Metabolizam aminokiselina

Metabolizam aminokiselina

 S adržaj  a držaj  Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvo piruvat (serin, glicin, cistein, alanin) ................................. 2 ........................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 2 Serin ..................................................................... .......................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 3 Glicin .................................................................... ........................................................................................................................................ ............................................................................. ....... 4 Cistein .................................................................. ......................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 5  Alanin ...................................................................

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvod

-ketoglutarat (glutaminska kiselina, glutamin, prolin, arginin, histidin) ............................................................................... ................................................................................................................................................. .................................................................. 5 Glutamat .............................................................. .................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 5 Glutamin .............................................................. .................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 5

.......................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 6 Prolin .................................................................... ........................................................................................................................................ ............................................................................. ....... 7  Arginin.................................................................. ....................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 8 Histidin .................................................................

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvo oksaloacetat (asparaginska kiselina, asparagin) ............... 9 ..................................................................................................................................... ............................................................................. ....... 9  Aspartat ............................................................... ................................................................................................................................... ........................................................................... ..... 10  Asparagin .............................................................

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvo sukcinil-CoA (metionin, treonin, valin) i sukcinil-CoA i acetil-CoA (izoleucin) ............................................................................................. ....................................................................................................................................... .......................................... 1 0 ..................................................................................................................................... ........................................................................... ..... 10 Metionin............................................................... ....................................................................................................................................... ........................................................................... ..... 11 Treonin ................................................................. ............................................................................................................................... ................................................................ 11 11 Valin i izoleucin ............................................................... Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvo acetil-CoA i fumarat (fenilalanin i tirozin) i acetil-CoA i alanin (triptofan) .................................................................. ........................................................................................................................................ ........................................................................... ..... 12 .......................................................................................................................... .................................................... 12 12 Fenilalanin Fenilalanin i tirozin...................................................................... .................................................................................................................................... ........................................................................... ..... 14 Triptofan .............................................................. Metabolizam ketogenih aminokiselina (leucin i lizin) ..................................................................................... ..................................................................................... 15 ......................................................................................................................................... ........................................................................... ..... 15 Leucin ................................................................... .............................................................................................................................. ...................................................................................... ................... 16 Lizin ........................................................... Katabolizam aminokiselina razgranatog lanca (valin, izoleucin, leucin) ......................................................... 16

Mesta uključivanja aminokiselina u ciklus trikarbonskih kiselina ................................................................... 17

w3x

1

Metabolizam aminokiselina či   ji je krajnji proizvod piruvat (serin, glicin, cistein, alanin) Iz glikolitičkih intermeijera nastaju četiri aminokiseline: serin, glicin, cistein i alanin. Serin, koji predstavlja prekursor za glicin i cistein, sintetiše se iz 3 -fosfoglicerata, a alanin nastaje transaminacijom piruvata, produkta glikolize (slika 1). Razgradnjom ovih aminokiselina, njihovi atomi ugljenika se prevode u piruvat ili intermedijere glikolize ili glukoneogeneze i tako se mogu pretvoriti u glukozu ili se mogu oksidovati do CO 2.

Ilustracija 1. Aminokiseline koje nastaju iz glikolitičkih intermeijera. Ove aminokiseline mogu biti sintetisane iz glukoze. Njihovi ugljenici mogu u jetri da se rekonvertuju u glukozu.

Serin

Serin se u organizmu može sintetisati iz: 1.

3-fosfoglicerata, što je glavni put; 5

10

2. glicina, po katalitičkim ejstvom hidroksimetiltransferaze, pri čemu je onor C-atoma N , N metilentetrahidrofolat.

Serin, kao što je ved rečeno, nastaje iz 3 -fosfoglicerata. 3-fosfoglicerat se prvo oksiduje u 3fosfohidroksipiruvat, koji zatim u reakciji transaminacije sa glutamatom daje fosfoserin (slika 2). Fosfoserin se dejstvom fosfoserin fosfataze prevodi u serin. Glavna mesta sinteze serina su jetra i bubrezi.

Ilustracija 2. Glavni put sinteze serina iz glukoze prestavljen je sa leve strane, a razgranje sa esne. Nivo serina se oržava jer serin prouzrokuje represiju sinteze 3- fosfoglicerat ehirogenaze. ehirogenaze. Serin takođe inhibira fosfoserin fosfatazu.

w3x

2

Serin mogu koristiti mnoga tkiva i uglavnom se razgrađuje transaminacijom o hiroksipiruvata, nakon čega slede redukcija i fosforilacija da bi se na kraju dobio intermedijer glikolize, 2-fosfoglicerat, koji zatim daje PEP i na kraju piruvat. Serin takođe može učestvovati u -eliminaciji hiroksilne grupe, pri čemu formira piruvat (reakcija je katalizovana serin dehidrogenazom).

Regulatorni mehanizmi oržavaju nivo serina u telu. Kada nivo serina padne, sinteza serina raste indukcijom 3-fosfoglicerat ehirogenaze i otpuštanjem povratne inhibicije fosfoserin fosfataze, koju prouzrokuje visok nivo serina. Kada nivo serina raste, sinteza se smanjuje jer je sinteza dehidrogenaze smanjena, a fosfataza je inhibirana (slika 2). Putevi u metabolizmu serina: 1. 2.

put prevođenja serina u glicin serin hiroksimetiltransferazom je hiroksimetiltransferazom  je glavni katabolički put. Nastali glicin se u najvedoj meri razlaže u mitohonrijama po ejstvom multienzimskog kompleksa; eaminacija serina u piruvat je o manjeg značaja pri normalnoj koncentraciji serina u jetri, ali pri povedanom unosu proteinske hrane olazi o formiranja piruvata koji prestavlja supstrat za

3.

glukoneogenezu (serin je glikogena aminokiselina); dekarboksilacija serina je reakcija u kojoj nastaje holamin čijom metilacijom nastaje holin koji može

4.

a se razlaže preko betaina i sfingomijelina; serin može reagovati sa homocisteinom pri čemu nastaje cistationin čijom razgranjom nastaje aminokiselina cistein.

Glicin

Glicin u najvedoj meri nastaje iz serina, ali može a se obije i iz treonina . Glavni put prevođenja serina u glicin jeste reverzibilna reakcija za koju su neophodni piridoksal-fosfat i FH 4 (slika 3). Uz nastanak glicina dolazi do 5 10 formiranja N , N -metilentetrahidrofolata. U sporenom putu građenja glicina olazi o razgranje treonina u reakciji

koja liči na alolaznu, jer treonin sarži hiroksilnu grupu koja se nalazi 2 ugljenika o karbonilne grupe. Prevođenje glicina u glioksalat pomodu oksiaze je oksiaze  je put razgranje glicina koji je meicinski značajan. Kaa se glioksalat jenom stvori, može se oksiovati o oksalata koji se taloži u bubrežnim tubulima, što voi o stvaranja bubrežnog kamena. Oko 40% stvorenih oksalata potiče o metabolizma glicina u jetri. Oksalati iz hrane se slabo apsorbuju u GIT- u, pa tako nemaju značajan uticaj na eks kreciju oksalata u urinu. Stvaranje energije iz glicina se odvija putem dehidrogenaznog kompleksa koji oksiduje glicin do ugljendioksida, amonijaka i ugljenika kog prihvata tetrahidrofolat. Ovaj kompleks se sastoji o četiri različita proteina: P 5 10 protein (PLP-zavisna glicin dekarboksilaza), H protein (lipoamid aminometiltransferaza), T protein (N , N metilentetrahirofolat sintetišudi enzim), L protein (NAD-zavisna flavoprotein dihidrolipoil-dehidrogenaza).

Ilustracija 3. Metabolizam glicina. Glicin može a nastane iz serina (glavni put) i treonina. Za reakciju koja je katalisana 5 10 serinhidroksimetil-transferazom neophodno je prisustvo tetrahidrofolata, koji se pri tome prevodi u N , N -

metilentetrahirofolat metilentetrah irofolat (reakcija je povratna, te u istoj reakciji serin može nastati iz glicina). Glicin takođe grai glioksalat, koji se prevodi u oksalat ili u CO 2 i H2O.p

w3x

3

Glicin u organizmu ima veliki značaj. Učestvuje u sintezi protei na (u velikoj je meri zastupljen u kolagenima) i sintezi niza organskih jedinjenja (kreatin, glutation, porfirin, purini, glikoholna kiselina, hipurna kiselina, serin).

Cistein

Atomi ugljenika i azota koji se ugrađuju u cistein potiču iz serina, a atom sumpora iz metionina (slika 4). U reakciji serina i homocisteina (koji nastaje iz metionina), koju katalizuje enzim cistationin -sintaza, nastaje cistationin. Cepanjem cistationina (enzim: cistationaza) nastaju cistein i -ketobutirat, koji formira sukcinil-CoA. Oba enzima, cistationin sintaza i cistationaza zahtevaju prisustvo PLP.

Ilustracija 4. Sinteza i razgranja cisteina. Cistein se sintetiše o atoma ugljenika i azota iz serina i

atoma sumpora iz

homocisteina koji nastaje iz metionina. Razgranjom cisteina sumpor se prevoi u sulfat, koji se izlučuje u urin ili prevoi u univerzalni donor sulfata, PAPS (3'-fosfoadenozin-5'- fosfosulfat). Ugljenični skelet cisteina prevoi se u piruv at. Cistein inhibira cistationin -sintazu i na taj način reguliše sopstvenu sintezu kako bi se njegova količina prilagoila količini cisteina koja se obezbei hranom. Za sintezu cisteina u organizmu sumpor se preuz ima iz esencijalne aminokiseline metionina, pa i cistein postaje esencijalan kaa nema ovoljne količine metionina za njegovu sintezu. Nasuprot t ome, ogovarajuda opskrbljenost cisteinom štei metionin, onosno umanjuje količinu

metionina koja mora enogeno a se razloži u cilju sinteze cisteina. Prevođenje metionina u homocistein i homocisteina u cistein ima glavnu ulogu u razgranji ove ve aminokiseline. Ovo je jedini put razgradnje homocisteina, pa deficit vitamina B6 ili kongenitalni deficit cistationin sintaze dovodi do homocistinemije koja je u vezi sa kardiovaskularnim oboljenjima.

Dakle, cistein je vrlo značajan u sintezi cistina, što je posebno važno za formiranje sekunarne i tercijarne strukture proteina kao i za aktivnost tzv. tioenzima. Osim toga cistein služi za sintezu glutationa, koji sačinjavaju još i glutamat i glicin, što se ovija pomodu va enzima:  -glutamil-cistein sintetaze i glutation sintetaze. Takođe, cistein prestavlja prekursor taurina koji se ubraja u biogene amine. On se sintetiše u raznim organima i ima različite funkcije (konjugovanje žučne kiseline, emulgovanje masti, aktivacija pankreasne lipaze, reapsorpcija masnih kiselina i liposolubilnih proteina...).

w3x

4

 Alanin Alanin u organizmu postoji u dva oblika: -alanin i -alanin. -alanin nastaje iz piruvata reakcijom transaminacije, koju katalizuje alanin-aminotransaminaza (ALT). Piruvat prima amino-grupu od glutamata, a reakcija je povratna. Ovaj oblik može nastati i katabolizmom triptofana (slika 17). Katabolizam alanina se vrši transaminacijom i deaminacijom. Na oba načina nastaje piruvat.  -alanin nastaje ekarboksilacijom asparaginske kiseline (za šta je potreban PLP), ili katabolizmom pirimidinskih baza. Alanin je glavna aminokiselina glukoneogeneze jer se sintetiše u mnogim tkivima za transport azota u  jetru. Alanin u krvi uglavnom je poreklom iz mišida.

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvod  (glutaminska kiselina, glutamin, prolin, arginin, histidin)

-ketoglutarat 

Glutamat 

Petougljenični skelet glutamata nastaje iz -ketoglutarata, u reakciji transaminacije ili uz katalitičko elovanje glutamat-ehirogenaze. Pošto -ketoglutarat nastaje iz glukoze, ovaj molekul je takođe prekursor glutamata (slika 20). Razgradnjom glutamata, on se prevodi u -ketoglutarat, bilo transaminacijom, ili dejstvom glutamat dehidrogenaze. U jetri, -ketoglutarat voi formiranju malata, koji učestvuje u glukoneogenezi. Tako glutamat može nastati iz glukoze i obrnuto (slika 5), pa je glutamat glikogena aminokiselina.

Ilustracija 5. Aminokiseline povezane sa glutamatom. Ove aminokiseline sarže ugljenični skelet koji se može prevesti u

glutamat, koji se u jetri može prevesti u glukozu. Sve ove aminokiseline osim histiina (esencijalna aminokiselina!) mogu se resintetisati iz glukoze.

Glutamat se koristi za sintezu mnogih drugih aminokiselina (glutamina, prolina, ornitina i arginina) (slika 5) i predstavlja glutamilnu jedinicu glutationa ( -glutamil-cisteinil-glicin). Glutation je važan antioksians. Takođe, glutamat ima značajnu ulogu u sintezi N-acetil-glutamata (acetilacijom glutamata) i u formiranju  -aminobuterne kiseline (GABA – nastaje dekarboksilacijom glutamata). Neposredno posle ribozomalne sinteze postsintetskom modifikacijom produkata nastaje  karboksiglutaminska kiselina. Karboksilacija ostataka glutamata vrši se u preprotrombinu i rugim proteinima MEOSom koji zahteva prisustvo vitamina K, O2 i CO2.

Glutamin +

Glutamin nastaje iz glutamata u prisustvu enzima glutamin sintetaze, koja dodaje NH 4 na karboksilnu grupu bočnog niza, formirajudi na taj način ami (slika 6). Naime, najpre dolazi do stvaranja kompleksnog jedinjenja (enzim2+ ATP-Mg ) koji reaguje sa glutamatom i prevodi ga u aktivirani oblik,  -glutamil-fosfat. U sleedoj reakciji ovo

makroenergetsko jeinjenje reaguje sa amonijakom i nastaje glutamin. Sinteza se ovija u različitim organima – mozgu, bubrezima, mišidima, jetri.

w3x

5

Ilustracija 6. Sinteza i razgranja glutamina. Različiti enzimi katališu aiciju i eliminaciju aminog azota i glutamina .

Glutamin sintetaza   je jean o samo tri enzima ko ljui koji može fiksirati amonijak u organski molekul (druga dva su glutamat dehidrogenaza i karbamoil-fosfat sintetaza 1). Glutamin se ponovo prevodi u glutamat ejstvom rugog enzima, glutaminaze, koja je posebno značajna u bubrezima. Amonijak koji nastaje olazi u bubrege i uključuje se u proces aciobazne razvnoteže (NH3 + H+  NH4+). Sa ruge strane, u jetri, amonijak koji se oslobađa glutaminaznom reakcijom koristi se za sintezu uree i/ili pirimidinskih baza. Glutamin i glutamat su najprisutnije aminokiseline u krvi.

Dakle, glutamin ima veliki značaj u etoksikaciji amonijaka, što je naročito bitno za CNS. Glutamin igra ulogu rezrervoara u perif ernim ernim tkivima, koji može a se koristi za različite reakcije, kao što su sinteza heksozamina, purina, + pirimidina ili NAD . Glutamin je izvor glutamata s obzirom da ove dve aminokiseline lako prelaze jedna u drugu  – to je posebno bitno u CNS, jer glutamin l akše prolazi hematoencefalnu barijeru. Glutamin učestvuje i u etoksikaciji fenil acetata tako što se konjuguje sa njim, a potom izlučuje urinom. Prolin

Prolin se može sintetisati iz glutaminske kiseline, kao i iz arginina i ornitina (arginin se prevoi u ornitin, a ornitin transaminacijom aje glutamat semialehi koji alje metaboliše u prolin). Kada govorimo o sintezi prolina iz glutamata, prvo što se ešava jeste fosforilacija glutamata, a zatim prevođenje u glutamat semialdehid redukcijom karboksilne g rupe bočnog niza o alehia (slika 7). Ovaj semialdehid spontano prelazi u ciklični oblik (formira Šifovu bazu između alehia i -amino grupe), čijom reukcijom nastaje prolin. Hiroksiprolin nastaje nakon što se prolin ugradi u polipeptidni lanac (u kolagenim i fibroznim vlaknima) pomodu prolil hiroksilaznog sistema, koji koristi molekulski kiseonik, Fe 2+, -ketoglutarat i askorbinsku kiselinu (vitamin C). U reakciji hidroksilacije prolina -ketoglutarat se ekarboksiliše u sukcinat koji u prisustvu CoA daje sukcinil-CoA.

Katabolizam prolina se ovija tako što se prolin oksiuje (enzim: prolin oksiaza), a zatim na nastali proizvo eluje ehirogenaza. Dobija se glutamat semialehi, koji oksiuje u glutamat (ehirogenaza). Dalja priča je poznata: procesom transaminacije glutamat daje -ketoglutarat koji se uključuje u Krebsov ciklus, pa je zbog toga prolin glikogena aminokiselina. Sinteza i razgradnja prolina su po ejstvom različitih enzima ali su intermedijeri isti. Hidroksiprolin ima

potuno rugačiji put razgranje. Prisustvo hiroksilne grupe hiroksiprolinu omogudava reakciju sličnu alolaznoj kaa se prsten hirolizuje, što nije slučaj sa prolinom.

w3x

6

Ilustracija 7. Sinteza i razgradnja prolina. Reakcije 1, 3, i 4 odvijaju se u mitohondijrama, a reakcija 2 u citosolu. Sinteza i

razgranja uključuju različite enzime. Rakcija ciklizacije (formiranje Šifove baze) nije enzimska, ved spontana.

 Arginin Metabolizam arginina i ornitina veoma su povezani. Arginin se svrstava u esencijalne, a ornitin u neesencijalne aminokiseline, s tim što ornitin ne ulazi u sastav proteina. Uprkos tome što se označava kao esencijalna aminokiselina, arginin se u izvesnoj meri ipak stvara u organizmu ljudi (za razliku od ostalih esencijalnih aminokiselina),

ali u vrlo malim količinama. Povezanost možemo objasniti time što ornitin, intermeijer ciklusa uree, nastaje u reakciji transaminacije glutamat semialdehida (enzim: ornitin aminotransferaza  – ovaj enzim najaktivniji je u epitelnim delijama tankog creva) (slika 8). Arginin nastaje u narednim reakcijama ciklusa uree, i to iz argininosukcinata dejstvom enzima

argininosukcinat liaze. Količina koja nastane ovoljna je za oraslog čoveka, ali nije ovoljna a porži rast organizma. Zato je tokom rasta arginin esencijalna aminokiselina.

Ilustracija 8. Sinteza i razgranja arginina. Ugljenični skelet ornitina izvoi se iz glutamat semialehia, koji se obija iz glutamata. Ornitin se prevodi u arginin u ciklusu uree. Delovanjem arginaze arginin se prevodi nazad u ornitin uz osloba đanje uree.

w3x

7

Važno je napomenuti da se ciklus uree usporava ako se arginin koristi za biosintezu proteina (jer se smanjuje nivo ornitina), što alje stimuliše građenje ornitina iz glutamata („negativna povratna sprega“) . Arginin se razlaže na ureu i ornitin uz katalitičko elovanje arginaze. Ako ornitina ima više nego što je potrebno za ciklus uree, dolazi do njegove transaminacije u glutamat semialdehid, koji se potom redukuje u glutamat. Prevođenje alehia u primarni amin je jeinstvena reakcija transaminacije i zahteva PLP.

Arginin je bazna aminokiselina u velikoj meri zastupljena u proteinima, naročito u protaminima i histonima (bazni proteini). Značaj arginina je, kao što je pomenuto, to što prestavlja izvor ornitina u ciklusu uree. On učestvuje u sintezi kreatina, kao i u sintezi azot-monoksida (pod dejstvom NO-sintetaze, dolazi do cepanja arginina na azot-

monoksi i citrulin). S obzirom na uticaj na sintezu ornitina, arginin učestvuje i u sintezi poliamina (spermin i spermidin), prolina, hidroksiprolina, glutamata i citrulina. Ornitin je intermedijer u ciklusu sinteze uree. Dekarboksilacijom ornitina dobija se putrescin (prekursor poliamina), a transaminacijom sa -ketoglutaratom dobija se glutamat semialdehid, koji daje glutamat, k oji može predi u -ketoglutarat, intermedijer TCA. Zbog toga su arginin i ornitin glikogene aminokiseline.

Histidin

Histiin pripaa esencijalnim aminokiselinama, te njegova sinteza nije moguda u organizmu ljui. Međutim, razgradnjom njegovog petougljeničnog skeleta može se obiti glutaminska kiselina. Prvo se vrši eaminacija histiina histiazom, pri čemu se obija urokanat, a oslobađa NH 4+. Imiazolon propionaza hirolitički raskia imiazolov prsten 5 + i nastaje N -formiminoglutamat (FIGLU). Zatim dolazi do prenosa formimino grupe na FH 4, a otpušta  ju se NH4 i glutamat (slika 9). Glutamat transaminacijom daje -ketoglutarat, koji je intermedijer TCA, pa se histidin ubraja u glikogene kiseline.

Ilustracija 9. Razgranja histiina. Obeleženi elovi histiina formiraju glutamat. Ostatak molekula aje ugljenik + tetrahirofolatnom tetrahirofola tnom „pool“-u, a NH 4 se otpušta.

Sporeni metabolički putevi obuhvataju transaminaciju histidina u imidazol-piruvat čijom reukcijom nastaje imidazol-laktat, a oksidativnom dekarboksilacijom imidazol-acetat. Osim toga, histidin dekarboksilacijom daje histamin.

w3x

8

Histidin ima ulogu u izgradnji proteina, u formiranju karnozina i anserina u mišidima, kao i u nastanku histamina.

Histamin je tkivni hormon koji se iz delija oslobađa pri alergijskim upalnim procesima zbog egranulacije mastocita i bazofila koji sarže histiin u svojim granulama. Deluje vazoilatatorno i povedava permeabilnost kr vnih suova, zbog čega ovoi o pojave eema i paa krvnog pritiska. Histaminaze razgrađuju histamin oksiativnom deaminacijom. Krajnji proizvod ove reakcije je imidazol-acetat koji se izlučuje urinom. Delom se histamin inaktivira nakon prevođenja u N -metilhistamin, koji se nakon oksidacije i dehidrogenacije prevodi u N-metilimidazol-acetat.

(asparaginska nska Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvod oksal oacetat (asparagi kiselina, asparagin)  Aspartat  Transaminacijom oksaloacetata (donor atoma azota je glutamin) nastaje aspartat. Reakcija je reverzibilna, tako a aspartat može ponovo a se prevee u oksaloacetat (slika 10), koji može a se uključi u TCA, pa je aspartat glikogena kiselina.

Ilustracija 10. Sinteza i razgradnja aspartata i asparag ina. Potrebno je uočiti a je a midni azot asparagina poreklom iz glutamina (amini azot glutamina potiče o NH 4+).

Iako glavni put razgranje aspartata porazumeva njegovo prevođenje u oksal oacetat, ugljenični skelet aspartata može graditi fumarat u ciklusu uree. Reakcijom se sintetiše citosolni fumarat koji se mora prevesti u malat (ejstvom citoplazmatske fumaraze) a bi se ponovo transportovao u mitohonrije. Razgranja se takođe oigrava i u metabolizmu purinskih nukleotida. Aspartat reaguje sa inozin-monofosfatom i formira intermedijer (adenilosukcinat), čijim se cepanjem formiraju aenozin-monofosfat i fumarat.

Metabolički putevi aspartata uključuju: 1. 2.

dekarboksilaciju, kojom nastaje -alanin koji ulazi u sastav pantotenske kiseline, CoA i karnozina i anserina; sintezu uree (pod dejstvom enzima argininosukcinat sintetaze citrulin i aspartat grade

argininosukcinat, koji se alje razlaže na asparagin i fumarat); 3. 4. 5.

w3x

sintezu pirimidinskih baza; sintezu purinskih baza; sintezu asparagina.

9

 Asparagin Asparagin nastaje iz aspartata (slika 10). Atom azota amine grupe asparagina potiče o glutamina. Za razliku o ove reakcije, pri sintezi glutamina iz glutamata atom azota obezbeđuje amonijum -jon (NH4+). Međutim, reakcija

hirolize asparagina u aspartat, uz oslobađanje amonijum jona, koju katalizuje asparaginaza, analogna je reakciji katalizovanoj glutaminazom.

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvod sukcinil -CoA (metionin, treonin, valin) i sukcinil-CoA i acetil-CoA (izoleucin) Esencijalne aminokiseline metionin, treonin, valin i izoleucin razgradnjom daju propionil- CoA. Ono što  je zajeničko katabolizmu ovih aminokiselina je prevođenje propionil-CoA u sukcinil-CoA. Propionil-CoA takođe nastaje oksidacijom masnih kiselina sa neparnim brojem C-atoma. Propionil- CoA se karboksiliše u reakciji za koju je neophodan biotin i gradi D-metilmalonil-CoA, koji se racemizuje i daje L-metilmalonil-CoA, koji predstavlja supstrat za reakciju u kojoj nastaje sukcinil-CoA, intermedijer TCA. Za odvijanje reakcije neophodan je vitamin B12.

Metionin

Put razlaganja metionina je ientičan biosintezi cisteina (slika 4). Metionin se prevodi u S-adenozilmetionin (SAM), koji predaje metil-grupu drugim jedinjenjima i tako prelazi u S-adenozilhomocistein (SAH), a on u homocistein (slika 11). Regeneracija metionina iz homocisteina je moguda u prisustvu FH4 i vitamina B12. Alternativnim putem se iz homocisteina u prisustvu PLP obezbeđuje sumpor koji se ugrađuje u cistein (slika 4). Pri tome se u gljenični skelet homocisteina metaboliše o -ketobutirata, koji se oksidativnom dekarboksilacijom prevodi u propionil-CoA, a on dalje u sukcinil-CoA (slika 11).

Ilustracija 11. Prevođenje aminokiselina u sukcinil -CoA. Aminokiseline Met, Thr, Ile i Val su esencijalne aminokiseline koje se u organizmu prevode u sukcinil-CoA preko metilmanoli- CoA. Ugljenični skelet serina prevoi se u cistein i ne transformiše se u sukcinil Co-A na ovaj način.

Metionin u organizmu ima višestruki značaj. Učestvuje u:  

sintezi proteina, transmetilacionim reakcijama

Metionin služi kao onor metil grupe koja se može preneti na neki akceptor, u enzimski katalisanim reakcijama

(metiltransferaze). To je značajno za sintezu mnogih jeinjenja (arenalin, kreatin, anserin, sarkozin, betain, karnitin, holin, poliamini...). Svoju ulogu metionin ostvaruje zahvaljujuči metil -grupi vezanoj za sumpor. U ovim reakcijama w3x

10

koristi se aktivna grupa koja se obija aenilacijom metionina pomodu ATPa. Aktivni metionin koji tom prilikom nastaje je S-adenozilmetionin. Metil-grupa aktivnog metionina može lako a se prenosi na akceptor jer poseuje visokoenergetski prenosni potencijal. Odvajanjem metil grupe, SAM prelazi u SAH.  sintezi cisteina i cistina Sinteza cisteina predstavlja glavni put u metabolizmu metionina. Metionin je glikogena aminokiselina.

Treonin U organizmu čoveka, treonin se prvenstv eno razgrađuje procesom deaminacije PLP-zavisnom dehidratazom do amonijaka i -ketobutirata, koji zatim poleže oksiativnoj ekarboksilaciji i prevoi se u propionil-CoA, kao što je slučaj ko metionina (slika 11). Propionil-CoA se zatim karboksiliše, a bi se obio metilmalonil -CoA čijom izomerizacijom nastaje sukcinil-CoA. Propionil-CoA iz -ketobutirata može a nastane i preko -ketobutirat dehidrogenaznog kompleksa.

Razgranja se može vršiti i raskianjem veze između  i  C-atoma u molekulu treonina aldolazom (PLPzavisan enzim). Tada se ovom reakcijom obijaju glicin i acetalehi. Na taj način treonin može a posluži za sintezu serina iz glicina, dok acetaldehid oksidacijom daje acetat koji prelazi u acetil-CoA.

Valin i izoleucin Ove aminokiseline poseduju razgran at ugljovonični lanac koji u organizmu ne može a se sintetiše pa se ubrajaju u esencijalne aminokiseline. Račvaste aminokiseline (valin, izoleucin, leucin) su univerzalne hranljive materije. One se u manjoj meri razgrađuju u mitohonrijama s vih tkiva, ok se najvedi eo oksiuje u mišidima. Račvaste

aminokiseline čine o 25% saržaja prosečnog proteina, zbog čega prestavljaju veoma značajne hranljive materije. Razgranja valina i izoleucina značajna je iz va razloga: na ovaj način se oslobađa energija i obezbeđuju se prekursori za opunu intermeijera ciklusa limunske kiseline (anapleroza). Iz ugljeničnog skeleta ovih aminokiselina nastaje sukcinil-CoA.

Razlaganje ovih aminokiselina započinje transaminacijom. Aktivnost enzima koji katalizuje reakciju varira između različitih tkiva, ali najveda aktivnost zapažena je u mišidima. Nastala -ketokiselina zatim poleže oksiativnoj ekarboksilaciji uz katalitičko elovanje kompleksa ehirogenaze -ketokiseline i u prisustvu kofaktora. Kao što je slučaj i sa prvim enzimom, najviša aktivnost enzimskog kompleksa je zapažena u mišidnom tkivu. Posle ove faze, aminokiseline se razlažu paralelnim putevima (slika 12) u reakcijama analognim  -oksidaciji masnih kiselina. Pri tome nastaju NADH i FAD(2H), koji se dalje uključuju u metaboličke procese za koje je neophona energija.

Ilustracija 12. Razgranja račvastih aminokiselina. Valin se prevoi u propionil -CoA (glikogena AK), izoleucin u propionil-CoA i acetil-CoA (glikogena i ketogena AK), a leucin u acetoacetat i acetil-CoA (ketogena AK).

w3x

11

Metabolizam aminokiselina čiji je krajnji proizvod acetil -CoA i fumarat  (fenilalanin i tirozin) i acetil-CoA i alanin (triptofan) Sedam aminokiselina dovodi do nastanka acetil-CoA ili acetoacetata pa se svrstavaju u ketogene aminokiseline. O ovih, izoleucin, treonin, i aromatične aminokiseline (fenilalanin, tirozin i triptofan) prevoe se u  jedinjenja od kojih nastaju i glukoza i acetil-CoA ili acetocetat (slika 13). Leucin i lizin ne dovode do stvaranja glukoze, pa predstavljaju ketogene aminokiseline.

Ilustracija 13. Ketogene aminokiseline. Neke od ovih aminokiselina (Trp, Phe, Tyr) su i ketogene i glikogene. Leu i Lys su striktno ketogene.

Fenilalanin i tirozin

Fenilalanin i tirozin su aromatične aminokiseline srone po hemijskoj str ukturi. Njihov metabolizam je usko povezan. Fenilalanin je esencijalna aminokiselina, ok se tirozin može sintetisati u organizmu iz fenilalanina, pa pripada grupi fakultativno esencijalnih aminokiselina.

Najvedim elom fenilalanin se razgrađuje procesom hiroksilacije čime se prevoi u tirozin. Manjim elom metaboliše se transaminacijom u fenil-piruvat iz koga nastaje fenil-laktat i oksidativnom dekarboksilacijom kada nastaje fenil-acetat (slika 16).

Fenilalanin se hiroksiluje oksiazom sa višestrukim funkcijama (fenilalanin-hidroksilaza) (slika 14). Za ovu reakciju neophodno je i prisustvo kofaktora, HB 4 kao donora vodonika (slika 15). Reakcija se odvija u prisustvu 2+ molekularnog kiseonika i jona Fe . Kada se fenilalanin prevede u tirozin, dolazi do oksidativnog razlaganja, a kao proizvodi nastaju fumarat i acetoacetat. Neostatak enzima uključenih u razlaganje ovih aminokiselina ovoi o fenilketonurije, tirozinemije i alkaptonurije. Da bi se reakcija odvijala neophodan je molekulski kiseonik i HB 4 (tetrahidrobiopterin) kao kofaktor koji se prevodi u BH2 (kvininoid-dihidrobiopterin) (slika 15). HB4 se u organizmu sintetiše iz GTP -a. Kao što je slučaj i sa rugim kofaktorima, u telu se nalaze ograničene količine, tako a BH 2 mora biti preveden u HB4 kako bi se nastavila produkcija tirozina. To se vrši ejstvom ihirobiopterin reuktaze uz pomod NADH+H +. Dalji metabolizam tirozina (pa tako i fenilalanina) podrazumeva transaminaciju u p-hidroksifenilpiruvat (enzim: tirozin aminotransferaza), a zatim preko homogentizata (enzim: homogentizat oksidaza  – zahteva molekularni 2+ kiseonik, Cu , vitamin C  – raskida benzenov prsten; fumarilacetoacetat hidrolaza) razgradnja ide do fumarata i acetoacetata. Dakle, fenilalanin i tirozin su i glikogene i ketogene aminokiseline.

w3x

12

Ilustracija 14. Razgradnja fenilalanina i tirozina. Od karboksilnog ugljenika nastaje CO 2, a od ostalih ugljenika fumarat i acetoacetat.. Nedostatak enzima (sivi pravougaonik) dovodi do navedenih bolesti (PKU = fenilketonurija). acetoacetat

Ilustracija 15. Hidroksilacija fenilalanina. Fenilalanin- hiroksilaza je oksiaza sa višestrukim funkcijama, onosno katalizuje reakciju u kojoj se jean atom iz molekula kiseonika ugrađuje u vou, a rugi u proizvo, tirozin. Kofaktor BH 4 nastaje iz GTP i u ovom procesu se oksiduje u BH 2 Da bi se nastavila sinteza tirozina iz fenilalanina, HB 2 se mora redukovati nazad u BH 4.

w3x

13

Dalji metabolizam tirozina (pa tako i fenilalanina) podrazumeva transaminaciju u p-hidroksifenilpiruvat (enzim: tirozin aminotransferaza), a zatim preko homogentizata (enzim: homogentizat oksidaza  – zahteva molekularni 2+ kiseonik, Cu , vitamin C  – raskida benzenov prsten; fumarilacetoacetat hidrolaza) razgradnja ide do fumarata i acetoacetata. Dakle, fenilalanin i tirozin su i glikogene i ketogene aminokiseline.

Metabolički putevi tirozina u organizmu uključuju: 1.

dekarboksilaciju, kojom nastaje tiramin, biogeni amin sa vazokonstriktornim dejstvom, dakle:

povedava i krvni pritisak; 2.

2+

oksidaciju dejstvom tirozinaze (fenol oksidaza, zahteva prisustvo Cu , O2) do dihidroksifenilalanina (DOPA), čijom aljom oksiacijom nastaje opahinon. Posle niza reakcija o lazi do zatvaranja indol

prstena i formira se opahrom, čijom ekarboksilacijom nastaje inolhinon. Dopahrom i inolhinon polimerizuju i aju različite melanine, čija boja zavisi o molekulske mase (niža masa – crvena boja, veda masa – crno-braon boja (eumelanin)). Melanin štiti o UV zračenja i o slobonih raikala. 3.   joinaciju tirozinskih reziua po ejstvom tirozin joinaze, što omogudava stvaranje 3 monojodtirozina i 3, 5-dijodtirozina o kojih nastaju hormoni štitaste žleze: trijotironin i tetrajodtironin (tiroksin). 4.

hiroksilaciju ejstvom tirozin hiroksilaze, pri čemu nastaje DOPA i čijom ekarboksilacijom nastaje 2+

dopamin. Dopamin  -hidroksilaza (neophodno prisustvo Cu i vitamina C) prevodi dopamin u norarenalin iz koga metilacijom uz učešde SAM nastaje adrenalin.

Kateholamini se metabolišu katehol-O-metiltransferazom (COMT) i monoaminooksidazom (MAO) i nastaju metilisani i eaminisani metaboliti, koji se alje metabolišu o 3 -metoksi-4-hiroksimanelične kiseline i homovanilinske kiseline.

Ilustracija 16. Manjim elom metaboliše se transaminacijom u fenil -piruvat iz koga nastaje fenil-laktat i oksidativnom dekarboksilacijom dekarboksilacij om kada nastaje fenil-acetat.

Triptofan Triptofan je esencijalna aminokiselina. Unosi se u organizam putem hrane, mada su potrebe za njim relativno male. Glavni put razgradnje triptofana je kinurenin-antranilni put (slika 17), koji je važan i za sintezu nikotinamia. Najpre olazi o otvaranja petočlanog, inolovog, prstena (enzim: triptofan oksigenaza – inducibilan enzim, indukuju ga kortikosteroii, insulin, glukagon kao i sam triptofan, a u svom sastavu sarži Fe 2+). Nastaje N-formil-kinurein, koji

se hirolitički razlaže na kinurenin i formijat. Katabolizam zatim ie u sleedem smeru:  

kinurenin u sporednom putu zatvara prsten i prelazi u ksantureinsku kiselinu, dok u glavnom putu hiroksiliše u 3-hidroksikinurenin; 3-hidroksikinurenin u sporednom putu daje ksantureinsku kiselinu, dok se u glavnom putu cepa na alanin i 3-hidroksiantrilnu 3-hidroksiantrilnu kiselinu delovanjem kinureninaze (neophodan vitamin B6);

w3x

14



3-hidroksiantrilna kiselina se nakon cepanja prstena prevodi u nestabilno jedinjenje 2-amino-3-karboksi semialdehid koje dalje ima dvostruku sudbinu: 1. glavni put: ekarboksilacija i ciklizacija u pikolinsku kiselinu, koja se izlučuje urinom u obliku konjugata sa glicinom, ili se semialehi alje metaboliše o glutiril -CoA koji se metaboliše o acetoacetata, koji se zatim pretvara u acetil-CoA. Usled ovoga triptofan je ketogena aminokiselina, ali zbog odavanja alanina spada i u glikogene aminokiseline. 2. sporedni put: izdvaja se voda i stvara se kinolska kiselina koja reaguje sa PRPP (enzim: kinolinatfosforiboziltransferaza) pri čemu nastaje mononukleoti nikotinske kiseline . Mononukleotid se fosforiliše ATP -om i nastaje deamido-NAD, koji se amidira glutaminom u NAD. NADP nastaje u kinaznoj reakciji od NAD i ATP kao supstrata.

Važan put u metabolizmu triptofana, sinteza serotonina, ovija se u dve faze: 1. 2.

hiroksilacija triptofana po ejstvom triptofan hiroksilaze, nakon čega nastaje 5 -hidroksitriptofan (proces uključuje molekularni kiseonik i prisustvo HB4); dekarboksilacija 5-hidroksitriptofana pod dejstvom 5-hiroksitriptofan ekarboksilaze (B6), pri čemu dolazi do formiranja serotonina.

Serotonin je važan tkivni hormon koji izaziva vazokonstrikciju, povedava tonus glatke muskulature creva, a u CNS-u ima funkciju stimulativnog neurotransmitera. Dalje metabolisanje serotonina ide oksidativnom deaminacijom pomodu monoaminooksiaza (MAO) u 5 -hiroksiinolacetat koji se izlučuje urinom. Normalno samo 1% triptofana prelazi u serotonin.

Acilovanjem serotonina uz pomod acetil-CoA u N-acetil-serotonin, a zatim metilovanjem uz pomod SAM, nastaje melatonin. Melatonin inhibira hipofizealnu sekreciju gonadotropina i ACTH.

Dekarboksilacijom triptofana nastaje triptamin, čijom oksiativnom ekarboksilacijom nastaje inolacetat.

Ilustracija 17. Razgradnja triptofana. Jedan od atoma ugljenika prstena formira formijat . Alifatični eo triptofana grai alanin. Kinurenin je intermeijer, koji se može prevesti u veliki broj proizvoa koji s e eks kretuju urinom (npr. ksanturenska kiselina). On se razgrađuje na CO2 i acetil-CoA ili se prevodi u nikotinamini ostatak NAD ili NADP, koji takođe može nastati iz vitamina niacina.

Metabolizam ketogenih aminokiselina (leucin i lizin) Leucin Leucin

razgranatim ugljovooničnim nizom, a ova grupa aminokiselina je velikim elom uključena u opšti metabolizam (energetski metabolizam, metabolizam proteina, integracija sa metabolizmom ugljenih hidrata).

w3x

zajedno

sa

izoleucinom

i

valinom

predstavlja

esencijalnu

aminokiselinu

sa

15

Leucin je jedina striktno ketogena aminokiselina. Njegova razgradnja ide u smeru razgradnje na acetoacetat i acetil-CoA (slika 12).

Lizin

Lizin je takođe esencijalna aminokiselina, baznog je karaktera sa relativno sporim metabolizmom, tako da se njena razgranja vrši kaa se on nalazi u vedim koncentracijama. Katabolizam lizina vrši se preko semialehia -aminoaipinske kiseline, koji nastaje na va načina: 1.

reduktivni put: lizin se kondenzuje sa -ketoglutaratom u saharopin (enzim: saharopin

ehirogenaza). Isti enzim vrši i ehirogenaciju i hirolizu saharopina pri čemu se izvaja glutamat i 2.

semialdehid -aminoadipinske kiseline. oksidativnom deaminacijom lizina u -položaju (enzim: lizin ehirogenaza) nastaje keto grupa koja zatvara prsten i nastaje ihiropipekolična kiselina, čijom reukcijom nastaje semialehi aminoadipinske kiseline.

Sledi transaminacija i nastaje -ketoadipinska kiselina, koja u sle edoj reakciji oksiativne ekarboksilacije prelazi u glutaril-CoA. On se oksiduje u glutakonil-CoA, a njegovom dekarboksilacijom nastaje krotonil-CoA, a zatim + hidroksibutiril-CoA, čijom ehirogenacijom nastaje acetoacetat (koenzim reakcije je NAD ), koji ulazi u metabolizam lipida.

Ostali metabolički putevi lizina: 1. 2.

ekarboksilacija lizina, kojom nastaje kaaverin, toksičan amin koji se u vedoj meri stvara pri truležnim procesima. sinteza proteina  – lizina ima najviše u kolagenima i elastinima, a hiroksilirani oblik (hidroksilizin) se nalazi u sastavu glukoproteida.

3.

tri uzastopne metilacije lizin prevoe u trimetil lizin, koji se zatim hiroksiliše, a potom sledi cepanje na glicin i  -butirobetain aldehid koji se oksiduje u  -butirobetain. Nakon toga se  -butirobetain oksiuje u ogovarajudu kiselinu koja se hiroksiliše uz učešde -ketoglutarata u karnitin (enzim:  2+ butirobetainhidroksilaza  – neophodan Fe i vitamin C). Karnitin ima ulogu u transportu ugolančanih masnih kiselina kroz unutrašnju membranu mitohondrija (npr. karnitin palmitoiltransferaza).

Dakle, leucin i lizin ne dovode do stvaranja glukoze, pa predstavljaju ketogene aminokiseline.

Katabolizam Kataboli zam aminokiselina razgranatog lanca ( valin, izoleucin, leucin) Ove aminokiseline poseduju razgranat ugljovonični lanac koji u organizmu ne može a se sintetiše pa se

ubrajaju u esencijalne aminokiseline. Račvaste aminokiseline (valin, izoleucin, leucin) su univerzalne hranljive materije. One se u manjoj meri razgrađuju u mitohonrijama svih tkiva, ok se najvedi eo oksiuje u mišidima. Račvaste aminokiseline čine o 25% saržaja prosečnog proteina, zbog čega prestavljaju veoma značajne hranljive materije. Razgranja valina i izoleucina značajna je iz va razloga: na ovaj način se oslobađa energija i obezbeđuju prekursori za dopunu intermedijera ciklusa limunske kiseline (anapleroza).

Iz ugljeničnog skeleta ovih aminokiselina nastaje sukcinil -CoA. Treda aminokiselina račvastog niza, leucin, ne razlaže se na su kcinil-CoA. Ona je striktno ketogena i proizvodi njene razgradnje su acetoacetat i acetil-CoA. Nedostatak dehidrogenaze -ketokiseline koja katalizuje oksiativnu ekarboksilaciju račvastih aminokiselina izaziva bolest sa simptomom mirisa urina na javorov sirup. Usled toga dolazi do nagomilavanja ovih aminokiselina i njihovih -ketoanaloga nastalih transaminacijom. Oni se pojavljuju u urinu, ajudi mu karakterističan miris na javorov sirup ili nagoreli šeder. Nagomilavanje -ketokiselina izaziva neurološke komplikacije. Ova bolest nastaje zbog poremedenog

metabolizma tri esencijalne aminokiseline, pa se teško tretira ijetetskom reukcijom. Katabolizam ovih aminokiselina je veoma sličan zbog samih sličnosti u strukturi. Transaminacija jenom istom aminotransferazom aje ogovarajude -ketokiseline, a njihovom daljom oksidativnom dekarboksilacijom nastaju ogovarajudi acil-CoA. Aminotransferaza je u viu multienzimskog kompleksa, koji je sličan PDH kompleksu, a za +

aktivnost su mu neophodni NAD , CoA, tiaminpirofosfat. Acil-CoA se dalje oksiduju dehidrogenazama (flavoproteini) u ogovarajude ,  nezasidene acil-CoA, koji imaju metaboličke puteve o konačnih proizvoa, a to su: 1. propionil-CoA iz valina; 2. propionil-CoA i acetil-CoA iz izoleucina; 3. acetoacetat i acetil-CoA iz leucina.

w3x

16

Ilustracija 18. Razgranja račvastih aminokiselina. Valin se prevoi u propionil -CoA (glikogena AK), izoleucin u propionil-CoA i acetil-CoA (glikogena i ketogena AK), a leucin u acetoacetat i acetil-CoA (ketogena AK).

Mesta uključivanja aminokiselina u ciklus trikarbonskih kiselina U toku biosinteze neesencijalnih aminokiselina, azotna komponenta (NH 2-grupa) se dobija transaminacijom

sa oređenom aminokiselinom (najčešde je to glutamat) ili prihvatanjem amonijaka (koga opet može a prenosi glutamin). Ugljovoonični skelet se obija o glukoze i to:  

od intermedijera glikolize (serin, glicin, alanin, cistein) (slika 19); od intermedijera ciklusa trikarboksilnih kiselina (ostale neesencijalne aminokiseline);

Ilustracija 19. Aminokiseline koje nastaju iz glikolitičkih intermeijera. Ove aminokiseline mogu biti sintetisane iz glukoze. Njihovi ugljenici mogu u jetri da se rekonvertuju u glukozu.

Interakcije sa ovim metaboličkim putevima su reverzibilne, što znači a se u toku razgranje obijaju pomenuti intermeijeri koji mogu a uđu u glikolitički put ili TCA. Naravno, tu postoje i neke esencijalne aminokiseline koje katabolizmom daju metabolite koji se koriste za ruge puteve (Phe, Trp, Thr, Ile, Leu i Lys), a čiji metaboliti su acetil-CoA (za sintezu masnih kiselina) ili ketonska tela.

w3x

17

Ilustracija 20. Aminokiseline čijim razlaganjem nastaju piruvat ili intermeijeri ciklusa limunske kiseline. Ovo su glikogene

aminokiseline,, jer iz njih može a se sintetiše glukoza u jetri. Iz grupe aminokiseline gr upe fumaratnih aminokiselina aminokiselina nastaje citoplazmatski fumarat.

Tabela 1. Podela aminokiselina

Glukogene aminokiseline

Alanin Arginin Asparagin Aspartat Cistein Glutamat Glutamin Glicin Prolin Serin Histidin Metionin Treonin Valin

   e    n     l    a    j    i    c    n    e    s    e    e    N

   e    n     l    a    j    i    c    n    e    s    E

w3x

Glukogene i ketogene aminokiseline

Ketogene aminokiseline

Tirozin

Izoleucin Fenilalanin Triptofan

Lizin Leucin

18