Facultad de Ciencias de la Salud
Escuela de Farmacia y Bioquímica
MATERIAL 10 CEFALOSPORINAS Son
antibióticos antibióticos
semisintéticos,
de
estructura
-lactámica,
con
actividad
primariamente bactericida, de amplio espectro. Presentan pequeñas diferencias estructurales con las penicilinas, pero el mecanismo de acción es idéntico. Tienen un espectro antimicrobiano más amplio, debido a mayor afinidad por PBPs, mejor penetración a través de la membrana externa de los Gram (-) y más resistencia a las ßlactamasas. Cada generación supera a la anterior desde el punto de vista del espectro antimicrobiano. Generalmente se administran por vía parenteral, algunas también por vía oral. Se eliminan por vía renal salvo excepciones. Algunas producen interacción con etanol: efecto disulfiram.
ESTRUCTURA QUÍMICA: Estos compuestos que contienen el ácido 7-aminocefalosporánico son relativamente estables en medio ácido diluido y sumamente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea la índole de sus cadenas laterales. Las modificaciones en la posición 7 del anillo betalactámico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posición 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinéticas de las drogas.
H
H S
NH
H H
H H NH
R
R
R
ESTERASAS N
O
CH3
O O O
OH
O
S
NH
S
N
OH
-H2O
O O O
OH
N O O O
O
INACTIVO
Inactivación de las cefalospo cefalosporinas rinas catalizadas por esterasas
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La presencia de un grupo iminometoxi en la posición 7 como se encuentra en la cefuroxima,
cefotaxima,
ceftizocima
y
ceftriazona
confieren
mayor
estabilidad
betalactámica con alguna pérdida de la actividad frente a grampositivos; la ceftazidima tiene un grupo propilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad frente a la pero reduce en grado mínimo su actividad contra microorganismos
Pseudomona
grampositivos. La cefoxitina y el cefotetán se distinguen por la presencia de un grupo metoxi en la posición 7 que al hablar en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este grupo confiere resistencia a las betalactamasas de los gérmenes gramnegativos, aunque reduce la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilinas.
H2N
O CH3
HO
Estable a beta lactamasas por impedimento estérico
S
CONH N
O
O
NH2
O O
O
OH
Cefamicina C (natural)
O CH3
S
S
CONH N
O
NH2
O O
OH
O
Estabilidad frente a beta lactamasa. Cefamicinas naturales y semisintéticas
El ceftriaxone tiene una semidesintegración poco común relacionada con la presencia de una triacina en la posición 3.La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se convierten en derivados desacetilados debido a que comparten un grupo acetoxi en dicha localización.
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H R
CO
H
H S
NH
R
N
O
COCH
O
Nu
O
H S
CO NH N
3
O
CH2
Nu O
OH
OH
Transformación de las cefalosporinas en presencia de nucleófilos
La hipoprotombinemia y las reacciones similares a disulfirán se deben a la presencia de un grupo metiltiotetrazol en la posición 3 de cefamandol, cefotetán, cefoperazona y moxalactán (CUREVISTAS).
H
H S
CO NH
CH3
O N CH O
S
N
O
N O
-
O
+
Na
N
N
Nafato de cefamandol
MECANISMO DE ACCIÓN: Al igual que la penicilinas Penetran la bacteria a través de las porinas para unirse a las PBP's (penicillin binding proteins), enzimas comprometidas en la etapa terminal del "ensamblado" de la pared celular y en el "remodelamiento" de ésta durante el crecimiento y división. En la destrucción de la bacteria participan también otros factores como la activación de inhibidores endógenos de autolisinas bacterianas. Aunque estos antibióticos son bactericidas, su acción requiere que las bacterias estén en multiplicación activa. Si las bacterias son intracelulares, carecen de pared celular o están en reposo, los antibióticos no son eficaces.
Mecanismo de resistencia:
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- Disminución de la permeabilidad del antibiótico a la bacteria por el cierre de porinas de la pared bacteriana. - Modificaciones de las PBP's con disminución de la afinidad por el betalactámico. - Inactivación por
-lactamasas excretadas al medio extracelular como las Gram-
positivas, o presentes en el espacio periplásmico de las Gram -negativas.
CLASIFICACIÓN DE LAS CEFALOSPORINAS: Se clasifican por "generaciones" en base a su actividad antimicrobiana in vitro . Cada cual con un espectro de actividad mayor que la anterior. Se diferencian en su unión a las proteínas, nivel de concentración, vida media en el suero, ruta de excreción, penetración al SNC y toxicidad. La absorción de las cefalosporinas orales varía ampliamente y el nivel pico de concentración sérica depende de su administración con o sin alimentos. Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y cefradina son mejor absorbidos con el estómago vacío. La biodisponibilidad de cefuroxima axetil aumenta con los alimentos. En estos grupos se incluyen también antibióticos beta lactámicos estrechamente relacionados, pero estructuralmente diferentes.
1. Primera generación
Las cefalosporinas de primera generación se introdujeron a principios de la década de los 60 y 70 y solo difieren en sus propiedades farmacocinéticas. Debido a su excelente actividad contra los estafilococos y estreptococos, han sido considerados de elección para el tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos en adultos y niños. No son efectivos frente a Enterococos, Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, ni contra algunos anaerobios gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Los cocos y bacilos anaerobios grampositivos, excepto bacteroides fragillis, son sensibles a las cefalosporinas de la primera generación.
La cefazolina de administración parenteral, es la que mejores características farmacocinéticas presenta, se administra cada 8 horas y se emplea en infecciones MSc. William Sagástegui G. Octubre, 2009
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cutáneas extensas como celulitis, ántrax, furunculosis y en la profilaxis quirúrgica. La cefalexina y el cefadroxilo son los antibióticos orales de este grupo recomendado en dermatología para el tratamiento de formas leves de impétigo, erisipela, ectima, foliculitis o forúnculo y presentan mayor comodidad posológica comparadas con las penicilinas.
O H
H2N
H
S
HN
O N O
H N 2
HO
H
H
CH3
S
HN N
O
CH
O
3
O
HO
Cefalexina Cefradina H2N
N N
N N
O H
O H
H S
H
O
HN
S
HN
H
N
N
O HO
H
O
S N
Cefazolina
CH3
O
S CH3
HO
N
HO
O
Cefadroxilo
2. Segunda generación Las cefalosporinas de segunda generación preservan la actividad contra bacterias grampositivas, pero tienen mayor actividad contra las gramnegativas y mayor estabilidad frente a las β-lactamasas, además presentan periodos mayores de vida
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media. Son más activas frente a Haemophylus influenzae, Enterobacter y Proteus indol positivos. La cefuroxima y cefaclor son los antibióticos que más se usan en dermatología y que no han perdido su actividad frente al S. aureus. La cefuroxima parenteral se puede usar en infecciones graves como celulitis por H. influenzae y en la profilaxis de las infecciones quirúrgicas. Cefuroxima axetil oral se emplea en el tratamiento de las piodermitis y gonorrea no complicada. El cefaclor está indicado en piodermitis leves. La cefoxitina está indicada en infecciones causadas por flora mixta aerobia y anaerobia, por lo que está indicado en el pie diabético. La cefuroxima axetil puede ser usada en casos seleccionados de Borreliosis de Lyme.
H2N
H3C
O H
H
H S
Cl
O O
O H
H S
HN
H
N
Cefaclor
N
O
HN
HO
O
O
N
O
O
O HO
O
NH 2
Cefuroxima
3. Tercera generación Las cefalosporinas de tercera generación son antibióticos de amplio espectro de acción, bactericida a bajas concentraciones y muy poco tóxicas. Atraviesan la barrera hematoencefálica. Son efectivas para bacterias gramnegativas resistentes a otros antibióticos. Tienen escasa acción contra cocos grampositivos, enterococos y estafilococos. El uso principal de las cefalosporinas de tercera generación es el tratamiento de bacteremia por gramnegativos de adquisición hospitalaria. En pacientes con inmunodeficiencia, éstos agentes se combinan a menudo con aminoglucósidos. En dermatología se usan para el tratamiento de la celulitis, abscesos de tejidos blandos y úlceras del pie diabético, en especial la ceftriaxona, cefazolina. La Ceftazidima es la mejor cefalosporina para el tratamiento de infecciones causadas por MSc. William Sagástegui G. Octubre, 2009
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P. aeruginosa, incluyendo ectima gangrenoso, úlceras de decúbito, úlceras del pie diabético e infecciones en quemaduras. El cefotaxime, ceftriaxona y ceftazidima, son muy activos para neumococo, estreptococo A y B, H. Influenzae, enterobacterias, bacilos oportunistas y estafilococo, aunque no tan efectiva para esta bacteria como la cefalotina. Estas drogas son utilizadas con más éxito en infecciones nosocomiales, en infecciones graves como septicemias, meningitis, neumonía, osteoartritis y pielonefritis.
OH
H3C O
N
O
O
H
H
S
HN S
O N H
N
H
S
N
N
HN
N
N O
NH 2
CH3 O
HO
O
CH 3 O
Cefotaxima
S
N
N
O
CH 3
O S
H2N
HO
O
Ceftriaxona
4. Cuarta Generación Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generación. La estructura química que poseen las hace tener buena penetración a través de la membrana celular más externa de las bacterias y poca afinidad por la βlactamasas tipo 1, lo que reduce su degradación enzimática en comparación con otras cefalosporinas. La cefepima es una nueva cefalosporina con actividad bactericida sobre numerosos microorganismos grampositivos, gramnegativos y enterobacteriáceas, incluso cepas productoras de betalactamasas responsables de sepsis graves o infecciones nosocomiales, resistentes a los antibióticos tradicionales. Su mecanismo de acción es similar al de otras cefalosporinas o sea inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana a la que se une con una alta afinidad a la proteína ligadora de penicilina MSc. William Sagástegui G. Octubre, 2009
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(PBP3). Se difunde con facilidad por diferentes tejidos y se excreta preferentemente por vía renal mediante filtración glomerular. Está indicado en infecciones graves por microorganismos sensibles; infecciones abdominales, ginecológicas, obstétricas, vías urinarias, respiratorias, piel y tejidos blandos. La Cefpiroma es otra de las cefalosporinas de cuarta generación con una notable actividad bactericida sobre numerosos microorganismos gramnegativos, en especial cepas productoras de betalactamasas. Posee una amplia distribución tisular y en los diferentes fluidos biológicos. Otras cefalosporinas de cuarta generación son: cefaclidina, cefalidina y cefoselis. En general las cefalosporinas de cuarta generación carecen de interés en dermatología.
En los cuadros 2 y 3 se mencionan las indicaciones y posología de las cefalosporinas usadas en dermatología.
H3C
O
H3C
N NH
O
N NH
S
S
N
N
O
O
N
N H2N
S
+
N
O
H2N
S
+
N
O
-
O
O
O
-
H3C
O
Cefepime
cefpirome
Interacciones de las cefalosporinas Ciertas cefalosporinas tienen un anillo en posición 3 que contiene un N-metil tiotetrazole, el cual puede producir reacción semejante al disulfiram cuando se ingiere alcohol. Este anillo también puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que están con anticoagulantes. Las cefalosporinas cuando se asocia con aminoglucósidos puede incrementar el riesgo de nefrotoxicidad.
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Efectos adversos En general las cefalosporinas son bien toleradas. Las reacciones adversas más frecuentes son toxicidad gastrointestinal que incluye náuseas, vómitos y diarrea. Se ha reportado colitis pseudomembranosa con casi todas las cefalosporinas y reacciones de hipersensibilidad tales como rash máculopapular, urticaria y prurito. Son menos frecuentes la neutropenia, eosinofilia, anemia hemolítica y reacciones locales como tromboflebitis o dolor a nivel de la inyección.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Delgado A. Introducción a la Química Terapéutica. 2º ed. Ed. Díaz de santos. 2003 .pp.403-405 2. Foye. Principios de la Química farmacéutica. Ed. Reverte, S. España. 1984.pp 806808
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