 < 6 , 6

<

D @4 89

, 7 3

2

2 *# ( )' O!)P , , 6 D & 6 , , 6 6 7 3

6 6 2

2

2

, 2 , 2 6 ; 6 2 , ,

2 2 , 2 26 , 7 6 , G 2 F 26 2 6 2 6 , 6 , 6 5 , 6 @4 89 2 2 , ,

26 6 , 7 3 6

, , 6 ? , 7 7 3 5 &2 2 6 0

O!(P

G 2

7 2 , , G , 82 "9 6 6 "N 2 2 , 6 82 (9 6 (N & 2 @4 89 6 G # 8 0 7 3 2 7 A

&

, 6 2 , 2 2 ,

2 &

& 6 O @4 89P , 2

, 162 6 A

& 6

, , , 162 2 6

,

2 , , , 2 1 8 +# 9 0 2 2 , 7 , ,

, 2 2 2 2 , 2 , 6 2 , 8 69

6 , ;

6 2 , , 6 46

, , 2

S 6 2 2 + 2 6

, 162

2 , 2 1 , , 8 +# !9 2 2

2 2 , 2 2

,

8 + 6 2 !9 062 , 7 & 26

= :2, 62 2

2 2 !N , 2 G O!"P @ , !, 2 ,

6 2 ,

?, + , , ? 85, "9

2 2 2 1 62 2 6 8 2 !,

9 6 , 6 162 , 2 0 162

6 & 6

.! - -2 F

A

-2 . 2 . 5 , ;

2

- ' 2, , 6 0? ;5 0 * H. H5

- ! 2, G

- 8 ,29

8 ,2 9

8 ,2 9

A.; ! ! A.G '

! ! $) )( :"

!) )' (! $

$ !': !(

" : : !"

# B !(


. G 822 9 ( (" ':: $$ $(

1$) .2 2 62 , !, 89

, 8*9

2 ? 2 (,

:, 85 2 B !"9

S 2 , , 6 2 6 , , 2 2 , 2 162 & O @4 8!9P

6 , , 6 ,

2 A

A. 2 2 , 2 & , 6 8 . : 6 29 3 2 26 , , 6 .

) , 6 2

/ O!P 2 1 8-/9 D , &2 , 2 7 6 , 2 26 , , & , 6 , 7 2 2 : , -/ 2 6 2 , 6 &

, 6 2

O!P , ,, , , 2 -/

8 , ,

6 2 9 4 2 , 6 2

,


2 5

: 2 ! , , 2 2

= , 2 2 ,

& 6 2 26 & 6 2 , 2 26 , , , 2 2 2 2 6

, 2 2 2 6 , 2 2 ,

, 2 @ ,

-/ , , 2 ,

7 6 6 2 , 2 -/ , 2 2

G : 6 , 2 162 6 8 2 2 & 2 2 9 + 3 , 7 & 6 2 2 & 2 ? 2 2 2

6 , , &2

, 7 7 6 3 0

2

6 2, & 6 & , 2

, 2 6

6 , - . * " +? , 2 1 ,

, ? 6 & 7 3 , ,

, , 7 6 D O @4 89P & ,, 8 *# !9 6 2 , 6 , 6 @&2 5,

2 2 , , 26 7 2 2 ,

.! @ @& A 6 @& 2 1 8-/9

6 5 B 2

, 5

B ;

0 ,

5

" , 2 $ , 2 ! , 2 - , 2

! , 6 : 2

2

-/ , )

6-/ , -/ & )

! ) '

!: !: ! !

(! ) :" :

! ! !

$( !) $$

" ': $

:"( :"( !

$( $ !

$ $( (!

-/ "!, 2 8,9

# B !

26 , D 2

2 6 , , & , ,

! 5, 7 3 6 6 2

2

2

6 , +

2 2 , 8 2 9 2 6 O!'P

& 2 2

2 0 1 O!$P ,, 6 (N 2 6

7 & , , 5, , 2 , 6 7 3 , 2 , 6 2 2 , 2

- ! 2 , , 2 6 6 2 2 2 4 3

6

, 2


26 2 1 2 26 , 7 6 6

26

2 2 , 2

2 ,

; 2 2 , 2 , , B 2 & 7

2

, / 6 2 2 , & 6 0,

7

, 2 6 2 4 -

6 , ,

6 2 2 2 2 6

, 3 , 2

6 0 ! 2 2 2 2 , 2

2 &2 . 6

& 6 02 6 2 6 , 6 + 6 2 &2

6 2 2 2 , 2 6 OP 2

6 ,

& 6 , , , , 6 2 , , 7 6 2 1

, 6 2 ,

6 2 2 2 6 2 D

6 2 2

2

2 , , 7 2 , , 2 2 , ,

6 , 6 2

2 6 & , 4 , & . 2 2 2 , , ? 2

6 , , ? 6 , 2

6 , & 2 1 , 162 = 2 4 6 2 7 2

6 ? , 2 2, ! 2 6

, 6 2 2 22 ? 2 6 , 2 2 7 2 2

6 5 2

S , 2 6 6 2 2 7 +,6 ,

, 6 , 2 0 , 6 , 6 2 2 8 , ,6 2 , 9 6 2

,

, 2 6 8 6

2 9

2 2 2 8 9 , & 4 , D


, 2 6 , O!P 6 6 2 , OP 2 6

, 6 ,

6 26 26 6 , 2 6 ) , 2 6 , 6 6 2 , 6 6 ,

6 6 2 6 2 2 , , 6 ,

6 2 2

2 , O:P 0 6 , & ,

2 6 2

2 2

2 2

, 1

2 ,

3 2 - , 2

2 6 2 ,

26 & - 1 :M! 2 6 2 3 0 O)P ,, 2 , ,

6 G ? 2 , ,

6

, + 6 2 6 , ,

2

, ,

, 2 2 1 , 7 & 7 6

2 , 6 , 5 2 2 6 2 , 6 6 , & 2 2

&

) +/5 .+/.0 5, !

, ,

,

D

, , , , , , ,2 2 LL >> 2 8 . :9 2 , 6 8 6 2 2 9 2 2 2 2? # 89 1 , , % 89 S , ,

, % 89 D , , %

8 9 &

,

, 2

*) 0$ <( ! 1!8( - "E& , 6 26

.!

2 2 , , 2

, , ,

2 2 , ) 2 2

D 3 , 2 6

2 2

/3 O(P , 2 2 O"P , 6 , D 2 8 ,

& 9 6 , 6 , 2

D 26 & 2 4 2 + 2 ,

1 82 9

6 , 8

S ,

(- 9 5

G2

/ 0 / 6 B , 0

E 6 6 * 6 2 + ; 2 ,

, F 6 2 = 2 B 2 0

0 56 2 5 / & G F , 62 ,

B / . @ 5 * + H E F ; C B 0

G2 8 9 : ( : !" :$ ( !) : : )' ! ") !) ) " ( 2

0

2 , 6 , !':2 :M:$ 6 0

@& , ,


/ D 822 9

/ D 82! 29

G2 4 2 829

! !) ' " ) ' !(' !" ! :"!(

( )! ) ' ' ( )! ! $ !( !(

" "( )$ :! !)' ( $$ ! ) !'(:$( !':$

()):! !(

): : !:

:"!( !"!$: "

!) $$$$(!'( ")'

()

&2 D 2 6 ,

8 )9 , 6 ,

4 2

, 6

&2 6 ! & ,

6 2 4 2 6 ,

6 + , , 2 (- 2

, 7 2 , 2 ,

6 6

) 2

4 2 2 6 ) 2F

)$ 2F 2

2 : F , () F 2 2 !) F 8 2 , 4 2 ,9

) F 8

4 2 , ;9 0 3 2 2 , 6 3 D 8 0 /

, , ? 9 O"P 6 ,

/3 O(P ,, , D :( 2F8! 2F 2 9 H

E

, , D $'

$' 2FW 2 2

6 D 2 )

")' FW2 = , , 2 , , , 5 &2 , G ?

6 ,

, 4 2

, 6

/3 O(P 2

, 8 , + )9 2 2 6 , 02 6 , H E

2 2 2 6 ,

; , 2 2 / D 2

2 2 2 6 22 , 2 ) /6 , 2 , 2 2 2

2 2 /3

OP 5, F , 6 2&22 6 2


7 2 6 4 2

, 2 < , 2 , 4 2 !

A 6

6 2 2 0 2, & 2,

2 D 6 4 2

, 2, 26 2 46 8

9 ,

, 26

, 8 69 , 2 6

1$) , (2,, G 0 62

,% 2 2 F

, 2 , 2 2

,

85 2 B "9

S ,

, ! , 8 4 2 , 9 (- 6 ,

2 , , 7 6 , : 2 6

2 , 26 4 2 2 2 2 6 6 2 2 , 6 ,

D ,

) - $ ; 2? 2 , &

, 6 ,

2 2 6 2

! ,6 8 2 9 2 2 ,

7

, A 2 2 ,

, &2 , 2

2 2

2 ! ,6 2 2 , 2 ! , 2 &2 6 !(" , O'P 2 "N 2 6

2 & ! ,6 &2 6 : , &2 6 )(N & 6 O$P ! ,6

6

& 2 2

2 O:P 2 & 2 ! ,6 , 7 6 2 6 8 D22 9 , 2

6 , , , 7

/

, 2 2 2 ,

S + 2

! ,6 6 &2 6 !N LL 6 >> 6 , ; 2, &

, , 3 , , 7 6

4 6 2 2

, , 2

, , 2 & 6 2 6 & 2


6

, ,

, 4

4

, , 2 6

S 6 ,

(-

6 D 6

, 6

2 , ,

2 2 W

S 6 4 6 , 3 , 3 &2

+? & , 6 & 2 , 3 / 2 , 3

6 & , 6# 3 3 (- 3 : 3 6 2

,

,

S (- 6 D ,

,

2

, 6 6 2

, ,

2 02 6

, S 6

2 ; 2

, 7 2 2 2 2 0 , 7 &6 D 2 2 = 2 2 , & , 2 6 2 7 2 D ,

+? , 2 2 6 , 2 * 7 ,

4 D , ,

2 6 & 8 4

2 6 ,9 5 2 @4 8!9

$ 9 $ $ 9+ 9 ) 9 $ 9 $ @4 8!9 2 ,

, $ 7 2 2&22 6 , 2

, 6

,

162

& 6 2 /6 ,

, @4 8)9 $ ,

9 $ 9 $

(

,

O

D 8 , , D 9 / 2 6 6, + 6 2 , 2

2

, 2 2 26 2 P = , 6 , 2 D $ 9 & !

$ , 9 , @4 8(9 , & 6 & , 6 , 6 , D

6

, O:!P F , 2 6 6 2

&

, A

6 D 2 2 , + 2 6 , D , 7 6 , , 89 $ 9

@4 8(9 $ , $

"

, ,

,

, 2

2 5 &2 ,2 6 7 &2 6 ! 2F 2 2 +, 2 , 2

8 2 2 9


7 F ,

7 , 7 2

2 2 , 2

-2 6

,

, , 2

2

7 5 2 2

6

2 O:P = & 2 ,

,

+? ! 0 ,

, , 7 3 7 6Y .2 , @4 89

8(9 # $ $ ! *! +! 9 $ 9 9 9 $

7 6 , D

,

, = $ 9 8

6 , & 9 7 6 4 *

9 $

'

A

2 7 6 6

,

, & ,

7 3 , D

7 , 26 , 7 3 &

, 8 $ 99 ;

9 $ @4 89 26 6 7 6 &2 6 ! 8

, 2 7 9

,

, D

& 6 3 *

( +? . ! . ,

, 2 6

2

, 26

2

,

, 26 5 &2

2 26 ,

, 2

26

, 8 , D22 9 ! ,6 26 ,

, . 2 2 2

2 2

, 26

,

, , 2

7 6 6 , 2 4 , , ,

6 ,Y 2

2

, 2 , ,6 6 , , 4 2 1 3 , 6

6 O::P ; 6 M

,

3 2

, F 2

, &

,

, , & , 7 6 & 7 & ,

& , 7 7 6 & O @4 8'9P G 2 8 7 , , 7 9 2 87 3

,9 = 2 2 2 5 &2 2 2 2? 7 2 , 8 , , 9 &

, , 2 ;

2? 7 2 2 2 , ,

, , 2 @4 8'9 = , 6 6 , , , &2 Y

, 4 , (- , , & 2 &

+ , 6 , , , (- , , 7 6


2 (- , . 4 6 6 ;

(- , 2 4 6 , 2 6 6 &

, , , ,6 + , 6 6 26 , (- 2 ,6 2 , 2 3 ,6

26 , 6 2 3 6 3 , ; 2 ,> 3

,

6

, , 6

,

, 2 F 22 2 6

, 2 , 6

& , 8 9 $ $ 9

, 5 & 2

,

* 8 ,9 $

$

5 , &

* 8 ,9 9

!

A

2 6

, , & 2

&

6 2

,

& 2

3 6

, , 7 6 3 6 ,

,

? &

,6 A

2 7 , 2? 2 1 , , 2 27 5 & 2

7 6

, 3

3 ,

6

6 , 5 , & 2

, O@4 8(9P

7 6 O @4 89P

2

, ,

3 6 , 2

, 7 ,

3 2 2? 2 , , & , 26 3

, 26 3 8

6 26 3 3 & 9 7 6 3 3

, 7 6

7 , 2? 2 , , . ,

, 3 6

, , & 3 7 6 &

O0 @4 8:9P

(- (- & 2 4 ,

, , , 6 , ,

3 2 6

6 2 6 / 2

2 2 #

!

"$:3 $

!!

3 3 2 , S

2

, 6

2 6 2 , 2

, 2

, O:)P 6<

, 2

, 2 , < & 3 2

, O @4 8:9P

(-

,

3 6 6 ,

,

, 0 / , 3

, , 2 , 7 6 2 4 , ,

, , , 7 6 3 +

2 8 9

8 9

6 , , , 8 9

2, 6 ,


8 9 ,

, , @4 8!!9

6) /%%*+A &

2 , 2 6 3 6 , 2

, , S6 2

, &6 6

, 2 6 +

, , 2 ,

, , 2 / 2 , 2

, 2 , 6 6 & 6 , 2 , 2 2 , 7 , 2, 7 3

D

, 6 8 6 , 2 ,

6 , , , 9 7 2 6 2 6 & & , 2 , 2 , 2 &2 6 7 2 2 ,

2

26 , 7 2

, 6 2 2 6 , 4 2 ,

6

S ,

, -

,

2 6 3 + , , 6 3 2 , 6 ; , ,

, 3 S6 , , , ,

6 2 6 2

, 3 2 , 6 2

, ,

, ,2

+1+" ! F Q / / 2 ,

, . . G ) 8@ @ 9 2 - !$: !M:( F Q / 2 , 6# , ,2

, 6 6 2 : # G : 85 * @ 9 5 !$) $M: : @ * 2 2 2 & 6 222 , + . - *. 8 @ * 2 @ 9 0-

0 7 / !$' !($M$ ) H B G , 2 2 . " 8 B F

- * .

3 @ 9 - 2 - !$) !$(M ( = F . - 2 # @3 2& ,

,

2 6 7 2 H - 2 / 2 (M(:" 8!$$9 " B

F Q /

* * * 2 . 2 H - 2 / 2 ! !:M!:" 8!$:9 @ 5 @ H - H 5 H G

H = 2 / D 2 ,

, . - 2 ! ))M) 8!$(9 ' F 0 . H @ B = + H H ;

0 5 0 3 -2 2 2 2 H . $ (M(: 8!$9 $ F 0 1 / 6 / * . B , = 0 H 0 1

- E 2 62 3 2 # D 3 ? H . - 2 !) M': 8!$)9 ! H H . F-

F = - 2 2 6 2 2

2 & , 2 ? H - 2 0 " !(M!$ 8!$!9 !! H = 6

H F 4 2 2 2 6 6 ,6 : :!'M:) 8!$:9 ! B

D 2

, 6 H - 2 0 "! M) 8!$9 !: B /6 H + 2

/ B ;

6 , H - 2 @& !) !M' 8!$9 !) B

@3 2 6,

6 , 2 . *

. 8H 0 @ 9 F I 5 , - !$: !'!M


!( * 0

@

H ; -2 . - 2 !! !!M! 8!$9 !" = + / 5 2 6 2 , 6 , , / : M)( 8!$"$9 ! 0 + /

2

F = 5 3 , 6 2 1 6 2 ? . 0 !::M !)! 8!$")9 !' * / / 2 + H -

H * 0 B 6 2 # - LL7 >> 2 2 . - 2 " !M$ 8!$$9 !$ = 0 1 ! " 8H / 0 H

+ / @ 9 H / F - !$"" :!!M::! @ -

* -11

2 2 2 ? / H $ !:$M!:$! 8!$'(9 ! = .

E / , 8 29 6 ,# ; 2 H - 2 0 ' :(:M:() 8!$'$9 - 2

H - 2 -

6

, 4 H . - 2 !" M! 8!$$!9 : ;>+,

F 2

2 6

2 6 2 . B , . 06 :(M$ 8!$$9 ) H H 0

8H / 0 H @ 9 H / F - !$ 'M:' ( B F

E / /3 - 2

7 6 . 2 @ , - , 062 0 ") :M)) 8!$"'9 " = = ,

& , ,

, H -6 !' !$M) 8!$":9 E / /3

B F 2 H - 2 0 ( !:)M!:( 8!$"'9 ' H * =, * " , , - +2 F !$( )M" $ 5 / * + H / H F G = 4

H- 2 - 2 6 2 !( 2 ! ,6 . - 2 !! ::"M:) 8!$'"9 : . * *2 ,

F .

F 6 , 2 ! ,6 8 2 9 H @& !)' (M(! 8!$'9 :! = *

0 @3 2

, 4 H - 2 @& !( !"(M!! 8!$'9

: 5 / -

,

,

. - 2 :M)) 8!$9 :: 0

H + , /

, , 2 Y <@56 8 / 2

- 0 @ 9 @ 2

2 !$': (!M"


:) / 5

, ,# 2

2 4 . . ) : 85 / /, H - 2

B G @ 9 2 - * !$$! !)$M!('

Chapter 6 Chemical Kinetics and Drug Stability J. Keith Guillory and Rolland I. Poust 7 )/ , )/ , )/

) .+0/".0 ,

, 2 , 6 2 2 2? 2 , 6 0 2 6 ? , 5 26 2 , , , , 4 6 ,

, 2 6 , 8 , (D 21 ,&

6 9

6 6

2

, 6 & 3 2 2 , 2 6 2 2 , 0

, 2 ,

, 26 & & 26 2 2 O!P OP

&2

, , 7 6 2 & , , 6 6 6 2 &

2 6 2

, 2 , 6 & , ,

O:P 2 4 & 2 , -&6 , 2 1 &


1 2 O)P &2 , 6 O(P , * 1 626

2 6 6 ,

6 , 2 & ,

6 , S6 , 2 2 6 6

2 , & , 2

, , 26

, 2 ? , 0 / 5 26 , 6 , 2 @&2 6 , 2 , 2 , 2

, , S6 , 2 26 3 6 , 2 6 7 , ? 5 , 26 6 & 2 1 26 ,

, , 26 , 2 2 , , 6 , , 2 6 6 26 &,6 6

66 / 2

4 6

, 6 2 6 1 4 02 2 2

, O"P ,

, 2 162 2,6 , - , 26 2 6 , 8 , , 6 , 9 6 2,6 8 9 2

6

& 8, 6 2 9 2 6 2 S6 , 6 2

2

6 4 26 # 7 , , 2

,% 2 2 4 6 , , % 3 , 2

1 4 %

7 6 6 , 26 2

6

2 6

, B 2 6 O'P

7 , 8 , B $

2 9

2

) +0/. A " -*+%*"/."*4 5+* 0 2 , , 2 2 6 2 , 6 2 , 2

, 2 6 & ;

3 2 6 22 6 , 6

, 2 6 , 6 6 6 2%

6 6 2 B , 8 , 6 2 2 2 6

9 26 6 , 8 !N9

&,,

D& , , 2 22 B 3 6 2 8 69 , 2 2 6 6 5 &2 & 2 2 6


6 & )N ? !N 2 2

(N 2 2 2 , 6 2 6 , 6 &6, , B

6 2 2 B 2 6 2 6

6 4 2 6 , 2 6 B

2 6

2 , 2 6 6 2 2 , , , - 2 6 6 & 6 21

&6 6 2 2 , 2 6 , 2 , ,

, S , 6 22 6 , , , 2 6 2 89 ,

, 2 6

, ,

, 2 6 , , , 2 , , & 2 2 2 , 2

, 6 3 2 5 2 2 , 6 8O!P

2 & 6 E .

O!!P9

*) "&! $, + 6 ,

, 2 , A6 2 2 26 2 6 6 6 ,6 , , 2 2 22 6 2 , LL >> 6 2

2 8 !9

.! ? 02 5 * 0? +6 6

, ,

? 6 6

, 26 6 3 5 & 2 6 6 2 , 8 6 1 2 9 2 , , 8 2

, 2 9 2 2

:( .

+ !( !

, * ) 2 O!P 6 6 2 2 2 !' 2 +0;) ( . (' O!:P ,, 6 2


2 2 2 6

2 , 6 , 162 ; 2 6 6 ,

6 , 6 , , 6 2 2 2 O!)P A LL 2>> 2

,

162 6 6 6 &

2 & 2

+

2 .8;9 , 6 6 2 , , , 8

6 E , )(9 2 6 6 6 2 85

? B !(9 6

, 86 69

2 2 , 6 2 2 2

162 6 2 4 6 6 6

, 6 2 6 6 6 2 0 2 3

5 &2 6 ! 2 2 2 6 &2 6 " 2 2 6 , O!"P 0 6 6 , 2 6 0 , 26 & 8

9

6

,

, 3 6 3 6 2

2 3

6 + O!P

& 6 +22 O!'P 2 6 , 6 2 6 6 3 26 6 , , , & , 8 , + ;+ .;;+ .;; 9 , ,, , 2 O!$P 5 &2 6 6

, 6 6 !" 2 ,

& 2 61 , 6 6 &6 1 , 2 , 6 6 OP 0 , &2 6 ( 2 , 2 2 +

: 2 6 6 1 &6 2 O!P

- ;& 2 6 ,

2 2 , 2 &

6 2 , 2 &6,

2

22 6 & ;&6,

2 &

2 2 2 ; 2 2 2 2 ,

, &6,

4 OP 0 6 & , 6 , , 6 2 , &6, A6 )N &6, 2


B 2 ,

8 , , 9 2 2 , &

& O:P 2 2 & 6 2 & , 2 6 , ,

2 6 & 61 6

O:P ; & 6 2 2 2 6 & 61 ,

& 2

O)P 2 . & 6 !( O(P +6 & 6 6 ,6 6 2 & 0& O"P - & 6

, 1 6 4 2 , OP

6 6 ,6 : O'$P /6 6 &6 1 2 , 68 6 ,69

6 '

6

2

4 6 2 &6, ,

&2 26 2 6

2 & 68 6 ,69 O:P 2 &

2 6

, 6 6&6 6 2 O:!P - & 6 , & 2 1 O:P ;& 2

6&6 6 2 , 2 6 ,6 26 & 1 2 6 =

6 6 ,6

&2

D2 1 , , 2 6 6 D2 1 O::P & 2 6 &6, 6

&6 8;+9 6 , & 8+;9 ! & 8; 9

, &6, 8 ;9 6 , 6 1 , 6

2 61 &6, 2

& O:)P 2 , ? & & 6 6 2 ?, % ,

.! 02 5 * 0? &

, 2 ,, & ,

2 , 2 , 26

, , 2 ,6 2 , 2 6 2 6 ,6 S , 2 0 2 , 2 6 , , , , . 4 6 2

2 6

6 , 6 2 6 ,

, , , ' 2

, 2 ,

, 2&2 ,

) 2 , ,

2 , 5 6 2 2 4 6 2 , 6 , ,


2 &2 6

, 2 4 0 2 5 8.9(; +; 2 6 2 , 2 6 2 , 6 % &

2 2 , 6 ) O:(P -6 &

, 6 4 6 6 , & 1 2

0& 6 / 6 & 2 , 2 ,

2 2 6 , 2

6 -

22 O:"P% &2 2

16 : , : 1 -

6 & O:P -&6 6 , 2 , , 4 6 2 6

, &6

6 2 2 , , & &6, -& , 2 12 2

O:'P , 6

,

, 2 !$$ O:$P 0 4 6 ? 6

6 A0 5

, 2

859

- 2 B

2 .+ ,

A 0 - 2 ,

? 6

- 2 5 2 O)P

, ,

@

6 2 2 2 , 6 6 2

, , , 6 6

, 6 6

2 6 O)!P 2

, 6 , 0 6 2

26 3 2 6 O)):P 6 , 61 26 6 3 , 2

2 21 2,6 , 2 , 7 6

3 2 2

&

3 , 2, O))P 21 , ,2

6 2 2 2 2 1 6 6

, , , 5 &2 21 O)(P

1 6 1

21

, , 6 6 , 21 61 6

6 & LL

>> 21

6 ,

,


0! 6 6 6 &6 , 2 2 . 7, 6 809 2 2 4 2 O)"P = 7, 6 6

21 2 1 2

2 2, , 7 ;

2 6 2 2 , 7

26 , O)P

) . 2 2 , 2 2 , 2 ,

2 ? 4 6 &2 , , 26 2 ,6 26

, 26 6 G 2& 2 2 &

6 6 O)'P , 26

, , 2 2

6 , , 26 , " / 2 8.9 , , 26 8*09 .*0 '#! , 26

) 2

, 2 6

,

7 .26 , , 2 & 2 0 ?

, & 26 , 2 , & O)$P 6 2 2 , 2 , 22 6 , , : 2 2 2

6 2

LL,6 >> 6 &6 , , , 6

2 , 03> ; 2 1 6 2

2 6

6 2 2 , 2 , % 2 ? 2 6 O((!P

.! @ 02 - , 2

6

, 7 2 6

2 5 &2 2 6

, ,6 , , 4

2

2

2 6

. O(P & 4 2

O(:P

- . ; 2 6 &6 6 6 , , 5 &2 6 2

26 !N &

2 6 2


& 2 2

? 2 ) . 2 6 6 2 2 , & , 2 6 , O()P

) -#&! $, + -62 3 6 2 2 2

O((P 6 6 6 6 1 , 2 3

+ & ,

2 2 6

22

6 , , 2 ,

2 26 62 2

0 2

6 2 62 O("P ,

* 6 O(P 2 4 6 62 2 2 2 6

2 & 6 2 2 2 , 2 ,

62 62 2 2 , 6 ,

2 6 2 6 , 2 , 6

,

6 2 6 0 62 3 2 6 , 2 , 2 8

, 9 6 2 = 62

8 2 6 9

6 26 2 4 2 & D O('P -62 26 & , 7 3

2 6 2 2 6

2 , O($P 2 62 2 , 2 26 , 6 , &2 2 2 6 2 8 2 9 2 8 2 G9

, 2 4 O"P , , 2 62 2 2

61 2 2 6 . 2 6 6

, 5 &2 2 2 2 21 6

, 3 6 -6&2 !') 2 O"!P 6 6 3 6

2 6 2 , 6 6 2 2

2 6, 6 6

2 2 , 6 O"P &2


6 62 O":P 2 2 2 2 - &6 H -

B B, 6 2 2 2 2 O")P

3 2 02 ,

2 ? S 6 , 2 2 1 2?

, 5 2 6 6

8 2 , 9 26 2 2 2

2 4 6 &2 2 LL , >> 6 ,6 " 22 .

:! 22 $: . O"(P 0,

7 , 2 , ,

!$ 5 , , , 6 26 , , ,6 O""P B

6 , ,6 ,

, 2 2 6 2

2 2 6 6 ,6 6 66

2 6 LL1 >> ,6 , O""'P 6 & ,6 6 , 2 H 2 ,6 6

6 5 O"'P = 8 1 9 ,6 ,

, , 6

, , ,6 2 , ,6

, 2, 2

26 ,

AA!..44 2 ,

, , 6 6 2 , 2 , 6 2 LL, ,>> , ,

,

, 2 6

2 2 & 6 2

, ,

, 2 O"$P 0 ,

26 2 ,

, , LL, >> , 2 26

, , 6

, &2 2 6

/ 6

B E ,2 OP 2 , 2 2 6 2 2 2 ) , . F 2 , 2 2 , 2

& , 2 , 2 6 6 2 2 , 6 2 2 6

6 6 ,6 2 , 2 ) . !( 2 LL, ,>> , 2 O!P

,

2 26 5 &2 . 2 OP 2 4 'N 2 6 M' 2

2 6

3 M , , 2 8 D9 6 2 2 ,

, 2 2 ,

! , ,6 , , 1 2? 2 , 2 2 2 6 6 8-G.9 5 &2 (N ,

,6 -G. , 6 2 2 O:P 2 , , 2

6 , 82 9 02 6 2 )N 4 , , 2 -G. 2 ,


6 , ,

, O)P 6 , ,

1 2 O(P O"P OP

O'P -G. 6 , 7 S ,

S 6 , 6 -G. 8 :9

6 4

2 2

) # . 6 2 2

2 4 2 6 . O$'P

2 , , 6 6 H . O'!P / 6 O'P 6 2 , 2 6 , , O':P

) C/*..*.0 01 +*. 01 5+**.0 /

, 2 2 2

6 2 4 6 , 4

2 , 6 1 ,

6 6

2

6 4 6 6 02 6 , 2 6 O')P 6 - = O'(P

6 , 6 5 !$' O'"P

2 ) H !$$' O'P

*) :& .

/

!

/

2 S

, , 6 &

6 3 /

, 6 , ,

, 2 8 9 3 2 ,

,

2 8 9

/

6 4 2 6 #

! ! / ! !

+ & 2 2 6 2 2 89 2 2 /6 , 6

/ &

/ /

:

@4 8:9 , 2 4 /

, 2

/ 2

/ 2, 5 26

26 6

/ 6

/ /

)

6 22 6 7 2 & , 6 2 6

6 6 6 7 @&

, 2 2 & 2 & ! ?

7

7 / 2 ,


0

6

, 2 , 5 &2

86 69 2 6 4 2 & 2 +

#

+ +

(

( 2 6 6 ,

, ( 0 !!' (( 4 , , 7 6 2

,

+ +

"

6 7

1 % 7

7 6 2 6 & 6 2 6 , 6

& , 6 2 2 , , 6 , 3

02 6 , 2 6 , , , & 4 2 ,

4 6 & 2, 2 - , 2

2 2 2 2 2 , 2 4

, , 22 6 1 7

22 1 ) O

Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions Second-order

Differential rate expression Integrated rate expression t1=2

Zero-order

First-order

a ¼ b ¼ c0

dc ¼k dt c0 c k¼ t c0 2k

dc ¼ kc dt 1 c0 k ¼ ln t c 0:693 k

dc ¼ kc2 dt 1 1 ¼ kt c c0 1 c0 k

a 6¼ b dc ¼ kca cb dt 1 bða xÞ ln k¼ tða bÞ aðb xÞ

(i) When x ¼ 0:5a 1 0:5ab ln kða bÞ aðb 0:5aÞ (ii) When x ¼ 0:5b 1 bða 0:5bÞ ln kða bÞ 0:5ab

t90%

c0 10k

0:105 k

0:11 c0 k

(i) When x ¼ 0:1a 1 0:9ab ln kða bÞ aðb 0:1aÞ (ii) When x ¼ 0:1b 1 bða 0:1bÞ ln kða bÞ 0:9ab

theory is also extensively exploited in pharmacokinetics; for further information on this subject, see Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are defined as follows: c is the concentration of the drug at any time t and c0 is the initial concentration. In the last column describing a second-order reaction in which the reactants A and B do not have the same initial concentrations, these are designated as a and b, respectively; x is the concentration reacted at time t.

In a reaction of either zero-order or second-order, the time to reach a certain fraction of the initial concentration, for example, t1=2 or t90% [the time required for the drug concentration to decrease to 90% of its original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b) are plotted with two initial concentrations. It is readily seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases

Fig. 1 Effect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k ¼ 2 mg=yearmL; curve A, initial concentration c0 ¼ 10 mg=mL, t1=2 ¼ 2:5 years; curve B, c0 ¼ 5 mg=mL, t1=2 ¼ 1:25 years. In (b), k ¼ 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 ¼ 1 mg=mL, t1=2 ¼ 2 years; curve D, c0 ¼ 0:5 mg=mL, t1=2 ¼ 4 years.


, . 6

! , 5 6 , 7 ! $N

* "- 2 6 , 26 , , 2 6#

, 2 2 ! : 6 2 2

OP 2

2 6 S 2 6 2 , , 5 & 2 / 6 2

/ 2 7 6 / 2 , # '

! / / ! /

$ !

! +: . * "- " 6 6 @4 8!!9# !!

/ 2 #

! ! ! !

!

/

! ! ! !

!:


/ !

!)

! /

!(

* - 2 2 2 & 2 1 7 . O''P 6

, 2 4

1

7 , 6 4 2 2 , 7

2 & 6 O'$P - > & 2 , 2 /0. ,, , 2 7 2

) $& 2 +& , 6

2

/ 2 .

, T# (

! / !

! /

2 ! , @4 8!)9

!

, @4 8!(9#

T . /

!"

+ ( 2 6 2 4 2 & O@4 8!9P 6 S T

/ O@4 8!'9P# T ( ! / (

T T / /

!'

T

!$

6 .2 , @4 8!'9

8!$9 6

( / / T

6 S 2 6 7 ( /

!

/ /12

> - >

2

/ (

/ (

:

3 ,

( !

)

0 ( #

(

# 6 @4 8"9

6 2 , @4 8)9

8(9# #

"

4 , 6 @4 89 + ,6 # +

; 2 , @4 8"9

89

# +

'

2 6 2 2

,6

6 6 2 , , # (

/

$

# +

/

:

2, 2 6 2 2 #

2 2 , 2 2 , 2 6 2 ,6 2 2 6 , 2 2 @4 8'9 2


,6 6 2 2 6 " 2 6 4 6 8 2 , 4 ,6 6 9 2

4 2

2

, 2 5 2 1 ,6 5 2 2 , 5 & 2 6 6

6 6 ( 6 D , 2 221

, , O$P

6) . *++/ C/*.0 * *""4+*. .*4.A ..5 6 , 3 2 2 6 ,

2 46 , ,

?6 , 6 2 4 , 2

4 4 89 26 ,

@4 8:!9

8:9 + ! + ! !

!

:! :

+

!

3 2

! ! , @4 8:!9 +

2

& 2 2

2 2 6 & 22 6 6 , 2 2 2 2 6

+ 6 , 5 &2

+ ( 2 2 ( )( . , !) 2 ? 2 2 + ! 2 2, + 2

+6 6 66 + !M: 2 &

6 2 , O$!P 2 2 22 6 ) (

" . ? 2 2 6 ; 6 , 2 2 , 2 &2 6 6

2 , , 2 2 &2 , : 6 " . 6 , & . 2 6 2 , 2 2 ,

6 , 2 4 2 2 , 2 8 +

2 9 0 6 , 2 26 26 , 2 866 :( . 2 .9 S 6 2 & 2 ,

6 & 2 2 2 O$P 2 & , 26 2 , % F O$:P 2 4 6 D , 7 D

> &2

2 6 2 O$)P 26 2

6 , 6 2 2

O$(P 2 , , 2 2

1 , 0

0 , O$"P !N 2 2 (N & , , ) & 2 6 !)N . 2 "N .

!N ( . 6 1 2 4 6

6

, 5 &2 2 2 2 2

6 O$P

6 1 85, 9 2 6 6

, 2 6 6

6 )6 &6 1 1 6 0 O$'P

, 7

4 1

1

6 2

6 6 &


1$) @3 2 2 2 3 2

1 , 2 85 2 B $9 B 2 .6 , 2 . 2 0 6 # !$(

2 2 2 1

6 - O$$P ,

,

26 , 6 4 2 , & 2 1 2 26 , + 1 , 5

2 O$P M

2 6 &

M2 3 , + 1 , M 2 3 + ' + :(

2 6 , + $ + (( 1 , & 2 O!P 2 2 , 2 2 2

2 2

6

6 + ,

, 6 1 - 6 , + , , 6 , ,

, + -

2 O!!P ? 22 + 6 2 2 , 3 + 26 2 , 61 6

26 ,, ,

, 6 4 6 , 2

, , 2 2

, 2 O!P " . ,, , ! 8!F!9 4 7 :N

, 2 , (( . ,, ,

2 7

2 8

9 O!:P . , 6 , ,

2

2 6 5 , 89 5 6 , O'"'P ,, & ) 2 26 , , 6 6 2

) . (N 2 6 26 , 6 , 2

, , 2 O!)P

6) 6+0%.*4 1*".0+ .*. *11". +*".0 +*. 6 6 , , , 2 , 2 , 6 3 6 3 2 %

+

6 , 26 6 3 @4 26 3

*) + , 26 6 2 3 6

,

2 2 , 2 !


26 2 ? + = , 2 + 7 22 + 6 6 + 7 2

6 6 2? 6 + 7 1 ,

2

, 6 ,

6 &

61 + , 1 6 , ! = , 1 6 6 6 O@4 8::9P# , 6 7 6 6 7 2 @4 8::9 6 6 8

29

7 6 8 29#

! + : ;+

::

@4 8::9 , ,

! + : ;+

:)

!

:

7 + 7 6 , 2

2 , # = ! + : ;+ ! +

, , ! + :( = ! + : ;+

, ,

:"

= : ;+ ! + : ;+

, , : +

:

@4 8:(9 , 8:9

5, :

7&

2, 5 &2 : ;+ ! + , + 7 5, : 26 ;

! +

: ;+ 2 , , + 7 26 2 5, : =

! + : ;+ , + 7

1$) @ , + 7 1 ,

2 2, 5, :%

! + : ;+ +

= , 2 2 4 2 @4 8:)9 + 2 2 , +

2 2 8 , +

, + , 9#

! + + + : ;+ + ) + ( " ;+ +

+ + + + (

:$

( + + (


)

, @4 8:'9 61 6 ,

2 + 0 2, +

2, (

+ 2

# 89

+ ( 89 + (

89

+ ( 8 (9 , + 7 2 5, ) , 6 ( "

! ! : () ! ( " ! .2 5, : 7 5, ) , ! 2 89 4 2 8 9

2 89 4 2 8 9

6

+ 8 (

5, )9 2 6 4

, 2 & @4 8:'9 2

6 2 , + 7 6 , 2 6 2, 2 + , @ , + 7

.! D E @& @ 2 @4 8:'9 ,

F, 2 2

= + (

= + (

, ! + +

, ! +

,

, +

,

, : ;+ +

, : ( +

,

: ( (

,

, ) +

, ) (

,

) (

, ) +

, (

, ( ( +

,

(

, (

, " ;+

, " ( ( +

,

" ( (

, " ( +

2 2 , 4 6 6 2 2 2 5, ( 6 , , + 7 & O!(P

! ( ,

= ( + ! + ( , + (

,

: ( (

66 O!"P 6 6 & 8 5, (9 + 1 6 4 + ( " ;+ 8 29 6 6 66

1$) , + 7 2 @4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( ! " @ 2 &


1$) D 89 + , 6 6 7 & " . 8 9

2 89 + , 6 6 7 66 8 9

2 2 B !(

!"

8 5, (9 6 6 , 2 ! + + ) + ( " ;+ 02 2

& + 2&22 6 O!P

,2 2 2, D 26

5

8+ 9 2 8+ 9 2 + O+ P 2&22 + 8(! ( 8 2 9 =

D 2 3 2 6 6 * 61 6 :"8 2 62 2 69 O!'P 6 & 2 5 6 2 +

, 7 6 + O!$P

.

O!!P

) !, 2 6 2 , 2 26

6 2


1 , , 6 2 , 6 ,6

,6 62 6 6 ,6 0 3 4 2

S

, 6 S 2

, 6 2 26 , 2 , 6 2 2 (

6

6 3 ,

2

6 26 , 26 , 2& , , 162 2 &

, 6 6 61

, 2 1 2& 8(M$N 9 6 2 6 6 61 6 (( $ O!!!P , , & 2 , 6 66 O!!P ;

, 26 , 1 2

6 6 " (N

" (N ,6 O!!:P

1$) D

6 3 2

6 2 6 2 O!!)P 2 2 , 2 2 6

2 2 4 6 7

6 B O!!(P

2 6 2 2 3 .

> & 2 O!!P , 3 , 2 6


89

& 2

1 2 2 2 2

") !!# 2 6 4 6 6 6 2 , 2 1 , 4 , 2

2 2 6 , 2 , 6 6 &2 2 6

1$) 06 3 , 6# , 2 ! 2,2F 8 ! ! 6 9% / , 2 6 ! 2,2F 8 ! : 6 9

5, " 6 , 2 ! 2,2F 8 9

, 2 2 , 6 ! 2,2F 8 /9

,

, 7 , ! 2 , , , 1 2 & 7

) *, ? 2 6 , 6 3 2 2 22 + 3 3 ,

, 2 6 5 2 6 3 3 6 S 6 , , , )! ! 2 2/ 2

2/ ,

/ 6

! 4


( . , @4 8)!9 6 &2 6 4 2 2/ 6 6 , 2

2/ ,

2

, 2 2 2 6 , 2 , 2 2 / 2 , 2 6 4 2 O!!P /3 &

6 3

, 6 5 2 (

5, ( 1 ,

( , 6 2 6 6

6 3 2, ( , , 85 3 , 2 6 &2 2 2 B !!"9 F6 3 2 , ,

, , , 6 &

2 ,

3 2 ,

3 2 S 6 , 6 6 3 2 6 / #

(

/ 6 ,

6 6 E

E/

1 6

/

2 O!! !!'P

, 6 O!:P & 2 2 2 , 4 2 , 6 6 & 1

1 2 O!)M!"P ; 6 < 2 & 26 6 3 2 6 , 6 6 ,

, 6

! . !.

, 26

, , / 2 6 26 2 162

2 O!!$P O!P 01

, ,

6 2 4 6 &2 3 6 6

6 , 8+ "M'9 6 2 6 2 622 2 2

6 2 , 2 61 8+ $9 61 6 2 2 2 2 6 6 ,

2 , 6 6 ? 1 &6 ,

2 2 2 1 2

2 2 4 O!!P

&

, ,

, , & 6 2 & 6 2 2 7 2 2 7 2 7 2 7 2 2 6 16 ,6

,6 , , 6 6 & 1 6

, & 2 , &6,

, , & 6 &6, , &

2 &6, 6 6

6 2 &6,

2 O:P - 2 6 & 6 , + 6 6 2

2 2 22 6 2 6 & 6 6 &6 8/+9 6 6 &6 8/+9 82 @9

6 , . , , 6 2 , 2 & 6 2 4 & , , 2 6 2

/ / (/

)

. !. +,

F2 O!P 2 , , 6 6 2 & 6 2 1 4 & 3 1 6

6 &2 6 7 (N 3 6 2 2 & 3

2 - E .

2 & 2 2 2

, 2 & 2 < , 2 6 2 2 ,


) 4$ # 2 2 , 6

, , 2

, +

2 3 - , 3 6

6 6 , 2 3 2 ,

6 2

& 2 & , 2 & : 6

& 2 2 , O!P B , 6 6 4 2 6

2 4 ; 6 ,

7 , 26 , O!'P +2 6 2? 2 , 6 , 2 @ 2 6 6 6 6 , ,6 6 6 O!$P

2 6 LL, ,>> O)$!P +2 6 6 3 , 6 6 .62

61 , 2

2

, $ !( 69

, 62

2 2 + & , 2 6 62 6 2 6 2 & , 6 2 6 O":P B , 3 2 6

2 6

, O!:!:!P

2 2 2 , 2 6 1 , O!: !::P

6) .*4.A ..5 . -*+%*"/."*4 /.+A 06 , ,

, , , 66 2 2 3

6

2 2

22 , , 2 6 & 2 2

2 7 7 822 9 2

2 , , 6 6 , ! .5B !!!: !!!" !!! !!!$ :!)( :!)

:!)'! O!:)M!)P

5 , 2 , 6 6 , O'"P 6 5 ,

LL06 , , 0

, - >> O'P ,

, 6 , = . 5 B , 6 6 , 6 , 5

@& = , * . + 2 1 8.+9

B 4 2 B , - 2 +2 A ,

, O'"' !)!!)P , 7 6


2

6 ,

,

, . , 2 2

2 6 , , 2

.

B O'!P

*) +& 2

6

6 1 , 2 , 2

, 2 02 2

2 2

22 , 2% , 2 , S 6

, 6 2

, 4

2 ,

*-

? + + , 2 , 6 6 6 & 2 6 @& 2 2 2 6 , , 2 26 2 , , 2 - > , 26 2 6 2 , , 2 1 , 2 2 6 > 26 2 6 7 , 2 . 2

6 , 2 , 6 , 4

7 & .

6

,

& -. 2 5 , 8 2 6

,9 2

2 2 6 2 2 1 0 2 6 2 2 + 2 , 22 6 , 2 , 22 2 , 2

2 6 2 6 , 6 2 - 76

,

2 , 6 2 6

* . 0 2 6 2 , 3 2

2 2

2 6 5 2 , 5 O'P

.+ O!)P , !( . ( . ( . : .2 2 6 ( . ."NB+ (N : . ."N B+ (N ) . .(NB+ (N 5 4 2 2 ? & 2 . ( . )NB+ (N : . .)NB+ (N ) . .!(NB+ (N , 6 ,

6 , 2 6 , 2

2 6 2 6 ,

,

2 , 2 5 , 26 2 2 , 2 6 , ( . "NB+ ( .)NB+ 0 , ) .(NB+ ) .!(NB+ " 2 LL, 7 , >>

2

: .(NB+ : .)NB+ LL0, 7 , >> 7 , 0 , 2 6 2

4 6

2 2 2

2 2 6 4 ,

2 6 F, 2

4 , 2 6 , 0

,6M 22 4 6

7 6 2

2 , , 2

, 6

+: . 4 2 6 3 2 6

, 2 6 2 6 , 2 4 2, 6 ; 6 , 2, 6 2 6 D 2 6


2 O!):M!)"P

6

, , , 2 , 6 2 2 6 ,

4 , , !N , . . 6 26 , ,

6 2 6> 2 ,6 6 6 2 6 6 , FF ,

6 , 2 2 6 2

2 6 2 . @42

2 , + ; 2

2 2 6 , , . 6 7

,

6 , 6 2 2 , 2 2 , & 2 , 2 02 2 2 2 ,

. ,

2 , 2 2 ,

2 ,2

2 2 ? 2 2 6 ,

, 6 2

26 ,

, 6 6 2 6 2 2 6 6 2 6 2

8 69 2 6 26 2 S 2 2 1

2 7,

) -$ 2 6 6 , 2 2 , 2

8 9

, 6 2

2 , , 2 , 6

2

, 2

2 26 2 2 . , 6

2 2 6> 6 , 2

22 26 1 ,

2 & , 6 , 2 , 5 2 2 2

5 6 , O'P

.+ , O!)P , , 2 , 2 ,

7 2 , 2 * 6 2 ,

< 2 2 2 < 6

: " $ ! !'

) 2

6 , , 6 2 4 6

. ! :

" 2 2 26 2 2 2 , 2

2 2 , 2 , , 2 * 6 2 ,

7 2 7 , , 7, 89 0 2 , 6 2

, 2 ,

2 2 26 2 2 6 6 B 4 2 7 6 4 2 , 4 8 9

6 , 2 , 6

7, 6 2 ,

2 , D &6 ,

26 6 ,

2 & , 2 , / , , 2 , , , 1 2 , 6 2 2 , 1 & , , , , 2 2 / ,

2 & , 6 26

66 6

2 2

6 6 2

2 6 2 , 6

6 2 6 ,


4 2 6 6 6 , 6 , 6 4 2 O!:P 2 6

, 2 2

2 , 2 F, , 2

2 6 0

, 2 , , 6 , 2 2 2 & 2

2 & , 7

2 1 , 6 2 6 2 2 , 6

, 2 @&2 2 2 6 6 2 LL0F>> O!)P

LL06 06 2>> O!)'P 6 2 2 , , 22

6 2

, 6

,

0 6 2 , 6 6 O!)$P

") +$!# "& . * , - O!:(P 4 2 2 , 6 , 2

4 2 2 , 2 & 6

O!:)P &

*! ,

6 , 2

, 2 !$' O'"P !$$' O'P , , 6 21 ,

, , 6 7 22

, 2

. 6 6 22 6 2 , , 6 6 , 6 2 0 2 2 2 2 ? 89 2

? 89 2 ? 89 2 6 2 ,

,

2 , 2

,

6 89

6 2 , ? 6 22 6 2 6 , 2 2

, 2 2 , 2

7 2 22

6 , O'P 7 , 2 6 2 2 & 2 6

, 7 2 1

2 , , 7, ,

2 , 2 ,6

6 , 2 & , , 2

, 2 2 6 2 &

6 7 0 6 2

2 6 , 2 6 2 6 & 2

2 LL6>> 22 6

* 2 -

222 2 , LL >> & 6 & & 6 2 , 2 7 2 6 5 , -

22 2 5 6 222 2

7

6 2 2 8 9 6


6 2 , 7 2 0 2 ,

6 , 0 0 0 2 6 , 6 , 6

2 , 2,

,

7 , 7 2

3 , 2 6 7 2 , 2

7 5

! / ; , 5 2 , 2 6 7 22

6 2 , 6

6 2

5 /6 2 , , ,

2

, ,

2 , 2 7 6

+1+" ! F -

@ F. 6 - 2 H, ) !$$ 8!$$9 @ + . 8H H =

= F / @ 9 A 6 @& A 6 = = !$ $ : E H E

+ +

H - 2 !! 8!$$!9 ) - H * . * H / ? , +

,

E = * 2 H - 2 ! !: 8!$'9 ( E = + 0 ,

F = F $'" 8!$'9 " G H 0 H

H - . 8B F H @ 9 ;& A 6 - !$' 6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9 ' E .

* F 2

G H 0 "

8 ! #

= 6 !$'" $ + * / @ ! > . " + G 2 - 0 , ! 5 - /64

. B . 2 !! !! 8!$$9

!! E .

-. ! = 6 !$ ! 0 1 - *

5 + / H - 2 0 (! (: 8!$"9 !: G E E

E + H 2 . 2 0 " $" 8!$:'9 !) F . 6 B *

-, H . 2 0 - : 8!$$:9 !( B 0 / H /

+ 0 . 2 B ( )'! 8!$$9 !" + / H

* B 1 ! G ) 8- H @ ,

E3 @ 9 = 6 !$ ! . + F

B = . 2 B $! !"( 8!$$!9 !' F - +22 -.

* + !$ !$ / .

0 - 0.. - 2 !$" E

0 E *2 H . 2 E ! )!$ 8!$'(9 ! B ,

/

- 2 B !! ') 8!$$)9 B @ F

2 0 -

- E = H - , :) ( 8!$'9 : H

F . * &

& + " . H 0

H . /6 @ !$'' )!(M))$ ) .

F . 1 H - 2 0 " : 8!$'9 ( - 5 + E F E6 16

+, H - 2 0 (( !):( 8!$""9 " H 01

E+ / - 2 : ' 8!$'"9 B +2 , @ 11

- 2 + ( ! 8!$(9 ' H = * 6 H + F F G H - 2 0 ") :(" 8!$(9 $ H = * 6 B - + 4

H + , .22 (( 8!$"9 : @ H * , 0 - B = / + B F . F

B /22

H - 2 0 '$ " 89 :! / , E , H F *

E , . 2 :$ !) 8!$$'9 :

E 5? . 2 - 2 / :$ )' 8!$$!9 :: B 5

H / H - 2 !!) !! 8!$$(9 :) -,

. 0J H - 2 0 '$ )): 89 :( H 5 H / H

0 + B H - 2 0 "( )) 8!$"9 :" E 2

B E - 2

() ((! 8!$$9


: H = E

/ = H - 2 0 "! :! 8!$9 :' 5 G , +

1 H 0 4 H B? * 5

G 4 1 & 0 !' (: 8!$$$9 :$ 5 B , "8$(9 !!(M! 8!$$9 ) - 2 5 2 " :') 89 )! @ 0 +F 5 , ; H - 2 0 " $! 8!$:9 ) @ 0

+, H - 2 0 ( '! 8!$":9 ): E B 0 6

8+ * / @ 9 !$$$ !: )) 5 H2 B 5 - H - 2 0 ' "$( 8!$'$9 )(

@ / 2

+ H - 2 0 ": !" 8!$)9 )" * 0 . 6 ) !!! 8!$$9 ) B /

- . @ 2 !) 8!$$9 )' F H B3

* * H !: '' 8!$9 )$ 0 ?

/ B * * 5 0 B E B

0 G H - 2 0 '' "$" 8!$$$9 ( B G 6

/ H - 2 /2 :'( 8!$$$9 (! = 0 = / B H 0 B 0 E +

0 * ,, H - 2 0 ' :! 8!$$'9 ( @ - + . / B / ,2 +

B = H - 2 /2 ! !:(( 8!$$)9 (: B @ 8 :

$ H = 6 I 0 !$$" () 0 / , H 0 1

0 .21 22 ! (( 8!$$9 (( H +

= . H - 2 0 (' $!! 8!$"$9 (" E /

J ! - ,2 - ;& !$! :M) ( 0 0 ,

H E * 6 H - 2 0 "! " 8!$9 (' H + B E

H / H - 2 0 " !)'( 8!$!9 ($ + * / @ !$$$ " H A0 - "!( $ !$() "! 0 F - 2 ) ! 8!$$9 " 0 B /6 B B - 3

H * 0 " .

00. = F6 !$$$ (" ": B E

H E * 6 H - 0 ) $ 8!$$'9

") H -

B B, - 2 B !) !:$ 8!$$9 "( 0 / @ ) !! I . B6 H !$'$ "" 5 B , : !($($ 8!$9 " +F 5 , 0 E

. B H - 2 0 ": !'! 8!$)9 "' 0 5 H - 2 0 " ! 8!$:9 "$ Q . - 2 " 8$9 ) 8!$'9 . H / 6

H H B E ,2 - 2 + (! !'" 8!$"9 ! 0 + H / , F F

. B H - 2 0 "( !)" 8!$"9 - / . 2 B 026 H / - / 0 B 0 H -

+ B 6. H - 2 0 "( ($ 8!$"9 : / F 3 @ 5 3

+F 5 , 2 H + - 2 :" !: 8!$$9 ) 0 ; * B =

B 2 H + 06 - 2 (: "(( 8!$$"9 ( = - @

. 0 2 H + - 2 :" (( 8!$$9 " H + H + =

B / 2 2 H + - 2 :' $$( 8!$'!9 - .2

0 B @ H . - 2 !$ !'! 8!$'!9 ' @ E 0 B + /

@ - 2 H + - :' !:' 8!$'!9 $ .

F G .2 ,

- 2 ! !!( 8!$')9 ' . ,

- 2 ! !:: 8!$')9 '! H .

. B . , : ' 5 / +* 02

* = 2 2 :: !!! 8!$$$9 ': 0 B /6 B B - 3

H * 0 " .

00. = F6 !$$$ ') F .B. . B . 2 ' (( 8!$$9 '( - = +1 5 @ E E 22

H ;, ,

- 2 : ) 8!$$9 '" * 02 , 2 0 6 +2 ,

/, 5 6 !$' . ,

/, 5

, 2 B ' *

6# 06 , , 0

, - # * H !$$' . , @

B

. /, @

B A 0 2 +

+2 0 5

, 2 B '' H . H - 2 0 ": ! 8!$)9 '$ = H ( . , " @ 0 2 2 !$$


$ = - H +2 . * + !$"$ (!: $! F F2 - F

H E

6 , ) : 8F F2 + F 2

H F E , @ 9 F I 5 , - !$'" "" $ +F 5 ,

0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': $: E H F H . 2 @ )$ :): 8!$9 $) H - F F

H @ F , H - 2 0 "" !:! 8!$9 $( H =

+ @ . = , , .22 ! !'( 8!$)9 $" B 0

B 5 0 , 2 H + - 2 ' () 8!$!9 $ 5

0 B

2 H , 5 . 2 ! $" 8!$:9 $' B 0? G / 0

. H - 2 ' : 8!$$9 $$ B @ - . 2 B $ 8!$"$9 ! - @

5 5 . 6,6 ' :") 8!$$!9 !! . ,

- 2 !' !:!! 8!$$9 ! = = , H - 2 !'( !$ 8!$$$9 !: F . * @ @ J

+0 . , - 2 B ' )'( 8!$$!9 !) +F 5 ,

0 - E , " 456 . - , 0 ,7 ;B !$': !( F H B . 02 5 Q

H H * H - 2 0 (: !" 8!$")9 !" @ B * H 2 . 2 0 $ :)! 8!$(9 ! H = @ + F = 0 & @ ,

!$'' !' 0 1 H - 2 0 (: !):: 8!$")9 !$ ; * H + B F H + / ? /

= H A

, H - 2 !(( !: 8!$$9 !! E .

( 8 " G.+ - !$$ :M$ !!! F *

B * 0 6 H - 2 " $$ 8!$$9 !! @ B * H ; , . 2 " :"" 8!$"!9 !!: E 2

0 - 2

) !' 8!$'(9 !!) 5 0 2 +? 2 - !$"" !!( . B +? -.

G.+ G ,, 2+ = 2 !$'' !!" H . H - 2 0 ($ !!) 8!$9 !! / * .& H E ,

- @ 0 . 2 0

) 8!$''9

!!' H E , . 2 0 B )( 8!$:9 !!$ . /

* 0 ! -. G 8G *

/ @ 9 2 - ;

5F !$'" !:M:$ ! 0 ; H / 5 @ ,

H . E H 2 . 2 0 ! $(! 8!$$'9 !! H / & H . 2 :( !:( 8!$'9 ! +,

F F2 H 2 - 2 0 @ )) (! 8!$((9 !: E .

. 8 H = 6

0 !$' !) H G 0

B B? - 2 B !) ((" 8!$$9 !( ; H 2 . B , . 06 !) ! 8!$$9 !" F , 06 ! 8!$$(9 ! +6 , 0 ;, 0

H - 2 0 ': (: 8!$$)9 !' +

H F

-

H - 2 /2 $ )): 8!$$!9 !$ *

A = E , H - 2 0 "" "" 8!$9 !: H . ,

- 2 !) !$ 8!$''9 !:! .

* Q, 7 H - 2 " ' 8!$$9 !: . ,

- 2 !' !:!! 8!$$9 !:: H +, 2 ,

- 2 !) ) 8!$''9 !:) . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 * !!!: @& , !:( . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 !!!"" 06 , !:" . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 , 7 2 0 !!! B 02 !: . 5 B , ! 5

, - !! . , 2 ,


!:'

!:$

!)

!)!

!)

!):

!))

!)( !)" !) !)' !)$

7 2 0 H !!!$) F 6 B . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!)( .

2 . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!) 0 2

, . 5 B , ! 5

, - :!) 5 2 , , 0 / :!)'! ; 2 , .+ @& = , * C! 06 , , 0

- . + 2 B 4 2 B , - 2 +2 A !$$) .+ @& = , * C! 8B9 06 , , 0

- 8 9 . + 2

B 4 2 B , - 2 +2 A * 02 , 02

6 G 5 6 !$' . ,

/, 5

, 2 B .+ @& = , * C/ G 6 - # ,6 . + 2 B 4 2 B , - 2 +2 A !$$" @ H - / @ *

H . 0 - 2 "8$9 !M!: 8!$'9 A 0 - 2 ) !( G

.2

!)$M!( 06 F 2 , -; /& ):( * . ':" 06 06 2 0 0 -; /& :: . $'! B 5 13 - 2 !"8(9 8!$$9

Chapter 7 Preformulation Jens T. Carstensen 7

, ,

) .+0/".0 + 6 2 !$(

6 !$" 2

2 2 A 2 !$( , 2 2 , , 2

, , 8 6 9 6 2, 6 6 2

2 6

, 6 2 6 2 ,6

, 2

2 2 6 2 7 , 2 2,

2 LL 2 >> 06

, 2 6

2 6 =

2 2 , 2 26 !2 2, 2 6 , , 2 2 , & 8 , , 22 & 9 6 2 6 , , 2 2 6 2 !$(

!$" - 2, 2

2 ,

2 2 + 6 8 2

, 29 2 2 , 6


2 2 6 2 6

2 6 2 2 ,

6 2 S 4 2

O!P# , - 2 5

, 4 2

6 2 , = , , 6 4 2 2 6 2 4

,

, , 2 2 2 2 ,6

, , 2 , 2 6 2 , 0 ,

,

2 6 6 6 2 46 7

, 2

, 2 -6 , , 2 62 6 2 &2 = , 6 7 2 2 2 2

) .%5 * 50*4 01 -+10+%/4*.0 , , 2 8!9 6 6 2 2

, 89 2 7

8:9 6

8)9 26 22 & 8 2 9

, 2 2 ,

,

2 , 82 , , 2 2 9# ! :

)

(

"

, 6 1

2, ,

S 6 , 6 0S 4 6 6 1 89 2 &6 89 6

89 2 ; &6 8 2,69 ,

2 8, 26 6 2 9 -

, ,

, 8 6 9 2, 2 7 1 2 2

8 9

) -A"0"%"*4 -*+*%.+ -6 2 6 ,

6

, 8!9 ( 8 , 9 89 6 8:9 2 ,

62 2 8)9 8 6 1 9 8(9 8 2 9

8"9 6, 6 A 6 2

2 6

7 2 # 2 2

2 , 2 2 , , , 7 7, , 2 LL ,>> 6 2 7 2

, 2 6 6 7 2 % 7

, 7 2 2 2 2 2 2 26 D 2 / 6


, 2 2 6 (

6

*) !!# ; 2 , 2 3

2 2 , , 5 4 6 , S 6

&2 ? 0

2 6 & , & 4 4

6 , 4 2

6 , "M

4 2

2 , 6 A 2

2 0

2 6 2 8 , 6 1 ,

, + +9 2 869 1 OP , , # 8!9 1

89 8 69 1

)2 5 &6 8+9 , 2 ( 6 2 5 &6 6 8AG9 ,

2 2 6 O:P% +

3 , 2 , ,

8

2 , 9

2

+

!

+ 2 3 3 + + E

6 , + ,O8 98+9P 6 +

+ # + ( , +

3 &

1 ,

( 2 5 (

02

1$) ? 6 LL >>

2 LL >>

LL >> 3 1 3 LL >>

LL >>

? , E D 1

, 8 9 S 2 3 6 85, !9 6 , 1 + A6 O)P

5, ! LL 3 >> E + 1 8 D 9 + 6 26 6

2 , 6 + 8 +9

8 , 9 , + 8 , + !9 , + 2 6 & 2 # +

!

)

2 O:P 5 4 6 6 2&22 8 6 5,

O!P 21 6 6 6 2 , % 22 2

O!!P

:

6 2 2 2 , +

@4 89 5 , 2 4 6 6

(

2 6 2 , , 2 , 8 , 9 /6

, 3 , 8 , ( ! !( N9 & N 2 4 ( 06 7 , +

6 * O(P


5 6 8 69 1 O , 7

+ , ! ! 8 , 1 29P 6

6 2 6

2 6 6 3 6

O"P 4 6 OP

6 O'P , 2 2 6 , 5 6 6 2 26 26 2 6 , , O$P 5, 6 6

6 4 6 ,

+

1$) 04 # 06 !:6 ( 6 +! ) 1 1 )& 4 6 ,6 8 2 B $9 . # 06 1 1 8A 9

- 2 5 4 6 6 2 @&2 M 6 ,6M 16

M 6 ,6M 6 7 6 6 6 , 2 O!P 6 , 2 6

2

2 % 6 , 2 6 2 2

2 2 6 6 2 4 , + , 2 6 21

, 2 6

5, :

) 7 6 6 26 2 6

1$) @ 6 , 2 6 2

6 2& 6 8 9 .

, 2 / 2 /

2 2 2 , 6

1$) 6 , 2

6 2


! !! ! !

(

4 &2 , 7, @4 (

4 + 6 & 2 2 8 1

, 29 7

2 O 2 2 @4 8(9P

5, ) , 6 , 7, + , 6 &2 6 ! !! ! ! !

"

2 ! !

2

0 2 + ,

2 9 4 ::! 2

, 4 8 2 9# ,

(":$ ::( ($!):) :')):9) (!(:"9 !'))9 :)("$9) :!':(9 !("!9 !$''! !("'$0 !)! ):' ($::(! ):(3 !:!"'! !'' -! "! -! '

; 2 6 6

) 2 2 O!P

+ 21 6 7 8 2 9 & 2 1 8 , (9 , 2 3 +

2& 6 2 6 , O!:P

2 2

6 , 6 = 6 O!'P%

, , 2 6 6 , & 2 6 2 6 2 6 6 2

6 O!)M!"P !$ 4 6 2 1

2& 27

2 , 0 +

4

2 6 2 6 / O!P 2 2 6 8 2 V )

22 6 % 9 4 2 4 , &6 , 2% 9 4 2 4 , &6, 2% 3 2 2

V 4 2 % % = 2 , -! 6 2 ! 2 2 ,

6 , 2 ! 2 2 , 6 , 2 !


3 !

2 3 4 2

2 829 ! , 6 2 , @4 89 ,

2 , & 2 8 , , = > O!$P9 2 2 2 , 2

, &

& , 6

2 2 & , & 2 @4 89 26 , , ! !3

'

! & !3!

$

6 , @4 8$9 LL.>> 5, (

85, "9 = 2

, # ! & &

!

8 5, "9 , 2

, &

, , 2

2

3 2 % , 6 6 2

1$) D 7 2 6

2 62 2 2 , 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 2 6

2 6

6

2 / . 6 7 2 2

7 C 2

4 + , & 4 4 6 2 2 2

, 6 2 ,2> 2 26 & 2 & 2 2 4 2

OP 2 2 2 2 ,

1$) ,2 2 5, (


-62 2 2 6 , ; 2 62 8

2 9 2 6 7 62 5, (% 2 6 :! 2,2F / 7 2 2 6 )" 2,2F 6 8 9 6

2 6

6

2 / ,2 2 6 85, "9

6 62 ; 2 2 62 26 &6 , 6

, O@4 89P + 6 2 O!P

0 & 2 2

6 2

OP 2 A6 2 2 6 7

, 2 2 6 2

O:P 2 6

, 6 2 , 6

7 6 6 6 2 6 OP , 2

6 & , 2 6 2 2 62 2 - 3 & 6 6

0. 2 2 , 62 0 , 6 & 6 6 O)P , 2 2 , 6

6 7

3 3 2 ; 6

, 4 1 0 O(P 6, 2 , 2 6 3 2 6 , 6 2 2

& 62 2 2 2 8669 2% & , 2 ! 2 2 6 2

6 2 8 * ,6% 2 ,

2

62 9 ; 2

3 62 6 6 61 , 2 2 3

2 S 2 8

6 29 2

61 2 E , 62 2 2 2 6 2

2 2 2 8 2 6 29 . 6 2 2 2 2 7

,

O@4 8$9P 6 62 2 , 6 2

2 5, + 2 2 2 . 2

&

1$)

6

89 2 89

2 2

89


2

2 6 2 , 2 2 2 2 5 2 26 & 2 8 , 2 9 2

,6 2 + B !

!!

!

2

2 2 2

2 2 , 2 8 9 3 & 2

& 2

2 2 6 2

, 2 , LL >> 62 8 9 2 62 6 26

2 62

2 , 6 2 2 26 4 6 62 2

2 2 , 2

62 2 6 2 1 2 , 1 6 ,

2 + 2 2

, 6 2 , 2

, 2

2 6 , , ; 2

5, ' 8 9 2 , 8 9 ,

2 2 , 6 61

2 2 2 O 8 9 5, 'P 2 2

2 ,

, 2 26 2 0

& 6 3 6 , , 6

3 2 5 6 6

6

85, $9 2

2 5, ( 62 2

26

6 2 S & 3! 2: 4 3 2:

2 2 4 ! 3! 3 S , 6 ( 3! !

1$)

0. , 62 5,

!(

2 2 2 S 2

26 S 2 6 , 8 2 6 6

9# ( !

!"

) 6 -

1$) 06

2 6 2 & &

") - "E& - S

8 , 9 2 2

, 2 O"P S 2

& 2 2 , 6 ( !

!

& 2 4 2 ( !

!:

) 2& "&&

!)

, 26 , 6 D , 8D 9 . 6 26 61

, , ! ,


, 2 2 6

2

26 S 6 , 89 2 S & 6 2

26 2

89 & 2

, 2 OP , 6 2 , S 6 6 , , 2 2

, , 6 2 ,2 6 2

2 , 2 O'P 6 , 2 6 , 2

2 , , A , , 2 6 2 + 2 2 6 2 2

26 2 2, 4

, O$:P

3 8 9

26 2 ,6%

, 61

2 6 2 6 2 3 O:!P , , 2

, 6 , 2 , ,

2 2

2

& 2

2 & , 2 4 2 , 26 , 2 2 7 8! 2,9 , 2

* 0 ,

3 2 6

2 , 6 2 ,

, 2 2 2 2 6 2 2 , 2 8 , ! 2 2 9 6

Z2& 0 ! v ( : !

7 O:::P 22 6 2 v 2 2 2 v #

!

2

6

1

2 &

# !! ! ! ! :

S !! ! !

!

&2 5, ! Z2& !! 0 v

*

v v :v

1 2

(

2 8 2 2 2 6 , &2 9

2

2 2 2 2 2 2

2 8 9 2 0 6 2 2 2 O:::)P 2 2

2

: 0 v :

:

2

2 6 , 2 2

: 22 6

!

02 6 26 7 2

2 #

!'

2 4 6 , 6# 3 : 0!: v v : !

!$

2 6 2

2 6 2 O::M:P# (


1$) ? & 2 6 6 6 2

O:'P S

@4 89 Z2& ! :0 ( v

:( 0 v ! )

2

! 7 22 6 6

2 O:'P

S & Z2& ! :0 ( v

:(0 v

(

2

22 6

6 O:'P , 6# !

"

S 2 , 6# Z2& ! 0 ( v

(: 0 v

:

2

2 6 6 21 # Z2& !

!

'

2

@4 89 26 , 6 !!

2# ! :

$

S S ! 6 S 2

: @4 8$9 , 6 , 4 # ( :

:

( ! :

:!

(: :

:


6

2 , ,

, 1 6

, 6 , ( 2

7 6

6 2

2 2

1 6 6 2 6 @4 8$9 , 8:9 5 2 S

, 2 2 6 22

: /6 , 0

2

6 , 2 6 2 2 2

O:)P E , ( 2

8 , & 6 9

7 6

6 2

2 22

LL 2 , 7 >> 2 , O::$P

2 4 7 , 6 2 2 6 @4 8$9 22 !

: 2 @4 8:9 , 8:9 4 26 7 2 4 7 , 2

1

( + 2 2 26 , 2 6 2 2 6 6 2, , 4 K , 5, !!

! &2 8

6 &2 69 5, !! 2, 2 ,

2

5, !! 2 4 2 0

, , 1 . , 1 6 4 &2 ,

K &2 & 6 2 A 2, , . 2, ! 0 )'" "" .2 8 0 9 +22 .)+ / = . .2 8.. .2 . 9 0 6 !$ -G!$): . A-( 80 69 . - F ) !

2, 7

2 LL2 , >> 8 , 9 , 2

2

2 , 1 2 2

2 , @4 8!'9 26

8 2 26 3 2

5, !!9

2 2

1$) ?? , 7 , 2

2 4 6 , , , 6

,

2 4 ,

2 2 4 , 6# 0 . :

::

:

2 O)P 2

2 26 , , 6

1 , 2

1 2 2 2 5 2 1 2 2 6 O)!P 26 , 2, , 4 6 2 1 , 2

2 6 O)P = 1 , 2 6 2 , 4 , 3 6 2 2 2 2 v 2 6 2 2 6 8 , 5 00 01 9 7 O)!P , 6 v "3!

:)

3 2 2

! , 2 ! 6 6# ! " !

P

/

:(

6 8,2: 9 2

2 2

/ , 6 , !!

:"

,6

2 ,

2 = 2 6 2 , 2 1 , , O):P =

4 O))P 6 , 6 1$) ? 5 , 5, !! 4 7 4 O0P "(( ':( O.P


:!

:

:

, , 0 2 6 , 2 !) , 8 2 6 9 2 6 2 2 2 6

2 3 8 6 9

2 O

, 6 @4 8!9P 1

, 2

#. +6, 6 2 ,6 6 2

6, 6 6 O)()"P , 6 2 LL6, 6>> O)M)$P 6, 6 & 2 2 6 6 & , , 2 2 6 8 , , 9 @ ,

2 6 8B+9

26 , 2 2 2

2 2 2 8 , , 9

, 2 8 , 3 2& , , & 9 O(P S 6 , , 8, +;, 9 2 6 6 $ ! B+ B+

:'

B+ , 2 6 6 2 % 6 & 2 ; , 6 ! ;

:$

> 2


& 2 6 6

6 2 , 2 6, 6 2 2 2

2 6 6, 2 2

2 & ,6

6) .*4.A 06 ,

2 , 2

2 , 4 6

, 6 2

,6

? 2 2 2 2? 2 7 6 O(!P

6 6 6 & 2 +, 2 4 2, 6 8+-F.9 2 2 26 , LL >> 2 6 2, 6 8F.9 2 6 O(P , 21

, , 2 6 2 2

,

; 7 2 2 7 2

2 22 & , 2 / 2

4 , 2

*) "!# . 2 ! $ 1 2 2 , &

02 2 2 2 , 2, 2

, 2 O(:P 2 2 6 2 2 2& , & O()((P

2

& 8

2 6 9 &

2 2 . 22 & 6 ! 2 4

.! ? . , .2 06 2 =

!M 2 ! 6 ( . (( . ( . (( .

, 6 !( (N +; $ , 2 6 !" !( (N +; .2 6 !: (N +; ! 0 6 !( (N +; 6 !) (N +; ! 6 ! (N +; ! F 6 ! $ (N +; .+-;) 6 6 ! $ (N +; . 6 ! (N +; !

6 ! (N +; ' 6 !) !! (N +; 0, )& 6 ! $ (N +;

) '

! :

:' )$

:! :'

: )

! !

:) ):

: :(

) (

: :

: :'

: :(

( !!

) "

:! :'

( '

!

:' )(

: :)

' $

!

)) )$

:! :(

(

: )

:' "(

: ("

" '

:

)" ""

:" (:

( (

: (

:$ )

:) :

: (

:$ )

:! )(

" "

:

)! (

' )(

"

)

)! ":

:) "!

# B ()

&

O((("P

2 2 (N 2

, (( . 8 &

2 )( . 9 26 2 2 66 8!9 , 89 4 8:9

8)9 , 2

6 6 F. +-F.


2 , 6 4 6 5 2 O!P ; 2 , 2 , 6 2

26 7 2

22

82 9 F. 2, 2 2

6 6 6 + , & , 2 2 2 6 8 & , & 2&9

6 ,

2

8 (( .9 2 & 6 , 2 6 2 6 2 , 8 2 7

, 2 26 , 2 9 4 2 2 8 , 3 2 9

26 6 2 ;

8 , 2

, 9 6 5 6 , 2 8 6 2 2 9 6

( . , 2 86 O(P .9 6 6 , 61 6 6 6 2

, 2 7

,

) :& -F! 2 6 ,

2 2 2

, 89 3 3 6 89 3 3 89 3 + , 8 9 3 2

8 9 3 2 6 , S 2 2 2 , 6 2 2 O('P 3 2 26 2 6 2 2 6 & 5 4 6 6 2 2 2 2 % 4 6 LL 2 >> O($P

, & LL , >> LL

, >> LL4 , >> LL ,

, >>

LL, , >> 7 6 5 6 2

2 6 2 2 , 2 3 6 & + 7 6 2 2 ,

, + 2 , 2 6 2 , 2

2 6 6 &2 + 7 O"P 6

2 , 2 ?

+

, 3 , 6 = 2 6 , , 2 6 6 , 2 + ;

)

0 6 , 82 9 2

7 &

(

)!

( 7 , 2 (

)

+ 2, , 2 85, !:9 , , 2 ( / 2 61

1$) ? /3

'( . , ( 8* 2

B "!

"9

6 3 6 6 ,

6 6 &6 ( 2 ( + ;+

):

3

2 & 2 6 7 + , 3 , 85, !)9 89 + + 8 6

&6 , 9 @4 8):9 2 ( +

))

5, !) , ( +

)(

2 3 3 8 2 3 9 , ! , 2 @4 8)(9 , , ( + ,

)"

2 ,2 , + , ( + !) , 1$) ?@ - 7 2 '( . , ( 8* 2

B "!

"9


)

& 6 & 2 + 7 85,!(9 2 6 O"!":P

1$) ?D E + 7 8 9

, 84 9 + '( . 8* 2 B "!

"9

1 61 @4 8):9 + 7 &2 & +

82 9

3 ) 6 2 2 26 2 21

21 6 +

3 O"P F , 2 + 7 2

3 6

2 &2 LL>> + 7

, 2 + ! + !! O"!M")P

") 4 "! + 7 2 2 4 2 + 2 6 2 4 8 6 9

0 G 4 6 , O!P LL ,, ,

, #

+ , &6,

, 2

, ,

1 >>

,, LL ,

2 8 , ( ( ( .9>>

!: , 6 ,

,

8

6 9 6 2 8 , , 9 & 8 &6,


1$) ? , + ) 8* 2 B "!

"9

, 2 9 A6 D

2

2 6

4 6 & , &

6 2 2 4 ? 2 @& , 4 6 6 ? 2 5 , , 2 2 26 ,6 6

3 6 6 6 , ,6 + 2 85, !"9 2

6 4 , 6 2 6 , 6

6 %# % & +

)'

2 , 2 % +!

)$

0 : $: = 2 , 2 , , 2 2 LL 2 >> &

62 8 , 6 6 62 9 2 , 2 6 4

8 , 9 , ? = > O!$P , 4

6 6 2

, 6 2 ,

& , D & 8 !9 4 86 ! +.!9 6 A

O""P 829 6 @4 8'9

K 8 !(N 9 2 !3 1$) ? 0 2 D& 2

2 2 2 2

2 2 8 , 9 2 , 2 2 O"(P D& '

!' !' 2 !'2 2

(

'2 2 2 5, ! 7 D& 8 2 2 9 , , ' 2 2 , , ' 2 ' !! !

(!

' 2 !!

(

'2 2 3 , 6 6 6 ,

, 2 6 4 7 0 2 6 3 , 6 6

, 2

6) 04/.0 01 +/5 /.*" * 0*5 10+% 2 , 2 8 9 2 6 2


(:

,, O"P

+ , !M' : . A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2

8G9 , ! 2, 2 ! 2 , , M2 2 ;

! 2 7

6

2

!3 !M! 2, 2 ! 2 , 6 5 2

6 4 6 &

7

, 2 8 29 5 2 2 2 8

2 2

9 6 , 2 O"'P

2 , 2 2 2 6 8 6 2, 61 9

2 6 4 O:$P# ! !:

()

2 2 ? 6 6

2 LL >> 2 26 2 6

6 2 , 3 2 6 ,

4 2

6 0 O"$P

K0 6 ,

2 2 6 & 2 = !

!(N = , 8 , , 9 2 26 2

*) &&! *& ; 2 , , 2 2 , 2 2 2 6

2 6 , 2 2 6 , ,

, 26 , 2

2 F( 6

2 &6 2 ,

2 , 2 2

) 6, .$ , , 2

,

, , 2 5 4 6 , 6 4 OP + ,2 2

3

6, D , , 8 4 9 7 , , 3 : .

&6, , , 6 , 2 . 2 2 2 ,2 O!P

, 6 ; 2 ,, 6 OP &

2 3 + 1

1 , 2 ,

4

") 6, .$ 5 2 2 2 , 6 2

, 2 6 , , 7 7 ,2 8 , , , 2 9

85, !'9 2 & 2

,

27 6

*

2 D6 2 6 6

, 85, !'9 2


1$) ? / , 6 89

6 89

89

7 !N O:P

, 6 26 2 7 2 2 6 & 8 6 2 9 2 , , 3 8

5, !'9 5 6 , 2 6 8 , 9 , , 5, !'

6 !

8 4 9 !! 6 !! S 6 , 2 , 2 , 2 , , 2

2 2 6 2 2

26 4 , 2

6 , 6 , 2 ? 2 2

, 2 S 6 6 6 , 27 2 # 2

, , 809

, 2 O)(P @

2 2 , 2 , 2 2 0 0 &

((

6 2 6 4 6 ! & ! &

("

! 2

5, !' & )$) & '!:

(

))' & ) & '(

('

! 2 6

3 '! '(

($

2

,

9 9 !! !

"

5, !' $) , 2:

!" 2 S 6 $)!" ("N 6

2

2 2 2

+1+" ! B . 01 06 , 5 2 5

6 , = , . ; !$':% 06 * . , B 6 !$') B , 1+ - A 6 = !$') : = H = A

,

+ F , 2 H - 2 0 ((: 8!$':9 ) -

= . 2 ( ") 8!$()9 ( * * /

. / H - 2 !$ )! 8!$$$9 " 0 E /

0 1 H - 2 0 !) 8!$':9 0 + 6

0 . G H - 2 0 $! 8!$':9 ' = @

H + B6 , H - 2 0 $: 8!$':9


$ H . E 0 0 -

+ 2 / - , ( !$: 8!$!9 ! -

0 H - 2 0 () !::) 8!$")9 !! * . 5 - &

H . H - 2 0 "' )) 8!$$9 ! 0 6 B /

H = H - 2 0 ( !!)$ 8!$":9 !: 0 , B 5 ,

B - - 2 ) (! 8!$$$9 !) 0 + 6 * F 56

* F 2 H - 2 0 "! $': 8!$9 !( * F 2 0 + 6

0 F , H - 2 0 ": !'(' 8!$)9 !" 0 + 6 * F 2 * Q, 7

* F 56

H - 2 0 ") )' 8!$(9 ! / Q * 6 . E = , H 2 . 2 0 !!! :': 8!$'$9 !' 6

= = 6 H 2 . 2 0 : "'$ 8!'$9 !$ H + = * .

0 F 2 H - 2 0 ( $" 8!$":9 + ,2 ,

01 . 2 - 2 / !) :$ 8!$""9 ! 0 + E E 2 E

H - 2 0 !):" 8!$':9 H . ! ! !! !!' : H . ! ! ) - H .&

H F = H - 2 !$) !) 89 ( * 0 H - 2 0 '$ $(' 89 " 0 + 6 0 . G

H B 2 H - 2 0 '"" 8!$':9 -

F F H - 2 0 "( !"$ 8!$"9 ' H .

B E H - 2 0 !$( 8!$'!9 $ -

0 0 -

H . H - 2 0 '( :'! 8!$$(9 : ; 1 ;,

E 22 ,

- 2 " "): 89 :! H . . * = 6 !$ " )! : H

-2

- , . !$)' !) :: H .

H - 2 0 "! : 8!$9 :) H . ! ! $M' :( G

H . - 2 B !: !(( 8!$$"9 :" . @ 2

E F H - 2 - 2 ! !$: 8!$)(9

: H .

- H - 2 0 ") ! 8!$(9 :' . /

F 5 ! ) = 6

0 !$"! :$ +&

H .

@ , . 2 : $: 8!$:!9 ) H .

5 ,

- 2 !' '( 8!$$9 )! / E6 * ! # . 8@ 9 H = 6

0 . !$'$ " ) H . . * H = 6 !$ (" " ' ): H .

T - + H - 2 0 ) )"" 8!$'(9 )) @ + = -6 B ! : 8!$!9 )( H . . * = 6 !$ !!M!( )" F G .2 * Q, 7

H . H - 2 ( ! 8!$'9 ) F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:'! 8!$':9 )' F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:'' 8!$':9 )$ F G .2 * F 2

* Q, 7 H - 2 0 !:$) 8!$':9 ( H .

5 A H - 2 0 ) !$: 8!$')9 (! - H H H B 2 0 = / * * . 2 . H E 2 0 B

E H - 2 0 '$ ''( 89 ( F F? ,, G

+ + H - 2 ! 89 (: + F H @ -

G / 0

H - 2 ) 89 () H . H / H = G

H G H - 2 0 (: !( 8!$")9 (( E H + * 0 = / B H = F * - @ . B . , - E 0 ,

B @ = - 2 ( :: 89 (" - B -

A = E , H - 2 0 ! 8!$':9


( 5 6 , 2 6

). 8H . / H + H @2 B 62

5 2 @ 9 =

. @& @ ,

:'$M(): (' Q Q

0 H - 2 !'! 89 ($ H @ / H B . = + H @ -

@ . 0 H - 2 0 (:( 8!$':9 " H . 5

E @ H - 2 0 '! :: 8!$$9 "! H . . !$$! " " F H B @ 0 B -

@ * 2 H - 2 0 " !(' 8!$'9 ": . = @ G F =

B @ E H - 2 !$ ! 8!$$$9 ") / Q . 6 . H 0

. . ,

0 * 6 H - 2 $ 89 "( = . - B E 6 . + ,

- - 0 ,

- 2 $"' 8!$':9 "" H . . 8F F

H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$) ( " 0 B , 2 , , 2

C6 . 26 - 2 0 5 .22 2

- 2 !$$ :! "' E @

H . ,

- 2 ! 8!$$!9 "$ . H 0 0 0 0 B 0 0 0 H 0 E

- / 0 H - 2 !$ !$ 8!$$$9 + =

* = 2 H -6 !: !!" 8!$()9 ! B E .

+ = H -6 ! !)( 8!$('9 H 5 / F = @ H 0,

H G 0 6 H - 2 0 (' !!$" 8!$"$9 : H . . * = 6 !$ $$ !! ) H . H F = , E = /

H 0 H - 2 0 " )' 8!$'9 ( H . H F = , E = /

H 0 H - 2 0 " $' 8!$'9

Chapter 8 Cutaneous and Transdermal DeliveryÐProcesses and Systems of Delivery Gordon L. Flynn 7 . , ! !, .

) .+0/".0 2 6> 2 , 6 ,6 2 2 2 , 3 2 6

2

6 6 6

,

6 , & ,

26 2

/ 6 2

,

2 6

2

, 6 &

,6 6 2

2, ? 6 ,

26 , 0

2

, & 6 2, 2 ,

> 2 & 2

2 2

2 6

6 2 , 2 , 2 2

6 ,

2 2 D &

D & 6 2

6


2 ,

2 2 & 6 2 2 2 O!P 6 2

6 2 2 2 2 6 ,2

2

2,6 2

6 , 0

. 6 2 6 6 & 6 6 , 8 ,

, 2 7 , 9 6 6 , , 6 , 86 , 4 9 LL>> 4 6 & 6 8

? 2 2 9 & 2 , 2 8 29 2 , , 2 LL 2,>>

6 LL & 6>> ,

& 2 2 2 6 6 6 , 2

,

& 6 ,

6 26 & . 4 6 2 6 , & 2 6 2 2

A 6 , & 6 , 2

, 2 6 2, ,

, 6 2 6 2 2 , , 2

6 6 , 2 6 , , 7 & 6 - 2 , &,

7 2 2 6

, 6 6 2

/ 6 2 2 6

3 5> 6 6 2 , ? 5 6 , 6 , 6 2 > . 4 6 , 2> ,

, 6 6 2 2 , 6 , 6 2 2 ,

22 6 6 6 6 2

2 6 , , 4 , 2 Y ,

, 2 Y 2 2 Y 2 6 , Y 6 6 , 2 6

2 6 LL >> 6 7 4 2 2

@ , 2 2 7 6 , , 2,

, 2 ,

,

) . .+/"./+ * 1/".0 01 : 4 , ,

2 26 2, 2 2 , 2

6,

2 2

6 2 02

, 3 6

2, 2


, > 6,6

6 , 2

B 6 , ,

*) ' 1& * ! 2

, 2 2 ,

6 2 , 02

& 6 5 2

2 & , 2 6 D

, 2

2 3

1 F

2 2 . 5, ! 6 , 6 2 # ! 2 6 3

1 2 6 2 2% ! 2 2%

! 2 8! 22 9 2 7 6 2 2 6

.! ? 5 0

. 2 6

- 2 2 & 2 8 9 . 2 B 2 @ B & 2 8 9 -

2 B , 6 2 06

2 2 2 8 , 9

8 9 / ,

8 B

:

1$) ? 0

, 6 , 2

1

, 6 ,

, 89

,

8 ,

9 89 ,

89 ,

8 9

7 ,

@

, 4

6

, & 2 6 ,6 2 &

2 2

&

6 2 2 , 6 2

/ D ,

2 2 62 , 2 2 6 2 62 6 2 2 2

) " 2 6 , & 2 5, !89 2 2 8 6 6 9 2 6 2 6 2 6 D &, M , 2 2 , ,


6 !(M( 2 6 OP 2 2 6 , 2

2 2 2 & , 3 ,

2 2 6 82

9 + 2 6 2 6 ! 2 2 6 7

6 O)P !) ,2: 6 2 22 2 2 6

2 D 842 9 , 2 ,

2 2 6 6 , ,6 6 2

O(P 2 , 2 2 , & 6 6 8 2 , 2 6 9 2 . 6 , & 6

, 7 2 6

6 ,

6 6 ,, 5, ! , , 2 2 D 6

2 6 1 6 3 6 6 6 1

6 7 , 2

6 , & 2, 2 2 &

2

, 6 2 , , 6 5, 8> 2 ,. , , 9 6 6 , , , 6 2 ,

B 2 , 2 2

2 7,

, 2

,6 7 7

6

, 6 2 6 3 6 6

2 6 2 6 2& 2 2 , 6 3 6 6 2 3 , 2 2 2 , 2 26 2 2 2 , 2

6 26 2 , 2 F 6 1 , 6 > 2 2 2 , 6 , 2 2 , , ,

,

, 2 LL , , >> , 2 2 2

&66 LL2 >> 2 6 G 6 2 2 2

.!

, 4 6 6 2 , O"P 6 2 2 2

6 2 & 8 9 2 2

, 6 22

7

2 6 6 N 2 2> 6 ,

,6 (N , 8 9 O(P 2 6 2 6 2 2 2 & !(MN 6 , OP 6 4 0 2 ,, 6 , 8 9 2 > 6 , 6 2

2 3

2 2 2 2 2 , , 2 6 6 2 6 2 6 2 , 2 > 6 , , 6 2 2 . 4 6 2 3 , , 6 6 2 26 & , 6 6 6 2

, 2 . 6 2 2 2

A 6 6

7 , , 22

2 2 6 2 , 2 2 6

.2 0 2 . 2

2 . 2 2 ;

; = 8 2 6 9 = 86 6 9

* 2

- , 6 ,

F

6 2

6 5 8"(MN9 8 9 8(M!N9 = 8!N9 8"(N9 8(N9

( ( M' !M A ! !(M A :

8 2 B

)


6 72 2 , 6

22 7 8 9

2 ! 2 7 2 , 2

,6 O'P 2 2 , 2 2

& 2 . 2 2 2

, 2 6 2 6 6 , 2

6

6 2 3 , 8 2 6 , 9

2 ( 2F 6 4 2 6 8 ( 2,29 O$P 2 6 6 ( 2

,6 ( 2 . 4 6 ( 2F 8' 19 6 6 2

2 0 2 , 2 2 ! 2F2 , 6 2, @ & 6 6 S 6

, 6 6

6 2 6 2

") 6! 2 2 2 2 2 6 2 2 85, !9 = 6 26 2 , 2 , ,6 2 . 4 6 2 , , 3 7 8 9 2 ,

2 6 26 7 2 # 89 6 8 , 2 29 , 6 2 2 89 2 6 8 29 &

89 , 6 8 , 29 6 6 2 2 , 6

6

, 8 29 6 D , 3

2 LL >> 6


6

2 6 4 ,6 . 8$N .9

6

6 2 2 6 ,

2 2 2 2 D + 2 82

9 6 6 ,

2 7 & , 6 2

, , , 6 8 , 7 , 9 2 6

,

2 , , , 2 6 &

, 2 6 6 6 ,

85, !9 = 76 ? , ,

, , , 2

!M( 2 O!P E 6 2 2 ; 7

F , , 6 , , 8-.9 > 22 , , 2 6 ,6

2 ? 2 2 ?

8 :9 ,

D 2 6 2 , 2 80+9 6 1

,2 , , 2 4 6 6 2 , , 2 ,

626

.! @ . 0

. 6 . 2 E 6 F , 6 , 626 . 2 5 / @

, 8 2 B

!!

-

5 2 1 ,

-,2 6 , 22 5 6 ,

2 5 2 0

6

0 2 21

) 2 5, !

,

6 , 2

, 6 2 & , 6 2 7 , 2

7 7 26 , ,

OP &2

) 2 , 2 ! 22 8! 29 ( 22

O!!P 7 , 6 6 6 2 7 6

6 &

2 6 2 2 , 7 2 & 2 6 2 2 ; 2 2 6 2 2 6 6

, 8 2

9

& 62 5 6 1 7

OP

7

2 8 :9 , 6 1 ,

6 2 2 2 ,6

) '= "&!# # , 2 2

3 2 & ? 2 O!!P / 2 6 6 ,

,

/ 2 & ,

.!

.2 2

.2 .,

@

B

*

8 2 B

!!


&2 N 2

( ) )

2 2 , 6 , 2 & ( 2 2 6 & 2

6

, 2 2 6 & 6 , 6 2 2 2 , 1 , 2 6

2 & O!!P 2 22

6 . , 6 2

2

= 6, 6 6 , 6 6 2 5 6 2 2 , 6 2

& ,

2 2 2, !M 2 4 2 2 2 ( 2F D , 2 , 2 6 2 O)!P 0S

!( 2 > S 6 2 6 6 , OP / 3 6 8 , , 9

6 8 , 9 6 8 ,9 2 5 2 , O!:!)P 6 D

6 , , D

62 6 2 &

6 6 2 D 2 62

O!!P F62

6 2 0 2 2 ,

626 6 , , > 62

1) ' *$ +

,

8 ,

9 ,

,

7 ,

, +

6

& 2

8 2 9

& , 2 2 2 + 3 2 6 2

2 6 2 6

%

6

% 2

6

& 6 8

29 OP 8 9 2 , 2 5, ! @ , , @ 6

2

, , @

,

6

2 2 2 . 2

, 2 6 , , 2 2 2

2 2 2 2 , 7, D, 2 6 6 3

2 8 9 2 + 2

2 2 1 . 6 6

> O!!(P 2 7 6 @ 2 D ,

85, !9

, ? > ,

6 , 22

3

/ 6

, 6 2 ,

2& 7 2 6 2 0 2

2 & 2 , , 2 2 8 229

, 6 O!!P *

, ,

, 2 2 6

= !


2 ,6

@ ,

86 ,

9

6 & ,

6 &

, 2 6 , 2 + ,6 ! 2 2 85, !9 O!!P /6 2 !(

" ,

2 6

, 6 O!"P 6 6 2

,

& ) ,

2 + 2 6 ,

2 2 2 2 6 , @ ,

&2 6 2 2 7 2 ,

, &2 6

> O!P @ 86 9 ,6 8+( 9 4 2 6 2 , 2 2 & @ 6>

6 0 ,

6

2 6 2 , 2 2 6 8 226

9 ,

6 & 8 29 , ,

,

6 & ,

6 = 6

2 6

, 2 2 6 & 6 2 6 2 6 F ,

6 ,6 ! 2 , 6 &

6 O!!P @ ,

% / 2 2

2 2 , > & 2 2 2 ,2 = 26 6

2 2 6

) : 1/".0 > 2 6,

! ; 2 ,

, , 4 , 2, 3 , 2 , 2 @ 7

2 6 > 6 2

6 2

*) " 2 76 6 7

6 ,

2 2 , 2 2 2 , 7 2 OP ; 6

, 6 6

6 6 2 46 , 2 , & 6

, 2 , 7

,

,

@ 7

,

&

, , , 2 7

, @ 6 2 6

6 6

F 6 , &

& 8AG9 8 ,9

,

2

2 ;6 6

2 2 6> 7 , 2 2>

, , OP -

6 , 2

S 6 ? , 6

7

& 6 6 2

8

9 ,

& 4 , 2 2 2

2 2 6

2 2

7 , , 2 6 2 2 , 6 6

6,


?

= 1 , ,

,6 !(N 2 2 4 6 6 2 2

, 6 6 & ,

2 , 7

, 6 2 2

2

& , 7 2 2 6 &6

, 2 6 > 2 ,

2 2> 2 2

, 2 6 1 2 72 2 & 3 2 6 ,

62

) %&! 2 2 2 6

2 2 6 6 2 3 6 2 , 2 2 ,

2 , 2 2 2 6 , 2 2 8 42 9

2 6 6 2 , 2 ,

2 2

0 , 7 , S 2 2

, ,

, 2 , 2 ,

,

2

2 2, . 4 6

6 26 1

/ 6

6

2 , /

, +

2 6 2 , 2 8+(9 O!"P 2 6 0 2 2 ,

6 , &

O!P > 6 3 2 ,

2 >

, 2 7 , 6 2 , *

7 6 2 ,

6

, 6 @&

6 6 , 1 6 3 , 6 - ,

2 2 6

*

7 2 2

6 2

6

4 8 2 2

9 0 ,

6 1 + ,

6 6

, 6 , 3

8 2 , 69

6 ,

2 , 6 2 , , 2

, , 2 6 7 26 6 2 ,, ,

") "&! 2 2 2 , 3 2, ,

2 2 6 @& 6 2 6 2 2 6 3 , ,

, 6 2

3

6 2

>

,2 / , 3 2 , & > 2 ,

) + A , $M:! 2 2 AG/

2, , 6 6 2 6 7 > & 22

2, , 6

6 2 2 2 2 21

2 2 A


2 6 6 6 , ,6 6 : 2 2 6 2 2 ? ,2 2

> 6 , 2 6 2 , ,2 , 2, , ? 2

66 , ? , 2

3 2 AG 6 2 , 2

6 , ,6 1

, 2 6

, 7 & 2, , & 2

2

, 2 8 9 0 , 6 = 3

6 , - 2

2 !(M 2 2 6 8!# 2 :# 29 7 & , 5 O!'P 2 &

, @& 2 6 6 !( 2

6 )(2 , 6 4 ?

6 6 ,2

, ;

>

2 6 ,

,

) !&&! 6 3 , 2 D

O:P 0 , 6 6 2 , 6 2 2 & 6 6 > 2 , 2 2 2 2 6

, 2

, 2 . 4 6 , , 2 >

> 62 * 2

, , , 6

4 2 2 2

1) .! # . +$! 6 6 2 6 2 7 : . 8$'" 59 2? 6

2 2 = 6 & , 2 2

6> 2 , . 6 6 2 6, 2 6 , > 2 2 6 2 & 6 6 2 O:P 6 2 > 6 6 6 2 & 2 3 6

, ,

F

6 2 5 6 22 2 6 2 2 6 @ 6 2

,

, , 6 , = 6 2 ,6 6

, , > 6 2&21 ,

, , 2 6 , & @& , 2 S

2 = 6

, 8 1 9 , > 5 , D

6 , F 2 6

2 2

, > 2 - 2 , 2 . , 6 2 2 , 6

, , 2 26 6 2 6 & & 2 6 2

6) +*.0*4 10+ .0-"*4 ; > , , 2

, 6 , 1 , , 5 2 6 & ,2 8 (9 0


.! D / ,2 6 - - 6 0 @2 - 6

/ 3 @ ,2 2 1 2 2

2 , , ,2 2 / 2

2

, 6 2

6 2 - 2 2 6 ,

2 4 , 2 @

,

, 2

2 2 6 -

, 6 2 2

,> 6 2

2,6 4

6 2 2

,6 , 7 ,> 6 2 3 3 2 2 , ,

, 6 6 2 3 2 6 2 6 2 2 6 , ,6

2 26 2

2 = 2

,

2 2 6 3 & 2 , , 2 6 4 6 6 2 7 2

, 8*9 2 6 6 2 ,6 2

, 6 3 3 2 6 2 622 1

*) .& F& 2 ' + , 1 , 3 Y ; 6 , , D22 Y @ 2 , 2Y - 2 Y 0 ,

Y - &

2 Y B , , 2 4

2 2 , 2 3 , , ; , 6 . 6 ,

4 6 , 7 1 0

6 , , & # 8!9 8 & , 9 89 2 2 8:9 6 2 8)9

2 8(9 6 ,

2 8"9 26

2 ,

89 ,

8'9 ,

8$9

, 6 2 8!9 6 2 , 2 ,6 2 6 2 2

4 6 46 6 2 7 ,

,6 6 2 2 6

2,

, 6 . 2,

26 6 2, ,

6 , 6,

, 2 6 2 26 26 2 4 2

26 5 & 6 2 2 2 2 8 9

6 2 2 6 , 2 6 2 +2

3 2 6 2 4 & 6 2 2 22 X "

2

6, 2 & &

2 , 2


2 D22

22 4

, 2

2 ,

2, 2 , 2 2 2 2 &2

2 22

2

6

2 , 2

2 6 2 22

2 6 62 2 -6 4 24 2 6

+

& 6 2 2

6 2

6 - 6 , 2

4

) 2& G& ; 2 6 2, , 2 6 0 2 , , 2 0 2 ,6 2

2

6,6 , 6 , 6 2 2

5 &2 1 &

2 , 2 6

2 2 2 , 2

, 72 , ,M , 2 F 2

6

8 2 2 9 72 , 6

6 , 2 2

6 6 , 6

, 2

2 >

2 6

8 , 9

6

+ 26 7 6 6 , , 72 6 2 ,

.! .22 D # / ; .22 2,

; .22 0 - 2 0 2 * 2 -6 2, ! / 2 0 2 : 0 , , ) + ( A

" / . 2 2, ! . 2 . ,6 : 0 &

2 2 0 2 2 ! , , ,

, +6 6 : +6 , 2 , 1

/ G 2 ! . 2,

22

5

: 2 , 8 9 ) , , 6 ( +6 2 1

" , 6 2 2

2 2 6 2 ! +6

+6

: 2 , ) , 6 / 2 2 ! F , 2 ; , 6 6 . 2 ! G 2 , 6 : 2 62 1

G 2 ,

8

, 9 + ! +6 6 +66 / 0 ,

! +6 6 ;

. @ ,

! +6 6 ; 22

G / / 5 , . G - 1 8 B !"

!$


@&2

. . 2 / 8! : 9 0

4 , 2 8,, 9 - 6 .2 2 LL

>>

6 . ,

- @1 2 , 2 / E F - @ 2

, 2 G, 2 2 6 2 = A 0 0 2 6 2

+ 2 0 2 +6 8 6 9 . 89 > , 2 . & 2 & 8 9 2

.! -6, 2# / 7 0 -6, 2 2

7

22 6 ,

1 6 2 2

6 F , . , 6

-, 2 % 22

2 2 6 , 6 2 , 2 22 6 6 ,

2

2 6 1 6 6 ,

6 6 6 2 2 2 , * , ,

6 6 , 22 6 , 2 22 2 6 %

,

22 ,

1 6 2

,

6 & , 02 02

1 6 2 6 6 & 6 8 9 02

,

,2 , 2

6 ,

2 6 &

, .

1 6 2 ,6

,

02 , % 2 1 6 2 , 8,2 9

/ .2 .2 8! 2 9 2 2 2

@1 2

+ 2 6

E E F F 6 2

- -

- 0 2

0 A

G G,


/6 2

, 2 6 > 2 D , 2 D

2

7 2 , 2 & 1

6 2 2 0 2 , , 72

5 6 &

, ,6 ; 2 26 626&

,

6 & 2 6 , 8 , 9 26

, 2 2 3 22

, 2 , 2 , 6 7 ,

& 8 29

, , , 26

") " G& 2 2 2 6

, 2 6 2 6 , 6 2 , 2 1 ,

6 2 ,

2 6 6 , 2

3 .22 , 6

& 6 6 , , 6 , , ,

, , 2 6 2 2

2

4 6,

2 O!$P 026 ,

,

2 1 8 2 69 + 2 6 2

&6 2 8 , 29 2 2 6

6 7 2

6 6 , 3 1 , 6 , 2 6 2

6, ,6

6

,


2 2 1 ,

, 2 2 , 2 2 1 , 2 2 6 , 6

6 , 2 6 2 02 6 M , 2 2 4 , 2 ,

6 2

6 26 2 6 & 2 , > 2 2

2 6 , , 2 , 8 (9

) $ *& '= 5! 2 >

, 8

9 , 6 2 2 2 6

7 ,

O!P 2 D , 2 2 & ,

,6 , 7 6

,

, 7 2 76 2 , 2 2

6 6 6 4 0 ,

2 6 , , 3 6 , , 2 6 26 OP 6 + , &

2 6 22 ,

2 , 2 6

,

4 ,

, ,

2 0 , 2 1 , 2

, , 0 2 , 2

, ,

, , 8 9 26 2

7 & 8 9 26 6

6 ,

, 6 , 26 ,

, 2 , , , , 8 9 0

2 0 2 27

2 , 2 , 2 = 2 2 & 6

/

6 2

2 2 , 2 ,

2 6 , ,

, 3 2 2

D , 6 2 B

2

3 , 2 D , 6 6 2 + &6 6

6 2

, 6 +

,

, 6

6 26 2 2 8 9 , 2 2 2

+ 26 2 & 6,6 , 2 2 , 2 + 2 2 2 6

1 + 2 6

6 2 2 26 ,6 , ,6 2 , 6

, , 2

, 5

2 6

) G& . $ , . , = , 6 2 2 , 6 2 S


2 2 2 6 6 , 7

6 6 4 6 2 6, , 2

4 5 &2 2

2 6 D22 %

D22 6 , 622 .

, D22 6 2 2 6

> 2 62 O:P - ,

, 6 ; 8;.9 1

, +6 4 , & 6 ,2 6 & 1 , 2 2 (D 8(5A9 2,

2 OP

&2 6 6 , 2 , , 2 2

06 2 2 , 6 2 6 2 2 2 2

6

, 6 46 +

829 2 2 H 2

6 2 2 6 2 2 2 & ,6 , , 6 , 6 2 ,

6 , 2,

&

6 6 2 , 2 4 6

2 6

2 6 2, , , 6 2 & 6 2 , 6 , 2

,6 3

, , 8

9 2 3 & , 6 , ,6 , 6

,6 7 6 2 !$

,6 2 , 2 , 2 0 2 6 2 ,6

2 6 ,

,6 2 8

9 , 6 , 2 & 2

& 6

3 2 , ,

,6 > 2 2 6 , 2

, 8 , 9 . 4 6 ,6 2 2 7 22 6 6 2 6 6 2 / 2 , 6

3 6

, 3 6 2 2 6

, 0 !$' 2 6 2 82 9

,6 8 , 6229 8 , 9 82 6229 6 8 9 82 , 9

86, 29

2 O)M"P 7& 6 , 6 , , 2

6 8 ,6 9 8 9 , 6 2 , 6 6 6 2 ,6 2 4 7 , 2 6

6 2 , 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 2 2 , 6

2 , 6 6 , 2 6 6 , , 7 2 2 6 2 2 2 6 , 2 2 6


, 6 2

7

6 S 6 6 = 6 2 , , , , 2

, 3 2 , , 6 26 , 7 , 6 & 2

B , 6 3

2

? 4 , 6 2 , , 2 6 26

, 6 2 , 6 2 2 , OP @ 2 , 26 3 6 2

* !? . * . 2 4 6 6 2 6 26 2 !

6 , , , 6 , 2 6

+2 3 , ,

, D 2 6 2

, 2, 2 , ,

6

6 1 6 2 2 O'P + 2 6 2 2 7 2

2

6 2 6 2 6 6

6 2 O$P *

3 2 2

2 3 , 6 2 6 + 3 2 = 6 6 .

/ 4 2 6

2 6 O:P 4

2 O::!P +2 6

2 3 2 6 , 6 , 2 6 ;

,

3 6 6 6

, 6 2

2 2 6 , 2 6 & , 6 6

& 2 2 2 D 2 6 6

6, 6 5 , 3 2 6 2 2 '

!( 2 O):P 2 2 6 ! . , 2 O::P

6 , 2 2

> , 6 2

6

> 2 6> : . 2 0

6 , 6 2 D D D 2, & 2 & 2 D 4 S 6 2

2

2 6

6,

2 6 . 4 6

&,, /

, 2 6

, 2 2

2

2 2

> 2 6 ,2 0 2 6 , 21 G 6 2

, 2 , 7 , &

D2 2 2 6 2 ,

6 6 6

2 2 46 O:)P /

6 2 2 2> , & , 6 & , 6 6

6 ; 2 2 6 6 2 6 2 6 8 2 6 2 9

26 *

, 2 6


2

2 2 6 , ,

,

6 6

2 6 2

2 6 Y 02 2 2 3

0 4

, 6 2 2

6 6 D , , 2 2 26 2 , 2, 26 6 2 , 6 2 O:(P 5 2 2 6 2 , ,

2 2 2 ? ; 2 6

2 2 6

2 , 6 5 2 , 2 6 , 2 6 22 6 , , , 2 ' . 2 2 O:"P + , 2 ( . , 6

2 2 6 /

2 2 2

, ,

6

6 , , 2 6 6 22 6 , 2 ,6 4 2 , 6 , 2 6

26

6

2 S , 2 2

6

,, & 2 & 6 2 2

6 2? , N 2 6 . 2 0 6 1 2 6 2

, 6

2 2 , 6

, 5 6 , 6 6 3 1626 ,

, , , ,

02

3 46 6 2 2 ,

F , ? , 6

4 , ,

2 ,6 2 , 6 6 3 2 6 2 2 &

2, .

, 2 6

? @ 2 3 & 2 2> , 6

1 2 , ,6 2 2 6 2 6 6 2

7 1 2

, S , , 4

,

! C = , 6 2 6 , 3 6

, 2 2

2 27 ,

3 2 2 2 2

2 6 6 , > 2 , 6 6 6 D

6 , 6 2 2

2 ! 2 ,6 1

&2 6 2: 4 2 ( , 8!"( 9 ( 2: 6 , 6 2

& ! . 4 6 6 2 , 6

4 6 , 2 2 , + 2 6 8"N 6 9 6 2 2 5 6 2 &

6 , 6 O:P 6

2 2 2 6


2 , 6 2 2 , , 26 ,

6

, 2 6 2 6 2

6 2 6 , 6 & , ,

, , 72 5, 2

3 ,

7, # 89 2 3 6 2 2

89 3 , , 2 6 .2 6 ,

3

,

, 4

2 2

2 . 2 2 6 2 2 3

O)P 0, 2 6

6 2 6 = 2 2 , 3 2 2

> 2 6 & & 6 2? 5 &2 & 2 6 6 2 2 2 , 6 , 22 6 2 2

6 , 6 / , 2 2 & & 2 6 2 , . 2 6

6

, 7 6 02 6 6 2 2 2

, 2 2 6

1$) @ , ,

4 6 7 6 , 5, : 2 6 2 2

2 2 D& 2 2 2

, , 8 6 2 , 9 , O:'P @ 6 2 2 3 6 89 6 3 26 D


3 S 89 6 6 6 1 6 & S 8(9

6 2 2 6 3 8 9 2 4 O:$P

,

26 6#

( !

1$) @ 0 2 2

2

, 1 , 8 69

3 8D& 9 , 8 3 , , ,

9

0 & 24 2 6 , 2 2

,

6

6 ,

6 2 6 6 5 2 6 ! 2 , , , 2 2

6 2 2 2 , 3 / , 6 7 6 6 26

6 2

2

2 6

3 @2 3 S 2

2 ! 2 2


6 D , 6 3 2 & 6 , ,2

6 2 & 2 , ! ! !: 2 ! ! $ 2 2 , 6 8 69

& 2 6 , 6 O)P 6 , 2 2 6 ! ! : 2 8! 29 2 & , 2 6 2 2> S ( S , ,6 2 , , , , 6

2 , , , 6 , 2 2

! 2 8! ! 29 - 2 2

, 2 6 = 2 3 S , 2 2,

2 2

, , O)P

61 2 6 6

O)P 6 , + , 2

, 2 2 7 , 6 , , 2 2 56 2 2 2 2 6 , 3 S 44 2 , 2

2 ,

2 2 O)!P 0 2 S , , 2 & , ,

2 2 2

,

2 6 2 2 26 2 2 6 2

6 ,

6 ,

46 6 , 6

2 2 6 6

6, 26 6 , 4 2 7

6 O:$P 2 2 2

6 2

2 = 2 2, , 6 2 6 2 #

02 6 # 5 5

:

0

2 , 2 #


! @

! ! 5

! @ 5

)

(

02 6 2 6 S

# @ 5

"

5 6 2 2 & 2 6 2 6 S ,6 2 6 , 3 6

S 4

,6 6 . , 6 6 , 2 2 , 2 6 2 6 , , 6 / , 7

, 6 2 6 2 2 6 2 , 2 0 , S

3 S , 1 , S

6 2 6 , &

2 6 S # ( @ ( @ ( 5 ( 5 5 6 , & , 6 D& 2 2 # !

@ 2 2 2 26 @ @

2 S 8 2 6 S 9

2

@4 8)9 #

'

4 D& 8 2 2 2 6 2 9 8!9

3 & 2 2 & 2 D& & 2 6 2 2 !

7& , & 2 2 6 S 2 & 2 , @4 8'9 2 6 S , 7

2 2

D& 46 8 4 , 4 , 9 2 6 S 2 829

, , 6 2 , 2 2 2 &6 2 2 2,

2 2

2 2 2 2 6 S

?& =

# ( ! @ ( @ ( 5 $ ( 5 !

2 2 > 3 6 &2 6 6 6 6 2

2 , 2 6 D , @4 8$9 7 6 D& 2 66 2 , 2 26 2 2

82 9 2 , 7 2

, 2 , 1 6 2 2 @4 8$9 ,, 4 02 2 2 , ' 3 S

' 2 &2 % 2 2 , B , 2 2 2 6 ,, , , 3 S

' ! $ 2 2 2 ! 2 2

! " 2

2 2 . 2

6 2 6 S 2 6 2 8 29 = @4 89 ,


.!

B - 2 - 3 S 829 O)'P

0 2 2 = 86 9 ! 8 6 9 02 6 - , . +6 5 8 29 G

! $M! !: ! $ ! $ ! ! ! $M ! ! ! !! ! ! ! !: ! M ! $ ! " 829 O'!!P

0 2 2 2 6 8 2 9 +6 8 6 9 - ,

G 2

2

! M: &2 6 2 , 2 2

!(M 89 5 * O)'P ! ! : ! )

(

0 2 2 0 2 G 4 4

5 2 ! ! 5 2 # ! ! ! 5 2 # ! !

2 6 & 2 8 2 29 6 2 2

2 8 9 6 , 6 2 ,6 &2 +,6 &2

, D 7 6 2

, 2

6 2 ,

6 2

2 829

6 D& , 2 ?

: 2 , , 6 , , 4K ,, , , 2 36 6 S 3 2 . 6 ,

, 2, 6 2 A 6 6 2 2, S 02 , 2 2 2 84 9 6$ 26 , , 2 2 3 , D& 2 6 ,6 ,6

, & , , 2 2 , 0 2 1 3 2 2 , 6 6 2 6 2 2 6 26 2 6 2

; 2 6 D26 ,

,2 2 2 2 2 2 6

O)'!P , 2 2

2 7 , &2 . 4 6 , 2 , 6 6 ,2 , & +2, 2 6 &

, ,

6 2 , 6

8W9 S 6 2, , & 6 ;

2 6 2 2 , 8 2 6 2

9 2 6 S 6 , ,8 S 9 , 6 ,

6 , 4

2 6 8.+9 , ,( , 6 2 4 , 2,

6 ( , 2 , 4

S 6 ! 6

K@ 6 , 4 2 ( 4 ( $ 6 7


2 6

6 = , " & , , 6 /

2 , 2 8

2 6 , 9 2 2 2 ,6 : O)P , 6

2 6 , ,, 2 2> 6 2 , ,

2 6

2 2 , 2 6 , 6 , 2 2> , 2 6 , 2 , 4

S 2 6 6 ,, , ,

6 2 6 6

2 6 O)!)P > 2 3 1 2 ? , , 2 , 6 2 ( , , 6 , , 2, 2 3 6 2 , . 4 6

( 2 6 ;

, 2 ( ( 2 , 2 2 - 6 ( , 6

2 O)P 3

2 22 3 S 6 2 ! !: 2 2 2

! $ 2 , 6 , ,, , , 2 2

2

2 6 2 2 2 6 @4 8$9 2 , 2 2 6 2 2 2, 2 & 2 2, 6 1

4 2 , 2 2 A

2 2 6 S &

2 27 @ @ 2 2 ! , 2

2 2 + 2

& 2 6 ,,

2 6 ? ( 2 2 2> , 2

2 2 4 2 6 , 2 2,

&6 2

2 2 6 2

6 2 & ! 2 6

2 6

, 6 , ! 2 4 2 6 6 2 , , 2 2 2 2 - 2 2

, 1

, , 2 0 6 6

2

/ 2 , 2 2 2 2 , 2 2 6 2 2 ,

26 2 2 6 2 6 1 6 , 2

5, )K 6 26 2 2 2

O):P =

6 & 6 2 , 2 2 2

26 ,

6 , 2 6 6 6 6 =

2 , 2 F & 2

3 , , 2 7 2 2 #

F

"

!

K , 2 6 & , 6 2 2 , 2 2 &


7 2 2 >

2

> 3 S 4

, 2

3 &

3 = 6 2 , 2 2

2 3 S

2 ' , , 2 2 ? , 2 2 2 6 2

6 2 1

;

, 2 , , 2

2 , 6 2 , 2 6 7 2

2 6 , 2 ,, 6 , , 6 2 + , 2 , 6 , 2 2 6 3 6 6 2 , 6

6 6 2 A

2 2 , 2

6

6 2 @4 8'9

8$9 2 , , , 2 2 ,6

3 1 8 9 , 6 , - 2 , 1

6 2 , 6 2 2

6 2 & 6 ,

& 2 4 6 2

6 , 6

6 , , 2 , 2 / , 2 & , / , 6 6 62 6 , + & , 2

& , D22 6 6 6 2 6

, ,

1$) * 1 2 7 5 2 , 2 , 2 (

: . 6 , 2 D& 8 9

, 2

&6

6 2 & 2 2 6 6 , , 2 2 , 2

, 2 6 6 , 2

6 2 2 1 6 U

. = 2

2

2 6 > , 2 6 S 2 6 36 2 3 , 2 6 2 ,

6 2 @ 2 & 02


2 , &2 , 6 ,6

,6 4 2 2 6 2 , 6 2 , ,

2 2 6 2 6 4

2 6 2 6 3 ,

) 2,2 2 2 4 6 (M ! 2,2 6 O)P . 4 6 2 6 6 !

2,

, O)P 2 , 6 6 4 2

( . 2 2 2 2 6 6 2 2 0 , 6

,

- , , 6 ! 2,2 6

2 LL 6>>

3 ,

6 2

3 7 66 ( 2,2 ,

6 & 2 D& & 2

6 2 2, + 6 4 2 1

6 6 3

2 2 2 2 2 6 6

,

2 2? & 6 /6 6 2 ,6

, 2 , 2 6 , 2 2

2 , 2 ,6 2 6 2 2 6 6 2 2, & =6 26 ,Y 6 6 2

2 , 6 6 6 2 6

6 , & 0 2 , 6 6 ,6 /6 2 6 2 6 6 2

6 4 8 4 9 , 6#

#

!!

6 # 2 , 8 2 9 & 2 2 8 2 6 ( .9

, 8!$' 2 , 9 A 6 6 2 , 2 , ! .

( 2 8 H29 ,6 6 2

7

6 ,2 6

, 6 ) 2, 2 2 ,6 2 . , 4 6 6 )N 4 ) ,2 6 , 2 ,6 ! 2, 0 2

, 4 6 6 ! 2, , 6 , 2 8 ,6 B1 9 2

6 & 6 ,


6 2 6 2 2 , 6 6 6 6 B , 2 2 6 & 2 , , 6 2

,> 6 6 2 ,>

,

6 2 , , 6 6 , 2

2 2 2 6 26 @ 6 , , 4 2 , 2

6 4 2 6 , 6 7 2 6 6 , 6 S # ;

!

; 2 7 2 , 7 2 B>

,> 6 S 2 6 S 26 2

6 &

6

46 .2 , 4 ;

#

!:

,

@4 8!:9 6 , 7

,> 2 , 2 2 6 6 + ,> 6

6 S

4

6

2 , @4 8!:9 > , 8 , 9 6 S . 4 6 6 2

2 & 8 !

; B 6

6 S , 6 2 , 6 6

6

2 3 , 2

& 3 3 +

2 6 2 6 2 6 , , 6 6

6 2

6 , 2 2 6 , 8 2 6 29 & D . & 2 ,

, 2

6 2 6 , 6

,

2 2 3 , 2 6 2

2 2

6 2 . 6 6 6

, 2 2 6 6 1

6 O)))(P = & 2 2 6 S 8 2 $ 2

9 ? 2 , 6 -

*6 , , 2 2 4 O)(P# , ! , ! , !( =

!)

6

2 N & 6 2 2 6 S & 6

3 2 1

, S 4 !) 6 6 2 , 1 2 2 8 2 1 D 2 , 29 2 , 3 6 (

S 2

S , 2 6 2

2 , , 2

> 2 2 S ( 6 , ( ( , 2

6 3

S 2 1 2 2 & 7 2 6 S O))P#


, ! ": !( "! = !( @4 8(9 6 2 2 6 S 2 + 6 2 2 6

2 LL , >> 2

, 2

,

6) /C/ -A"0"%"*4 A.% / .0-"*44A , 7

2 6 2 6 6 2 0 22 6

6 2 , 2 6 6

21 6 2 ,

2 2 , @2

2 2

2 -

, , , 2 6

2 D 2 .

4 ,

2

2 2 2

6 6 2 , 2 2 4 1 6 2

2

2

2 6

6

; 2 2

, 4 6 0 2 6 2 7 6 , 6 , 6 , 3 3 D 6 2 6

6

3 02 6 6 , 2 6

2 6 2 4 2

4 6 &

6 2 6 2

4 6 2 6

6 26 6 2

*) 5! , 2 ! 2 2 4 , F 6 2 6 6 6 2 7 ,

, 2 2 7 2 B 2 2 2

2 66 1 6 6 , 2 2 6 , 2 2 72 , 6 2 6 2 2 2 S 2

6 2 6

,

2 6 2 2 6 2

7 2 2 7 2 D ,

, 2

6 , 3 2 6 6 2 6 6 ,

2 ; 6 &

6 2

2

) 0 A & 6 2 6

2 ,

, 6 2 D 6 .!" .: ,

7 6 2 & 6 , 2 , 6 , 2 , 6 2 2 2 , , 6 O)"P &

7 2 3 2 6 2 6 2 4 6

, 6 2

6 6 6 2 D 6 2 , 6 ,

, 6

; 6

6 2 &2 6 2 0 2 2 , 6

2 ; 2 2 6 , , 2 ,


& 2 84 29 , 2 A , , & 6 2

6 2 -6 6

, 2 , 2

O)P 6 6 6 4 6 , 2 & 6 6 , 6 2 2 D 2 2 2 2 2 2 6 , 2 . 4 6 3 , , 2

, 2 ,

2 6 2 O)'P - 8049 22 6 6 6 , 2 & 2 2 6 , - 2 2 , ,

, 42 2 6 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 6& , 6 &

2 02 6 2

3 , 22 ; 2 7

2 , 6 6

2 , 6

, 2 , 6 2 6

, 6 2 , 2 ,6 , 2

, 6 6 2 6 , 3 2 6 2

6 2 6 6 6 2 2

, , 2 27

4 6 2 2

4 2 2 , ,

0 2 2 6 7 & 2 2 2

2 2 2 LL >> 6

, 6 6 , 2¥J 7

6 2 2 !6

, 22

26 4

26 6 2 , 8

27 9 26

, 6 2 -6 6 ,6 6 2 D 6&6 6 62 86 6 ,69 6 ,2 , , 6&6 6 62 8. & A . 9 2 6 ,

2 6 2 6 F4 6 6 ,6 6 2

2 6 , 2 6 2 & 2 ,

6 869 2 2 6

& 6 , , 0 6 6 ,6 ,6 2 2 2 6 3

2

,

") - - 6 2 , ,

< 2 2 (N 6 , 2 & 6 2 2 3 6 2 ,

6 , 4 6 , 1 & 2

- 2 6 ,

2 , 72 6

6 1 & 2 6 & 6 6 2

6> 2 6 822 Y9 2 6 F 2 2 6 2 2 72

2 % 2 72 4

3 6

, - 6 , 6 2 D 6


) " . 2 2 2 6 2 , 26 D , 2 27 2 2 2 F , 2 & 2 , 2

2 , 27 8 2 9

2 6 2 6 26 6 3 6 2 26 F,6 7 6 2 6 2

2 LL 2>> & 6 2 6 2 2 27

2 , 2 6 !(N 4 G , 2

7 6 4 2 , 2 % , 2 2 2 2 2 / 4

&6 2 4 6

27 0S 27 2

2 & 4 2 4 7 2 , 2 N 1 , 2 - &6

&6 1

2 6 2 2 6

2 , , 4 6 O)$P 2 2 &

2

6 7 2 2

2

27 2 &

4 . 2 2 3

, 2 1

2 , &6 2 O)$P = 26 2 , 2 2 ! )N 6 , 03 2 2 4 26 , , 2 & , 27 4 ,

, , , 2 , 2 ,6 4

2 2 6 22

6 2

1 2 2 2 6 , 7 4 6 , 6 2 6 2 6 , 0 6 2 6

6 3

, 6 , A 2 2 26 2 2 'N 6 2

6 0 2 6 , , 2 2 6 2 , 6

6 6

6

2

2 2 , 2 2 , , 2 2 , 72 , 2 , 6 , , 4

, 6 , 2 , ? 6 , 6 2 ; 2 2 72 2 6 ,

6 2 6 ,6

2 6 2 2 = ,

72 6 , 2 2 ,

& 2 ;

? , , 1 4 2 72 2

4 7 6 2 &6

,

72 2 6 6 6 2 27 2

7 4 2 2 2

2 2 2 8 9 72

2

2 1 2

6 6 , . 2 2 , 2 6 ,

2 6,


6 > 6

2 , 2 3 2 6 2 6 2 6 2 , 2

2 2 2 2 , &6 8 6 .!"% 6 .!'9 , 826 .!)% 2 .!"% .!'9 , 82 9 ,

2

& 2

2 , - 6 , 2 , , 6 6 2 ,

6 , 6

6 3 6 , 2

6 1 ,

) 5! x3!!z * 2 6 2 4 , 2 62 2 & 6 ,2 ,

, 6 2 , 62 6 (MN 2 22 6 , 6 2 02 6 2 6 , ; 62 ,, , , . 6 , 2 ,6 16 2 , , 2 6

& 2 , , 2 6 2 2 2 6 2 6

,

, 2 2 ,

62

E 62 2 2

, /

62

2 2

, 2 6 66 62

2 6 , 6 61

2 6 , 62

, , 7& ,

6 , 6 O(P F &

, , 2 2 2 2 & , 6 2 ,

6 2 2 2

, 2 6 , 2 62

6 2 ,6 62 2 , ,2 , , ,

,

6

26 2 2 6 6 &6 6 & 62 6

&662 6 8 &6 62

2 . / 5 * 9 * ? 2 6

2 , , 6 ,2 ? 2 0 D , 6 , 3 , % 6

, 2 72 & , 6

2 , O(!P * , D22 6 D22 6 2

2 , 6

1) +$ 1 52 6 2 2 , 27 4 3 , 6 2 , 2 2

D 2 , 2 6 3

&2 2 F

6 2 6 2 6 2 , 2 & , . 4 6 , S

2 6 2

2 , , 2 = 2 22 &2 6 6 2 + 6 D 2 2 3 , 2

2 4 , 2 &2 2 6

2

1 26 , , &

5) " " 2 !$&! - 0 2 6 2 2

6 2 6 6


, 6 2 2 2 3 2 22

2 2 2 2 2 $ 3 ,2 2 2 , 2 2

6 6 2 , 2

2 , , & ; 6 6 2 , 26

6 , , 2

, , 2 0 , & 2 2 & , 2 , ; 7

, , 2 2

, 2 2 5 8 , 2 , 7 2 9 4 6 2 , 2 6 0

2 ? , , 2 2 2

, F , 6 6 6 2 6 7 > , 6 2

7 2 8

29 2 ?2 2 , 6 7 , @ , 4 4 ?2 , 6 2

) 5! % 2 - 2 .&! # , 2 2

2

6 , 2 02 2 , 2 6

, 4

2 2 ,

, , 6 2 6 ,

? 2 2 , 2 , 2& 6 2 2 2 2 5 6

, 6 7

.!

- 6 5 2

; 2 8 2 A0-9 = 2 = & &

2% , 4 2 2 . , , + , , , 8 2 9

6 , , 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 = & . 6 &

8 2 9

2

, 4 2 2 . , , = 2 86 2 A0-9 = 2 0 6 - 6 ,6 0 2 6 6

- 6

- 6

2 8 2 9

2 ( . + ( .

2 6 6 ,6 2 6

6

4

, G = 2 86 6 ,6 2 A0- !)9 -6 6 ,6 ) 8. & )9 -6 6 ,6 ) -* )

4 -* ) . , , G . 2 8 2 5 !)9 ; , 0 2 = & 2

4 0 2 0 , 5 - A0 2 B 5 2

& 2

2

, . 2

, = 2 ( . * 6

4 , . )( . ,

2 8 9 0 8 6 2 2 , 2 2 2 2 2

2 6 1 , 2 G . 2 8, 6 9 ; , 0 6 / & 0 2 4 0 N A0-6 '


$(N 89 (N

'"N 89 :N 'N :N

(N 89 (N !N !N (N !(N :N

(N (N

!(N !N ((('N (N (N !"(N N

!(N 'N !(N (N :(N

.! 8 9 6

- 6

- 4 +

.

6 4 , 2 2 . (( .

2, 1 . , , G . 2 8 , 29 ; , 0 0 6 . 6 4 *6

6

- 6

-2 6 & - 4 +

"( .

6 4 , 2 2 . ( .

2, 1 . , , 0 8 2 26 , G - 81 & A0-9 Q & 0 .2 = 2 4 2 1 &

26 2 6 , 2 , , , , 2 2

, , , T * 8 , ? 69 $ +. ) . $:) - 6 ,6 6

0 2 6 & 4 - 4 )2 8' M$ .9 . , , . $:) 2 ? +

6

, !N 2 6 & 8 ! 2 4 ! 29

, 2 ) 2 = 2 6 6 ,6 & . $:)

6 ,6 ,

7 2 22 6 2 2 , 6 2 2 6 2 . 2 6 , 2 6 2

, , 7 6 2 2 , 6


(N !(N !N

!:N !N !N !N !N (N $N !N

(N (N (N !N

'N )N !"N !!(N + !N

26 2 . 6 6 6 - 8049 2 2 2 2 &

, , 2 , 2

"

' .

, 2

2& 2 2 D 1 . , 3 , 2 & , 2 ,

?

2 2

, , 6 2 , 2 , 8 2 2, 1 2& 9 2 6

2, 1 22 & 2 6 6 2 06 2 6 2 , 6 7 , 2 , 2 2 7 2 , 0 , 2 21 & ,

6 6 , 6 2 B 2 2 6 2 7 , $ 2

2 6 2 2 , 2 2 2 & 4

6 2 "

' . , ( . 2 , , 2 , &6 ,

( . 2 2 7 , 27 = , 4

, 6 2 6 , 6

6 2 2 27

4

2 2 6

6 2

, , 2& 2 7 6

2 5 , 2 , , , , , 2 6 6 2 6 )

( . 2 2

6

, 6

& , 27 + 2 6

2

26 6 2 6 , 2 6 6 6 , 6 2 6 2 2 6 , , 2

2 ,


, , 2

2& 2 ,6 4

6 2

2 8, 2 9 , 26 , , 2 6 ,

2 72 2 2

, ,

2& , 7 , , 26 2 , 2 2 0

2 , 2 2

6 26 2 2 2 2

2 1

2 6 , 2& 2 6 2 , G 2 2 6 , , 2 , 2 6 62 ,

2

, 2 6 ! , 46 7 4 2 , ,

2 2 2 & 2 6 ,2 6 ,6 2& ,2

, , ,2 /6 6 . , 6 2 , 6 1 , 2 2 6 1

&6 ,

62 1 6 , 62 ; , , . 62 , 2 1 0 6 , 2 ,

$ , 2 4 2

2 , 2 , 7 6 2 2 2 2

, 2 6 6 , 6 4 2 7

2 6 ,

6) -+10+%*" 01 .0-"*4 .+*-/." A.% , 2 2 2 2

, 2

6 2 ,

6 6 86 6 29 6 2 8 , 9 6 2 2 2

, F 2 2 2 6

6 2 2

*) ,!!# , , 6 , 2

2 + , 2 6 6

4 6 , 2 , 2

2,

2

2 2,

, S , , 6 , 1 . 6 2 2

0

6 S 6 2

26 , ,6 , 6 2 3 , 6 S 6 . 6 2 , 6 , & 6 2 4 6 & &2

, / & 6 6 6 6 4 2 ! 2,

2 4 "

! 2, 6 2 6 2 6 6 26 2 2 6 2 &2 A 2 2 2 2 6 , 2, 2 6 2 ,6 6 7 ,

2 2 6 ,> 6 2 & 2 , , D 6 6 0 2 2 6 7 3 5 &2 2 2 6


, 6 2

26

4 7 , , 2 2 2 6 2

2 2

2 6 7 = 2 2 6 8 9 , ,> S

,> 3 S

. , 2 6 1 & 3 S + 3 , 2

6 3 6 ,

,

26 2 2

2 ,

, , 6

, 3 2 2 O(P 5 &2 ! 6 2 6 S , !' 2 6 O(:P *

, , & , 6 2

2 2, & > 2 2

2 S 2 2 6 , 6 ! 2 , ! . . 4 6 6 1 4 6 6 6 O()P = S 2 6 S 6 2 2 3 6 6

, 2 O((P + 6! , 2 6 &

8.: .) . . ..9 , , 6 , ,6 6 , . 4 6 2 , 2 6 2 ) . !!! . , O()P 6 "$ . & , 7

& / , 6 6 6

, , 2 6 4 , 2 6 6 , 6 6 2 2 6 2 , 6

1$) D 6 6 D22

3 &

6 2, 2 2 6 6 2 O()((P 2 , &2 2, 27 6 , 6 5, ( 6 6 D22

6 6 2 6

6 , O("P 22

3 6 , & 8 & 9


6 ,

, 2 6 3 &6 2 ,

6 5, " E 1

2 2 ! !!

! S 2

O(P G ,

& > 2 6

6 2 , &2

1$) G 2 26

7

! , / 2& 2 S !

! O(:P ,6

6 , 7 6 22

S 6 3 ,

, 6 4 6 & D 3 2 6 2&2 ,

2 ,6 22 6 6 6 , , 85, "9 & # , , 2 2 7 4 2, & 6 6


, &

O('($P = 2 , , 6 2

6 6 6 2 2 6 ,

, O($P , S 3 6 6 6 & 6 3 & 6 , 6 2 2

2 6 2 2 6 22 6 2 O!:"P ; ,

2 2 2 2 2, 2 2

4

, 86 69 2 & 6 D& 2, 46 2 O"P 3 2, 2 6 2

6 26 2 , , 2 2 8 9 , 2 & 2

2 6 2 . 6 6 2 , 6 = 2 21

2 B 6 , 6 2 2 6

, 6 2 6 6

2 6 @& ,, 2 ! 2 2 6 26 , 2 , 6> 2 2 6 6 ,

3 ! 6 6 2&2 D& 2 2 2 , , 6 > , 2 ,

; 3

, ,

26 2 6 2 , , , 6 , ,> 6 ?

2

,

,>

& 2 6

,

3 , 2 6 , O"!"P

,> 2, 6

, , 2 , 2 2 2

, 2 ,6

7 ,

& ,

2&2 6 2 , 2&2 6 , 22 & 2 6 ? , 6 2 , 2 2 3 ,

2

6 2 6 ,6

2 06 , 6 ,6 2 2 , 2

, 6 4 6 7

6 ,6 8(M!(N9 2

2 6

6

,> 6 = 2 6 , 6

2 2 2 2 , 6

2 @& 2 2& , 22 &2 ,

, 2 2 2 ,

, 6 6 3 6 6 , 6 2 O":")P 6 D 6 , 6 2 2 2 2 2 7 2 6 , 3 , 6 6 6 26 6 , 2 2 2 26 2 6 , 2 2

, , 8

,9 , 6 2 2


,

, 3 26 2 , , 2 2 6 1 , 72 2 , 6 , 2 6 2 ( ! , 2 6 ,

7 O"(P 4 6 2 , , 2 , , =

,

= , 2 + 2 6 6 ,

2 2 26 6 , O""P ,, 2 2 2 2 2 2 6

2 26 6 2 1 , 2 2 2 , 6 2 > ? ,

2 2 , ,

> . 2 2 6 6 2 2 O"P 2 , 6 2 2 2 4 6 2 O"P 6 2 6 6 8

6

9

O"'"$P A

2 6 7

, 2 2 2 6& 80;9 2 6 2 89

62 8@@9 6 & 2 0; , @& 2

6 ,

2 & , 2 O"'"$P 0; & 2 6 @ ,6 0; 2

, 6 2 2 , 6

OP

, 6 , 2

, , 3

, & , D 0; 8 9

8 9 0; 2 2 2 6 ,

6 ; 0; 2 2 2 &

4 2 0;

6 8M: 29 & 2 3 6 26 2 2 2 , O::P 6 2 2 6 2 2 2 2 6 6 6

,

4 , 8 , 2 6 9

6 6 2 2 2 , . , + 2 8 , 2 6 ,6 6 2 6 ,6 2 9 2 , , 2 6 2 , 6 1 ; 2 829 3 2 2 6

72 2 2

2 2> 2 2 2 6

, 6 & 2 2> , 3

, & ,

,

O!M:P 4 6 6 6 6 2 2 2,

6 , 3 6 6 8.! .!9

6

, 2 2 , , 4 2 2 4 2 0 2 2

2 6 2 6 6 &2


, 0 616 81 19

2 6 6 & @ 2

6 81 .!% 6 2 6 & .!9 ,6 , 2

, 2 2 2 ; 2

1 2 1 2 ,6 , 3

2 6

%

2 2 2 ,6 6 , 2 O)P &2 1 2 6 3 2 3 O(P 6 ,

2

3 2 6 2 6 6 6 2 . &6

6 6 , 2 2 2 , 6 2 2 3 2 2 26 26 ,

, , 2 2 2 & 6 2 &

2 2

, 2 ,6 2 6 6 , , 2 2 , 2 2 26 6 , 2 2 , &, 0; 2, 1 26 6 2 6

&, = 6 &6 26

, &

, 6 2 2,

, &

C!

= , 2

2

6 6 2

D 2 ,

2 6 2 76 6 2

2, ? 6 3 , 2

O"P 2 6 2 , 6 26

, 6 2 , 2 6 6 6 ,

,

, 6 2 3

7 6 8

9 . 4 6 , 2 ,

6 , 6 6

1 ,

, 2 2 6 6 2 , , 2 ! , & 2 6 2 2 , 2

26 2 2 6 2 2 2 , 5 2 ,

, 6

6 2 ,

, 4 6 5 2 2

, ,6

2

.! ? 2 ; 2 - ; .2 6 06 2 1 8 9 2 0

4 ,6 6 * 6 , 6 6 6 6 1 0 2 6 / 4 6 2 8 9

A 4 6 6 2 &6

= 6 2 2 6 6 8 6 ,

9


6 2

= 6

, , , 2 6 2 2 2

2 , 3 , , 2 2 2 62 , 3 6 2 6 6 , 6 2 2 . 4 6 , , 2 , 2 6 1 ; 6

6 2

2 6 26 6 2 2 , 2 6 7& 6 2 2 22 6 2

6 & 6 2

2 2 .2

1 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2 , ,

6 2 6 , ,6

2 6 2 , & , ,> 6 2 6 ; 6 2 ,

(N > 6

, 2 , 6 & 8 , 69 S 2&22 66

6 2 , 2 & (N 6 6 2 6 2 2 2

62 , 2

26 01 , 8 , 9

8 , 6 ,6 2 9 26

26 , 2 6 , 6 2 , 2 2 6 2 , 6

2 , 2 &

6 1 2 ,

2 2 6

26 6 , 6 6 7& 0 2 3 , , 4 2

3 1 , 6 2 6 7 22

8 6 76 , ,6 U9 A

/ 6

2

,6 ,

6 6 6 2 6 > 2 6 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 2 2 , 2

6 2 ,6 2 & 2 6 2 , 2 2 , 6 2 6 0 6 2 ,

, 4 2

2

4 2 ,> 6 2 6 2 , 6 &

6 2 2 , 4 6 2

6 2 2 ,

2 6 2 5 1 2 6 4 2 , 2 2

6 2,2 2 , ?2 2 , 7 2 2 6 2 2

6 2 8 9 .2 , 2 2 6 6 2 , 2 / 4 6 3 6 2

7 , 6 2 2 6

6 > , , ,

6 6 6 26 2 ,


C!

6 6 2 7 2

6 !N

2 2 !(N , 2 , 6 26 86 26 9 6 ,

& 6 2 2 2 2 6 2 & , 6 2 & , 2 , 2 6 & / 6 2 2 ,

6 6 2 2 2 2 , 2 2 6 6 2 , , ,

& , 6 6 2 2 2

, 2 4

2 2 2 , 26 6 , 2

6 !! =

2 , 2 2 , 2 2,

2 6 6 2 , 2

.! ?? 2 ; 2, 5 2 ;

@&

2 6 & , 0 >

; , 6 +,6 6 4

2 ,6

1 , F 6 A 2,

6 4 6

06 2 6

2 6 6 ,

06 2 2 <

6 6 8 6 2

, 9

2 2

2 , ; , 2 6 2 & 6 6 2 , 2 6 2 6 ,

, 2 6

22 @ 2 1 , 2 2 , 2 2

? 2 72 6 , 6 3 6 6 2 26 0 , , ,

6 2 2

2 6 ,6

1 0 4 02 , 6 2 2 ? 72 6 2 2 = 2 2 6 2> 6 6 ,

2 8 9 6 8

9 62 6 6 , 2 B 2 6

. 6 2 & 5 2 6 2 6 6 2

6

2 26

26 2 6 2

6 S 6

6 2 2, 6 B 2 6 , 2 2

2 6 2 6 , ;

6 2 2 6 - 6 2 6

, 2 6 6 2 ; 7 6 2

72 2 , ,

3 > . 2 6 6 , , 2 ,


2 6 , !N B,6 ! 2, 2 2 2 , , , 3 6 , . 4 6 6 , 6 0 7 6

6 6

, , 0

, 6 4 7 & , 2 , , 7 , ,2 2 , 2 B

, ,2 6 2 & 6 & 6 2 & .2 , , 6 2 6 2 2 'M'(N & 6 2 6 F

,

, 6

4 6 , 6 6 2 2 72

2 2 , ? , 2 , 6 6

6 , 2 2 4 2 72 6 OP 6 , 2 2 O'P , 2 , , 72 2 2 2 6 @ , 2

2

2 2 2 6 ,6 O("P =

3 6 6

, 0 21 2 , , 6 2 ,

6 2 , A 6 6 2

2 6 2 , 2

, 2 6 , &

6 6 2 0 2 6 2 6 2 2

, , 6 2 5 2

6 2 ,

6 2 6 , 0

, 2 2 72 , 2 2 6 , ,6

6 2 6 6 (M!(N 6 ,6

2 6 2

? 22 6 6 , 2 , 3

, ,

6

2 2 2

, 2 4

6 2 , ,

6 6

, 2 ,

6 2 2 , 2 6 , A 2 6

& 6> ,6

6

6 26 6 2 2 ,

, 21 ,

,

, 2 6 72 2 6 &2

, 6 6 2 5 , , 89 , 89 , 89 O$P

) *& 2 -#&! "&! !# . 6

2 , 6 6 2 3 , 2 + 2 4

, 2

2 6 2 6 2 2 2 , ! 2 6 8 7 9

2 2 2 8 > 9


.! ?

5 @ 0 2

06 , 89 06 ? G . ; 8 2 , , 9 G6 & 6 F

2 - 82, 6 ,9 - 1 + &

8 , , 9 - 2

2

6 8

9 B

6

2 , ,

6 ? 2 2 > 2 2

0 2 6 2 2 , 5 2 26 2 & ? ,

,

? 2 2

6> ,2 6 2

6

S 6 , 61 2

, , ,

, 2 6

6 , 2 2

, 2 A

2 2 6 26 , 6 2 / 26 6

6 2 6 , ? 02 4

2 6 2 2, 2 8 ,

69

2 3 ; 6 , & ,

22 6

, @& & 6 2 8

7 9 2 6 2 , ; 26

& , - 2

6

2 , 2 & , 2 . ,

+

2 2 2 6 6 6

2 2 , 2 26 , 6

2 , + 2 6

6

, , ,6

2 & , 2 2 6 2 6

2 , 2 42 , 6

2

6 + 26 7

&4 6

2 6 4 6 6

2 & 2 2 & 2 , 7 2 1 6 2 , 2

/ 7 2

2 2

6 , 2 2 2 6 , 4 2 6 8 9 6 6 6 2 ,

, 2 2 , 2 2 2

2 2 6 2

26 6 2& , 2 0 , , , 6 6 . ,

2

- 26 2 2 , 6 6 2 6 , < 2

2 > 2 2 2 , 2

@ 6

,

4 4 1 2 & = 2 , 2

%


, 2, 2 6 2

, 6 , 2 2 2 2 4

8 ,9 6 , , 2 2 4 2

6 , 2 & , 6

2 2 - 2 2 , 1 1

2 6 4 6 , , 6 6 2 2 62 2 6 6

, 6

6 2 & , , 6 66

2 22 6 , 2 2 , , , D 2 , , 02 3 , ; 7

2 6 2 2 4 6 2 6 2 2 + 26 6 ? 2 ,

, 2 0 2 3

2 36

, 6

, , A

D 2 26

6 2 2 2 6 2

, , 2 1 2 - 2 & 2 * , 6 6

, , 6 6 6 6 &2 6 ,

, ?

, .

4 , 6 6 3 , 2

2

, , 2 . 22 , 4 6

2

, 1 & > & , ,

,

, 6 D 26 2 , 6 1

, , 2 & = , 6 6

, 8 , 6 2 , 9 ; 6 2

, 2 6 , , 2 2

2 2 2 2 , 8 , , 9 5 7 , , 6 2

,

,

") 1 2 " 2 7 6 - &2 2 2 (N 2 2 2 - 2 6 6

2, 4

2

2 + 2 ,

6 6 2 > , 6 6

1 2 6 2

2 7 6 2 , , 2

,

( 2 , 2

6 6 6 6 2

! 2

, . 6 2 2 2 6 2, 1 0 6 2 2 2 ; 6


2 2 D , 8 6 2

,9 2

2 2 6

6 , , , 1 02 2 6 ,

, 26 . 4 6 ? & ,6 , 6

? 7 , 2 6 2 26 , , 6 2 ,

6 5 A 0 - 2 5 2 6 8A0-59 2 2 2 4 7 , 2 8'( .9

7 6 , - 2 , 6 2

, : 2 2, 7 4 2 2 2 ( 2 , 6 2 & ( !

2 '

, -

2 2 2 22 2 2 2 & 2 6 2

2 - 2 ,

,

> A0- TT 2 2 2

8 9 - 6 A 0 2 , 6

,

2 2 2 6 4 2 2 , , 2 !$" & 2 6 6 0

2 , , 2 , 2 2 2 6 , 2 ,

2 ,

46 O'P -, , 2

2 , 2 6 2 ,

, 2

2 2 6

6 2 6 , 2

2

A 0 2 2 2 @ 2 ,

2 , , 2 ,

, 2 A 2 2

, 6 , - 4

622 02

, 2, 2 6

2 F 2

2

, , , & 2 6 - 2 2 06 2 , 2

2

@ , 2

, 2 6 , 2 2 - 6 6 2 4 3 2 6

2 , 2

4

+ , 6 6 6 2

2 6 2 &

6 3 , 2 6 2 7 2 3 6 2 2 6 A0- ,

) -&&! !$& 2 , 6 2 26 7 2 2 2 , 2 82 9

72 6

6

6 , 6 . 2


2

6 , 6

6

4 6 72 & 2 1

, 2

2

2

6 2 6 2 0

,6 D 6 2 26 6 , 6 0 2 6 2

26 6

2, 7 , 6 6 , 46

, 2 5 2 6 3

6% , 3 ,

, 6 2 , 2 , 2

2 6 ? , 2 2 2 2 6 6 , &6 2 8&

29 D 2 82 7& 9 * ,

5 2 , &

2 6 2 2 D 0 2 4 2 ,2 , &6 2 2 2

, 2 6 6 2 2 2 72 6 72 & 2 6 2

, 6 3 2 21 , , = 2 &6 ,

6 6 6 72 0 2 , 2 6 2 6

6 6 ;

6 ,6 26

2

, 1

,

2 6 2 6 6

,2 ,

, , ,

2 ,6 . 2

2 2 , 2

2 , & = 6 2

2 2 6 2 6 6 6 2 1 7 1 &

2 + 2

2

2 6 0

6 6 8,2 9

& , ,

& , 6 @ 2 , 2 76 4 6 & 2 6 2 ,6

3 , ? 2 2 & - 2 6

) ' ,#~* &F& .9&!$&! "& ; 2 2 2 6 ,

2 6 O'!P 2

6 ,

, 2 6 G 6 6 + 8 2

69 ,

26 F , 22 , 6 ,

8 9 F , 2 6 6 62

, 62

6 2 1 6 , , 2 , 62 6 8 , 9 ; 1 4 3

, 2 8 9 D22

6 26

2 6 2

, 6 1

2 6

22

, 6

6 , 2 6 22

,6 3

,

7 2 , 6 &


,

2 ,6

,

2, 2 , , 2 6

; 2

2 4 , , 2 2 , 6 6

+1+" ! - F 2 , # 0" . 2

- 2 = , . !$: !"! * F = /

B + = .B. . B / , , )(: 8!$:9 : E 5 B2 E H E / H 0

* 5 ;

0 !() :): 8!$""9 ) B H 0

+ / -6 B (! " 8$!9 ( = , * : 2 - !$) " - @ 0 * 6 F2 F =2

/ @ / 8B

* - , 9 0 , G , !$': (:M" H = , @ =

+, H 2 - 2 ) !' 8!$('9 ' B H 0 H 2 ) ::) 8!$"(9 $ + /

E,2 2 $" ))! 8!$"9 ! B H 0 H 2 )' $ 8$"9 !! B = + # ! ;& A 6 - !$"( " ! 0 B2 . A 6 ., - ., !$() " !: @ E 1 2 '" "!! 8!$"9 !) B / 0, 0 H (( !!:) 8!$"9 !( * 01 / 0 : ! 8!$"9 !" E1

/ H - # +"

., 0/ G ' 8/ / /

H * 9 0 , G , !$ !: ! 0 -

= B B 2 06 (" "! 8!$)9 !' B F,, - . H6 ! (" 8!$)9 !$ / H 0 .2 . 2 ) !$ 8!$:9 E F 2 - 2 .2 ' 8!$"9 ! H B # 0" . 2

- 2 = , . !$: $ B / 0, . - 2 !" '"$ 8!$)9

: H H G @ 0

@ B + . - 2 !" $!$ 8!$:9 ) = B * ,

5 :( 8!$'"9 ( * = . 6 ! G ! 8B 0 F ,

F = 9 .B. - / B 5F !$': :M(! " = . 0 . !$' !)$M! H - 6 B + *6

+ " !

8B F / ,

+ 9 !$'$ (!!M($ ' . B / + /

* F 56

! 8B F / ,

+ 9 !$'( !':M! $ F / 5 !

8B F / ,

+ 9 !$'$ !:M : = ,

. +6, H B *6

H + , H 8G

- F1 9 2 - !$' !M:( :! = ,

. +6,

H B *6 H 2 " (": 8!$)9 : + + 2 * F 56

= +,

. B / H - 2 0 "$ '! 8!$'9 :: * F 56

@ @ F

E / , 2 0 E *

0 @ + " . G .B. - / B 5F !$' :) . * .

85 1

+ 9 + 2 - , !$': !"M!': :( 0 B

H 0

@ H - 2 - 2 : )'" 8!$'9 :" + - / F * 2

F / H 2 " !( 8!$!9 : H E H ! !! 8!$!9 :' * F 56

! 8 C . C .

8B / ,

+ 9 !$'$ M(! :$ * F 56

0 + 6

H B2 H - 2 0 ": )$ 8!$)9 ) B H 0

B F / , . G 8F * 2 9 ;& A 6 - !$': !((M!$( )! +,

0 0 H - 2 0 ($ !:" 8!$9 ) 0 0 +,

H + B6 , - 2 0 ) : 8!$)9 ): B H 0 + / * H /

H 5 H 2 ( ": 8!$"$9


)) * F 56

" " + " ! 8 B * 6

. H + 6 9 @ !$$ $:M!' )( B ; -

B + *6 - 2 B $ "": 8!$$9 )" Q @ . 1

; / H . 0 ' :" 8!$"'9 ) -

. 5& H 0 .2 . 2 !" :($ 8!$"(9 )' 0 5 @ = +,

F = / H 2 - 2 80 @ 9 ) !: 8!$(!9 )$ / = / 6 H - 2 - 2 ! (:: 8!$"$9 ( 0 2 52 = @ 0 . B

B H / $ "$ 8!$)9 (! 4 ' @

2 ; H !$) !)" ( * F 56

H B 2 H - 2 0 " !' 8!$!9 (: * F 56

H - 2 0 " :)( 8!$!9 () +, # # "!"=<"+ A 6 , !$$ (( = 02 ! ): " ! # "! + A 6 , !$' (" . 0, / 0 ! ::$ 8!$9 ( = E 1

B 2 '$ )! 8!$")9 (' * 0

/ 02

. 2 )' !:( 8!$('9 ($ 0 + 6 * F 56

* 0 H - 2 0 "! '( 8!$9 " * F 56

0 + 6 H - 2 0 "! ':' 8!$9 "! @ = 2 - 2 .2 ' ! 8!$"(9 " +, H 0 .2 . 2 !! '( 8!$"9 ": E + / / H -

G - H !! )" 8!$9 ") + 0

@ B 2 C ! E , / !$$" !:M: "( = E 1

B / 0, 2 '" "' 8!$"9 "" . 5 + G / 0 ! ! 8!$9 " B / 0, 2 $! "( 8!$"(9 "' B H 0

F B H 0 .2 . 2 ! '(: 8!$9 "$ 0 * @2

E F H 0 .2 . 2 !$ !": 8!$"'9 B H @& 3 , 6

- 2 ,6 0 0622 !!

, 2 - 2 ., G ) ) ! * 2

/ = / 6 " !

8B F / ,

: )

(

+ 9 !$'$ ("M($: = 2

, ! 8B . 0 B + *6

H + , 9 /. 0 F

!$$ !!M! /

= +,

- B6 - 2 B ( ("" 8!$''9 = +, = = 0

H F 5& * F 56

= 5 + + B G 6

. /

! . 8H

0 = E2 9 - 2 - !$') !M 0 @ +

* F 56

- 2 B :809 (( 8!$'"9


" * F 56

= " C 0/ ). 8B * 6 9 -G 0, !$$: ::M"( * 2 / H -

+, H - 2 0 (' !$' 8!$"$9 ' / H - @ , G .4

E1 H - 2 0 ( $' 8!$"'9 $ G - 0 F

0 G , H - 0 6

B F =2 . , : " , 8G - 0

+ 9 - 2 - !$$: )!)M)) ' F ; E , ; B ,

F 0 - 2 0 : !$ 8!$""9 '! 5 @ -

/ E 2 !) '" 8!$!9

Chapter 9 Disperse Systems Wandee Im-Emsap and Juergen Siepmann * 7 F , ,

Ornlaksana Paeratakul / 7 , 0 ,

) .+0/".0

*) "!F&

6 2 7 , 6 2 8 9 8 & 9 G 2 6 2 7

& , , 4 6 2 2 7 , ,

2 ,

2

2 6 2 @2 6 2 2 2 6 2

4

2 1

1 6 2 2 LL >> , , 4 2

,, , 26 7

? . ' !

!) 6 2 2 2 6 2 2

, 2 O!P

6 2 7 6 .7 6 !

2 2 4 , - 2 6 2 2 2

80

2

0 G

G% 2

. !)9 4 , , 4 , 2 4 4 2 6 22 4 8 , , 9 8 , 7 , 9 , 6 2 , 7 2 1

2 2 8 9 26 6 6 1 2 , 6 1 ,

2


Table 1 Classification Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Physical State of the Dispersed Phase and the Dispersion Medium Dispersion medium

Dispersed phase

Solid

Solid

Solid suspension (zinc oxide paste, toothpaste)

Liquid

Solid emulsion (hydrophilic petrolatum USP, butter) Solid foam Foamed plastics Pumice

Gas

Liquid

Gas

Suspension (tetracycline oral suspension USP, bentonite magma NF) Emulsion (mineral oil emulsion USP, Milk)

Solid aerosol (epinephrine bitartrate inhalation aerosol USP, smoke) Liquid aerosol (nasal sprays, fog)

Foam Effervescent salts in water Carbonated beverages

None

Pharmaceutical and other examples are given in parentheses.

and molecular dimensions. Generally, three classes are distinguished: molecular, colloidal, and coarse dispersions. Molecular dispersions are homogeneous in character and form true solutions. Colloidal dispersions are intermediate in size between true solutions and coarse dispersions. The term ‘‘colloidal’’ is usually applied to systems in which the particle size of the dispersed phase is in the range of 1–1000 nm and where the dispersion medium is a liquid. Nanoparticles distributed within a liquid and aqueous polymer dispersions for pharmaceutical coating applications are examples of colloidal systems. (Colloidal dispersions are described in more detail in Table 2

Sec. VI.) Dispersions containing larger dispersed phases, usually 10–50 mm in size, are referred to as ‘‘coarse dispersions,’’ which include most pharmaceutical suspensions and emulsions. The defined size ranges and limits are somewhat arbitrary since there are no specific boundaries between the categories. The transition of size ranges, either from molecular dispersions to colloids or from colloids to coarse dispersions, is very gradual. For example, an emulsion may exhibit colloidal properties, and yet the average droplet size may be larger than 1 mm. This is due to the fact that most disperse systems are heterogeneous with respect to their particle size [1–2].

Classification Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Particle Size of the Dispersed Phase

Category Molecular dispersion

Colloidal dispersion

Coarse dispersion


Range of particle size < 1.0 nm

1.0 nm–1.0 mm

> 1.0 mm

Characteristics of system

Examples

Particles invisible by electron microscopy; pass through semipermeable membranes; generally rapid diffusion Particles not resolved by ordinary microscope but visible by electron microscopy; pass through filter paper but not semipermeable membranes; generally slow diffusion Particles visible by ordinary microscopy; do not pass through normal filter paper or semipermeable membranes

Oxygen molecules, potassium and chloride ions dissolved in water Colloidal silver sols, surfactant micelles in an aqueous phase, aqueous latices and pseudolatices Pharmaceutical emulsions and suspensions

6 2 22 6 7 , 6 6

2 2 6 S 6 8 , 6 62 6 6 1 9 2 2 6

&

4 6

6 6 2

8 , 4 9 2 2 2 6 B , 2 , 7 6

2 2 6 6 2 2 6

, 2 6 26 ;

6 6 2 , 6 2 6

6 2 6 2 , 6 22 2 2

, 1 6

7 2 &

6 2 @&2 6 2 2

2 2 & D 6 2 6 2 2 , 2 2 6 2 7 ,, , 2 2 8 9 6 2 2 , 2 2 26 2 2 ,

62 2 6 2 2 , 2 2 ,, , 2 4

) -&&! *!& 6 2

6 26 OP F4 2

, , 6

D &6 2 , 2 6 2

6 8 2 9

2 1 , 6 2 , 7 , ,

6 6 2 , 2 , , ,


O:MP 2? 2 6 , , 2

, 4 , 4

2 1

, ,

1 , , 2 2 6 6 2 , O'M!!P , 2 2 6 2 , . 6 2 & 6

26

, 6 . 26

2 ,

8 , !$' $$2

9% ? , 22 3 , 8 , & 9%

, 8 , 9 O!P .

, 2 3 2 O!:P .

3 , 2

6 , 6 6 2 2 6 2 ,

1 6 2 2 & 2

. , 6 6 2 2 6 6 6 6 , , ,

, O!)M!'P 6 , 2 2 & ,

2 &2 6 &6 6 8+@09 6 2 &

4 62 &

&

6 62 , M 6 2 , 2 ,

, O!$MP - 6 2 2 6 2

, 2 ;

, , ? & 2 2 2 6 2 , 2 O:M'P 2 M & 2 , , ,

, 2 4 6 8;=9 2 2 = 6

2 2 6

, , 2

2, ;= 2 2 8=;9 2 6 2 6

2

3 0 2 2

2 4

6 @2 2 6 2 6 4 2 2

2 6 O$M:"P 0 6 2

2 2 , & 2 2 6 7 2 6 6 2 4 6

6 , O:P 0 4

, 26 2 , 2& ,

, 2 ,

, 6

4 ,

4 7 , 4 , 6 2 O:':$P 2

, 2 , 6 , 6 - 2 , 2 6

X 6 , , 2

27 4 0 , , 8 , 9 6 52 , 2

, ; 6 2 5 2 6 2 2 2 , , 2 6

26 1 8 , 2 , 2 9 , 2 , 2 2 1

2 & , 0 62 62 , , 2 , 2 2 6 6 2

; ,


62 4 62 , 2 , 2 , 2 2 6 2 ,

7 2 , 6 , 2 1

) 1/*%.*4 -+0-+. *) -&! - 2 , 7 1

/

, 6 2

6

2 2 2 1

3

, 2 , , 6

6

6 . 6 2 1 3

, 2 , 2 2 6 6 6

6 2

2 , 2 , 6 6

6 2 2

,6 2 85 2 4

42 6 2 1

0 G9

, 2 & 2

2 , 2 2

1

7 5 &2

2 22 , 6

26 6 , ,

,6 , - 2 6 26 & , , 2 2 , , 2 ,, ,

, 6

2 ,6

7

3 6 O)P 22

2 6

6 @27 2 21

5 &2 62 & 6 66 6 2 62 1

62 1 1 2 2 2 O!)!P -62 & 2 2 62 6 27

, G 2 & & 2 , 2 6 2

, 2 2 02 6 , , ,

&, , ,

6 26 . 1 , 6

6 2 6 2

2 2 3 6 2 2 1 6 + 6 S

2 S

,

D O)P 2 6 2

, , ,

8 9 26 2 , 2 8 , , 6

, 9

>

6

6 - , 6 7 ,2 2 4 2 * 1

0

O):P 2

1 26 3 , 6 ,

1 , 6 6 3 , 8 , 72

29 6 0622 2

, , 622 2 2 6 O))P 6 3 6 0 2 6 6 6 2 , , 6 2

6 D ,


,

& 2&22 &

2 2

2

6 ,6 - D 2

2 3 6 ,

2 2 1

1 6 2 , 4 ,

, 6

6 2 1 , 7 6 , O")(P .

6 , 2 4 7 1 , &2 , , 6 !M( 2

, ! 2 1 6 &

2 2 = 622

4 2 1 2 , 2 8 2 9 2 2 82 2 9 2 2 8 ? 2 9 O)"P 1 26 & , 0 > 2 4

, , 2 2 2 ;6 6 2 D 2

42 26 2 , 1 0 6 6 6 8 2 2 6 2 1 9 6 6 2 1 1

1 6 ,

, 2 = 2 , 6 , 1 , , 1 , 2 1 , 8, 29 4 6 O!:P 6 2 ,

1 , 1 6 ,2 2 4 6 5 2

2 1

& 6 6 26 2 G

2 *

, 2 2

6 2 4 7 2

+ 2 2 6 2 2 4 6 4

, 2 4 22 6 5 &2 ,

2 1 ,

, O))P 0 2

1 2 , 2 - , 26 2 2 2

2 G

2 6 , 4 2 6 , 6 6 2 , 2 . 2 2 2 , , 4 2 2 , +. 4

) 2& - 2&! - ; 2 6 2 &

2 2 O)'M(P = ,

2 # 7 ,6 1

7 %

, 2

2

, 6 6 2 , ,

) 7

6 4

4 4 2 6

2 6 ; 6 4 , 829 , !6 2? 2 , 2 , , , ,6

6 2 2 6 26 ,6 2 ! #


$ !

$$ !

!

$

$$

4 2 2

4 4 6 G 6 2 ,6 , 6

, 2 ,6 6 2 4 2

26 2 6 6

) 2 2

2 2 2 & ,6 0

1

2 ,

2 2 6 2 6 2 6 2 4 , , 2 2 26 2

6 /

2

,,2

, 6 6 2 2 2, 6

2 G 6 ,# 89 E 2 89

6

89

M

F

8 9 , , , 3 6 , ,

,

1 5

3 6

89M89 , = 2 2, 6 , 6 6 , 6 " @ , 6 6 = 6 ,

, 7 , 2 2

4

2 6 6 2 0 .

+ ) 2 4 , 4 2 2 , 26 2 2 2 5 &2

1 , &6 2 , ,

& 1

+

2 2 5 2 ,

6 6 2 8 , 62 2 & 9 , 5 &2 6 &6 , 2 2 6 & ,

2 6 , 26 2 , 6 ,

2 6 6 2 1 , 8-Q.9 +

, 1 , , 26 6 7 0 , 6 5 &2 , ;= 2 & , , 2 , 6 , 7 6 26 , 6 2 6 & , , 2 , :

6 6 0) , 7 , 02 6 2 , & , # , 6 6 6 : = , 2 2 ,

, 5 , 2 O!:P B,6

4 6 , # 7 6 , ,6

6 2 3 1


7 8 , 6 2 2 6 2 9

, LL >> LL >> , ?, F

G 6

; 6 , , , ,6

O(!M(:P 6 FG; 6 6 6 2 6

, , 6 2 2 ,, , ,, ,

4 6 2

3 6 6 2 , FG; 6 2

, 2 O()M("P

;= 2 =; 6 2 2 & 2 5, ! O!:P 6 ,6 ,

# ,6 3! ,6 3

,6 3 ,6

1$) ? FG; 6# , 8 ,6 3!% ,6 3%

,6 39

3 7 2

, # 3 3! 3

5 2 2

,6 2 22 3 , ,6 3 2 6 , =

,6

6 2 22 3 2 2

2&22 32& 6 6 2

6 , 2&22 ,6 32& ,6 2 2 S 6 6 2 6 ,6 2 22 , , 2 6 6 2 2 2 ,6 ,6 /12

2 32& 6 !M

1 &2 6 ( 2G O)!P

6 2 22 , 8 ( , 9 2, 2

D D 0 D

6 2 22

2 ,6 2 22 2 2 ,6

,, , 6 6 / 2 , FG; 6 6 2 2 ,6 S 2 ,6 32& 6 6 2 , , ,6

, ,6 32& 2

89 1 , 6

6 89 2 6

89 8 , 9 2 2 6 2 , 6 ,6 3 , ,6

, 6 6 2 2


2 2 6 , 2 ! ! V

, , 6 2 6 8 , 6 9 2 6

2 2 2 , 6 4 D , , 5 &2 : 4 D 2 6

01 + 6 O!:P

4 6 6 4 D 6 ! 2 6 , 6

6 , , 5 2 S 6 6 ,

& 6 6 6

+2 6 , , 6

, S 6 , 6 5 & 2 2 . B +) F

/ 0 . ,

. , 2 6 6 4 6 2 8 9 2

2 7 ,

2

6 6 2 2 2 , A , 6 4 2 2 ;6

6 6 4 2 6 2 6 @& 2 6

, , 6 , , 7 6

, 4 , 2 4 2 , # , 4 , 4

, ,

&

4 2 6 6 4 - , ,

$ , , $ 7 , 4

6 , !' 6 4 +6 6 6 4 , , 2 , ; 6 26 , 7 6 6 4 6 2 ;

6 6 6

4 6 6 6 4 6 2 2 , 2 4 6 2& , 6 , 6 7 , +6 2 & 2 6 S

, 2 4 ,

2 26 ? D 4 , 6 5 6 3

6 26 2 2 6

, 2 2 2 2 2 , 6 , 4 , , 2 2

6 6 4 2 2 3 & 2 2 2 S 6 , , 5 &2 6 ,

, ,

2 , 6 4 2 , 6 3 , , 6 , , ,1 ,1 , * , , 6 , 2 , ,1 , , 4 6 2 3 2 2 S 6 , , 8 , 9

6 4 2 6 2#

D 2 7 2 4 2 2

2 6 2 2


!

6 2 2 3 2

, 2 4 , 26 ,

26 4 , 4 4 4 , 2 LL >> ,

LL , >> , 2 # 89 6 6

7

6 ,6

89 2

7

, ,6 ; 4 ,

2 4 4 4

4 0 , 2 2 72

, 8

2 9

8 9 6

, 2 6 2 6

2 2 6 2 2 26 2 26 , 2 2 & 2 2 6 6 2

2 , 3 6 , ,6

6 ,, , 2

1 6 2 , 7 6

3 2 , 6 ,

? , 6 , 6

2 , 6 - 62 2 -62 2 26 6

, 62 6 4 2 2 6 2 4

2

2 ,6

2

, 62 6 62 2 1 , 6 1 2 O)!P @ 1 , 62 6 ? , 2

,2 2 2 62 ,

, 6 ,

, 2 6

, 6 2 2 2

2 62 6 2 2 62 ,2

2 , 62 2

D& D&

S 2 ,,2 , & , D

,, , ; 2 ,, ,

,,2 6 62 85 2 2

0 G

G 69 , 6 2 2 6 26 6 2 2 LL >> , 2 2 6 26

, ,6 26 6

,

2

&2 6 6 2 2 , S 6 , , =

, 6 4 , , 2 2# 89 2 ,

% 89 2 , 2

") ! !< "&

1 6 2

6 FG; 6 8 9 , , 2 , 2 , 1 ,

, , , , ,6 32& & ,6 ,

2 S 6 2 8 = 9 2 6 2 3 ,6 6 S

, 2 6 $' E 4 ! ! ! , ! ! ( H .

,6 2 6 6 1 :

" 2G

, & 6 6 1 "

! 2G + 1 & ! 2

6 ,

! ,2: 3 1 2 , 7 6 , 2

2

. 26

, 2 6 2 4

, ,, ,

, D 2 8 9 2 ,

8 2 9 2? 2

2 , 2 6 2

) 6 26 2

6 6 2 ,6 A 6 2 ,6 , 2 2 5 , 6

2 ,

2 6

, A , D

D

02 2 ,, ,

,,2 # ,, , 2 ,6

D 6 2 2


2 +

, 2

6 , 6 26 46 , 2 ,

2, , 1 , 3

, 6 ,

1 6 2

2 8 , ,6 6 ,69 4 2 2 6

2, ,6

6 2 6 2 2 ,

2 = ,6 6 6 62 6

6 4 2 2 S 6 62 &

5 &2 6 62 , , 6 6 2

= 62 1

2 , , 6 2 , > 62 8 , ,2 9 8 , 6 '9 S ,

? 62 2

- ,

2 8 , 9 &

4 8 , 9 O(P 02 2 2 ? , 4 6 , D , 1 , S 6 2 2

S 6 , 6 2 2 2 2 72 2 2 1 , # 1

2 @ 1 , 62 6 ? , 2


,2 2 2 62 ,

, 6 ,

, 2 6

, 6 2 2 2

2 62 6 2 2 2 2 62 ,2

2 , 62

2

D& D& 0 1 6

6 , 27 ; 2? , 2 1 6

6

& 6 3 2 , 6 , 7 6 2 2

) +!$&! - B ,6 6 D

2 2

D & 6 4

2 B , 2

2

2 , 2 ,

5 2 6 2 2 6 0 6 2 & 2 & ,

2

2 , O('M")P

0/ 4 $ / 0/ */ 1 , 2 2 2 7 . 4 2 ? , 5, 4 2 6 ! 2 6 , 7& =

6 2 6 6 2 6

6 2 6 2 6 6 , 8v 3 6 v

2 4 6 9 #

v

:

1$) 4 2 ? , 4 2 6 2 6 , 7&

* ! 4 D , 8* 9# *

* !

)

6 , *

& # * v !

*

(

S 6 6 * 6 , 2 D 5 6 ,, 2 6

2 6 , 6 4 , , 4 , 6 6 8 6 7 9 6


6 , 4 6 ! 2 4 ! 2

6 ! 2 2 8 4 ! 9 2 D 6 7 6#

!

"

A0 - 2 & 2 6 O 89

89P 7 6

6 6 4 7 2 # E 2 6 5 2 D 8 , 9 , , ,

, 89 85, : 9 O"(P 6

, 2 + 2 6 2 6 & 2 D

6 ,

2 , 6 2

7 26 2 2 2

2

7 6 2 7

&

*/ 6 D 6 , LL

,>> 2 2 D

,6 4 D , 2 LL >> 85, :

/9 2 2 26

,,2 2 6 2 , 62 A

,

1$) @

# 89 D 7 % 89 6 7 85 2 B "(9


, = 62 & 2 2 2

D , - D

2 2 , , , 62

2 , D LL >> 85, :

9 @&2 , 1 62 , ,6 ,2 6 2

4

*/ - D 4 & LL6 >> 85, :

.9 6 & 2

/ 6

2 , 2 4 6 8 / ,2 4 9 6 6

2 8 / ,2 4 9 6 4 8. 4 9 - D

D

*/ 2 6 , 6 2 2 2

& 6 2 4 6

6 2 7 2

6 * 6 2 , , 2 & 2 2 2 & 6

2 , , &2 , 2 & 2 , 5, ) O!:P + , * 2

6 6 # 8 6 2 9 8 2 9 , , %

4 6

, ,

6 , 6 2 6 6 2 2 , 2

1$) 5 6 2 & , & 6


2 6 , M 6 2 26 , D , ,

6

7 ,6 4 2 %

2 ,62 6 2 2 ,

, 6 2 LL >>

) 10+%/4*.0 *.6 *) 2& , = 7 2

LL 2 2 , 6

>> 5 &2

6 6 6 8 9

.;; , 6 8 9 / , 2 6 2 6 O""P 3 6 2 , & 2 86 4 9 8 9 0 2 , 6 6 2 6 4 6 , 2 2 , 6 6 2 6 26 6 2 / 1 , S 6 D , 2 2 6

6 = 6 , 6 4 &2 6 &2 & 2 + , 6 2 8 2 ..9

2 .. 2 ,, , 2 2 /6 ,

, 2

6

2 , 2


6 2 2 26 2 , 6 &,

2 4 6 % 26 6 2 F4 6 2 6

2 2 6 2

2 0 7 , 6

6

6

6 2

.5 8.2 , +

9 6 , & , # , , 26 , , 2 6 1 , ,

, , 2 7 6 0 7 , 6 2 S 7 2 6 6 6 6 7 2 , > , 6, 3 , 2

6 7 6 , 7 6 2

,

6 , , # 2 81 9

6 , ,

, , 2

0 6 6

. 6 , 6 , , 2 6 2 6 @&2 4 6 22 2 2

6 2 622 2 2 . 2 2 6 2

, ,

0 600 2 6,6

, A

6 6 + ,

6 06 6&6 6 , 2 .+:8.+98;.+.+9 ;+ !

!'

"

" , &2

- 6 6 7 6 8+F/9 6 2 O""'P 6 * S O"$P ( 6 , 2 +F/ 6 * S > , 7 +F/ , 86 ,9 6 6 ( 6 2 2 , # +F/

N 6 (

'

* S 2 6 6 & 8@;9

6 LLN @;>> LLN 6

>> 0 2 +F/ 6 2 2 6 6 1 2 6 , , 8 G/ 2 +F/ 6 2 7 4 27

2 9 5 6 2 , 6

26 , , 2 6 2 72

, - 6 6 2 ;= 2 2 6 6 2 =; 2 2

2 4 6 26 6 82 2 9

,2 82, 2 2 2 9 2

6 4 6 4 6 ? & 2 22 2 2 ( (N

6

6 2 , ,

1 6 2 2 2 6 2 6 2 2 & 72 , &2 0 6 2 . O!P

) -&, "!! 6&#$ *$ - 6

2 : 7 2 ,2

6 62 , , OP - , ,

,


6 26 , , O:)P *

2 2 1 , 26 62

&

,2 2 1 2 6 , ,2 6 4 2, , 2 6

, 4

6 2 + 2, 6 + ,

6

6 3 6 , , ,2 2 2

6 , / 6 6 6 2,

, , 26 , ,

62 , , 06 2 &62 6 6 &6 6 6 &6 6 2 6

2 6 , 6

7 8 , 2 ,9 62 6 8¨!N9

6 6 , 8©!N9 0 ,

, 7 6 , 2 2

A 2 6 62

2 6 2 = 2 6 6 & = 62

6

, , 22

2 , ,

2 6 , 3 = , 2 26 , 1 ,

& 6

2

2 , 2 6 &

6 & 6

6 , 2 2

") "!!$ *$ 6 2 6 2 & 6 6 ,

.! @ .7 - . 8,2

62 9 , ; , .7

; ,

-

&

0 &

0 &

2

-

& 5 & *

@& 6

0

=

06

0 & - 2

,

.6 2 &

- E 6 ,2 , ,2 *2 * ,2 F ,2 -62 C . ,

, , F ,2 - 0 T ,2 &

.

*

E

0 . # 2 6 2 &6 2 6 * 6 62 -6 62 6 6 & 62 02 6

, 6 +6 52

8 B

+ 7 + 4 6 2

2 + , 4 3 6 2 , 1 , + D 6

6 3 , 6 2 & 2 2 , 6 ,

3 6 6 2 ;2 8 , 2 9

1 8 , 2 9 26 6 , 6 & 2

1 ?2


2 6 6 , 6 4

, 2 ? 6 2 5 2 6 1 6 6 2 2 2 6 2 +

62 6 , ,6

+ 6 2 5 &2 6 6 & ,2

2 6 2 +

6 2 + , )M! 26 D

& 2 +

&2 + 6 4 , 6

, +

6 2

) -,, - , 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , 2

2 6

2 , 6 6 2 O(P 4 4 2 2 2

& 2 8 , 6 6 9 & 2 2 , 2 , 2 / , 1 2 2 , 8 9

& , 26 & .

6 2 6 D 26 2

D 1 4 6 2 , 2

, .

+ A0-

2 22

7 2 2 , 2

2 2 +

6 2 .

@2 6 2 6 ,

6 . 2 26 2 , 2 5 4 2

6 2 2 6 6 0

6 2 1 62

O"P 2 , 4 6 22 2 2

8 , 1 2 9

2 6 6 26 6 2 2

6 26 , .6

, 4 6 2 , 6 2

?


, ,

2 6 , 2

26 2 6 1 6 , 7 2 , 4

26 , 7 2 2 4 0 2 , 2

, 2 3 6 ;= 2 5 2 2 6 2 6 &6 1 8 9 2 6 0 2 , 2 22

, 3

2? S 6 , 2 2 , 2 6 8 9 &6 1 , 3 26 ,

, 2

; 7 26 8 , & 2 9 +

2 2 6 , 8 2 9

8 9 , , 2 O'P 5 6 2 2 ,

2

* , - 8*-9 ,

S 6 6 2 2

) *9 6 2

, & , , ? & 1 2 &6, G2

2

& 1 6 2 6 , 7 6 2 2 ,

2 , 26 6

, 22 6 2 ? &

4 2 &

6 , 6 6 6 2 2 & , 89 89 &6,

& 0 &

2 ,

,

2 &6, 6 2 , & 7 2 , 7 , 2 , & 6 & 6 ,

, @&2 6 , 6 6 &6 8/+9

6 6 &6 8/+9 6 22 6 , , 2 ! !N &

, 2 , , , & , 6

2 6 & 1 6 26 @&2

2 2 , 2 2 7

6 , 2 & 6 , , 4 ,

, , & 3 2 & 6 , 6 2 61 & 6 , 2

&

6 &6 S 6 26 ,

2 & , 2 6 4 2 2 7 ,6

6 6 ; & 6 , 6 2

6 6 &6 G2 @ & ? 2 6

6) /-0 7 6 2

2 2 4 5 &2 8

9

26 ,

, 2 2 8

, 9 & 2 22 , 6 2, , , 7 , 1 .


, ! 2 1 2 ( 2 2 2 , 2 !

( 2 = 2 , , 2 6

2,6 6 2 2 0 , , 2 6 2 4 , 4 6 , 2 B 6 6

& , 6 , 2 4 2 6 2 , 4 6 0 2 , , , ,

2 2 2

2 2 2 6 , , 2 76 6 , 4 , 2 ;

2 , 26

, 6 6 2 6 6 0 2

2 2 , 4 6 2 6 6

4

6 6 2 , 2 , 2

+ 2 ,

2 , , 6 , 2

*) '= 48 2 4 S

2 , 0 2 6 2

, 6 2 26 26 , 6

S 6 2

1 2 2 ,

2 2

, 2 2 2 LL/

2 >> 2 2 , 6#

:0

$

, 2 2 0 , > 2 6

2 , 5 6 , 6 2 7 LL 2 2 >> 809 / 2 S 2 2 0 6

6

6 6 2 ,

/ 2 2 2

2 2 2 2 , , 6

, 4 , 2 2 0 > 6 2 v # v

. ! . ! $ !'

!

2 !

2 2 6 . 6 , 6

6 2 2 , 6

2 ,,2

D 2 6

0 , 6

6 6 , 2 6 2 2 2 2 0 , 6

,

2 , 2 26 & 2 , 8;= 6 9 2 , 8=; 6 9 2 ,

3

& 0 > , 6 6 2

6 6

26 S 6

2 2 O$P ;6 4 6 6 22 2

2 2 2 2 6 7 + 4

2 6 2 , 2

, ?2 2

2


0 2 , 1 1 7 6 + ,

& 2 , 7 6 7

6 2 2 , 2 26 6 6 , 6 / 6 2 5 2 0 > 6

3 2 2

6 + 2 6 !:

, , 6

6

S6 6

, , 02 & 3 6 6 6 6 ;

2 6 6

6 * 6 6 6 2 6 ? 6 6 ,

7 2 7 2 2 ?2 2 6 1 26 1

6 6 2 , 2

,

) 1!&&! &&! - 1 2

, 2 2 = 6 , 6 & ,6

6

LL D >> 6

2 6 2 , 6 2 ,6 6 , 2 2 2 2 6 2

2 S 2 6 , . D 2

,,2 , 6 2 6

, 6

6

, , 1 M 2 , , , 6

S 6 2

2 A

26 6

2 ,,2 2 LLD>> LLD >> LLD >> 8LLD >> 6 29 = 2

D D 6

2 , 2 2 2 D 6

26 6 2 2 , . D 6 2 6 2 6 2, 2

, , 6 6

26 2 6 6 5 , , 2 6 , 1

, @&2 2 8!M!N9 2 8 , 2 2 9

8 , 2 2 9 O'M':P ? 6 2 + 3

D , , . D 6

62 + , , 2 6 O'!P D 2 6 2 D , , 2 2

, 6 ,

, 1

A

1 1

2 , &2 2&22 D

1 2 S 6 , D D 2&22 2 2 2 D 2 26

?

62 2 2 2 D 4 62 2 6 , 6 , &6 2 6

26

6 1

6 . 2 6 26 D , ,

62 2 = 2 , D 6 2 2 2 26 D , , 62 1 ,


6 < 6 6

66 < , 6 6 A ,

6% 6

6 2 D , 6 % 6

") "#! 58 -!# , 2 ,6 ,

4 , 1

6 O')M'$P 6 , 6 2 26 2 , 2 2# ; , 2 ,

62 2 ; , , , & 2 3

6 6 , 1 ,6 2 ,

, 2 6 2 , , , , 2

, , , 5> 3 2 3 2 2 2 2 , , 61

, 2 2 2 , 2 , , 02 D 2 3 02 , &

2

61 & , , 2

2

2

1 2 , & 6 , # ,

::

!!

6 2 % 6 , 4 2 2

2 2 2

2 6 2 2 8 !! ! " 9 6 2 !:N !N 2

,, 2

,

. 6 , 2 D

, , 2 6 ? 2 6 , . 2 3

2, 2 , 2

3 2 ,> 6

4 61 6 & 6 6 , 6 6 2 2 6 , , 6 , ,

, &

, ,

1

2 ; + 3

2 6 , , 6 6 &

6 2 22 6 2 ,2 , 6

6 , 6 , , , 2 D 8 9 2

2 3 2

26 2 , -62 2 3 6 26 2

, 26

, , 2 2 6 2 2 2 62 2 6 2, , , 6 2

6 , , 5 &2 , 6 6 ,

26 6 6 2 6 2 26 & 3 2 ,

& 6 3 , 2

, 2 2 , 6 62 89 G , & 3 6 2 2 8 ,

9 2 2 2 2 2 -62 , , 2 = ? 6 1 4 6 6 4 2 , 6 2 3 26


6 ? 7 2 1 +, 6 , 26 2 , 2 ,6 2 , & , 7 6 , 6

, 6 2 O')P

1 6 ,

,

, 3 & , 3 3 ,6 , 22 6 ,

,

1 2 ,

4 26 26 O$'$P# 89 1 , % 89 2 6 2 ,% 89 , ,6 2 , , 1 % 8 9 , , 8 , 9

8 , 2 , 72

9% 8 9 6

4 6 , %

89 2 & 2

, ,

) -&&! 66 2 2 2 2

2

7 89 2

, 6 2 , , , D , , D , ,

89 2

, 8 & 9 , + ,

3 2 , ,D , ,

4 2 , 6

6 6 6 6 2 ; 6 2 , , 8 , 4 , 9 2? 22 2 26 6 6 5 &2 26 !(M( 2, , ( 2F 26 2 2 , 6 !M 2F 4 6 , 2

2 2

, &2 6 ,2

7

2 2 2 , 6 , 4

4 6 6 2& 2 , * 6 6 2& 2 6 6 ,

,

7 4 6 8 , 9

2 2 O$P 66 , A0- 6 2 LL5 ; 0 >> 6 26 , LL; 0 >> 6 2& , D 8 , 2 9 1 , , 8 , 2 9

, , 8 , , ,2 & ,2 2 6 9

8 , 2 1 9 2 6 2 S6 2 , 6 4 6 2 5 2 4 , 2 , & 2 & 2

& , O$M$:P 2 & ,

2 & , 2 2 -

6 2 /6 4 , 2 & & ,

, 2 & 2 , , 62 6 6 ,6 ) 6 , , 62 6 O$)$(P

4 8 2 2 , , 2 &9 , 2 + , 2 , 4

, 4 6 3 6 2 8 9 , 2 6 2

6 , 2 & 2 8 , +

6 * 9 & , 6 2 6 , & , , , 2 6 &2 6 & O &1 -

@&

B 0 8-

9P

& 6 0

2 ,


&2 / 6

&6 2 2 , 6 2 6

, , 2

2 6 4 , 6 6 (

(N & 2 26 & :N , 2 2 ? 06 , 6 2 ? , 2 6 S 6 ? .22

, 6 , ;2

6 2 2

6

4 2 . !

) % 2 ,!$ 0 , 6 1 81 9

,

2 4

2 , 0 G 2 , 2 76

, 2 2 2 6

7 , 6 2 2 2 2 2 , 2 & , 6

, 8!M! 2F9

7 4 2 2 2 3 2 3 *

3 3

!

* ,

2 6 2 5 &2 ! 2F 2 , 6

7 , 2 2F * 26

, * 2

= * ! 2

,

6 , 2 4

2 , 6 6

2 , D

D 6 2 , 2 2 2 , , O$"P

D $N , 8* $9

6 6 , D 7 2 2 D * 2 2

D * & #

* *

!:

, D &

2 2 , 2 D 5 &2 ( 2 2 2 D 6 2 7 2 D 6 , D * 2 & , , 6

2 2 LL 3 >>

3 , 2 2 2 D 0 2

6 , >

2 2 , 6

26 2 , 4

2 2 G 6 5 &2 ! 2F , 6

,

2 , :" 2

, 6

2 2 6 26

,

, 2 2 7 2

2

,

9 , 8 9 4 8 & 9 , 6 1 6 26 , , O'!$P @2 6 2 6 #

O$'M!P , O!!!P

, O!:M!$P 2 O!!M!!)P

2 O!!(M!!$P G 6 4 6 2

2 2 6 , W 2 - 2 2 6 6 2 ,

, , @2 2 2 2 2 2 2 2

2

6 # 2 , 2 809 6 2

*) .# 2 ! /

2 2 6 2 2

, 4

6 2 2 0 ;= 2 , 6 2 4 2 )(N ,

6 27 . 6 4 6 2 2 =; 2 , 6 2 4 )(N ,

27 * 6 ;= 2 2 =; 2 2 7 6 6 , 2 2

2 ;= =; 6

, ;= 2 2 ,

, 2 =; 2 26 2 6 2 6

2 2 2 6 2

, 7 6 3

2 2 2 , 2

6 22 1 ) O!P

+ 6) %/40 2 6 2 , 22 4 8 4


2 2 2 & 6 2 2 2 6 2

.! 2 6 2 8=; ;=9 -

6 6

.

6

;

- 2 ,

2 2

2 2 6 4 6 6 2

2 , 2 6 22

& 2 & , 2 2 6

2 2 5, ( 26 =;= 2 O!!:P ! 4

6 , A 2& , =; 2

2

=; 2

4 , 6 A 2& , 2 =;= 2 2 = 8=;=9

6 2 8;=;9 6 2 2 B 6 2 2 , , , ,6 , 2

6

, O!)P S 6 6 2

=;= ;=; =;;

=;;; 2 O!(P .2 6 , 2 2 2 1 , 2 , 7 ;=

=; 2

!$($ H + 02 2 LL2 2 >> 2 2 6 2 O!"P /6 2 2 6 2

, 2 , & 2 2

5, " O)P 4

2 2 2 6 0?J2 O!P 2 2 2 2 6

2 6 26 O!' !$P 2 ?


, 4 , O!:M !:P + 6 , & 6 2

2 ,6 2 2 2 1 6 2

2 2 2 6 2 2

2 2 26 3 1 # 2 2 2 1 , 866 !M! 29 2 8 2 2 2 9 2 2 ,

$ F2 6 2 2 , , ( 2

2 6 2 2 2 6

, 4 2 2 6 2 , 2 2

, 6

3

2 2 6 G 2 O!::P , 3 6 85, 9 O!:)P 6 2 6 , 6

, , , O!:(M!:P 5 6

, 6 6 2 . !(

!"

) * . 0 6 2 7 6 / 2

O!:'M!)P 6 6 2

1$) D 0 2 =;= 2 85 2 B '9

2 ;; ;= 2 / , 4 0 6 2 6 ? 2 6 6

4 6 2 2 2 6

6, D 0 6 2 2 ,

, 62 2 2 27

& 6 4 ,

2 1 2 ;; ;= 2 A 4 6, D 62 , 62

7

, 2 2 2 , 2 ,

5 2 , ,

, 2 2? , ,6 2

2 2

, 2 26 2


) 1! - .& 2 ! 4 2 6

, , 2 ,

42 8 0 T9 @ 2 4 ,6 6 2 6 2 , 1 , 6 2 4 4 2

4

,, 2 7 2 6

2 , 2 2 , 3 2 6

7 2 2 2 6 2 4 26 , , 89

8 9 89 7 2 , 6

2 ,

1$) , 2 , & 2 2 85 2 B )9

3 2 2 2 2 , 6 D 2 2

2 , 4 6 , 6 7 2 2 ,

(N 6 2 , 2 2 + 2 26 , ,

, ,6 2 2 6 !N 6 2 . 6 , , , 82 N9 6 & 8 2 2 29

+ . !. @2 2 6 26 6 2 + , 26 , ,


8 27 9 6 6 2 , 7 6 6 27 6

6 , 2 8 6

, , 9 26

&

& @26 , , 7 , , # ! 0 2 2 2 72

2 2 2 2 22 72

;= 2 6 4 6 & 6 26 , ,

3 , 6

2 2 + 6 3 2 , , ? 6

6

+

1$) 3 6 2 85 2 B !:)9

:

G 6 7 6 4 4 2 , 72

, .

6 3 6 1 , > 1 2 6 2 2 2 1

2 & , 8 9

6 O!)!P

26 , ,

2 &

6 27 2 4 4 2 72 6 2 2

B , 2 27

6 6

5 4 6 2 2 26 , , OP 89 4 6 89 S 6 , 72

89


2 6 & . 2 26 3 27 5 &2 , 26 , , , 6

, 2 0 7 , 6 8+F/9 6 2 O!)P 6 * S 8 0 9 +F/ 6 2 6 6 8+F/ , 2

, , 6 69 27 27

, ( +F/ 2 2 6 0 +F/ 8"9

=; 2 % , +F/ 8'9

1 ;= 2 " , 2 , 2

, +F/ +F/ 4 27 22 6

& 2 , O!):P

.! D +F/ G 0 .22 6 A - 2 - 0

+F/

0 2 80 9 0 2 2 80 )9 0 2 80 "9 0 2 80 '9 0 2 80 '(9 -6&6 6 89 2 8 9 -6&6 6 89 2 2 8 )9 -6&6 6 89 2 8 "9 -6&6 6 89 2 8 '9 -6&6 6 6&6 6 62 8- -&2 9 2 F 8 2 ,, 6 6 9 +6 ,

0 2 6 /

+F/

6 2& , 4 , +F/ 2& 8

/9# +F/

+F/ ! +F// !)

5 &2 2& :N 0 ' 8+F/ ):9

N ' 8+F/ !(9 +F/ +F/ : ): !( !!'

.! B / A 0 - - 2 , 5 2 6 =

+F/ G +F/

6

!M) :M" "M'

- 6

,

0 26

'M! !M!: !:

.


0

=; 2 = , , = , , % ;= 2 ;= 2 ;= 2 % 1 , ,

'" " ) ): !' !" !(" !)$ !( $ M! M! ) M(

3 ") . !. 6 2 2 6 6 6 & , 6 2 ,

6

@&2 6 62 , , ,

&62 6 6 6 6 6 &6 6

2

+ > : 4 27 2

6 / OP

27 2

2

, 2& , 6 3 1 6

6 7 2 B,6 27 2

, # !

& ? , 6 2 - 4 # &

5 &2

;= 2 4

5 =; 2 2

.!

B 4 +F/ G @27 ;

=& .22 6 A - 2

.2

0 ! F ; B . 6 0 6 6 / & . . & . . . . 0 !

+F/

.2

+F/

!(M!" !" ! !" !" !(M!" !) $ !" !( !) " ' "

@6 1 6 26 6 2 E F 6 2 - & - 2 - B 0 06

!: ! ! ! ! ! ! $ ! M' !" "

"

0 6

8 2 B !):

2

2 6 2

2

;= 2 4 2 2 2 2 2

&2 .

4 4 6 2 5 6 6 8 , , 2 6 9

2 ;= 2 : & , 2 , 2 4 6 2

2 )

26 , , 2

6 2 27 4 6 2

") ! !# ) 5 2? 2 6 6 2 # D 2 ,

, 85, '9 O!))P


* 7 2 2 , ,, , 6 , 8 G/9 5 , 6 ,

3 2 2 6 72

2 6 D

2 6 ,

2

2

,6 2 6 6 O!)(P .

D 2 2 2

D , * 6 2 2 , 6 , , , 0 > 2

5 2 , 2 2 6

2 B , 1

, 2 21 2 , 2 2 6 6 2 S 2 , 6 , 85, $9 O!))P

7 6 . 82 9 . 6 2 72 , 2 2

1$) 0 2 3 6 6 2

2 6 ? 6 , 6 2 6 2

2 ,

2 6 2

2 ,

6 , 2 2 2 6 6

6 2 2 2 6 , ,

2 6

2 2

0

2 2 6 6 , , 2 0

26 26 , 6 2 2

,

1$) 0 2 D

2 85 2 B !))9


4 ! . 2 2 2 + , 6 6 > 6 2 2 , 5 2 , 2 2 2 3 , 2 6

2 6 2 2 6 4 @2 6 2 2 2 &% 6 2, 2 89 2

27 89 , , 6 , 2 89 2

, , 2 ,

,

8 9 2

2 26 2 6 6 2

2 O!))P 2 1 ) . 2 6 ) , 2 2 2 O!:)P

2 26 27

2 6 O!)P * , 26 46 , 4 2

2 6 2 2 2 2 , , O!)!P / O!P

, :( 2 ! 2 , ( 4 3 , 6 6 , 2 2 2 , , 2 , , 2 O!)P , , 2

4 26 6 2

+ + 2 2 22 6 2 3

2 , 6 2

6 2 2

1 6 &2 2 26 6 , 2 , D

2 2 2 , 4 2 S , 6 , 6 6 2 26 4 6 2 2 2 2 ,

2 2 , 4 2 6 6 B O!)"P


. ,6 2 2

2 , 6 6 1

, D 4 6 6 , 0 2 2 6

2 6 6 2 + ,

1 82 , 9 27 2

6 6 2 , 7 6 D

8 0 .9 B 6 2 2 2 , 2 O!) !)'P

6 2 3 , ,

3 2 2

2 2 , 7 ;= 2 2 & , 2 6 O!)$ !(P 2 6 2 > 6 6 2 1 2 2 1 2 8 0 G9 ; 2 6 , 2 2 , 4 6 2 , , ! 2 6 , , 3

2 2 2 , 2 1 O!(! !(P

6) "0440 * "0440*4 -+0 7 6 2 , 1 , ! 2 ! 2 O!(:P ; 2 2 2 2 6 2 7 , 6 6 6 6 2 2

1 , 6 2 ,, , 1 , 8 6 29 6 6 2 6 6 ,

2 , 6 2 , 2 6 7 , 6

, 6

2

6 6

, 2 2 , 2 ' O!P 6 6 2 2 6 , 4 62

8

9

,

!

*) 4& -!& 4 62 6 7 6 2 2

2 2 62 6

, 2 M: 2 , 2 4 62

, # 8 9

6 62 1 27 2 2

4 , 2 6 62 1 2 2 , 3 27 4 8 9 2 2 2 7 ,

27 1 2 2 2 , 62 2 & 6

2

62 1 2 2 6 21 , 62 1

2 6 2 5 , 2 22 6 O)!P# !

27 # 62 22 , 8 2& 9 62 2 27 , 4 , 2 6 2 27 # 6 2 22 , 8 2& 9 62 2 2

, 6 8 , 9 , 2& , 42

2& 6 4 , =; 2


;= 2

4 , 2 6 2

O!() !((P : 0 27 # 62 2 2 7 26 6 8 , 2 9 8 , &69 ,

6 2

, 27 F

6 , 2 , 2

2? , 2 , 4 ,

) &!

6 2 1 , ! ! 2 2

2

8 6 29 2 & 6 2 ,6

8 , 4 62

1 9 4 62 7 , 2 2 62 , 62 1

6 2 2 2

62

6 2 , , 2 , 6W26 2

, 6 5 2 , 2 2 6 6 , , , , S , 6

6

0

")

62 62 , 27 4 ;= 2 2, 1

, 2, 1 42

.!

@&2 . A - - 2 , 5 2

. 2 , / .2 . 2 . &62 6 . . &

@6 *

* ,2 +6 &6 6 6 -&2 !'' -6 6 ,6 -62 6 0 & 0 ,

A @2 2 2

, , 2 62 , , ,

01 , , ,

, , 62 , , @2 , , ,

, , @2 , , ,

, , ,

@ , , /

, 01 62 , ,

1 , , , G62 , , 2 2

2

, ,

, , G62 , , 1

G62 , , 2 2 , , , @2 62 , , , , ,

, ,

, , , , @2 1 , , , , , 2 , , * , , 2 , , 1 52 , 2 , ,

F

62 , , 6 , , /

, @2 62 , ,

, ,

8 2 B !

8 , 2 D 1 9 62 1 , 1 , O!("M!($P , 27 M 2 2 , A 7

, & , S , & 4 , 27 1 7 2 6 1 27 62 M ,M

2, 1 42 6 2, 1 O!P 6

O!(M!($P

6 2 D 1 O!($P = 2 D 1 1 , ,

, 2 6 O!($P 1 3 6 6

6 , 62

4 O!($ !"P


2 4 27 3 2 2 ? 2 2 O!"!P E2 O!"P 2& 6 2 2 6

-F*

2 2 2 , % 6 22 ,

,

4

3 4 , 62 -F

-F 62 6 8 9 6 LL 62 2 2>> O!":M!""P

2 22

, 62 2& 62 ,

22 2

&

4 4 , 2 , 6 2&

, , , , 2 7 2 LL , >> O!"M !P 6

,

4 6 6 62

, 2 ,

,

;= 2 2 0 , 4 26

6 ,

2

;= 2 2 2 2? , , 2

22 6 2

0 # 6 62 8 , 2 , 6 9 6 =; 27 4 2 2 O!:M!"P + , 2, 1 42 ! 2 2

2 1 , /6 4 62 27 & 2 2 , 6 2, 1 A 2 62 6

6 , 1 , 62 , 2 , 6 , , ,

2 , S , 2

& *

6 26 , ,

8:N9 6 , , 26 , , , 2 , O!P =; 2

, 4 , . 6 6 6 , , 0 6 2 2 6 26 , 4 & O!'P , ,

4 27 6

2 ,


2 , 6 2 6 26 , 4 6 6 27 4 =; 27 2 , 2 & 2 2 6 , , 6 2 , , ,

,

6 27 4 6 1

*

2

, 2 2 6 8 , 2 22 2 9 O!$M!'P

2 2 2 1 , , 22 2 6 2 & , 6

21 2 2 2 , O!':P LL2 , >> 6 , 62 66 2 4 , 7 2 2 , 2 2 26 , 2 , 6 , , , S 7

, , 62

6) -*+.+*4 -+ A.% , : 6 , 7 2 2 2 2 2 4 6

6 6 2 6 , O!') !'(P 0 2 6 2

3 6 , ? B 2 2

, ,

, O!'"M!'$P

*) -! ! F 2 4 6 , &

and stable. Unique to parenteral emulsions are the requirements for droplet size and surface charge [190], since the parameters have a direct effect on both toxicity and stability.

Particle Size The British Pharmacopoeia (1980) states that the diameter of emulsion globules for intravenous administration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger than 4–6 mm are known to increase the incidence of emboli and may cause changes in blood pressure [32, 190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have been reported to deform and pass through the pulmonary vasculature without difficulty [191]. In general, emulsions that contain globules 200–500 nm in size tend to be most physically stable. Smaller emulsions are utilized by the body more rapidly than larger ones [190].

Surface Charge A reduction in the electrical charge is known to increase the flocculation and coalescence rates. Sufficient high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable emulsion by causing repulsion of adjacent droplets. The selection of suitable surfactants can help to optimize droplet surface charges and thus enhance emulsion stability. Lipid particles with either positive or negative surface charges are more stable and are cleared from the bloodstream more rapidly than those with neutral charge [192, 193].

Ingredients Oils. Among many investigated oils, soy oil, middlechain triglycerides (MCT), safflower oil, and cottonseed oils are favoured for use as the oil phase due to their low incidence of toxic reactions. Purity is regarded as an important criterion for parenteral use. Undesirable contaminants such as hydrogenated oil, saturated fatty materials, pigments, or oxidative decomposition products should be minimized. Emulsifiers. Natural lecithin is one of the most widely used emulsifiers because it is metabolized in the body. However, type I allergic reaction to soybean lecithin emulsified in lipid solutions has been observed [195]. Among the synthetic emulsifying agents, block copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) have attracted increasing interest for parenteral emulsions. Other examples of emulsifiers commonly found in parenteral formulations are given in Table 9 [190].


Table 9 Most Commonly Used Emulsifiers in Parenteral Emulsions Emulsifiers

Range

Egg lecithin Soyabean lecithin Phosphatidylcholine Glycerol=propylene glycol Glyceryl fatty acid esters Pluronic F68, 88, 108 Poloxamer 401 (Pluronic L121) Polysorbate 80

1–3% w=w 1–3% w=w Approximately 50% 30–70% w=w individually 3% w=w 1.5–10% 5% 4%

Source: Adapted from Ref. 190.

Additives. Additives are used to adjust the tonicity and pH of emulsions and to increase emulsion stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent for parenteral emulsions. The pH of the emulsion should be also adjusted close to a physiological pH of 7–8 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl. Tocopherols and oleic acid may be added as antioxidants and stabilizer, respectively. Some commercially available fat emulsions and their compositions are listed in Table l0 [144].

Sterilization Autoclaving can be used for the sterilization of parenteral emulsions, provided the required sterilization conditions do not lead to significant product degradation. Alternatively, parenteral emulsions can be Table 10 Compositions of Some Commercially Available Fat Emulsions Trade name (company)

Oil phase

Emulsifier

Intralipid (Kabi-Vitrum) Lipofundins

Soybean oil 10–20% Soyabean oil

(Braun) Lipofundins

10–20% Cottonseed oil

(Braun) Liposyn (Abbot) Travemulsion (Travenol)

10% Safflower oil 10–20% Soybean protein 10–20%

Lecithin 1.2% Soyabean lecithin 0.75–1.2% Soyabean lecithin 0.75% Lecithin 1.2% Lecithin 1.2%

Source: Ref. 144.

Other components Glycerol 2.5% Xylitol 5% Sorbitol 5% Glycerol 2.5% Glycerol 2.5%

1 6 7 2 , , 7 5 2

7 2 2 2 ,22 26 + ,22 1 3 2 6 6

2 ,

2, 2 6 , 2 , 2 7

) -! - , 6 2 , 4 4 2

2 , 2 , ,

2 D O!$"M!$'P @& 6 ,

&

26 5 ,

, , 2 , 2

6

, 2 = ? 2 6

2 2 2 2

4 2 6

6 @& 2 4 16 1 ,6 6 6 6 ,6 ,6

O!$$P 1 2 2 61 6 6 , 61 6 & ,

6

,22 1 2 2 , , 6 2 2 2 + 7 6 , 2, 1 OP 1 2 4 !M ( 2 , 2 O!P * 2 2 , . !

6) "*+*".+7*.0 01 -+ A.% *) -&! < *!# - 1 2? 6 2 - 1 2 2 ,, , 6


,

1

26

2 46

2 6 2 1

2 ,

2 G 4

42 2 2 1

2 2 6 6 2 2 6

. ,

7 , , , , , 2 6 4 2 1 2 2 6 / 6 42 6 3 4 2 6 3 1 2 2 26 26 2 2 2

2 , 2 &6

2 2 6 2 7 2 42 2 2

2 6 2 , 6 2 1 , 2 ! 2 = 2

2 , 2 2

2 , 2 6 7 2 2 , 6 2 26 2 7 , ? 2 2 @

, 42

2 6 2 , 6 2 , 2 2 # > 2 8 7 , 2, 9 5 > 2 8

2 2 7 , 2 7& 9

? 2 8 7 2 , 2

9 = 6 4 S 6 , 2 4 6 2 6 ,

2 , 4 , X 2 ; , 2

2

,, , , ,

,, , , 2 2 6 8 9 2 , ,

% 2

,

2 2 8:M(9

, 2

2 2

@ 2 , 42 1 2 , 1 2 2 2 , ,6 , , , ! V = 2 2 6 ?

2 , &2 6 ( V 0

,

2 6 80@9 7

7 2 ,6 6 2

2 6 8@9 OP

! 0 6 6

6 / 0

2 , 6 , 2 7 )) 2 8 :( 9 0

6 ,

2 , 4 2 $ ( 2 6 , 5 2

1 , , 8 6 2 9 ,

7 2 2 61

2

2 2 6 , , 2 2

, 2 2

&2 2 2 & 4 6 2 4 6 6 0 , 2 2 , ,

6 , O:P 0 ,


1 , 2 2 0

, 2 26

1 3 2

2 0 > 8 0 G9 - 4 2 2

2

.

2

2 , , 2 , 2 02 2 2 ,

2 2 6

6 ,

, , . 2 6 2 , 2 ; , 2 2 6 / 2 1 , 6 , ( 2 2 ( 2 , 2 26

6 2 , 3

3 2 2 , 2 2 , 7 , 2

+ . . . . 2

2 2 6 26 6 2 2

2 4 2 2 v 6 42 2 6 1

2 2 , , 1 , 7 , 2 7 D , , , 2

27 , 26 2 , &2 6 )

,

1 6 2 @ 6 ,

,

2 @&2 . .

@ 1 . . @ 2 2 2 1 , 2 . ) 61 , 1 , :M: 2 2 2 ,

3 S

$.

. 4 , , 4 8C@F09 6 8-.09 , ,

26 2 2 2

1 86 69 F, ,

5 66

3

6 2 2 , 1

0 , 26 2 6 6 , , , = 62 2 6 , , 2 , 2

1 F, ,

6 6 62

6 B 6 O) (P C@F0 , 2 3 S

1 0 > 2 , 2 2 2 2

2 , , 86 $ 9 C@F0 &2 ,, , 22 2 2 , 1 , , 2 ( 2 &2 6 : 2 1 , & /

2 2

, 4 2 2 D

6 , -.0

1 6 2 , 6 2 2 6 2 , 2 7 D

C@F0 1 1

# . 2 6 , , 2

&2 ! 2 - 3 1 3

1


) 2 !&&! - 2 2 ,

? 4

6 , 2 # 2 2

2 , @ 2 2 , , 4

D

3 2

6 1 7 = 2, 6 , , ? 6 2 2

/ 2 6 2 2 2 6 46

2 - 2 2 1 6 6 6 2, v 7 , 1

6 6 2 2 4 6

2 2 2 6 2 ,

&2 6 !M!( 2 , 2 2

, 5 2 2 6 26 8 7 v+ + , 9 @ 2 6

22 6 2 , 6 , 4 2 , , 2 2 D 4 , , 2

@ 2 2 , 1 0 2 , 3 2 2 6 , 4 D , , 0 2

2 ,

, 2 2 1 6 2 2 , ,

2, ,

3 6 6 2 8 0 /9 O(" "M'P 2 2 6

,, , 1 , 2 2

2 O$ !P 2 22 6 2 2 6 6 , 2 61 8Q - 61 2 2 . 9 2 ,

8+6 F

.9 2 8 2 9

2 2 1 6 2 , 2 6 , 7 8Q B E2 0

% Q F Q - E 2 .9 7

2 , , 1 6 2 , , 2 2 2 6 2

") +!$&! % B , 2 2 &

, 6 2 46 6 2 5 &2 46 6

46 ,2 62 , , 7 2 6 , 6 ,2 62 6 , 2 , 2 6 3 > 6

, 1

1 D 6

6 2

D , , D , G6 26 6 6 6 , 2 6 2 6 6 2 , , 4 2 2

& 6 6 6 2 6 62 2 ,

,

2 +,6 , , 2 , 62


6 2 8 , , 2 2 9 , , 6 2 6 6 , , 2 4 , , 2

2

2 G2 7 ,

2 & 2 2 4 2 2 6 26 6 , ,

6 2 2

2 2

6 D

, 6 .

5 A

; 2 2 2 2 2 , 2

2 , 6 6 , 2 ,

2 2 , 2 &

2 , 2

6

6 G2 6 6

2 6 2 02 2 0 2 2 . 2

/ 7 2 / 7 2 2 , 42 2 , ,

2 2 6 ,

2 , 2 2 D

2 2 , , 2 2

,

6 6 4 2 , S 2 2 2 & 1 , D 6 2 2 5, &6

2 , 2 6

6

, 6 6

2 2 6 0 6 2

. 6 2 . 6 2

,

6

6

0 2 2 2 + B 6 .

2 ,

24 6 2 2 ( 2F 26 6 , ,

& 2 6 2 6 !M: 0 2 1 6 2 2 6 2 6 ,

2 , , 2 2 , , 2 ,

2 , 6 ,

) . 5,! . 6 2 ? 6 2 , ,

1 ,

, 8 , ( . ) . ) 9 & , 2 2 8) .9 , 6 6 26 4 & 2 , ,> 6 0, 7 2 , 26 ,

4 , 6 2

6 ,

, 6 , , , 26 2 , , , ,

& & 2 2 2 , 6 6

, , , 2 2 ;

6 2 , , , 2 6 2 2 ? 2 6 6 2 0 G.

B) %*/1*"./+5 * C/-%. 6 6 2 2 # , 1 , , 2 2

7 6 1 , 26 4 6 2 6 8 , 2 9 6 6 2 6 0 6 , 7 6


, 5 2 2 1 6 2

2 ; 2

& 2 , 7

, !M( 2 1 2 1 1 , 2 2 S , 1 2

5 7 D ,6 ,

, 2 2 ? 2 , 2 1 , 4 3 /6 , , 6 2 2 7 2

7 2 1 , 6

6 2

, ,2

1 2 1 , 26

2 - & 2 6 2 2 26 6 6 6 , 4 O!!P 2 D , 6 2 2 6 ; 42 1 2 2 , 2 , 1 8

,, , 9 2 2 2 &

1 6 2 , 2 2 2 , , 2 2

2 5 &2 7 8 9

0 6 61 6 , , 2 2 2 , 6 6 6 6 , 4 , ,

1 , ; 2 , 7 , 2

+ ?2 0 2 3 , 2 6 2 , . 2 2 2 , =

2 2 2 2 2 2

80 G/ , 2 22 6 4 2 6 2 9 0 6

2 1

2

0 26 6 , , 2 2 6

,

, 6 1

2 6 2

2 2 +2, 1 26 4

; 6 , 26 2 2

2 2 4

0 G/ 5 2 ,

6

, = & 2 2 , 2 , 6 2 ;

2 ,

, , 2

, , 2 , 1

, 0 2 2

2 , 2& , 2 6 ; 2 2, 1 2 6 &6 ; 2 2

26 22

26 4 6 2 6 8 0 G/9 ; 6 BI 6 2

2

2 , 2 2 26 2 2& ,

2 O! !:P

+1+" ! 0@ . B 6 2 # *0 / . B : # !$$" $$M::! H* 6 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !M : B/ - HB - . B,, G- 0 GE - 0 -* = , /6 6 1 2

H - 2 0 :#:($M:"( !$')


) -H 0 0 + H= , 2 # H 0 H. /6 + . G ) # !$$ !"$M!$ ( B 5 , /6 , 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" :!(M:" " H= , 0 + E 2 7 7 6 , H - 2 0 89#!$M!$: !$': E + + 2 0 6 , , ? G# 2 4

H - 2 0 8(9#(M(( !$' ' B - 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' (!M!$' $ E - F E

B0 F - 2 # F F2 + F 2 HF E , ) : - # F I 5 , !$'" )$M(! ! H 0 . # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( 'M$! !! H 5 1 6 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # $$' !:M)' ! H / , .

, 6 6 2 # H 0 H. /6 + . G : # !$$ :M") !: ) - # F I 5 , !$$: :$:M) !) H , ,6 # 0 . + / 3 # !$$" :M) !( B / 2 - -62 , # + F 2 B , *0 / . * 8 G :

# !$$' 'M!' !" 5 H , @ B * 6 # @ 1 + . " G # H = 6 I 0 !$$$ ")!M"") ! H0 F /= J B+ J -62

2 < D

H - 2 ":#!':M!'' !$$ !' B+ J /+F /J2 # B+ J 0 / /+F /J2 +

!$

!

:

)

(

"

'

$

:

:!

0 * . 0, # 2 0 7 - !$$' !)$M) = 6 .B 0 , F & 2 , 6 # H= * 6 !: " . . *

# !$$ !M() B + * 0 4 62 , 2 7 , 2 # H= * 6 !: . "

.

# !$$ '!M! E;B F 2

. 2 6

62 6 , 6 2 # H= * 6 !: . .

# !$$ !!M!" H = , * 0 4 62 72 2 # + F 2 B , *0 / - 2 , 5 2# 06 2 G :

# !$$' !$M!"! / - 2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$'' !$$M)) * @ @2 # H 0 H. /6 + . G ( # !$$ !:M!'' / 6 2 # EH F + + ., ) # !$) $!M:( B , @2 # F F2 + F 2 HF E , )" : - # F I 5 , !$'" (M(: F+ / - 2 2

2 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$$" )M!! * 2 2

2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ 0+ E , - 0 / @2 , M 2

# B+ J 0 / /+F /J2 + 0 * . 0, # 2 0 7 - !$$' :!M' / F

, - , 2 1 6 2& H - 2 0 ':8!9#M( !$$) - /2 B0 022 H F ++ 2 F 2

2 6 - 2& H - 2 "'#M' !$$!


: H/ /6 .= ? 2

# + F 2 + B , *0 / . * 8 G # !$'$ :$M)!" :: -H / = + E2 .0 0 6 @2

2 6 # H 0?J2 + + # !$$" :M'" :) H - 2 0 6

6 6 2

2 # B+ J 0 / /+F /J2 + 0 " * . 0, # 2 0 7 - !$$' !:!M!) :( B3 0 1 2 2 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G :

# !$$' !M) :" E = = -6 2 1 2 2 H - 2 0 '!8'9#M'" !$$ : . F H 2 2 , , 6 6 , @ H - 2 / 2 (8!9#)M" :' HH 0 # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( !""M !"$ :$ H . H 6 0 -6 2 , , 2 2

2 6 H - 2 0 '$8$9#!!"!M !!"$ ) - 1 2 2 # H. =2 / . F

# .2

+ !$( )! H= G

3 0 @ 6 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G !

# !$$" $!M!( ) + + 6 0622 1 6 . 2 @ , 0 (#!)M) !$) ): * 1 0

5 2 # @3 1

. 2 @ , 0 :#)M)! !$( )) + 6 - 3 , , , .2

!(#)M)( !$$ )( / . 6 J2 -6 2 , G 1

7 , H - 2 )#:M:! !$'' )" ) - # F I 5 , !$$: ):M)( ) - 2 F G HB . 2 2

2 & 6 2 # *F 2 - F @

)' )$

(

(! ( (: ()

((

("

(

('

($ "

"!

"

":

# -. + 2 1 " ,

# !$'" +

E 612 , 2 # H 0 H. /6 + . G ' # !$$: !:!M!) * Q, 7 2 # B *

. 8 !$ @ -

6 # - , . !$$( )!M(! @H= G 6 H* ; $ 2 2# @ !$)' / ?, F F

-6 .2 A00B !)#"": !$)! / ?, F F

H @& -6 A00B !!#' !$)! / . B A ?, F

G 6

; 6 2 6 H - 2 0 ($#(!M(( !$ H/ E6 - 2 # 1 2 2

6 H - 2 - 2 $#!$$M) !$ , G * - 5 * 1® 1. 6

6 # 5

2 ,6 H - 2 0 $#$M!' !$$ 5 -62 # 1 2

# @ 2

*

HG * . # !$$$ :M!! BH 6 F . B ,6

6 6 62

, 6 H 0 .2 . 2 !#!M!! !$($ - 0 2 D 2 H - 2 - 2 !"#!M( !$") H . G # . # 2 - !$: !M'$ @ 2 B ,6 6 2 # + F 2 B , *0 / "

. * 8 G ! # !$'' :"M(!) B2 B @3 , 2 6

2 D 2 H - 2 0 $#$$M$:: !$$ -@ @2 ,6# 2

# F . # !$$: :!:M:


") . G, - , 6 ,6 2 7 6 2 # F . "

# !$$: :!M)! "( + ® ,6 # F . # !$$: $M:: "" B , 0 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" !!M'" " B* F, +F/ 2 2 6 2 H 0 .2 . 2 :#:!M:' !$'! "' + 0 06 2

6 H - 2 0 :#$M$ !$') "$ =. * S .7 , 6 LL+F/>> H 0 .2 . 2 !#:!!M:" !$)$ =. * S @2 # B@ E 5 ;2 + . G ( # !$( "$M!' ! / * 5 2

@2 0 =2 , # - . !$(: . B ,

# F . # !$$: ((M!( : HF Q1 HH / 6 2 G62 , , 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$'$ !!M) ) H B / 0 -62 2 & # + F 2 B , *0 / . * 8 G :

# !$$' ):M'$ ( ./ , B - F + -

6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G !

# !$$" :M):( " @ +, 5 F @ 6 &6 1 # HH E . "

# !$') ":M =/ +, - 2

2 # HH E . # !$') !$M!!: ' H . 6 5 2 3 , 6 # HH E . # !$') :($M:'' $ E0 &

H 11 2 G A

, 2

'

'! '

':

')

'( '"

'

''

'$

$

$!

$

$:

$) $(

$"

2 2 6 H - 2 0 $#)!M)" !$$ B. H / . B -6 6 , H - 2 0 ($#(!'M( !$ ) - # F I 5 , !$$: )M(!! HF Q1 F 0 1 - 0 5 2 1 6 62 H - 2 0 "'8!9#!)$!M!)$) !$$ *. H 3 6 B+ ; B ,, , - D 2 6 6 2 2 . -62 0 ""#!:M!$ !$'' +, 02 6 2 2 H 2 - 2 0 @ )#"(M "" !$(' EH 5 - 2

2 2 H - 2 0 (#(:!M(:( !$"! / .

2

. H - 2 0 "#$M :) !$! H@ .

6 , 4 H - 2 - 2 !#":M":$ !$"' 0 , * / - , 4 # D ,6

6 H - 2 "#:(M)! !$$ / 0 // 0 @3 62

2 , H - 2 0 "(8!!9#!"!'M!": !$" . ; BF 0 H/ 0 1 B # + F 2 B , *0 / . * 8 " G # !$'$ :!M::) B / 2 ; - 0

, 2 2 # * 0 - . # !$$) !):M!( E2 2 + -

1 2 ,

6 H - 2 (#(M:" !$$! B 0?J4 . * 3 @2 = 0 H=

6 2& 2 7 - 2 B !89#!M!" !$$: B, 8 -

. 9 A0 - )!' 8!$'9 B, F 2 ; + = / 6 0 , 6 6 2 # & , 6 2 6 2

, H - 2 0 #:$M:') !$'! H@ , -6 6 , 2 H - 2 0 (:8'9#$((M$" !$")


$ 5 / G @2 6 # - / + + . G ! # !$': !$M'( $' H G 1 . 1 2

2

6 , 6 0@

.F0 . 0 # -6 2 @ , !)8!M9#:M:" $$ /B E2 B B

6 G 6 E 2 6 62 2

, 2 , 2 @ -62 H :"89#!(:M!(! ! . 02 2 . 0 # -6 2 @ , $#(M !$$) !! Q H Q H - 2 2 7 2 6 ,

, . - /

8:9#):M( ! 0 0 , * B 2 2

=;= 2 1 6 62 H . B ::8!9#!M! !$$( !: B 5 6

2 6 < 5 B ::8!9#:M!) !) E + 1 2

E 5 A , 1 ,

6 , 4 2 2 7 2 & 6 . 0 /# / !8:M"9#:M$ !$$$ !( - -4 , , 2, 1 # 3 , 2

6 6 H $8:M"9#:$M::( !$$$ !" 0 H 6 * , 5 2 , 2 2 27 #

, 2 H 5 @ , :$8!9#($M") !$$$ ! + *3 . . 2 B 6 H 8"M9#:":M:: !$$ !' H . 2

6

,

5 0 "8$9#$:M$$ !$$( !$ - 0 / .

B , . 1

, 26

H 5 @ , :(8)9#)$M)! !$$' !! F 2

):8!9#!M!: !$$$ !!! 0 , B 2 2 , 6 - 2 0 6 !8'9#:'M::( !$$' !! . *, 5 E 1

22 6 2 6#

!!8)9#::$M:)) !$$( !!: + ; -

=;= 6 2 , 26 , B )(8!9#(M" !!) 5 * H- F, . 5

1 + @2 2 # 6 D 2 & 2 , ,

- 2 89#!($M!"" !$$"

!!( * @ . 0 / ; 6 27 6 2

2 H - 2 !''89#::M)! !$$$ !!" . * , H 5 B ,6 2

2 . ; . 0 )8)9#''M$: !$$$ !! @ = . , + +32

;= 2 2 1 6 6 ,6

, . 0 # -6 2 @ , !(8!M9#!((M!" !$$$ !!' B . .2 2 # += + # # - ,2

- !$": !(M) !!$ /= / 6 . * # !$': $"M:( ! - / , 2 # + "

# B - . !$( :'!M)$ !! - . H / - 5 - & / B4 @ 5 2 ,6 ,

2 ,

, , B '#'(M$" !$$ ! * 2 1 6 2 2

"(#:M"$ !$$" !: * 2 2

2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#::M)" !$$ !) H + 2

B / 2 / , 2

, 2 6 4

4 2 @ H - 2 / 2 )(8!9#(M' !$$' !( -/ ;>

H= * 6 - 2 6 4 , B '8!9#(M) !$$ !" 5/ B F4 6# 2 2 2 H 0 .2 . 2 !$#('! !$"' ! H 0?J2 B F

, 0@ 5 , 2 4 1

2 . 0 "(#!(M' !$$" !' + / , F F A , 2 2 , 6 - 2 !!#)"M() !$' !$ + =

J2 ; 0J 2 A ; / F

2 2 2 2 . 0 # -6 2 @ , !:M!)#!:M"% !$$ !: = B 2 2 2 , 5

@& . - 2 !:#(M !$$! !:! + 0 E 2

1

2 2 @ H - 2 / 2 ):89# !$M!': !$$


!: / . * G / ®

1 F C H 6 B+ *6 6 6 , 2 2 2 6 2 @ H - 2 / 2 ):8!9#:M) !$$ !:: 0 G 2 . B -

1 2 6 6 2# - 2 + 89#$(M!!! !$$( !:) / - . @ 5 2 , # 2 6 - , B @6 B !$89#!:!M!) !:( . 11 B . @ @ B *2 / , / * 5 . F 2 - 6 H . B "'89#:M)$ !:" . = 1 = + 0 B B = B 5 , , , ,

, 6 , 2 H - 2 !$"89#(!M ( !: . 0 EJJ A/ 0 6 0® 06 2 6 2 ,

, , 2 / 2 /6 /2 2 !)":8!9#!)M!( !:' B / 2 6 2 - =; $'((! 8!$$'9 !:$ = 2@2 * / 1 H= 02 B / 2 0 , 6 ! 2 ? , 2 , 2 809 6 2 -0 - 20 0 2 8)9 -0

, !) = 2@2 B / 2 , 2 2 , 2 8096 2 , -0 - 20 0 2 8)9 -0

, !)! 0@ 5 , F0 C F + 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8

G ! # !$$" (:M$ !) @B * 06 2 H - 2 0 ()8!!9#!((M!( !$"( !): E 0 + E - 2 # -

+F/ # - / + + . G ! # !$': ::M:"' !)) * - 2 2 2

2 2 # 0 / " ) ! "

# !$$" )!!M(:) !)( / E/ - E 6 5

2 1 2 . 0 # -6 2 @ , !(#!"!M!"' !$$$ !)" B @2 2 , 2 . ; . 0 (#"(M

!) / 6 H * = @ , 2 6

6 2 2 H - 2 "#M! !$$! !)' / 6 H * = @ 022

2

6 2 2 2 2 , 6 ;= 2 - 2 !)89#!':M!$) !$$( !)$ E ;H 112 B ;2 @26 , /0 3 , 2 ,

6 4 5 +6 !)#)'(M)$ !( 5 / 5 + 1 0 B ,

2 . 0 # -6 2 @ , !#::M)" !(! = / 2 , 1

6 6 2 , 2 6 6 ; !$#:M': !$' !( F / C C6 - / F 4 1 2 2 # 1 , 2

- , @ ,6 .2 0 8:9#"M:" !$$" !(: @ * 0 6 * # 0 - !$' !() BE . , . + HB B 4 , 4

2 6 2 6 - 2 !!8:9#("M"' !$' !(( EF -6 2 ; 61 . 1

0 1 # H= , 6 !: . " . * # !$'$ ::M:( !(" B * 6 - + , *0 / 2 ,

? , ,

- 2 #!M( !$'! !( +H E 0 1 - B -6 , 6 6 2 , H - 2 # !)(M!(( !$'( !(' 5 E B+ J 00 . 2 6 86 &66 9 2 6 H . B $#!)$ !$'$ !($ B / 2 + .

2 62 6 2 D 1 H . B !#:M:: !$$ !" - 0 * .2 F 2 00 G . 2 6 8 ,6 9 2 7 , 6 H . B (#!)(M!(: !$$: !"! 0 /1 @ E 0 , 6 2 / 2 /6 )):#"$M ":) !$:


!" + + E E 2 - ,

,

,6 62 6 27 3 2

, H . B (#'$M$' !$$: !": + 5 5 - & H- , - 6 2 & > 2 @

) $"! 8!$'9 !") 22 6 + 5 H- , & - B* / @3 D 6 2

2 6 866 6 9

68 9 H - 2 - 2 )#(('M("! !$$ !"( 22 6 + 5 H- , 4 0 / H ? 2 , 6

2

2 68 9

68 66 6 9 - 2 B '#!!M!( !$$! !"" 22 6 + 5 H- , 5 - & 0 /

2 2 6 8 9 H - 2 0 $8$9#":M" !$$ !" . /

B * 6 @ - , 62 4 ,

1 0 - !)$'' 8!$''9 !"' + 2 . /

@ - / B * 6 !$$! .

2 2 ,, 6 + H - 2 #!!M!$ !$$! !"$ + 2 . /

@ - / B * 6 4 6 , H - 2 '#:$M)" !$$ ! @ 2

B * 6 @ - 4 62 6 , D 2

1 H - 2 '#)M(: !$$ !! @ 2

H. F & B * 6 @ &

, 6 8 9 6 , - 2 B !8!9#!:M!: !$$: ! @ 2

@ B * 6 , 6 8 9 6 , # 7 ? , 2 @ H - 2 / 2 :$#!:M!' !$$ !: / @2 0?J2 2 2 2 #

/ 2 !(#(!!( !$" !) 5H 2 2 #

2 1 # EH =

B * " +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( :M!'

!( =@ F , @- * , +6 2 2 # EH =

B * +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( !'M" !" @ 2 HH / , , 2 2 # EH =

B * +2 .8 - . +2 . . ;

# 2 - !$'( M): ! + 0 + 0 1 0 7 6 226 .

,#

2 , H - 2 '#!:!M!)! !$'! !' @@ + B. - H * ;21 2 2, 2 , , & 1 - 2 B $#:$M:$ !$$ !$ HH 6 B. ; 2 - 0

, 6 6 2 - 2 + (:#!M !$' !' @02,6 - B 2 , 6 6 2 2 - 2 + (#! !$' !'! @02,6 - B B ,

, 6 6 2 H - 2 - 2 :(#(:M(:$ !$': !' B. ; 2 0 , 6 6 2#

H - 2 '#!M:) !$'! !': B? 6 . G * . 1 5 - & - . 2 , 2 2 , H - 2 0 '8$9#$!M$ !$$: !') =B - 2 T F H + *B .H 5 HE F 0 H ,6 H 06 . + 0 H 3 @ 6

8 9# , 6 2

H - 2 8!9#M:$ !'( 5 / /B / -6 2 6 6 2

2& H - @ )8!9#!(M !'" +0 H@ ; E+ F * - / ,

, & -F* ?, - 2 B !"89# !!!)M !!!' !$$$ !' B+ J E J 0 * 0 80F9 , 6 @ H - 2 / 2 (8!9# !"!M! !'' 0 + B+ J 2 2 @ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)" !'$ -- . EH F2 E / 0 0 F? = / = 1 E = 0. C6 5 2 2


!$

!$!

!$

!$:

!$)

!$(

!$"

!$

!$'

!$$

!

:

)

2 6 7 1 2 & - 2 B !89#!(M!' * 56 2 2 - 2 0 6 8)9#!:)M!): !$$$ G0 E -5 E B F , + 2 - 1 2 2 Y H - 2 !:)#:(M:' !$$" * . B F6 G - 0F + 2 @3 , 6 2

, 2 1 H - 2 0 ''8)9#)(:M)(' !$$$ G F . 0 , = +2 6 B 0 BH F 6 ,

# 3 2 7 H - 2 0 '8!9# !$M!:) !$$' H2 /= J 3 2

2, 1

6 2

6 2 H - 2 !":8!M9#'!M'$ !$$' E 2 6

8F/9

, 7 62 6 > , H 22 2 !'8)9#)!M)$ !$$" *. +H 0 /; B?, -6 6 6 1 6 2 1 - 2 B !"8)9#("$M () !$$$ E = / 0 2

, , 2 1

H - 2 !(!8!9#:(M)( !$$ H 5 #

2 2 H - ))M )(#!M !$$" H 0 , 6 A 4 H - 2 0 (8!9#$M$ !$": B+ J E - 2 6 , - 6 1 4 H - 2 !"89#$M: !$$' E - 0 F 1 0@ E / + + B@ J 0 @ - 12

S6 2 6 2 2 H 2 . 2 )(8!9#M': -. 02 0

6 2 6 2 ,6 # H 0 H. /6 + . G !$ # :!!M:(" H= 0 , 2 # H 0 H. /6 + "

. G !) # !$$" ":M'" H B 6 - B G. , * ,, , 22 2 , H - 2 0 "# :!)M:!' !$'

( H B 6 - B 5 * @&2 2 , , , 22 2 H - 2 0 '#!)M!' !$'$ " H/ E6 - 2 # 2 H - 2 - 2 $#!":M !"' !$ G * F Q ; H* ® 2 2 6 H - 2 0 '$#!!:)M !!) ' E B+ J E 2

2 , 6 1

1 6 < ,6 6 6 H - 2 0 '$#!:!M !:) $ H . 22 D 2

, 6 6 2 H - 2 0 :#!(($M!(": !$')


! + E2 0 F @ 2 &1 2

, H - 2 0 #:M:( !$'! !! H E 0 6 6 ,

6 , , 2 # H 0 H. /6 + . G !) # !$$" M ! F+ / 0 6 2#

# + F 2 B , *0 / . * 8 " G :

# !$$' :":M:$) !: B G 6 2 # + F 2 B , *0 / " . * 8 G :

# !$$' ):M(!

Modern Pharmaceutics 4th Edition Ch1-Ch9

Recommend Documents