Methotrexate

Methotrexate (MTX) adalah obat kemoterapi yang secara struktural mirip dengan asam folat. MTX menghambat dihydrofolatereduktase, dihydrofolatereduktase, enzim yang mengurangi asam folat menjadi asam tetrahydrofolic. tetrahydrofolic. Penghambatan ini mengganggu DNAsintesis dan reproduksi sel. MTX digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit termasuk kanker, kanker, arthrisarthris, lupus eritematosus sistemik, dan psoriasis. Hal ini diberikan secara intravena, intramuskuler, secara lisandan intrathecally.Toksisitas metotreksat berkembang karena peningkatan kerentanan pasien selama pengobatan, berlebihan parenteralatau administrasi intratekal, intratekal, kesalahan terapi oleh pasien (misalnya, (misalnya, mengambil MTX oral harian bukan mingguan),diri-administrasi untuk menginduksi aborsi, atau overdosis lisan disengaja. Manifestasi klinis toksisitas termasukmual, muntah, muntah, diare, mucosis, stomas, esofagis, enzim ha nggi, gagal ginjal, ruam,myelosupresi (leukopenia, (leukopenia, pansitopenia, trombositopenia), cedera akut paru, takikardia, hipotensi,dan disfungsi neurologis (depresi, sakit kepala, kejang, disfungsi motorik, gejala stroke-seper, ensefalopa,koma). Efek toksik dapat terjadi jam untuk hari untuk minggu setelah MTX administrasi atau overdosis.Pengobatan overdosis.Pengobatan MTX toksisitas melipu pemberian arang akf dalam hal terjadi, overdosis lisan baru-baru ini.Gagal ginjal dapat dicegah dengan hidrasi yang memadai dan alkalinisasi urin dengan natrium bikarbonat.Ada ga penangkal yang telah digunakan untuk MTX toksisitas: leucovorin, midin dan glucarpidase.Leucovorin (asam folinic) adalah bentuk tereduksi dan akf asam folat. Ini selekf  "menyelamatkan" "menyelamatkan" sel-sel normal dariefek toksik yang disebabkan oleh penghambatan MTX terhadap produksi berkurang folat. Dosis yang dianjurkan dalamkebanyakan dalamkebanyakan kasus adalah 100 mg/m2 intravena seap 3 sampai 6 jam sampai ngkat MTX plasma kurang dari 0,01mcmol / L atau selama 3 hari atau lebih lama jika ngkat dak tersedia. Timidin menyelamatkan sel dari efek sitotoksikMTX. Penggunaannya diteli dan hanya diberikan bersama dengan terapi lain. Glucarpidase (carboxypepdase) adalahpenangkal adalahpenangkal yang telah digunakan baru-baru ini untuk toksisitas MTX dalam kombinasi dengan leucovorin. Mengkonversi Mengkonversi MTX kebentuk dak akf dan cepat menurunkan kadar darah MTX. Hal ini diberikan sebagai bolus tunggal 50 unit / kg intravenalebih intravenalebih dari 5 menit. Leucovorin harus dilanjutkan selama 48 jam setelah pemberian glucarpidase. Hemodialisisdan hemoperfusion telah digunakan untuk menurunkan kadar MTX. Overdosis intratekal memerlukan langkah-langkah khusus termasukdrainase termasukdrainase cairan serebrospinal dan pertukaran, steroid, dan penangkal.

GAMBARAN Methotrexate merupakan antagonis asam folat yang dapat menyebabkan kerusakan beberapa organ keka diambil dalam overdosis. Tunggal Tunggal ingesons lisan akut seringkali luput cedera sebagai penyerapan methotrexate adalah proses akf yang jenuh dalam overdosis dan karena itu bioavailabilitas jatuh dengan meningkatkan dosis. Penangkal Asam folinic (leucovorin) harus diberikan secara intravena segera setelah diakui bahwa pasien telah menelan metotreksat sebagai kemanjurannya turun dengan cepat dengan waktu setelah overdosis. Methotrexate (MTX) adalah agen anneoplask dan im unosupresif  banyak digunakan. Toksisitas Toksisitas seluler setelah pemberian parenteral dalam pengaturan terapeuk baik dijelaskan dan, pada kenyataanny kenyataannya, a, efek yang diinginkan. diinginkan. Dalam situasi ini, 'penyelamatan asam folinic' digunakan untuk membatasi toksisitas. Overdosis oral akut relaf biasa tetapi menimbulkan alarm besar karena toksisitas dikenal terkait dengan penggunaan terapi. Namun, toksisitas seluler yang belum terdeskripsikan dalam pengaturan ini. Isu-isu yang belum terselesaikan utama dalam pengelolaan

overdosis akut oral berhubungan dengan apakah ada risiko toksisitas seluler, dosis apa (jika ada) yang diperlukan dan apa indikasi (jika ada) untuk administrasi obat penawar khusus, asam folinic. MEKANISME EFEK TOXIC Efek terapi dan beracun metotreksat adalah hasil dari kemampuannya untuk membatasi sintesis DNA dan RNA dengan menghambat reduktase dihydrofolate dan midilat sintetase. Ini masuk sel melalui sistem transpor akf digunakan oleh folat dan mengikat dan menghambat enzim. Enzim ini mempertahankan dikurangi dengan mendaur ulang asam folat dihydrofolic yang telah dihasilkan selama sintesis midilat (lihat diagram). Dihydrofolate reduktase mengurangi asam folat untuk tetrahydrofolate, yang penng co-faktor dalam sintesis nukleoda purin. Mengurangi folat juga dibutuhkan oleh sintetase midilat untuk member ikan mel donor untuk pembentukan midilat, penng untuk sintesis DNA. Dengan demikian, efek keracunan methotrexate yang paling jelas dalam lebih cepat membagi sel-sel seper saluran pencernaan dan sumsum tulang. Efek juga sering diama pada ha sebagai konsentrasi yang lebih nggi metotreksat disediakan ke ha melalui sirkulasi portal sebagai obat ini diserap. Penangkal Asam folinic pasokan tetrahydrofolate dan perlu diberikan selama metotreksat hadir dalam sel (48-72 jam). Gagal ginjal akut dapat disebabkan oleh curah hujan narkoba di tubulus ginjal, terutama pada pasien yang dak cukup terhidrasi atau dak alkalinised. Administrasi mengurangi folat dalam bentuk asam folinic (leucovorin) memungkinkan untuk sintesis purin lanjutan pada pasien metotreksat beracun dan digunakan dalam terapi MTX dosis  nggi untuk membatasi efek racun. KINETIKA DI OVERDOSEPenyerapan Penyerapan MTX setelah pemberian oral adalah saturable. Methotrexate diserap dari saluran pencernaan melalui sistem transpor akf yang digunakan untuk folat. Bioavailabilitas jatuh dengan meningkatnya dosis dari> 50% sampai <25% dari dosis yang ditelan. Pada dosis kurang dari 30 mg/m2, penyerapan adalah 90% sementara pada dosis lebih besar dari 80 mg/m2, penyerapan kurang dari 20%. Hal ini untuk alasan ini bahwa terapi MTX dosis nggi harus diberikan parenteral untuk mencapai plasma yang diinginkan penyerapan saturable concentraons.This dapat melindungi terhadap toksisitas setelah overdosis akut oral.Distribusi Volume distribusi metotreksat adalah sekitar 0,6 L / kg. Ini adalah buruk larut dalam lemak dan dak berdifusi melintasi membran lipid. Satunya metode yang memasuki sel adalah melalui proses transpor akf. Ia menggunakan sistem transportasi asam folat dan asam folat sehingga dapat bersaing dan folinic untuk transportasi ke dalam sel serta pertentangan efek dalam sel. Methotrexate dak mendapatkan diangkut ke dalam CSF dan konsentrasi CSF umumnya <5% dari konsentrasi plasma. Setelah di dalam sel methotrexate polyglutamated. Proses polyglutamaon menghambat penghabisan metotreksat dari sel. Metotreksat Polyglutamated dapat dipertahankan dalam sel sampai 24 jam setelah konsentrasi methotrexate serum  jatuh. Kehidupan setengah metotreksat adalah 8-10 jam. Namun toksisitas dapat terus sampai 24 jam setelah konsentrasi serum jatuh. Hal ini disebabkan perangkap dari polyglutamated methotrexate dalam sel.Metabolisme - Penghapusan Methotrexate dihilangkan hampir seluruhnya oleh ekskresi ginjal. MTX terutama diekskresikan dak berubah dalam urin dalam waktu 48 jam oleh ltrasi glomerulus dan sekresi tubular akf. Toksisitas tergantung lebih pada durasi konsentrasi daripada dosis yang diberikan. Aspirin dan probenesid menghambat sekresi methotrexate di tubulus proksimal dan blok asam folinic methotrexate reabsorpsi sehingga aspirin dapat meningkatkan toksisitas dan asam folinic dapat mempercepat ekskresi methotrexate. Pembersihan methotrexate sebagian besar tergantung pada laju aliran urin.EFEK KLINIS Gambaran klinis dari MTX toksisitas didominasi GI dan neurologis.Efek gastrointesnal Efek awal adalah pada saluran pencernaan dengan mucosis, stomas, mual, muntah dan diare. Ini masih mungkin te rtunda beberapa hari di beberapa pasien.Efek hematologis Hal ini terjadi

dengan lag 7-10 hari dan leukopenia dan trombositopenia dari keracunan methotrexate mungkin mendalam. Ini biasanya sembuh dalam 2 minggu keka methotrexate digunakan dalam dosis terapi namun pemulihan mungkin akan lebih tertunda dalam overdosis. Pansitopenia dapat terjadi dalam waktu 2 minggu.Efek hepak Kenaikan transaminase sangat sering diama. Ini hepas akut dak menyebabkan sirosis kronis (lih brosis ha terkait dengan keracunan kronis methotrexate). Hepas biasanya dak secara klinis parah.Efek ginjal Gagal ginjal terjadi dan mungkin karena pengendapan methotrexate dalam tubulus ginjal. Hal ini terjadi dengan konsentrasi ginjal nggi, terutama pada pH urin asam. Dengan demikian pemeliharaan urin baik dan alkalinisasi ringan urin dianjurkan.Central efek sistem saraf Neurotoksisitas dak diharapkan dengan ingesons oral metotreksat sebagai methotrexate larut dalam air dan melintasi penghalang darah otak buruk. Sejumlah reaksi neurotoksik telah terjadi dengan methotrexate intratekal. Fitur neurologis kejang dan disfungsi neurologis fokal akut.Efek lainnya Pneumonis telah dilaporkan dengan penggunaan methotrexate kronis tapi dak dengan overdosis akut. Ruam sering dilaporkan dalam overdosis akut. Methotrexate adalah embriotoksik dan teratogenik.PENILAIAN RISIKO MTX toksisitas belum dijelaskan mengiku overdosis akut oral. Pasien yang menelan lebih dari 500 mg pada orang dewasa atau lebih dari 5 mg / kg pada anak-anak harus dirujuk untuk pemeriksaan lebih lanjut. Ingesons akut oleh orang dewasa lebih besar dari 500 mg sangat dak biasa, karena ini adalah dosis yang terkandung dalam satu botol penuh. Demikian pula, konsumsi pediatrik disengaja lebih dari 20-30 mg jarang. MTX dosis parenteral kurang dari 2 mg / kg biasanya dak dikaitkan dengan toksisitas dan kemungkinan bahwa bioavailabily miskin setelah pemberian oral, terutama setelah overdosis, memberikan perlindungan lebih besar. Plasma MTX adalah prediksi risiko toksisitas dan nomogram yang digunakan untuk memandu kebutuhan penyelamatan asam folinic setelah terapi parenteral dosis nggi. Konsentrasi yang lebih besar dari 10 mic romole / L pada 0  jam, 5 micromole / L pada 6 jam atau 1 micromole / L pada 12 jam menunjukkan risiko toksisitas.

Methotrexate diciptakan untuk bersaing dengan asam folat untuk akvitas biologis dalam tubuh. itu sehingga oleh kompef mengikat dengan enzim dihydrofolate reduktase dengan anitas jauh lebih besar daripada asam folat *9+. ini mencegah konversi dihydrofolate untuk tetrahydrofolate, yang penng dalam sintesis de novo purin nukleoda dan midilat, yang dengan sendirinya penng substrat sintesis DNA, perbaikan, dan proliferasi sel *1, 10+ (Gambar 1). Methotrexate sehingga menghambat proliferasi sel dalam fase S dari siklus sel selama replikasi DNA terjadi, membuat sel-sel membelah dengan cepat seper trofoblas sangat rentan terhadap aksinya *1, 10+. Ini juga berar bahwa methotrexate memiliki mekanisme nonspesik ndakan, dan

dengan ini datang potensi berbagai efek samping.

Folat (vitamin B9) harus diakan sebelum pemanfaatan jalur metabolisme satu-karbon diperlukan untuk sintesis DNA. Hal ini dikurangi terlebih dahulu oleh reduktase dihydrofolate untuk dihydrofolate (FH2), dan kemudian lagi oleh reduktase dihydrofolate untuk "akf" tetrahydrofolate (FH4). FH4 memperoleh karbon dari serin untuk membentuk 5 ,10-methylene-FH4. Sintase midilat kemudian menggunakan 5,10-methylene-FH4 untuk membuat midin dari urasil, 5,10-methylene-FH4 diubah kembali menjadi FH2 dalam proses.Methotrexate kompef menghambat reduktase dihydrofolate sehingga dak FH2 maupun akf FH4 dapat dihasilkan dari folat, juga dapat exisng FH2 didaur ulang. Metabolit metotreksat tambahan menghambat sintase midilat, sintesis midin menghambat lanjut. Sel cepat berkembang biak (misalnya keganasan dan orang-orang di saluran, sumsum tulang gastrointesnal atau kulit) yang sangat bergantung pada de novo nukleoda penciptaan untuk replikasi DNA dan sintesis RNA yang paling terpengaruh oleh methotrexate. Karena kemampuannya untuk merusak replikasi seluler, methotrexate telah menggunakan selain rejimen kemoterapi konvensional (misalnya karsinoma payudara, koriokarsinoma, limfoma, dan osteosarkoma). Ini termasuk pengobatan rheumatoid arthris dan psoriasis, dan sebagai terapi ablaf untuk kehamilan ektopik. Methotrexate dapat diberikan melalui oral, intravena, atau intratekal rute.Bagaimana metotreksat keracunan dengan dosis terapi terjadi?Rute utama Methotrexate tentang eliminasi ginjal. Pasien dengan ada atau potensi gangguan fungsi ginjal (misalnya mereka yang memakai obat nefrotoksik) berada pada pe ningkatan risiko mengembangkan keracunan methotrexate. Selain itu, curah hujan metotreksat atau metabolit yang relaf dak larut dalam tubulus ginjal bisa menyebabkan gagal ginjal akut dan nekrosis tubular, ekskresi kecacatan lebih lanjut. Konsentrasi serum nggi terus mener us menyebabkan kelainan hematologi, seper myelosupression, dan efek nonhematological, yang biasanya mencakup stomas / mucosis dan diare, dermas, dan hepatotoksisitas. Toksisitas paru dan neurotoksisitas (setelah baik terapi intravena dosis nggi atau penggunaan intratekal) kurang umum.Bagaimana pasien dengan toksisitas methotrexate dicurigai dievaluasi dan dioba?Salah satu gejala di atas harus mendorong dokter untuk mendapatkan konsentrasi methotrexate serum, serta menilai ginjal, hematologi, dan fungsi ha.Cairan intravena harus diberikan untuk membalik seap deplesi volume dan mempertahankan diuresis cepat (> 60 ml / jam) dan sangat penng untuk memaksimalkan penghapusan methotrexate. Karena curah hujan kemih methotrexate yang dingkatkan oleh aciduria, intravena natrium bikarbonat secara run diberikan bersama dengan hidrasi agresif untuk memaksimalkan kelarutan kemih. Pada pH 7.5 methotrexate adalah sepuluh kali lebih larut dari pada pH 5,5.Folat adalah penangkal efekf karena blok methotrexate enzim yang bertanggung jawab untuk akvasi (meskipun folat akan menghambat resorpsi ginjal metotreksat). Leucovorin (5-formil-FH4, asam folinic, faktor citrovorum) efekf, melewa jalur diblokir dan mempertahankan siklus folat. 10 mg/m2 intravena dosis leucovorin untuk kemoterapi "penyelamatan" Terapi harus meningkat secara signikan pada pasien dengan konsentrasi methotrexate nggi. Dosis intravena leucovorin dari 100 mg/m2, 1000 mg /m2, atau bahkan lebih nggi seap enam  jam (pada ngkat yang dak melebihi 160 mg / menit pada orang dewasa) mungkin diperlukan. Dengan dak adanya konsentrasi methotrexate, empirik leucovorin (berat molekul 511) harus diberikan untuk mendapatkan konsentrasi plasma sama dengan atau lebih besar dari perkiraan methotrexate (MW 455) konsentrasi. Pada pasien yang dak dirawat dengan methotrexate untuk keganasan, leucovorin dilanjutkan sampai konsentrasi methotrexate serum kurang dari 10 nmol / L, atau kurang dari 50-100 nmol / L pada pasien yang menerima terapi methotrexate. Leucovorin kehilangan kemanjurannya pada

konsentrasi methotrexate diatas 100 umol / L. Leucovorin dak boleh diberikan secara intratekal.Hemodialisis uks nggi atau arang hemoperfusion diindikasikan untuk pasien berisiko untuk mengembangkan toksisitas metotreksat meskipun pengobatan leucovorin, terutama dengan memburuknya fungsi ginjal. Jumlah klinis signikan methotrexate dapat dihapus, meskipun sering rebound dalam konsentrasi methotrexate sekunder untuk redistribusi. Dialisis peritoneal dak efekf. Carboxypepdase (lihat di bawah) sebagian besar menggankan kebutuhan untuk dialisis.Timidin penyelamatan ("midilat menyelamatkan") memberikan hilir nukleosida penng dari situs inhibisi. Namun, midin dengan cepat dibersihkan dan harus diberikan dengan infus konnu. The diteli Dosis untuk midin adalah 8 grams/m2 per hari IV. Ini tersedia dari Naonal Cancer Instute (NCI: 888-6241937 atau 301-496-5725). Carboxypepdase (lihat di bawah) menggankan kebutuhan untuk penyelamatan midin.Glutamat carboxypepdase (CPDG2, glucarpidase), sebuah bakteri yang diturunkan, seng-dependent Metallo-enzim, metotreksat langsung memecah menjadi akf asam 4amino-4-deoksi-10-methylpteroic (DAMPA) dan glutamat. Khas dosis untuk dewasa adalah 50 unit per kilogram intravena selama lima menit. Administrasi CPDG2 menghasilkan pengurangan cepat dari konsentrasi methotrexate serum (dengan 95-99%). DAMPA dikenal untuk cross -bereaksi dengan immunoassays methotrexate paling komersial, sehingga konsentrasi nggi terus menerus metotreksat dapat dilaporkan jika assay berbasis imunologi selanjutnya digunakan. Kromatogra cair kinerja nggi harus digunakan untuk menentukan konsentrasi methotrexate serum sebenarnya. CPDG2 memiliki sedaknya anitas sepuluh kali lipat lebih  nggi untuk methotrexate daripada yang dilakukannya untuk leucovorin. Meskipun demikian, banyak protokol menyarankan leucovorin dak diberikan selama 2 jam sebelumnya, dan sampai 2 jam setelah CPDG2 disediakan. Dosis kedua CPDG2 dapat diberikan pada 48  jam karena CPDG2 berndak hanya pada metotreksat ekstraseluler dan redistribusi lambat metotreksat dari kompartemen intraseluler mungkin terjadi. Hal ini membutuhkan melanjutkan terapi leucovorin (banyak protokol menyarankan 250 mg/m2 selama 48 jam setelah dosis kedua carboxypepdase). Kemudian, leucovorin dilanjutkan berdasarkan konsentrasi methotrexate sampai kurang dari 50 nmol / L.CPDG2 tersedia di AS secara penuh kasih-penggunaan dari NCI dan bawah protokol pengobatan openlabel. Pertanyaan Darurat dan rincian pasokan j uga dapat diarahkan untuk AAIPharma: 866 -918-1731 (darurat intravena) atau Protherics Inc: 888-327-1027 (darurat intratekal). Pusat kanker khusus yang mungkin memiliki akses ke obat penawar ini juga bisa berfungsi sebagai sumber. Efek samping yang umum termasuk perasaan kehangatan, kesemutan jari, ushing, gemetar, terbakar pada wajah dan ekstremitas, dan pruritus.Bagaimana pasien lakukan?Pasien menerima hidrasi garam, alkalinisasi urin dengan natrium bikarbonat, dan leucovorin (1500 mg/m2). C PDG2 (50 U / kg) diberikan pada 68 jam pasca-infus diiku dengan dosis yang idenk kedua 48 jam kemudian. The methotrexate konsentrasi dengan immunoassay turun sekitar 90%. Kreanin pasien mencapai puncaknya pada 2,95 mg / dL; aminotransferase (AST dan ALT) naik menjadi 815 U / L dan 1574 U / L dengan bilirubin 3,5 mg / dL. Dalam waktu 24 jam administrasi CPDG2, ginjal dan disfungsi ha stabil dan mulai cenderung menurun. Ia melakukan mengembangkan sakit perut yang dibutuhkan opioid parenteral selama beberapa hari. Gejala Visual cepat diselesaikan. Akhirnya ia diberhenkan dan mampu menjalani siklus kemoterapi berikutnya.