Metilparaben
44 1
20 Referencias generales 6 Wan LSC, Lai W F. Factores que influyen en la liberación del fármaco desde recubiertos de fármacos Doelker gránulos preparados por recubrimiento recubrimiento de lecho fluidizado. Int J Pharm 1991; 72: 163 - E. derivados de la celulosa. Adv Polym Ciencia 1993; 107: 199-265. Dow Chemical Company. Ficha de datos de seguridad de material: Methocel A4M, 2004. 174. Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Salud 7 Wojdak H et al. La influencia de las propiedades seleccionadas seleccionadas en la estabilidad de (EDQM). Farmacopea Europea - Estado de Trabajo de la Internaciona Internacionall emulsiones farmacéuticas. Pharmazie 1991; 46: 120-125. Armonización.. Pharmeuropa 2009; Armonización 2009; 21 (1): 142-143. 142-143. http://www.edq8 Dalal PS, Narurkar MM. In vitro y in vivo Evaluación de sostenido m.eu/site/-614.html m.eu/site/-614.h tml (consultado el 3 de febrero de 2009). liberar suspensiones de ibuprofeno. Int J Pharm 1991; 73: 157-162. Hladon T et al. Interaccion Interacciones es fisicoquímicas de los fármacos con excipientes de 9 El Gawad A et al. Formulación y estabilidad del ojo saluzide gotas. suspensiones. suspensiones . Acta Pol Pharm 1986; 43 (5): 471-480. Pharm Ind 1987; 49: 751-754. Li J, Mei X. Aplicaciones de celulosa y derivados de celulosa en inmediata 10 Huikari A, A. Karlsson estabilidad de la viscosidad de soluciones de metilcelulosa liberar sólido Symposium Series dosage.ACS, 934Polysaccharides 934Polysaccharides para a diferentes pH y la temperatura. Acta Pharm Fenn 1989; 98 (4): 231 Entrega medicinales y farmacéuticas Aplicaciones. 2006; 19-55. 238. 11 Huikari A. Efecto de la esterilización por calor en la viscosidad de metilcelulosa Mitchell K et al. Influencia del tipo de sustitución en el rendimiento de los metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa hidroxipropilmetilcelulosa en geles y matrices. soluciones. Acta Pharm Fenn 1986; 95 (1): 9-17. Int J Pharm 1993; 100 (1-3): 143-154. 12 Huikari A et al. Efecto de la esterilización por calor en el peso molecular de metilcelulosa determina utilizando filtración en gel de alta presión cromatógrafo Universidad de Oxford. Ficha de datos de seguridad de material: Metil Celulosa, 2006. http://msds.chem.ox.ac.uk/ME.methy http://msds.che m.ox.ac.uk/ME.methyl_cellulose.h l_cellulose.html tml (consultado el 3 de fegrafía y viscosimetría. Acta Pharm Fenn 1986; 95 (3): 105-111. ary 2009). 13 Anónimo. Informe final sobre la evaluación de la seguridad de hydroxyethylcelhydroxyethylcelRowe RC. El peso molecular de la celulosa de metilo utilizado en farmacéutico lulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil formulación. Int J Pharm 1982; 11: 175-179. metilcelulosa y goma de celulosa. J Am Coll Toxicol 1986; 5 (3): 1-60. Tapia Villanueva C, Sapag Agar J. Methylcellulose: su farmacéutico 14 FAO / OMS. Evaluación de ciertos aditivos alimentarios y contaminantes. aplicaciones.. Acta Granja Bonaerense 1995; 14 (enero-marzo): 41-47. aplicaciones Trigésimo quinto informe de la comisión mixta de expertos FAO / OMS sobre alimentos an LS, Prasad KP. Influencia de la cantidad de líquido de granulación en agua aditivos. Organ Mundial de la Salud Tech Rep Ser 1990: N º 789. la absorción y la desintegración de tabletas con metilcelulosa. Pharm Ind 15 Lewis RJ, ed. Propiedades Peligrosas Peligrosas de Sax de Materiales Industriales, Industriales, 11 1989; 51 (1): 105-109. edn. Nueva York: Wiley, 2004; 2408. desintegrante-compuesto 16 Mitchell K et al. Influencia de los fármacos sobre las propiedades de los geles y la an LS, Prasad KP. Los estudios sobre la hinchazón de desintegrante-compuesto películas de metilcelulosa. Drug Dev. Ind. Pharm 1990; 16 (2): 191-200. hinchazón características de matrices que contienen metilcelulosa o hidroxipropilpylmethylcellulose. pylmethylcellul ose. Int J Pharm 1993; 100 (1-3): 165-173. 17 Huikari A, propiedades Kristoffersson Kristoffersson E. reológicas de metilcelulosa soluciones: las propiedades y efectos de las sustancias añadidas de flujo generales. 21 Autores Acta LV Allen Jr, PE Luner. Pharm Fenn 1985; 94 (4): 143-154. 18 Csempesz F, Puskas I. C ontrol de la estabilidad física de liposomal coloides. Tadros TF, ed. Estabilidad Coloidal y Aplicación en Farmacia. 22 Fecha de Revision Weinheim, Alemania: Wiley-VCH, 2007; 79-89. 03 de febrero 2009. 19 Food Chemicals Codex, 6 ª ed. Bethesda, MD: Estados Unidos Farmacopea de 2008; 618.
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Metilparaben 1Nonproprietary Nombres BP: Methyl Hidroxibenz Hidroxibenzoato oato JP: parahidroxibenzoato de metilo PhEur: parahidroxibenzoato de metilo USP-NF: Metilparaben
5
Fórmula Estructural
2Synonyms Aseptoform M; CoSept CoSept M; E218; E218; Metílico del ácido ácido 4-hidroxibenzoico 4-hidroxibenzoico éster; metagin; Metil Chemosept Chemosept;; methylis parahydroxybenzoas; parahydroxybenzoas; metilo p-hidroxibenzoato de metilo; Metil Parasept; Nipagin M; Solbrol M; Tegosept M; Uniphen P-23.
3Chemical Nombre y número de registro CAS Metil-4-hidroxibenzoato Metil-4-hidroxibenz oato [99-76-3]
Fórmula 4Empirical y Peso Molecular C8H8O3152.15
6Functional Categoría Conservante antimicrobiano antimicrobiano.. 7 Aplicaciones Aplicaciones en la formulación formulación farmacéutica o Tecnología Metilparabeno se usa ampliamente como un conservante antimicrobiano antimicrobiano en cosméticos, productos alimenticios, y formulaciones farmacéuticas; ver Tabla I. Se puede utilizar ya sea solos o en combinación con otro
4 42
Metilparaben
parabenos o con otros agentes antimicrobianos. En los cosméticos, Tabla II: Especificaciones Farmacopea de metilparabeno. metilparabeno es la preservación de los antimicrobianos de uso más frecuente ción. (1) Prueba JP XV PhEur 6.0 Los parabenos son eficaces en un amplio intervalo de pH y tienen una
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amplio espectro de actividad antimicrobiana, aunque son más þ þ þ Identificación þ eficaz contra levaduras y mohos. Aumenta la actividad antimicrobiana Personajes þ þ þ a medida que aumenta la longitud de cadena del resto alquilo, pero acuosa Aparición de solubilidad disminuye; por lo tanto, una mezcla de parabenos es con frecuenciasolución Acidez utilizado para proporcionar una conservación eficaz. La eficacia de conservación es þ þ þ Metales pesados 420 ppm ambién Las impurezas þ mejorado por la adición de glicol de propileno (2-5%), o mediante el uso 125-1288C parabenos en combinación con otros agentes antimicrobianos tales como Intervalo de fusión Sustancias relacionadas þ þ þ imidurea; ver Sección 10. Cenizas sulfatadas 40.1% Debido a la escasa solubilidad de los parabenos, paraben sales Residuo de ignición 40.1% 40.1% (Particularmente la sal de sodio) se utilizan con más frecuencia en Ensayo (base seca) 98,0 a 102,0% 98,0 a 102,0% 98,0 a 102,0% formulaciones. Sin embargo, esto plantea el pH del pobre tamponamiento formulaciones. Metilparabeno (0,18%) junto con propilparabeno (0,02%) se ha utilizado para la conservación de diversos Pharma-parenteral formulaciones céuticos; ver Sección 14. 10 Propiedades típicas La actividad antimicrobiana ver Tabla III. Exposiciones Metilparaben actividad antimicrobiana de pH 4-8. Disminuye la eficacia de conservación con el aumento del pH debido a la formación de la fenolato Tabla I: Usos de metilparabeno. anión. Los parabenos son más activos contra levaduras y mohos que contra las bacterias. También son más activos contra las bacterias GramUso Concentración (%) bacterias positivas que contra bacterias Gram-negativas. IM, IV, inyecciones SC(A) 0,065-0,25 Metilparabeno es el menos activo de los parabenos; antimiSoluciones para inhalación 0,025-0,07 actividad microbiana aumenta con el aumento de longitud de la cadena del alquilo Las inyecciones intradérmicas 0.10 fracción. La actividad puede ser mejorada mediante el uso de combinaciones de Soluciones nasales 0.033 se producen efectos parabenos como sinérgicos. Por lo tanto, las combinaciones Las preparaciones oftálmicas (a) ,015-0,2 de Las soluciones orales y suspensiones ,015-0,2 metil-, a menudo se utilizan etil-, propil-, y butilparabeno Preparaciones rectales 0,1-0,18 juntos. La actividad también se ha informado de que se mejora por el Las preparaciones tópicas 0,02-0,3 adición de otros excipientes tales como: propilenglicol (2-5%); (2) Preparaciones vaginales 0,1-0,18 alcohol feniletílico;. (3) y el ácido edético (4) La actividad también puede ser
(A) Ver Sección 14.
8Description Metilparabeno se produce en forma de cristales incoloros o cristalino blanco polvo. Es inodoro o casi inodoro y tiene un ligero ardor gusto. SEM 1: Excipiente: metilparabeno; proveedor: Bate Chemical Co. Ltd; ampliación: 600A.
Especificaciones 9Pharmacopeial Ver Tabla II. Ver también Sección 18.
mejorada debido a los efectos sinérgicos mediante el uso de combinaciones de parabenos con otros conservantes antimicrobianos tales como imiDurea. (5) El producto de hidrólisis p-hidroxibenzoico ácido tiene prácticamente ninguna actividad antimicrobiana. Ver también Sección 12.
Tabla III: Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de metilparabeno en solución acuosa. (4) Microorganismo
MIC (mg / ml)
Aerobacter aerogenes ATCC 8308 Aspergillus oryzae Aspergillus niger ATCC 9642 Aspergillus niger ATCC 10254 Bacillus cereus var. mycoides ATCC 6462 Bacillus subtilis ATCC 6633 Candida albicans ATCC 10231 Enterobacter cloacae ATCC 23355 Escherichia coli ATCC 8739 Escherichia coli ATCC 9637 Klebsiella pneumoniae ATCC 8308 Penicillium chrysogenum ATCC 9480 Penicillium digitatum ATCC 10030 Proteus vulgaris ATCC 8427 Proteus vulgaris ATCC 13315 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 Pseudomonas stutzeri Rhizopus nigricans ATCC 6227A Saccharomyces cerevisiae ATCC 9763 Salmonella typhosa ATCC 6539 Sarcina lutea Serratia marcescens ATCC 8100 Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Lignorum Trichoderma ATCC 8678 Mentagrophytes Trichoderma
2000 600 1000 1000 2000 2000 2000 1000 1000 1000 1000 500 500 2000 1000 4000 4000 2000 500 1000 1000 4000 1000 2000 2000 250 250
Metilparaben 2.5
0.4
2259
1000 [Segundo deriv. log (1 / R)]
2437 2354
44 3
Metilparabeno se debe almacenar en un recipiente bien cerrado en un lugar fresco y seco.
2222
Tabla VI: Constantes de velocidad predicha y la vida m edia de metilparabeno disuelto en solución de ácido clorhídrico diluido, al 258C. 1og (1 / R) PH inicial de solución
0.0 1131
1664
2135 2367
2453
2244
- - 1100 1300 1500 1700 1900 2100 2300 2500
Longitud de onda / nm Figura 1: Espectro de infrarrojo cercano de metilparabeno medido por reflectancia.
1 2 3 4
Cambio constante k Æs(A) (Horas A1)
La vida media t1=2Æs(A) (días)
(1.086 Æ0,005) 10 À4 (1,16 Æ0,12) Â10 À5 (6.1 Æ1.5) Â10 A7 (3,27 Æ0,64) Â10 A7
266 Æ13 2 490 Æ260 47 000 Æ12 000 88 000 Æ17 000
(A) Indica el error estándar.
Tabla VII: Cantidad restante prevista de metilparabeno disuelto en solución diluida de ácido clorhídrico, después de la esterilización en autoclave. PH inicial de solución
Cambio constante k Æs(A) (Horas A1)
Densidad (true) 1,352 g/cm3 (4,96 Æ0,16) 10 A1 1 Constante de disociación pKa = 8,4 a 228C (4.49 Æ0,37) Â10 À2 2 (2.79 Æ0,57) Â10 À3 Punto de fusión 125-1288C 3 (1,49 Æ0,22) Â10 À3 Espectros NIR ver Figura 1. 4 Los coeficientes de reparto Los valores para diferentes aceites vegetales varían considerablemente y se ven afectados por la pureza del aceite; ver Tabla (A) Indica el error estándar. IV. Solubilidad ver Tabla V. Tabla IV: Los coeficientes de reparto de metilparabeno en aceite vegetal y . agua (6,7) Solvente
Partición aceite coeficiente: el agua
Aceite de almendra Aceite de ricino Aceite de maíz El dietil adipato El miristato de isopropilo Lanolina El aceite mineral Aceite de cacahuete Aceite de soja
7.5 6.0 4.1 200 18.0 7.0 0.1 4.2 6.1
Cantidad residual pronosticada ras autoclave (%) 84.77 Æ0.46 98.51 Æ0.12 99.91 Æ0.02 99.95 Æ0.01
12 Incompatibilidades La actividad antimicrobiana de metilparabeno y otros parabenos es reducido considerablemente en la presencia de tensioactivos no iónicos, tales como polisorbato 80, como resultado de la formación de micelas. (10,11) Sin embargo, propilenglicol (10%) se ha demostrado potenciar la actividad antimicrobiana de los parabenos en la presencia de no iónicos ensioactivos y evita la interacción entre metilparabeno y polisorbato 80. (12)
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Incompatibilidades con otras sustancias, tales como bentonita, (13)
risilicato de magnesio, (14) talco, tragacanto, alginato (15) de sodio, (16) se ha informado de aceites esenciales, (17) sorbitol, (18) y atropina, (19). Lo También reacciona con diversos azúcares y alcoholes de azúcar relacionadas. (20) La absorción de metilparabeno por los plásticos también se ha informado;
la cantidad absorbida depende del tipo de plástico y el vehículo. Se ha afirmado que la baja densidad y de alta densidad Frascos de polietileno no absorben metilparabeno. (21) Metilparabeno está descolorida en la presencia de hierro y es
sujeto a la hidrólisis por bases débiles y ácidos fuertes. Tabla V: Solubilidad de metilparabeno en diversos disolventes. (4) Solvente Etanol Etanol (95%) Etanol (50%) Éter Glicerina El aceite mineral Aceite de cacahuete El glicol de propileno Agua
Solubilidad a 258C a menos que se indique lo contrario 1 en 2 1 de cada 3 1 en 6 1 en 10 1 en 60 Prácticamente insoluble 1 en 200 1 en 5 1 en 400 1 en 50 a 508C 1 en 30 a 808C
13 Método de fabricación Metilparabeno se prepara mediante la esterificación de p-hidroxibenzoatoácido zoic con metanol.
14 Seguridad Metilparabeno y otros parabenos se utilizan ampliamente como antimibial conservantes en cosméticos y farmacéutica oral y tópica formulaciones. Aunque los parabenos también se han utilizado como preservación ivos en las inyecciones y preparados oftálmicos, que son ahora generalmente considerado como inadecuado para este tipo de fórmulaciones debido a la potencial irritante de los parabenos. Estos experiencias pueden depender de la respuesta inmune a enzimáticamente metabolitos formados de los parabenos en la piel. Los parabenos son mutagénicos, teratogénico y noncarcino11 Estabilidad y Condiciones de Almacenamiento génica. La sensibilización a los parabenos es poco frecuente, y estos compuestos Las soluciones acuosas de metilparabeno a pH 3 a 6 mayo ser esterilizadas por hacen ratamiento en autoclave a 1208C durante 20 minutos, sin descomposición. (8) no presentan niveles significativos de sensibilización o de fotocontacto Las soluciones acuosas a pH 3-6 son estables (menos de 10% fototoxicidad. descomposición) durante un máximo de alrededor de 4 años a temperatura Reacciones de hipersensibilidad a los parabenos, generalmente del retraso ambiente, mientras que escribir y aparecer como dermatitis de contacto, han sido reportados. soluciones acuosas a pH 8 o por encima están sujetos a hidrólisis rápida Sin embargo, dado el uso generalizado de los parabenos como conservantes, (10% o más después de 60 días de almacenamiento a temperatura ambiente); ver reacciones son relativamente poco comunes; la clasificación de los estas Tablas VI y VII. (9)
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Metilparaben
parabenos en algunas fuentes como sensibilizadores de alta tasa pueden ser Comentarios Metilparabeno de sodio se puede utilizar en lugar de metilparabeno, debido a su mayor solubilidad acuosa. ¿Cómoexagerada. (22) Reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la inyección de Alguna vez, puede causar que el pH de una formulación para ser más También se han reportado las preparaciones que contienen parabenos. (23-25)alcalina. Dermatitis de contacto retardada se produce con mayor frecuencia cuando los parabenos se utilizan por vía tópica, pero también se ha informado de que se produzca 18 Comentarios después por vía oral Metilparabeno es uno de los materiales que han sido seleccionados para . administración (26-28) armonización por el Grupo de Discusión Pharmacopeial. Para más Inesperadamente, los preparados que contienen parabenos pueden ser utilizados por información, consulte la Información Capítulo General <1196> en el pacientes que han reaccionado previamente con la dermatitis de contacto USP32-NF27, el Capítulo General 5.8 en PhEur 6.0, junto con el a condición de que se aplican a otro, no afectado, sitio. Esto tiene 'Estado del documento de trabajo »en el s itio web PhEur EDQM, y también ha denominado la paradoja paraben. (29) Información General del Capítulo 8 de la JP XV. Se ha expresado preocupación sobre el uso de metilparabeno en productos parenterales infantiles porque la unión de bilirrubina puede haber El BP 2009, Ph Eur 6.0 y USP32-NF27 también la lista Metilparabeno sódico como una monografía aparte. afectados, que es potencialmente peligroso en hiperbilirrubinemia El número EINECS para metilparabeno es 202-785-7. En neonatos. (30) La OMS ha establecido una ingesta diaria admisible total estimado para Además de los ésteres de parabeno más comúnmente utilizados, alguna otra metil-, etil-, propil-parabenos y de hasta 10 mg / kg de peso corporalésteres menos comunes también se han utilizado; ver Tabla VIII. La de peso (31). especificación para metilparabeno está contenida en los Food Chemicals Codex (FCC). (33) El Compuesto ID PubChem (CID) para metilparabeno es 7456.
DL50 (perro, oral): 3,0 g / kg (32) DL50 (ratón, PI): 0,96 g / kg DL50 (ratón, SC): 1,20 g / kg Tabla VIII: Números CAS de los ésteres de parabeno menos comunes.
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15 Precauciones de manejo Observar las precauciones normales apropiadas a las circunstancias y cantidad de material manipulado. Metilparabeno puede ser irritante para el la piel, los ojos y las membranas mucosas, y debe ser manejado de una ambiente bien ventilado. Protección para los ojos, guantes y un polvo Se recomienda mascarilla o respirador.
Nombre
Número CAS
Bencilparabén Isobutylparaben Isopropilparabén
94-18-8 4247-02-3 4191-73-5
19 Referencias específicas 16 Situación normativa 1 Decker RL, W enninger JA. Frecuencia de uso de preservativo en cosméticos Metilparabeno y propilparabeno se afirman GRAS directo Alimentaria Sustancias en los EE.UU. a niveles de hasta 0,1%. Todos los ésteres excepto lafórmulas tal como se describen para la FDA-1987. Aseo Cosmet 1987; 102 (12): éster de bencilo está autorizado para inyección en Japón. En cosmética, la UE 21-24. 2 Prickett PS et al. Potenciación de conservantes (parabenos) en pharmay Brasil permitir el uso de cada uno de parabeno en 0,4%, pero el total de t odos los formulaciones céuticos por bajas concentraciones de glicol de propileno. J parabenos no podrán superar el 0,8%. El límite superior en Japón es de 1,0%. Pharm Sci 1961; 50: 316-320. Aceptado para su uso como aditivo alimentario en Europa. Incluido en el 3 Richards RME, McBride RJ. Mejora Feniletanol de preservación FDA Inactivo ingredientes base de datos (IM, IV e inyecciones SC; tivos utilizados en preparaciones oftálmicas. J Pharm Pharmacol 1971; 23: preparaciones inhalado; preparaciones oftálmicas; cápsulas orales, 141S-146S. comprimidos, soluciones y suspensiones; ótica, rectal, tópica, y vaginal 4 Haag TE, Loncrini DF. Ésteres del ácido para-hidroxibenzoico. Kabara JJ, preparaciones). Incluido en los medicamentos autorizados en el Reino Unido. ed. Cosméticos y Medicamentos de Preservación. Nueva York: Marcel Dekker, 1984; Incluido en 63-77. 5 Rosen WE et al. Preservación de lociones cosméticas con imidazolidinil la Lista Canadiense de Ingredientes no medicinales aceptables. 17 Sustancias Relacionadas Butilparabeno; etilparabeno; potasio metilparabeno; methylparsodio Aben; propilparabeno. Metilparaben potasio Fórmula empírica C8H7KO3 Peso molecular 190.25 Número del CAS [26112-07-2] Sinónimos Metil sal de potasio de 4-hidroxibenzoato; potasio hidroxibenzoato de metilo. Comentarios Metilparabeno de potasio se puede utilizar en lugar de metilparabeno, debido a su mayor solubilidad acuosa. Metilparabeno sódico Fórmula empírica C8H7NaO3 Peso molecular 174.14 Número del CAS [5026-62-0] Sinónimos E219; metilo sal de sodio de 4 -hidroxibenzoato; sodio hidroxibenzoato de metilo; hidroxibenzoato de metilo soluble. Apariencia Blanco, inodoro o casi inodoro, higroscópico polvo cristalino. Acidez / alcalinidad pH = 9.5 a 10.5 (0.1% w / v de solución acuosa) Solubilidad 1 en 50 de etanol (95%); 1 en 2 de las aguas; prácticamente insoluble en aceites fijos.
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Aceite mineral
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Aceite mineral 1Nonproprietary Nombres BP: Parafina líquida JP: Parafina líquida PhEur: parafina, Líquido USP: Aceite mineral
Fórmula 4Empirical y Peso Molecular El aceite mineral es una mezcla de líquido saturado alifático refinado (C14C18) e hidrocarburos cíclicos obtenidos a partir del petróleo. 5Structural Fórmula Ver Sección 4.
2Synonyms Avatech; Drakeol; aceite mineral pesado; vaselina líquida pesada; vaselina líquida; aceite de parafina; parafina líquida; Sirius; blanco aceite mineral.
3Chemical Nombre y número de registro CAS El aceite mineral [8012-95-1]
6Functional Categoría Emoliente; lubricante; vehículo oleaginosos; solvente; adyuvante de la vacuna. 7 Aplicaciones en la formulación farmacéutica o Tecnología El aceite mineral se utiliza principalmente como excipiente en tópico farmaformulaciones ticos, donde sus propiedades emolientes son explotados como ingrediente en bases de ungüentos; ver Tabla I. Se utiliza, además, en emulsiones de aceite-en-agua, (1-5) como un disolvente, y como un lubricante en cápsula y formulaciones de comprimidos, y en un grado limitado como un molde-
