Memantine

1

BAB I PENDAHULUAN

Penyakit Alzheimer (AD) adalah suatu sindrom penurunan kemampuan intelektual progresif yang menyebabkan deteriorasi kognisi dan fungsional, sehingga mengakibatkan gangguan fungsi sosial, pekerjaan dan aktivitas seharihari (PERDOSSI, 2006; Kolegium, 2008). AD merupakan penyebab demensia paling banyak pada usia 65 tahun atau lebih tua, dengan 360.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun. Kira-kira 100.000 orang meninggal karena AD dengan rata-rata pasien hidup 8-10 tahun setelah terdiagnosis (Just, 2004). Karena rata-rata umur penduduk di seluruh dunia terus meningkat, jumlah orang yang terkena AD diperkirakan semakin meningkat pula. Setidaknya 15 juta orang telah diperkirakan menderita AD, termasuk 4,5 juta kasus di Amerika dan 4,7 juta kasus di Eropa pada tahun 2000. Sekitar 0,3-1% individu antara usia 60-64 tahun terkena AD, dan proporsi meningkat sampai 4268% pada individu usia ≥ 95 tahun. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa 6070% dari semua kasus demensia adalah AD, dan sekitar 30% dari pasien AD dalam keadaan berat (Blesa, 2009). Perubahan

degeneratif

dalam

berbagai

sistem

neurotransmiter

menyebabkan gangguan pada jalur glutamat, asetilkolin, norepinefrin, dopamin, dan jalur serotonin, menyebabkan gangguan kognitif dan fungsional yang berat pada pasien AD. Banyak teori bermunculan tentang penyebab AD. Salah satunya adalah karena defisiensi asetilkolin dan terapi yang disetujui oleh Food and Drug Administration

(FDA)

hanya

menargetkan

defisiensi

ini.

Empat

acetylcholinesterase (Ache) inhibitor disetujui oleh FDA dan dianggap sebagai andalan terapi simtomatis untuk AD, antara lain tacrine, donepezil, galantamine dan rivastigmine. Sayangnya, obat ini hanya disetujui FDA untuk pengobatan AD ringan hingga sedang. (Just, 2004).

2

AD ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan tes neuropsikologi, salah satunya dengan menggunakan Mini Mental State Examination (MMSE). MMSE adalah skala pengukuran fungsi kognitif, dengan skor tertinggi adalah 30. Skor 10-26 diklasifikasikan sebagai AD ringan- sedang, sedangkan skor kurang dari 10 diklasifikasikan sebagai AD berat (Just, 2004). Hipotesis lain melibatkan perubahan di otak yang mengakibatkan peningkatan glutamat ekstraselular. Glutamat adalah neurotransmitter eksitasi utama di otak yang menyebabkan aktivasi terus menerus sistem saraf pusat, khususnya reseptor N-metil-D-aspartate (NMDA). Reseptor NMDA adalah reseptor yang terlibat dalam proses memori dan plastisiti sinap. Stimulasi berlebihan pada reseptor glutamat, terutama reseptor NMDA mengakibatkan kematian neuron kolinergik yang dikenal sebagai excitotoxicity, dan memicu defisit kognitif pasien AD. Antagonis NMDA termasuk ketamin, tidak umum digunakan lagi, amantadin kadang-kadang digunakan pada penyakit Parkinson, dekstrometorfan digunakan sebagai anti tusif, dan baru-baru ini adalah memantine. Obat lain yang juga digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang berhubungan dengan AD antara lain benzodiazepin, antidepresan, dan antipsikotik (Just, 2004). AD adalah penyakit yang paling mahal ketiga di Amerika Serikat, setelah penyakit jantung dan kanker. Setiap tahun, AS menghabiskan minimal $ 100 miliar untuk penyakit ini, karena pasien AD memerlukan perawatan jangka panjang. Sebagian besar biaya digunakan umtuk merawat pasien AD berat. Memantine telah digunakan di Eropa selama bertahun-tahun untuk pengobatan berbagai bentuk dan tahap demensia, dan sekarang disetujui FDA untuk pengobatan AD sedang-berat (Just, 2004). Beberapa penelitian klinis acak menunjukkan bahwa memantine bermanfaat secara bermakna pada ADL (Activity Daily Living). Memantine juga telah menunjukkan pengaruh menunda perburukan klinis pada AD sedang-berat. Memantine memberikan harapan kepada pasien AD dan pengasuh mereka untuk mandiri dan meningkatkan kualitas hidup mereka (Blesa, 2009).

3

BAB II MEMANTINE

Memantine adalah antagonis reseptor NMDA yang disetujui sebagai obat pada AD berat pada tahun 2002 oleh EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), diikuti pada tahun 2003 oleh FDA (Food and Drug Administration) (Just, 2004; Parson et al,2007). Walaupun baru disetujui untuk pengobatan AD, memantine bukanlah obat baru. Eli Lilly mensintesanya sebagai obat untuk diabetes mellitus di awal tahun 60-an. Pada tahun 1980an, mulai dipelajari sebagai obat untuk berbagai penyakit neurologi (misalnya Parkinson, neurogenic bladder, koma). Pada tahun 1986 laporan pertama penggunaan memantine (intravena) pada pasien AD dipublikasikan (Marum, 2009; Thomas, 2009). Sebelum memantine disetujui, pengobatan AD terbatas dengan inhibitor asetilkholinesterase (ChEI) pada pasien AD ringan-sedang. ChEI tidak disetujui untuk AD sedang-berat karena data tentang kegunaan ChEI pada AD stadium lanjut sangat terbatas dan karena efek samping ChEI seperti gangguan gastrointestinal seperti mual, muntah, diare sehingga membatasi penggunaanya. Memantine ternyata lebih efektif pada AD sedang-berat (Tampi, 2007; Marum, 2009; Thomas, 2009). Lebih dari 10 tahun kemudian hasil double-blinded, randomized controlled trial (DBRCT) yang lebih besar, menyebabkan EMEA menyetujui memantine sebagai obat untuk pengobatan AD sedang-berat. Sebelum persetujuan, EMEA meminta RCT kedua yang dilakukan pada tahun 2000. Berdasarkan dua studi ini, memantine disetujui sebagai obat AD di Eropa. Meskipun demikian diskusi tentang efektivitas klinis memantine tetap terjadi. Pada tahun 2007, the UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) menyatakan memantine tidak direkomendasikan sebagai pilihan pengobatan untuk pasien AD sedang-berat. Namun hal ini berbeda dengan keputusan di lain negara. Dalam hal ini, sebuah pengawasan farmakodinamik dan

4

farmakokinetika memantine dan data mengenai efisikasi dan keamanan obat pada pasien AD sangat diperlukan (Marum, 2009). 2.1 Struktur Kimia Memantine

Gambar 2.1 Struktur kimia memantine (Danysz, 2008). Memantine (1-amino-3,5-dimethylamantadine) dengan formula kimia C12H21N (gambar 2.1) dengan berat molekul 179,302 g/mol, berbentuk bubuk putih dan larut dalam air. Memantine tersedia dalam bentuk kapsul, tablet salut selaput yang mengandung memantine hidroklorida 5 mg dan 10 mg. Tablet juga mengandung

bahan

inaktif

seperti

microcrystalline

cellulose,

lactose,

monohydrate, colloidal silicon dioxide, talc dan magnesium stearate (Danysz, 2008) . 2.2 Farmakodinamik Dalam susunan saraf pusat dapat ditemukan dua jenis reseptor yaitu reseptor ionotropik (eksitasi) dan reseptor metabotropik (eksitasi dan inhibisi). Reseptor ionotropik adalah suatu ligand gated ion channels. Aktivasi dari reseptor ini menyebabkan saluran ion terbuka sehingga memungkinkan kation dan anion keluar dan masuk sel. Reseptor metabotropik lebih kecil dan terdiri dari hanya satu protein yang dipasangkan ke sebuah protein tranduser. Protein tranduser ini

5

berinteraksi dengan sebuah efektor primer di dalam sel yang kemudian berinteraksi dengan sebuah second messenger. Memantine adalah sebuah agonis glutamat yang memblok reseptor ionotropik NMDA (antagonis reseptor NMDA) dengan afinitas ringan-sedang. Glutamat adalah salah satu neurotranmiter eksitasi utama di dalam otak dan medulla spinalis dan dianggap penting dalam proses belajar. Konsentrasi glutamat yang tinggi, menyebabkan aktivitas berlebihan reseptor NMDA sehingga meningkatkan aliran masuk Ca2+ melalui saluran ion yang mengakibatkan excitoxicity, sebuah proses patologis dimana terjadi kerusakan atau kematian neuron. Disamping aktivitas reseptor NMDA, tiga reseptor glutamat lain juga dapat ditemukan yaitu reseptor ionotropik AMPA (αamino-3 hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionacid),

reseptor kainasid dan

reseptor metabotropik glutamat. Reseptor NMDA terdiri dari empat subunit. Gen yang mengkode subunit ini adalah NR1 (GNRN1), NR2 (GRIN2A, GRIN2B, GRIN 2C, dan GRIN2D), dan NR3 (GRIN3A dan GRIN3B). Reseptor NMDA yang berfungsi mengandung subunit dua NR1 dan dua NR. Kadang-kadang subunit NR3 juga termasuk. Untuk mengaktivasi reseptor ini juga diperlukan ikatan co-agonist glisin (kadang-kadang D-serine) dengan subunit NR1. Akan tetapi , ikatan agonis ini tidak cukup berfungsi membuka saluran ion. Pembukaan saluran ion juga tergantung voltage yang dihasilkan dari blok saluran ion oleh ion magnesium ekstraseluler. Pada potensial membrane istirahat Mg2+ berikatan dengan tempat pada saluran ion, memblok aliran ion (terutama Ca2+) melalui saluran ini. Karena glutamat juga berinteraksi dengan reseptor AMPA pos sinap, aliran masuk Na+ melalui saluran ini akan mengubah potensial membran. Ketika membran mengalami depolarisasi, Mg2+ dikeluarkan dari saluran sehingga memungkinkan ion Ca2+ masuk melalui saluran reseptor NMDA (Marum, 2009) .

6

Gambar 2.2 Reseptor NMDA (Wikipedia, 2010) Pada AD, neuron glutaminergik menunjukkan aktivasi berlebihan, mengeluarkan glutamat lebih banyak dan secara terus-menerus, sehingga menyebabkan reseptor NMDA lebih sensitif terhadap stimulasi glutaminergik. Dalam situasi eksitasi yang berlebihan, Mg2+ tidak cukup mampu memblok saluran sehingga memungkinkan masuknya Ca2+ terlalu banyak. Kelebihan Ca2+ yang masuk ke dalam sel mengaktivasi sejumlah enzim yang merusak struktur sel (misalnya sitoskeleton, membran dan DNA). Memantine memblok terbukanya saluran ion seperti cara Mg2+. Setelah memblok saluran, agonis akan terlepas dari reseptor dan saluran ion akan tertutup, menjebak memantine di dalam saluran. Memantine disebut uncompetitive blocker sebab memantine tidak bersaing dengan agonis pada tempat ikatan. Lain dengan Mg 2+, memantine tidak tergantung voltage dan lebih mampu memblok saluran ion pada kasus stimulasi oleh glutamat yang berlebihan. Memantine akan memisahkan diri dari saluran reseptor NMDA pada saat depolarisasi, selama kondisi excitotoxicity kronis. Konsep dari overstimulasi NMDA yang menyebabkan excitotoxicity ini tidak spesifik pada AD saja. Juga pada penyakit neurologi lainnya (misalnya sklerosis multipel, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, epilepsi, stroke akut dan nyeri neuropatik), dimana overactivasi NMDA mungkin berperan pada patofisiologi penyakit tersebut. Disamping berperan langsung pada kematian sel, hiperaktifitas reseptor

7

NMDA juga berhubungan dengan terjadinya degenerasi neurofibril dan toksisitas tau pada AD (Marum, 2009).

Gambar 2.3 Skema tempat kerja memantine pada reseptor NMDA (Danysz, 2008) Memantine menghambat reseptor NMDA dengan IC50 kira-kira 1 mM, yang dicapai pada rentang dosis normal. Pada konsentrasi yang tinggi (10500mM), memantine mempengaruhi banyak target di SSP, termasuk uptake serotonin dan dopamin, reseptor nikotinik asetilkolin, reseptor serotonin, reseptor sigma-1, dan voltage-activated Na+ channels (Danysz, 2008; Marum, 2009). 2.3 Farmakokinetik 2.3.1 Absorpsi/Distribusi Dosis permulaan memantine yang direkomendasi adalah 5 mg sekali sehari, dengan target dosis 20 mg/hari. Dosis harus ditingkatkan

dengan

tambahan 5 mg sampai 20 mg/hari (10 mg dua kali sehari) dengan minimal satu

8

minggu antara setiap titrasi dosis. Baru-baru ini, sebuah formulasi satu kali sehari sudah tersedia. Setelah konsumsi oral, memantine hampir sepenuhnya diserap. Makanan tidak mempengaruhi penyerapannya. Karena tidak dimetabolisme dalam hati, tlevel dalam plasma sama dengan dosis yang diberikan. Kadar plasma puncak dicapai dalam 3-7 jam (t-max). Konsentrasi plasma puncak (Cmax) dengan pemberian oral memantine dosis tunggal 20 mg berkisar antara 22 dan 46 ng/ mL. Tingkat steady state dicapai sekitar hari ke-11 dengan akumulasi dalam plasma mengakibatkan sekitar 3-4 kali Cmax dibandingkan dengan pemberian dosis tunggal (Tampi, dkk. 2007; Marum, 2009) 2.3.2 Metabolisme/Ekskresi Memantine terikat protein sekitar 45%, memiliki volume distribusi 9L/kg. Waktu paruh terminal adalah 60 sampai 100 jam. Risiko interaksi memantine dengan obat lain cukup rendah. Interaksi dengan inhibitor kolin-esterase tidak ditemukan. Sebagian kecil dari memantine dimetabolisme melalui reaksi fase II di mana metabolitnya terbentuk sebagai hasil konjugasi atau hidroksilasi (memantine N-gludantan konjugat, 4 dan 6-hydroksy memantine dan 1-nitroso-deaminated memantine). Namun, tidak satupun dari metabolit ini menunjukkan efek klinis yang relevan. Karena gangguan hati sedang (Child-Pugh A dan Child-Pugh B) tidak mengubah farmakokinetik dari memantine, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada tahap ini. Tidak ada data tentang penggunaan memantine pada pasien dengan gangguan hati berat. Kliren memantine terutama tergantung pada fungsi ginjal. Eksresi ginjal menghitung 65%-90% klirens tidak mengubah memantine. Sisanya dapat ditemukan pada empedu dan tinja Metabolit yang terbentuk terutama diekskresikan oleh ginjal. Kliren ginjal melibatkan sekresi tubular aktif dimoderasi oleh reabsorpsi tubular tergantung pH. Pada pasien dengan kliren ginjal antara 30 dan 50 mL/min/1.73 m2, paparan meningkat sekitar 60%. Tidak ada pengurangan dosis dianjurkan dalam kisaran kliren ginjal ini. Titrasi dosis pada pasien ini harus dilakukan hati-hati dan berdasarkan efek samping. Pada pasien dengan kliren ginjal antara 10 dan 30 mL/min/1.73 m2, paparan adalah dua kali lipat dibandingkan dengan kontrol. Dosis harian maksimum pasien ini

9

ditetapkan 5 mg dua kali sehari. Karena fungsi ginjal bisa menurun akibat obat misalnya, NSAID, diuretik, atau ACE inhibitor, efek samping memantine bisa terjadi pada pasien yang telah menggunakan memantine untuk beberapa periode. Farmakokinetik memantine secara bermakna dipengaruhi oleh tinggi atau rendahnya pH urin. Ph urin alkalis akibat berkurangnya ekskresi ginjal dan kliren ginjal, sedangkan pH urin asam mungkin akibat peningkatan kliren ginjal dari memantine (Just, 2004; Marum , 2009). 2.4 Efikasi memantine pada AD Pengaruh memantine pada AD telah dipelajari baik pada pasien AD ringan-sedang (MMSE 14–24) maupun pasien AD sedang-berat (MMSE<14). Endpoint primer yang diperlukan oleh pihak yang paling berwenang untuk pemberian lisensi obat AD yaitu fungsi global dan aktivitas hidup sehari-hari (ADL). Pada pasien dengan AD ringan-sedang, kognisi juga dianggap sebagai endpoint primer wajib. Efek obat terhadap gejala-gejala perilaku dianggap sekunder (Marum,2009). 2.4.1 Penilaian fungsi global Fungsi global pada AD sebaiknya diukur dengan Clinician's InterviewBased Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) atau Clinical Dementia Rating (CDR). The CIBIC-Plus mengukur keseluruhan tingkat fungsi kognisi, dan perilaku melalui wawancara pasien bersama dengan pengamatan pengasuh. Ini dinilai dengan 7 poin kategori, mulai dari skor 1 yang menunjukkan bahwa gejala nyata membaik dan skor 7 menunjukkan gejala memburuk. CDR adalah skala 5 poin y angdigunakan untuk menggambarkan enam domain kognitif dan fungsional yang berlaku untuk AD dan terkait demensia. Informasi yang diperlukan untuk membuat nilai masing-masing diperoleh melalui wawancara semi terstruktur pada pasien dan informan handal. The Global Deterioration Scale (GDS) membagi perjalanan demensia menjadi 7 tahap, sedangkan The Funcional Assessment Staging Tool (FAST) membagi deteriorasi menjadi 16 tahap.

10

2.4.2 Penilaian ADL Pada kebanyakan studi, ADL dinilai dengan Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS) ADL Scale. The ADCS-ADL dinilai berdasarkan wawancara dengan pengasuh dan difokuskan pada kinerja masing-masing ADL 4 minggu sebelumnya. Kemungkinan skor berkisar dari 0-54, skor yang makin tinggi menunjukkan fungsi ADL yang lebih baik. Pada AD berat, Behavioral Rating Scale for Geriatric Patient (BGP)-Care Dependency subscale juga bisa dipakai. BGP terdiri dari 5 item menilai aspek kognisi, fungsi dan perilaku. Skor yang makin tinggi menandakan fungsi yang buruk. BGP dependency subscale menandakan karakteristik kognitif dan fungsional yang terkait dengan meningkatnya kebutuhan untuk perawatan. 2.4.3 Penilaian kognisi Pada AD sedang-berat, kognisi sering dinilai dengan Severe Impairment Battery (SIB), adalah lebih tepat untuk penilaian kognisi pada pasien AD berat (MMSEdi bawah 12 poin). SIB bernilai 100 poin dengan 40 item tes. Skor makin tinggi menunjukkan fungsi lebih baik. Kelompok studi AD melaporkan bahwa untuk pasien AD dengan skor MMSE 5-9 yang tidak diobati, rata tingkat kerusakan pada SIB kira-kira 3,19 per bulan dan untuk pasien AD dengan skor MMSE dari 10-15, angka perubahan adalah 2,08 per bulan. Pada AD ringansedang, kognisi paling banyak dinilai dengan Alzheimer's Disease Assessement Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog). ADAS-Cog mengukur beberapa domain kognitif, termasuk memori, bahasa dan praksis. Total skor berkisar dari 0-70, dengan skor yang makin tinggi menunjukkan penurunan fungsi kognitif yang lebih besar. Secara umum, perubahan empat poin pada ADAS-Cog dalam 6 bulan menunjukkan perbedaan penting secara klinis. 2.4.4.Penilaian perilaku Neuropsychiatric Inventory (NPI) menilai perilaku umum pada demensia termasuk

delusi,

halusinasi,

agitasi/agresi,

disphoria/depresi,

kecemasan,

11

euphoria, rasa malu, mudah tersinggung, perilaku motorik menyimpang, perubahan nafsu makan, apatis, dan perubahan perilaku malam hari. Skor berdasarkan pada wawancara dengan pengasuh dan menilai perilaku yang ada dalam 4 minggu terakhir. Frekuensi dan skor tingkat keparahan yang ditimbulkan dari pengasuh, dan total skor untuk setiap domain adalah hasil nilai tingkat keparahan (1-3) dikalikan dengan skor frekuensi (1-4). Nilai total NPI adalah jumlah dari nilai domain individu, berkisar 0-144 (Marum, 2009). 2.5 Penggunaan Klinis Memantine Meskipun memantine telah disetujui untuk pengobatan AD sedang-berat, hal ini tidak direkomendasikan oleh UK’s National Institute for Clinical Excellence, dengan alasan bahwa biaya tinggi melebihi manfaat pengobatan pada kebanyakan pasien. Memantine telah dikaitkan dengan penurunan perburukan klinis AD. Sebuah tinjauan sistematis RCT menemukan bahwa memantine memiliki efek positif kecil pada kognisi, mood, perilaku, dan kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari pada AD sedang-berat, tetapi efek tidak diketahui pada AD ringan-sedang. Memantine juga sedang diuji untuk gangguan kecemasan umum, epilepsi, ketergantungan opioid, sistemik lupus eritematosus, depresi, gangguan obsesif kompulsif, Tourette Syndrome, ADHD, glaukoma, tinnitus, nyeri neuropatik, gangguan perkembangan, demensia terkait HIV, nistagmus, skerosis multipel dan autisme (Wikipedia). 2.6 Dosis Dosis memantine yang terbukti efektif dalam uji klinis adalah 20 mg/hari. Dosis awal memantine yang direkomendasikan adalah 5 mg sekali sehari, dengan target dosis 20 mg/hari. Dosis harus ditingkatkan dengan kenaikan 5 mg sampai 10 mg/hari (5 mg dua kali sehari), 15 mg/hari (5 mg dan 10 mg sebagai dosis terpisah), dan 20 mg/hari (10 mg dua kali sehari), dengan minimal satu minggu antara tiap titrasi dosis (Wolters, 2003; Just, 2004).

12

Memantine dapat diminum dengan atau tanpa makanan. Tidak tersedia informasi yang memadai mengenai pengaruh gangguan ginjal terhadap farmakokinetika memantine. Namun, karena rute utama eliminasi adalah di ginjal, sangat mungkin bahwa pasien dengan gangguan ginjal sedang-berat akan memiliki kliren obat lebih rendah dari orang normal. Pengurangan dosis disarankan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, sedangkan pada pasien dengan gagal ginjal berat tidak dianjurkan. Tidak ada penyesuaian dosis yang dibutuhkan berdasarkan jenis kelamin, usia, atau gangguan hati. Pasien harus dipantau untuk perbaikan dalam tanda dan gejala klinis AD seperti memori, aktivitas hidup sehari-hari, atau orientasi terhadap lingkungan (Wolters, 2003; Just, 2004, Puangthong, dkk. 2009). 2.7 Kontraindikasi dan Perhatian Memantine merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap memantine atau bahan yang digunakan dalam formulanya termasuk laktose. Memantine belum dievaluasi secara menyeluruh pada pasien dengan kejang. Dalam uji klinis, kejang terjadi pada 0,2% pasien yang diobati dengan memantine dan 0,5% dari pasien yang diobati dengan placebo (Just, 2004). Kondisi yang meningkatkan pH urin (misalnya asidosis tubulus ginjal dan infeksi berat pada saluran kemih) dapat menurunkan eliminasi memantine lewat urin, mengakibatkan peningkatan kadar plasma memantine. Farmakokinetik memantine pada pasien dengan gangguan hati belum banyak diteliti, tapi diharapkan hanya sedikit terpengaruh karena memantine minimal dimetabolisme di hati. Ada cukup data mengevaluasi memantine pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, atau berat, tetapi kemungkinan bahwa pasien dengan gangguan ginjal sedang akan memiliki konsentrasi serum lebih tinggi dari orang normal, pengurangan dosis pada pasien ini harus dilakukan. Penggunaan memantine pada pasien dengan gangguan ginjal berat tidak dianjurkan. Memantine diklasifikasikan sebagai obat kategori B yang berisiko pada kehamilan. Obat ini tidak menunjukkan risiko pada janin pada penelitian

13

reproduksi hewan dan belum ada studi terkontrol pada wanita hamil, atau penelitian pada hewan telah menunjukkan efek buruk tetapi efek yang merugikan dalam trimester pertama belum dikonfirmasi dalam studi terkontrol pada wanita dan tidak ada resiko pada trimester berikutnya. Tidak diketahui apakah memantine diekskresikan dalam ASI. Perhatian khusus harus diberikan pada wanita hamil atau menyusui (Just, 2004) 2.8 Efek Samping Secara umum, memantine ditoleransi dengan baik. Efek samping yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol pada sedikitnya 2% dari pasien yang menerima memantine, dan pada frekuensi yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang diobati dengan plasebo, termasuk kelelahan, mengantuk, pusing, kebingungan, halusinasi, sakit kepala, nyeri, hipertensi, sesak, batuk, sembelit, dan muntah. Efek samping lainnya pada sedikitnya 2% dari pasien yang menerima memantine, namun pada frekuensi yang sama atau lebih rendah dibandingkan pasien yang diobati dengan plasebo, termasuk depresi, agitasi, insomnia, gelisah, gaya jalan abnormal, jatuh, cedera, inkontinensia urin, infeksi saluran kencing, diare, mual, anoreksia, gejala seperti influenza, bronkitis, infeksi saluran pernapasan atas, edema perifer, dan arthralgia. Tidak ada perubahan klinis yang signifikan dari tanda-tanda vital, nilai laboratorium, atau parameter EKG pada pasien yang diobati dengan memantine. Efek samping yang paling umum dilaporkan pada uji klinis adalah pusing, sakit kepala, inkontinensia, insomnia, infeksi saluran kencing, gelisah, dan diare ( Wolters, 2003; Just, 2004). Memantine telah diberikan kepada sekitar 1.350 pasien dengan demensia, di antaranya lebih dari 1200 menerima dosis maksimum sampai 20 mg/hari. Pasien menerima pengobatan memantine untuk jangka waktu sampai 884 hari, dengan 862 pasien yang menerima paling sedikit 24 minggu pengobatan dan 387 pasien yang menerima pengobatan selama 48 minggu atau lebih.

14

Tabel 2.1 Efek samping memantine (Marum, 2009)

Memantine telah tersedia secara komersial di luar Amerika Serikat sejak 1982 dan telah dievaluasi dalam uji klinis termasuk percobaan pada pasien dengan nyeri neuropati, penyakit Parkinson, sindrom otak organik, dan spastisitas. (Wolters, 2003). 2.9 Interaksi Obat Pada studi in vitro menunjukkan bahwa memantine menyebabkan penghambatan minimal pada enzim CYP450 (yaitu, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4). Karena memantine mengalami metabolisme minimal di dalam hati, dengan mayoritas dosis diekskresikan tidak

15

berubah dalam urin, interaksi antara memantine dan obat yang menghambat enzim CYP450 jadi tidak mungkin. Klirens memantine berkurang sekitar 80% dalam kondisi urin alkali pada pH 8. Perubahan pH urin menuju kondisi alkalis dapat mengakibatkan akumulasi memantine, dengan kemungkinan peningkatan efek yang merugikan. Obat-obatan (misalnya, carbonic anhydrase inhibitors dan sodium bikarbonat) atau status klinis (misalnya, asidosis tubulus ginjal dan infeksi berat pada saluran kemih) yang membasakan urin dapat mengurangi eliminasi memantine. Karena protein plasma mengikat memantine rendah (45%), interaksi dengan obat yang sangat terikat dengan protein plasma, seperti warfarin dan digoxin tidak mungkin terjadi. Penggunaan memantine kombinasi dengan antagonis NMDA lain (misalnya, amantadine, ketamin, dan dekstrometorfan) belum dievaluasi secara menyeluruh, tapi harus hati-hati jika diberikan bersamasama. Kombinasi pemberian memantine dengan ChEI (seperti Donepezil) tidak mempengaruhi farmakokinetiknya (Wolters, 2003; Just, 2004, Puangthong, dkk. 2009). Namun penggunaan terapi kombinasi memantine dengan ChEI tidak direkomendasi karena tidak ada bukti bahwa terapi kombinasi lebih efektif daripada monoterapi dengan memantine (Fox, dkk., 2006). 2.10 Penelitian Klinis Memantine Empat studi klinis telah meneliti penggunaan memantine pada pasien yang menderita demensia dan dievaluasi dampaknya pada fungsi secara keseluruhan pasien dan kognisi (Lihat Tabel 2.2). Ada berbagai tes digunakan sebagai ukuran hasil dalam uji klinis antara lain MMSE, CIBIC-Plus, ADCS-ADLsev, SIB, CGI, NPI, BGP, dan GDS).

16

Tabel 2.2 Penelitian penggunaan memantine pada AD (Just, 2004). Trial

Sample Study Population Treatment Size

End Points

Results

Winblad and 151 colleagues (1999)11

Patients with dementia secondary to AD or vascular dementiaMMSE <10GDS 5-7

Ruther and colleagues 531 (2000)12

Memantine showed improvement in 87.3%, Patients with 73.1%, and 60% of patients CGI-C, and ADLadvanced dementia in GDS stages 5, 6, and 7, functioning as secondary to AD, Memantine respectively. In addition, reported by vascular dementia, 15 mg daily improvements were noted in caregiver via the or a "mixed" form for 6 weeks GDS stages 5, 6, and 7 in all D-Scale of of dementia GDS items of the DS-C after 6 Change (DS-C) 5-7 weeks (especially the "behaviour" and "ability to communicate" items).

Reisberg and 252 colleagues (2003)6

Patients with moderate-tosevere ADMMSE 3-14GDS 5-6

Memantine CIBIC-Plus, 10 mg twice ADCS-ADLsev, daily for 28 SIB weeks

CIBIC-Plus (p=0.03), ADCS-ADLsev (p=0.003), and SIB (p=0.001) all improved with memantine

Tariot and colleagues 403 (2004)8

Patients with moderate-tosevere AD, stable on donepezil therapy for the past 3 monthsMMSE 514

Memantine 10 mg twice daily plus Primary:ADCSdonepezil ADL, SIB for 24 weeks

CIBIC-Plus (p=0.027), ADCS-ADL (p=0.028), and SIB (p=0.001) all improved with memantine/donepezil therapy

Memantine 10 mg daily for 12 weeks

CGI-C and care dependence as reported by the nursing staff

Positive response in CGI-C (p=0.001)Care dependence showed significant improvement with memantine (p=0.016)

Keterangan : ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory ADL = Activities of Daily Living

17

CGI-C = Clinical Global Impression of Change CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input SIB = Severe Impairment Battery NPI = Neuropsychiatric Inventory, BGP = Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients Studi ini semua menunjukkan perbaikan fungsi kognitif, penurunan perburukan fungsi pasien,AD sedang-berat atau berkurangnya ketergantungan perawatan dengan terapi memantine. Selain itu, memantine ditoleransi dengan baik, dengan efek samping umum berupa kebingungan atau sakit kepala (Just, 2004). Sedangkan pada AD ringan-sedang, 3 DBRCT telah dipublikasikan. Peskin, dkk. mempelajari efek memantine 20 mg/hari selama 24 minggu pada 403 pasien rawat jalan dengan AD dan skor MMSE 10 sampai 22. Pasien tidak diperbolehkan menggunakan inhibitor kolinesterase. Studi ini menunjukkan perbedaan statistik yang bermakna menggunakan analisis ITT-LOCF pada kelompok yang diobati dengan memantine pada dampak primer pada kognisi (dinilai dengan ADAS-Cog) dan fungsi global (dinilai dengan CIBIC-Plus). Dalam 24 minggu, pasien yang diobati dengan memantine memiliki perbedaan yang bermakna secara statistik pada ADAS-Cog dari -1,9 poin dibandingkan dengan plasebo. Pada CIBIC Plus, 67,3% dari pasien yang diobati memantine stabil atau membaik dibandingkan dengan 50,8% pasien dengan plasebo. Tidak ada efek positif memantine ditemukan pada ADL. Pasien yang diobati dengan memantine menunjukkan skor lebih baik pada NPI dibandingkan dengan kelompok placebo. Sebuah hasil yang luar biasa dalam penelitian ini adalah bahwa dalam analisis OC, tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan yang dapat ditentukan dengan ADAS-Cog dan NPI (Marum, 2009). Pomara dkk melakukan analisis post-hoc, menguji efek memantine pada individu dan sub-skala ADAS-Cog.34 Pengobatan memantine menunjukkan perbaikan di atas plasebo pada sub skala bahasa (3 dari 4 item) dan memori (2 dari 5 item) tetapi tidak pada praksis.

18

Bakchine dan Loft melakukan DBRCT 24 minggu dengan memantine 20 mg/hari pada 12 negara di Eropa. Tidak diijinkan menggunakan bersamaan dengan ChEI. Kecuali untuk rasio randomisasi berbeda (2:1), rancangan penelitian dan variable hasil yang dipilih sebagian besar sebanding dengan penelitian oleh Peskind di AS. Untuk ADAS-Cog dan CIBIC-Plus, penggunaan memantine bermakna secara statistik pada 12 dan 18 minggu, tapi tidak pada titik akhir yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 24 minggu. Untuk ADL dan masalah neuropsikiatri tidak ada manfaat yang ditemukan dari memantine (Marum, 2009). Dalam studi oleh Porsteinsson, dkk. kegunaan dan keamanan memantine 20 mg/hari dipelajari pada pasien AD ringan-sedang yang menerima dosis stabil ChEI (donepezil, rivastigmine, galantamine). Hasilnya identik pada kedua studi AD ringan-sedang lainnya. Pada akhir evaluasi 24 minggu, penelitian ini juga menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna antara memantine dan kelompok plasebo pada ukuran hasil primer dan sekunder (Marum, 2009).

19

BAB III RINGKASAN Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif progresif dicirikan dengan semakin meningkatnya defisit kognitif, fungsional dan perilaku. AD merupakan penyebab demensia paling banyak pada usia 65 tahun atau lebih tua, dengan 360.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun. Kira-kira 100.000 orang meninggal karena AD dengan rata-rata pasien hidup 8-10 tahun setelah terdiagnosis. AD sering dinilai dengan menggunakan Mini Mental State Examination (MMSE). MMSE adalah skala pengukuran fungsi kognitif, dengan skor tertinggi adalah 30. Bila menggunakan MMSE sebagai alat penilaian, skor 10-26 mengindikasikan AD ringan sampai sedang, sedangkan skor kurang dari 10 adalah diklasifikasikan sebagai AD berat. Memantine adalah yang pertama dari kelas baru obat (antagonis NMDA) untuk AD dan disetujui oleh FDA pertama untuk AD sedang-berat. Memantine telah menunjukkan peningkatan dalam status kognitif dan fungsional dalam uji klinis AD sedang-berat dan telah ditoleransi dengan baik dengan minimal efek samping pada interaksi obat. Hal ini tampaknya efektif sebagai monoterapi atau kombinasi dengan inhibitor asetilkolinesterase pada AD sedang-berat. Memantine memberikan perbaikan gejala pada pasien AD, tetapi tidak ada bukti bahwa memantine dapat mencegah atau memperlambat proses neurodegenerasi. Jadi, harus disimpulkan bahwa memantine adalah obat yang relatif aman dengan sedikit efek samping dan risiko dari interaksi obat tetapi hanya sedikit efek klinis yang relevan pada kognisi, fungsi global dan ADL, terutama pada pasien dengan AD sedang. Selain itu, mungkin memiliki beberapa efek pada fungsi neuropsikiatri (terutama pada agitasi/agresi, delusi atau halusinasi). Masih banyak penelitian diperlukan untuk penggunaan memantine.

20

DAFTAR PUSTAKA Anonim. 2007. Active ingredient:Memantine-Brand, Medical Use, Clinical Data. DrugLib.com. Available at http://www.druglib.com/activeingredient/memantine/ Anonim. Memantine. Available at http:www.en.wikipedia.org/wiki/memantine Anonim. NMDA receptor. http:www.en.wikipedia.org/wiki/NMDA_receptor

Available

at

Blesa, R. Clinical Experience of Memantine in Alzheimer’s Disease. Age-related Neurodegenerative Disease. Barcelona. Danysz, W. Memantine. 2008. SciTopic. Research summaries by experts. Merz Phramaceuticals . Fox, C., Maidment, ID., Boustani, M., Katona, C. 2006. Memantine combined with acetylcholinesterase inhibitor – hope for the future?. Neuropshychiatric disease and treatment:2(2). United Kingdom: Dove Medical Press Limited. Pp.121-125 Hogan, DB. 2007. Progress update: Pharmacological treatment of Alzheimer’s disease. Neuropshychiatric disease and treatment:3(5). Canada: Dove Medical Press Limited. Pp.569-578 Just, S. 2004. Namenda (Memantine) for Moderate to Severe Alzheimer’s disease. Cleveland Clinic. Center for Continuing Education. Volume VIII, Number 3. Kolegium Neurologi Indonesia. 2008. Modul Neurobehavior bagian III: Demensia. Pp. 3-4. Marum, R.J. 2009. Update on use of memantine in Alzheimer’s disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment:5.pp 237-247. Parson, C.G., Stoffler, A., Danysz, W. 2007. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in glutaminergic system – too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology 53. Pp. 699-723. PERDOSSI. 2006. Buku Pedoman Standar Pelayanan Medis (SPM) dan Standar Prosedur Operasional (SPO) Neurologi. Editor: Misbach,J., Hamid, A.B., Mayza, A.,Saleh, K. pp. 63-64. Puangthong, U., Hsiung, GR. 2009. Critical appraisal of long-term impact of memantine in treatment of moderate to severe Alzheimer,s disease.

21

Neuropshychiatric disease and treatment:3. Canada: Dove Medical Press Limited. Pp.553-561. Tampi, RR., van Dyck, CH. 2007. Memantine: efficacy and safety in mild-tosevere Alzheimer’s Disease. Neuropshychiatric disease and treatment:3(2). Canada: Dove Medical Press Limited. Pp.245-258. Thomas, SJ., Grossberg, GT. 2009. Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias. Clinical Intervention in Aging:4. St.Louis: Dove Press. pp. 367-377. Wolters Kluwer Health, inc. 2003. Memantine HCl. Drug Facts and Comparisons.