BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI AZITROMISIN Disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah Biofarmasetika Biofarmasetika dengan dosen pengampu Kurnia Rahayu P., M.Sc., Apt.
Disusun Oleh : Dhista Levian H. Indah Putri Laila Zulfiyah Lintang Maharani Martanti Gunawan Nala Ghassani Rima Noermastuti Noermastuti
1041411164 1041411170 1041411171 1041411172 1041411174 1041411177 1041411178
PROGRAM STUDI S-1 FARMASI SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI - YAYASAN PHARMASI SEMARANG 2014 – 2015 2015
BAB I PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Penulisan makalah ini merupakan pemaparan mengenai bioavailabilitas (BA) serta bioekuivalensi (BE) pada azitromisin berdasarkan jurnal penelitian yang berjudul : “ A Bioequivalence Study of Two Azithromycin Tablet Formulations in Indonesian Healthy Subjects”.
1.2 TUJUAN
Tujuan dari penulisan makalah ini adalah untuk mengetahui bioavailabilitas serta bioekuivalensi suatu obat.
1.3 METODE PENULISAN
Penulisan makalah berdasarkan studi kepustakaan dengan merujuk kepada jurnal penelitian serta buku-buku yang relevan.
BAB II PEMBAHASAN
2.1 BIOAVAILABILITAS
Bioavailabilitas (BA) adalah istilah yang digunakan untuk menyatakan jumlah obat dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk aktif atau utuh. Pengertian lain dari BA adalah presentase obat yang diabsorbsi tubuh dari suatu dosis yang diberikan dan tersedia, untuk melakukan efek terapeutisnya. BA dapat diukur in vivo (pada kedaan sesungguhnya pasien) dengan menentukan kadar plasma obat sesudah tercapai steady state. Pada keadaan ini terjadi keseimbangan antara kadar obat di semua jaringan tubuh dan kadar darah yang praktis konstan, karena jumlah zat yang diserap dan yang dieliminasi adalah sama. Antara kadar plasma dan efek terapeutis pada umumnya terdapat suatu korelasi yang baik. Pengecualian adalah pada misalnya obat hipertensi yang masih berefek walaupun kadarnya dalam plasma sudah tidak data diukur lagi.
Bioavailabilitas terbagi menjadi dua, yaitu : 1. Bioavailabilitas absolut: bioavailabilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan obat dibandingkan dengan bioavailabilitas zat aktif tersebut dengan pemberian intra vena. Bioavailabilitas suatu produk obat dibandingkan dengan bioavailabilitas secara intravena. 2. Bioavailabilitas relatif: bioavailabilitas zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan obat dibandingkan dengan bentuk sediaan lain selain intra vena.Bioavailabilitas suatu produk obat dibandingkan dengan produk standar.
Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas : 1. Obat : sifat fisiko-kimia zat aktif, formulasi, dan teknik pembuatan. 2. Subjek: karakteristik subjek (umur, bobot badan), kondisi patologis, posisi, dan aktivitas tubuh. 3. Rute pemberian. 4. Interaksi obat atau makanan.
2.2 BIOEKUIVALENSI
Sedangkan bioekivalensi atau kesetaraan biologis dapat diartikan sebagai kesetaraan kadar atau jumlah obat bentuk aktif dalam darah dan jaringan antara satu sediaan obat dengan sediaan obat lain yang memiliki zat berkhasiat sama. Perbedaan bioavailabilitas sampai dengan 10% umumnya tidak menimbulkan perbedaan yang berarti dalam efek kliniknya artinya memperlihatkan ekuivalensi (BE) dengan obat inovatornya (obat pendahulu, dan dijadikan referensi untuk sediaan-sediaan obat yang diproduksi berikutnya oleh perusahaan farmasi lain) dapat diklaim sebagai obat yang memiliki kualitas setara dengan obat innovator.
2.3 AZITHROMYCIN
Azitromisin atau 9-Deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoerythromycin dihidrat merupakan golongan antibiotik azalida turunan dari eritromisin. Azitromisin efektif terhadap pembunuhan bakteri gram positif dan gram negatif. Karena azitromisin memiliki sifat penetrasi jaringan dan distribusi yang baik, maka antibiotic ini cocok untuk pengobatan dan pencegahan infeksi saluran pernapasan, infeksi kulit serta penyakit seksual menular. Azitromisin diberikan secara oral dan dapat cepat diserap pada gastrointestinal atau saluran pencernaan. Adapun efek samping dari azitromisin adalah gangguan pencernaan, sakit kepala, pusing serta reaksi hipersensitivitas . Tujuan dari studi bioekivalensi azitromisin adalah untuk menjamin khasiat, keamanan, dan kualitas dari obat tersebut. Dalam penelitian ini dilakukan pengukuran parameter farmakokinetik dan bioavailabilitas antara dua formulasi tablet azitromisin 500 mg, yaitu Azivol® sebagai formulasi uji dan Zithromax® sebagai formulasi acuan atau referensi. Kedua formulasi Azitromisin yang ditoleransi diberikan dosis dan tidak ada efek samping yang signifikan :
Subjek dan Metode
Subjek pada penelitian ini berjumlah 24 relawan asal Indonesia (18 laki-laki dan 6 perempuan). Berikut adalah spesifikasinya:
Masing-masing relawan diberikan tablet 500 mg azitromisin. 10 jam sebelum diberikan obat, relawan harus dalam kondisi puasa. Obat yang diberikan sebanyak satu tablet dengan penambahan air sebanyak 240 mL. Relawan tidak diperbolehkan makan hingga 4 jam setelah obat diberikan. Air dapat diberikan kembali saat 2 jam setelah obat diberikan. Makanan dapat diberikan saat 4 dan 11 jam setelah obat diberikan. Sebanyak 5 ml darah vena diambil sebagai sampel sebelum pemberian obat dan 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 48; 72; 96; 120 jam setelah pemberian obat. Sampel darah disimpan dalam suhu -20 oC hingga waktu pengujian tiba. Azitromisin dalam
plasma
darah
diuji
dengan
menggunakan
Chromatography-Mass Spectrometry) dengan model
metode
LC-MS
( Liquid
Turbolon Spray. Yang
digunakan sebagai standar internal adalah propranolol. Fase diam yang digunakan adalah kolom (40oC), sedangkan fase gerak yang digunakan adalah 0,1 % asam formik dalam asetonitril dan 0,1 % asam formik dalam air. 250 µL plasma darah dicampur dengan 20 µL larutan standar internal (10 ppm), lalu ditambahkan 250 µL asetonitril dan diaduk dalam vortex selama 30 detik. Disentrifugasi 3000 rpm selama 10 menit. 5 µL supernatant diinjeksikan dalam sistem LC-MS dan menghasilkan waktu retensi 0,95 menit (azitromisisn) dan 1,10 menit (propranolol). Parameter Farmakokinetik
Parameter farmakokinetik azitromisin yang diuji adalah AUC0-t, AUC0-∞, Cmax. t1/2 dan tmax. Analisis statistika menggunakan perangkat lunak Equiv Test version 2.0. Parameter farmakokinetik yang digunakan untuk menilai bioekuivalensi azitromisin dari formulasi uji terhadap formulasi referensi adalah AUC0-t - AUC0-∞ sebagai parameter luas absorpsi obat serta Cmax - t max sebagai parameter laju absorpsi
obat.
Berikut
adalah
rata-rata
Geometrik
dari
masing-masing
parameter
farmakokinetik azitromisin:
Rata-rata yang diperoleh pada formulasi uji dan formulasi referensi tablet azitromisin secara berturut-turut adalah: 586,64 dan 623,51 ng / mL untuk C max; 4712,31 dan 5016,39 ng.h / mL untuk AUC 0-t; 5.370,66 dan 5.711,19 ng.h / mL untuk AUC 0-∞; serta 1,75 jam dan 2,25 jam untuk t max. Dan berikut adalah hasil analisis bioekivalensi azitromisin dengan taraf kepercayaan sebesar 90%:
Sedangkan variabilitas intra-subjek AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, dan t½ berturut-turut adalah 18,65%, 18,11%, 32,09%, dan 11,53%. Dalam penelitian ini variabilitas C max tinggi tetapi dari penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa variabilitas intra-subjek Cmax dapat setinggi 34,7%. Azitromisin dianggap sebagai obat yang sangat bervariasi yang dapat menimbulkan masalah dalam penilaian bioekivalensi menggunakan pendekatan standar 0,8-1,25. Oleh karena itu menggunakan batas penerimaan luas Cmax dapat dibenarkan.
BAB III PENUTUP
3.1 KESIMPULAN
Hasil penelitian menyatakan bahwa dua formulasi tablet azitromisin 500 mg yang diteliti yaitu Azivol® (sebagai formulasi uji) dan Zithromax® (sebagai formulasi acuan atau referensi) memiliki terapetik yang ekuivalen atau setara.
3.2 SARAN
Perlu pemaparan lebih lanjut mengenai bioavailabilitas dan bioekuivalensi obat berdasarkan sumber-sumber lain seperti jurnal maupun media informasi pendukung lainnya dengan jenis obat, jenis sediaan atau kasus-kasus yang berbeda.
DAFTAR PUSTAKA
Shargel, Leon, Et Al. 2012. Biofarmasetika & Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima. Diterjemahkan oleh Fasich dan Budi P. Surabaya : Airlangga University Press. Tjay, T. H., dan Kirana R. 2008. Obat-Obat Penting. Edisi Keenam. Jakarta : Elex Media Komputindo. Harahap, Y., dkk. 2012. A Bioequivalence Study of Two Azithromycin Tablet Formulations in Indonesian Healthy Subjects. Journal. Jakarta : University of Indonesia.
