Médecine-Les-cahiers-D-hématologie-2

2008 LES CAHIERS D'HÉMATOLOGIE

-2PARTIE I

LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS

PARTIE II LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES par FRANÇOIS JOBIN, PIERRE F. LEBLOND ROBERT DELAGE et VINCENT BERNIER Centre d'hématologie du CHA Hôpital de l’Enfant-Jésus Cours: MED-17112 - Système hématopoïétique Premier cycle, médecine

© Le Centre d’Hématologie du CHA 1992-2008

-i-

TABLES DES MATIÈRES CAHIER 2 «LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS» «LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES» CHAPITRE

PAGE

PARTIE I – LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS [1]

LA NEUTROPÉNIE

1.

2. 3.

4. 5. 6.

7.

8.

Physiologie de la granulopoïèse .................................................................................................. 1 1.1 Compartiment médullaire ................................................................................................... 1 1.1.1 Prolifération............................................................................................................. 1 1.1.2 Maturation ............................................................................................................... 1 1.1.3 Réserves ................................................................................................................... 3 1.2 Compartiment sanguin ........................................................................................................ 3 1.3 Compartiment tissulaire ...................................................................................................... 3 1.4 Particularités de la granulopoïèse ....................................................................................... 3 Définition biologique de la neutropénie ...................................................................................... 4 Manifestations cliniques de la neutropénie.................................................................................. 5 3.1 Dans l’agranulocytose......................................................................................................... 5 3.2 Dans les neutropénies modérées ......................................................................................... 5 3.3 Dans les neutropénies légères ............................................................................................. 5 Les grands mécanismes de production d’une neutropénie .......................................................... 6 Classification des neutropénies.................................................................................................... 6 Les neutropénies associées à la prise de médicaments ................................................................ 9 6.1 L’agranulocytose médicamenteuse ..................................................................................... 9 6.1.1 La chimiothérapie anticancéreuse ........................................................................... 9 6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques............................................................... 9 6.1.3 Les dérivés des sulfamidés ..................................................................................... 11 6.1.4 Les antibiotiques .................................................................................................... 11 6.2 Les neutropénies légères ou modérées d’origine médicamenteuse................................... 11 Les neutropénies associées aux infections................................................................................. 11 7.1 Les infections bactériennes ............................................................................................... 11 7.2 Les infections virales ........................................................................................................ 12 7.3 Autres................................................................................................................................ 12 Les neutropénies associées aux maladies immunes................................................................... 14 8.1 Le lupus érythémateux...................................................................................................... 14 8.2 L’arthrite rhumatoïde ........................................................................................................ 14 8.3 Autres................................................................................................................................ 15

Table des matières - Cahier 2

©Centre d’Hématologie du CHA

- ii 9.

Les neutropénies dites «idiopathiques» ..................................................................................... 15 9.1 La neutropénie chronique idiopathique bénigne............................................................... 15 9.2 La neutropénie cyclique.................................................................................................... 16 9.3 Autres................................................................................................................................ 16 10. Considérations thérapeutiques ................................................................................................... 16 10.1 Dans les neutropénies légères ........................................................................................... 16 10.2 Dans l’agranulocytose....................................................................................................... 17 10.3 Dans les neutropénies modérées symptomatiques ............................................................ 17 ¾ Auto-évaluation ......................................................................................................................... 18 ¾ Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 20 [2]

LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

1.

2.

3.

4.

¾ ¾ [3]

Manifestations cliniques ............................................................................................................ 23 1.1 Les infections répétées...................................................................................................... 23 1.2 Les infections inusitées et/ou persistantes ........................................................................ 24 1.3 Les manifestations d’auto-immunité................................................................................. 24 Physiopathologie, classification et étiologie.............................................................................. 24 2.1 Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis) ......................................... 24 2.2 Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis) ........................................... 25 2.3 Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis) ...................................................... 25 Diagnostic et investigation ........................................................................................................ 26 3.1 En clinique ........................................................................................................................ 26 3.2 Au laboratoire ................................................................................................................... 26 Cas particuliers .......................................................................................................................... 27 4.1 La déficience congénitale en IgA ..................................................................................... 27 4.2 La déficience immunitaire dite «commune variable»....................................................... 28 Auto-évaluation ......................................................................................................................... 29 Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 30

LES CYTOSES «RÉACTIONNELLES»

1.

L’érythrocytose.......................................................................................................................... 31 1.1 Définition .......................................................................................................................... 31 1.2 Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses............................................................. 33 1.2.1 Érythrocytoses secondaires à l’hypoxie tissulaire : étiologie................................ 33 1.2.1.1 Diminution de l’oxygène dans l’air environnant ...................................... 33 1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire........................................................................ 33 1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche...................................................... 33 1.2.1.4 Diminution de la capacité de l’hémoglobine de transporter l’oxygène.... 33 1.2.1.5 Affinité augmentée de l’hémoglobine pour l’oxygène............................... 33 1.2.2 Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d’érythropoïétine ou d'une substance d'activité équivalente : étiologie ............................................. 35 1.2.3 Érythrocytose néoplasique autonome (voir Polyglobulie de Vaquez, chap.8) ...... 35 1.3 Démarche diagnostique devant une érythrocytose possible ............................................. 35



- iii 2.

3. ¾ ¾

[4]

Les polynucléoses...................................................................................................................... 37 2.1 La polynucléose neutrophile (neutrocytose) ..................................................................... 37 2.1.1 Démargination ....................................................................................................... 37 2.1.2 Inhibition de la diapédèse ...................................................................................... 38 2.1.3 Libération médullaire accrue................................................................................. 38 2.2 La polynucléose éosinophile (éosinophilie)...................................................................... 43 2.3 La polynucléose basophile (basophilie)............................................................................ 43 2.4 La monocytose.................................................................................................................. 43 La thrombocytose (hyperplaquettose) ....................................................................................... 44 Auto-évaluation ......................................................................................................................... 45 Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 50

LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES

1.

2.

3.

4. ¾ ¾

Rappel d’immunologie .............................................................................................................. 53 1.1 Physiologie du thymus...................................................................................................... 53 1.2 Origine, morphologie et fonctions des lymphocytes ........................................................ 53 1.2.1 Transformations lymphocytaires............................................................................ 54 1.2.2 Rôle du lymphocyte dans l’immunité humorale ..................................................... 55 1.2.3 Rôle du lymphocyte dans l’immunité cellulaire ..................................................... 55 1.3 Anatomie et fonctions du plasmocyte............................................................................... 55 Physiopathologie de l’immunisation ........................................................................................ 56 2.1 Immunostimulation spécifique et non spécifique ............................................................. 56 2.2 Conséquences de l’immunostimulation ............................................................................ 56 2.2.1 Modifications anatomopathologiques.................................................................... 57 2.2.2 Modifications quantitatives de la masse lymphocytaire et plasmocytaire ............. 57 2.2.3 Modifications qualitatives des lymphocytes........................................................... 57 2.2.3.1 Modifications cytologiques ....................................................................... 57 2.2.3.2 Le lymphocyte atypique............................................................................. 57 2.2.4 Modifications sérologiques .................................................................................... 59 Caractères généraux et classification des affections bénignes des lymphocytes et des plasmocytes ..................................................................................................................... 59 3.1 Caractères généraux .......................................................................................................... 59 3.2 Classification clinique (Tableau 4-2, page 61) ................................................................. 59 3.2.1 Lymphocytoses réactionnelles................................................................................ 59 3.2.2 Lymphocytes atypiques .......................................................................................... 59 3.2.3 Syndromes mononucléosiques................................................................................ 60 3.2.4 Plasmocytoses réactionnelles ................................................................................ 60 Diagnostic d’une lymphocytose sanguine (Tableau 4-3, page 62) ............................................ 60 Auto-évaluation ......................................................................................................................... 63 Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 64



- iv [5]

LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES

1. 2. 3.

¾ ¾ [6]

Définition................................................................................................................................... 65 Étiologie..................................................................................................................................... 65 La mononucléose infectieuse..................................................................................................... 67 3.1 Épidémiologie et formes cliniques.................................................................................... 67 3.2 Manifestations cliniques ................................................................................................... 67 3.3 Examen physique.............................................................................................................. 68 3.4 Examens de laboratoire..................................................................................................... 71 3.5 Diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV .......................................................... 73 3.6 Complications, traitement et prévention ........................................................................... 74 3.6.1 Complications ........................................................................................................ 74 3.6.2 Traitement .............................................................................................................. 75 3.6.3 Pronostic ................................................................................................................ 75 3.6.4 Prévention .............................................................................................................. 76 3.7 Syndrome de fatigue chronique ........................................................................................ 76 Auto-évaluation ......................................................................................................................... 79 Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 80

LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES

1.

2.

¾ ¾

Approche clinique des adénopathies.......................................................................................... 81 1.1 Rappel anatomique ........................................................................................................... 81 1.2 Caractéristiques générales des adénopathies..................................................................... 82 1.2.1 Aiguës..................................................................................................................... 82 1.2.1.1 Locorégionale ........................................................................................... 83 1.2.1.2 Généralisée ............................................................................................... 83 1.2.2 Chroniques............................................................................................................. 83 1.2.2.1 Locorégionale ........................................................................................... 83 1.2.2.2 Généralisée ............................................................................................... 84 1.3 Démarche diagnostique..................................................................................................... 84 Histopathologie des adénopathies réactionnelles....................................................................... 88 2.1 Histologie du ganglion normal.......................................................................................... 88 2.2 Désordres réactionnels et inflammatoires ......................................................................... 88 2.2.1 Réactions à prédominance inflammatoire ............................................................. 89 2.2.2 Réactions à prédominance immune ....................................................................... 89 2.2.3 Lymphadénites spécifiques..................................................................................... 89 2.3 Pathologie vasculaire ........................................................................................................ 90 2.4 Désordres immunitaires .................................................................................................... 90 Auto-évaluation ......................................................................................................................... 91 Réponses aux questions de l’auto-évaluation ............................................................................ 93



-vPARTIE II – LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES [7]

GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES (HÉMOPATHIES MALIGNES)

1. 2.

3. 4.

8]

Notions générales....................................................................................................................... 95 Terminologie : définitions et synonymes................................................................................... 98 2.1 Définitions ........................................................................................................................ 98 2.2 Synonymes........................................................................................................................ 99 Classification des cancers hématologiques................................................................................ 99 Introduction aux cancers hématologiques................................................................................ 101 4.1 Grandes catégories de cancers hématologiques .............................................................. 101 4.1.1 Cancers de la moelle osseuse............................................................................... 101 4.1.2 Cancers des ganglions (et de la rate) .................................................................. 101 4.2 Grandes distinctions entre les leucémies et les lymphomes ........................................... 102 4.3 Modes de présentation .................................................................................................... 102 4.3.1 Atteinte de l’état général...................................................................................... 102 4.3.2 Syndrome tumoral................................................................................................ 102 4.3.2.1 Tumeurs : ce sont les lymphomes............................................................ 102 4.3.2.2 Les leucémies .......................................................................................... 103 4.4 Classification sommaire : les grands groupes d’hémopathies malignes ......................... 105 4.5 Conséquences d’une prolifération tumorale ................................................................... 105 4.5.1 Insuffisance de l’hématopoïèse ............................................................................ 105 4.5.2 Insuffisance de l’immunité humorale ou cellulaire ou auto-immunité ................ 105 4.5.3 Résumé ................................................................................................................. 105 4.6 Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné .................. 106 4.6.1 Problématique du clinicien .................................................................................. 106 4.6.2 Objectifs et plan de l’investigation d’une hémopathie maligne........................... 107 4.6.3 Physiopathologie et symptomatologie des cancers hématologiques.................... 108 4.6.3.1 Perturbation de l’hématopoïèse normale ............................................... 108 4.6.3.2 Atteinte de l’état général......................................................................... 108 4.6.3.3 Syndrome tumoral................................................................................... 108 4.6.3.4 Syndrome d’immunodéficience ............................................................... 108 4.6.3.5 Déficience ou excès de l’hémostase ........................................................ 109 4.6.3.6 Syndrome d’hyperviscosité sanguine ...................................................... 109 4.6.3.7 Complications auto-immunes.................................................................. 109 4.6.3.8 Perturbations métaboliques .................................................................... 109 4.7 Méthodes de typage des hémopathies malignes ............................................................. 110 4.7.1 Méthodes classiques............................................................................................. 110 4.7.2 Méthodes diagnostiques nouvelles....................................................................... 110

LES NÉOPLASIES D’ORIGINE MYÉLOÏDE

1.

Les leucémies aiguës myéloïdes .............................................................................................. 113 1.1 Rappel ............................................................................................................................. 113 1.2 Étiologie.......................................................................................................................... 113



- vi -

2. 3.

¾ ¾

1.3 Variétés de leucémies aiguës .......................................................................................... 113 1.4 Incidence comparée des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes ............................. 114 1.5 Symptômes...................................................................................................................... 116 1.5.1 Insuffisance médullaire ........................................................................................ 116 1.5.1.1 Anémie .................................................................................................... 116 1.5.1.2 Thrombopénie ......................................................................................... 116 1.5.1.3 Neutropénie............................................................................................. 116 1.5.2 Prolifération des cellules malignes...................................................................... 116 1.5.2.1 Syndrome tumoral................................................................................... 116 1.5.2.2 Douleurs osseuses................................................................................... 116 1.5.2.3 Infiltration méningée............................................................................... 116 1.6 Biologie hématologique .................................................................................................. 117 1.6.1 Sang ..................................................................................................................... 117 1.6.2 Moelle osseuse ..................................................................................................... 117 1.7 Pronostic et traitement .................................................................................................... 117 Les syndromes myélodysplasiques.......................................................................................... 120 Les syndromes myéloprolifératifs ........................................................................................... 122 3.1 Généralités sur les syndromes myéloprolifératifs........................................................... 122 3.2 Caractéristiques communes à ces maladies .................................................................... 122 3.3 La leucémie myéloïde chronique .................................................................................... 123 3.3.1 Introduction.......................................................................................................... 123 3.3.2 Circonstances du diagnostic et symptomatologie ................................................ 123 3.3.3 Biologie ................................................................................................................ 124 3.3.4 Formes atypiques ................................................................................................. 125 3.3.5 Diagnostic différentiel ......................................................................................... 125 3.3.6 Principes de traitement ........................................................................................ 125 3.3.6.1 Phase chronique...................................................................................... 125 3.3.6.2 Phase terminale ...................................................................................... 126 3.4 Splénomégalie myéloïde................................................................................................. 129 3.4.1 Circonstances du diagnostic et symptomatologie ................................................ 129 3.4.2 Biologie ................................................................................................................ 129 3.5 La thrombocytémie essentielle ....................................................................................... 131 3.5.1 Biologie et diagnostic .......................................................................................... 131 3.5.2 Évolution et principes de traitement .................................................................... 131 3.6 La polyglobulie de Vaquez ............................................................................................. 134 3.6.1 Introduction.......................................................................................................... 134 3.6.2 Symptomatologie.................................................................................................. 134 3.6.3 Complications ...................................................................................................... 135 3.6.4 Principes de traitement ........................................................................................ 135 3.6.5 Évolution et pronostic .......................................................................................... 135 Auto-évaluation ....................................................................................................................... 137 Réponses aux questions de l’auto-évaluation .......................................................................... 138



- vii [9]

LES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE

1.

2.

3.

Les leucémies aiguës lymphoïdes............................................................................................ 139 1.1 Introduction..................................................................................................................... 139 1.2 Les sous-types de la leucémie aiguë lymphoïde ............................................................. 139 1.3 Les manifestations cliniques ........................................................................................... 140 1.3.1 Insuffisance médullaire ........................................................................................ 140 1.3.2 Prolifération cellulaire ........................................................................................ 140 1.3.3 Douleurs osseuses ................................................................................................ 141 1.3.4 Envahissement méningé ....................................................................................... 141 1.3.5 Envahissement testiculaire................................................................................... 141 1.4 Les manifestations hématologiques ................................................................................ 141 1.5 Le pronostic .................................................................................................................... 142 1.6 Le traitement ................................................................................................................... 142 Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique............................... 144 2.1 Introduction..................................................................................................................... 144 2.2 La leucémie lymphoïde chronique.................................................................................. 144 2.2.1 Manifestations cliniques ...................................................................................... 145 2.2.1.1 Progression tumorale.............................................................................. 145 2.2.1.2 Symptômes systémiques .......................................................................... 146 2.2.1.3 Infections répétées .................................................................................. 146 2.2.1.4 Manifestations d’auto-immunité ............................................................. 146 2.2.2 Diagnostic et bilan initial d’investigation ........................................................... 146 2.2.3 Pronostic .............................................................................................................. 147 2.2.4 Traitement ............................................................................................................ 147 2.3 La tricholeucémie ........................................................................................................... 148 2.4 Les lymphomes leucémiques d’origine « B »................................................................. 149 2.5 Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK » ................................................................ 150 Les lymphomes........................................................................................................................ 151 3.1 Caractéristiques générales des lymphomes..................................................................... 151 3.2 Formes particulières de lymphomes ............................................................................... 152 3.3 Importance et objectifs du bilan d’extension ou staging des lymphomes....................... 152 3.4 Histopathologie des lymphomes ..................................................................................... 153 3.4.1 Histopathologie de la Maladie de Hodgkin ......................................................... 153 3.4.2 Histopathologie des lymphomes non hodgkiniens ............................................... 155 3.5 La Maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien)...................................................... 160 3.5.1 Épidémiologie et origine...................................................................................... 160 3.5.2 Présentation clinique ........................................................................................... 160 3.5.3 Diagnostic ............................................................................................................ 161 3.5.4 Bilan d’extension ................................................................................................. 161 3.5.5 Pronostic .............................................................................................................. 162 3.5.6 Principes de traitement ........................................................................................ 163 3.6 Les lymphomes non hodgkiniens.................................................................................... 167 3.6.1 Épidémiologie et origine...................................................................................... 167 3.6.2 Présentation clinique ........................................................................................... 167



- viii -

¾ ¾ 4.

¾ ¾

3.6.3 La place prépondérante de l’anatomopathologie ................................................ 168 3.6.4 Bilan d’extension ................................................................................................. 169 3.6.5 Pronostic .............................................................................................................. 169 3.6.6 Principes de traitement ........................................................................................ 170 Auto-évaluation de la partie 9-3 .............................................................................................. 177 Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3 ................................................. 179 Les gammapathies monoclonales ............................................................................................ 181 4.1 Introduction..................................................................................................................... 181 4.2 Rappel sur les immunoglobulines normales ................................................................... 181 4.3 Les maladies associées à une immunoglobuline monoclonale ....................................... 183 4.4 Le myélome multiple (ou myélome plasmocytaire) ....................................................... 186 4.4.1 Définition ............................................................................................................. 186 4.4.2 Principales manifestations cliniques ................................................................... 186 4.4.3 Critères du diagnostic.......................................................................................... 186 4.4.4 Le bilan d’investigation et d’extension ................................................................ 187 4.4.5 Évolution et complications du myélome............................................................... 188 4.4.6 Traitement ............................................................................................................ 188 4.5 La macroglobulinémie de Waldenström ......................................................................... 191 4.5.1 Définition ............................................................................................................. 191 4.5.2 Principales manifestations cliniques ................................................................... 191 4.5.3 Critères du diagnostic.......................................................................................... 191 4.5.4 Le bilan initial d’investigation............................................................................. 192 4.5.5 Évolution et principales complications................................................................ 192 4.5.6 Traitement ............................................................................................................ 192 4.6 Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)..................... 194 4.6.1 Définition ............................................................................................................. 194 4.6.2 Caractères cliniques ............................................................................................ 194 4.6.3 Évolution et pronostic .......................................................................................... 194 4.6.4 Traitement ............................................................................................................ 194 Auto-évaluation de la partie 9-4 .............................................................................................. 197 Réponses aux questions de l’auto-évaluation de la partie 9-3 ................................................. 199



PARTIE I LES AFFECTIONS BÉNIGNES DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES GANGLIONS

Cahier 2


Cahier 2


-1-

CHAPITRE 1 LA NEUTROPÉNIE 1.

PHYSIOLOGIE DE LA GRANULOPOÏÈSE (TABLEAU 1-1)

Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l'organisme contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu'ont ces cellules de phagocyter et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d'assurer la présence d'un nombre suffisant de polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoïèse, équivalent à celui de l'érythropoïèse pour les globules rouges. La granulopoïèse comporte les compartiments suivants : 1.1

Compartiment médullaire

1.1.1

Prolifération

Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs "myéloïdes" (par opposition à lymphoïdes ou érythroïdes) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32 cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de croissance soluble responsable de cet effet est le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, ou granulopoïétine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de soutien (stroma) de la moelle osseuse. 1.1.2

Maturation

Parallèlement à ce premier phénomène d'amplification cellulaire s'amorce un processus de maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et son pouvoir de phagocytose. À l'examen au microscope, on distingue les différentes étapes de cette maturation d'abord sous forme de myéloblastes, promyélocytes et myélocytes, trois stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux stades suivants de métamyélocyte, stab (cellule à noyau en bandeau) et polynucléaire, la cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.

Cahier 2, chapitre 1


-2-

TABLEAU 1-1 GRANULOPOÏÈSE NORMALE



-3-

1.1.3

Réserves

À la différence des cellules des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle pour y former un immense pool de réserve équivalent à près de 15 fois le nombre des polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement en cas d'infection grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait, comme dans le cas des réticulocytes, directement à travers la paroi endothéliale des sinus médullaires. 1.2

Compartiment sanguin

Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont la fonction s'exerce principalement dans les tissus. La durée de vie de ces cellules est en moyenne d'une dizaine d'heures seulement, soit environ 300 fois plus courte que celle des globules rouges. Les polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments : un premier appelé circulant proprement dit et un second appelé marginé, puisque cette portion des cellules, sous l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois vasculaires. En temps normal, l'importance relative de ces deux sous compartiments est à peu près équivalente (50/50). Il faut bien réaliser que, lors d'une numération sanguine, seule la portion circulante peut être appréciée numériquement. 1.3

Compartiment tissulaire

Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d'invasion microbienne dans les tissus. Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu'au hasard (le chimiotactisme). Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la formation d'un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d'un abcès. Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement détruits et remplacés. 1.4

Particularités de la granulopoïèse

Bien que analogue à l'érythropoïèse comme système, la granulopoïèse comporte les particularités suivantes : 8 L'existence, dans la moelle osseuse, d'un immense compartiment de réserve mobilisable en cas d'urgence. 8 Un taux de renouvellement sanguin 300 fois supérieur à celui des érythrocytes, imposé par la survie sanguine très courte des polynucléaires (10-12 heures environ). 8 Une répartition cellulaire sanguine en deux sous compartiments dont l'un n'est jamais directement apprécié lors d'une formule sanguine. 8 L'existence d'un compartiment tissulaire où s'accomplit la fonction ultime des polynucléaires.



-4-

2.

DÉFINITION BIOLOGIQUE DE LA NEUTROPÉNIE

La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants (stabs + polynucléaires) en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies. Chez l'adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109) de neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s'étale entre 2,0 et 7,0 x 109/L. Par définition donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à 2,0 x 109/L constitue une neutropénie. Chez l'enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,5 x 109 de granulocytes par litre comme limite inférieure de la normale, de sorte que la définition d'une neutropénie doit être ajustée en conséquence. Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la leucocytose totale et le nombre absolu des neutrophiles. Comme en témoignent les exemples cidessous, il peut exister une leucopénie sans neutropénie (Exemple A) de même que, dans certains cas, une hyperleucocytose avec neutropénie (Exemple B). Donc, dans le but d'apprécier la présence ou l'absence d'une neutropénie, il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire indiquées sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le nombre absolu des neutrophiles.

LEUCOCYTOSE TOTALE :

EXEMPLE A

EXEMPLE B

3,5 X 109/L

23,0 X 109/L

0,02 0,01 0,01 0,64 0,26 0,06

0,01 0,01 0,00 0,06 0,88 0,04

2,3 x 109/L

1,5 x 109/L

DIFFÉRENTIELLE (Formule leucocytaire) :

Éosinophiles : Basophiles : Stabs neutrophiles : Polynucléaires neutrophiles : Lymphocytes : Monocytes : NOMBRE ABSOLU DE NEUTROPHILES :

Dépendant donc du nombre absolu de neutrophiles circulants, on peut qualifier une neutropénie de la manière suivante : Neutropénie légère :

de 1,0 à 2,0 x 109 neutrophiles par litre.

Neutropénie modérée :

de 0,5 à 1,0 x 109 neutrophiles par litre.

Neutropénie sévère ou AGRANULOCYTOSE : < 0,5 x 109 neutrophiles par litre.



-5-

3.

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA NEUTROPÉNIE

Les symptômes et signes cliniques d'une neutropénie sont essentiellement liés à la diminution ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle normal de prévention anti-infectieuse qu'elles jouent dans l'organisme. 3.1

Dans l'agranulocytose

On observe tôt ou tard l'une, l'autre ou plusieurs des manifestations suivantes :

3.2

¾

Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale)

¾

Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses

¾

Frissons solennels et température en clocher

¾

Infections cutanées (cellulite, furoncles)

¾

Septicémie avec état de choc éventuellement.

Dans les neutropénies modérées

On observe surtout une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes diverses d'intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-même. Ces infections se manifestent surtout : ¾

aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies)

¾

à la peau (furoncles, cellulite)

¾

à la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).

Dans un cas comme dans l'autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonction de la rapidité d'apparition de la neutropénie et de son importance numérique. Les souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le staphylocoque, l'hemophilus, le pseudomonas, le klebsiella et l'escherichia coli. Étant donné l'impossibilité pour l'organisme de former des exsudats chez les malades neutropéniques, il arrive souvent que certaines manifestations cliniques ou radiologiques habituelles ne peuvent être retrouvées chez ces patients, ce qui complique parfois l'appréciation du tableau infectieux. Il n'est pas rare, par exemple, que ces malades souffrent d'une pneumonie importante sans image de condensation sur la radiographie du poumon ! De la même manière, les infections des tissus mous prennent le plus souvent l'aspect d'une cellulite diffuse alors qu'on s'attendrait plutôt à y retrouver un abcès. 3.3

Dans les neutropénies légères

Il n'y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours découverte à l'occasion d'une formule sanguine effectuée pour une autre raison.



-6-

4.

LES GRANDS MÉCANISMES DE PRODUCTION D'UNE NEUTROPÉNIE

Les mécanismes physiopathologiques de la neutropénie sont illustrés au tableau 1-2. Il s'agit de :

5.

A.

Défaut de prolifération, comme c'est le cas, par exemple, dans les neutropénies secondaires à l'administration de chimiothérapie anticancéreuse.

B.

Défaut de maturation, dont l'exemple classique est celui de la neutropénie qui accompagne souvent l'anémie de Biermer.

C.

Survie raccourcie des polynucléaires : ce mécanisme semble prévaloir dans certaines neutropénies immunes associées à la prise de médicaments (Aminopyrine, Quinidine) ou à certaines maladies à caractère auto-immun comme le lupus érythémateux et l'arthrite rhumatoïde.

D.

Margination excessive : ce mécanisme peut donner lieu à l'existence d'une "pseudo-neutropénie", car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n'est pas véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant anormal.

CLASSIFICATION DES NEUTROPÉNIES (TABLEAU 1-3)

Contrairement au cas de l'anémie, il n'existe pas actuellement d'épreuves de laboratoire simples et efficaces permettant au clinicien d'apprécier la cinétique des divers compartiments de la granulopoïèse sauf, peut-être, pour un examen quantitatif et qualitatif du contenu de la moelle osseuse par ponction ou biopsie. Il demeure difficile sinon impossible dans bien des cas d'identifier en clinique le mécanisme probable d'une neutropénie. Pour cette raison, une classification qui serait fondée sur la physiopathologie n'apparaît guère utile en pratique. Par contre, après avoir éliminé toutes les neutropénies qui font partie d'un syndrome hématologique plus complexe, comme une pancytopénie, on peut classifier les neutropénies isolées ou sélectives en se fondant sur les principaux contextes cliniques qui les accompagnent. Une telle classification apparaît au tableau 1-3.



-7-

TABLEAU 1-2 MÉCANISMES DE PRODUCTION D’UNE NEUTROPÉNIE



-8-

TABLEAU 1-3

NEUTROPÉNIE ISOLÉE

Toxique

Infectieuse

Bactérienne Ex : Neutropénie « paradoxale »

Autoimmune

Idiopathique

Virale Ex : mononucléose infectieuse Fungique

Agranulocytose - Médicamenteuse : - prévisible (ex : chimio) - idiosynchrasique

- Lupus érythémateux - Arthrite rhumatoïde - Collagénoses

- Post-irradiation Acquise Neutropénie chronique idiopathique

Congénitale Neutropénie chronique Neutropénie cyclique



-9-

6.

LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS

La prise de médicaments constitue probablement à l'heure actuelle la cause la plus fréquente de neutropénie isolée. De façon réciproque, la neutropénie se classe au premier rang des effets secondaires observés avec la majorité des médicaments. Dans tout cas de neutropénie n'ayant pas d'explication plus évidente, il faut donc toujours soupçonner en premier lieu un effet médicamenteux. Une liste abrégée des médicaments classés parmi les plus susceptibles de causer une neutropénie est donnée au tableau 1-4. En pratique, une neutropénie d'origine médicamenteuse peut se présenter sous deux formes principales. 6.1

L'agranulocytose médicamenteuse

Les médicaments constituent probablement, et de loin, la cause la plus fréquente des agranulocytoses pures. Malgré la disponibilité actuelle d'antibiotiques puissants à large spectre, ces agranulocytoses s'avèrent encore fatales dans une proportion qui varie entre 15 % et 20 % des cas observés. Une agranulocytose sévère peut survenir de façon brutale et totalement inattendue (idiosyncrasie) ou encore de manière plus progressive et partiellement prévisible. Parmi les principales catégories de médicaments impliqués, il faut retenir : 6.1.1

La chimiothérapie anticancéreuse

La grande majorité des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer ont pour effet de diminuer la prolifération cellulaire. La neutropénie constitue l'un des effets secondaires les plus fréquents et les plus à craindre de cette forme de traitement et ne peut pas toujours être prévenue malgré un contrôle périodique de la formule sanguine et l'ajustement en conséquence des doses de médicaments. Certaines formes de cancer (comme la leucémie aiguë) nécessitent des doses de chimiothérapie telles qu'une aplasie médullaire avec agranulocytose profonde s'ensuit nécessairement pour une période pouvant aller jusqu'à trois semaines. Heureusement, cette neutropénie sévère est toujours réversible à moins qu'une infection fatale ne survienne entre-temps. 6.1.2 Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques, le plus souvent responsables d'agranulocytoses brutales, sont le dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché et les dérivés de la quinine, ces derniers étant capables d'entraîner une disparition rapide des neutrophiles circulants par l'intermédiaire d'un mécanisme immun (voir le chapitre sur les anémies hémolytiques médicamenteuses). D'autres médicaments, utilisés plus couramment ceux-là, comme la phénylbutazone et l'oxyphenbutazone, peuvent agir par toxicité directe sur les progéniteurs médullaires .



- 10 -

TABLEAU 1-4 PRINCIPAUX MÉDICAMENTS SUSCEPTIBLES D'ENTRAÎNER UNE NEUTROPÉNIE SÉLECTIVE

ANTI-INFLAMMATOIRES

ANTITHYROÏDIENS *

Dipyrone ** Aminopyrine** Phenylbutazone Oxyphenbutazone

Méthimazole Thiouracil Méthylthiouracil Propylthiouracil

ANTIMICROBIENS

TRANQUILISANTS

Chloramphénicol* Pénicilline Carbénicilline Céphalosporines Sulfamidés et dérivés

Chlorpromazine Népazine Méprobamate Thioridazine Promazine AUTRES (moins fréquents) Quinine, quinidine Allopurinol Cimétidine, Ranitidine Phénobarbital Furadantin

* **

rarement utilisés retirés du marché



- 11 -

6.1.3 Les dérivés des sulfamidés peuvent entraîner des neutropénies progressives par un mécanisme moins bien connu. Cette catégorie de médicaments inclut plusieurs substances fréquemment utilisées comme les antimicrobiens (Sulfaméthoxazole), les hypoglycémiants oraux (Tolbutamide) ou les diurétiques (thiazides). 6.1.4

Les antibiotiques

Dans cette catégorie, le mieux connu est probablement le chloramphénicol avec lequel des aplasies médullaires globales ainsi que des agranulocytoses pures ont été rapportées, même après utilisation topique (pommade ophtalmique par exemple). Des cas sporadiques de neutropénie sévère ont aussi été observés avec des antibiotiques plus couramment utilisés comme la pénicilline et plusieurs de ses dérivés semi-synthétiques comme les céphalosporines, la carbénicilline et la nafcilline. Les manifestations cliniques des agranulocytoses, d'origine médicamenteuse ou autre, ont été décrites à l'item 3 et comportent toujours un risque sérieux d'évolution vers une septicémie fatale si des mesures thérapeutiques appropriées ne sont pas immédiatement mises en vigueur. 6.2

Les neutropénies légères ou modérées d'origine médicamenteuse

Ces neutropénies surviennent généralement de manière beaucoup plus progressive et ne s'accompagnent pas des manifestations cliniques de l'agranulocytose. Les tranquillisants majeurs de la famille des phénothiazines (voir tableau 1-4) comptent parmi les médicaments les plus susceptibles d'entraîner ce genre de neutropénie. Ils agissent en inhibant la capacité de prolifération de la cellule souche, surtout lorsque utilisés aux doses fréquemment nécessaires en milieu psychiatrique. Les manifestations cliniques de ce type de neutropénie peuvent être très variables, allant de la découverte fortuite à une fréquence augmentée d'infections bactériennes. Dans certains cas, la neutropénie peut évoluer lentement vers l'agranulocytose et mettre sérieusement en danger la vie du malade. 7.

LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX INFECTIONS

7.1

Les infections bactériennes

Même si les infections causées par les bactéries s'accompagnent habituellement d'une augmentation du nombre des neutrophiles circulants (voir chapitre 2), l'inverse est parfois rencontré. C'est ce qu’on appelle la neutropénie paradoxale, qui survient le plus souvent chez les personnes âgées, débilitées, ou souffrant de carence nutritionnelle (Tableau 15).



- 12 -

La neutropénie «paradoxale» : dans une infection sévère, le taux d'émigration des neutrophiles dans les tissus (infectés) augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances, la production et la libération médullaires accroissent l'approvisionnement sanguin en neutrophiles, si bien qu'une neutrocytose s'observe en dépit de l'émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie. Mais cette cinétique où les entrées de neutrophiles l'emportent sur les sorties, fait défaut dans certaines circonstances : a)

Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas à la demande.

b)

Chez les malades âgés ou dénutris dont les réserves médullaires habituelles sont appauvries. Par exemple, un octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaires préalables étaient normaux développera une neutropénie à l'occasion d'une infection étendue.

c)

Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la maturation de la lignée granulopoïétique (hypoplasie médullaire, par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en vitamine B12 ou acide folique, etc.).

Une neutropénie paradoxale peut s’observer plus particulièrement dans : ¾ ¾ ¾ 7.2

les septicémies fulminantes, au début surtout les infections survenant chez les malades déficients en acide folique la typhoïde et la brucellose en particulier.

Les infections virales

Plusieurs infections virales s'accompagnent, au début surtout, d'une neutropénie transitoire. Par ordre de fréquence décroissante, on peut citer : les oreillons, l'influenza, la mononucléose infectieuse à Epstein Barr, l'hépatite et les infections à cytomégalovirus. Ces neutropénies, généralement légères ou modérées, sont sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Rarement, les infections virales ci haut mentionnées peuvent se compliquer d'une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire globale; c'est le cas en particulier des hépatites et de la mononucléose infectieuse. 7.3

Autres

Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).



- 13 -

TABLEAU 1-5

LA NEUTROPÉNIE PARADOXALE



- 14 -

8.

LES NEUTROPÉNIES ASSOCIÉES AUX MALADIES IMMUNES

8.1.

Le lupus érythémateux

Une neutropénie habituellement légère (1,0 à 2,0 x 109/L) et sans conséquence clinique accompagne près de 20 % des cas de lupus érythémateux aigu disséminé et cette manifestation compte parmi les critères officiels du diagnostic de la maladie (American Rhumatism Association). La neutropénie du lupus est accompagnée la plupart du temps d'une lymphopénie proportionnelle de sorte que la différentielle leucocytaire, exprimée en pourcentage, demeure souvent normale chez ces malades. La présence d'anticorps antineutrophiles a été documentée dans certains cas. En pratique, devant une neutropénie légère rencontrée particulièrement chez une jeune femme dans la vingtaine ou la trentaine, il faut toujours songer à la possibilité d'un lupus érythémateux sous-jacent et rechercher de façon prospective d'autres indices cliniques et biologiques en faveur de cette maladie. 8.2

L'arthrite rhumatoïde

Cette maladie auto-immune s'accompagne d'une neutropénie avec une fréquence beaucoup moins élevée que le lupus, soit dans environ 2 % des cas seulement. Lorsqu'il y a association de neutropénie, splénomégalie et arthrite rhumatoïde, on la désigne habituellement sous le nom de syndrome de Felty. Contrairement au cas du lupus, on retrouve chez la plupart des malades atteints de ce syndrome une neutropénie modérée ou même sévère (< 0,5 x 109/L) presque toujours associée à une fréquence anormalement grande d'infections bactériennes de la peau et des muqueuses. La rate est augmentée de volume de façon modérée chez ces malades, mais sa taille n'a aucune relation avec la sévérité de la neutropénie. Le mécanisme de cette neutropénie semble impliquer à la fois une prolifération médullaire insuffisante et une mobilisation tissulaire accrue. Au microscope, la moelle osseuse est la plupart du temps hyperplasiée aux dépens des éléments prolifératifs de la lignée granulocytaire. La fréquence des infections graves, dans certains cas, peut nécessiter d'avoir recours à la splénectomie, la seule mesure qui se soit avérée efficace, bien que de manière très variable, pour diminuer les risques de récidive de telles infections. De rares cas d’arthrite rhumatoïde avec neutropénie peuvent s’accompagner d’une lymphocytose sanguine « à grands lymphocytes » possédant souvent à leur surface des marqueurs caractéristiques de lymphocytes NK (Natural Killer). Chez ces malades, le nombre total de leucocytes circulants est la plupart du temps augmenté (en raison de la lymphocytose), mais est associé à un pourcentage très abaissé des neutrophiles.



- 15 -

8.3

Autres

Il existe des cas de neutropénie isolés où la présence de leuco agglutinines dans le sérum du malade, associée à une hyperplasie granulocytaire de la moelle osseuse, suggère fortement l'existence d'un processus auto-immun de destruction des granulocytes circulants, même en l'absence de toute maladie sous-jacente. Dans la majorité des cas, ces neutropénies sont sans grande conséquence clinique et constituent souvent une énigme du point de vue diagnostique. Il faut les considérer comme la contrepartie, au sein de la lignée granulocytaire, des anémies hémolytiques auto-immunes et rechercher chez le malade d'autres signes pouvant suggérer l'existence d'une maladie lymphoproliférative. 9.

LES NEUTROPÉNIES DITES « IDIOPATHIQUES »

9.1

La neutropénie chronique idiopathique bénigne

Sans être véritablement rare, il s'agit d'une maladie qui demeure relativement peu fréquente. Elle implique une notion de chronicité (neutropénie qui remonte à plusieurs mois ou plusieurs années) et s'accompagne souvent d'une monocytose dite "compensatrice". Les autres leucocytes du sang sont généralement normaux. On a décrit des formes familiales ou congénitales rencontrées surtout dans l'enfance et atteignant également les deux sexes. Dans les formes acquises rencontrées chez l'adulte, la maladie a une nette prédominance pour le sexe féminin. Il s'agit presque toujours d'une neutropénie tout à fait bénigne sur le plan clinique, même si le nombre des polynucléaires circulants est souvent inférieur à 1,0 x 109/L et parfois même à 0,5 x 109/L chez certains malades. L'incidence d'infections est si faible en réalité qu'on pourrait croire que la monocytose de compensation suffit véritablement à assurer une protection adéquate. Le mécanisme présumé en est un de granulopoïèse inefficace bien que l'aspect morphologique de la moelle osseuse, dans la majorité des cas, soit tout à fait normal, sans signe particulier suggérant l'existence d'un défaut de maturation. La rate est aussi de volume normal chez ces malades. L’existence chez ces malades d’une pseudo-neutropénie par margination excessive est souvent difficile à éliminer. Cette situation peut persister pendant plusieurs années. Chez l'adulte, aucune rémission spontanée ne semble avoir été rapportée jusqu'ici. Par contre, rien ne permet de craindre chez ces malades une évolution défavorable vers l'apparition éventuelle d'une leucémie aiguë ou d'une aplasie médullaire et il est très important de savoir les rassurer à cet effet. Les patients asymptomatiques ne requièrent aucune forme de traitement. En cas d'infection, il est recommandé d'avoir recours aux antibiotiques de façon aussi précoce que possible. Certains ont préconisé l'essai de corticostéroïdes ou de G-CSF recombinant (Neupogen™) lorsque la fréquence des infections devient excessive. La splénectomie est considérée par tous comme inutile et même nocive.



- 16 -

9.2

La neutropénie cyclique

Cette affection beaucoup plus rare que la précédente se caractérise sur le plan clinique par l'apparition périodique, à des intervalles réguliers de 3 ou 4 semaines, de clochers de température et d'ulcérations douloureuses (aphtes) de la muqueuse oro-pharyngée. L'examen de la formule sanguine permet d'observer chez ces malades une neutropénie sévère qui survient à tous les 21 jours environ, qui dure pendant 3 ou 4 jours et qui est toujours suivie d'une remontée progressive du nombre de polynucléaires à des valeurs normales ou plus élevées encore. L'examen de la moelle peut montrer une hypoplasie importante de la lignée granulocytaire au moment des épisodes de neutropénie avec normalisation complète durant les intervalles. L'étude expérimentale approfondie d'un phénomène tout à fait semblable survenant chez une race particulière de chiens Collie suggère l'existence, à l'origine de cette maladie peu commune, d'un défaut de la régulation de la cellule souche hématopoïétique entraînant une granulopoïèse par "vagues" successives. La cause exacte d'une telle anomalie est encore inconnue. Il n'existe pas de traitement spécifique de la neutropénie cyclique. Dans certains cas, l'emploi de G-CSF ou de corticostéroïdes aurait conduit à une amélioration objective des manifestations cliniques chez le malade.

9.3

Autres

Il existe un certain nombre d'autres conditions caractérisées par l'existence d'une neutropénie isolée et dont la cause ou le mécanisme demeure très mal connu. La maladie de Chediak-Higashi, dont la description peut être trouvée dans les textes de pédiatrie ou d'hématologie, en constitue un exemple. Certains malades, pour une raison inconnue, semblent avoir dans leur sang un excès de polynucléaires neutrophiles marginés aux dépens du sous compartiment circulant proprement dit, réalisant ainsi les conditions d'une "pseudo-neutropénie". Dans ces cas, l'injection sous-cutanée d'une très faible dose d'adrénaline peut entraîner une augmentation anormalement grande du nombre de polynucléaires circulants, de l'ordre de 500 % à 600 % du nombre de base observé avant l'injection (chez un individu normal, l'élévation observée est d'environ 100 %). Dans les cas de neutropénie idiopathique, il est possible d'éliminer par cette épreuve l'existence d'une pseudo-neutropénie. 10.

CONSIDÉRATIONS THÉRAPEUTIQUES

10.1 Dans les neutropénies légères, Aucune forme de traitement n'est habituellement requise si ce n'est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu'elle est bien connue et qu'elle doit véritablement être traitée, ce qui n'est pas toujours nécessairement le cas. Dans toute neutropénie dont l'étiologie n'apparaît pas évidente à première vue, une première mesure essentielle constitue l'arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le malade ne peut absolument pas se passer.



- 17 -

10.2

10.3

Dans l'agranulocytose, on recommande généralement d'appliquer les mesures suivantes : ¾

Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée (gants et cache-bouche pour les visiteurs).

¾

Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d'une antibiothérapie intraveineuse à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements nécessaires à une identification bactérienne.

¾

Traitement approprié de la cause de l'agranulocytose lorsque possible.

Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande : ¾

De traiter énergiquement chaque épisode d'infection au moyen d'une antibiothérapie appropriée.

¾

L'administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit de production, soit de régulation.

¾

L'emploi de corticostéroïdes à la dose minimum efficace si l'on présume de l'existence d'un mécanisme auto-immun.

¾

D'envisager la possibilité d'une splénectomie s'il s'agit par exemple d'un syndrome de Felty.



- 18 -

AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 1 ] N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.

1.

Granulopoïèse neutrophile : a)

Les réserves médullaires de neutrophiles sont-elles importantes ? ______________________________________________________________

b) Dans ces réserves, trouve-t-on des granulocytes immatures aussi bien que matures ? ______________________________________________________________ c)

Est-ce physiologiquement approprié d'avoir des réserves de neutrophiles ainsi constituées ? ______________________________________________________________

2.

La durée de vie des polynucléaires neutrophiles dans le sang est-elle plus courte que celle des érythrocytes ? __________________________________________________________________

3.

4.

Définir les conditions suivantes : a)

Neutropénie modérée : ___________________________________________

b)

Pseudo-neutropénie: _____________________________________________

c)

Neutropénie sévère ou agranulocytose: _________________________________________________

Principales manifestations cliniques de l'agranulocytose. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



- 19 -

5.

Quelle signification devez-vous apporter à la découverte d'une neutropénie modérée chez une jeune femme de 25 ans souffrant de douleurs articulaires occasionnelles et d'un érythème facial? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

6.

Nommez trois catégories de médicaments susceptibles de provoquer une agranulocytose: ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________

7.

Expliquez pourquoi, en présence d'une pneumonie chez un individu sévèrement neutropénique, les clichés radiologiques peuvent s'avérer trompeurs? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

8.

Qu'est-ce qu'une neutropénie paradoxale ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



- 20 -

RÉPONSES AUX QUESTIONS DE L'AUTO-ÉVALUATION

[ CHAPITRE 1 ] 1.

a)

Oui. Elles contiennent 15 fois plus de neutrophiles que le compartiment intravasculaire.

b)

On y trouve essentiellement des stabs et des polynucléaires neutrophiles. Donc, des cellules mûres et fonctionnelles (phagocytose, etc.).

c)

Oui. Les neutrophiles sont des cellules de défense contre l'envahisseur étranger (infection) et de réparation de tissus endommagés (traumatisme, etc.). C'est une cellule pour un temps de crise. En temps de «paix», peu de neutrophiles circulent et suffiront à déclencher éventuellement une alarme. En temps de crise, les nombreux neutrophiles médullaires sont mobilisés rapidement vers le sang, l'endothélium et les tissus.

2.

Oui. Elle est environ 300 fois plus courte. Par contre, les neutrophiles sont environ 1000 fois moins nombreux que les globules rouges (dans le sang).

3.

a)

0,5 à 1,0 x 109 neutrophiles par litre.

b)

Neutropénie du sang circulant (seulement) causée par une margination excessive des neutrophiles sur l'endothélium.

c)

0 à 0,5 x 109 neutrophiles par litre.

4.

¾ ¾ ¾ ¾ ¾

Ulcération des muqueuses (orale, vaginale, anale). Pharyngite et dysphagie Fièvre importante, frissons solennels. Infections cutanées et muqueuses sévères. Septicémie et choc septique.

5.

Lupus érythémateux disséminé.



- 21 -

6.

¾ ¾ ¾ ¾

7.

Faute de polynucléaires neutrophiles, la réaction inflammatoire de défense ne se produit pas : le poumon ne «blanchit» pas.

8.

Il y a «paradoxe» lorsqu'une déviation à gauche est associée non pas à une neutrocytose comme c'est habituellement le cas, mais à une neutropénie. La moelle est incapable de produire en quantité suffisante dans cette circonstance (voir tableau 1-5).

Polychimiothérapie anticancéreuse. Anti-inflammatoires. Dérivés des sulfamidés. Antibiotiques.



- 22 -



- 23 -

CHAPITRE 2 LES DÉFICITS IMMUNITAIRES

La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances fonctionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certains moments de sa vie, il existe des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement d’infections dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas généralement de maladie infectieuse chez les individus normaux. Les déficits immunitaires peuvent être congénitaux ou acquis. Les formes héréditaires se manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à une espérance de vie limitée. Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont le diagnostic et le traitement nécessitent une expertise très particulière n’existant que dans certains grands centres pédiatriques. Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus fréquentes et elles se rencontrent couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors une reconnaissance et une attention particulières.

1.

MANIFESTATION CLINIQUES

1.1

Les infections répétées

Elles sont le premier indice de l’existence possible d’un déficit immunitaire et se rencontrent aussi bien dans les déficits congénitaux qu’acquis, bien que souvent à un âge différent. Les principaux sites d’infection sont : ¾ la peau (folliculites, furoncles, cellulites, etc.) ¾ la cavité oro-pharyngée (gingivite, périodontite, pharyngite, amygdalite) ¾ les voies respiratoires (otite, sinusite, bronchite, pneumonie, bronchiectasies) ¾ le tube digestif (colite, entérite, rectite, abcès péri-rectaux) ¾ les voies génito-urinaires (cystite, pyélonéphrite, prostatite, vaginite). Les principaux agents infectieux sont presque toujours des bactéries susceptibles de causer des infections chez les individus normaux : staphylocoque, streptocoque ou pneumocoque, hemophilus influenzæ, pseudomonas, clostridium, etc.



- 24 1.2

Les infections inusitées et/ou persistantes:

Elles sont dues la plupart du temps à des agents opportunistes de tous genres, qu’il s’agisse de bactéries, champignons (fungus) ou virus. Ces agents infectieux n’ont pas l’habitude, sauf en de rares circonstances, d’entraîner des infections chez les individus possédant une fonction immunitaire normale. Voici quelques exemples d’infections à retenir comme pouvant être révélatrices d’un déficit immunitaire sous-jacent : ¾ Pneumonie à pneumocystis carinii ¾ Candidiase buccale persistante ou candidiase profonde avec atteinte d’organe ¾ Nocardiose (cutanée, pulmonaire) ¾ Cryptococcose (méningée, pulmonaire) ¾ Aspergillose pulmonaire ¾ Sinusite à Mucor ¾ Pneumonie à cytomégalovirus ¾ Cystite hémorragique à adénovirus ¾ Infections granulomateuses chroniques (TB, mycobactéries atypiques) ¾ Septicémie à listeria monocytogenes ¾ Pneumonie due au virus respiratoire syncithial. 1.3

Les manifestations d’auto-immunité

Plusieurs syndromes d’immunodéficience peuvent être associés de manière constante ou inconstante à des manifestations d’auto-immunité, témoignant d’une dysrégulation immune qui permet l’expansion anormale de clones lymphocytaires ou plasmocytaires auto-réactifs. Les expressions les plus communes de ce phénomène sont l’anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombopénique immun, l’arthrite rhumatoïde et parfois même l’anémie de Biermer. Certains déficits immuns sont aussi associés à une incidence anormalement élevée de lymphomes (ex: le SIDA). 2.

PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE

Au-delà de la distinction déjà abordée entre les déficits congénitaux et acquis dont la fréquence et le mode de présentation peuvent être très différents, on peut aussi classer les déficits immunitaires en trois grands groupes, selon leur origine physiologique : 1.2

Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis) ¾ Agammaglobulinémie totale (Maladie de Bruton) ¾ Hypogammaglobulinémies sélectives ¾ Déficience sélective des lymphocytes T ¾ Déficience sélective des lymphocytes B ¾ Déficience combinée grave de l’immunité (SCID) : plusieurs variantes ¾ Déficience en adénosine déaminase lymphocytaire ¾ Syndrome de Wiskott-Aldrich (avec thrombopénie et eczéma) ¾ Syndrome d’ataxie-télangiectasie



- 25 2.2

Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis) ¾ Neutropénie transitoire, chronique ou cyclique (voir chapitre précédent) ¾ Déficits d’adhésion leucocytaire ¾ Déficience congénitale en Interféron-gamma ¾ Maladie chronique granulomateuse de l’enfant

2.3

Les déficits du Complément (congénitaux ou acquis) ¾ Déficit en C2 ¾ Déficience en C3 ¾ Déficience en C6

La classification ci-dessus, incomplète d’ailleurs, n’est donnée qu’à titre indicatif afin de bien faire comprendre l’étendue des origines possibles d’un déficit immunitaire. Elle englobe plusieurs maladies congénitales rarement rencontrées en pratique et dont la description ne serait pas pertinente dans le cadre de ce cours. En ce qui a trait aux déficits immunitaires acquis, il importe de rappeler leurs causes les plus fréquentes, puisqu’elles sont souvent reliées à la nature-même de diverses maladies hématologiques décrites dans ce cours ou encore à leur traitement : ¾ Hypogammaglobulinémies acquises associées aux syndromes lymphoprolifératifs (Ex : leucémie lymphoïde chronique, myélome multiple, lymphomes); ¾ Déficit des lymphocytes T associé à la maladie d’Hodgkin; ¾ Neutropénie sévère associée aux syndromes myélodysplasiques, aux aplasies médullaires et aux leucémies aiguës myéloïdes; ¾ Déficit immunitaire combiné associé à la maladie du greffon-contre-l’hôte survenant suite à une allogreffe de moelle osseuse (hypogammaglobulinémie, déficit de T-CD4, etc); ¾ Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à l’administration de médicaments de la classe des analogues des purines (fludarabine, cladribine) fréquemment utilisés dans le traitement des lymphomes; ¾ Déficit immunitaire combiné secondaire à l’administration de divers médicaments immunosuppresseurs : corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate, sérum antilymphocytaire; ¾ Déficit sélectif des lymphocytes T facilitateurs (CD4) secondaire à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine/VIH (SIDA);



- 26 3.

DIAGNOSTIC ET INVESTIGATION

Toute suspicion d’un déficit immunitaire doit normalement faire l’objet d’une investigation plus approfondie, tant clinique que biologique, afin d’en déterminer si possible le mécanisme, la cause et, bien sûr le traitement. 3.1

En clinique

L’anamnèse (questionnaire) tentera de mettre en évidence ou de préciser selon le cas la fréquence, la durée et les symptômes de chacune des infections survenues chez le malade ainsi que les circonstances associées à chaque épisode. Un relevé des vaccinations ou immunisations antérieures s’impose, surtout chez les enfants. Il est aussi important de s’informer de tous les médicaments reçus en relation avec les épisodes infectieux et de connaître l’existence de toute autre maladie, néoplasique ou non, préalablement diagnostiquée chez le patient. Ne pas oublier la recherche des facteurs de risque pour l’infection par le VIH. On doit enfin porter une attention particulière à la recherche d’antécédents familiaux pouvant permettre de postuler ou non l’existence d’une immunodéficience congénitale. À l’examen physique, on s’attardera à rechercher une fièvre anormale ou des manifestations cutanéo-muqueuses d’infection, tout en s’assurant de la présence ou absence de manifestations d’une maladie lymphoproliférative (adénopathies par exemple). Le tout pourra être complété d’une radiographie pulmonaire et parfois d’une scintigraphie au gallium capable de démontrer la présence de foyers infectieux profonds et cliniquement inapparents. 3.2

Au laboratoire

Une formule sanguine doit être obtenue en premier lieu afin d’éliminer au départ une neutropénie ou une lymphopénie pouvant servir d’indice diagnostique immédiat. Dans l’hypothèse d’une neutropénie cyclique, celle-ci devra être répétée systématiquement à toutes les semaines pendant un minimum de 6 semaines avant de pouvoir conclure. Rappelons au passage qu’une lymphopénie se définit habituellement par une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1 x 109/L chez l’adulte ou 2 x 109/L chez le jeune enfant (pour les critères numériques de neutropénie, voir au chapitre 1 de ce cahier). Une étude de phénotypage par cytométrie de flux permettra de déterminer l’importance et la proportion respective des différentes populations (T ,B, NK) et souspopulations (CD4/CD8) de lymphocytes circulants à la recherche d’un déficit sélectif (ex : diminution importante des lymphocytes CD4 dans le SIDA). Un dosage quantitatif des trois principales classes d’immunoglobulines du sérum (IgG, IgA et IgM) permettra d’établir rapidement et facilement l’existence ou non d’une hypogammaglobulinémie, sans toutefois renseigner sur son origine. Enfin, des cutiréactions d’hypersensibilité retardée en réponse à des antigènes courants comme la tuberculine, le candida albicans ou le virus des oreillons, permettront d’éliminer ou de confirmer un état d’anergie (ex : dans la maladie de Hodgkin). Cahier 2, chapitre 2


- 27 -

4.

CAS PARTICULIERS

4.1

La déficience congénitale en IgA

Il s’agit certainement de l’immunodéficience congénitale la plus fréquente puisqu’elle s’observe chez environ 1/600 personnes dans la population blanche d’origine européenne. Elle est beaucoup moins fréquente chez les africains et chez les asiatiques (1/20,000 environ). Elle se définit par une absence mesurable d’IgA sérique, ou par un taux mesurable inférieur à 0.07 g/L, la normale chez l’adulte étant de 0.9 à 4,5 g/L. Les personnes atteintes possèdent par ailleurs des taux d’IgG et d’IgM normaux, un nombre normal de lymphocytes circulants T et B, une fonction phagocytaire normale et un complément total normal. Bien que le mécanisme exact de cette agammaglobulinémie sélective ne soit pas bien connu, on croit qu’elle implique un quelconque défaut de maturation des lymphocytes B empêchant ces derniers de se transformer normalement en plasmocytes sécréteurs d’IgA. Fort heureusement, la plupart des individus déficients en IgA sont totalement asymptomatiques. C’est pourquoi le diagnostic de cette condition est très souvent effectué au hasard d’un dosage des Ig sériques motivé pour d’autres raisons. Un faible pourcentage des patients peuvent néanmoins être affligés d’infections fréquentes, comme des otites, pharyngites, sinusites, bronchites ou pneumonies ayant tendance à se chroniciser et pouvant nécessiter une antibiothérapie prolongée. Il existe aussi, chez cette population de malades, une fréquence anormalement élevée de maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux, l’arthrite rhumatoïde, l’anémie hémolytique auto-immune, la dermatomyosite ou le syndrome de Sjögren. Ces patients sont aussi susceptibles de développer des allo-anticorps anti-IgA puisque cette protéine leur est étrangère. L’exposition préalable du patient au plasma humain constitue la cause la plus probable du développement de tels anticorps. Advenant une exposition subséquente, les malades porteurs d’anti-IgA peuvent développer une réaction allergique grave, voire même anaphylactique, à la suite d’une transfusion sanguine. Chez tout patient connu porteur d’une déficience en IgA, il est donc recommandé, avant une transfusion, de rechercher la présence d’anticorps anti-IgA. Si cette recherche s’avère positive, on recommandera d’utiliser des concentrés érythrocytaires soigneusement lavés pour y retirer toute trace de plasma, ou du sang isogroupe provenant d’un donneur lui-même déficient en IgA. Mis à part les antibiotiques lorsque nécessaire, ou le traitement de toute maladie associée, il n’existe aucune forme de traitement spécifique de l’immunodéficience en IgA. Comme les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines pour injection intraveineuse ne contiennent pas d’IgA, elles sont inutiles dans cette maladie, sauf lorsqu’il existe une déficience concomitante en IgG2, une sous-classe d’immunoglobuline G (environ 10% des cas).



- 28 4.2

La déficience immunitaire dite « commune variable »

Comme l’indique son nom, cette forme de déficit immun (acquis?) est relativement commune puisqu’elle survient approximativement chez 1/50,000 personnes. Elle est aussi dite variable en raison de la variation dans l’importance de ses manifestations cliniques. Ce syndrome se caractérise par une diminution de toutes les classes d’immunoglobulines (A,G et M) associée à un nombre diminué de lymphocytes B, s’accompagnant d’infections fréquentes et pouvant se manifester à partir de l’adolescence jusqu’à la 4ème ou 5ème décade de la vie. Son étiologie demeure obscure, sans incidence familiale ni mode de transmission précis. Certains patients peuvent n’avoir qu’une diminution de l’IgA et de l’IgG, avec préservation de l’IgM. Un déficit associé de la fonction lymphocytaire T peut être documenté dans 50 % des cas. Les infections sont le plus souvent bactériennes (hemophilus, pneumocoque, staphylocoque) et intéressent principalement les voies respiratoires sous forme d’otites, sinusites, bronchites ou pneumonies pouvant conduire au développement de bronchiectasies. Certains patients souffrent également d’arthrite inflammatoire touchant les poignets, coudes ou les genoux. Les manifestations auto-immunes associées sont fréquentes : sprue non tropicale, maladie de Crohn, anémie pernicieuse. Il y a aussi parfois une hyperplasie lymphoïde diffuse manifestée sous forme de polyadénopathie et de splénomégalie sans évidence de malignité à la biopsie. Le diagnostic est habituellement confirmé par le dosage des immunoglobulines sériques et par la démonstration soit d’un nombre diminué de lymphocytes B circulants, soit par l’incapacité de ceux-ci à répondre normalement à une stimulation antigénique appropriée. Outre l’administration d’antibiotiques au besoin, le traitement de base de cette immunodéficience consiste à administrer à toutes les 3 ou 4 semaines une dose de 300 ou 400 mg/kg d’immunoglobulines humaines concentrées par voie intraveineuse de manière suffisante à prévenir la récurrence des infections.



- 29 -


1.

Quelles sont les manifestations cliniques qui permettent de soupçonner l’existence d’un déficit immunitaire chez un malade ? __________________________________________________________________

2.

Quels sont les deux déficits immunitaires les plus souvent observés en pratique médicale courante ? __________________________________________________________________

3.

Nommez trois infections dites « opportunistes » __________________________________________________________________

4.

Quels sont les tests laboratoire utiles au diagnostic d’un déficit immunitaire ? __________________________________________________________________

5.

Dites pourquoi l’administration d’immunoglobulines intraveineuses concentrées n’est pas efficace chez les malades porteurs d’une déficience congénitale en IgA. __________________________________________________________________



- 30 -


[ CHAPITRE 2 ] 1.

Infections bactériennes anormalement fréquentes et répétées OU infections inusitées à agents infectieux dits « opportunistes »

2.

La déficience congénitale en IgA et la déficience immunitaire commune variable.

3.

¾ Candidiase buccale chronique ou récurrente ¾ Pneumonie à Pneumocystis Carinii ¾ Nocardiose (infection à Nocardia)

4.

¾ Dosage des immunoglobulines sériques (IgG, IgA, IgM) ¾ Phénotypage des lymphocytes sanguins (T, B, NK) ¾ Cuti-réactions à des antigènes fréquents (PPD, « Multitest »)

5.

Parce que les préparations commerciales d’immunoglobulines humaines concentrées ne contiennent que de l’IgG.



- 31 -

CHAPITRE 3 LES «CYTOSES» RÉACTIONNELLES 1.

L’ÉRYTHROCYTOSE

1.1

Définition

Le terme d’érythrocytose fait référence à une augmentation isolée du nombre des globules rouges circulants et ne doit pas être confondu, comme c’est souvent le cas, avec celui de polyglobulie, qui signifie une augmentation simultanée des globules rouges et d’au moins un autre type de cellules sanguines (voir le chapitre 8 de ce cahier). L'érythrocytose est définie plus strictement comme une augmentation anormale du volume total d’érythrocytes dans l'organisme. La possibilité d'une érythrocytose est presque toujours évoquée par l’observation à la formule sanguine d’une augmentation anormale de l'hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges. Ces paramètres étant des mesures de concentration, donc relatives, il faut être conscient qu’ils peuvent aussi bien traduire une diminution du volume plasmatique (i.e. hémoconcentration) qu’une véritable augmentation du volume ou de la masse totale des érythrocytes. C’est pourquoi il faut toujours les interpréter prudemment en fonction d’un contexte clinique particulier (ex : diarrhée avec déshydratation, prise de diurétiques) avant de conclure à la probabilité d’une érythrocytose et d’amorcer une investigation plus poussée en ce sens. On soupçonnera le diagnostic d'érythrocytose lorsque l'hématocrite est supérieur à 0.48 ou l'hémoglobine supérieure à 165 g/l chez la femme, et >0.52 ou >180 g/l chez l’homme après s’être raisonnablement assuré qu’il n’existe pas de condition clinique susceptible d’avoir pu donner lieu à une simple hémoconcentration. Dans le doute, on peut toujours obtenir en Médecine nucléaire une mesure absolue du volume érythrocytaire total par une technique de radio-dilution faisant appel au marquage des globules rouges par le 51Cr et comparer le résultat observé aux valeurs de référence publiées dans la littérature (voir page suivante). Cette technique relativement longue et coûteuse n’est cependant pas nécessaire dans la plupart des cas d’érythrocytose.



- 32 -

VALEURS DE RÉFÉRENCE POUR LE VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE Toute valeur mesurée et trouvée supérieure à la moyenne + 25% , tel que calculé à l’aide des équations ci-dessous (chez l’homme ou chez la femme), doit être considérée comme anormale.

HOMMES : max = [(1486 x M2 ) – 825]ml x 1.25

+ 25 %

Référence : Pearson et al (ICSH). Brit J Haematol 89:748-756, 1995

moyenne


- 25 %

FEMMES : max = [(1.06 x âge) + (822 x M2 )]ml x 1.25

+ 25 %

moyenne

- 25 %


- 33 -

1.2

Étiologie et physiopathologie des érythrocytoses bénignes (TABLEAU 3-1)

Les érythrocytoses secondaires sont presque toutes causées par une sécrétion augmentée soit d'érythropoïétine normale, soit d'une substance anormale à activité équivalente sur les progéniteurs médullaires de l’érythropoïèse. Cette hypersécrétion d'érythropoïétine est appropriée bien sûr lorsqu’il y existe une hypoxie tissulaire, mais elle peut aussi être inappropriée. 1.2.1

Érythrocytoses secondaires à l'hypoxie tissulaire (hypersécrétion appropriée d'érythropoïétine): étiologie

1.2.1.1 Diminution de l'oxygène dans l'air environnant À de très hautes altitudes du globe, la diminution de la pression barométrique amène une diminution importante de la pression partielle en oxygène (pO2 en mm Hg). Infailliblement, cela conduit à une hypoxie alvéolaire et artérielle, et une érythrocytose secondaire se produit : chez certains villageois des Andes, on a observé un taux d'hémoglobine atteignant 250 g/L. 1.2.1.2 Hypoventilation alvéolaire La bronchite chronique obstructive avec hypoventilation alvéolaire peut s'accompagner d'une érythrocytose plus ou moins importante. Un tableau particulier est celui du syndrome d'hypoventilation alvéolaire associé à une obésité marquée, appelé le syndrome de Pickwick. Une hypoventilation nocturne se rencontre aussi chez certains patients atteints du syndrome d’apnée du sommeil. 1.2.1.3 Cardiopathie avec shunt droit-gauche, elle cause une désaturation de l’hémoglobine du sang artériel avec hypoxie. 1.2.1.4 Diminution de la capacité de l'hémoglobine de transporter l'oxygène Certaines anomalies congénitales ou acquises de la fonction de l'hémoglobine peuvent causer une érythrocytose secondaire. Les formes acquises sont les plus fréquentes, la principale étant la carboxyhémoglobinémie, qui cause fréquemment une érythrocytose légère. Elle se rencontre chez les fumeurs, chez qui le taux de carboxyhémoglobine est beaucoup plus élevé que chez les non-fumeurs, et chez les habitants de régions industrielles ou populeuses où le taux de monoxyde de carbone de l'air est élevé (usines, gaz d'échappement des automobiles et des avions). 1.2.1.5 Affinité augmentée de l'hémoglobine pour l'oxygène, observée dans certaines hémoglobinopathies congénitales, et réduisant la capacité de l'hémoglobine de se départir de son oxygène dans les tissus. Elle survient aussi chez les rares patients atteints d’une déficience congénitale de la production de 2,3-BPG érythrocytaire .



- 34 -

TABLEAU 3-1

CLASSIFICATION ET ÉTIOLOGIE DES ÉRYTHROCYTOSES

RELATIVE (factice)

ABSOLUE

Polyglobulie de Vaquez SECONDAIRE

(voir Chap. 8)

¾ Sécrétion appropriée d'érythropoïétine 9 Tabagisme 9 Carboxyhémoglobine 9 Haute altitude 9 Maladie pulmonaire 9 Maladie cardiaque (Shunt D → G) 9 Hémoglobine anormale, à haute affinité pour l’O2

9 2,3-BPG congénitalement déficient ¾ Présence inappropriée d'érythropoïétine ou d’une hormone ayant des effets analogues 9 Tumeurs: rein, foie, surrénale, cervelet, utérus 9 Maladie bénigne: kystes rénaux, hydronéphrose, greffe rénale 9 Administration chronique d’androgènes



- 35 -

1.2.2

Érythrocytoses secondaires à la présence inappropriée d'érythropoïétine ou d'une substance d'activité équivalente : étiologie

Plusieurs tumeurs sont accompagnées d'une érythrocytose : cancer du rein, hépatome, fibrome utérin, hémangioblastome du cervelet, maladie de Cushing (adénome surrénalien). Certaines conditions non tumorales comme l’hydronéphrose, les reins polykystiques, une sténose de l’artère rénale ou une greffe rénale peuvent aussi parfois entraîner une érythrocytose par ce mécanisme. Enfin, l’administration chronique d’androgènes, utilisée dans le traitement du syndrome de Klinefelter ou même de l’andropause normale, peut aussi conduire au même résultat.

1.3

L’érythrocytose néoplasique autonome (voir la Polyglobulie de Vaquez décrite plus loin au Chapitre 8).

1.4

Démarche diagnostique devant une érythrocytose

Le tableau 3-2 résume les cheminements diagnostiques. Tel qu'illustré, on recourra dans les situations opportunes aux épreuves diagnostiques suivantes : mesure de la carboxyhémoglobinémie sur sang veineux, mesure de la pO2 et de la SO2 du sang artériel, mesure de la P50 sur sang veineux (pO2 correspondant à une saturation de 50%), mesure de la concentration d’érythropoïétine sérique, mesure du volume érythrocytaire par la méthode isotopique du 51Cr, recherche d'une neutrocytose, d'une thrombocytose ou d'une basophilie et recherche échographique d'une splénomégalie ou d'une tumeur rénale avec sécrétion inappropriée d'érythropoïétine. Le diagnostic de la polyglobulie de Vaquez (voir chapitre 8) était jusqu’à tout récemment un diagnostic d’exclusion. On a découvert en 2005 une mutation du gène codant pour la protéine JAK2, une tyrosine kinase essentielle à la signalisation associée au récepteur membranaire de l’érythropoïétine. Cette kinase n’est normalement activée que lorsque l’érythropoïétine se lie au récepteur. La mutation V617F entraîne une auto-activation spontanée de JAK2, donc une hypersensibilité anormale du récepteur de l’érythropoïétine, ce qui résulte en une augmentation inappropriée du volume érythrocytaire, même en l’absence d’érythropoïétine. Cette mutation se retrouve dans plus de 90% des cas de polyglobulie de Vaquez et on ne la retrouve jamais dans les érythrocytoses secondaires ou relatives.



- 36 -

TABLEAU 3-2 DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE PROPOSÉE DANS UNE ÉRYTHROCYTOSE ÉRYTHROCYTOSE H : Hcte > 0.52 Hb > 180 F : Hcte > 0.48 Hb > 165

MUTATION JAK2 (V617F) ABSENTE

MUTATION JAK2 (V617F) PRÉSENTE

NON FUMEUR

FUMEUR CARBOXYHÉMOGLOBINÉMIE ? (SANG VEINEUX)

POLYGLOBULIE DE VAQUEZ (>90% DES CAS)

NON AUGMENTÉE

AUGMENTÉE > 5%

RECHERCHE D’UNE MALADIE SOUS-JACENTE

FORTE PROBABILITÉ D’ÉRYTHROCYTOSE DUE AU TABAGISME

MESURE DE LA P50

SATUROMÉTRIE OU GAZ ARTÉRIEL

HÉMOGLOBINE À HAUTE AFFINITÉ ? SAO2 DIMINUÉE < 92%

S AO 2 NORMALE ≥ 92%

ÉRYTHROCYTOSE DE STRESS MALADIE DE GAISBOCK

MALADIE PULMONAIRE ? APNÉE DU SOMMEIL ? CARDIOPATHIE CYANOGÈNE ?

DÉSHYDRATATION

OU PRISE DE DIURÉTIQUES ?

NORMALE

DOSAGE DE L’ÉRYTHROPOÏÉTINE SÉRIQUE

VOLUME NORMAL (ÉRYTHROCYTOSE FACTICE)

MESURE DU VOLUME ÉRYTHROCYTAIRE PAR MÉTHODE AU 51CR (MÉDECINE NUCLÉAIRE)

VOLUME AUGMENTÉ (ÉRYTHROCYTOSE VRAIE)

IMAGERIE RÉNALE

POLYGLOBULIE DE VAQUEZ JAK2-NÉGATIVE (< 10%) ?

ÉPO NORMALE OU DIMINUÉE

ANORMALE

KYSTES HYDRONÉPHROSE GRAWITZ ? STÉNOSE ARTÉRIELLE ?

ÉPO AUGMENTÉE

TUMEUR EXTRARÉNALE SECRÉTANTE ?

PRISE D’ANDROGÈNES ?



- 37 -

2.

LES POLYNUCLÉOSES

INTRODUCTION La moelle normale réagit à diverses formes d'agression par une surproduction d'éléments cellulaires de la lignée granulocytaire. Cette réaction dure aussi longtemps que persistent dans la circulation les médiateurs solubles (facteurs de croissance) résultant de cette agression, et cessera après la fin de celle-ci. 2.1

La polynucléose neutrophile (neutrocytose)

PHYSIOPATHOLOGIE Les divers mécanismes de neutrocytose sont le miroir de la pathogénie des neutropénies (voir chapitre 1, notamment pour la physiologie de la granulopoïèse et des granulocytes neutrophiles intravasculaires). Il existe une polynucléose neutrophile lorsqu'il y a plus de 7 x 109 polynucléaires neutrophiles/L en circulation. Celle-ci peut résulter de l'un ou l'autre des mécanismes suivants :

2.1.1

1-

Démargination des polynucléaires neutrophiles adhérant à l'endothélium (ex. stress physique ou psychologique).

2-

Inhibition de la diapédèse (ex. prise de corticostéroïdes systémiques).

3-

Libération médullaire accrue (ex. infection).

Démargination a)

Cette sorte de neutrocytose est en réalité une pseudo-neutrocytose car le nombre total de neutrophiles intravasculaires n'est pas augmenté. Mais le compartiment des neutrophiles circulants (donc comptés lors d'une prise de sang) augmente au détriment du compartiment marginal.

b)

Normalement, cette pseudo-neutrocytose ne peut guère dépasser 20,0 x 109 neutrophiles/L, c'est-à-dire trois fois le nombre normal maximum des neutrophiles circulants, car les compartiments marginal et circulant sont approximativement de même taille.

c)

Elle est de courte durée, cessant moins de 60 minutes après la fin de l'événement déclenchant.

d)

La pseudo-neutrocytose attribuable à la démargination ne modifie pas le rapport stabs/polynucléaires : le pourcentage de stabs n'est pas augmenté.

e)

Elle se rencontre lors de stress, ou de décharge d'adrénaline (ex. émotions fortes, exercice physique violent).



- 38 -

2.1.2

Inhibition de la diapédèse

Mécanisme rare de neutrocytose (corticostéroïdes à dose élevée, syndrome de Cushing). Il y a blocage de l'émigration hors des vaisseaux (dans les tissus); cette diapédèse des neutrophiles constitue un processus physiologique important et constant, puisque le destin du polynucléaire est d'aller combattre et mourir dans le compartiment extravasculaire. La neutrocytose du malade prenant des corticostéroïdes est trompeuse, car elle suggère une capacité réactionnelle intacte de la granulopoïèse et des neutrophiles. En réalité, elle traduit une déficience fonctionnelle. D'autre part, les corticostéroïdes ont un deuxième effet, soit d'augmenter la libération médullaire des granulocytes neutrophiles. En pathologie, on rencontre beaucoup plus fréquemment l'altération contraire, soit l'exacerbation de la diapédèse (lors d'infection, d'inflammation). 2.1.3

Libération médullaire accrue

Trois processus médullaires se conjuguent : a) utilisation des réserves médullaires; b) production accrue, et c) maturation et libération accélérées. a)

Utilisation des réserves médullaires : la moelle normale contient 15 à 20 fois plus de neutrophiles que le sang. La première phase de la neutrocytose de provenance médullaire se produit par approvisionnement à même les réserves d'éléments médullaires mûrs. Au début les polynucléaires sont libérés préférentiellement aux stabs, de telle sorte que la neutrocytose initiale ne comporte qu'une faible augmentation des stabs.

b)

Production accrue des neutrophiles : mécanisme essentiel pour continuer à approvisionner le sang alors que les réserves s'épuisent. C'est le processus le plus important au-delà de la phase initiale. Le rapport stabs/polynucléaires dans la moelle est alors beaucoup plus élevé qu'auparavant : il en résulte une hausse du pourcentage de stabs dans la formule leucocytaire sanguine.

c)

Maturation et libération médullaires accélérées : 1.

Maturation accélérée : une granulopoïèse très stimulée, comme pour l'érythropoïèse, "brûle les étapes". À l'instar des hématies polychromatophiles qui trahissent l'expulsion prématurée dans le sang de réticulocytes immatures, la présence de granulations toxiques et de corps de Döhle dans les polynucléaires neutrophiles circulants témoigne d’une maturation médullaire écourtée. Granulations toxiques : granulations primaires (lysosomes) présentes dans le cytoplasme des neutrophiles : celles-ci sont plus grosses, plus nombreuses, et plus foncées que les granulations primaires observées dans les neutrophiles normaux.



- 39 -

Corps de Döhle : petite étendue de cytoplasme de coloration bleu pâle, sans granulation et située en périphérie du cytoplasme du polynucléaire neutrophile. 2.

Libération médullaire accélérée et prématurée : la barrière moelle-sang devient plus perméable, et un petit nombre de précurseurs réussissent à la franchir : quelques métamyélocytes, myélocytes et parfois un promyélocyte apparaissent dans le sang. Exceptionnellement, un nombre plus impressionnant de ces précurseurs se retrouvera dans le sang, en association avec une neutrocytose très élevée : c'est ce qu'on appelle une réaction leucémoïde (voir plus loin).

Qu'entend-on par "déviation à gauche" de la formule leucocytaire ? C'est l'ensemble des anomalies neutrocytaires sanguines habituellement rencontrées dans les neutrocytoses avec production médullaire accrue, soit : augmentation des stabs, présence occasionnelle de quelques métamyélocytes et formes plus jeunes, et présence de granulations toxiques et de corps de Döhle. Déviation à gauche signifie déviation vers les formes cellulaires plus jeunes. Le tableau 3-3 énumère les causes de neutrocytose et rappelle leur mécanisme.



- 40 -

TABLEAU 3-3 CAUSES ET MÉCANISMES DE NEUTROCYTOSE

CAUSES I-

MÉCANISMES

ÉTATS PHYSIOLOGIQUES :

1. Nouveau-né 2. Menstruations 3. Grossesse II-

ÉTATS RÉACTIONNELS :

1. Exercice physique violent 2. Émotions, stress 3. Convulsions

pseudoneutrocytose

III- GLUCOCORTICOÏDES :

1. Corticothérapie 2. Syndrome de Cushing IV-

DÉMARGINATION

INHIBITION DE LA DIAPÉDÈSE ET LIBÉRATION MÉDULLAIRE ACCRUE

INFECTIONS, INFLAMMATIONS, NÉOPLASIES, ETC. :

1. Infections bactériennes localisées ou généralisées, certaines infections virales. 2, Maladies inflammatoires sévères (connectivites, maladies rhumatismales, goutte aiguë ou allergie sévère). 3. Nécrose tissulaire importante (brûlures, traumatismes, chirurgie, etc.).

LIBÉRATION MÉDULLAIRE ACCRUE

4. Cancers et lymphomes. 5. Maladies diverses (plus rarement) : hémorragie ou hémolyse aiguë, intoxication, éclampsie, et autres. 6. Lithium (RX de la maladie bipolaire)



- 41 -

APPOINT: Infections bactériennes, neutrocytoses et neutropénies 1.

Classiquement, à l'état floride, une infection bactérienne sévère s'accompagne d'une neutrocytose avec déviation à gauche de la formule leucocytaire.

2.

Dans les cas extrêmes (ou chez les splénectomisés), ces anomalies sont même plus accusées encore : c'est la réaction leucémoïde. Par contre, dans les infections graves surtout, on peut observer tout le contraire, c'est-à-dire :

3.

La neutropénie paradoxale: cette réaction inattendue peut survenir lors d’infections très sévères dans lesquelles on s’attendrait plutôt à observer une neutrocytose réactionnelle (voir le tableau 5 du chapitre 1). La neutropénie paradoxale s'accompagne habituellement d'une augmentation relative des stabs et des autres signes de déviation à gauche : la production médullaire, malgré ses limitations, est quand même augmentée et accélérée par rapport à son régime habituel chez ce malade. La neutropénie paradoxale est l'équivalent physiopathologique, pour les polynucléaires neutrophiles de l'anémie hémolytique avec érythropoïèse typiquement augmentée mais relativement insuffisante.

Le tableau 3-4 résume les constatations faites à l'hémogramme dans les neutrocytoses et neutropénies induites par divers mécanismes..



- 42 -

TABLEAU 3-4 SYNTHÈSE ALTÉRATIONS DE LA FORMULE DES NEUTROPHILES DANS DIVERSES CIRCONSTANCES CIRCONSTANCES ET MÉCANISMES I-

ALTÉRATIONS DE LA FORMULE LEUCOCYTAIRE

NEUTROCYTOSES

1. Démargination : Inhibition de la diapédèse :

Neutrocytose (pseudo-neutrocytose si démargination) Stabs non augmentés

2. Libération des réserves médullaires (phase initiale) :

Neutrocytose modérée Stabs légèrement ou modérément augmentés

3. Libération (réserves) et production médullaires accrues (phases plus tardives) :

Neutrocytose importante Stabs très augmentés Granulations toxiques et corps de Döhle

4. Libération et production médullaires très intenses :

Neutrocytose très importante Stabs très augmentés Granulations toxiques et corps de Döhle = Réaction Myélémie : présence de 3 à 10 % de leucémoïde myélocytes et métamyélocytes

II- NEUTROPÉNIES

1. Pseudo-neutropénie margination excessive :

Neutropénie apparente % de stabs normal

2. Production médullaire diminuée (hypoplasie) :

Neutropénie réelle % de stabs normal ou diminué

3. Production médullaire accrue mais consommation périphérique plus considérable encore :

Neutropénie "paradoxale" % de stabs augmenté modérément ou beaucoup Granulations toxiques et corps de Döhle Myélémie variable



- 43 -

2.2

La polynucléose éosinophile (ou éosinophilie)

Elle existe lorsqu'il y a plus de 0,4 x 109 polynucléaires éosinophiles/L. Les causes principales des éosinophilies réactionnelles sont : 1. des affections allergiques (asthme, eczéma, réactions médicamenteuses, autres allergies chroniques); 2. certaines parasitoses (ascaris, oxyure, ankylostome, trichinose, et autres); 3. la vasculites granulomateuses (Wegener, Churg-Strauss, périartérite noueuse); 4. certaines maladies pulmonaires (ex: syndrome de Loeffler). 5. certains cancers, hématologiques (Hodgkin) ou autres; et 6. de rares cas de mastocytose systémique. Il existe une condition très rare appelée leucémie à éosinophiles qui doit être aussi considérée lorsque aucune cause apparente ne peut être trouvée pour expliquer une éosinophilie importante et persistante chez un patient donné. 2.3

La polynucléose basophile (basophilie)

Elle existe lorsqu'on trouve plus de 0,2 x 109 polynucléaires basophiles/L de sang. Elle est rare, se rencontrant dans les circonstances suivantes : leucémie myéloïde chronique ou autres syndromes myéloprolifératifs (voir chapitre 8 de ce cahier), urticaire pigmentaire, grande hyperlipidémie. Elle est souvent associée à une hyperhistaminémie et susceptible de causer du prurit. 2.4

La monocytose

La monocytose est définie par l’existence d’un nombre absolu de monocytes circulants supérieur à 1,0 x 109/L Étiologie : Une monocytose réactionnelle peut s’observer en association avec : 1- Les infections (chroniques surtout)

• • •

bactériennes (ex. tuberculose) parasitaires (ex. paludisme) virales.

2- Un début de régénération médullaire après une période d’aplasie profonde. 3- Certains syndromes inflammatoires (connectivites, polyarthrite rhumatoïde, sarcoïdose, entérite régionale, etc.). 4- Un état post-splénectomie En l’absence d’une ou de l’autre des conditions précédentes, il faut soupçonner l’existence d’une monocytose primaire ou néoplasique telle que rencontrée dans la leucémie monocytaire ou myélo-monocytaire chronique (voir chapitre 8 de ce cahier).



- 44 -

3.

LA THROMBOCYTOSE (HYPERPLAQUETTOSE)

Une thrombocytose existe, chez l'adulte, lorsque la numération des plaquettes se situe au-delà de 400 x 109/L après avoir été mesurée à plusieurs reprises. L'hyperplaquettose secondaire est soit transitoire, soit persistante. Les hyperplaquettoses secondaires s'observent : 1- après splénectomie, de façon transitoire ou permanente; 2- en association avec certains cancers; 3- après une stimulation de la moelle hématopoïétique : hémorragie aiguë, hémolyse, infection; 4- au cours de maladies inflammatoires (ex. polyarthrite rhumatoïde, colite ulcéreuse) ou infectieuses (ex. tuberculose); 5- au cours d'un état ferriprive chronique; 6- durant le post-partum. En l’absence de l’une ou l’autre des conditions mentionnées ci-dessus, il faut alors soupçonner l’existence d’un thrombocytose primaire ou néoplasique reflétant l’existence sousjacente d’une thrombocytémie essentielle ou un autre syndrome myéloprolifératif apparenté dont nous discuterons plus en détails au chapitre 8 de ce cahier.



- 45 -

AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 3 ] N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation. 1.

Mécanismes médullaires causant une polynucléose neutrophile dans le sang : a)

Quel mécanisme agit le plus rapidement ? ____________________________________________________________________

b)

Nommez deux autres mécanismes médullaires de polynucléose neutrophile. ____________________________________________________________________ ____________________________________________________________________

2.

Qu'entend-on par «déviation à gauche» de la formule leucocytaire ? ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

3.

Qu'est-ce qu'une neutropénie paradoxale ? ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

4.

Nommez trois causes d’éosinophilie et deux causes de monocytose. ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

5.

Quel est le symptôme souvent associé à une basophilie sanguine ? ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

CAS NO 1: Cahier 2, chapitre 3


- 46 -

Médecin québécois de 39 ans, de retour d'une expédition de trois mois dans l'Himalaya. Consulte pour lassitude, céphalées, malaises généraux. Examen physique normal. T.A. 145/90. Hémoglobine: Hématocrite: VGM: Leucocytes:

Plaquettes:

197 g/L 0,591 89 fL 6,2 X 109/L

400 X 109/L

Stabs: Neutrophiles: Éosinophiles: Lymphocytes: Monocytes:

0,02 0,62 0,03 0,26 0,07

QUESTIONS 1.

Érythrocytose secondaire (bénigne) ou maligne ? _________________________________________________________________________

2.

Diagnostic ou étiologie probable? _________________________________________________________________________

3.

Test(s) additionnel(s) approprié(s) ? _________________________________________________________________________

4.

Prédisez le taux de l'hémoglobine six mois après le retour au Québec. _________________________________________________________________________



- 47 -

CAS NO 2: Une femme de 68 ans est réadmise pour détérioration récente de sa maladie pulmonaire obstructive chronique. Elle fume quelque 40 cigarettes par jour depuis trente ans. Elle est traitée depuis des années pour emphysème pulmonaire maintenant très avancé, et pour une bronchite chronique ponctuée de dangereuses crises de bronchospasme : elle souffre d'hyperréactivité bronchique. Dans les jours précédant l'admission, elle a développé les symptômes et signes cliniques caractéristiques d'une pneumonie du lobe inférieur droit, ce que la radiographie pulmonaire faite à la salle d'urgence a confirmé. L'examen physique à l'arrivée révèle une femme souffrante, très dyspnéique et légèrement déshydratée. On constate une cyanose des ongles et des muqueuses, des signes d'emphysème important, les anomalies habituellement associées à une hépatisation du lobe inférieur droit, et en plus l'auscultation suggère un bronchospasme diffus et sévère, ce que confirmeront les tests de physiologie respiratoire. Le cœur tient bon, même si l'électrocardiogramme révèle des signes de surcharge du coeur droit et d'ischémie sous-endocardique étendue. L'examen de l'abdomen est sans particularité : on palpe le bord inférieur du foie à 4 cm sous le rebord costal, mais celui-ci est ptosé en raison de l'abaissement des coupoles diaphragmatiques. La rate n'est pas palpable, cependant les faibles excursions du diaphragme avec la respiration et la paroi abdominale tendue rendent difficiles l'évaluation clinique du volume de la rate. L'hémogramme fait à l'admission donne les résultats suivants : Hémoglobine : 186 g/L Hématocrite : 0,56 Érythrocytes : 6,2 X 1012/L VGM : 90,3 fL TGMH : 30 pg CGMH : 332 g/L Leucocytes : 15,1 X 109/L Stabs : Polynucléaires neutrophiles : Éosinophiles : Lymphocytes : Monocytes : 9 Plaquettes : 300 X 10 /L

0,08 0,75 0,02 0,09 0,06

Présence de granulations toxiques dans plusieurs neutrophiles, et de quelques corps de Döhle.



- 48 -

QUESTIONS 1.

Pour cette malade chez qui une érythrocytose est suggérée par l'hémoglobine et l'hématocrite, quel(s) test(s) allez-vous pratiquer pour déterminer si l'érythrocytose est réelle ou apparente seulement? Décrivez le principe de ce(s) test(s). _________________________________________________________________________

2.

Érythrocytose secondaire vs maladie de Vaquez : la polynucléose observée chez cette malade constitue-t-elle à votre avis un argument important en faveur d'une polyglobulie de Vaquez? _________________________________________________________________________

3.

Votre externe se dit d'avis qu'il s'agit d'une érythrocytose secondaire à sa maladie respiratoire : quel(s) test(s) devrait-il pratiquer pour confirmer son hypothèse diagnostique? _________________________________________________________________________

4.

Certaines des trois mesures ou fonctions érythrocytaires énumérées ci-dessous peuventelles être affectées (en plus ou en moins) par : 1) le tabagisme; et 2) l'éthylisme: a)

le nombre d'érythrocytes circulants ? _____________________________________________________________________

b)

le VGM érythrocytaire ? _____________________________________________________________________

c)

la fonction des érythrocytes ? _____________________________________________________________________

Deux années passent. La fonction respiratoire continue à se détériorer, et le coeur est maintenant en décompensation : la malade présente des douleurs angineuses de plus en plus fréquentes. Puis, comme on le craignait, elle fait un infarctus myocardique transmural étendu, débordant sur le ventricule droit. Une insuffisance cardiaque globale, droite et gauche, vient aggraver une situation déjà fort intriquée. L'hémoglobine étant à 192 g/L et l'hématocrite à 0,575, le cardiologue fait faire quelques saignées, avec amélioration de l'insuffisance cardiaque et diminution des douleurs angineuses.



- 49 -

QUESTIONS 5.

a)

Quelle est l'importance des érythrocytes relativement à la viscosité sanguine ? _____________________________________________________________________

b)

Parmi les examens de routine, quel est le meilleur paramètre pour mesurer l'impact quantitatif des érythrocytes sur la viscosité du sang total ? _____________________________________________________________________

6.

Nommez trois (3) propriétés du globule rouge qui sont déterminantes pour sa déformabilité et son impact sur la viscosité sanguine. _________________________________________________________________________

7.

Cette malade présente-t-elle des manifestations cliniques d'un syndrome d'hyperviscosité sanguine ? _________________________________________________________________________



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[ CHAPITRE 3 ] 1.

2.

a)

Libération des réserves médullaires de neutrophiles matures (polynucléaires et stabs).

b)

¾

Maturation et libération granulocytaires accélérées (agit moins rapidement que 8 a)).

¾

Granulopoïèse augmentée → production quantitativement accrue de neutrophiles (ce mécanisme est plus lent encore à se manifester dans le sang. Mais il peut produire une polynucléose plus importante et de plus longue durée).

Formule leucocytaire avec : ¾ ¾ ¾

augmentation des stabs; occasionnellement quelques métamyélocytes ou myélocytes; présence de granulations toxiques ou de corps de Döhle.

«Déviation à gauche» signifie vers les formes de neutrophiles plus jeunes.

3.

Il y a «paradoxe» lorsqu'une déviation à gauche est associée non pas à une neutrocytose comme c'est habituellement le cas, mais à une neutropénie. La moelle est incapable de produire en quantité suffisante dans cette circonstance.

4.

Causes d’éosinophilie: allergies, parasitoses, dermatites extensives, vasculites granulomateuses. Causes de monocytose : infections chroniques (TB), régénération post-aplasie ou changements sanguins post-splénectomie.

5.

Le prurit est un symptôme fréquemment associé à la basophilie, résultant vraisemblablement de l’hyperhistaminémie associée.



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CAS NO 1: 1.

Érythrocytose secondaire.

2.

Hypoxie de haute altitude.

3.

Surveillance clinique et de l'hémoglobine. Si doute sur la cause, mesurer la PO2 artérielle ?

4.

Hémoglobine normalisée. __________________________________________________________________

CAS NO 2: 1.

Mesure de la masse érythrocytaire absolue à l'aide d'érythrocytes autologues marqués au chrome radioactif. L'hémoglobine et l'hématocrite sont des mesures de concentration, et donc relatives, de la masse érythrocytaire. Par contre, l’hématocrite supérieur à 0.55 chez cette femme est suffisamment élevé pour affirmer sur une base de probabilité qu’il s’agit bien d’une érythrocytose vraie. Le test au chrome radioactif n’est donc probablement pas nécessaire dans ce cas-ci.

2.

Non. Elle peut fort bien être réactionnelle à sa pneumonie.

3.

Saturométrie ou gaz artériel (mesure de la PO2 artérielle).

4.

a)

Le tabac peut causer une érythrocytose. L'alcool peut causer une anémie (toxicité médullaire directe ou carence en folates ou hémorragie(s) digestive(s) supérieure(s).

b)

L'éthylisme (mais non le tabagisme) peut causer une macrocytose (VGM habituellement entre 100 et 110 fL), souvent sans anémie associée.

c)

Le CO intoxique l'hémoglobine des fumeurs et l'empêche de fixer l'oxygène.



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5.

a)

Les nombre d’érythrocytes circulants est le facteur le plus important susceptible d’influencer le degré de viscosité du sang total.

b)

L'hématocrite.

6.

Rapport surface/volume, flexibilité de la membrane, fluidité du cytoplasme (concentration et solubilité de l'hémoglobine).

7.

L’insuffisance cardiaque et l’angine sont probablement aggravées par l'hyperviscosité. Autres symptômes qu'elle aurait pu présenter : diminution des fonctions cérébrales supérieures, céphalées, somnolence, vertiges, troubles visuels, épistaxis et troubles de l'équilibre.

__________________________________________________________________



- 53 -

CHAPITRE 4 LES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES 1.

RAPPEL D'IMMUNOLOGIE

1.1

Physiologie du thymus

Le thymus joue un rôle essentiel dans le développement lymphoïde car il assure en tant qu'organe lymphoïde central le peuplement des organes lymphoïdes périphériques : ganglions, rate, plaques de Peyer. L'ablation du thymus dès la naissance entraîne une lymphopénie périphérique et des déficits immunitaires graves. La greffe du thymus rétablit le peuplement lymphocytaire périphérique et les fonctions. La moelle osseuse joue aussi un grand rôle dans le peuplement lymphoïde périphérique. Les lymphocytes médullaires migrent dans le thymus, acquièrent des fonctions immunocompétentes et peuplent en partie les organes périphériques. Notons que chez les oiseaux il existe deux organes lymphoïdes centraux : le thymus qui régit l'immunité cellulaire et la bourse de Fabricius qui régit l'immunité humorale. Il existe donc deux populations lymphoïdes, l'une thymodépendante, les thymocytes ou "cellules T" intervenant surtout dans l'immunité cellulaire, l'autre "bursodépendante", les bursocytes ou "cellules B" intervenant dans l'immunité humorale. Chez l'homme, la moelle osseuse joue le rôle d'organe central de l'immunité humorale, les cellules B étant donc d'origine médullaire directe (Voir figure 4-1). 1.2

Origine, morphologie et fonctions des lymphocytes Chez l’homme, les cellules lymphoïdes sont toutes issues de la moelle osseuse. De là, elles vont aux organes périphériques directement (cellules B) ou par l'intermédiaire du thymus (cellules T). Dans le sang normal, les lymphocytes T sont plus nombreux (80%) que les lymphocytes B (10-20%). Dans la moelle osseuse, les lymphocytes B sont les plus nombreux.

Le lymphocyte est une cellule de petit diamètre, à noyau dense nucléolé, quoique le nucléole ne soit visible habituellement qu'au microscope électronique; son cytoplasme est peu abondant et contient peu d'organites.



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FIGURE 4-1

ONTOGÉNÈSE DES LYMPHOCYTES

Sang Progéniteur myéloïde

Gl. Rouges Granulocytes et Monocytes Plaquettes ORGANES LYMPHATIQUES

Cellule Pré-T THYMUS Cellule-souche hématopoïétique

Lymphocytes T GANGLIONS RATE INTESTIN AMYGDALES

Progéniteur lymphoïde

Lymphocytes B

Cellule Pré-B

Moelle osseuse

Les fonctions des lymphocytes sont capitales pour l'immunité humorale aussi bien que pour l'immunité cellulaire. Ce sont deux populations lymphocytaires distinctes qui entrent en jeu dans l'une ou l'autre de ces branches de l'immunité. 1.2.1

Transformations lymphocytaires

À l'état de repos, le lymphocyte a donc un noyau à chromatine condensée, entouré d'un cytoplasme de faible étendue. Lorsque le lymphocyte est stimulé par un antigène ou par un agent d'immunostimulation non spécifique, on assiste à un éveil de sa vie interne qui se traduit par des transformations de son noyau et de son cytoplasme. En contact avec l'antigène, les cellules lymphoïdes entrent en synthèses actives avec divisions cellulaires, le lymphocyte étant transformé alors en grande cellule basophile ou immunoblaste ou cellule pyroninophile. Ces grandes cellules basophiles donneraient naissance à des lymphocytes effecteurs de l'immunité cellulaire (dans la lignée des cellules T) ou à des plasmocytes synthétisant les anticorps (lignée B). En outre, les grandes cellules basophiles donnent naissance dans les deux cas à des lymphocytes "à mémoire" qui gardent le souvenir de cette stimulation antigénique spécifique. Ces lymphocytes à mémoire sont capables d'entrer en jeu promptement advenant un nouveau contact avec le



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même antigène : ils constituent le support de la réaction anamnestique (sécrétion accélérée et beaucoup plus importante d'anticorps lors d'un deuxième contact avec un antigène donné). 1.2.2

Rôle du lymphocyte dans l'immunité humorale

Ce sont les plasmocytes qui synthétisent principalement les anticorps, mais la mémoire de l'immunisation est gardée par des lymphocytes à vie très longue qui sont dispersés par la recirculation dans tout le tissu lymphoïde. Ajoutons que pour certains antigènes, une coopération entre cellules T et B et les macrophages semble nécessaire à la réponse immunitaire. 1.2.3

Rôle du lymphocyte dans l'immunité cellulaire

Ce rôle est démontré par la possibilité de transmettre cette immunité par les lymphocytes de sujets sensibilisés, alors que le sérum est inefficace. Le lymphocyte intervient dans les trois types de manifestations de l'immunité cellulaire : 1- Hypersensibilité retardée qui groupe un grand nombre de réactions où l'intervention des anticorps in situ est absente ou très secondaire. Exemple : la réaction tuberculinique. 2- Immunité de greffe : les lymphocytes jouent un rôle fondamental dans cette immunité, même si le mécanisme du rejet de la greffe demeure encore en partie obscure. Les lymphocytes "tueurs" interviennent en détruisant spécifiquement leurs cellules-cibles, de même qu’en secrétant divers facteurs solubles appelés lymphokines. 3- Réaction du greffon contre l'hôte : si on injecte à un animal aux capacités immunitaires déprimées les cellules lymphoïdes (petits lymphocytes) d'un autre animal, l'hôte ne les détruira pas. Par contre, les cellules lymphoïdes du greffon se transforment en grandes cellules basophiles et attaquent les cellules de l'hôte qui entraînent un arrêt de la croissance chez le jeune animal, une perte de poids, une diarrhée, une atrophie des organes lymphoïdes, et une atteinte des téguments et de certains autres viscères. 1.3

Anatomie et fonctions du plasmocyte C'est une cellule formée dans tous les organes lymphoïdes à l'exception du thymus. Elle est faite d'un noyau excentrique très motté, nucléolé, et d'un cytoplasme très basophile riche en mitochondries et surtout en ergastoplasme et appareil de Golgi : c'est une cellule sécrétoire typique.

Les plasmocytes sécrètent les anticorps spécifiques de tous les antigènes introduits dans l'organisme. Leur rôle est donc essentiel dans l'immunité humorale, mais leur vie étant très courte, ils ne peuvent être les cellules à mémoire. Au cours d'une immunisation, les follicules lymphoïdes s'hypertrophient par division active du centre Cahier 2, chapitre 4


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germinatif riche en grandes cellules basophiles, puis des plasmocytes apparaissent en dehors du follicule, autour de lui, en même temps que les anticorps commencent à être décelables dans le sérum. Le cytoplasme du plasmocyte, abondant et très basophile, est une véritable usine de synthèse de protéines, grâce à l'ergastoplasme et aux nombreux polyribosomes qu'il contient. Les plasmocytes synthétisent les immunoglobulines, et les sécrètent ensuite. Le plasmocyte est donc une cellule dérivée des lymphocytes B.

2.

PHYSIOPATHOLOGIE DE L'IMMUNISATION (VOIR TABLEAU 4-1)

2.1

Immunostimulation spécifique et non spécifique

L'immunostimulation spécifique par un antigène est celle qui est la mieux connue et la plus fréquente. Elle provoque des réactions immunitaires spécifiques, par exemple l'entrée en action privilégiée des lymphocytes à mémoire qui ont le souvenir de cet antigène particulier, et ultérieurement la sécrétion d'anticorps à activité spécifique pour les déterminants antigéniques de l'antigène en cause. D'autre part, il existe des agents capables de provoquer une immunostimulation non spécifique, par des mécanismes moins bien connus. Ainsi, l'injection intradermique d'extraits du bacille de Koch (tuberculine), de même que certains autres adjuvants, sont capables de provoquer une stimulation générale de l'appareil immunitaire, qui n'est pas dirigée uniquement contre les antigènes de la substance injectée. De la même façon, il semble que certaines infections virales soient capables de stimuler de façon non spécifique le tissu lymphoïde et les lymphocytes. C'est peut-être le cas de la mononucléose infectieuse. Enfin, il existe d'autres maladies au cours desquelles on observe une augmentation très importante et non sélective des immunoglobulines sériques : il en est ainsi très souvent dans la cirrhose du foie, et au cours de certaines collagénoses. Ces taux très augmentés des immunoglobulines semblent refléter une synthèse accrue des anticorps, ce qui suggère qu'une immunostimulation non spécifique intervient au cours de ces maladies, par des mécanismes inconnus. L'intérêt du concept de l'immunostimulation non spécifique est qu'il aide à expliquer les conséquences équivalentes à l'immunostimulation constatées chez certains malades. Celles-ci peuvent être même plus importantes lorsqu'il s'agit d'immunostimulation non spécifique. 2.2

Conséquences de l'immunostimulation

Ces conséquences sont de deux ordres : il s'agira soit de changement quantitatif (hyperplasie) soit de changement qualitatif.



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2.2.1

Modifications anatomopathologiques

On observe une hyperplasie et des modifications histologiques des organes et tissus lymphoïdes. L'hyperplasie des organes se traduit par des adénopathies, l'hypertrophie des amygdales et du tissu adénoïdien, ou la splénomégalie. Les modifications histologiques du tissu lymphoïde traduisent essentiellement l'entrée en action des lymphocytes, des macrophages et des plasmocytes. Par exemple, l'apparition dans les ganglions lymphatiques des follicules lymphoïdes secondaires comprenant une couronne lymphocytaire périphérique qui entoure un centre germinatif clair. Consultez les textes traitant de l'histopathologie des organes lymphoïdes. 2.2.2

Modifications quantitatives de la masse lymphocytaire et plasmocytaire

Le nombre des lymphocytes et des plasmocytes augmente. Contrairement à la plupart des cellules, les lymphocytes ne sont pas attachés à un parenchyme, mais recirculent constamment, et se retrouvent en dehors des organes lymphoïdes proprement dits, par exemple dans le sang et dans la moelle osseuse. On observe donc, lors d'une immunostimulation, une augmentation du nombre des lymphocytes dans les organes lymphoïdes, de même que dans la moelle osseuse et dans le sang : on parle alors de lymphocytose médullaire ou sanguine. Quant aux plasmocytes, ils demeurent pratiquement absents du sang, mais une plasmocytose médullaire peut être observée. 2.2.3

Modifications qualitatives des lymphocytes :

Modifications cytologiques : c'est habituellement à l'examen du sang, sur un frottis sanguin coloré, que l'on constate en pratique les modifications cellulaires des lymphocytes consécutives à une immunostimulation. Lorsque le lymphocyte est stimulé, son noyau et son cytoplasme se transforment. Le noyau passe de la quiescence à l'activité, avec synthèse d'ADN et mitose (prolifération lymphocytaire réactionnelle). Ces changements nucléaires donnent la cellule appelée immunoblaste ou grande cellule basophile qui se retrouve principalement dans les follicules germinatifs à centre clair. Le cytoplasme devient plus abondant, plus basophile, et plus riche en organites : polyribosomes avec ARN, etc. L'aspect du cytoplasme du lymphocyte stimulé est intermédiaire entre celui du lymphocyte non stimulé et celui du plasmocyte. Le lymphocyte atypique : ce terme est d'usage courant en hématologie. Lorsqu'il est utilisé, ce terme a une connotation bénigne et réactionnelle, qui reflète essentiellement la constatation des modifications cytoplasmiques de lymphocytes observés dans le sang (ou plus rarement dans la moelle osseuse). Il s'agit d'un lymphocyte dont le noyau demeure avec une chromatine bien condensée, mais dont le cytoplasme est plus abondant, et basophile de façon plus ou moins intense. Toutefois, le noyau présente parfois certaines modifications discrètes telles qu'un contour irrégulier, ou une chromatine un peu moins bien condensée. Le lymphocyte atypique traduit la plupart du temps une affection lymphocytaire bénigne, mais il y a des exceptions.



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TABLEAU 4-1

(SURVEILLANCE IMMUNITAIRE) --------------------------------------------------



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Le frottis sanguin révèle parfois des lymphocytes beaucoup plus atypiques que les précédents, si bien qu'on a peine à reconnaître qu'il s'agit d'un lymphocyte. La cellule mononucléée est de plus grande taille, son cytoplasme est abondant et plus franchement basophile. De plus, le noyau est souvent plus gros, à contours irréguliers avec encoches ou incurvations, et sa chromatine est plus fine, évoquant le noyau du monocyte. Le terme de mononucléaire atypique, parfois encore utilisé, traduit la difficulté de savoir s'il s'agit d'un lymphocyte ou d'un monocyte à l’observation morphologique de routine. D'autres méthodes ont montré que ces cellules sont bien d'origine lymphocytaire et réactionnelle. Ces cellules se rencontrent classiquement dans la mononucléose infectieuse (voir chapitre 6). En général, le noyau est "rassurant", en dépit des modifications observées : ces modifications ne sont habituellement pas suspectes de malignité pour un observateur expérimenté. 2.2.4

Modifications sérologiques

Celles-ci consistent essentiellement en l'apparition d'immunoglobulines dans le sérum dans les jours et semaines qui suivent l'immunostimulation. Lorsqu'il s'agit d'une immunostimulation spécifique, des méthodes sérologiques spécifiques sont nécessaires pour démontrer un titre élevé de l'anticorps produit. Lorsqu'il s'agit d'immunostimulation non spécifique, les immunoglobulines peuvent être augmentées de façon appréciable et non sélective, et ceci peut se traduire par des modifications du profil électrophorétique du sérum (hypergammaglobulinémie) ou du dosage des immunoglobulines principales.

3.

CARACTÈRES GÉNÉRAUX ET CLASSIFICATION DES AFFECTIONS BÉNIGNES DES LYMPHOCYTES ET DES PLASMOCYTES

3.1

Caractères généraux

Ces affections sont réactionnelles à une immunostimulation par un agent externe. De plus, elles sont transitoires, laissant peu ou pas de séquelles ultérieures. Cependant, il en restera habituellement des lymphocytes à mémoire. De plus des adénopathies résiduelles permanentes s'observent, par exemple à la région cervicale moyenne en arrière des S.C.M., de même qu'aux régions inguinales et axillaires après une infection de la région drainée par ces régions ganglionnaires. Enfin, ces réactions demeurent sous le contrôle général de l'organisme, contrairement aux affections malignes qui sont anarchiques. 3.2.

Classification clinique (consultez le Tableau 4-2)

3.2.1

Lymphocytoses réactionnelles

Elles s'observent dans le sang et dans la moelle osseuse. Les causes principales sont une infection ou une immunisation. 3.2.2

Lymphocytes atypiques

On les observe essentiellement dans le sang, lors d'une infection ou d'une immunisation.



- 60 -

3.2.3

Syndromes mononucléosiques

On observe un nombre important de lymphocytes atypiques dans le sang. Les principales causes sont la mononucléose infectieuse, l'infection à cytomégalovirus, et d'autres infections, virale ou autres. 3.2.4

Plasmocytoses réactionnelles

Elles sont constatées dans la moelle osseuse seulement, jamais dans le sang périphérique. On les observe dans l'arthrite rhumatoïde et lors d'autres maladies auto-immunes, en association avec une néoplasie maligne, dans la cirrhose du foie, et lors de certaines infections virales. Nous discuterons davantage ci-dessous des lymphocytoses sanguines et des syndromes mononucléosiques. 4.

DIAGNOSTIC D'UNE LYMPHOCYTOSE SANGUINE (CONSULTEZ LE TABLEAU 4-3)

Il convient au départ de ne pas confondre la lymphocytose sanguine faite de lymphocytes apparemment normaux avec la présence de lymphoblastes dans le sang, ou celle de grands lymphocytes atypiques. De même, il faut connaître la lymphocytose physiologique de l'enfant et ne pas confondre lymphocytose relative et lymphocytose absolue. Lorsque la lymphocytose est faite de lymphocytes apparemment normaux, le diagnostic différentiel se fait entre les causes de lymphocytose réactionnelle bénigne et celles de certaines lymphocytoses malignes associées aux syndromes lymphoprolifératifs chroniques. Ces dernières, qui n'existent pas chez l'enfant, sont discutées plus loin au chapitre 9.



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TABLEAU 4-2

CLASSIFICATION DES AFFECTIONS LYMPHO-PLASMOCYTAIRES BÉNIGNES

Infection - Lymphocytoses réactionnelles (sang et moelle)

Néoplasie Immunisation

AFFECTIONS LYMPHOCYTAIRES

Infection - Lymphocytes atypiques (sang)

OU

- Syndromes mononucléosiques (sang)

Immunisation

- Mononucléose infectieuse - Cytomégalovirus - Viroses - Autres infections

PLASMOCYTAIRES BÉNIGNES

- Plasmocytoses réactionnelles (moelle)


- Arthrite rhumatoïde et auto-immunité - Néoplasie maligne - Cirrhose - Infections


- 62 -

TABLEAU 4-3 DIAGNOSTIC D'UNE LYMPHOCYTOSE SANGUINE I-

Éliminer une erreur d'interprétation a)

Les cellules circulantes ne sont pas des lymphocytes (ex : blastes de leucémie aiguë) : qualité du laboratoire de cytologie sanguine importe +++.

b)

Il s'agit en fait d'une neutropénie avec lymphocytose relative : ne parler de lymphocytose que s'il y a plus de 5,0 lymphocytes X 109/L en valeur absolue.

II-

Connaître la lymphocytose physiologique de l'enfant

III-

Si les lymphocytes sont de grande taille avec cytoplasme abondant et hyperbasophile (lymphocytes atypiques) : cf. syndrome mononucléosique

IV-

Si la lymphocytose est faite de lymphocytes apparemment normaux : A.

B.

LYMPHOCYTOSES RÉACTIONNELLES : a)

Lymphocytoses virales : • lymphocytose infectieuse aiguë de l’enfant ou maladie de Carl Smith; • oreillons, varicelle, hépatite, etc.

b)

Lymphocytoses bactériennes : • coqueluche; • brucellose.

c)

Rarement, lymphocytoses réactionnelles à un cancer.

LYMPHOCYTOSES MALIGNES : • • • •


leucémie lymphoïde chronique; Syndrome de Sézary; lymphomes à expression leucémique; leucémie à tricholeucocytes (et variantes).


- 63 -

AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 4 ] N.B. : Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.

1.

Quelle est l’origine commune à toutes les cellules composant notre système immunitaire ? __________________________________________________________________

2.

3.

4.

À l'état normal, lesquels des lymphocytes T ou des lymphocytes B, sont les plus abondants : a)

dans le sang périphérique ? ________________________________________

b)

dans la moelle osseuse ? __________________________________________

Quelle sous-population de lymphocytes (T ou B) est plus particulièrement mise à contribution lors des événements suivants : a)

rejet de greffe : _________________________________________________

b)

vaccination antitétanique : ________________________________________

c)

intradermo-réaction à la tuberculine (PPD) : __________________________

d)

plasmocytose réactionnelle : _______________________________________

Comment appelle-t-on le phénomène similaire à une réponse immunitaire normale et qui produit des lymphocytes morphologiquement «atypiques» dans le sang circulant lors de certaines infections virales ? __________________________________________________________________

5.

Comment classifie-t-on les affections bénignes des lymphocytes et des plasmocytes ? __________________________________________________________________



- 64 -


[ CHAPITRE 4 ] 1.

La cellule-souche hématopoïétique pluripotente de la moelle osseuse. Lorsqu’on effectue chez un malade une greffe de cellules-souches, il y a reconstitution de l’hématopoïèse (myéloïde) et du système immunitaire du receveur par les cellules du donneur.

2.

a)

Lymphocytes T.

b)

Lymphocytes B.

a)

T (immunité cellulaire).

b)

B (immunité humorale).

c)

T (hypersensibilité retardée).

d)

B.

3.

4.

Concept d'immunostimulation non spécifique.

5.

Voir le tableau 4-2.



- 65 -

CHAPITRE 5 LES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES 1.

DÉFINITION

Il s’agit d’une réaction immunitaire importante et complexe, ganglionnaire et sanguine, comportant principalement une lymphocytose réactionnelle à lymphocytes hyperbasophiles, prenant souvent l’aspect de grands mononucléaires atypiques. La morphologie de ces éléments réactionnels, plus volumineux qu’un lymphocyte normal, a été décrite au chapitre 4.

2.

ÉTIOLOGIE (TABLEAU 5-1)

Le syndrome mononucléosique est une entité clinique associée à plusieurs causes possibles, mais qui est due le plus souvent au virus d’Epstein-Barr (EBV). D'autres agents infectieux peuvent provoquer une maladie identique, comme le Cytomégalovirus (CMV), le Toxoplasma gondii (un parasite), le Virus d'Immunodéficience Humaine (VIH), l'hépatite, la Leptospirose (Leptospira sp., une bactérie), la rubéole, des parasitoses exotiques (Leishmanioses, trypanosomiase, onchocercose), et enfin la syphilis. Ajoutons que certaines tumeurs (lymphomes), certains médicaments, et des vasculites (Lupus, PAN) peuvent parfois adopter un mode de présentation clinique très voisin. Le recueil des données chez un sujet qui se présente pour un problème de polyadénopathies, devra tenir compte de cette liste, quel que soit son âge, son sexe, ou son origine ethnique. La maladie choisie en exemple pour ce cours est la mononucléose infectieuse à EBV parce qu'elle est la plus répandue, parce que son étiologie est relativement facile à prouver, et parce qu'on véhicule souvent à son sujet des concepts plus ou moins "charriés". Effectuons dès maintenant une parenthèse au sujet de la "fatigue chronique". À côté de la forme aiguë guérissant promptement, un nombre limité de malades font une maladie à évolution subaiguë (6 à 8 mois), c'est-à-dire une convalescence prolongée (persistance d'une grande fatigabilité, symptômes d'allure grippale, myalgies, anxiété; persistance d'adénopathies et rarement d'une splénomégalie). La forme chronique de la maladie, plus exceptionnelle encore, peut durer jusqu’à un an. Elle demande une évaluation rigoureuse avant d'être affirmée. Il n’existe pas de lien formel entre la mononucléose infectieuse à EBV et le syndrome de la fatigue chronique, une entité encore mal définie et de cause inconnue. Il faut aussi savoir que la mononucléose infectieuse confère une immunité permanente au sujet qui l'a contractée (anticorps anti-EBV IgG anti-capside virale et antiantigène nucléaire): cette maladie ne récidive jamais, sauf dans les cas très exceptionnels d'immunodéficience congénitale ou acquise. Cahier 2, chapitre 5


- 66 -

TABLEAU 5-1 CAUSES DES SYNDROMES MONONUCLÉOSIQUES 1.

Mononucléose infectieuse : ¾ Réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn ou Monospot positif

2.

Toxoplasmose acquise : ¾ Sérologie positive, avec évolution chronologique caractéristique du titre des IgM et des IgG anti-toxoplasme.

3.

Infection à cytomégalovirus.

4.

Maladies virales diverses : ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

Virus d'immunodéficience humaine (VIH) Hépatite Varicelle, herpès Rubéole Lymphocytose hyperbasophile

5.

Infections bactériennes (rarement en cause) : brucellose, syphilis secondaire, endocardite subaiguë, leptospirose.

6.

Penser que la leucémie lymphoïde chronique et la maladie de Waldenström peuvent comporter des lymphocytes hyperbasophiles (sans grands mononucléaires).

7.

Toxicité médicamenteuse et vasculites.



- 67 -

3.

LA MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE

3.1

Épidémiologie et formes cliniques

Le virus EBV est répandu sur toute la planète d'une manière égale, et les infections cliniquement manifestes surviennent surtout chez les jeunes d'âge adolescent. Les infections qui arrivent dans la petite enfance sont le plus souvent asymptomatiques, et passent inaperçues. À vingt ans, près de 90% des gens possèdent des anticorps contre le virus EBV, le plus souvent sans notion antérieure d'un syndrome mononucléosique. La période d'incubation est d'environ un mois et le degré de contagiosité est peu élevé. L'infection nécessite un contact intime pour sa transmission. Au questionnaire, il faudra vérifier les points suivants, afin de discriminer les possibilités diagnostiques: ¾ Y a-t-il un animal domestique dans l'environnement ? La présence d'un chat, surtout acquis récemment, peut faire soupçonner une toxoplasmose. ¾ Y a-t-il eu changement au niveau des habitudes de vie ? Un(e) nouveau(elle) petit(e) ami(e). Un camp de vacances où la promiscuité est plus grande. Un(e) nouveau(elle) partenaire sexuel(elle) pour l'hépatite B, le VIH, ainsi que la syphilis. Si c'est un enfant, fréquente-t-il (elle) la garderie ? ¾ Y a-t-il eu un voyage vers une destination exotique ou non ? ¾ Y a-t-il eu introduction d'un nouveau médicament ? Celui-ci pourrait simuler une maladie infectieuse fébrile. 3.2

Manifestations cliniques

Du point de vue clinique, le diagnostic se discute chez l'adolescent ou le jeune adulte, autour de la triade classique FIÈVRE + ADÉNOPATHIES CERVICALES POSTÉRIEURES + PHARYNGITE (80% des cas). Chaque symptôme ressenti au cours de la MI est peu spécifique et varié (tableau 5-2). La présentation classique comprend les éléments suivants : ¾ La fièvre est sans patron particulier, avec sueurs nocturnes et frissons; elle est souvent précédée de malaises généraux et "grippaux" pendant quelques jours. ¾ Un mal de gorge avec difficulté à avaler, à parler et une toux sèche non productive.



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¾ Apparition d'une fatigue inexpliquée, imposant un accroissement du nombre d'heures de sommeil, et précédant souvent la fièvre. ¾ Malaises généraux, myalgies, arthralgies, faiblesse, anorexie. ¾ Douleur abdominale à l'étage supérieur de l'abdomen (foie et rate). ¾ Rarement des complications neurologiques peuvent survenir (méningite aseptique, encéphalite, polynévrite, etc.)

3.3

Examen physique (Tableau 5-2 et Figure 5-1)

On recherchera des anomalies au niveau des systèmes suivants : Ganglions: ils seront augmentés de volume, symétriquement et parfois douloureux surtout aux aires cervicales postérieures et axillaires. Sphère ORL: amygdalite: la mononucléose aiguë peut donner au niveau de la gorge tous les aspects : depuis une dysphagie très importante ne s'accompagnant que d'un ou deux petits points blanchâtres, jusqu'à la présence de larges fausses membranes sur les amygdales s'étendant parfois dans le pharynx et dans le nasopharynx. Dans ce dernier cas, les membranes sont très adhérentes. Cette image évoque une diphtérie mais aussi une mononucléose aiguë, maladie qui se rencontre beaucoup plus souvent. Les amygdales sont parfois géantes, gênant la déglutition et compromettant la respiration. À l'inverse, l'amygdalite peut manquer. On peut observer des pétéchies du palais mou, mais elles ne sont pas pathognomoniques. Abdomen: dans la MI causée par EBV, la splénomégalie est presque toujours présente, mais peut tarder à apparaître: PRUDENCE à la palpation: les ruptures spontanées ne sont pas une légende! La rupture spontanée a aussi été rapportée avec le CMV. Le foie peut aussi être augmenté de volume, et un peu douloureux en raison de la distension de la capsule; à l'occasion on observera également de l'ictère. Éruption cutanée: on peut observer une éruption cutanée évanescente maculopapulaire dans un faible nombre de MI à EBV. Par ailleurs, si l'on donne de l'ampicilline, le sujet atteint de MI est pratiquement certain de faire une éruption du même type, laquelle passe souvent, À TORT, pour une allergie. Ironiquement, certains parlent de test diagnostique... Le mécanisme d'action de cette réaction n'est pas connu.



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TABLEAU 5-2

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE

SIGNES PHYSIQUES

INCIDENCE

Adénopathies........................................................................................................ 0,80 - 1,00 Fièvre ................................................................................................................... 0,85 - 0,98 Pharyngite ............................................................................................................ 0,80 - 0,95 Amygdalite........................................................................................................... 0,90 - 0,98 Splénomégalie...................................................................................................... 0,40 - 0,90 Hépatomégalie ..................................................................................................... 0,30 - 0,40 Œdème palpébral ................................................................................................. 0,10 - 0,30 Énanthème............................................................................................................ 0,30 - 0,50 Exanthème............................................................................................................ 0,03 - 0,15 Exanthème après une semaine de prise d'ampicilline .......................................... 0,90 - 1,00 Ictère .................................................................................................................... 0,05 - 0,10



- 70 -

FIGURE 5-1

FIGURE 5-2



- 71 -

3.4

Examens de laboratoire (Tableau 5-3 et Figure 5-2)

Nous parlerons ici des épreuves de base et des épreuves diagnostiques. L'hémogramme: à la période d'état, on observe: 1) une hyperlymphocytose; 2) de nombreux lymphocytes et mononucléaires atypiques (tableau 5-3), soit plus de 20% de la formule leucocytaire. En valeur absolue, l'hyperlymphocytose varie de 10,0 à 25,0 X 109/L, à son apogée. Ces modifications quantitatives et qualitatives apparaissent précocement mais disparaissent après 2½ à 3 semaines : elles peuvent déjà manquer lors du premier examen, s'il est tardif (Figure 5-2). Ces anomalies cytologiques ne sont pas spécifiques, puisque l'on peut les rencontrer dans la toxoplasmose et la plupart des infections virales. À signaler qu'au début de la maladie, on peut observer une légère neutropénie et leucopénie, puis une élévation des globules blancs aux dépens des polynucléaires avec une augmentation des formes jeunes (stabs). La biologie hépatique : elle est souvent perturbée avec des signes de cytolyse (transaminases augmentées) et de choléstase légères (la MI s’accompagne presque toujours d’une légère hépatite, le plus souvent asymptomatique). Rarement, il peut y avoir une hyperbilirubinémie suffisante pour causer un ictère cliniquement apparent. Le diagnostic sérologique par les anticorps (agglutinines) hétérophiles (AH): près de 90% des sujets atteints développeront en trois semaines des AH. Ce pourcentage est toutefois beaucoup moindre chez les jeunes enfants. Les anticorps hétérophiles ne sont pas dirigés contre un antigène du virus EBV et n'agglutinent pas les érythrocytes humains (c'est pour cela qu'on les appelle "hétérophiles"). Il existe plusieurs techniques pour mettre en évidence ces anticorps non spécifiques: le Monospot sur lame, le Monotest sur lame et, depuis quelques années, des méthodes de type ELISA. Chez les jeunes adultes, on trouvera donc un Monotest positif dans 90% des cas. Cependant, il faut savoir que l'anticorps hétérophile spécifique de la mononucléose infectieuse apparaît entre la sixième et la dixième journée, atteint son titre maximum durant les deuxième et troisième semaines subséquentes, pour décroître progressivement pendant un à trois mois (figure 5-2). Donc, si un premier test est négatif, il faudra le répéter durant un mois, pour ne pas rater un résultat positif.



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TABLEAU 5-3

CRITÈRES DIAGNOSTIQUES AU LABORATOIRE Lymphocytose > 0,50 du nombre total des globules blancs > 4,5 X 109/L

Mononucléaires (lymphocytes) atypiques > 0,20 du nombre total des globules blancs > 1,0 X 109/L

Fonctions hépatiques anormales AST (TG0) et ALT (TGP) augmentées, phosphatase alcaline élevée

SÉROLOGIE:

Monospot (ou Monotest) positif ou Anticorps anti-VCA-IgM positif



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Les anticorps spécifiques à l'EBV (Tableau 5-4): ce sont des épreuves coûteuses dont il faut se servir avec parcimonie, dans des situations où il est essentiel d'obtenir un diagnostic étiologique certain (chez les jeunes enfants en particulier). Il existe trois structures antigéniques, les antigènes précoces (Early Antigens, EA), les antigènes nucléaires du virus Epstein-Barr (EB Nuclear Antigens, EBNA), et les antigènes de la capside virale (Viral Capsid Antigen, VCA). On détectera dans le sérum du sujet des anticorps dirigés contre ces protéines virales, selon le stade de la maladie. Il est toujours pertinent de faire aussi une recherche de streptocoque à tous les sujets de moins de 25 ans au moyen d’un prélèvement pharyngé à cause du risque de RAA (rhumatisme articulaire aigu).

3.5

Diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV

Il pourrait être très vaste (voir au début), mais nous nous en tiendrons aux choses fréquentes vues en Amérique du nord. ¾ Le cytomégalovirus (CMV) cause une infection similaire à celle de la MI à EBV, assez souvent sans douleur pharyngée ni même d'adénomégalies cervicales; ce sont tous deux des virus du groupe Herpès. Il se singularise par sa capacité de causer des malformations chez le fœtus lorsque l'infection survient pendant la grossesse. Il constitue un problème de taille pour les hôtes immunodéficients, où il est synonyme de hautes morbidité et mortalité. Le Monospot est négatif dans la mononucléose à CMV. ¾ La toxoplasmose est une zoonose, une maladie infectieuse transmise à l'homme par les animaux. Dans ce cas, il s'agit le plus souvent de contact avec un chat (soins de la litière), ou de consommation de viande peu cuite contaminée. La toxoplasmose est aussi impliquée dans l'initiation de malformations chez le fœtus, lorsque l'infection survient durant la grossesse. C'est une parasitose dont l'agent est le Toxoplasma gondii. ¾ L'hépatite aiguë A, ou B peut se manifester comme un syndrome mononucléosique. L'investigation biologique et sérologique révélera des perturbations typiques d'une atteinte hépatocellulaire et de l’infection virale. ¾ La syphilis secondaire est un bon "mime" de la MI. ¾ La primo-infection VIH donne le même tableau clinique, mais l'éruption cutanée est plus fréquente.



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TABLEAU 5-4 Anticorps

Pic

Durée

Signification

anti-VCA-IgM

2-4 semaines

+ ou- 2 mois

Infection aiguë

anti-VCA-IgG

4 semaines

=1 an, en général

Infection de? 1 an

anti-EA

variable

suit la réplication Peut accompagner la virale active primo-infection ou une réactivation

anti-EBNA

> 6 semaines

>>>> 1 an

Infection passée résolue

¾ Maladie de Hodgkin: devant une fièvre persistante et des adénomégalies cervicales, le diagnostic différentiel peut être à faire avec un lymphome de Hodgkin. Auquel cas, la ponction-aspiration ou la biopsie ganglionnaire peut révéler une morphologie cellulaire troublante, puisqu'on a observé occasionnellement des cellules assez semblables aux cellules de Reed-Sternberg (soit celles qui permettent de diagnostiquer un Hodgkin) dans des mononucléoses à EBV.

3.6

Complications, traitement et prévention

Complications: elles sont rares dans la MI, mais parfois mortelles (Tableau 5-5). ¾ Hématologiques : la rupture spontanée de la rate : à surveiller de près : cinquante-cinq cas de rupture de la rate ont fait l'objet de publications. La survenue de cette complication n'avait aucun rapport avec la sévérité clinique de la maladie. Neuf fois sur dix, la rupture splénique est survenue chez un homme, alors que l'incidence de la maladie est la même dans les deux sexes. Enfin, dans 40% des cas, la rupture serait survenue à l'occasion de la pratique d'un sport violent; et les autres se produisirent sans raison apparente. Les autres complications hématologiques rapportées mais relativement rares sont l’anémie hémolytique à anticorps froids anti-i, la thrombopénie et l’aplasie médullaire. Cahier 2, chapitre 5


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¾ La compression des voies respiratoires par inflammation pharyngée peut se développer rapidement et mettre la vie en danger. ¾ Neurologiques: méningite aseptique, encéphalite, myélite, polynévrite, syndrome de Guillain et Barré. ¾ Myocardite ou péricardite. Le virus E-B a été aussi associé à certains cancers comme le carcinome nasopharyngé, la granulomatose lymphomatoïde, le lymphome de Hodgkin, le lymphome de Burkitt, et les syndromes lymphoprolifératifs post-greffes d’organes (malades immunosupprimés). Ces cancers surviennent généralement sans relation connue avec une mononucléose et ne peuvent être considérés comme des complications de cette maladie.

3.6.2

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique de la mononucléose; on se limite à intervenir au niveau du support, si besoin. ¾ Le repos physique paraît important pour le sujet symptomatique. ¾ La fièvre et les douleurs peuvent être traitées avec l'aspirine ou l'acétaminophène, selon l'âge du patient. ¾ Splénomégalie : repos relatif; mettre en garde contre tout risque de traumatisme abdominal ou effort physique subi, même d'intensité modérée. ¾ Amygdalite : gargarismes et irrigations salines constituent le traitement de base. Rechercher et traiter une éventuelle surinfection streptococcique (risque de RAA). ¾ L'utilisation régulière des corticostéroïdes est très contestée dans le traitement des complications : seul le traitement des complications ORL et hématologiques fait l'unanimité pour leur emploi.

3.6.3

Pronostic

La mononucléose infectieuse est une affection à bon pronostic dans la plupart des cas. Elle est habituellement de durée limitée (immunisation efficace) et la guérison survient normalement en 4 à 6 semaines. Mais des complications graves, si rares soient-elles, sont à craindre : les principales causes de décès au cours de cette maladie sont les complications neurologiques, les surinfections bactériennes et la rupture de la rate. Cahier 2, chapitre 5


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3.6.4

Prévention

Il n'existe aucune mesure préventive particulière au virus EBV, sauf d'éviter les contacts intimes avec une personne en phase aiguë, et de se laver les mains avant et après contact.

3.7

Syndrome de fatigue chronique

Ce syndrome a connu beaucoup de publicité au cours des dernières années : il s'agit d'un ensemble de signes et symptômes que l'on n'a pas encore réussi à relier de façon certaine à un virus en particulier, bien que le virus EBV ait été pressenti avec la mise en évidence chez certains de ces malades d'anticorps anti-EA. Les premières observations n'ont malheureusement pas été confirmées par d'autres chercheurs, et le syndrome de fatigue chronique est toujours orphelin. Vous constaterez que la fatigue est un symptôme qui est souvent évoqué en consultation, sans autres malaises plus spécifiques. Dans l'approche d'un problème de fatigue, il faudra être plus que jamais rigoureux, et objectif.



- 77 -

TABLEAU 5-5

PRINCIPALES COMPLICATIONS DE LA MONONUCLÉOSE INFECTIEUSE COMPLICATIONS

FRÉQUENCE ESTIMÉE (%)

Pharyngites bactériennes Groupe A streptocoques........................................................................... 0,07 - 0,30 ß-hémolytique ..................................................................................................... rare

Respiratoires Obstruction des voies respiratoires supérieures..................................... 0,001 - 0,01

Hématologiques Thrombopénie immune....................................................................................... rare Anémie hémolytique auto-immune.....................................................................0,03 Rupture splénique ................................................................................ 0,001 - 0,002 Aplasie médullaire .............................................................................................. rare Lymphome ......................................................................................................... rare

Hépatiques Enzymite (AST/ALT) asymptomatique..................................................... fréquente Neurologiques Méningite, myélite ou encéphalite...................................................................... rare Ataxie cérébrale aiguë......................................................................................... rare Syndrome de Guillain et Barré ........................................................................... rare Paralysie de nerfs crâniens, surtout paralysie de Bell......................................... rare Myocardite ou péricardite ............................................................................................... rare Érythème après exposition à l'ampicilline ........................................................... 0,90 - 1,00



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1.

Quelle substance, présente dans le sérum au cours d'une mononucléose infectieuse, cherche-t-on à identifier par un Monotest ? ___________________________________________________________________

2.

3.

Quelle est la durée moyenne des manifestations suivantes dans une mononucléose infectieuse : a)

fièvre : _________________________________________________________

b)

pharyngite : _____________________________________________________

c)

lymphocytose : __________________________________________________

d)

adénopathies : ___________________________________________________

e)

splénomégalie : __________________________________________________

f)

Monospot positif : ________________________________________________

À part le virus d'Epstein-Barr, connaissez-vous d'autres agents infectieux capables de causer un syndrome clinique et hématologique qui ressemble beaucoup à la mononucléose ? ___________________________________________________________________

4.

Nommez trois complications non hématologiques de la mononucléose infectieuse. ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________



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[ CHAPITRE 5 ] 1.

Anticorps (agglutinines érythrocytaires) hétérophiles.

2.

a)

7 à 14 jours.

b) c) d) e) f)

7 à 14 jours. 3 semaines. 3 semaines. 3 semaines. 1 an ou plus.

3.

4.

Les principaux agents infectieux causant un syndrome mononucléosique sont : ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾

EBV Cytomégalovirus VIH (virus d'immunodéficience) Hépatites virales Rubéole Toxoplasmose

¾

Obstruction des voies respiratoires supérieures

¾ ¾

Syndrome de Guillain-Barré Hépatite aiguë nécrosante



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CHAPITRE 6 LES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES 1.

APPROCHE CLINIQUE DES ADÉNOPATHIES

Les ganglions, dérivés du mésoderme, sont des petites formations allongées servant de relais immunologiques interposés sur le trajet des vaisseaux lymphatiques un peu partout dans l’organisme. Comme la rate, et les plaques de Peyer, ils font partie des organes lymphatiques dits périphériques. Les ganglions sont nombreux (de 500 à 600) et généralement très petits : leur diamètre varie de 1 à 5 mm (0,5 cm), parfois jusqu’à 1 cm dans les chaînes profondes. Ils sont donc rarement palpables à l'état normal, ou visibles sur des radiographies. Lorsqu’ils sont augmentés de volume (>1 cm de diamètre) on parle alors d’adénomégalie ou d’adénopathie. 1.1

Rappel anatomique

Bien que répartis un peu partout le long du système lymphatique, les ganglions ont tendance à se regrouper dans certains territoires appelés chaînes ganglionnaires où ils drainent la lymphe provenant des diverses régions anatomiques de l'organisme.

CHAÎNE

PRINCIPALES CHAÎNES GANGLIONNAIRES TERRITOIRE DE DRAINAGE

Chaînes cervicales ¾

¾

Supérieure 9 sous-maxillaire 9 amygdalienne

Nez – bouche – pharynx - dents

Moyenne et inférieure

Larynx – thyroïde Région mammaire Thorax et abdomen supérieur

¾

Sus-claviculaire

Ganglions sus-claviculaires gauches = organes sous-diaphragmatiques Ex : ganglion de Troisier (estomac) Ganglions sus-claviculaires droits = organes sus-diaphramatiques



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CHAÎNE

TERRITOIRE DE DRAINAGE

Chaînes axillaires

Membres supérieurs - seins

Chaînes inguinales et fémorales (ou crurales)

Membres inférieurs - organes génitaux anus

Chaînes hilaires et médiastinales

Trachée, bronches - poumons - larynx

Chaînes rétropéritonales et iliaques

Organes pelviens - rein - membres inférieurs

Chaînes mésentériques

Intestin

1.2

Caractéristiques générales des adénopathies

1.2.1

Aiguës

Volume variable (> 1 cm) - douloureux spontanément et sensibles à la palpation - mobiles. La consistance est plutôt molle et parfois il peut y avoir fluctuation. Le problème est différent selon que l'adénopathie est localisée/régionale, ou si elle est généralisée. 1.2.1.1 Locorégionale La localisation, la mobilité et la consistance permettent généralement d'éviter la confusion avec des lésions telles un kyste, un lipome infecté, une inflammation de glandes salivaires, une hydro-adénite (à l'aisselle en particulier). Ne pas confondre une artère fémorale saillante (athérosclérose) avec une adénomégalie. L'artère est pulsatile... Dans la région inguinale, attention de ne pas confondre avec une hernie inguinale, souvent proéminente en position verticale mais qui disparaît en position déclive. Devant une adénopathie aiguë locale ou loco-régionale, il faut chercher : a) avant tout une cause infectieuse dans le voisinage ou dans le territoire correspondant : ex:

ganglions cervicaux : infection de la sphère ORL, des dents, du cuir chevelu

ex:

ganglions axillaires : blessure aux membres supérieurs, griffure chat ou autre, infection de la peau, cellulite, etc.

b) la présence d'autres adénopathies; c) en l'absence de cause infectieuse, se méfier d'une néoplasie du territoire correspondant, car dans certains cas, la croissance rapide de ganglions



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métastatiques s'accompagne de phénomènes inflammatoires qui donnent temporairement à ces ganglions un aspect réactionnel. De même, un lymphome (hodgkinien ou non hodgkinien) peut avoir un début loco-régional et les ganglions peuvent prendre les caractères d'adénopathies aiguës avec parfois diminution spontanée ou régression complète, temporaire, des masses ganglionnaires. 1.2.1.2 Généralisée Les adénopathies aiguës généralisées s'accompagnent le plus souvent de symptômes systémiques : T°, courbatures, frissons, sudations. Leurs causes les plus fréquentes sont des maladies de systèmes et des infections comme la mononucléose infectieuse, la primo-infection par le VIH, la toxoplasmose, l’infection à cytomégalovirus, l’histoplasmose, la brucellose, la tularémie. Il peut aussi s'agir, parfois, d'une réaction immune aiguë, comme par exemple une maladie sérique. 1.2.2

Chroniques

Les ganglions sont de volume variable mais peuvent parfois être très volumineux, en particulier dans les lymphomes. Ils ne sont pas douloureux. Leur consistance est ferme, plutôt caoutchouteuse dans les lymphomes et ligneuse (consistance de bois) dans les métastases de carcinomes ou de sarcomes. Ils sont généralement mobiles mais peuvent être fixés sur les plans profonds, dans les pathologies malignes. Ils peuvent être séparés les uns des autres ou devenir confluents et former des masses pluri-ganglionnaires. Ils peuvent s'accompagner ou non de symptômes généraux (fièvre, etc.). Comme pour les formes aiguës, les adénopathies chroniques peuvent être localisées ou régionales, ou encore généralisées. 1.2.2.1 Locorégionale : Il faut chercher : a) une cause infectieuse : elles sont moins probables, encore que la tuberculose peut donner des adénites subaiguës ou chroniques, confluentes, adhérentes à la peau, qui peuvent être confondues avec des adénites malignes lorsqu'il n'y a pas de fluctuation ni de fistule. b) une tumeur maligne dans le territoire correspondant. L'investigation doit être très soignée car la tumeur primitive n'est pas toujours évidente. En l'absence de lésion causale, il faut faire une biopsie de toute adénopathie chronique suspecte, locale ou loco-régionale.



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c) la présence d'adénopathies dans d'autres territoires. Un lymphome commence souvent par un ou quelques ganglions régionaux, non douloureux, dont le volume augmente lentement, sans s'accompagner de signes généraux. 1.2.2.2 Généralisée Les adénopathies chroniques généralisées peuvent être associées à une splénomégalie. Il peut s'agir : a) d'adénomégalies réactionnelles lors de maladies auto-immunes (vg : «collagénose», en particulier lupus érythémateux, arthrite rhumatoïde) ou de traitement avec certains médicaments (vg : anticonvulsivants comme le Dilantin). b) de sarcoïdose où les ganglions sont le plus souvent médiastinaux, mais généralisés dans 30 % des cas. c) de pathologies hématologiques malignes : ce sont les premières causes à considérer pour ce genre d'adénopathies, soit principalement : i

Les lymphomes hodgkinien ou non hodgkinien (abordés au chapitre 9 de ce cahier) se présentent habituellement par des adénopathies situées dans l'une ou l'autre des chaînes palpables de même que dans le médiastin et les régions rétropéritonéales para-aortiques et iliaques.

ii La leucémie lymphoïde chronique et les autres syndromes lymphoprolifératifs (voir chapitre 9) apparentés à expression leucémique comme les lymphomes du manteau, ou le syndrome de Sézary par exemple. 1.3

Démarche diagnostique (Tableaux 6-1 et 6-2)

Devant un malade qui se présente pour adénopathie(s), les étapes de l'investigation comprennent : a) l'histoire de l'adénopathie : âge du malade, mode de présentation du ou des ganglions, présence de symptômes associés (voir symptômes «B» dans la section sur la maladie de Hodgkin), durée des adénopathies, symptômes associés d’infection, facteurs de risque pour VIH, prise de médicaments (Dilantin); b) examen : 1- nombre et caractéristiques des ganglions : dimensions, consistance, mobilité, sensibilité, distribution (vérification de toutes les aires ganglionnaires palpables); 2- recherche d'une hépatosplénomégalie clinique; c) recherche d'une cause locale ou régionale ou systémique;



- 85 -

d) investigation radiologique complémentaire : radio du poumon, échographie abdominale, tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne à la recherche d’adénopathies dans les chaînes profondes; e) formule sanguine à la recherche d’une lymphocytose (> 5x109 lymphocytes/litre) laquelle, si elle existe, devra ensuite être caractérisée morphologiquement (blastes vs lymphos atypiques vs petits lymphocytes matures) et/ou par une analyse cytométrique des marqueurs de surface (immuno-phénotype lymphocytaire). f) sérologies pertinentes : Monotest, EBV, VIH, CMV, Toxoplasmose g) ponction cytologique du ganglion dans certains cas afin d’éliminer ou de confirmer rapidement un diagnostic particulier (exemple, métastase d’un carcinome) h) biopsie ganglionnaire en évitant autant que possible la petite adénomégalie inguinale souvent non spécifique.



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TABLEAU 6-1 Adénopathie palpable à l’examen physique

Localisée

Disséminée

Territoire de draînage ?

ANORMAL

BIOPSIE NON REQUISE Rechercher… Infection : • Bactérienne • Fungique • Virale • Syphilis • TB Néoplasie: • Métastase régionale (sein, peau, ORL ?) Si diagnostic incertain… BIOPSIE REQUISE

NORMAL

LYMPHOCYTOSE À LA FORMULE SANGUINE?

OUI BIOPSIE NON REQUISE Rechercher…

Lymphocytes atypiques • Mononucléose • CMV, Toxo Hépatite, VIH etc. Lymphocytes normaux (matures) Marqueurs requis • LLC • Lymphome à petites cellules Blastes Cytochimie et marqueurs requis • LLA • Leucémie prolymphocytaire chronique • Lymphome à grandes cellules ou du manteau

NON BIOPSIE REQUISE

Hyperplasie non spécifique • Virale • Maladie immune (collagénose, etc.) • Médicamenteuse (Dilantin ?) Hyperplasie spécifique • Sarcoïdose • Toxoplasmose • Tuberculose Néoplasie • Lymphome • Métastase

Si diagnostic incertain…

BIOPSIE REQUISE



- 87 -

TABLEAU 6-2 CAUSES PRINCIPALES DES ADÉNOPATHIES PROFONDES

I-

ADÉNOPATHIES MÉDIASTINALES ISOLÉES 1. Lymphome de HODGKIN 2. Lymphome non hodgkinien 3. Tuberculose 4. Sarcoïdose 5. Cancer du poumon ou de l’œsophage

II-

ADÉNOPATHIES ABDOMINO-PELVIENNES ISOLÉES 1. Lymphome non hodgkinien 2. Lymphome de HODGKIN 3. Métastases de cancers • Digestifs • Rénaux • Ovaire • Prostate • Utérus 4. Adénite mésentérique (plus rare)



- 88 -

2.

HISTOPATHOLOGIE DES ADÉNOPATHIES RÉACTIONNELLES

1-

Histologie du ganglion normal

Les ganglions lymphatiques sont encapsulés. Sous la capsule, on identifie un sinus où arrive la lymphe afférente qui circule à travers le tissu lymphoïde pour aboutir au niveau de la médullaire où l'on retrouve un ensemble bien développé de sinus anastomosés drainant dans un canal efférent. Le tissu lymphoïde du ganglion peut se subdiviser en deux zones : les zones B et T. La zone B se retrouve au cortex et est caractérisée par des follicules lymphoïdes dits primaires composés principalement de lymphocytes B qui, après stimulation antigénique, subissent une métamorphose morphologique et immunocytologique. Ces cellules ainsi transformées constituent les centres germinatifs ou clairs des follicules lymphoïdes secondaires. La zone T est constituée de deux régions connexes : la région interfolliculaire correspondant au tissu lymphoïde entre les follicules lymphoïdes et le paracortex, tissu lymphoïde séparant le cortex de la médullaire. La zone T est évidemment peuplée principalement par des lymphocytes T. Les sinus sont tapissés par des cellules endothéliales et contiennent des histiocytes.

2.2

Désordres réactionnels et inflammatoires

Diverses substances, organismes, cellules peuvent arriver par la lymphe au niveau d'un ganglion lymphatique et évoquer divers types de réactions. Les réactions peuvent être de nature inflammatoire ou immunologique.



- 89 -

2.2.1

Réactions à prédominance inflammatoire

Les lymphadénites inflammatoires peuvent être aiguës, subaiguës ou chroniques. Les lymphadénites aiguës accompagnent ordinairement des lésions infectieuses, le plus souvent bactériennes, ou des lésions néoplasiques ulcérées ou nécrotiques. Les lymphadénites chroniques sont ordinairement secondaires à la persistance de l'agent causal ou à des états réactionnels récidivants. Parmi celles-ci, les lymphadénites granulomateuses sont celles qui ont une importance clinique. Leurs causes sont variées et incluent entre autres : infections (mycobactéries, champignons, etc.), réactions médicamenteuses, substances étrangères, association à des néoplasies, maladie de Crohn, syndromes d'immunodéficience et sarcoïdose. 2.2.2

Réactions à prédominance immune

Bien que les réactions à prédominance immune peuvent intéresser spécifiquement la zone B ou la zone T, le plus souvent, les deux zones sont impliquées en même temps (hyperplasie mixte). L'hyperplasie de la zone B, appelée hyperplasie folliculaire réactionnelle, survient ordinairement chez les enfants et les jeunes adultes. Il s'agit le plus souvent d'une réaction non spécifique accompagnant une maladie infectieuse, ordinairement virale. Plus rarement, surtout chez les adultes, elle peut accompagner une maladie auto-immune telle l'arthrite rhumatoïde. Le diagnostic différentiel à considérer est celui des lymphomes non hodgkiniens à forme nodulaire. L'hyperplasie de la zone T est une réaction non spécifique qui accompagne ordinairement une infection virale. De plus, on la retrouve au niveau des ganglions lymphatiques drainant une lésion cutanée (lymphadénopathie dermatopathique). Le diagnostic différentiel inclut entre autres les lymphomes non hodgkiniens d'origine lymphocytaire T et la maladie de Hodgkin. 2.2.3

Lymphadénites spécifiques

Certaines conditions pathologiques, le plus souvent infectieuses, donnent des altérations morphologiques relativement spécifiques. Certaines de ces lymphadénopathies telles la toxoplasmose, la maladie de la griffure de chat (lymphadénite granulomateuse pyoépithéliale), la mononucléose infectieuse et les réactions médicamenteuses sont importantes à reconnaître principalement en raison du diagnostic différentiel qu'elles impliquent. En effet, une toxoplasmose (lymphadénite granulomateuse à cellules épithélioïdes en foyers) peut parfois être confondue avec une maladie de Hodgkin. La mononucléose infectieuse peut également être confondue avec une maladie de Hodgkin ou même un lymphome non hodgkinien. Finalement, certaines sont importantes par le fait qu'un traitement approprié peut alors être institué (eg. : tuberculose).



- 90 -

2.3

Pathologie vasculaire

Parmi les lésions vasculaires intéressant les ganglions lymphatiques, deux méritent d'être mentionnées. D'abord, l'infarctus ganglionnaire; celui-ci peut être secondaire à des embolies, à une vasculite ou parfois spontané sans cause connue. Cependant, il faut retenir que dans plus de 30 % des cas, l'infarctus ganglionnaire masque une néoplasie sous-jacente, le plus souvent lymphomateuse. Les néoplasies vasculaires (angiosarcomes) primaires ou métastatiques aux ganglions lymphatiques sont excessivement rares dans la population normale mais relativement fréquentes chez les patients porteurs d'un syndrome d'immunodéficience acquise (sida). Ces lésions ne doivent pas être confondues avec une malformation vasculaire intraganglionnaire (hamartome).

2.4

Désordres immunitaires

Les ganglions lymphatiques peuvent parfois témoigner de la présence d'anomalies au niveau du système immunitaire. Les syndromes d'immunodéficience, quelques maladies auto-immunes et états d'hypersensibilité peuvent présenter un aspect caractéristique au niveau des ganglions lymphatiques. Le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), et certaines affections rares telle la lymphadénopathie angio-immunoblastique sont des exemples de désordres immunitaires pouvant donner lieu à des changements ganglionnaires caractéristiques.



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1.

Dans quelle circonstance peut-on parler d’adénopathie ou d’adénomégalie ? ___________________________________________________________________

2.

Décrire l'histologie d'un ganglion lymphatique normal. ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________

3.

Où rencontre-t-on, dans le ganglion lymphatique, les centroblastes et les centrocytes ? ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________

4.

Donnez deux causes d'hyperplasie lymphoïde folliculaire dans un ganglion lymphatique. a)

_______________________________________________________________

b)

_______________________________________________________________



- 92 -

5.

Donnez la cause habituelle : a)

d'une lymphadénite granulomateuse pyo-épithéliale. _______________________________________________________________

b)

d'une lymphadénite granulomateuse épithélioïde en foyers. _______________________________________________________________

6.

L'hyperplasie de la zone T est-elle spécifique d'une maladie précise ? ___________________________________________________________________ ___________________________________________________________________



- 93 -


[ CHAPITRE 6 ] 1.

Lorsqu’il y a des ganglions lymphatiques (palpables ou visibles radiologiquement) dont le diamètre excède 1 cm.

2.

Capsule, sinus sous-capsulaire et ensuite autres sinus drainant vers la médullaire et le vaisseau lymphatique efférent. Tissu lymphoïde divisé en deux zones : a)

La Zone B, corticale, formée de follicules lymphoïdes primaires contenant surtout des lymphocytes B;

b)

La Zone T, constituée surtout de lymphocytes T, se subdivise en deux zones connexes : la région interfolliculaire (en périphérie) et le paracortex, lequel sépare le cortex de la médullaire.

3.

Dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes secondaires. Les follicules secondaires sont issus de la transformation de follicules primaires provoquée par la stimulation antigénique.

4.

a)

Immunostimulation spécifique (exemple, infection chez l'enfant ou le jeune adulte).

b)

Réaction non spécifique à une infection virale (exemple, mononucléose infectieuse).

c)

Maladie auto-immune, chez les adultes surtout (exemple, arthrite rhumatoïde).



- 94 -

5.

6.

a)

Maladie de la griffure de chat.

b)

Toxoplasmose.

NON. L'hyperplasie de la zone T est une réaction non spécifique. Elle accompagne souvent une infection virale.



PARTIE II LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

Cahier 2


Cahier 2


- 95 -

CHAPITRE 7 GÉNÉRALITÉS SUR LES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

(hémopathies malignes) PLAN DU CHAPITRE 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Notions générales Terminologie Classification des cancers hématologiques Introduction schématique aux cancers hématologiques (récapitulation pour les ateliers 4 et 5) Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné Méthodes de typage des hémopathies malignes

AVERTISSEMENT Ce chapitre aborde le domaine le plus complexe de la pathologie sanguine. L’étude en détail immédiatement des sections 4 et 5 serait prématurée. L’étudiant(e) déterminera plus tard le meilleur moment pour approfondir ces deux sections de façon à atteindre une compréhension et une assimilation optimales de cette matière. 1.

NOTIONS GÉNÉRALES

ONCOLOGIE GÉNÉRALE DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES A)

L’oncogénèse, processus par lequel une cellule acquiert des caractères néoplasiques, résulte de modifications du matériel génétique induisant ainsi une dérégulation de la prolifération cellulaire. Ces modifications génétiques peuvent aussi inhiber les processus naturels de mort cellulaire (apoptose), provoquant une accumulation cellulaire. Dans plusieurs leucémies humaines, on a pu identifier des portions d'ADN qui peuvent induire, lorsque transmises à une lignée cellulaire par transfection d'ADN, la transformation leucémique. Ces portions d'ADN appelées oncogènes cellulaires ont probablement été acquises par transmission verticale d'un virus oncogène. On observe également que plusieurs anomalies chromosomiques caractéristiques de certaines leucémies (translocations, délétions) entraînent un dérèglement des fonctions cellulaires normales. En effet, plusieurs cassures chromosomiques surviennent au site d'incorporation de l'oncogène. Il se peut que, lors d'un réarrangement des gènes, certains gènes inhibiteurs ou activateurs de l'oncogène soient activés ou inactivés. Il en résultera une activation de l'oncogène cellulaire qui induira une transformation néoplasique de la cellule.



- 96 -

Les cellules malignes (leucémiques ou autres) acquièrent à leur surface des antigènes différents des antigènes normaux (antigènes modifiés, réapparition d'antigènes fœtaux ou antigènes néoformés). Ces modifications de surface rendent les cellules réfractaires aux mécanismes de contrôle de la croissance cellulaire, comme l’inhibition de contact ou la réponse à un système répresseur par exemple. La présence de cellules malignes exerce une inhibition sur la population cellulaire normale des tissus hématopoïétiques. Cette inhibition peut être secondaire soit à la sécrétion d'une substance inhibitrice de l'hématopoïèse par les cellules leucémiques (L.I.A. ou Leukemia Inhibition Activity, Isoferritine acidique), soit au contact des cellules leucémiques avec le tissu hématopoïétique normal. Une insuffisance médullaire en résultera avec appauvrissement des cellules normales du sang. La prolifération anormale ou l’accumulation cellulaire origine d’une seule cellule; ainsi les cancers sont des maladies clonales. B)

Les cancers hématologiques sont des maladies clonales de la cellule souche. La cellule souche totipotente (CST) normale a la capacité de se reproduire et de se différencier en cellules souches multipotentes hématopoïétiques (CSMH) ou lymphopoïétiques (CSML) (Tableau 7-1). Ces dernières cellules souches peuvent également, à l’état normal, se reproduire et se différencier en cellules engagées vers une différenciation et une maturation cellulaires bien précises.

C)

Les cellules néoplasiques se multiplient de façon anarchique, c’est-à-dire qu’elles échappent aux mécanismes régulateurs de la prolifération cellulaire des cellules normales.

D)

Cependant, la prolifération cellulaire n’est pas nécessairement rapide.

E)

À des degrés variables, les cellules cancéreuses ont une déficience de différenciation ou de maturation cellulaire : à titre d’exemples de variations extrêmes, il peut en résulter une surabondance d’érythrocytes tout à fait mûrs (adultes), ou à l’opposé une accumulation de leucoblastes, c’est-à-dire de cellules très indifférenciées. Des blocages à de multiples stades intermédiaires de maturation s’observent, correspondant à autant d’hémopathies malignes distinctes. C’est ce qui explique la complexité et la difficulté du sujet, car la définition précise du degré d’immaturité de ces cellules est souvent ardue et, dans certains cas, encore mal résolue.

F)

L’accumulation de leucoblastes et autres cellules néoplasiques équivalentes est causée par leur incapacité de maturation, car normalement, la maturation met un terme aux divisions cellulaires. Une cellule néoplasique "incapable de devenir adulte" continue à se multiplier indéfiniment.



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TABLEAU 7-1

HÉMATOPOÏÈSE ET LYMPHOPOÏÈSE ARBRE HIÉRARCHIQUE DES CELLULES SOUCHES ET DES LIGNÉES DE CELLULES DIFFÉRENCIÉES

CSMH

CST

C primitives engagées vers une différenciation érythrocytaire

ÉRYTHROBLASTES

ÉRYTHROCYTES

C primitives engagées vers une différenciation leucocytaire

MYÉLOBLASTES

NEUTROPHILES ÉOSINOPHILES BASOPHILES

MONOBLASTES

MONOCYTES

C primitives MÉGACARYOBLASTES - MÉGACARYOCYTES - PLAQUETTES engagées vers une différenciation mégacaryocytaire

C primitives engagées vers une différenciation lymphocytaire B

LYMPHOCYTES B IMMATURES

LYMPHOCYTES B MÛRS

LYMPHOCYTES T IMMATURES

LYMPHOCYTES T MÛRS

CSML C primitives engagées vers une différenciation lymphocytaire T



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2.

TERMINOLOGIE - DÉFINITIONS ET SYNONYMES

2.1

Définitions Hémopathie maligne : cancer du système hématopoïétique originant a) d’une cellule hématopoïétique, ou b) d’une cellule lymphoïde. Myéloïde et myélo- : 1er sens : appartenant aux lignées de cellules hématopoïétiques ou provenant de la cellule souche hématopoïétique multipotente. Ex. myélopoïèse signifie hématopoïèse. Myéloïde s’oppose à lymphoïde. 2e sens : granulocytaire. Ex. leucémie myéloïde chronique signifie leucémie granulocytaire chronique. Lymphoïde et lympho- : provenant de la cellule souche lymphopoïétique. Leucémie : cancer d’une lignée leucocytaire envahissant la moelle et le sang (et souvent d’autres organes). Une leucémie est soit myéloïde, soit lymphoïde, soit aiguë (rapidement mortelle sans traitement), soit chronique (évolution naturelle de quelques années). Leucémie aleucémique : cas d’exception : leucémie qui n’envahit pas le sang, ou très peu et qui se limite à un envahissement de la moelle osseuse. Myéloprolifératif : prolifération cellulaire maligne issue de cellules hématopoïétiques. S’oppose à lymphoprolifératif. Ex. la leucémie myéloïde chronique fait partie des syndromes myéloprolifératifs; la thrombocytémie essentielle est aussi un syndrome myéloprolifératif, même si les lignées leucocytaires ne sont habituellement pas touchées. Lymphome : tumeur originant d’un organe lymphoïde (habituellement un ou des ganglions ou la rate). Caractéristiquement, le lymphome a une présentation clinique de tumeur solide (tumeurs palpables, ou tumeurs profondes donnant compression et/ou image radiologique de masse). Lymphome leucémique : cas d’exception : d’emblée (ou en cours d’évolution), certains lymphomes, les plus malins surtout, peuvent être ou devenir leucémiques : cela signifie que le sang est fortement envahi par les cellules lymphomateuses (ex. lymphome lymphoblastique leucémique).

ZONE GRISE ENTRE LES LYMPHOMES ET LES LEUCÉMIES LYMPHOÏDES Leucémie lymphoïde chronique : situation relativement peu fréquente, qui constitue l’inverse de la précédente : la leucémie lymphoïde chronique est souvent associée à d’importantes masses tumorales ganglionnaires et spléniques en cours d’évolution.



- 99 -

Pseudo-lymphome : infiltrat lymphoïde bénin d’un ganglion lymphatique le plus souvent, ou d’un autre tissu ou organe, dont l’aspect histopathologique est difficile à distinguer du lymphome véritable. Myélofibrose et myélosclérose : fibrose de la moelle hématopoïétique; celle-ci a atteint le stade de collagénisation lorsqu’on utilise le terme myélosclérose. La myélofibrose/sclérose n’est pas toujours provoquée par une néoplasie maligne. Voir aussi les synonymes. Clone cellulaire : l’ensemble des cellules issues par mitoses successives d’une même cellule-mère, et possédant de ce fait des propriétés morphologiques et fonctionnelles identiques. Immunoglobuline monoclonale : l’ensemble des molécules d’immunoglobuline sécrétées par un clone de lymphocytes ou de plasmocytes. Tout comme les cellules qui en produisent, ces molécules d’immunoglobuline sont immunochimiquement (et biochimiquement) identiques entre elles. 2.2

Synonymes Hémopathie maligne = cancer hématologique. Leucémie lymphoblastique = leucémie lymphoïde aiguë. Leucémie myéloblastique = leucémie myéloïde aiguë = leucémie aiguë non lymphoblastique. Lymphome = lymphome malin. Il n’y a pas de lymphome bénin, même si certains sont de faible malignité. Polyglobulie de Vaquez = polyglobulie vraie ou essentielle. Métaplasie myéloïde de la rate = splénomégalie myéloïde = myélosclérose primitive = myélofibrose primitive. Gammapathie monoclonale = paraprotéinémie = immunoglobulinémie monoclonale = dysprotéinémie = globulinémie "M".

3.

CLASSIFICATION DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES

Le tableau 7-2 aborde l’un des sujets les plus complexes de l’hématologie, soit la classification et la description comparée de la plupart des hémopathies malignes. NOTE :

a)


Il est probable que l’étudiant(e) trouvera plus profitable de différer l’étude approfondie de ce tableau jusqu’au moment où il(elle) fera son


- 100 -

travail de synthèse des notions apprises préalablement sur telle ou telle hémopathie maligne. b) La raison d’être de cette classification complexe est qu’elle constitue l’OUTIL INDISPENSABLE pour une meilleure compréhension des diverses néoplasies hématologiques. TABLEAU 7-2 CLASSIFICATION DES CANCERS HÉMATOLOGIQUES CELLULES SOUCHES NÉOPLASIQUES

GROUPES NOSOLOGIQUES

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES

MYÉLOÏDES *

LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES (« NON LYMPHOBLASTIQUES ») SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES

LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOÏDES («LYMPHOBLASTIQUES»)

HÉMOPATHIE S MALIGNES

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE (ET VARIANTES) LYMPHOMES NON HODGKINIENS : LYMPHOÏDES **

(FAMILLE DE NÉOPLASIES DE MALIGNITÉ TRÈS VARIABLE)

FORME TUMORALE

MALADIE DE HODGKIN NÉOPLASIES DES LYMPHOCYTES B SÉCRÉTANT UNE IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE («GAMMAPATHIES MONOCLONALES»)

HÉMOPATHIES RARES

* **

cellule souche multipotente ou unipotente hématopoïétique. cellule souche multipotente ou unipotente lymphopoïétique.



- 101 -

4.

INTRODUCTION AUX CANCERS HÉMATOLOGIQUES Récapitulation pour les ateliers Nos 4 et 5

4.1

Grandes catégories de cancers hématologiques

4.1.1

Cancers de la moelle osseuse

Ce sont le plus souvent des leucémies. Elles sont aiguës ou chroniques : certaines des formes chroniques ne sont pas appelées leucémies mais syndromes myéloprolifératifs. Dans une leucémie : a) ORIGINE : la moelle osseuse est d’abord envahie; b) DISSÉMINATION : puis, tout naturellement, le sang est envahi : c’est le stade leucémique au sens strict. Les cellules malignes de la moelle osseuse franchissent la barrière moelle-sang aussi aisément que les cellules mûres de l’hématopoïèse normale. Ce qui explique qu’on parle de "cancer du sang" pour une néoplasie maligne dont l’origine est dans la moelle osseuse. c) Ensuite, les cellules leucémiques vont parfois envahir d’autres organes (système nerveux central, testicules, etc.). d) Origine des cellules leucémiques médullaires : elles résultent de la cancérisation de l’une des cellules souches de l’hématopoïèse/lymphopoïèse. 4.1.2

Cancers des ganglions (et de la rate) a) Ce sont les LYMPHOMES. b) ORIGINE : lymphocytes B, T ou Nuls. Le cancer d’un lymphocyte débute presque toujours dans un ganglion lymphatique ou dans la rate. c) DISSÉMINATION : elle est en grande partie calquée sur l’itinéraire physiologique des lymphocytes (circulation lymphocytaire et relais ganglionnaires) : la généralisation cancéreuse se fait surtout par extension ganglionnaire et splénique.



- 102 -

4.2

Grandes distinctions entre les leucémies et les lymphomes a) Les lymphomes sont habituellement des tumeurs solides, touchant la plupart du temps les ganglions ou la rate (et plus rarement d’autres tissus). Les leucémies ne donnent pas de tumeurs (sauf rares exceptions), mais envahissent la moelle et le sang dès le début. b) Le lymphome peut être localisé au moment du diagnostic, mais par contre une leucémie est généralisée d’emblée.

4.3

Modes de présentation

4.3.1

Atteinte de l’état général ¾ Inconstante au moment du diagnostic, variable selon le type de néoplasie. Ainsi, les patients atteint de leucémie aiguë seront le plus souvent très symptomatique alors que ceux atteint de leucémie chronique pourront être totalement asymptomatique. En général, le mode de présentation des lymphomes sera très différent de celui des leucémies (forme tumorale vs atteinte sanguine) ¾ Importance des signes d’atteinte de l’état général appelés symptômes "B" (sera revu plus tard, au chapitre 9).

4.3.2

Syndrome tumoral

4.3.2.1 TUMEURS : ce sont les LYMPHOMES. Les tumeurs ne se localisent pas n’importe où. ¾ adénomégalies; ¾ splénomégalie; ¾ tumeurs profondes du tissu lymphoïde ganglionnaire ou autre (vg plaques de Peyer); ¾ localisations ailleurs : elles sont rares. Méthodes diagnostiques pour les lymphomes ¾ Examen physique : adénomégalies, splénomégalie, autres tumeurs (peau, amygdales, etc.). ¾ Examens radiologiques : radiographies conventionnelles, tomodensitométrie axiale, scintigraphie au gallium, etc.

échographies,

¾ Examens biologiques : FSC, LDH bilan hépatique et rénal, bilan immunologique, marqueurs cellulaires. ¾ Examen spécifique : biopsie ganglionnaire, ponction et biopsie de moelle.



- 103 -

4.3.2.2 Les leucémies Ce sont des néoplasies hématologiques sans tumeur palpable ou profonde. N.B. : cette sorte de néoplasie s'observe uniquement dans le système hématopoïétique : il y a les tumeurs SOLIDES (adénocarcinomes, sarcomes, lymphomes) et les LEUCÉMIES). ¾ aiguës Les leucémies sont ¾ chroniques COMMENT ÉTABLIR LE DIAGNOSTIC D'UNE LEUCÉMIE ?

¾ La moelle osseuse montrera : un envahissement par un clone néoplasique : 9 très immature dans une leucémie aiguë; 9 d'immaturité moindre et de degré variable dans les diverses leucémies chroniques. Dans les leucémies aiguës, le tissu hématopoïétique normal est remplacé ou absent. ¾ Par l’hémogramme (ou la formule sanguine complète (FSC), habituellement faite en premier) : LEUCÉMIES AIGUËS : accumulation de cellules leucémiques immatures («leuco-

blastes»), associée à une et généralement plusieurs cytopénies. Note : leucémie signifie «sang blanc» : l’association d’une élévation des globules blancs malins (leucoblastes) et d’une pâleur sanguine secondaire à l’anémie sévère explique cette appellation. LEUCÉMIES CHRONIQUES :


une ou plusieurs «cytoses», avec immaturité modérée sans plus.


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CLASSIFICATION SOMMAIRE DES LEUCÉMIES : Leucémie aiguë Syndromes myéloprolifératifs chroniques Leucémie chronique Leucémie lymphoïde chronique (et syndromes apparentés)

•QUESTION :

Pourquoi y a-t-il tant de sortes différentes de cancers hématologiques de la moelle osseuse et du tissu lymphoïde ?

•RÉPONSE : a) parce qu'il y a plusieurs cellules souches hématopoïétiques et plusieurs cellules souches lymphopoïétiques; b) parce que la cancérisation se produit à divers stades de différenciation de ces cellules souches (multipotentes ou unipotentes de tel ou tel type, etc.); c) parce que leur capacité de maturation partielle varie selon les altérations du génome qui se produisent dans tel ou tel cas. •QUESTION :

Cela a-t-il des conséquences pratiques ?

•RÉPONSE : OUI, car : a) dissémination différente; b) évolution naturelle variable; c) efficacité et toxicité variables de diverses modalités thérapeutiques.



- 105 -

4.4

Classification sommaire : les grands groupes d'hémopathies malignes LYMPHOMES (ganglions, rate)

HÉMOPATHIES MALIGNES

4.5

LEUCÉMIES AIGUËS HÉMOPATHIES MÉDULLAIRES (moelle)

LEUCÉMIES CHRONIQUES

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE (ET NÉOPLASIES RARES)

Conséquences d’une prolifération tumorale

Envahissement médullaire et remplacement du tissu hématopoïétique À l’état normal, se rappeler que la moelle hématopoïétique a le taux de renouvellement cellulaire le plus rapide de tous les tissus de l’organisme. Ainsi, la prolifération cellulaire néoplasique remplacera le tissu hématopoïétique, et ne fera pas qu’infiltrer la moelle (ce qui est différent de l’infiltration d’un organe par une néoplasie rénale, pulmonaire ou autre). Destruction ou remplacement de la moelle osseuse ou du tissu lymphoïde L’insuffisance de la lymphopoïèse ou de l’hématopoïèse ou le remplacement des cellules de l’hématopoïèse normale par un clone néoplasique conduisent à : 4.5.1

Insuffisance de l'hématopoïèse Une, deux, trois cytopénies ou plus : 9 9 9 9

4.5.2

Insuffisance de l’immunité humorale ou cellulaire ou auto-immunité Conséquences :

4.5.3

anémie : pâleur, etc.; thrombopénie : ecchymoses, etc.; neutropénie, monocytopénie, lymphopénie : infections.

9 infections sévères, opportunistes et autres; 9 hémolyse, thrombocytopénie auto-immunes, etc.

En résumé, toutes les fonctions du sang et des systèmes hématopoïétique et immunitaire peuvent être touchées par une leucémie : ¾ transport d'oxygène; ¾ hémostase; ¾ défense contre l'étranger par phagocytose; ¾ immunité; ¾ circulation et viscosité sanguine.



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4.6

Introduction : investigation initiale d’un cancer hématologique soupçonné

4.6.1

Problématique du clinicien

Devant tout malade atteint d’un cancer hématologique, le rôle du médecin traitant est a) d’établir un diagnostic sûr et précis, et b) de choisir le traitement judicieux. Pour ce faire, le clinicien doit se poser trois questions principales : QUESTION 1 :

Quelle est la sorte précise d’hémopathie maligne dont souffre ce malade ? Il en existe environ deux douzaines de variétés.

QUESTION 2 :

Quelle en est l’évolution naturelle, et quelle est l’espérance de vie de ce malade ? Cette dernière varie de deux semaines à deux décennies.

QUESTION 3 :

Quel en est le traitement approprié ? Les modalités thérapeutiques sont assez nombreuses, et s’utilisent à des intensités variables, seules ou en association : a) radiothérapie; b) chimiothérapie (légère, lourde ou très lourde); c) exérèse chirurgicale (toujours en association avec a) ou b)); d) abstention thérapeutique et vigilance. Choix de la modalité thérapeutique : Le traitement approprié des hémopathies malignes doit être taillé sur mesure, c’est-à-dire qu’il existe généralement une modalité thérapeutique optimale pour une hémopathie donnée (efficacité maximale et toxicité minimale). Cependant, le traitement optimal varie beaucoup, d’un type d’hémopathie à l’autre, et souvent aussi d’un individu à l’autre. Par conséquent, on ne peut répondre correctement à la question 3 (traitement approprié), si on n’est pas en mesure de répondre précisément aux 2 questions préalables : il est essentiel d’effectuer un typage (ou classification) nosologique aussi précis et aussi fiable que possible car il servira à choisir le traitement le plus judicieux.



- 107 -

4.6.2

Objectifs et plan de l’investigation d’une hémopathie maligne

L’investigation initiale a les objectifs suivants : a) porter un diagnostic sûr : celui-ci se fait soit par l’étude cytologique du sang ou de la moelle osseuse, soit par l’étude histopathologique de ganglions, moelle osseuse ou autres tissus prélevés par biopsie ou splénectomie. b) établir un diagnostic précis : c’est-à-dire préciser le type nosologique. c) déterminer l’extension (degré de généralisation) du cancer hématologique : cela s’applique essentiellement aux lymphomes, car les leucémies sont généralisées d’emblée. Pour ce faire, tel qu’expliqué au chapitre 6, l’examen clinique est complété par des études scintigraphiques, des études radiologiques, par des biopsies et, dans certains cas, par une laparotomie exploratrice avec splénectomie. d) faire le bilan des répercussions diverses de l’hémopathie maligne, en répondant aux questions suivantes : Y a-t-il : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.


Déficit de l’hématopoïèse normale ? Atteinte de l'état général ? Des signes et symptômes d'un syndrome tumoral ? Un syndrome d'immunodéficience ? Déficience ou excès de l'hémostase ? Un syndrome d'hyperviscosité sanguine ? Des complications auto-immunes ? Des perturbations métaboliques ?


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4.6.3

Physiopathologie et symptomatologie des cancers hématologiques

Afin de répondre aux huit questions énumérées ci-dessus, voici les principaux éléments qu'il faut évaluer : 4.6.3.1 Perturbation de l’hématopoïèse normale ¾ Insuffisance des diverses lignées sanguines : 9 Anémie : dyspnée, palpitation, céphalée 9 Leucopénie : infections 9 Thrombopénie : purpura, hémorragies 4.6.3.2 Atteinte de l'état général a) «Signes B» (objectifs) : il y en a trois, utilisés principalement dans l’évaluation des lymphomes 9 Fièvre 9 Sudations nocturnes 9 Perte de poids de plus de 10% b) Autres symptômes : asthénie, anorexie, prurit : ils sont subjectifs et de sensibilité et spécificité médiocres. 4.6.3.3 Syndrome tumoral a) Tumeurs : (adénomégalies palpables ou profondes, hépatosplénomégalie). b) Compression d'organes par une tumeur avoisinante : syndrome de compression de la veine cave supérieure, de la moelle épinière, du cerveau avec hypertension intracrânienne, d'une veine profonde avec blocage et thrombose veineuse, etc. c) Infiltration tissulaire : neuropathie, radiculopathie, épanchement pleural ou péricardique ou articulaire, infiltration cutanée, hépatique, pulmonaire ou osseuse. 4.6.3.4 Syndrome d'immunodéficience a) déficience de l'immunité cellulaire ou anergie cutanée : infection virale, à champignon, parasitose. b) déficience de l'immunité humorale ou hypogammaglobulinémie : infection bactérienne et virale. c) insuffisance et/ou infiltration médullaire Î leucopénie, surtout neutropénie (discuté au point 1)



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4.6.3.5 Déficience ou excès de l'hémostase a) insuffisance et/ou infiltration médullaire ou thrombocytopénie, thrombopathie : purpura, hémorragie gastro-intestinale, etc. b) libération par les cellules néoplasiques de facteurs activateurs de la coagulation : coagulation intravasculaire disséminée, fibrinolyse excessive, thrombo-embolies. c) hyperplaquettose, érythrocytose, hypercoagulabilité Î thrombo-embolies veineuses ou artérielles. 4.6.3.6 Syndrome d'hyperviscosité sanguine dû a) soit à une production érythrocytaire augmentée ou érythrocytose ou hyperviscosité sanguine. b) soit à la sécrétion importante d'une immunoglobuline monoclonale (IgM surtout) hyperviscosité plasmatique. c) soit à une très grande neutrocytose ou leucoblastose ou leucostase ou microcirculation ralentie avec thrombi des petits vaisseaux. 4.6.3.7 Complications auto-immunes Aberration du système immunitaire entraînant la formation d'auto-anticorps : anémie hémolytique, neutropénie ou thrombopénie auto-immune, vascularite secondaire à des complexes immuns circulants ou à des cryoglobulines. 4.6.3.8 Perturbations métaboliques a) hyperuricémie secondaire à la production accrue d'acide urique, en raison du renouvellement cellulaire augmenté et du catabolisme accru des bases puriques, conduisant à la goutte secondaire et à l'insuffisance rénale. b) syndrome d'hypercalcémie dû à la déminéralisation diffuse ou focale secondaire à une substance humorale sécrétée par la tumeur : pseudo-parathormone, activateur des ostéoclastes. c) sécrétion et élimination rénale excessive de muramidase (lysozyme) Î insuffisance rénale (tubulopathie). d) SIADH (Syndrome de Sécrétion Inappropriée d'ADH).



- 110 -

4.7

Méthodes de typage des hémopathies malignes

La nosologie est la science des caractères distinctifs des maladies. Elle évolue avec l'évolution des méthodes de typage. Pour les hémopathies malignes, ces caractères distinctifs proviennent des méthodes diagnostiques suivantes : 4.7.1

Méthodes classiques ¾ La clinique ¾ La cytologie sanguine et médullaire ¾ L'histopathologie ganglionnaire et médullaire ¾ L'étude immunochimique.

4.7.2

Méthodes diagnostiques nouvelles

Les piètres résultats thérapeutiques ont conduit à des raffinements de la méthodologie utilisée pour le typage nosologique, dans l'espoir qu'un meilleur typage conduira à une meilleure efficacité thérapeutique : ces méthodes plus raffinées sont : ¾ Les classifications histopathologiques modernes et plus élaborées des tumeurs ganglionnaires (lymphomes). ¾ Les marqueurs cellulaires (histochimie intracellulaire et surtout marqueurs de surface cellulaire). ¾ L’analyse cytogénétique (chromosomique) qui se révèle d’une importance capitale dans la détermination du pronostic de diverses néoplasies et du traitement. ¾ La biologie moléculaire, qui permet d’identifier des séquences précises d’ADN par la technique de polymérase en chaîne (exemple : séquence BCR-Abl dans la leucémie myéloïde chronique). Toutes ces approches au diagnostic se complètent mutuellement, et concourent à définir : ¾ Le tableau clinique caractéristique (et ses exceptions) ¾ La lignée cellulaire à laquelle appartient la néoplasie ¾ Le degré d'immaturité (ou de maturité) des cellules néoplasiques ¾ Les caractères nosologiques qui prédisent le mieux l'évolution naturelle de la maladie et sa réponse au traitement. Le tableau 7-3 résume les principales contributions de ces diverses méthodes au typage nosologique.



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TABLEAU 7-3 CONTRIBUTIONS PRINCIPALES DES DIVERSES MÉTHODES DIAGNOSTIQUES À LA NOSOLOGIE MÉTHODES DIAGNOSTIQUES 1.

La clinique : (complétée par l'hémogramme)

CONTRIBUTIONS 9 Identification des grands groupes nosologiques : LYMPHOMES vs LEUCÉMIES (voir définitions), LEUCÉMIES AIGUËS vs CHRONIQUES. 9 Apport particulièrement important pour les leucémies.

2.

La cytologie sanguine et médullaire :

9 Appartenance des cellules néoplasiques à une lignée hématopoïétique, lymphopoïétique, ou indifférenciée. 9 Degré d'immaturité cellulaire (premier niveau d'analyse, soit celui de la morphologie cellulaire conventionnelle).

3.

L'histopathologie ganglionnaire et médullaire :

4.

L'étude immunochimique des humeurs (sérum, urine) :

5.

Les classifications histopathologiques modernes et plus élaborées des tumeurs ganglionnaires :

6.

Les marqueurs cellulaires a) Histochimie :

b) Marqueurs immunochimiques de surface et du cytoplasme des lymphocytes :

7.

Analyse cytogénétique


9 Apport particulièrement important pour les lymphomes. 9• Même qu'en 2 ci-dessus (cytologie). 9 Identification d'une immunoglobuline monoclonale, démontrant l'appartenance à la lignée lymphocytaire B et le degré élevé de maturité fonctionnelle de la néoplasie. 9 S'adressent aux lymphomes uniquement. 9 Contribution espérée : mieux cerner le pronostic et le traitement approprié.

9 Pour leucémies aiguës surtout, myéloïdes et indifférenciées en particulier. 9 Typage plus précis. 9 Degré d'immaturité cellulaire (deuxième niveau d'analyse, soit moléculaire). 9 Appartenance : lymphocyte B ou T ou nul. 9 Degré d'immaturité cellulaire des lymphocytes par l'identification des traits moléculaires qui échappent à la morphologie conventionnelle. Le concept d'immaturité pour les cellules lymphoïdes ne repose plus uniquement sur les caractères morphologiques, mais aussi sur la différenciation lymphocytaire définie par les marqueurs de surface. 9 Détermination des diverses anomalies chromosomiques des diverses néoplasies hématologiques. Détermination du pronostic de la pathologie : eg : la translocation 8;21, l’inversion 16 et la translocation 15;17 sont toutes des anomalies cytogénétiques retrouvées dans les leucémies myéloïdes aiguës associées à un bon pronostic.


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- 113 -

CHAPITRE 8 LES NÉOPLASIES D’ORIGINE MYÉLOÏDE 1.

LES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES

1.1

Rappel

La leucémie aiguë myéloïde résulte d’une prolifération maligne des précurseurs des cellules d’origine myéloïde de la moelle osseuse, secondairement à des altérations génomiques de ces cellules. Cette prolifération s'accompagne du passage (parfois tardif) des cellules malignes dans le sang. La leucémie aiguë est une maladie de la différenciation et de la maturation de cellules hématopoïétiques. Ces cellules demeurent totalement ou partiellement immatures, ne pouvant se différencier totalement. Elles sont non fonctionnelles et ainsi ne peuvent défendre l’hôte contre les infections. Contrairement aux cellules qui se différencient normalement et qui cessent de se diviser, les cellules leucémiques bloquées à un stade immature peuvent souvent continuer à se multiplier sans contrôle. Il se produit donc une accumulation de cellules malignes. Cette accumulation de cellules leucémiques inhibe la prolifération de l’hématopoïèse normale. Par ailleurs, les cellules leucémiques ne sont pas toutes en mitose constante et active. Plusieurs se «réfugient» en G1 ou en G° où elles demeurent plusieurs jours, avant de retourner dans le cycle cellulaire actif.

1.2

Étiologie

Des virus, les radiations ionisantes, le benzène, et autres cancérigènes qui entraînent des anomalies génétiques sont mis en cause (aussi vrai pour tous les types de néoplasies).

1.3

Variétés de leucémies aiguës

On distinguera les deux grandes classes de leucémies aiguës selon l’origine cellulaire soit : lymphoïde (leucémie aiguë lymphoblastique ou LAL : voir au chapitre 9 ou myéloïde (leucémie myéloblastique aiguë, LAM). Le degré de différenciation des cellules leucémiques sera utile pour déterminer les sous-catégories de la LAM, soit de M0 à M7. Les distinctions entre les divers types de LAM seront principalement en relation avec leur stade apparent de maturation. Vous avez constaté que, dans le développement normal des diverses lignées, les cellules passent par diverses étapes de maturation avant de devenir une cellule mature. Le processus leucémique peut se traduire par un arrêt de maturation à l’un de ces divers stades, créant ainsi des différences morphologiques entre les différentes leucémies selon le stade où le blocage s’est effectué. Les cellules plus



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différenciées (tout en demeurant immatures) se reconnaissent à certains caractères morphologiques ou cytochimiques qui les rapprochent des cellules normales. Les cellules malignes étant très dystrophiques, ces caractères ne sont pas toujours faciles à reconnaître. Toutefois, la détermination d’antigènes de surface qui sont spécifiques à certaines leucémies permettra une meilleure caractérisation de la prolifération leucémique. Plusieurs outils sont donc à la disposition de l’hématologue pour en arriver à un diagnostic précis. Ceci est très important car les traitements varient selon le type de leucémie dont le patient est atteint. La classification FAB (Tableau 8-1) utilise justement le degré de différenciation pour classifier les différents sous-types. La LAM comprend les sous-types suivants : la leucémie aiguë myéloblastique (M1-M2), la leucémie aiguë promyélocytaire (M3), la leucémie aiguë myélomonocytaire (M4), la leucémie aiguë monoblastique (M5), la leucémie aiguë érythroblastique (M6), la leucémie aiguë mégacaryoblastique (M7) et la leucémie aiguë indifférenciée (M0). Chez l’adulte, 80 % des leucémies aiguës sont des LAM (vs 20 % de LAL) alors que chez l’enfant l’incidence de LAM est de 20 % contre 80 % de LAM.

1.4

Incidence comparée des leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes ¾ Chez les enfants de moins de 5 ans, la leucémie aiguë constitue 40 % des cancers avec une fréquence de 6 pour 100 000. ¾ Chez les adultes de plus de 30 ans, elle ne constitue que 2 % des cancers avec une fréquence de 1 à 2 pour 100 000. ¾ Chez les jeunes de moins de 20 ans, c'est la leucémie aiguë lymphoïde qu'on rencontre surtout. ¾ Chez les adultes de plus de 20 ans, la leucémie aiguë myéloïde (non lymphoblastique) est la plus fréquente.



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TABLEAU 8-1 CLASSIFICATION DES LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES PAR LA MORPHOLOGIE ET LA CYTOCHIMIE

Selon critères morphologiques M0

cytochimiques Myéloblastique "indifférenciée"

M1 LEUCÉMIES AIGUËS MYÉLOÏDES OU NON LYMPHOBLASTIQUES


Myéloblastique M2

M3

Promyélocytaire

M4

Myélo-monocytaire

M5

Monoblastique

M6

Érythroleucémie

M7

Mégacaryoblastique


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1.5

Symptômes

1.5.1

Insuffisance médullaire : manque de cellules normales

1.5.1.1 Anémie :

fatigue, pâleur, palpitations

1.5.1.2 Thrombopénie:

9 hémorragie cutanéo-muqueuse surtout (purpura, épistaxis) 9 hémorragie digestive : très fréquente 9 hémorragies neuro-méningées : fréquentes, sousdurales, sous-arachnoïdiennes et parfois intracérébrales.

1.5.1.3 Neutropénie:

fièvre, infections diverses a) bactéries :

gram - (souvent bactériémies endogènes dont la porte d'entrée peut être des ulcérations buccales ou gastrointestinales). E. coli, pseudomonas, klebsiella, etc.

b) mycoses :

candidose buccale et systémique, aspergillose pulmonaire ...

c) virus :

souvent durant la rémission : herpès, zona, varicelle, hépatite, cytomégalovirus

d)

pneumocystis carinii, toxoplasmose

parasites :

1.5.2 Prolifération des cellules malignes 1.5.2.1 Syndrome tumoral :

infiltration de la peau et des gencives, rencontrées surtout dans les variantes myélo-monocytaire (M4) ou monoblastique (M5)

1.5.2.2 Douleurs osseuses :

9 arthralgies migratrices 9 lésions sous périostées (os longs)

1.5.2.3 Infiltration méningée :

la méningite leucémique se rencontre rarement dans les leucémies aiguës myéloïdes (variante M5 surtout). Le diagnostic se fait par ponction lombaire et démonstration de la présence de cellules leucémiques dans le liquide céphalo-rachidien.



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1.6

Biologie hématologique

Elle est reliée aux deux mêmes mécanismes : prolifération maligne et insuffisance médullaire. 1.6.1 Sang Anémie - thrombopénie - leucocytose variable - avec cellules leucémiques (ces dernières sont parfois absentes du sang circulant). Lorsque les cellules leucémiques n'apparaissent pas dans le sang, on parle de leucémie «aleucémique». On peut aussi trouver des anomalies de la coagulation sanguine qui augmentent le risque hémorragique. Ceci s'observe surtout dans certaines formes de leucémies aiguës myéloïdes : les formes hyperleucocytaires, quelle que soit la variante, et surtout la leucémie aiguë promyélocytaire (M3) sont celles où ce syndrome est plus fréquent. 1.6.2

Moelle osseuse

Principal "tissu" envahi puisque les leucémies prennent leur origine de la moelle osseuse. C'est l'endroit essentiel pour poser le diagnostic de leucémie. La moelle est plus riche, mais les précurseurs immatures sont en surnombre et il peut y avoir une certaine dysplasie des cellules plus matures. Le tissu médullaire normal est plus ou moins remplacé par des « blastes » leucémiques. L'envahissement blastique doit être d’au moins 20% et peut atteindre jusqu’à 100 % dans certains cas. 1.7

Pronostic et traitement

Le pronostic dépend de divers facteurs dont l’âge du patient, le sous-type de leucémie et la présence ou non d’une hyperleucocytose au moment du diagnostic. De plus en plus, l’identification d’anomalies cytogénétiques ou moléculaires spécifiques se révèle comme étant le facteur pronostique le plus important. Le principe de traitement est basé sur l’utilisation de chimiothérapies combinées, administrées séquentiellement (Figure 8-1). Un premier traitement d’induction visera à induire une rémission complète (apparente) avec entière disparition des cellules blastiques visibles dans la moelle osseuse et normalisation de la formule sanguine. Toutefois, même chez les patients qui obtiennent une rémission complète, de nombreuses cellules leucémiques demeurent (maladie résiduelle non détectable) et on devra avoir recours à des traitements de consolidation (1 à 4 selon l’état du patient) afin d’espérer obtenir une guérison réelle. De nombreux travaux de recherche sont continuellement en cours pour identifier les meilleurs traitements possibles.



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Un autre élément pronostique important est la réponse initiale au traitement. Une rémission complète est généralement obtenue dans environ 70% des cas. Les patients qui n’obtiennent pas de rémission complète initialement auront un pronostic sombre avec peu de chances de survie à long terme. S'il y a rechute, les chances d’obtenir une seconde rémission complète à l’aide d’une nouvelle chimiothérapie d’induction demeurent assez bonnes, cependant les chances de survie à long terme sont très minces. On pourra envisager dans ces cas le recours à la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Les donneurs pour la greffe allogénique sont recrutés parmi les frères et sœurs. Il y a 30 % de chances de trouver un donneur compatible. Si aucun donneur n’est identifié dans la famille, on pourra avoir recours à un donneur non apparenté. En 2007, le registre international comptait plus de 9 millions de donneurs potentiels. La Figure 8-2 vous donne, à titre indicatif, les courbes de survie, par tranches d’âge, de 927 patients suédois chez qui un diagnostic de leucémie aiguë myéloïde a été effectué entre 1997 et 1999.



- 119 -

Figure 8-1

Principe de traitement des LMA

10

13 Seuil de détection

# Cellules tumorales

Rechute

Maladie non détectable

Survie globale des patients avec LAM en Suède, Induction Consolidation Guérison… 1997-1999 Figure 2

Figure 8-2

Survie globale des patients avec LAM en Suède, 1997-1999



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2.

LES SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique caractérisées par 1) une ou plusieurs cytopénies chroniques découlant d’une hématopoïèse médullaire inefficace et/ou 2) une évolution à court ou moyen terme vers une leucémie aiguë myéloïde franche (on les appelait auparavant les syndromes préleucémiques). Leur diagnostic est souvent difficile car il réside sur l’identification d’altérations morphologiques et cytogénétiques parfois discrètes. La classification des SMD selon l’OMS reconnaît les cinq principales entités suivantes: • • • • •

Anémie ou cytopénies réfractaires Anémie ou cytopénies réfractaires avec sidéroblastes en couronne Anémie réfractaire avec excès de myéloblastes, Type I Anémie réfractaire avec excès de myéloblastes, Type II Myélodysplasie avec caryotype 5q- isolé

Les SMD s’observent le plus souvent chez les personnes de >60 ans et se présentent fréquemment sous forme d’anémie (ou pancytopénie) macrocytaire (VGM > 100 fL). Dans ces cas, il est essentiel d’éliminer tout d’abord, à l’aide de dosages appropriés, une simple carence en vitamine B12 ou en acide folique susceptible de répondre rapidement à un traitement opportun. L’anémie (ou cytopénies) réfractaire avec ou sans avec sidéroblastes en couronne se distingue des autres SMD en raison de son pronostic relativement meilleur. Les patients consultent généralement pour anémie arégénérative parfois légèrement macrocytaire. Bien évidemment, le patient ne présente aucune déficience en folates ou en vitamine B12. Les patients pourront éventuellement développer une anémie sévère obligeant à un programme transfusionnel périodique. Il n’y a pas de traitement curatif, mais la greffe de cellules souches sera considérée chez les patients les plus jeunes, particulièrement ceux qui présentent des neutropénies et/ou thrombocytopénies sévères. La présence ou absence de sidéroblastes en couronne n’est qu’une distinction morphologique car tous ces patients partagent une évolution clinique similaire. En effet, la survie de tous ces malades dépasse facilement dix ans et la transformation en une leucémie aiguë myéloïde demeure somme toute assez rare durant cet intervalle. L’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) se caractérise par la présence de cellules blastiques (leucémiques) médullaires dans une proportion variant entre 6 et 19%. Ces patients présenteront des cytopénies le plus souvent des trois lignées et cliniquement significatives. Le risque de transformation en leucémie aiguë est important car le délai de transformation dépasse rarement deux ans dans le type I (6-9% de blastes) et de 6 à 12 mois dans le type II (10-19% de blastes). De plus, les leucémies aiguës myéloïdes qui sont issues d’un syndrome myélodysplasique s’avèrent la plupart du temps très résistantes à la chimiothérapie, rendant difficile l’obtention d’une rémission complète.



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La myélodysplasie avec caryotype 5q- est une entité plutôt rare, rencontrée de préférence chez les femmes et caractérisée par une anémie chronique réfractaire nécessitant des transfusions, mais sans neutropénie associée et avec des plaquettes normales ou augmentées en nombre. Ce syndrome distinctif possède deux particularités importantes : 1) il conduit rarement à l’éclosion d’une leucémie aiguë, même après plusieurs années d’évolution et 2) l’anémie peut être corrigée efficacement dans plusieurs cas à l’aide d’un médicament appelé lenalidomide, dérivé de la thalidomide. Le traitement en est essentiellement un de soutien (transfusion d’érythrocytes et/ou de plaquettes, antibiotiques, etc.) puisque la majorité de ces syndromes s’avère réfractaire aux chimiothérapies anti-leucémiques conventionnelles. Certains malades sélectionnés ayant pu bénéficier d’une greffe de cellules souches ont été guéris de leur maladie, mais ils demeurent l’exception. Le pronostic des malades atteints d’un SMD peut être estimé en fonction d’un « score » international appelé IPSS. Ce système tient compte chez chaque malade de l’existence ou non d’un certain nombre de facteurs de risque prédéfinis pour ensuite établir la somme des points obtenus (score) et en dériver le pronostic global de survie ou de transformation leucémique, tel qu’illustré ci-dessous à partir des données publiées par Greenberg et coll. (Blood, 89(6) :2079-2088, 1997)



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3.

LES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

3.1

Généralités sur les syndromes myéloprolifératifs

Les maladies formant ce groupe nosologique sont des néoplasies malignes du tissu hématopoïétique, aussi appelées tissu myéloïde, dont l'évolution naturelle est habituellement chronique, s'étalant sur quelques années. Il existe quatre syndromes myéloprolifératifs principaux : 1- La leucémie myéloïde chronique. 2- La myélofibrose essentielle avec splénomégalie myéloïde. 3- La thrombocytémie essentielle. 4- La polyglobulie essentielle, ou maladie de Vaquez

3.2

Caractéristiques communes à ces maladies a) Néoplasie de la cellule souche multipotente produisant un clone cellulaire avec prolifération maligne portant sur au moins une des trois lignées médullaires hématopoïétiques. Contrairement au cas des leucémies aiguës, il n'y a pas de blocage de la maturation morphologique des éléments de la lignée touchée, et pas de blocage important de leur différenciation. Ces cellules demeurent suffisamment fonctionnelles, ce qui explique pourquoi plusieurs patients demeurent asymptomatiques. Il en résulte une augmentation importante du nombre des cellules correspondantes dans le sang. Les éléments figurés présents dans le sang sont les stades terminaux normaux de la lignée touchée et aussi des précurseurs partiellement différenciés, avec tout au plus quelques cellules très jeunes. b) Il existe fréquemment une atteinte de deux ou trois lignées hématopoïétiques, ce qui n'est pas surprenant car c'est un cancer de la cellule souche multipotente hématopoïétique. On parle alors de polycythémie; ces formes avec atteintes de deux ou trois lignées sont d'expression hématologique très variable. c) Même s’il s’agit de maladies clonales de la cellule souche, l’évolution de ces divers syndromes sera très variable. Ainsi, la LMC et la splénomégalie myéloïde évoluent habituellement en deux étapes : une phase chronique, durant de 1 à 10 ans, relativement bénigne, à laquelle fait suite une phase terminale qui conduit au décès en quelques mois. La thrombocytémie essentielle et la polyglobulie vraie ou de Vaquez auront des évolutions cliniques plus bénignes et la transformation vers une forme plus agressive comme la leucémie aiguë est nettement plus rare. Les problèmes de thromboses et d’hémorragies seront fréquemment observés dans la thrombocytémie essentielle en raison de la dysfonction plaquettaire.



- 123 -

d) Au stade initial, les syndromes myéloprolifératifs asymptomatiques et leur découverte est souvent fortuite

seront

souvent

e) La phase terminale (appelée également phase accélérée, métamorphose, ou transformation aiguë) est caractérisée par l'apparition soit d'une leucémie aiguë inexorable, soit d'une insuffisance médullaire grave avec pancytopénie et dans certains cas fibrose médullaire. f) Presque toutes sont associées à une mutation acquise de l’ADN des progéniteurs hématopoïétiques se traduisant par un signal de prolifération anormal échappant aux mécanismes physiologiques de régulation. 3.3

La leucémie myéloïde chronique (LMC) (Tableau 8-2)

3.3.1

Introduction

La leucémie myéloïde chronique est une maladie myéloproliférative due à une hyperplasie maligne de la lignée granulocytaire qui s'accompagne, dans la plupart des cas, d'une splénomégalie importante, d'une hyperleucocytose de 50 à 100,0 x 109 leucocytes/L, et d'une anomalie chromosomique spécifique qui permet d'en porter le diagnostic formel dans plus de 90 % des cas : le chromosome de Philadelphie. Ce chromosome est la résultante de la translocation réciproque des chromosomes 9 et 22 (t 9;22) qui entraîne la formation d’un gène chimérique appelé bcr-Abl. Ce réarrangement provoque une augmentation de l’activité tyrosine kinase du gène Abl qui est impliqué dans les signaux de prolifération cellulaire. Il en résulte une augmentation de la prolifération cellulaire. Ce réarrangement peut être retrouvé dans des cas de LMC où le chromosome de Philadelphie est absent selon la cytogénétique conventionnelle. Cette maladie compte pour environ 15 à 20 % des leucémies chez l'adulte occidental, et elle se manifeste le plus souvent entre l'âge de 40 et de 70 ans, rarement avant 30 ans. Les mêmes facteurs étiologiques discutés pour les leucémies aiguës sont envisagés pour la LMC : virus, radiations ionisantes, et produits chimiques. 3.3.2

Circonstances du diagnostic et symptomatologie

Le diagnostic peut être fait fortuitement à l'occasion d'un examen systématique chez un malade asymptomatique. Le malade symptomatique consultera habituellement : a) pour des malaises généraux en rapport avec la néoplasie ou l'anémie secondaire : asthénie, sudation nocturne et diurne, pâleur; b) pour des malaises à l'hypocondre gauche causés par la splénomégalie : pesanteur, satiété précoce lors des repas, gêne mécanique due à la compression des organes du voisinage, douleurs dues à un infarctus splénique; c) pour des douleurs osseuses secondaires à la prolifération granulocytaire, ou arthritiques dues à une goutte secondaire avec dépôt d'acide urique.



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L'examen clinique révèle assez souvent une splénomégalie parfois très importante, le plus souvent isolée. 3.3.3

Biologie

L'hémogramme révèle une hyperleucocytose considérable, généralement supérieure à 50,0 x 109/L, avec prédominance massive de cellules granuleuses dans la formule leucocytaire, et passage dans le sang d'éléments granulocytaires immatures, principalement des myélocytes et des métamyélocytes (= myélémie). Quelques promyélocytes et myéloblastes peuvent être observés, et une éosinophilie ou une basocytose sont fréquentes. Une anémie normochrome arégénérative est parfois présente, et le nombre des plaquettes est soit normal, soit augmenté. Le myélogramme confirme l'hyperplasie de la lignée granulocytaire, la moelle étant très riche et contenant 80-95 % de cellules granulocytaires aux divers stades de leur maturation. Les formes très jeunes (myéloblastes et promyélocytes) représentent moins de 15 % du total. Le caryotype révèle une anomalie chromosomique caractéristique dans >90 % des cas : c'est le chromosome de Philadelphie (ou Ph1). Il s'agit d'un chromosome 22 qui a subi une délétion de son bras long, avec translocation réciproque au bras long du chromosome 9. Cette translocation est normalement dénotée comme t(9;22). Il en résulte une juxtaposition du proto-oncogène c-Abl provenant du chromosome 9 avec un gène nommé bcr situé sur le chromosome 22, créant ainsi un gène de fusion anormal, appelé bcr-Abl. Le réarrangement génique bcr-Abl est caractéristique de la LMC, mais il peut aussi se retrouver dans certains cas de leucémie aiguë, le plus souvent lymphoïde. La recherche du gène de fusion bcr-Abl par la technique de polymérase en chaîne ou PCR sur l’ADN des cellules du sang périphérique (ou de la moelle osseuse) constitue actuellement le test diagnostique le plus sensible et le plus spécifique de la LMC. Il est particulièrement utile dans l’établissement du diagnostic différentiel d’avec les hypergranulocytoses d’origine réactionnelle ou celles associées à d’autres syndromes myéloprolifératifs. L'uricémie est souvent augmentée, à cause du taux de renouvellement cellulaire augmenté de la masse des granulocytes, ce qui occasionne un catabolisme exagéré des purines. Les conséquences sont une goutte secondaire, une néphrolithiase et l'insuffisance rénale. La biopsie de moelle fait partie du bilan initial et confirme le myélogramme. Il n’y a habituellement pas de fibrose médullaire anormale dans la LMC.



- 125 -

3.3.4

Formes atypiques

Ces formes posent des difficultés de diagnostic : leucocytose souvent modérée, soit de 15,0 à 50,0 x 109/L, mais avec formule leucocytaire habituellement analogue à celle des formes typiques, ou formule leucocytaire franchement inhabituelle, avec prédominance de monocytes [leucémie myélomonocytaire chronique], d'éosinophiles [leucémie éosinophilique chronique], ou de polynucléaires neutrophiles [leucémie neutrophilique chronique]. L'étude du caryotype prend toute son importance dans ces formes atypiques car certaines ont été associées à d’autres translocations que celle qui donne lieu au chromosome de Philadelphie. 3.3.5

Diagnostic différentiel

Il est à faire avec les autres syndromes myéloprolifératifs (voir plus loin) et tout particulièrement avec la réaction leucémoïde. Le Tableau 8-3 résume les principaux caractères semblables et distinctifs de ces deux états. 3.3.6

Principes de traitement

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique doit être discuté en tenant compte des deux phases de la maladie : la phase chronique initiale, d'une durée de 1 à 10 ans, relativement bénigne, et la phase avancée, inexorablement fatale en quelques mois. 3.3.6.1 Phase chronique Le premier but du traitement est de réduire les symptômes initiaux, d'éviter les thromboses et/ou les hémorragies et d'obtenir une rémission hématologique (correction de la formule sanguine). Plus important encore est l’objectif d’obtenir une rémission cytogénétique (disparition des cellules portant le chromosome de Philadelphie) afin de réduire au maximum les risques d’une transformation en leucémie aiguë et ainsi de prolonger l’espérance de vie du patient. L’imatinib (GleevecMC), un inhibiteur sélectif de l’activité tyrosine kinase de la protéine mutante bcr/Abl, est considéré à l’heure actuelle comme le traitement de premier choix dans la LMC en phase chronique. Ce médicament administré par voie orale est associé à relativement peu d’effets secondaires et conduit chez la plupart des malades à une rémission hématologique et cytogénétique rapides. Toutefois, dans la plupart des cas, il ne parvient pas à négativer complètement la recherche du transcrit bcr/Abl par la méthode PCR, de sorte que son administration doit être maintenue indéfiniment. Bien que l’imatinib ait réussi à modifier le cours naturel de la LMC tel qu’on l’observait auparavant, on ignore toujours si certains malades pourront être éventuellement guéris à l’aide de ce médicament. De nouveaux analogues de l’imatinib, plus puissants encore, sont actuellement à l’étude et parviendront peut-être à assurer dans certains cas une guérison définitive de la maladie. La greffe de cellule souches hématopoïétiques allogènes constitue à l’heure actuelle le seul traitement reconnu curatif de la LMC. Malheureusement, cette approche est encore associée à de nombreux et importants effets secondaires. Son usage n’est donc conseillé que chez les malades qui sont intolérants ou réfractaires à l’imatinib dans la



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mesure où leur âge, leur état général et la disponibilité d’un donneur HLA-compatible le permettent. 3.3.6.2 Phase avancée Cette étape est caractérisée dans la plupart des cas par une évolution accélérée de la maladie et finalement par une transformation en leucémie aiguë myéloïde (rarement lymphoïde!) résistante aux chimiothérapies conventionnelles. Cette phase suit habituellement la phase chronique de quelques ou plusieurs années, mais certains malades peuvent parfois se présenter d’emblée en phase avancée d’une LMC. L’imatinib à forte dose et deux de ses nouveaux congénères, le dasatinib et le nilotinib peuvent encore entraîner des rémissions qui sont toutefois presque toujours de courte durée. Si le malade dispose d’un donneur compatible, apparenté ou non, une greffe de cellules souches demeure alors la seule véritable possibilité de guérison dans ces conditions, au prix d’une morbidité et d’une mortalité importantes associées au traitement lui-même.



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TABLEAU 8-2

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE CHRONIQUE TABLEAU RÉCAPITULATIF 1.

PRÉSENTATION 9 Symptômes d'anémie et d'atteinte de l'état général. 9 Malaises à l'hypocondre gauche (splénomégalie importante). 9 Douleurs ostéo-articulaires (goutte, infiltration néoplasique). 9 Découverte fortuite à l’hémogramme : hyperneutrocytose avec myélémie.

2.

DIAGNOSTIC 9 Hyperneutrocytose avec myélémie (myélocytes et métamyélocytes surtout). 9 Chromosome de Philadelphie (90 % des cas). 9 Réarrangement génique bcr-Abl (près de 100 % des cas).

3.

ÉVOLUTION 9 Incurable (sauf si greffe de cellules souches). 9 Phase chronique : dure de 6 mois à 10 ans (médiane de 42 mois). Qualité de vie généralement satisfaisante. Durée prolongée avec imatinib et analogues ? 9 Phase avancée : accélération ou transformation en leucémie aiguë → décès après 1 à 6 mois (sauf si greffe de cellules souches).

4.

TRAITEMENT 9

Phase chronique Imatinib (ou analogues plus puissants encore à l’essai), durée indéfinie Greffe de cellules souches si intolérance ou résistance à l’imatinib.

9 Phase avancée : Imatinib ou analogue, suivis d’une greffe de cellules souches si un retour à la phase chronique est obtenu. Palliation



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TABLEAU 8-3

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL ENTRE LEUCÉMIE MYÉLOÏDE ET RÉACTION CHRONIQUE LEUCÉMOÏDE

1.

CARACTÉRISTIQUES SEMBLABLES

2.

CARACTÉRISTIQUES DISTINCTIVES

Polynucléose neutrophile importante, soit > ou >> 20,0 x 109/L Myélémie Moelle : hyperplasie de la lignée granulopoïétique

2.1 Contexte clinique

Aucun

Maladie causant une hyperplasie et une libération médullaires intenses

2.2 Rate

Splénomégalie (inconstante)

Volume normal

2.3 Caryotype

Chromosome Philadelphie + (90 % des cas)

Normal

2.4 Réarrangement de gène bcr-Abl

Présent

Absent

2.5 Neutrocytose sanguine

Souvent supérieure à 50 x 109/L

Rarement supérieure à 50 x 109/L

2.6 Nombre absolu de basophiles à la formule sanguine

Augmenté (inconstant)

Normal



- 129 -

3.4

Myélofibrose essentielle avec splénomégalie myéloïde (Tableau 8-4)

Synonymes : myélosclérose primitive, métaplasie myéloïde de la rate, ou splénomégalie myéloïde. Ce syndrome myéloprolifératif est caractérisé par une métaplasie érythroïde et myéloïde de la rate, et par une évolution vers une fibrose médullaire graduelle et massive, causant éventuellement une insuffisance médullaire profonde. Après plusieurs années, il peut y avoir évolution vers une leucémie aiguë myéloïde dans environ 10% des cas.

3.4.1

Circonstances du diagnostic et symptomatologie

Celles-ci sont fort semblables à celles des malades atteints d'une leucémie myéloïde chronique. La découverte fortuite est plus rare, les malades présentant plus fréquemment et de façon plus accusée, des symptômes. L'examen clinique révèle la plupart du temps une splénomégalie, parfois importante avec ou sans hépatomégalie associée. La pâleur est fréquente, secondaire à une anémie.

3.4.2

Biologie

L'hémogramme révèle le plus souvent une leucocytose modérée, qui dépasse rarement 50,0 x 109/L; la lignée granulocytaire neutrophile prédomine largement, avec des éléments aux divers stades de maturation, surtout des polynucléaires, des métamyélocytes et des myélocytes. Une érythroblastémie s'y associe le plus souvent (= leucoérythroblastose), et aussi une anémie avec une morphologie érythrocytaire caractérisée par une anisocytose et une poïkilocytose souvent très importantes, avec fréquemment des hématies "en larme" ou en raquette. Une polyglobulie est parfois présente au tout début, et une thrombocytémie existe plus rarement. L'étude de la moelle osseuse par ponction aspiratrice est souvent peu caractéristique, les étalements obtenus étant fréquemment pauvres (ponction sèche, causée par la fibrose médullaire). La biopsie médullaire démontre par contre une moelle de cellularité augmentée, un excès de mégacaryocytes et une fibrose médullaire dont l'importance croît à mesure que la maladie évolue. Le chromosome de Philadelphie et le réarrangement bcr-Abl sont absents. Une mutation du gène codant pour la protéine de transcription JAK2 (voir chapitre 3, page 35) peut être retrouvée par méthode PCR sur les cellules du sang ou de la moelle osseuse chez 50-60% des malades.



- 130 -

TABLEAU 8-4

MYÉLOFOBROSE ESSENTIELLE TABLEAU RÉCAPITULATIF 1.

PRÉSENTATION 9 Symptômes d'anémie et d'atteinte de l'état général. 9 Malaises à l'hypocondre gauche (splénomégalie). 9 Douleurs ostéo-articulaires (goutte, infiltration néoplasique). 9 Découverte fortuite. 9 Mutation JAK2 présente dans 50-60% des cas

2.

ÉVOLUTION : MALADIE INCURABLE 9 Phase chronique • Fibrose et insuffisance médullaires progressives, (3 à 15 ans) : de plus en plus sévères. • Splénomégalie énorme → gêne mécanique hypersplénisme. 9 Phase avancée :

3.

et

• Atteinte de l'état général. • Pancytopénie sévère. • Transformation leucémique aiguë (10 % des cas).

TRAITEMENT 9 SYMPTOMATIQUE : • culots érythrocytaires • complications infectieuses ou hémorragiques. 9 Splénectomie parfois.



- 131 -

3.5

La thrombocytémie essentielle (Tableau 8-5)

Ce syndrome myéloprolifératif est caractérisé par une élévation persistante du nombre des plaquettes, le plus souvent au-dessus de 700 x 109/L, avec habituellement, mais pas toujours, une splénomégalie. La maladie peut être découverte fortuitement, ou parce que le malade consulte à cause de thromboses ou de purpura.

3.5.1

Biologie et diagnostic

L'hémogramme révèle une hyperplaquettose supérieure à 700 x 109/L, au moins, avec parfois des signes importants de dystrophie thrombocytaire. Une anémie et une neutrocytose peuvent être associées à la thrombocytose. Rappelons qu’une thrombocytose se rencontre aussi fréquemment en association avec la leucémie myéloïde chronique, la polyglobulie de Vaquez, et plus rarement avec la splénomégalie myéloïde. L'étude de la moelle osseuse en ponction et en biopsie révélera une hyperplasie mégacaryocytaire importante, avec ou sans hyperplasie des autres lignées. Il peut exister une fibrose réticulinique excessive, rendant alors la distinction difficile d’avec l’aspect médullaire d’une splénomégalie myéloïde. La recherche par PCR d’une mutation du gène JAK2 (protéine de transcription) a été rapportée positive dans 50 à 60% des cas de thrombocytémie essentielle (cette mutation se retrouve aussi dans les cas de polyglobulie de Vaquez et de myélofibrose essentielle, mais jamais dans les cas de thrombocytose réactionnelle).

3.5.2

Évolution et principes de traitement

Cette maladie peut évoluer de façon bénigne pendant de nombreuses années, mais elle peut aussi être ponctuée de complications graves comme les thromboses, les hémorragies, et l’insuffisance médullaire. La transformation vers une leucémie aiguë est plutôt rare. Le traitement habituel a pour but de réduire le nombre de plaquettes circulantes à un taux inférieur à 400 x 109/L, à l'aide d'une monochimiothérapie : l'hydroxyurée est le premier choix. L’anagrélide peut aussi être utilisé. L’aspirine à petites doses (81 mg die) est souvent associée pour prévenir l'agrégation plaquettaire spontanée in vivo.



- 132 -

TABLEAU 8-5

THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE TABLEAU RÉCAPITULATIF 1.

PRÉSENTATION 9

Découverte fortuite.

9

Thromboses ou hémorragies.

9 Splénomégalie, infarctus splénique. 9 Mutation JAK2 présente dans 50-60% des cas.

2.

3.

ÉVOLUTION 9

Phase chronique : (2 à 12 ans)

• Assez souvent bénigne, mais les thromboses et hémorragies graves ne sont pas rares.

9

Phase avancée :

• Insuffisance médullaire, thromboses et hémorragies, leucémie aiguë (rare).

TRAITEMENT 9 9

Monochimiothérapie (hydroxyurée). Aspirine



- 133 -

TABLEAU 8-6 COMPARAISON DES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS

1. Leucémie myéloïde chronique : 9 Leucocytose ↑↑, (parfois ↑ des plaquettes aussi) 9 Chromosome de Philadelphie (Phi) présent [caryotype] 9 bcr-Abl présent dans > 90% des cas [technique PCR] 9 JAK2 absent 2. Polyglobulie vraie (Vaquez) : 9 Hématocrite élevé 9 Exclusion des érythrocytoses secondaires ou relatives 9 Rate ↑ volume 9 ↑ Leucocytose + ↑ Thrombocytose souvent associés 9 JAK2 présent dans ≥ 90% des cas 9 Bcr-Abl et Phi absents 3. Métaplasie myéloïde de la rate (Myélofibrose) : 9 Érythroblastes + cellules en larmes (sang) 9 Fibrose médullaire 9 Rate ↑↑↑ 9 JAK2 présent dans 50-60% des cas 9 Bcr-Abl et Phi absents 4. Thrombocytémie essentielle : 9 Plaquettes ↑↑ 9 Exclusion de thrombocytoses secondaires 9 JAK2 présent dans 50-60% des cas 9 Bcr-Abl et Phi absents



- 134 -

3.6

La polyglobulie de Vaquez (Tableau 8-7)

3.6.1

Introduction

C'est un syndrome myéloprolifératif, qui a pour caractéristique une hyperplasie autonome de la lignée érythropoïétique avec surproduction d’érythrocytes matures et augmentation de la masse érythrocytaire circulante au-delà des valeurs normales. Contrairement aux érythrocytoses réactionnelles bénignes (voir chapitre 3 de ce cahier), il n'y a pas d'hypersécrétion, appropriée ou non, d'érythropoïétine et on y retrouve dans >90% des cas une mutation acquise du gène JAK2, se traduisant plutôt par une sensibilité anormale du récepteur de l’érythropoïétine. Très fréquemment, les trois lignées hématopoïétiques principales sont hyperplasiques, et l'on parle alors de polycythémie (dans le sang) ou de panmyélose (dans la moelle osseuse). Comme les autres syndromes myéloprolifératifs, cette maladie évolue habituellement en deux phases : une phase chronique, durant volontiers une quinzaine d'années, suivie d'une phase terminale plus grave et plus courte. Toutefois, des complications thrombotiques ou hémorragiques peuvent provoquer le décès ou une morbidité grave durant la phase chronique.

3.6.2

Symptomatologie

Celle-ci est riche et variée, mais la maladie peut être découverte fortuitement. 1. Atteinte de l'état général : asthénie, amaigrissement. 2. Manifestations de l'augmentation de la masse érythrocytaire totale : a) symptômes de pléthore : érythrose faciale, érythrose des paumes des mains et plantes des pieds, engorgement des vaisseaux des conjonctives, des muqueuses et de la rétine; b) symptômes d'hyperviscosité sanguine : signes neurologiques fonctionnels (céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreilles, paresthésies, etc.), manifestations d'ischémie cérébrale (hémiplégie, monoplégie, troubles psychiques), signes cardiovasculaires (insuffisance cardiaque globale, thrombose artérielle ou veineuse, insuffisance coronarienne ou artérielle). 3. Manifestations de la thrombocytémie éventuelle : thrombose, hémorragie. 4. Manifestations dues à l'augmentation des basophiles circulants : prurit à l'eau chaude. 5. Signes digestifs : ulcère gastroduodénal avec ou sans hémorragie. 6. Splénomégalie : présente dans environ 75 % des cas ± infarctus splénique.



- 135 -

3.6.3

Complications

L'évolution de la phase chronique est marquée par un risque majeur, celui des thromboses artérielles ou veineuses (accidents cérébrovasculaires, accidents coronariens, thrombose artérielle périphérique, thrombose splénique ou mésentérique, thrombophlébite profonde des membres inférieurs avec ou sans embolie pulmonaire). Des hémorragies, le plus souvent mineures mais parfois intracérébrales, ou gastroduodénales graves sont relativement fréquentes.

3.6.4


Si l'érythrocytose est importante, le risque de thrombose nécessite de recourir sans retard à des phlébotomies répétées, afin de ramener l'hématocrite en dessous de 45 %. Les saignées périodiques peuvent constituer l'unique traitement d'une polyglobulie de Vaquez peu bruyante avec hyperproduction érythrocytaire relativement modeste. Les formes plus rebelles ou sévères nécessitent souvent un traitement ayant pour objectif de réduire la production érythrocytaire par une myélosuppression, généralement à l’aide d’hydroxyurée ou de phosphore radioactif (32P) (Tableau 8-7).

3.6.5

Évolution et pronostic

La phase chronique dure habituellement de nombreuses années, à moins d'être abrégée par des accidents thrombo-emboliques mortels. Au cours de cette période de la maladie, les poussées se succèdent, nécessitant des reprises de chimiothérapie ou d'administration de 32P. Tôt ou tard, la phase chronique cède la place à une phase plus grave, caractérisée dans 20 % des cas par une transformation en leucémie aiguë rebelle aux traitements habituels, et dans les autres cas par une insuffisance médullaire grave, avec pancytopénie et évolution vers la myélosclérose. La durée moyenne de survie est de l'ordre de douze ans dans les cas bien traités, si bien que plusieurs malades déjà âgés au moment du diagnostic mourront d'une autre affection entre-temps.



- 136 -

TABLEAU 8-7

POLYGLOBULIE DE VAQUEZ TABLEAU RÉCAPITULATIF 1.

ÉLÉMENTS DIAGNOSTIQUES Hématocrite élevé > 0.60 chez l’homme ou > 0.55 chez la femme Aucune cause d’érythrocytose secondaire (voir Tableau 3-2, page 36) Mutation JAK2 présente (90% des cas) ± Plaquettes > 400x109/L Neutrophiles absolus >10x109/L Splénomégalie clinique ou échographique Érythropoïétine sérique normale ou diminuée Volume érythrocytaire absolu augmenté (médecine nucléaire)

2.

ÉVOLUTION 9 Phase chronique (5 à 10 ans) : moelle hyperactive. 9 Hypervolémie sanguine. 9 Manifestations d’hyperviscosité sanguine. 9 Thrombo-embolies et hémorragies. 9 Phases tardives : A. Moelle épuisée : y Production ↓↓ → pancytopénie sévère B. Phase terminale : y Myélofibrose (15 %) y Leucémie aiguë (5%)

3.

TRAITEMENT : 9 Saignées. 9 Hydroxyurée (Hydréa™). 9 Phosphore radioactif parfois.

4.

SURVIE : 9 Médiane de 10 - 12 ans



- 137 -

AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 8 ] N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation. 1.

Décrivez les principales caractéristiques de la cellule leucémique d'une leucémie aiguë. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

2.

3.

Nommez les deux grandes classes de leucémies aiguës. 1-

______________________________________________________________

2-

______________________________________________________________

Présentation clinique d'une leucémie aiguë : Énumérez trois conséquences cliniques de l'insuffisance médullaire causée par l'envahissement de la moelle par les cellules leucémiques. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

4.

Quelles sont les différences à l'hémogramme entre un syndrome myéloprolifératif en phase chronique et une leucémie aiguë ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



- 138 -


[ CHAPITRE 8 ] 1.

1-

Cellule très immature = «leucoblaste» ou «blaste». Plusieurs variétés.

2-

Cette cellule est incapable de maturation.

3-

En conséquence : a) elle est incapable de produire des cellules sanguines fonctionnelles. b)

2.

3.

4.

elle se multiplie sans cesse, car faute de maturation les mitoses cellulaires continuent indéfiniment.

1-

Lymphoïde (ou lymphoblastique) et

2-

Myéloïde (ou non lymphoblastique).

1-

Symptômes d'anémie.

2-

Fièvre, ulcérations des muqueuses, infections.

3-

Hémorragies.

a)

Syndrome myéloprolifératif : • Forte augmentation clonale de cellules assez matures dans une et souvent deux lignées, voire trois. • L'Hb et les plaquettes sont normales au début, et parfois même augmentées.

b)

Leucémie aiguë : • Leucoblastose sanguine importante, c'est-à-dire des cellules très immatures. • Anémie, thrombopénie et neutropénie habituellement sévères.



- 139 -

CHAPITRE 9 LES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE 1.

LES LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOÏDES

1.1

Introduction

La leucémie aiguë lymphoïde (LAL) résulte d’une prolifération maligne des précurseurs lymphoïdes immatures de la moelle osseuse, associée à des altérations génomiques de ces cellules. Cette prolifération s'accompagne du passage des cellules malignes au sang périphérique sous forme de lymphoblastes, cellules nettement anormales qui ne se rencontrent jamais dans les lymphocytoses réactionnelles ni dans les syndromes mononucléosiques. Dans plusieurs cas, les lymphoblastes leucémiques peuvent aussi envahir secondairement les organes lymphoïdes périphériques, c’est-à-dire les ganglions et la rate. La leucémie aiguë est la forme de cancer la plus souvent observée chez le jeune l’enfant. Dans 80% des cas, à cet âge, il s’agira d’une leucémie aiguë lymphoïde plutôt que myéloïde. La leucémie aiguë lymphoïde se rencontre aussi chez l’adulte, mais elle ne représente que 20% environ des cas de leucémie aiguë observés après l’âge de 20 ans. La leucémie aiguë lymphoïde de l’enfant est associée à un taux de curabilité élevé, de l’ordre de 80 à 90% des cas, d’où l’importance de savoir reconnaître cette maladie afin de pouvoir instituer le plus rapidement possible un traitement approprié. Comme pour les autres formes de leucémies aiguës, l’étiologie de cette maladie n’est pas connue à l’heure actuelle. Elle survient de manière aléatoire, atteint également les deux sexes et il n’existe pas présentement de mesure préventive reconnue.

1.2

Les sous-types de la leucémie aiguë lymphoïde

Le système de classification FAB demeure encore le plus utilisé de nos jours. Ce système distingue trois variantes morphologiques de LAL dénommées L1, L2 et L3. Le type L1 est celui que l’on observe le plus souvent (80%) chez le jeune enfant. Il se distingue par une population blastique très homogène et de faible diamètre avec une positivité caractéristique en grains ou en perles pour la coloration du PAS; Le type L2 est le type le plus souvent observé chez l’adulte (80%) avec une population blastique plus hétéromorphe, de plus grand diamètre et pouvant parfois donner le change pour une leucémie aiguë myéloïde de type M5. Heureusement, la cytochimie et Cahier 2, chapitre 9


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l’analyse complémentaire des marqueurs de la surface cellulaire permettent d’établir très clairement la distinction nécessaire entre ces deux types de leucémie aiguë. Le type L3 ne représente que 3 à 4% de tous les cas de leucémie aiguë lymphoïde, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Il se caractérise par une population blastique à cytoplasme hyperbasophile, souvent vacuolé, ressemblant en tous points aux cellules observées dans le lymphome de Burkitt (voir chapitre 9). C’est pourquoi la LAL de type L3 est aussi souvent appelée LAL de type Burkitt. Les LAL peuvent aussi être catégorisées selon leur phénotype ou leur degré de maturation, tel que révélé par une analyse cytométrique des marqueurs cellulaires en immunofluorescence. Les LAL d’origine T (moins fréquentes) portent à leur surface les marqueurs CD7 (pré-T) ± CD2 (T), tandis que celles, plus fréquentes, d’origine B portent le marqueur CD19 (pré-pré-B) avec ou sans CD10 associé (forme «commune»). Les formes B plus « matures » peuvent arborer une immunoglobuline intracytoplasmique (pré-B) ou même de surface (B). Il n’existe toutefois pas de corrélation entre les types morphologiques FAB décrits ci-dessus et l’immunophénotype, sauf dans le cas de la LAL-L3 (Burkitt) qui est la seule à porter une immunoglobuline de surface. La cytogénétique permet aussi d’apporter des distinctions d’importance pronostique fondamentale dans les cas de LAL. La présence du chromosome de Philadelphie (translocation 9;22 ou gène bcr-abl) – le même que celui qui caractérise la leucémie myéloïde chronique – s’observe dans une proportion des LAL qui augmente avec l’âge, jusqu’à 30% chez les adultes atteints de cette forme de leucémie. Elle indique invariablement un moins bon pronostic. L’existence, par contre, d’un caryotype hyperdiploïde (> 46 chromosomes) constitue, chez les enfants, un facteur de meilleur pronostic. D’autres translocations [(4;11), (1;19)] ou aberrations chromosomiques ont aussi été décrites en association avec la LAL. 1.3

Les manifestations cliniques

1.3.1

Insuffisance médullaire

Comme pour les leucémies aiguës myéloïdes, l’inhibition de l’hématopoïèse normale se manifeste par des symptômes : i. d’anémie (dyspnée à l’effort principalement, pâleur) ii. de neutropénie (infections répétées ou rebelles) iii. de thrombopénie (pétéchies, purpura, ecchymoses, etc.) 1.3.2

Prolifération cellulaire

Syndrome tumoral avec polyadénopathie, splénomégalie, parfois masse médiastinale (LAL-T en particulier) causant compression vasculaire et/ou respiratoire



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1.3.3

Douleurs osseuses

Elles reflètent l’envahissement médullaire massif et sont parfois le premier et seul symptôme de la maladie chez les enfants. Parfois, la radiographie osseuse peut révéler la présence de soulèvements périostés aux sites les plus douloureux. 1.3.4 Envahissement méningé Contrairement au cas des leucémies aiguës myéloïdes, l’infiltration leucémique des méninges est fréquente dans les LAL, soit au moment du diagnostic, soit au cours de l’évolution de la maladie. Elle se manifeste principalement par des céphalées, des douleurs rachidiennes, une raideur de la nuque, des nausées et/ou vomissements et par divers signes neurologiques focaux reflétant une atteinte des nerfs émergeant à la base du crâne. Le diagnostic peut être suggéré par une imagerie en résonance magnétique du cerveau et l’examen du liquide céphalorachidien, prélevé par ponction lombaire, confirme presque toujours la présence d’un envahissement lymphoblastique en présence de tels symptômes. 1.3.5

Envahissement testiculaire

Comme les méninges, les testicules, protégés par la membrane albuginée, constituent chez les garçons un « territoire sanctuaire » où les cellules leucémiques peuvent échapper à l’action des médicaments de chimiothérapie. Les récidives testiculaires se présentent habituellement sous forme d’une masse anormale, indolore mais toujours suspecte. Une simple ponction cytologique à l’aiguille fine suffit habituellement à confirmer l’envahissement lymphoblastique. 1.4

Les manifestations hématologiques

La formule sanguine est habituellement révélatrice d’une hyperleucocytose anormale faite d’éléments mononucléés immatures suggérant d’emblée l’existence possible d’une leucémie aiguë. Chez les adolescents et les jeunes adultes, le diagnostic différentiel d’une lymphocytose anormale doit cependant toujours inclure la possibilité d’un syndrome mononucléosique. Au besoin, la caractérisation des cellules anormales par des techniques complémentaires, comme la cytochimie et les marqueurs de surface, permet habituellement de confirmer d’emblée le diagnostic de LAL. L’anémie, la neutropénie et la thrombopénie peuvent exister à des degrés divers, selon chaque cas. La ponction de moelle (aspiration) montre habituellement un envahissement blastique massif dont les caractères morphologiques et cytochimiques permettent de classifier la LAL selon l’un ou l’autre des sous-types FAB préalablement décrits. Un prélèvement est aussi effectué pour analyse cytofluorométrique des marqueurs cellulaires, permettant d’identifier le phénotype d’origine des cellules leucémiques (T ou B) et leur degré de maturité. Un caryotype sera également effectué pour déterminer la ploïdie et pour rechercher la présence d’anomalies spécifiques, en particulier celle du chromosome de Philadelphie.



- 142 -

1.5

Le pronostic

Les principaux facteurs qui influencent de manière favorable le pronostic et la curabilité des LAL sont : ¾ l’âge : entre 2 et 10 ans; ¾ le sexe : F>M; ¾ la leucocytose initiale < 25, x 109/L; ¾ le caryotype : hyperdiploïdie et absence du chromosome de Philadelphie; ¾ le mode de traitement : protocoles plus intensifs; ¾ la réponse initiale au traitement : rémission atteinte en 8-14 jours. Tel que déjà mentionné au début de ce chapitre, la LAL est une forme de leucémie qui, chez l’enfant, comporte à l’heure actuelle un potentiel de guérison très élevé (90%), tandis qu’à l’âge adulte, la curabilité ne dépasse guère 50% dans les meilleurs cas. Au fil des ans (Figure 1), l’intensification et l’individualisation du traitement en fonction des facteurs de risque a permis d’améliorer de façon remarquable la survie des enfants atteints de LAL. Il reste toutefois encore beaucoup à améliorer, particulièrement chez les adultes souffrant de cette forme de leucémie. Les essais thérapeutiques se poursuivent de manière intensive et permettent d’espérer chez ces derniers des taux de guérison qui pourront bientôt s’approcher le plus possible de ceux obtenus chez les enfants. 1.6

Le traitement

La polychimiothérapie en plusieurs phases (induction, intensification consolidation et entretien) utilisant plusieurs médicaments différents constitue la base de tous les protocoles utilisés actuellement dans le traitement des LAL. En raison du risque d’envahissement méningé, certains médicaments capables de pénétrer efficacement la barrière hémato-encéphalique (ex : méthotrexate et cytarabine à fortes doses) sont incorporés systématiquement dès le début, en plus des injections intra-rachidiennes répétées des mêmes médicaments à doses plus faibles. La radiothérapie crânienne, utilisée autrefois, a ainsi pu être remplacée avantageusement, puisqu’elle comportait un risque significatif d’effets secondaires à long terme. De manière générale, l’intensité du traitement à entreprendre doit être modulée en fonction des facteurs de risque identifiés chez chaque malade. En raison de l’évolution constante des méthodes thérapeutiques, il est toujours préférable de confier le traitement à une équipe spécialisée qui pourra inscrire les malades au sein d’un essai thérapeutique multinational permettant l’accès aux développements les plus récents. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée dans les cas de moins bon pronostic, lorsque l’âge et l’état du malade le permettent et moyennant la disponibilité d’un donneur compatible, préférablement mais non exclusivement dans la fratrie.



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FIGURE 9.1 Hôpital Saint-Jude : enfants traités pour LAL entre 1962 et 2000

Adapté de C-H Pui &WE Evans, NEJM 2006; 354 :166-178



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2.

LES SYNDROMES LYMPHOPROLIFÉRATIFS CHRONIQUES À EXPRESSION LEUCÉMIQUE

1.1

Introduction

Cette section regroupe un ensemble de néoplasies chroniques caractérisées par une lymphocytose anormale (>5 x 109/L) mais de morphologie mature (c’est-à-dire nonblastique), ce qui permet de les distinguer d’emblée de l’aspect morphologique habituel des leucémies aiguës. Ces maladies sont souvent associées à la présence d’adénopathies et/ou d’une splénomégalie. Avant l’avènement des techniques permettant d’identifier les antigènes de la surface lymphocytaire (immunofluorescence, cytométrie de flux), toutes ces entités étaient regroupées sous le terme de « leucémie lymphoïde chronique » dont on admettait l’existence d’une certaine variabilité morphologique sans toutefois en connaître l’origine. On distingue maintenant pas moins d’une dizaine de variantes de ce syndrome lymphoprolifératif chronique leucémique. Nous décrivons dans ce chapitre les entités les plus fréquentes.

1.2

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) -B

La LLC-B est la leucémie la plus fréquemment rencontrée dans la population en général. Elle ne s’observe que chez l’adulte, généralement de plus de 50 ans, avec une incidence qui augmente avec l’âge. La LLC-B est une maladie chronique, incurable, évoluant la plupart du temps sur plusieurs années. La LLC origine d’un clone lymphocytaire B de phénotype CD5+/CD19+/CD23+. Des études récentes ont montré qu’il pouvait s’agir soit de lymphocytes B naïfs (prémutationnels), soit de cellules B au stade post-mutationnel (cellules-mémoire ?). Pour des raisons encore inconnues (perte de la fonction physiologique d’apoptose ?), le clone s’accumule de façon lente et inexorable d’abord dans la moelle osseuse, puis dans le sang pour envahir finalement la plupart des organes lymphoïdes périphériques. Les cellules sont le plus souvent de petite taille avec un noyau à chromatine condensée en «carapace de tortue» et sans nucléole visible, ressemblant fort aux petits lymphocytes normaux du sang circulant. Leur origine monoclonale et leur phénotype caractéristique peuvent être facilement démontrés sur un échantillon sanguin par une analyse des marqueurs de la surface lymphocytaire (cytométrie de flux).



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2.2.1

Manifestations cliniques

2.2.1.1 Progression tumorale On distingue habituellement 5 stades d’évolution tumorale de la LLC-B, correspondant au degré d’envahissement lymphocytaire (classification de Rai) : Stade 0 :

Lymphocytose isolée de plus de 5x109/L, sans autre manifestation tumorale. Il s’agit la plupart du temps d’une découverte fortuite effectuée à l’occasion d’une formule sanguine chez un patient âgé et sans symptôme relié à la maladie. La leucocytose totale, composée principalement de lymphocytes, peut être parfois très élevée (jusqu’à 100x109/L). Le faible pourcentage de polynucléaires neutrophiles peut donner l’impression d’une neutropénie sévère dont l’existence ne se confirme pas en valeurs absolues. Si une ponction ou biopsie de moelle était effectuée (non essentielle au diagnostic), un envahissement lymphocytaire d’au moins 30% des cellules nucléées y serait nécessairement observé.

Stade 1 : Une polyadénopathie s’ajoute à la lymphocytose. Toutes les aires ganglionnaires superficielles (i.e. palpables) et profondes peuvent être atteintes. Les ganglions tuméfiés sont habituellement indolores, mobiles et de consistance normale. Si une biopsie était effectuée (elle n’est habituellement pas nécessaire), le pathologiste y décrirait la présence d’un « lymphome diffus à petits lymphocytes matures du type de la LLC » (voir chapitre 9-3) et un phénotype cellulaire CD5+/CD19+/CD23+, identique à celui des lymphocytes circulants. Stade 2 : Une splénomégalie (avec ou sans polyadénopathie) s’ajoute au tableau, habituellement palpable à l’examen clinique, mais parfois détectée uniquement par une échographie ou par une tomodensitométrie abdominale. La plupart des malades n’en éprouvent aucun symptôme particulier. Stade 3 :

Présence d’une anémie, normochrome, normocytaire et non régénérative de <110g/L associée à la lymphocytose, mais avec ou sans adénopathies ou splénomégalie. L’anémie témoigne d’une insuffisance fonctionnelle due à l’envahissement massif de la moelle osseuse.

Stade 4 : Une thrombopénie <100x109/L associée à la lymphocytose, avec ou sans anémie, adénopathies ou splénomégalie.



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2.2.1.2 Symptômes systémiques Une atteinte de l’état général peut se manifester sous forme d’asthénie, d’amaigrissement ou de sudation nocturne chez certains malades. Elle survient rarement aux stades 0 et 1 de la progression tumorale mais peut apparaître graduellement au fur et à mesure que l’envahissement progresse au-delà de ces premiers stades. 2.2.1.3 Infections répétées L’accumulation lymphocytaire s’accompagne souvent d’un déficit immunitaire acquis caractérisé par une hypogammaglobulinémie importante, parfois accompagnée d’une paraprotéine monoclonale (voir partie 4). Ces malades présentent souvent des infections, la plupart du temps bactériennes (pneumonies, sinusites, etc.) contre lesquelles ils se défendent mal et dont ils ont tendance à récidiver dès que cesse l’antibiothérapie. Cette tendance aux infections répétées survient habituellement assez tard dans l’évolution de la maladie et elle en représente la principale cause de décès. 2.2.1.4 Manifestations d’auto-immunité Une proportion estimée à environ 10% des malades atteints de LLC-B peut développer au cours de sa maladie soit une anémie hémolytique auto-immune (Coombs direct positif), soit une thrombopénie auto-immune (PTI). Ces cytopénies immunes doivent être distinguées de celles attribuées à l’insuffisance médullaire et qui qualifient les stades 3 et 4 de la classification de Rai. Elles peuvent d’ailleurs survenir à tout moment, même au stade 0 de la maladie. D’autres maladies auto-immunes, beaucoup plus rares, ont été décrites, comme la myasthénie grave ou le syndrome de Guillain-Barré.

2.2.2 Diagnostic et bilan initial d’investigation La confirmation du diagnostic requiert la documentation d’une lymphocytose circulante >5x109/L d’aspect non-blastique et la démonstration, par cytométrie de flux, du phénotype lymphocytaire CD5+/CD19+/CD23+. La biopsie médullaire n’est pas essentielle, mais elle peut s’avérer utile à la détermination du pronostic en renseignant sur le degré et sur le patron d’infiltration de la moelle (focal vs diffus). Lorsque le diagnostic a pu être confirmé par la caractérisation des lymphocytes sanguins, il n’est pas nécessaire d’effectuer une biopsie ganglionnaire chez les patients qui se présentent avec des adénopathies. Les examens complémentaires habituellement recommandés sont une immunofixation des protéines sériques, un dosage des immunoglobulines, de la β2-microglobuline ou de la LDH, et une échographie abdominale si nécessaire, à la recherche d’adénopathies ou d’une splénomégalie. S’il y a anémie au moment du diagnostic, il est important d’obtenir d’emblée une réticulocytose et un test de Coombs direct pour éliminer l’existence d’une hémolyse auto-immune



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2.2.3

Pronostic

Survie

La survie médiane, selon le stade de Rai au moment du diagnostic, est illustrée cidessous. D’autres facteurs susceptibles d’influencer défavorablement le pronostic sont un patron diffus (vs focal) d’infiltration médullaire, un temps de doublement de la lymphocytose inférieur à 12 mois, un taux élevé de la β2-microglobuline ou de la LDH sériques et l’absence de réponse initiale au traitement.

Années (Montserrat E, Rozman C. Baillieres Clin Haematol 6:849, 1993)

Il a été démontré dernièrement que les patients possédant un clone lymphocytaire dont la région variable de l’immunoglobuline de surface n’a encore subi aucune mutation somatique (cellules naïves) ont un pronostic nettement moins favorable que les autres.

2.2.4

Traitement

L’abstention thérapeutique, parfois pendant plusieurs années, est la règle chez les malades qui se présentent aux stades 0 ou I de Rai, sans atteinte systémique et sans facteur particulier de mauvais pronostic. Lorsque s’impose la nécessité d’un traitement, une monochimiothérapie orale à l’aide d’un agent alkylant, chlorambucil ou cyclophosphamide, est habituellement amorcée. Advenant une résistance à ce médicament, une proportion importante des malades pourra encore répondre à une chimiothérapie de deuxième instance à l’aide de fludarabine associée un anticorps monoclonal anti-CD20, le rituxumab. Certains auteurs recommandent maintenant l’usage de fludarabinerituximab en première instance. Malgré un meilleur taux de rémissions, il est toutefois incertain que cette attitude n’influence en quelque manière la survie éventuelle du malade. L’usage de l’allogreffe de cellules-souches a été rapporté de façon expérimentale chez quelques rares individus de moins de 50 ans atteints de LLC-B. En cas d’anémie hémolytique ou de thrombopénie auto-immune, les corticostéroïdes sont généralement recommandés.



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2.3

La tricholeucémie (Hairy Cell Leukemia)

Comme son nom le suggère, cette leucémie chronique d’évolution très lente se caractérise par la présence dans le sang de cellules à cytoplasme « chevelu » appelées trichocytes. Ces cellules appartiennent à un clone lymphocytaire B néoplasique de phénotype CD5-/CD19+/CD23-/CD25+ avec une immunoglobuline de surface de forte intensité. Elles sont de taille légèrement supérieure à celle d’un lymphocyte normal, possèdent un noyau à contours monocytoïdes et un cytoplasme à rebords très irréguliers avec des projections filiformes caractéristiques, ressemblant à des poils ou à des cheveux. On retrouve le plus souvent à la formule sanguine une pancytopénie associée à la présence de trichocytes en nombre parfois très réduit, parfois suffisant pour entraîner une hyperleucocytose légère à modérée. Une monocytopénie a aussi été décrite en association avec ce tableau hématologique. Le diagnostic est le plus souvent suggéré par l’examen du frottis sanguin, mais l’existence de trichocytes doit toujours être confirmée, soit par cytométrie de flux (phénotype énoncé ci-dessus) soit par la réaction cytochimique de la phosphatase acide résistante au tartrate. L’aspiration de moelle s’avère souvent infructueuse en raison de la présence de fibrose médullaire. Par contre, la biopsie ostéomédullaire montre habituellement un envahissement cellulaire caractéristique associé à une fibrose réticulinique importante, permettant de confirmer le diagnostic lorsqu’il est impossible de le faire autrement. Cliniquement, on retrouve très souvent chez les malades atteints de tricholeucémie une splénomégalie qui, dans certains cas, peut être énorme et causer des symptômes tels que douleur au quadrant supérieur gauche de l’abdomen ou satiété précoce. Des symptômes reliés à la présence d’anémie (dyspnée, angine, etc.) ou de thrombopénie (ecchymoses) peuvent aussi exister. La fièvre et les infections sont également fréquentes chez ces malades en raison de la neutropénie et de la dysfonction immunitaire B reliée à la maladie elle-même. Le traitement de choix de la tricholeucémie à l’heure actuelle est une chimiothérapie au moyen de cladribine (2-Chlorodeoxyadenosine ou 2-CDA) administrée par voie intraveineuse et reconnue généralement très efficace. D’autres choix possibles sont la pentostatine (2’-Deoxycoformycin), l’interféron-α ou la splénectomie. Dans la majorité des cas (75-80%), il y a rémission complète ou partielle de très longue durée, avec une survie rapportée de près de 80% à 5 ou 8 ans, selon les études.



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2.4

Les lymphomes leucémiques d’origine « B »

Plusieurs types de lymphomes non hodgkiniens (voir chapitre 9-3) peuvent se manifester d’emblée par une expression leucémique sous la forme d’une lymphocytose sanguine d’aspect mature. À prime abord, ce mode de présentation ressemble beaucoup à celui d’une leucémie lymphoïde chronique B aux stades I ou II. Comme ces lymphomes n’ont pas nécessairement le même pronostic et ne répondent pas au même traitement qu’une LLC-B, il est important de pouvoir les reconnaître et les distinguer. Les lymphomes d’origine B le plus souvent impliqués sont : ¾ les lymphomes de la zone du manteau folliculaire ¾ les lymphomes folliculaires de grade 1 ¾ les lymphomes spléniques de la zone marginale Les seules particularités morphologiques ne permettent pas de distinguer un envahissement sanguin dû à l’un ou l’autre de ces lymphomes non hodgkiniens de celui qui serait associé à une leucémie lymphoïde chronique. C’est donc l’analyse de marqueurs de la surface lymphocytaire (cytométrie de flux) qui permettra, dans la plupart des cas, d’identifier l’origine exacte du clone cellulaire anormal. Le tableau ci-dessous montre bien la différence entre chacune de ces entités. CD5

CD19

CD23

CD25

CD10

LLC-B

+

+

+

—

—

Ly manteau

+

+

—

—

±

Ly follicul

—

+

—

—

±

Ly marginal

—

—

—

—

—

Tricho

—

+

—

+

—

La LLC-B et le lymphome de la zone du manteau, qui peuvent être très ressemblants par ailleurs, ne se distinguent que par la présence ou absence de l’antigène CD23 à leur surface (tous deux portent la combinaison CD5/CD19). Pourtant, leur évolution naturelle et leur pronostic sont souvent très différents, de sorte que le traitement qui doit être appliqué dans chaque cas devra lui aussi être abordé différemment.



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2.5

Les syndromes lymphoprolifératifs « T/NK »

En plus des entités décrites ci-dessus, il existe plusieurs autres syndromes lymphoprolifératifs chroniques, tous d’origine lymphocytaire T ou NK, dont la fréquence est très faible mais qui constituent un défi diagnostique que seule une analyse détaillée des marqueurs phénotypiques du clone cellulaire permet de résoudre. Les syndromes connus actuellement sont : ¾ la leucémie prolymphocytaire chronique T; ¾ le syndrome de Sézary; ¾ la leucémie chronique T à grands lymphocytes granulés; ¾ la leucémie à lymphocytes NK; ¾ le lymphome hépatosplénique Tγδ.



- 151 -

3.

LES LYMPHOMES

Les lymphomes sont des cancers originant principalement des organes lymphatiques périphériques : les ganglions, la rate et les plaques de Peyer (les cancers originant du thymus sont appelés thymomes). Contrairement aux autres cancers hématologiques, le sang est rarement envahi au moment du diagnostic, et la moelle osseuse n’est pas toujours atteinte. Il existe une minorité de lymphomes à début extra-lymphatique (ex : foie, poumon, peau, etc.). Les lymphomes comprennent la maladie de Hodgkin (lymphomes hodgkiniens) et, par opposition, les lymphomes dits non hodgkiniens, qu’on appelait autrefois les lymphosarcomes, un terme devenu désuet. Il est maintenant bien établi que toutes ces néoplasies, incluant la maladie de Hodgkin, originent de la transformation néoplasique d’une cellule lymphocytaire B ou T à un stade quelconque de sa maturation morphologique ou fonctionnelle. Un nombre de plus en plus grand de ces néoplasies est maintenant associé à la présence démontrable d’un ou de plusieurs marqueurs spécifiques, qu’il s’agisse d’aberrations ou translocations chromosomiques précises, de gènes sur-exprimés, d’antigènes de la surface cellulaire ou de protéines anormales ou aberrantes. 3.1

Caractéristiques générales des lymphomes 1. Ce sont des tumeurs solides, dont la dissémination se fait toutefois de façon privilégiée dans les ganglions et dans la rate, soulignant l'existence d'un environnement propice dans ces territoires naturels de homing des lymphocytes. C’est pourquoi on ne parle habituellement pas de métastases dans les lymphomes, mais plutôt d’extension de la maladie. 2. Le diagnostic final d’un lymphome est presque toujours confirmé par le pathologiste, et non par l'hématologue. La simple ponction ganglionnaire permettant un examen cytologique peut conduire à un diagnostic erroné de lymphome. Sauf en de rares exceptions, seule l'étude histopathologique d'une biopsie ganglionnaire permet donc de poser un diagnostic sûr et définitif. De plus, l'histopathologie ganglionnaire, complémentée par l’immunohistochimie et par la biologie moléculaire permet d'identifier le type précis du lymphome, ce qui est d'une grande importance pronostique, surtout pour les lymphomes non hodgkiniens. 3. Les lymphomes ne sont pas nécessairement généralisés d'emblée, ce qui les distingue des autres cancers hématologiques. En conséquence : a) il est très important d'établir l’extension initiale du lymphome dans chaque cas au moment du diagnostic; b) selon que la maladie est localisée ou disséminée, le pronostic et la stratégie de traitement peuvent s’avérer fort différents.



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3.2

Formes particulières de lymphomes

Certains lymphomes peuvent afficher d’emblée une expression leucémique (c’est souvent le cas, par exemple, des lymphomes non hodgkiniens de la zone du manteau). Dans d'autres cas, l’évolution conduit à un envahissement secondaire du sang périphérique par les cellules malignes. On parle alors de lymphome leucémique, dont le pronostic est souvent très sombre. Il existe des formes rares de lymphomes qui ne s’expriment que dans des sites extra-lymphatiques, comme par exemple les lymphomes angiocentriques. D’autres lymphomes originant des lymphocytes T ont un tropisme particulier pour la peau à laquelle ils peuvent demeurer confinés pendant des années avant d’atteindre les organes lymphatiques (ex : mycosis fongoïde).

3.3

Importance et objectifs du bilan d’extension ou staging des lymphomes

Il a été dit plus haut que le diagnostic exact doit d’abord être fait par l’étude histopathologique de la biopsie ganglionnaire afin de déterminer précisément le type de lymphome (hodgkinien ou non hodgkinien) et sa variété particulière (ex : lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B, lymphome hodgkinien, type sclérose nodulaire, etc.). Ceci est largement la responsabilité du pathologiste. L’hématologue, lui, doit établir au départ le bilan d’extension (appelé staging en anglais) de la maladie. C’est la combinaison de ces deux principales variables qui lui permettra ensuite d’annoncer au malade un pronostic et de lui proposer un traitement qui seront en accord avec les données publiées dans la littérature et fondées sur l’observation rigoureuse et prospective de grands nombres de malades. L’extension des lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens se décrit de manière standardisée selon un système de classification original dit d’Ann Arbor (au Michigan), modifié plus tard lors d’une conférence d’experts tenue dans la région britannique des Cotswolt. Cette classification décrit quatre stades d’extension de la maladie et ajoute un qualificatif A ou B selon la présence ou l’absence de symptômes indiquant une atteinte de l’état général du malade (Tableau 9-1). Pour la maladie de Hodgkin, l'élément pronostique le plus important du bilan initial est de déterminer l'extension de la maladie (Stades I à IV). En deuxième lieu, et de moindre importance pronostique, vient le type histologique. Ces deux éléments permettent d'établir un pronostic plus précis et conduisent à un choix de traitement plus approprié. Pour les lymphomes non hodgkiniens : le renseignement le plus important est le type histologique, qui est en relation étroite avec le degré de malignité du lymphome, et donc avec le pronostic. La distinction entre lymphome folliculaire et diffus en particulier est de grande importance (voir histopathologie ci-dessous). L’extension de la maladie influence elle aussi secondairement le pronostic et doit être prise en compte.



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3.4

Histopathologie des lymphomes

Le lymphome est un terme générique donné aux tumeurs du système lymphoréticulaire qui inclut les lymphocytes B, T et nuls ainsi que les histiocytes/monocytes et les cellules réticulaires. Traditionnellement, les lymphomes sont divisés en deux grandes catégories distinctes : la maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien) et les lymphomes non hodgkiniens. Chacune de ces catégories se subdivise par la suite en plusieurs souscatégories ou entités histopathologiques distinctes. Récemment (2000), sous l’égide de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), un groupe international de pathologistes experts a proposé une classification globale des néoplasies d’origine lymphoïde (Tableau 9-2) englobant tous les lymphomes ainsi que certains syndromes tumoraux apparentés originant des cellules lymphoïdes normales. Cette classification est fondée non seulement sur la morphologie, mais aussi sur le phénotype cellulaire des tumeurs, ce qui lui permet d’intégrer logiquement des entités cliniques différentes par leur mode de présentation, mais semblables quant à leur origine cellulaire (ex : Macroglobulinémie de Waldenström et lymphome lymphoplasmocytaire). Cette nouvelle classification fait maintenant consensus parmi les pathologistes et les hématologues. Elle remplace les classifications utilisées antérieurement comme celle de la Formulation de Travail (1982) ou celle appelée REAL. (1994).

3.4.1

Histopathologie de la Maladie de Hodgkin

La Maladie de Hodgkin, que certains appellent maintenant le lymphome de Hodgkin, se distingue des lymphomes non hodgkiniens non seulement par ses paramètres cliniques, mais aussi par ses caractéristiques histologiques. À l'exception du type scléronodulaire, les hommes sont plus souvent atteints que les femmes. Quand à son histologie, elle sera détaillée plus loin. La classification récente des lymphomes par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) propose les catégories suivantes pour le lymphome de Hodgkin : Forme nodulaire ¾ Type Prédominance lymphocytaire ¾ Type Riche en lymphocytes Forme classique ¾ Type Sclérose nodulaire ¾ Type Cellularité mixte ¾ Type Déplétion lymphocytaire


% de cellules de R-S


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Nous savons maintenant depuis quelques années que, dans la grande majorité des cas, le lymphome de Hodgkin est d’origine lymphocytaire B. Cependant, la cellule néoplasique possède deux immunophénotypes différents. Dans le type Prédominance lymphocytaire forme nodulaire, la cellule possède l’immunophénotype suivant : CD45+; CD20+; CD15-; CD30- alors que pour les quatre autres types, l’immunophénotype, dit classique, est : CD45-; CD20-; CD15+; CD30+. La cellule classique, illustrée ci-contre, est appelée cellule de Reed-Sternberg en l’honneur de ceux qui l’ont décrite au début du siècle dernier. On lui reconnaît cependant des variantes dont la cellule hodgkinienne (forme mononucléée), la cellule L&H, la cellule lacunaire et la cellule anaplasique. Cellule de Reed-Sternberg Aspect microscopique Histologiquement, le lymphome de Hodgkin présente habituellement un aspect polymorphe faisant contraste avec les lymphomes non hodgkiniens qui sont plus monomorphes. Seules les cellules de Reed-Sternberg ou ses variantes sont néoplasiques, les autres cellules, dites d'accompagnement, étant réactionnelles et constituant l’environnement hodgkinien. Elles incluent des lymphocytes, polynucléaires éosinophiles, plasmocytes et histiocytes présents en quantité variable suivant le type histologique du lymphome. Le type prédominance lymphocytaire, forme nodulaire se présente comme un effacement partiel ou total de la structure ganglionnaire par une prolifération nodulaire de petits lymphocytes avec une quantité variable d'histiocytes. Parmi ces cellules d’accompagnement, on observe la cellule diagnostique de la maladie soit la cellule L&H, appelée ainsi pour signifier l’importance des populations de lymphocytes (L) et d’histiocytes (H) dans ce type histologique. En raison du caractère multilobé de son noyau, on la surnomme également cellule Popcorn. C’est une cellule d’environ quarante microns avec un gros noyau multilobé, plutôt clair et contenant de petits nucléoles. Son cytoplasme est plus ou moins abondant. Tel que mentionné précédemment, son immunophénotype est le suivant : CD45+; CD20+; CD15-; CD30-. Le type scléronodulaire est caractérisé par une importante fibrose collagénique en bandes délimitant des nodules plus ou moins bien définis constitués de lymphocytes, de plasmocytes, d’éosinophiles et d’histiocytes réalisant ainsi l’environnement hodgkinien. Dans celui-ci, on identifie de nombreuses cellules hodgkiniennes et lacunaires, soit deux des variantes de la cellule de Reed Sternberg qui sont également bien représentées. La cellule de Reed Sternberg est une cellule de grande taille (environ 40 microns), bi ou multinucléée, parfois mononucléée mais au noyau multilobé, plutôt claire et contenant des nucléoles très proéminents rappelant presque des inclusions virales. Son cytoplasme est dense. La cellule lacunaire se caractérise par son cytoplasme très abondant et clair.



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Le type à cellularité mixte tient son nom au caractère polymorphe de sa composition cellulaire. Toujours dans un environnement hodgkinien, on retrouve de nombreuses cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg. On peut également voir de la nécrose et une fibrose d’intensité variable habituellement non collagénique. Dans le type à déplétion lymphocytaire, il y a une nette prédominance des cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg mais cependant très atypiques, souvent anaplasiques avec peu de cellules d'accompagnement. Dans la forme dite "fibrose diffuse", la fibrose remplace progressivement les éléments cellulaires. La forme "réticulaire" est plus cellulaire, plus sarcomateuse. La nécrose est fréquente dans ces deux types. Le type riche en lymphocytes se définit par une prolifération habituellement diffuse de petits lymphocytes parmi lesquels se cachent des cellules hodgkiniennes et de Reed Sternberg dites classiques et donc avec un immunophénotype identique à celui des trois types précédents soit : CD45-; CD20-; CD15+; CD30+.

3.4.2

Histopathologie des lymphomes non hodgkiniens

C'est en 1966 que Rappaport présentait une première classification des lymphomes non hodgkiniens (LNH) basée non seulement sur le type de cellules constituantes mais également sur l’architecture de la prolifération. Plusieurs études ont démontré par la suite sa grande utilité, sa reproductibilité et son intérêt clinique. Cependant, le développement rapide des connaissances en immunologie au début des années 70 est responsable des nombreuses autres classifications proposées durant cette décade, ajoutant ainsi à la confusion et à la complexité des LNH. En 1982, un groupe d'experts internationaux, sous l’égide de l’Institut National du Cancer des États-Unis, a élaboré une classification appelée « Formulation de Travail pour usage clinique » dans le but d'uniformiser la terminologie employée dans la classification des LNH. La « Formulation de Travail » a vite été reconnue supérieure aux classifications précédentes, particulièrement pour le clinicien puisqu’elle était basée entre autres sur le pronostic des différents lymphomes. Cependant, toujours en raison du développement des connaissances, cette classification est rapidement devenue incomplète. C’est alors qu’un groupe international de travail réunissant d’éminents pathologistes a proposé une nouvelle classification publiée en 1998, soit la classification REAL (Revised European and American classification of Lymphomas). Un peu plus tard, en 2000, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié la dernière version de la classification des tumeurs hématopoïétiques incluant celle des lymphomes. Tout comme pour la classification REAL, elle définit chacun des lymphomes selon ses paramètres cliniques, son aspect histologique, l’immunophénotype des cellules constituantes, les données génotypiques du lymphome et enfin selon son pronostic. Le pronostic des lymphomes non hodgkiniens est déterminé entre autres par deux paramètres histologiques : le premier correspond au type de cellules constituant le lymphome, et le deuxième à l’architecture de la prolifération cellulaire. Le pronostic des lymphomes non hodgkiniens est donc parallèle au stade de différenciation des éléments



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cellulaires qui le composent ou au degré "d'activation cellulaire" auquel correspondent les lymphocytes néoplasiques. Ainsi, les lymphomes plus agressifs sont ceux constitués d'éléments immatures (lymphoblastes), ou de cellules très « activées » comme, par exemple, les grandes cellules ou enfin de cellules indifférenciés ou anaplasiques. On doit mentionner en terminant le paradoxe entourant les lymphomes non hodgkiniens. Ceux de malignité plus faible (croissance moins rapide) sont ordinairement d'emblée généralisés au moment de la présentation et s'accompagnent parfois d'une expression leucémique. Ce sont des lymphomes qui évoluent lentement, souvent sur plusieurs années et pour lesquels il est difficile d'obtenir une rémission complète après traitement. Ils ont un caractère récidivant et évoluent parfois vers un lymphome de plus grande malignité. À l'inverse, les lymphomes de grande malignité (croissance rapide) sont plus souvent localisés au moment du diagnostic. Si une rémission complète peut être obtenue chez un patient porteur d'un tel lymphome, les chances de guérison sont meilleures.



- 157 -

TABLEAU 9-1

LE BILAN D’EXTENSION DES LYMPHOMES SYSTÈME D’ANN ARBOR

STADE

DESCRIPTION DE L’ATTEINTE GANGLIONNAIRE

I

Une seule région ganglionnaire (I) ± une atteinte extra-lymphatique contiguë (IE) OU Un seul site extra-lymphatique isolé, sans atteinte ganglionnaire (IE)

II

Deux régions ganglionnaires ou plus d’un seul et même côté du diaphragme (II) ± atteinte contiguë d’un seul site ou organe extra-lymphatique (IIE)

III

Une ou plusieurs régions ganglionnaires réparties des deux côtés du diaphragme (III), et pouvant inclure la rate (IIIS) ± atteinte contiguë d’un seul site ou organe extra-lymphatique (IIIE)

IV

Atteinte de plus d’un site extra-lymphatique (sans atteinte ganglionnaire associée) OU Atteinte ganglionnaire quelconque + au moins un site extra-lymphatique non contigu

A = Absence ou B = Présence

SYMPTÔMES SYSTÉMIQUES (un seul suffit) - Fièvre (> 38° C) inexpliquée - Perte de poids (> 10% en 6 mois) inexpliquée - Sudation nocturne

X = Masse ganglionnaire de > 10cm de diamètre (Modification Cotswold)



- 158 -

TABLEAU 9-2

CLASSIFICATION DE L’O.M.S. DES NÉOPLASIES D’ORIGINE LYMPHOÏDE (les lymphomes sont indiqués en caractères italiques)

Origine lymphocytaire B

Origine lymphocytaire T ou NK

Précurseurs B - Leucémie/lymphome lymphoblastique B

Précurseurs T Leucémie/lymphome lymphoblastique T

Lymphocytes B matures - Leucémie lymphoïde chronique B/ lymphome à petits lymphocytes matures - Leucémie prolymphocytaire B - Lymphome lymphoplasmocytaire - Lymphome de la zone du manteau

Lymphocytes T ou NK matures - Leucémie prolymphocytaire T

- Lymphomes folliculaires (grades 1-3) - Lymphome de la zone marginale: type associé aux muqueuses (MALT) - Lymphome de la zone marginale: type ganglionnaire, avec ou sans cellules monocytoïdes - Lymphome de la zone marginale: type splénique - Leucémie à tricholeucocytes - Lymphome diffus à grandes cellules B et variantes – primitif du médiastin – intravasculaire – liquide d’épanchement- Lymphome de Burkitt - Plasmocytome - Myélome multiple

- Leucémie à grands lymphocytes granulés T - Leucémie à cellules NK - Lymphome extra-ganglionnaire à cellules T/NK, type nasal - Mycosis fongoïde - Syndrome de Sézary - Lymphome T angio-immunoblastique - Lymphome à cellules T périphériques - Leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (HTLV-1) - Lymphome anaplasique à grandes cellules (T ou nulles) - Lymphome anaplasique à grandes cellules primitif de la peau - Lymphome T sous-cutané, type panniculite - Lymphome T intestinal, type entéropathie - Lymphome hépato-splénique, type gamma/delta

Lymphomes Hodgkiniens Forme à prédominance lymphocytaire nodulaire Forme classique: Sclérose nodulaire (grades 1 et 2) Cellularité mixte Déplétion lymphocytaire Riche en lymphocytes



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FIGURE 9.2

ORIGINE CELLULAIRE PRÉSUMÉE DES NÉOPLASIES LYMPHOÏDES « B » Follicule secondaire du ganglion



- 160 -

3.5

La maladie de Hodgkin (ou lymphome hodgkinien)

3.5.1

Épidémiologie et origine

L’incidence de la maladie de Hodgkin, stable depuis 50 ans, est aujourd’hui de six à sept fois moindre que celle des lymphomes non hodgkiniens. Elle s’observe le plus souvent chez les jeunes adultes de 20 à 35 ans, contrastant ainsi avec les lymphomes non hodgkiniens dont l’incidence maximale se situe entre 65 et 74 ans (Figure 9-2). Incidence annuelle /100,000 habitants

Mortalité annuelle /100,000 habitants

HODGKIN

2,7

0,5

NON HODGKIN

19,1

8,7

Survie à 5 ans (%) 83,8 (vs 30,0 en 1950)

55,0 (vs 33,0 en 1950)

Il est maintenant établi que les lymphomes hodgkiniens originent tous d’une aberration cellulaire de la lignée lymphocytaire B, mais leur étiologie demeure toujours inconnue. La cellule maligne pathognomonique observée dans les ganglions biopsiés est appelée cellule de Reed-Sternberg.

3.5.2

Présentation clinique

L’adénopathie superficielle isolée, le plus souvent à la région cervicale – mais aussi axillaire – est un des modes de présentation parmi les plus fréquents de la maladie de Hodgkin. L’adénopathie est habituellement indolore et sans autre symptôme systémique. Le malade la découvre souvent au hasard, en se lavant ou en se rasant. L’adénopathie profonde avec compression, le plus souvent au médiastin, sera révélée par une toux sèche, une certaine gêne respiratoire et, dans certains cas, par les manifestations typiques d’un syndrome de la veine cave supérieure avec gonflement du cou et du visage, étourdissements en position déclive et apparition de veines collatérales dilatées à la partie supérieure et antérieure du thorax et à la base du cou (jugulaires). Dans ces cas, la radiographie simple du poumon permettra d’observer un élargissement anormal du médiastin suggérant fortement la présence d’une masse d’origine ganglionnaire. La polyadénopathie avec ou sans fièvre et atteinte de l’état général. Une hépatosplénomégalie peut être associée. Chez un individu jeune, ce mode de présentation évoque surtout l’existence d’une mononucléose infectieuse à EBV. En l’absence de lymphocytose à la formule sanguine ou d’un Monotest positif, il faut alors sérieusement envisager la possibilité d’une maladie de Hodgkin disséminée. Chez les malades plus âgés, ce mode de présentation entraîne d’emblée une forte suspicion de lymphome, hodgkinien ou non hodgkinien, dont le diagnostic devra être précisé par une biopsie. Cahier 2, chapitre 9


- 161 -

Des modes de présentation beaucoup plus rares se rencontrent dans les formes viscérales isolées de la maladie de Hodgkin (poumon, foie, os, système nerveux). La maladie peut parfois se présenter aussi sous forme de fièvre isolée, d’étiologie indéterminée au début. Dans un cas comme dans l’autre, ces modes de présentation constituent souvent un défi diagnostique de taille dont l’issue ne peut être tranchée que par une biopsie ciblée sur l’organe atteint ou par une biopsie ostéomédullaire démontrant les critères du diagnostic d’une maladie de Hodgkin (cellules hodgkiniennes ou de ReedSternberg). 3.5.3

Diagnostic

Dans tous les cas, le diagnostic d’une maladie de Hodgkin doit être confirmé par une biopsie. Le site recommandé est généralement le ganglion le plus important et le plus accessible. Dans certains cas, il est nécessaire de procéder à une médiastinotomie, une thoracotomie ou à une laparotomie. Il est important d’informer au préalable le chirurgien de l’hypothèse d’un lymphome de façon à ce qu’il en avertisse aussi le pathologiste afin de s’assurer de la qualité de l’échantillon à prélever. Bien que moins traumatisantes pour le malade, il arrive assez souvent que les biopsies au trocart effectuées sous guidage radiologique ne permettent pas d’obtenir suffisamment de matériel pour permettre au pathologiste d’effectuer un examen complet et détaillé. Le rapport du pathologiste doit indiquer le diagnostic définitif d’un lymphome de Hodgkin ainsi que le type histologique spécifique selon la classification de l’OMS (voir la section précédente sur l’histopathologie ganglionnaire) : ¾ Hodgkin, forme nodulaire, à prédominance lymphocytaire ¾ Hodgkin, forme classique : 9 Riche en lymphocytes 9 Sclérose nodulaire (grade 1 ou 2) 9 Cellularité mixte 9 Déplétion lymphocytaire 3.5.4 Bilan d’extension Une fois le diagnostic confirmé, il est essentiel de procéder sans délai à un bilan complet visant à établir le stade (I à IV) d’extension de la maladie. La première étape du bilan doit inclure un examen physique complet et minutieux du malade où l’on notera tous les sites anatomiques d’atteinte certaine ou probable par la maladie de Hodgkin. Au questionnaire, il faut aussi amener le malade à bien préciser la présence ou non de symptômes de type « B » du système d’Ann Arbor, i.e. une fièvre bien documentée et autrement inexpliquée, une perte de poids significative sans autre explication plausible et enfin la présence ou non d’une sudation nocturne anormale et non équivoque. Certains autres symptômes caractéristiques, comme le prurit ou la douleur ganglionnaire suite à l’ingestion d’alcool, peuvent aussi être recherchés bien qu’ils soient beaucoup plus rares et qu’ils ne justifient pas la désignation « B ». On arrivera ainsi à établir dans un premier temps le stade clinique de la maladie.



- 162 -

L’examen physique doit toujours être complémenté par une imagerie détaillée, morphologique et fonctionnelle comprenant des tomodensitométries cervicale, thoracique, abdominale et pelvienne de même qu’une scintigraphie pancorporelle au gallium. Là où cette technologie existe, la scintigraphie au gallium peut être avantageusement remplacée par une tomoscintigraphie par émission de positrons (PET scan), encore plus sensible à démontrer tous les sites profonds d’atteinte de la maladie, même en l’absence d’atteinte radiologique (Figure 9-3). Le bilan d’imagerie devrait normalement être effectué dans un délai maximum de deux semaines et il doit conduire à l’établissement du stade radiologique définitif de la maladie en utilisant le système d’Ann Arbor (I à IV ± E et A ou B ± X). La moelle osseuse peut parfois être atteinte dans la maladie de Hodgkin et cette localisation extra-lymphatique peut aisément passer inaperçue à l’imagerie. Dans tous les cas accompagnés de symptômes B, et dans ceux où l’imagerie, la clinique ou la formule sanguine laisseraient soupçonner l’existence d’une atteinte osseuse ou médullaire, il est recommandé de procéder à une biopsie ostéomédullaire afin de ne pas sous-estimer un stade IV.

3.5.5

Pronostic

Le lymphome hodgkinien est un des cancers actuellement les plus curables. En ce sens, il comporte le plus souvent un « bon » pronostic. La survie rapportée à cinq ans, tout stade confondu, est de 84,7%. Cette généralisation doit néanmoins être modulée par l’existence de facteurs susceptibles d’influencer de manière importante l’évolution naturelle de la maladie ou sa réponse au traitement dans chaque cas particulier. Le stade d’extension constitue le facteur pronostique le plus important dans la curabilité de la maladie : >95 % dans les stades I et < 70% dans les stades IV. L’âge plus avancé (> 45 ans) et la présence de symptômes B constituent eux aussi sans contredit des facteurs de moins bon pronostic. Le type histologique a moins d’influence sur l’évolution, d’abord parce que la plupart des cas observés sont de grade intermédiaire (sclérose nodulaire ou cellularité mixte) et que les cas de déplétion lymphocytaire sont extrêmement rares et souvent associés d’emblée à un stade élevé, déjà moins favorable. Le type nodulaire (à prédominance lymphocytaire) évolue davantage comme un lymphome non hodgkinien du même type, c’est-à-dire par rémissions et rechutes successives, permettant néanmoins de survivre pendant plusieurs années. D’autres facteurs présents au diagnostic et reconnus capables d’influencer le pronostic de la maladie sont : le sexe (M>F), la vitesse de sédimentation érythrocytaire (> 30 mm/hre), l’anémie (< 105 g/L), l’hypoalbuminémie (< 40g/L), l’hyperleucocytose (>15 x109/L) et la lymphopénie (< 0.8 x 109/L).



- 163 -

3.5.6

Principes du traitement

La chimiothérapie et la radiothérapie, utilisées seules ou en combinaison, sont les modes de traitement privilégiés de la maladie de Hodgkin. La radiothérapie seule en champs étendus (Figure 9-4), curative et largement utilisée autrefois dans les stades I et II de la maladie, est maintenant considérée comme dangereuse à long terme en raison de son association avec les néoplasies secondaires survenant 10 à 20 ans plus tard. La tendance actuelle, dans les stades I et IIA est donc d’administrer d’abord une chimiothérapie standard (voir ABVD ci-dessous) mais de courte durée (ex : 2-4 cycles), complémentée d’une radiothérapie sur des champs limités, dont l’étendue se restreint strictement au site (ou sites) de l’atteinte initiale. La radiothérapie seule (champ limité) est probablement suffisante dans les rares cas de stade IA de prédominance lymphocytaire et à localisation cervicale haute (souvenez-vous d’un certain hockeyeur bien connu…). Dans tous les autres stades, on recommande d’utiliser d’emblée la polychimiothérapie à l’aide du protocole ABVD (Adriamycine™, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) pour un total de 6 ou 8 cycles d’une durée de 28 jours chacun. Une radiothérapie complémentaire sur des champs limités est conseillée seulement s’il existait au départ des masses ganglionnaires d’un diamètre supérieur à 10 cm. Advenant une récidive post-traitement (5 à 25% des cas, selon le stade initial), une chimiothérapie sera toujours proposée d’emblée dans l’espoir d’un réchappage. Dans certains cas, on envisagera un traitement de chimiothérapie myéloablative à très forte dose suivi d’une autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Cette stratégie permet encore d’enrayer définitivement la maladie dans > 50% des cas. Le principal problème relié au traitement de la maladie de Hodgkin tient au fait qu’il s’adresse très souvent à des individus jeunes qui survivent longtemps à leur maladie et qui peuvent, plusieurs années plus tard, développer d’autres cancers dont l’apparition est favorisée par le traitement du premier! Les néoplasies secondaires le plus souvent observées sont la leucémie aiguë myéloïde, les lymphomes non hodgkiniens et les cancers solides de divers types, souvent déterminés par le site préalable d’irradiation (poumon, sein, estomac, etc.). La recherche clinique en cours s’efforce actuellement de mettre au point des formes de traitement toujours efficaces mais plus sécuritaires à long terme. Les résultats de ces études ne pourront être connus que dans plusieurs années.



- 164 -

FIGURE 9.3

INCIDENCE DES LYMPHOMES SELON L’ÂGE (USA, PÉRIODE 1995-1999)

40.0%

% des nouveaux cas

Hodgkin 30.0%

Non Hodgkin 20.0%

10.0%

0.0% <20

20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84

>85

tranche d'âge (ans)



- 165 -

FIGURE 9.4 TOMOSCINTIGRAPHIE PAR ÉMISSION DE POSITRONS (PET SCAN) DANS LES LYMPHOMES (Accumulation de 18fluorodéoxyglucose dans les sites ganglionnaires atteints)

NB : L’accumulation au cœur, aux reins et à la vessie est normale et physiologique.

Au diagnostic

FRONTAL

Après traitement

LATÉRAL



- 166 -

FIGURE 9.5 MODALITÉS D’ADMINISTRATION DE LA RADIOTHÉRAPIE SUR CHAMPS ÉTENDUS DANS LA MALADIE DE HODGKIN

A : LE MANTELET B : LE « Y » INVERSÉ C : LE MANTELET AVEC ÉTAGE SUPÉRIEUR DE L’ABDOMEN D : L’IRRADIATION GANGLIONNAIRE TOTALE



- 167 -

3.6

Les lymphomes non hodgkiniens

3.6.1

Épidémiologie et origine

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont beaucoup plus fréquents que la maladie de Hodgkin, et leur incidence, pour des raisons inconnues, a doublé depuis 30 ans en Amérique du nord, si bien qu’ils sont actuellement au sixième rang de l’incidence annuelle de tous les types de cancers aux USA. Ils se rencontrent à tous les âges, mais leur fréquence augmente avec l’âge, comme pour la plupart des autres cancers (voir Figure 9-3). Le nombre annuel de décès par lymphome non hodgkinien enregistré aux USA a augmenté de 128% depuis 1950, alors que pour la maladie de Hodgkin, il a diminué de 73% au cours de la même période. Incidence annuelle /100,000 habitants

Mortalité annuelle /100,000 habitants

NON HODGKIN

19,1

8,7

HODGKIN

2,7

0,5

Survie à 5 ans (%) 55,0 (vs 33,0 en 1950)

83.8 (vs 30,0 en 1950)

Contrairement à la maladie de Hodgkin, les LNH constituent un groupe hétérogène de tumeurs ganglionnaires originant aussi bien des lymphocytes B (80%) que des lymphocytes T (20%). Les cellules tumorales observées sont généralement des lymphocytes monoclonaux de petite, de moyenne ou de grande taille, ou parfois des lymphoblastes. Certains clones néoplasiques sont porteurs d’anomalies chromosomiques spécifiques (ex: translocation 14;18 dans les lymphomes B folliculaires ou translocation 8;14 dans les lymphomes de Burkitt). Certaines de ces néoplasies lymphoïdes ont une contrepartie leucémique (ex : lymphome lymphoblastique et leucémie aiguë lymphoblastique; lymphome de Burkitt et leucémie aiguë lymphoïde L3 (de type Burkitt); lymphome lymphoïde à petites cellules matures et leucémie lymphoïde chronique). Leur étiologie demeure largement inconnue bien qu’une implication causale du virus d’Epstein Barr ait été démontrée jusqu’ici dans au moins trois variétés de LNH.

3.6.2

Présentation clinique

Dans plus de 50 % des cas, la maladie se présente par une atteinte ganglionnaire unique ou multiple, avec ou sans atteinte associée de l’état général. Les adénopathies n’ont pas de siège privilégié et elles peuvent être superficielles et palpables (cou, aisselles, aines) aussi bien que profondes (médiastin, rétropéritoine, mésentère). La rate seule peut être atteinte dans certains cas, la maladie se présentant sous forme d’une splénomégalie isolée. Il est toujours utile, dans ces cas, de vérifier la formule sanguine à la recherche d’une lymphocytose anormale dont l’immunotypage pourrait révéler une origine lymphomateuse.



- 168 -

Les présentations extra-ganglionnaires, primitives ou secondaires, sont beaucoup plus fréquentes dans les LNH que dans la maladie de Hodgkin. Les principaux sites de présentation sont : 9 la moelle osseuse; 9 l’estomac, l’intestin grêle ou le côlon; les plus fréquents 9 le foie; 9 la peau et le tissu sous cutané 9 le système nerveux central (méninges en particulier); 9 les poumons; 9 la sphère ORL; 9 les glandes lacrymales et salivaires; 9 la glande thyroïde; 9 les os. Les lymphomes non hodgkiniens peuvent s’observer plus fréquemment chez certains malades, lorsqu’il existe un contexte clinique propice, comme une déficience immunitaire, (ex: SIDA, greffe d’organe) ou une maladie auto-immune chronique (ex : polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren). Les LNH peuvent aussi survenir comme second cancer chez les malades traités plusieurs années auparavant par chimiothérapie ou radiothérapie pour un premier cancer (ex : maladie de Hodgkin). Il existe enfin des formes de lymphomes non hodgkiniens avec expression leucémique, d’emblée ou secondairement. Il peut être difficile, voire impossible, de distinguer ces lymphomes des leucémies lymphoïdes avec envahissement ganglionnaire puisqu’il s’agit souvent des mêmes cellules néoplasiques (mêmes marqueurs phénotypiques) dont l’expression tumorale s’exprime différemment d’un cas à l’autre ou parfois chez un même malade en fonction du temps. Citons comme exemples le lymphome lymphoblastique T et la leucémie aiguë lymphoblastique T, ou encore le lymphome B à petites cellules matures (de type LLC) et la leucémie lymphoïde chronique B. 3.6.3 La place prépondérante de l'anatomopathologie La définition anatomopathologie est extrêmement importante non seulement pour le diagnostic mais aussi dans l’établissement du pronostic des LNH. Ceci diffère du cas des lymphomes hodgkiniens, plus homogènes, et où la variante histologique possède beaucoup moins d’importance dans la détermination du pronostic. La classification la plus récente des lymphomes, celle de l’OMS, tient compte du phénotype d’origine (T ou B), de la morphologie ganglionnaire et cellulaire, et enfin des marqueurs cytogénétiques, immunologiques et bio-moléculaires pour finalement distinguer une trentaine de LNH différents possédant chacun son incidence propre, son agressivité biologique, son évolution naturelle et sa réponse au traitement. Il va sans dire que, pour établir un diagnostic exact, une biopsie de bonne qualité s’impose dans tous les cas et que l’échantillon doit être interprété par un pathologiste expérimenté ayant à sa disposition tous les outils nécessaires à la caractérisation de la maladie : immunohistochimie, cytogénétique et biologie moléculaire (Southern blot, PCR, etc.).



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Le rapport anatomopathologique doit essentiellement pouvoir fournir tous les renseignements pertinents parmi les suivants : 1. l’envahissement néoplasique lymphoïde du ganglion; 2. le patron architectural du LNH : folliculaire ou diffus; 3. la description des cellules tumorales (grandes ou petites, encochées ou non, à noyaux matures ou immatures, aspect monocytoïde, blastes etc.); 4. l’immunophénotype principal T ou B et la présence de marqueurs spécifiques d’une sous-population lymphocytaire précise (CD3, CD20, CD5, CD4, CD8, etc.); 5. la présence d’un réarrangement génique des récepteurs B ou T, confirmant la monoclonalité; 6. la présence de toute protéine aberrante, excessive ou caractéristique d’une variété particulière de LNH (ex: bcl-1 dans les lymphomes du manteau ou alk dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules); 7. s’il y a lieu, la présence de translocations spécifiques associées à la prolifération tumorale; 8. enfin, un diagnostic précis permettant de classer le LNH au sein des différentes entités B ou T décrites dans la classification de l’OMS. 3.6.4 Bilan d’extension Comme pour les lymphomes hodgkiniens, il est important, dans les LNH, d’établir au départ le degré d’extension anatomique de la maladie en utilisant le système d’Ann Arbor. Au-delà du questionnaire et de l’examen physique, la tomodensitométrie axiale complète est de rigueur et une biopsie de moelle osseuse doit aussi être effectuée dans tous les cas car les atteintes médullaires sont fréquentes dans les lymphomes non hodgkiniens, même en l’absence de symptômes B. En raison de la fréquence et de la variété des sites extra-ganglionnaires de ces lymphomes, certains examens additionnels doivent parfois être prévus, comme une ponction lombaire, un transit du grêle ou une scintigraphie osseuse (le PET scan peut aussi être utile). Certains types particuliers de LNH (digestifs, cutanés, ceux du système nerveux) doivent être stadés en fonction d’un système de classification différent de celui d’Ann Arbor, mieux adapté à leur nature et à leur évolution. Même si l’histologie du LNH arrive au premier plan parmi les facteurs de pronostic, le degré d’extension anatomique constitue lui aussi un élément important qui ne doit jamais être négligé dans l’évaluation initiale d’un LNH ou lors d’une récidive de la maladie. 3.6.5

Pronostic

Tel que déjà mentionné, c’est le type histologique du LNH qui détermine en premier lieu son pronostic et sa survie (Tableau 9-4). Une certaine généralisation permet d’avancer les principes suivants : certains types de lymphomes, dits biologiquement indolents ou de Cahier 2, chapitre 9


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faible malignité (ex : LNH folliculaires, à petites cellules, MALT) et souvent disséminés au diagnostic sont incurables, mais ils peuvent évoluer par rémissions et rechutes successives pendant plusieurs années (5 à 15 ans) avant d’entraîner des symptômes importants et, éventuellement, la mort du malade en dépit des traitements appliqués. D’autres LNH, biologiquement agressifs ou de malignité élevée (ex : LNH diffus à grandes cellules, Burkitt, anaplasiques) se présentent plus souvent à un stade I ou II d’Ann Arbor. Ils ont une évolution naturelle qui, sans traitement, peut devenir rapidement fatale (quelques semaines ou mois), mais ils peuvent néanmoins être guéris dans une proportion importante des cas, moyennant l’institution rapide d’un traitement approprié. Ce paradoxe est habituellement expliqué par le fait que les LNH de malignité élevée originent de cellules en multiplication rapide, ouvrant ainsi la porte à l’action de plusieurs agents de chimiothérapie efficaces à différentes phases du cycle cellulaire, tandis que les LNH de faible malignité originent, eux, de cellules qui demeurent le plus souvent au repos (phase G0 ou G1 du cycle cellulaire) et sont par conséquent peu sensibles aux mêmes agents thérapeutiques. Certains lymphomes, ceux de la zone du manteau par exemple (histologie diffuse, à petites cellules), se situent à mi-chemin entre ces deux extrêmes et constituent de ce fait un défi pronostique et thérapeutique particulier. D’autres facteurs peuvent moduler de façon importante le taux de survie ou la curabilité suggérés au départ par le diagnostic histologique. L’extension de la maladie (stade d’Ann Arbor), l’âge du patient, son état général au diagnostic et une élévation anormale du taux sérique de la LDH (déshydrogénase lactique) sont autant de variables qui, combinées, servent à estimer dans chaque cas le risque global et la réponse attendue au traitement (Tableaux 9-5, a et b). 3.6.6


La chimiothérapie et, plus récemment, l’immunothérapie sont les modes préférés de traitement des lymphomes non hodgkiniens. La radiothérapie occupe aussi une place, mais le plus souvent secondaire et de nature palliative. Dans certains cas de lymphomes indolents, asymptomatiques et incurables, il est justifié de ne proposer aucun traitement immédiat, et ce parfois pendant de longues périodes. Les agents de chimiothérapie les plus souvent utilisés, seuls ou en combinaison, sont les alkylants (ex: cyclophosphamide), les alcaloïdes de la pervenche (ex: vincristine), les analogues des purines (ex : fludarabine) et les anthracyclines (ex : doxorubicine), presque toujours associés à la prednisone, elle-même possédant des propriétés lympholytiques. Le protocole standard de polychimiothérapie recommandé dans les lymphomes de haute malignité porte le nom de CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, Oncovin™ et prednisone). Les protocoles de réchappage, utilisés lors des rechutes, font appel à d’autres agents cytotoxiques comme l’ifosphamide, l’étoposide ou les dérivés du platine, toujours utilisés en combinaison. Ces protocoles impliquent parfois de très hautes doses de médicaments et doivent être associés à une autogreffe de cellules-souches hématopoïétiques pour pouvoir être administrés en toute sécurité. L’immunothérapie occupe depuis quelques années une place nouvelle et très intéressante dans l’arsenal thérapeutique des lymphomes grâce au développement et à la mise



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en marché d’anticorps monoclonaux humains ou hybrides (murins-humains) dirigés spécifiquement contre certains antigènes de la surface lymphocytaire (ex: anti-CD20, anti-CD52). Il s’agit en fait d’une thérapie ciblée dont les effets toxiques, contrairement à ceux de la chimiothérapie, n’atteignent que les cellules tumorales, sans exercer d’effet secondaire sur les cellules normales. Certains de ces anticorps peuvent être conjugués à des isotopes radioactifs comme l’yttrium-90, augmentant ainsi de façon considérable leur effet cytotoxique local. Des essais cliniques effectués dans le traitement dans lymphomes B diffus à grandes cellules ont déjà démontré une efficacité nettement supérieure de la chimiothérapie lorsque combinée au rituximab, un anticorps hybride anti-CD20. Une autre forme d’immunothérapie adoptive parfois utilisée dans le traitement des LNH est l’allogreffe de cellules-souches hématopoïétiques. Chez les malades plus jeunes ayant un donneur HLA-compatible, cette forme de traitement peut être envisagée dans certains cas sélectionnés. La radiothérapie occupe une place d’appoint dans le traitement des LNH. Elle s’avère particulièrement efficace dans les formes indolentes, composées principalement de cellules qui ne sont pas activement engagées dans le cycle mitotique. On l’utilise souvent en complément d’un traitement de chimiothérapie sur les sites tumoraux de plus de 10 cm, dans le but d’éviter le risque d’une récidive locale. Elle peut être particulièrement utile comme traitement local lorsqu’il y a compression d’organes ou douleur en association avec des masses lymphomateuses.



- 172 -

TABLEAU 9-3 LYMPHOMES NON HODGKINIENS FRÉQUENCE DES PRINCIPAUX TYPES HISTOLOGIQUES AU DIAGNOSTIC

TYPE SELON CLASSIFICATION OMS

FRÉQUENCE (%)

Diffus B à grandes cellules

31

Folliculaire (grades 1,2 ou 3)

22

Zone marginale, MALT

8

T périphérique

7

Diffus B à petits lymphocytes matures (type LLC)

7

Zone du manteau

6

Anaplasique à grandes cellules T ou NK

2

Zone marginale, ganglionnaire (B-monocytoïde)

2

Lymphoblastique T

2

Lymphoplasmocytaire

1

Burkitt

<1

80%



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TABLEAU 9-4

LYMPHOMES NON HODGKINIENS A- CLASSEMENT EN FONCTION DE LEUR DEGRÉ DE MALIGNITÉ LYMPHOMES B

Faible malignité

Malignité élevée

Malignité très élevée

LYMPHOMES T

À petits lymphocytes matures (type LLC) Lymphoplasmocytaire Folliculaires de grades 1 et 2 Zone marginale: MALT, ganglionnaire ou splénique Zone du manteau Folliculaire grade 3 (grandes cellules) Diffus B à grandes cellules B primitif du médiastin (grandes cellules) Burkitt Lymphoblastique B

Mycosis fongoïde

T Périphérique Lymphadénite angioimmunoblastique Lymphomes angiocentriques T intestinal Anaplasique à grandes cellules Lymphoblastique T

B- CLASSEMEMENT EN FONCTION DE LEUR PRONOSTIC CLINIQUE Type selon classification OMS Anaplasique à grandes cellules, T ou NK Zone marginale, MALT Folliculaire (grades 1,2 ou 3) Lymphoplasmocytaire Zone marginale, ganglionnaire (B monocytoïde) À petites cellules matures (type LLC) Primitif du médiastin à grandes cellules Diffus à grandes cellules B Burkitt Zone du manteau Lymphoblastique T T périphérique


survie à 5 ans (%)

curabilité

77 74 72 59 57

+ -

51 50 46 44 27 26 25

+ + + + ±


- 174 -

TABLEAU 9-5a INDICE PRONOSTIQUE INTERNATIONAL « IPI » POUR LES LYMPHOMES - B DIFFUS À GRANDES CELLULES [Shipp M., NEJM 329(14):987-94, 1993] FACTEUR

RISQUE RELATIF

Âge > 60 ans LDH > limite normale supérieure État général (classe > 1 sur 4) Stade d’Ann Arbor > 2 > 1 site extra-ganglionnaire

1.96 1.95 1.80 1.47 1.48

RISQUE (selon indice international)

# DE FACTEURS DE RISQUE

Faible Moyen Élevé Très élevé

0 ou 1 2 3 4 ou 5

SURVIE DES LYMPHOMES B DIFFUS À GRANDES CELLULES SELON L’IPI [Shipp M., BLOOD, 83:1165, 1994]

RISQUE:

% survie

Faible

Moyen Très élevé Élevé

Années Cahier 2, chapitre 9


- 175 -

TABLEAU 9-5b INDICE PRONOSTIQUE INTERNATIONAL « FLIPI » POUR LES LYMPHOMES - B FOLLICULAIRES [Solal-Céligny P. et al. BLOOD 104:1258-65, 2004]

FACTEUR

RISQUE RELATIF

Âge ≥ 60 ans LDH > limite normale supérieure Taux d’hémoglobine < 120 g/l Stade d’Ann Arbor > 2 > 4 sites ganglionnaires atteints

2.38 1.50 1.55 2.00 1.39

RISQUE (selon indice international)

# DE FACTEURS DE RISQUE

Faible Moyen Élevé

0 ou 1 2 ≥3

SURVIE DES LYMPHOMES - B FOLLICULAIRES SELON LE FLIPI [Solal-Céligny P. et al. BLOOD 104:1258-65, 2004] RISQUE:



- 176 -

TABLEAU 9-6 TABLEAU COMPARATIF DES PRINICPALES CARACTÉRISTIQUES DES LYMPHOMES HODGKINIENS ET NON HODGKINIENS

HODGKIN

NON HODGKIN

Plus rare (2,7/100,000/an)

Plus fréquent (19,1/100,000/an)

Patients jeunes (20 – 35 ans)

Patients âgés (> 60 ans)

Cellule tumorale :

Cellule tumorale :

Reed – Sternberg ou Hodgkinienne

Lymphocyte ou lymphoblaste

Biopsie nécessaire au diagnostic

Biopsie nécessaire au diagnostic

5 variétés histologiques

> 25 variétés histologiques

Toujours d’origine lymphocytaire B

Origine lymphocytaire B (80%), T ou NK

Facteurs du pronostic :

Facteurs du pronostic :

Plus important : stade d’Ann Arbor Moins important : histologie

Plus important : histologie Moins important : stade d’Ann Arbor

Moelle osseuse rarement envahie

Moelle osseuse souvent envahie

Rarement extraganglionnaire

Souvent extraganglionnaire

Jamais d’expression leucémique

Expression leucémique parfois

Curabilité élevée (75 – 95%)

Curabilité variable et paradoxale (0 – 75%)

Traitement :

Traitement :

Polychimiothérapie Radiothérapie Autogreffe de cellules-souches


Abstention/observation Monochimiothérapie Polychimiothérapie Immunothérapie Radiothérapie Autogreffe de cellules-souches Allogreffe de cellules-souches


- 177 -

AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 9-3 ] N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation.

1.

Décrivez les principaux éléments du système d’Ann Arbor utilisés pour classifier l’extension anatomique des lymphomes. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

2.

Quels sont les trois symptômes d’atteinte systémique permettant d’apposer le suffixe « B » au stade d’Ann Arbor ? Combien en faut-il pour qu’un malade soit dit «B»? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

3.

Quelle est la cellule néoplasique pathognomonique nécessaire à l’établissement du diagnostic d’un lymphome hodgkinien ? __________________________________________________________________

4.

Donnez la classification histologique actuellement reconnue de la maladie de Hodgkin. Faire quelques commentaires sur la valeur pronostique de cette classification. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

5.

Quels sont les 2 variantes histologiques les plus fréquemment observées de lymphomes non hodgkiniens ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



- 178 -

6.

Quels sont les principaux paramètres utilisés pour la classification histopathologique des lymphomes non hodgkiniens selon l’OMS ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

VRAI OU FAUX ? 7.

L’envahissement de la moelle osseuse est très rare dans les lymphomes non hodgkiniens. VRAI

8.

FAUX

FAUX

FAUX

Une atteinte d’un organe extra-lymphatique sans atteinte ganglionnaire ni splénique associée correspond à un stade IV de la classification d’Ann Arbor. VRAI

12.

Il est possible d’observer un envahissement sanguin de type leucémique au cours de l’évolution d’un lymphome hodgkinien. VRAI

11.

Un lymphome non hodgkinien a plus de chances de survenir chez un patient déjà traité pour maladie de Hodgkin que chez un individu normal. VRAI

10.

FAUX

Le type histologique a une plus grande valeur pronostique dans les lymphomes non hodgkiniens qu’hodgkiniens. VRAI

9.

FAUX

La radiothérapie occupe une place privilégiée dans le traitement des lymphomes. VRAI


FAUX


- 179 -


[ CHAPITRE 9-3 ] 1.

Le système d’Ann Arbor comporte 4 stades d’extension : -

une seule région ganglionnaire (Stade I) deux régions ou plus, d’un même côté du diaphragme (Stade II) deux régions ou plus, des deux côtés du diaphragme (Stade III) atteinte extra-lymphatique non isolée et non-contiguë (Stade IV)

+ suffixe A ou B selon présence ou absence de symptômes systémiques + suffixe X si masses de > 10cm 2.

Fièvre documentée et autrement inexpliquée; perte de > de 10% du poids habituel depuis 6 mois sans explication autre; sudation nocturne abondante. Un seul symptôme suffit pour le suffixe « B »

3.

La cellule de Reed-Sternberg ou variante mononucléée dite cellule hodgkinienne.

4.

Forme prédominance lymphocytaire Forme classique - Riche en lymphocytes - Sclérose nodulaire - Cellularité mixte - Déplétion lymphocytaire Généralement, plus il y a de cellules néoplasiques (RS ou hodgkiniennes), pire sera le pronostic de la maladie… et vice-versa.

5.

Lymphome folliculaire B (22%) et lymphome B diffus à grandes cellules (31%).

6.

La morphologie, le phénotype immun (immunohistochimie), la cytogénétique et la présence de marqueurs particuliers.

7.

FAUX. La moelle est souvent envahie dans les lymphomes non hodgkiniens, même et particulièrement dans les formes indolentes et peu symptomatiques.



- 180 -

8.

VRAI.

9.

VRAI. Les lymphomes non hodgkiniens font partie des cancers secondaires observés comme conséquence à long terme du traitement de la maladie de Hodgkin.

10.

FAUX. Il n’y a pas d’expression leucémique connue de la maladie de Hodgkin, contrairement au cas des lymphomes non hodgkiniens qui peuvent se présenter de cette manière, soit d’emblée au moment du diagnostic, soit plus tard au cours de leur évolution.

11.

FAUX. Lorsqu’il n’y a qu’un seul organe extra-lymphatique atteint SANS atteinte ganglionnaire associée, on classifie comme stade I.

12.

FAUX. La radiothérapie n’occupe maintenant qu’une place d’appoint dans le traitement des lymphomes, hodgkiniens ou non hodgkiniens.



- 181 -

4.

LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES

4.1

Introduction

Cette section s’adresse spécifiquement à un groupe de maladies lymphoprolifératives issues des lymphocytes B matures engagés dans la transformation plasmocytaire et dont la fonction principale est de secréter des immunoglobulines (ou gammaglobulines). Normalement, les immunoglobulines du sérum sont polyclonales puisqu’elles originent simultanément d’une multiplicité de clones ou de familles de plasmocytes secrétant chacune un anticorps d’un type immunochimique particulier, dirigé contre un antigène particulier. Chez certains malades, lors d’une électrophorèse des protéines, on peut observer dans le sérum et/ou dans l’urine la présence, en concentration nettement anormale, d’une gamma-globuline prédominante dont toutes les molécules, à l’immunofixation, appartiennent à une même classe (IgG, IgA ou IgM) et possèdent une même chaîne légère. La détection d’une telle immunoglobuline (ou paraprotéine) dite monoclonale évoque toujours l’existence sous-jacente d’un clone plasmocytaire ou lympho-plasmocytaire néoplasique, capable d’entraîner tôt ou tard diverses manifestations pathologiques.

4.2

Rappel sur les immunoglobulines normales

Chaque molécule d'immunoglobuline est composée de deux chaînes légères identiques et deux chaînes lourdes identiques. Elles sont reliées entre elles par des ponts disulfures. Chaque chaîne porte des motifs antigéniques qui la caractérisent immunologiquement. Les chaînes légères peuvent être soit de type kappa, soit de type lambda, mais elles sont identiques dans toutes les classes d'immunoglobulines. Au contraire, les chaînes lourdes sont différentes dans chaque classe : gamma pour les IgG, alpha pour les IgA, mu pour les IgM, delta pour les IgD, etc. La partie C-terminale des chaînes légères et lourdes est constante alors que la partie N-terminale est variable à l'intérieur d'un même type immunochimique. C'est cette dernière partie de la molécule de l'anticorps qui se combine à l'antigène correspondant. Chez l'adulte normal, la concentration moyenne des IgG sériques est de 11,7 g/L tandis qu'elle est de 2,2 g/L pour les IgA et de 1,2 g/L pour les IgM. Le poids moléculaire des IgG et des IgA est de 160,000, tandis qu'il est d'environ 1,000,000 pour les IgM. Les chaînes légères ont un poids moléculaire de 22,000, ce qui explique que lorsqu'elles



- 182 -

circulent à l’état libre dans le sérum, elles traversent facilement le filtre glomérulaire pour être éliminées dans l'urine. Les IgG constituent le support principal des anticorps, tandis que les IgM apportent le support des immunisations initiales. Les IgA se retrouvent en particulier dans les liquides de sécrétion. Seules les IgG sont capables de traverser la barrière placentaire. Les immunoglobulines sont sécrétées principalement par les plasmocytes, mais aussi par certains lymphocytes B partiellement différentiés appelés lymphoplasmocytes (sécrétion d’IgM surtout). Les immunoglobulines normales du sérum représentent donc une population très variée de molécules (anticorps) différentes, appartenant à des sous-classes multiples, avec déterminants antigéniques différents et activité anticorps différente; ces immunoglobulines sont sécrétées par de nombreux clones plasmocytaires différents. De telle sorte que l'hétérogénéité biochimique de la population des immunoglobulines du sérum se traduit normalement par une hétérogénéité correspondante de leurs propriétés physiques : en conséquence, la vitesse de migration électrophorétique est très variable, ce qui se traduit par un étalement considérable de l'une ou l'autre classe des immunoglobulines normales. L’analyse qualitative des immunoglobulines du sérum ou de l'urine s’effectue par les techniques courantes d’électrophorèse et d’immunofixation; cette dernière fait appel à des antisérums spécifiques anti-chaînes lourdes et anti-chaînes légères, permettant d’identifier avec exactitude la classe d’appartenance et la monoclonalité (kappa ou lambda) d’une immunoglobuline en excès. Dans l’urine, les mêmes techniques peuvent être appliquées sur un échantillon concentré à partir d’une collecte de 24 heures afin de démontrer, s’il y a lieu, la présence anormale de chaînes légères libres kappa ou lambda (ou protéinurie de Bence-Jones). Tracé électrophorétique des protéines sériques

(Modifié de Herrera et Solal-Céligny, Hématologie, Maloine S.A., éditeur, 1985)



- 183 -

Immunofixation montrant une paraprotéine monoclonale de spécificité IgG-lambda

4.3

Les maladies associées à une immunoglobuline monoclonale

Les deux principales maladies décrites plus loin sont le myélome multiple (parfois appelé myélome plasmocytaire) et la macroglobulinémie de Waldenström, décrite au début des années 1940 par un médecin suédois du même nom. Il faut aussi inclure à ce chapitre une condition appelée gammapathie monoclonale de signification indéterminée (en anglais MGUS) et mentionner les gammapathies monoclonales secondaires, parfois rencontrées à titre d’épiphénomène en association avec d’autres syndromes lymphoprolifératifs, comme la leucémie lymphoïde chronique B ou certains lymphomes d’origine lymphocytaire B. À part la gammapathie monoclonale de signification indéterminée, souvent rencontrée chez les gens âgés, ces maladies sont toutes des néoplasies malignes originant des cellules lymphocytaires B et/ou plasmocytaires. Elles envahissent habituellement la moelle osseuse et produisent dans le sérum une immunoglobuline monoclonale. Cette dernière a la particularité de pouvoir causer une accélération importante de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (souvent ≥ 100 mm/hre), de même que la présence frappante de rouleaux érythrocytaires à l’examen du frottis sanguin. Voir au Tableau 9-7 de la page suivante la classification des gammapathies monoclonales.



- 184 -

TABLEAU 9-7

Leucémie lymphoïde chronique Lymphocytaire: Lymphomes B

GAMMAPATHIES MONOCLONALES AVEC OU "SANS" PROLIFÉRATION LYMPHOPLASMOCYTAIRE MALIGNE

AVEC PROLIFÉRATION

Lymphoplasmocytaire:

Macroglobulinémie de Waldenström

• Myélome

multiple Plasmocytaire: • Plasmocytome extramédullaire

«SANS» PROLIFÉRATION

(détectable)


Gammapathie monoclonale de signification indéterminée


- 185 -

TABLEAU 9-8 LES IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES TABLEAU RÉCAPITULATIF

1.

ELLES ONT UNE STRUCTURE DE BASE NORMALE, MAIS : ¾ elles sont produites par un seul clone lympho ou plasmocytaire ¾ elles ont toutes la même chaîne LOURDE (G, A, M ou rarement D) ¾ elles n'ont qu'une seule chaîne légère (κ ou λ ) ¾ rarement, la molécule est incomplète 9 chaîne LOURDE seule 9 chaîne LÉGÈRE seule (protéine de Bence-Jones) ¾ leur concentration est souvent EXCESSIVE ¾ elles ne sont PAS dirigées contre un antigène spécifique (sauf rare exception).

2.

CONSÉQUENCES DE LEUR PRÉSENCE ¾ vitesse de sédimentation ↑↑ (≥ 100 mm) ¾ rouleaux sur le frottis sanguin (érythrocytes empilés comme des assiettes) ¾ ↓ des immunoglobulines normales ¾

hyperviscosité sanguine :

fonction

de la concentration de l'Ig de son poids moléculaire (IgM surtout)

¾ électrophorèse anormale : pic étroit, région bêta ou gamma ¾ immunofixation : permet d’identifier la chaîne lourde et la chaîne légère.



- 186 -

4.4

Le myélome multiple (ou myélome plasmocytaire)

4.4.1

Définition

Il s’agit d’une prolifération néoplasique de plasmocytes, envahissant la moelle osseuse en foyers (d’où le terme de myélome multiple) et synthétisant généralement une immunoglobuline monoclonale complète ou des fragments d'immunoglobulines (dans ce dernier cas, on parle de myélome à chaîne légère). Il existe de rares cas de myélome non sécrétoire. Son incidence annuelle rapportée aux USA est de 5,5/100,000 habitants avec un âge médian de 71 ans. Le myélome survient rarement avant l'âge de 40 ans. La principale cytokine impliquée dans la croissance des plasmocytes néoplasiques est l’interleukine-6. Cette dernière induit aussi la production d’interleukine-1 bêta, un puissant activateur des ostéoclastes, expliquant la déminéralisation osseuse typiquement observée au voisinage des cellules tumorales. 4.4.2 Principales manifestations cliniques : elles peuvent être très variables et inclure l’une ou plusieurs des suivantes ¾ tableau d’atteinte de l’état général : asthénie et amaigrissement; ¾ douleurs osseuses, évoquant souvent un tableau "d'arthrite" ou de lombalgie chronique (fractures, ostéolyse); ¾ fractures spontanées ou pathologiques des os du squelette axial; ¾ anémie ou pancytopénie par insuffisance médullaire; ¾ vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée; ¾ insuffisance rénale (avec protéinurie de Bence-Jones); ¾ infections bactériennes fréquentes ou rebelles par déficit immunitaire acquis. 4.4.3

Critères du diagnostic

Pour affirmer le diagnostic d’un myélome, on doit pouvoir documenter : Au delà de 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse* (la moelle contient normalement moins de 3% de plasmocytes) OU l’existence d’un plasmocytome isolé (tumeur solide plasmocytaire)… PLUS: -

l’un des trois éléments ci-dessous : une paraprotéine sérique de > 30 g/litre une protéinurie de Bence-Jones ≥ 3 lésions osseuses lytiques à la radiologie Crâne: lésions lytiques

* une simple aspiration négative ou normale de la moelle doit toujours être complétée par une biopsie ostéomédullaire, car l’infiltration plasmocytaire est souvent focale et peut facilement passer inaperçue lors de l’aspiration.



- 187 -

4.4.4

Le bilan d’investigation et d’extension

En plus de la ponction et de la biopsie de moelle, doit normalement comprendre : ¾ une formule sanguine complète; ¾ une vitesse de sédimentation; ¾ une étude par immunofixation des protéines sériques et un dosage quantitatif des immunoglobulines du sérum (IgG, IgA, IgM); ¾ une collecte urinaire de 24 heures pour dosage des protéines et recherche de chaînes légères libres par immunofixation; ¾ des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale); ¾ des mesures de la calcémie et de l’albuminémie; ¾ un dosage de la β2-microglobuline sérique (facteur pronostique); ¾ des radiographies osseuses du squelette axial complet, incluant le crâne, les humérus et les fémurs. Le myélome pourra par la suite être évalué selon trois stades d’évolution, correspondant respectivement à une masse tumorale faible, modérée ou élevée : Stade 1 (masse tumorale faible) : tous les critères suivants doivent être présents : 9 Hémoglobine > 100 g/L; 9 Calcémie normale (corrigée pour l’albuminémie); 9 0 ou 1 seule lésion osseuse lytique sur les radios; 9 IgG sérique monoclonale < 50 g/L ou IgA < 30 g/L; 9 Chaînes légères urinaires < 4 g/jour. Stade 2 (masse tumorale moyenne) : myélome ne correspondant aux critères ni de stade 1 ni de stade 3. Stade 3 (masse tumorale élevée) : UN seul des critères suivants suffit : 9 Hémoglobine < 85 g/L; 9 Calcémie > 3 mmol/L (corrigée pour albuminémie); 9 > 3 lésions osseuses lytiques sur les radios; 9 IgG sérique monoclonale > 70 g/L ou IgA > 50 g/L; 9 Chaînes légères urinaires > 12 g/jour. Les suffixes a et b désignent l’absence (a) ou présence (b) d’insuffisance rénale, selon que le taux de la créatinine sérique est inférieur à 175 µmol/L dans le premier cas, de 175 µmol/L et plus dans le second.



- 188 -

4.4.5

Évolution et complications du myélome :

Le myélome est une maladie encore incurable dont la progression tumorale est le plus souvent indolente mais inexorable. La survie des malades dépend essentiellement du stade de la maladie observé au moment du diagnostic, correspondant à la masse tumorale déjà accumulée. Dans les stades 2 et 3, la survie médiane ne dépasse guère trois ans avec un traitement standard, mais elle peut être prolongée jusqu’à 5 ans par un traitement plus agressif (voir plus loin). Au stade 1, la survie peut être beaucoup plus longue et certains malades survivent parfois jusqu’à 10 ou 15 ans après le diagnostic de leur maladie. L’hypercalcémie, les compressions neurologiques et l’insuffisance rénale sont les trois principales complications du myélome. L’hypercalcémie est la conséquence directe de la déminéralisation osseuse massive qui peut se produire dans les myélomes de stade avancé. Elle se manifeste par la somnolence, la confusion, la déshydratation et l’incapacité de s’alimenter en raison de nausées et vomissements. Lorsque présente, elle doit être traitée rapidement à l’aide de biphosphonates, de corticostéroïdes et d’une réhydratation vigoureuse par voie intraveineuse. Les compressions neurologiques peuvent survenir lorsque les tumeurs plasmocytaires originant de la moelle vertébrale s’étendent dans les espaces avoisinants. Il n’est pas rare qu’un malade atteint de myélome se présente initialement avec une parésie ou une paralysie des membres inférieurs et soit dirigé en neurochirurgie pour laminectomie en raison d’une masse épidurale comprimant la moelle épinière. Une fois le diagnostic de myélome établi, une radiothérapie locale complémentaire sera généralement conseillée. Chez certains patients, l’excrétion urinaire massive de chaînes légères libres peut conduire à une insuffisance rénale irréversible. Il est important dans ces cas d’instituer le plus rapidement possible un traitement du myélome afin d’éviter, si possible, la nécessité d’une hémodialyse à long terme. Le rôle de la plasmaphérèse (échange plasmatique) comme mesure thérapeutique d’appoint est actuellement à l’étude dans ce genre de situation. 4.4.6

Traitement

Une chimiothérapie orale au melphalan, associé aux corticostéroïdes, constitue la base traditionnelle du traitement du myélome. Dans environ la moitié des cas, cette formulation suffit à stopper la progression de la maladie et à entraîner une régression partielle de la masse tumorale, telle que reflétée par une diminution du taux de la paraprotéine sérique. Les rémissions complètes (disparition de la paraprotéine) sont toutefois très rares avec ce traitement et une reprise de la progression tumorale survient inévitablement tôt ou tard, le plus souvent après quelques mois seulement. Lors de résistance au melphalan, ou lorsqu’un traitement initial plus énergique s’impose (en présence de complications, par exemple), on favorise plutôt la polychimiothérapie intraveineuse de type VAD (vincristine - Adriamycine™ - dexaméthasone) administrée aux 28 jours pendant 3 à 6 mois. Dans les myélomes de stades 2 et 3, on Cahier 2, chapitre 9


- 189 -

proposera souvent au malade la possibilité de compléter ce traitement par l’administration de melphalan intraveineux à haute dose, soutenu par une autogreffe de cellules-souches. Cette attitude permet d’obtenir une rémission de meilleure qualité, parfois complète, et de prolonger la survie de manière significative chez la plupart des patients, sans toutefois parvenir à une guérison définitive du myélome. L’allogreffe de moelle osseuse représente une avenue thérapeutique potentiellement curative, mais malheureusement empreinte de complications tellement graves (50% de mortalité chez les patients myélomateux) qu’elle a dû être abandonnée à toutes fins pratiques dans le traitement du myélome. Des études s’intéressent actuellement à l’efficacité possible d’une forme « allégée » d’allogreffe qui conserverait théoriquement les avantages d’une immunothérapie adoptive (effet « greffon-contre-myélome ») sans les inconvénients associés à l’administration d’une chimiothérapie à fortes doses. La radiothérapie occupe aussi une place d’appoint très importante dans le traitement du myélome lorsqu’il y a compression de la moelle épinière, risque imminent de fracture vertébrale ou fémorale, ou simplement des douleurs osseuses incapacitantes, notamment au gril costal. Les biphosphonates (alendronate, zolédronate, etc.), administrés par voie veineuse à chaque mois, jouent depuis quelques années un rôle adjuvant très efficace pour réduire la fréquence des douleurs osseuses et des fractures, deux manifestations reconnues parmi les plus morbides de cette maladie. Des médicaments nouveaux, comme la thalidomide, une molécule dotée de propriétés anti-angiogénèse, sont présentement à l’étude dans le traitement du myélome et viendront probablement s’ajouter d’ici quelques années à la chimiothérapie, permettant d’augmenter considérablement son efficacité.



- 190 -

TABLEAU 9-9

MYÉLOME MULTIPLE TABLEAU RÉCAPITULATIF

1.

INVESTIGATION BIO-HÉMATOLOGIQUE PROLIFÉRATION PLASMOCYTAIRE MULTIFOCALE* DE LA MOELLE HÉMATOPOÏÉTIQUE :

¾ paraprotéine monoclonale (IgG, IgA, rarement IgD) ¾ destruction OSSEUSE ¾ hypercalcémie ¾ insuffisance médullaire ¾ insuffisance rénale

2.

ÉVOLUTION ¾ INCURABLE ¾ formes agressives → survie de 3 - 5 ans selon traitement ¾ formes indolentes → survie de 10 ans et +

3.

TRAITEMENT ¾ chimiothérapie (monochimiothérapie ou polychimiothérapie) ¾ radiothérapie sur lésions osseuses ¾ biphosphonates ¾ autogreffe cellules souches ¾ allogreffe allégée en expérimentation

*

(Rarement, "PLASMOCYTOME" localisé)



- 191 -

4.5

La macroglobulinémie de Waldenström

4.5.1

Définition

Cette néoplasie origine de cellules appelées lympho-plasmocytaires, se situant à un stade de différenciation qui précède immédiatement le plasmocyte. Ces cellules ont la capacité de sécréter uniquement des immunoglobulines de classe M, d’où la désignation de macroglobulinémie, faisant référence au poids moléculaire élevé de la paraprotéine IgM toujours observée dans le sérum des individus atteints de cette maladie. Contrastant avec le myélome, il n’y a jamais d’atteinte osseuse dans la maladie de Waldenström. Son incidence est aussi beaucoup plus faible que celle du myélome. La maladie ne s’observe guère avant 50-60 ans mais sa fréquence augmente par la suite de façon exponentielle avec l’âge. 4.5.2 Principales manifestations cliniques ¾ Souvent aucun symptôme particulier (découverte fortuite de laboratoire) ¾ Atteinte inexpliquée de l’état général : asthénie profonde, amaigrissement, anorexie, fièvre ¾ Syndrome clinique d’hyperviscosité, incluant paresthésies, étourdissements, céphalée, épistaxis et ecchymoses, vision floue et changements caractéristiques à l’examen du fond d’œil ¾ Polyadénopathie avec ou sans hépatosplénomégalie ¾ Anémie avec lymphocytose ou pancytopénie ¾ Vitesse de sédimentation érythrocytaire fortement accélérée ¾ Parfois, polyneuropathie sensitive ou phénomène de Raynaud. 4.5.3

Critères du diagnostic

Pour pouvoir affirmer le diagnostic d’une macroglobulinémie de Waldenström, on doit documenter : ¾ La présence dans le sérum d’une immunoglobuline monoclonale IgM à une concentration d’au moins 10 g/L; ¾ Une infiltration lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire de la moelle osseuse occupant au moins 30% de l’ensemble des cellules nucléées. Cette infiltration sera décrite par le pathologiste comme correspondant à celle d’un lymphome lymphoplasmocytaire, en accord avec la classification de l’OMS des néoplasies lymphoïdes (voir page 160). Si une biopsie ganglionnaire était aussi pratiquée, le même diagnostic histopathologique serait porté. Dans les rares cas s’accompagnant d’une lymphocytose sanguine anormale, une étude morphologique attentive associée à l’analyse des marqueurs de la surface cellulaire peut conduire au diagnostic.



- 192 -

4.5.4 Le bilan initial d’investigation, en plus du questionnaire et de l’examen physique, devrait inclure : ¾ Une formule sanguine complète; ¾ Une vitesse de sédimentation érythrocytaire; ¾ Une immunofixation des protéines sériques avec mesure quantitative des IgG, IgA et IgM; ¾ Une aspiration et une biopsie de la moelle osseuse; ¾ Une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne d’adénopathies et/ou d’hépatosplénomégalie;

à

la

recherche

¾ Des mesures de l’azote uréique et de la créatinine (fonction rénale). 4.5.5

Évolution et principales complications

Tout comme le myélome, la maladie de Waldenström est une néoplasie incurable d’évolution plutôt indolente. Ni la concentration initiale de la paraprotéine ni l’importance de l’infiltration médullaire au moment du diagnostic ne semblent toutefois influencer la survie prévisible des individus atteints. La durée médiane rapportée dans la littérature oscille entre 5 et 6 ans à compter de la date du diagnostic, quel que soit le traitement offert. Les principales complications, lorsqu’elles surviennent, sont liées à certaines propriétés particulières de la paraprotéine IgM ou à l’infiltration de divers organes par la tumeur lymphoplasmocytaire. Chez certains malades, la paraprotéine aura tendance à précipiter au froid et à se comporter comme une véritable cryoglobuline (types I ou II) causant un phénomène de Raynaud, du purpura, des lésions cutanées, des arthralgies ou des mononeuropathies multiples. Dans d’autres cas, l’immunoglobuline anormale manifestera une activité autoimmune dirigée spécifiquement contre certains tissus, comme la myéline (polyneuropathie), les érythrocytes (agglutinines froides), parfois même le facteur de von Willebrand (maladie de von Willebrand acquise). Les principaux organes pouvant être infiltrés par la tumeur et atteints dans leur fonction sont les poumons, la peau ou le tractus digestif. Des dépôts de substance amyloïde (type AL) peuvent aussi compliquer le tableau clinique et biologique de la maladie. 4.5.6

Traitement

Chez les patients symptomatiques, une monochimiothérapie orale du type de celle utilisée dans la leucémie lymphoïde chronique est habituellement proposée en premier lieu. Advenant une résistance ou inefficacité des alkylants, on peut tenter un traitement intraveineux à la cladribine ou à la fludarabine, deux analogues des purines rapportés efficaces lorsque utilisés en deuxième instance. Il n’existe pas de place reconnue à la greffe de cellules-souches ni à la radiothérapie dans le traitement de la maladie de Waldenström. Quant à l’immunothérapie, encore peu étudiée dans cette maladie, elle pourrait théoriquement être envisagée dans de rares cas, puisque les cellules tumorales Cahier 2, chapitre 9


- 193 -

portent à leur surface l’antigène CD20, contre lequel est dirigé le rituximab. Enfin, la plasmaphérèse peut s’avérer utile à réduire les symptômes associés à l’hyperviscosité plasmatique.

TABLEAU 9-10

MACROGLOBULINÉMIE DE WALDENSTRÖM TABLEAU RÉCAPITULATIF

1.

PROLIFÉRATION LYMPHOPLASMOCYTAIRE DE LA MOELLE OSSEUSE ET DES ORGANES LYMPHOÏDES :

¾ paraprotéine monoclonale IgM ¾ pas d'atteinte osseuse ¾ syndrome tumoral variable, souvent discret ¾ insuffisance médullaire modérée

2.

PRÉSENTATION

¾ rare < 50 - 60 ans ¾ anémie, rouleaux érythrocytaires, sédimentation ↑↑ ¾ immunofixation anormale ¾ syndrome d’hyperviscosité ¾ polyadénopathie ± hépatosplénomégalie

3.

ÉVOLUTION

¾ incurable ¾ indolente

4.

TRAITEMENT

¾ abstention si aucun symptôme ¾ chimiothérapie (chlorambucil, fludarabine ou cladribine) ¾ plasmaphérèse (hyperviscosité) ¾ rituximab (rares occasions)



- 194 -

4.6

Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS)

4.6.1

Définition

On regroupe sous ce terme les gammapathies pour lesquelles l’investigation n’arrive pas à mettre en évidence de prolifération tumorale expliquant l’existence d’une paraprotéine monoclonale, ou encore pour lesquelles les critères diagnostiques d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström ne peuvent pas être rencontrés. 4.6.2

Prévalence et caractères cliniques

Cette situation n'est pas exceptionnelle. Elle survient principalement chez les personnes d'un âge avancé, le plus souvent après 70 ans. À cet âge et au delà, la fréquence observée de MGUS dans la population générale serait de l’ordre de 2 à 8 %. Leur découverte est la plupart du temps fortuite et effectuée à l’occasion d’épreuves de laboratoire de dépistage.

Adapté de Kyle, RA et al, NEJM 2006,354 (13):1362-69 Du point de vue biologique, elle se caractérise par : a) l’observation, à l’immunofixation, d’une immunoglobuline monoclonale de concentration faible ou modérée (inférieure à 30 g/L pour une IgG et à 10 g/L pour une IgA ou une IgM); b) Le myélogramme montre une plasmocytose inférieure à 10 % ou une lymphocytose inférieure à 30%; c) La concentration de la paraprotéine demeure stable au cours des mois et des années qui suivent sa découverte; d) Il n'existe pas d'effondrement associé des immunoglobulines normales; e) Il n'y a pas de syndrome tumoral ni d’atteinte autrement inexpliquée de l’état général du malade; f) Les radiographies du squelette sont normales.



- 195 -

4.6.3

Évolution et pronostic

Ces immunoglobulines monoclonales à caractère apparemment isolé et bénin peuvent précéder de plusieurs mois ou de plusieurs années le diagnostic d’un myélome ou d’une macroglobulinémie de Waldenström. Le taux rapporté d’accession aux critères diagnostiques de l’une ou l’autre maladie est de 1% par année. Dans 70 à 75 % des cas, ces immunoglobulines monoclonales demeurent isolées, et elles peuvent même parfois disparaître avec le temps. 4.6.4

Traitement

Aucun n’est requis. Cependant, ces malades doivent subir des examens de contrôle périodiques pendant plusieurs années.



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AUTO-ÉVALUATION [ CHAPITRE 9-4 ] N.B.: Les réponses sont données à la suite de l'auto-évaluation. 1.

Quelles sont les principales méthodes d'investigation des immunoglobulines ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

2.

Quelles sont les caractéristiques d'une immunoglobuline monoclonale ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

3.

Donnez la classification clinique des maladies associées à une immunoglobuline monoclonale. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

4.

Quels sont les critères du diagnostic d’un myélome multiple ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



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5.

Décrivez les complications rénales et osseuses du myélome multiple. __________________________________________________________________ __________________________________________________________________

6.

Décrivez un syndrome clinique tout particulièrement associé à la maladie de Waldenström ? __________________________________________________________________

7.

Quelle est la définition et l’évolution habituelle des gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) ? __________________________________________________________________ __________________________________________________________________



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[ CHAPITRE 9-4 ]

1.

2.

a)

Électrophorèse et immunofixation des protéines sériques.

b)

Dosage quantitatif des immunoglobulines sériques IgG, IgA et IgM.

c)

Recherche et dosage des chaînes légères libres (Bence-Jones) dans l'urine.

d)

Vitesse de sédimentation érythrocytaire.

L'homogénéité physique et immunochimique de toutes les molécules qui constituent l'Ig monoclonale : a)

Une seule classe d'immunoglobuline est affectée (IgG ou IgA ou IgM ou IgD ou IgE);

b)

Une seule chaîne légère (kappa ou lambda), contrastant avec la proportion normale de 60/40;

c)

Migration électrophorétique de toutes les molécules au même point : cela donne un «pic étroit» à l’électrophorèse, contrairement à la migration très étalée des immunoglobulines polyclonales normales;

d)

L'immunofixation démontre l'homogénéité des molécules produites par le clone unique : une seule sorte de chaîne lourde et une chaîne légère totalement kappa ou totalement lambda.

3.

Consulter le tableau 9-7 du présent chapitre.

4.

a)

Plasmocytose médullaire supérieure à 10 % des cellules nucléées OU plasmocytome isolé… ET l’un des trois critères ci-dessous : — une paraprotéine sérique de > 30 g/litre — une protéinurie de Bence-Jones — ≥ 3 lésions osseuses lytiques à la radiologie



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5.

a)

Insuffisance rénale par néphrocalcinose (hypercalcémie), néphropathie urique, tubulopathie due à l'excrétion de chaînes légères libres, amyloïdose ou infiltration tumorale.

b)

Atteinte osseuse : fractures spontanées, dites «pathologiques», tumeurs osseuses, douleurs osseuses, décalcification lacunaire ou diffuse, tassements vertébraux, écrasement vertébral avec paraplégie, hypercalcémie secondaire à l'ostéolyse osseuse prédominante.

6.

L'hyperviscosité plasmatique et ses conséquences (déficit circulatoire cérébral et insuffisance cardiaque notamment). L'IgM monoclonale à taux augmenté a un effet sur la viscosité sanguine beaucoup plus important que l'IgG.

7.

Les MGUS se définissent par la présence d’une paraprotéine isolée, sans signe détectable de prolifération tumorale et sans satisfaire aux critères diagnostiques du myélome ou de la maladie de Waldenström. Leur taux d’évolution vers une néoplasie lymphocytaire ou plasmocytaire franche est d’environ 1% par année.



Médecine-Les-cahiers-D-hématologie-2

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