MACRÓLIDOS Dr. C. Víctor Armando Tamez Rodríguez Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina de la U.A.N.L.
MACRÓLIDOS •
Son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos útiles para infecciones causadas por bacterias intracelulares.
•
Medicamentos constituidos por un anillo lactónico macrocíclico unido por enlaces glucosídicos al que se le unen 1 ó más desoxiazucares aminados.
MACRÓLIDOS •
Son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos útiles para infecciones causadas por bacterias intracelulares.
•
Medicamentos constituidos por un anillo lactónico macrocíclico unido por enlaces glucosídicos al que se le unen 1 ó más desoxiazucares aminados.
ORIGEN •
•
1952 se descubrió la Eritromicina. Aislado por Mc Guire y cols en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archipiélago filipino.
CLASIFICACIÓN La diferencia va estar dada por la cantidad de átomos que componen la molécula. •
Anillo de 14 átomos de carbono: Eritromicina Claritromicina
•
Anillo de 15 átomos de carbono: Azitromicina Roxitromicina
Diritromicina Oleandomicina
Fluritromicina
Continúa……
CLASIFICACIÓN
•
Anillo de 16 átomos de carbono: Espiramicina Raquitamicina
Josamicina
Miocamicina
MECANISMO DE ACCIÓN •
•
•
Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria. Impiden la reacción de translocación en la cual la cadena del péptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador. Bacteriostáticos o bactericidas, depende de concentración, del microorganismo, del inóculo, sensibilidad y de la fase de proliferación.
su su
MECANISMO DE ACCIÓN
•
Se concentran dentro de los macrófagos y PMN, lo que resulta favorable para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
ERITROMICINA FORMAS •
Administración oral Eritromicina base: Inactivada por jugo gástrico. Presentación capa entérica. Ésteres: estearato, propionato, estolato, etinilsuccinato (no afecta alimentación).
DOSIS •
1 2 g/día –
30 50 mg/kg/día Fraccionada cada 6 horas –
ERITROMICINA FORMAS •
Administración IV: Gluceptato de eritromicina Lactobionato de eritromicina
DOSIS •
0.5 1 g cada 6 horas –
FARMACOCINÉTICA •
•
Absorción digestiva buena (mejora con el ayuno). Los alimentos dificultan la absorción (estearato, propionato). Distribución: Líquido ascítico y pleural 50% de la Cp. Líquido prostático 40% de la Cp. Atraviesa BP (leche materna 50% de la Cp). No atraviesa BHE (no útil en infecciones del SNC). Ausente en líquido sinovial y LCR. Vida media 1.5 horas Continúa……
•
•
Metabolismo: Hepático Cit P450 Parcialmente desmetilada. Eliminación: bilis en forma activa 80% Principal vía de eliminación: heces en forma inactiva. Orina 2 5% en forma activa. –
EFECTOS ADVERSOS Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas. TGI:
Dolor epigástríco, superinfecciones.
náuseas,
vómitos,
diarrea,
Hígado: Hepatitis colestásica. Más frecuente con estolato.
USOS •
Infecciones respiratorias: Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. Enfermedad de los legionarios:
Legionella pneumoniae Legionella micdadei
•
Infecciones de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis N. gonorrhoeae Ureaplasma urealyticum
•
Difteria en estado de portador agudo o crónico.
Continúa……
USOS •
•
•
Tos ferina por Bordetella pertussis. Gastroenteritis por Campylobacter jejuni Pacientes alérgicos a Penicilina: Infecciones
por
estreptococos
(faringitis,
escarlatina,
erisipelas por Streptococcus pyogenes). Infecciones por Clostridium tetani Infecciones por Treponema pallidum Continúa……
USOS •
•
Profiláctico: Endocarditis en Pacientes alérgicos a Penicilina:
Otitis media causada por Haemophilus (combinada con sulfonamidas).
•
Infecciones por Staphylococcus (alternativo 2 elección).
INTERACCIONES Inhibidor enzimático: Potencia los efectos de: Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides, ciclosporina, digoxina, alcaloides del cornezuelo de centeno, terfenadina, teofilina, tiazolam, valproato y warfarina.
ESTRUCTURA QUÍMICA
Mejoró: Estabilidad en medio ácido. Penetración tisular. Amplio espectro de acción. •
•
•
Derivados semisintéticos Claritromicina Metilación en el C #6 Azitromicina Adición de un átomo de N de la eritromicina en el anillo de lactona.
AZITROMICINA
CLARITROMICINA ROXITROMICINA
Dosificación 1 vez/día
2 veces/día
2 veces/día
Tiempo de Tratamiento
3 días
7 10 días
7 10 días
Actividad
++++
+++
+
Concentración + + + + Tisular
++
+++
Interacciones
<<<<
< <
<<<<
Biodisponibilidad + + +
+++
+++
–
–
in vitro
CLARITROMICINA SEMISINTÉTICO CARACTERÍSTICAS •
•
•
•
•
•
Más estable en medio ácido. Macrólido de mejor absorción digestiva. Los alimentos no retrasan su absorción. Biodisponibilidad oral 50% ya que sufre metabolismo rápido de primer paso. Vida media 8.5 horas. Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN, pulmón e hígado. Se elimina vía renal y heces.
•
•
Más potente contra cepas estafilococos sensibles a Eritromicina.
de
estreptococos,
Activo contra M. catarrhalis, especies de Chlamydia, Legionella pneumophilia, B. burgdorferi y Micoplasma pneumoniae.
•
Poca actividad contra H. influenzae y N. gonorrhoeae.
AZITROMICINA Semisintético
FARMACOCINÉTICA •
Se absorbe con rapidez. La biodisponibilidad disminuye con el alimento 43%. Se administra 1 2 horas antes de los alimentos. –
Vida media larga 60 horas.
•
Distribución tisular amplia Vd 31 L/kg Paciente 70 kg 2170 L Penetración tisular excelente. Concentraciones 300 veces mayor en células que en el LEC. Se
concentra
en
el
fagocito
y
por
quimiotácticos llega al sitio de la infección. •
Eliminación: heces y en menor grado por orina.
mecanismos
•
Menos activa que Eritromicina contra microorganismos Gram positivos.
•
Más
activa
que
Eritromicina
contra
H.
influenzae
y especies de Campylobacter . •
Muy activa contra M. catarrhalis, Pasteurella multocida, especies L.
de
Chlamydia,
pneumophila,
B.
Mycoplasma burgdorferi,
Fusobacterium y N. gonorrhoeae.
pneumoniae,
especies
de
ROXITROMICINA
•
Espectro similar a Eritromicina, pero con mayor actividad contra esos gérmenes.
•
•
Tiene menor efecto sobre la flora intestinal. Vida media 13 horas.
OTROS ANTIBIÓTICOS LINCOSANIDOS
CLASIFICACIÓN •
•
Lincomicina Clindamicina
CARACTERÍSTICAS •
Lincomicina: Solo tiene valor histórico.
Aislada en 1962 del Streptomyces lincolnensis, en suelos de Lincoln, Nebraska E.E.U.U. Efecto similar a eritromicina (estructura química distinta). Es un aminoácido unido a un azúcar (ácido trans-L-4-n-propilhigrínico) •
Clindamicina: Tiene mejor absorción vía oral. Tiene mayor actividad antibacteriana.
CLINDAMICINA Es un congénere de la Lincomicina. Derivado de la lincomicina (metil-a-tiol-lincosamina). Fue introducida para reemplazar a la lincomicina. Es más activa y menos tóxica que la lincomicina.
CLINDAMICINA MECANISMO DE ACCIÓN •
Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria. Igual que Eritromicina y Cloranfenicol.
FARMACOCINÉTICA •
Absorción: Oral completa. Alimento no influye su absorción, pero si la retarda. Vida media 3 horas.
•
Distribución: No pasa BHE.
Si pasa BP
Se acumula en PMN y macrófagos alveolares. Se concentra en tejido óseo.
94% unión a proteínas. Continúa……
•
Metabolismo: Hepático. Metabolitos activos N-desmetil-clindamicina y sulfóxido-clindamicina
•
Eliminación: 10% intacta en orina. 90% metabolizada.
FORMAS •
•
•
Palmitato (hidrólisis rápida). Ester de fosfato para administración IM o IV Uso local, gel o loción (Cleocin T MR) crema vaginal (Cleocin MR)
DOSIS •
•
•
Adultos
150 a 300 mg cada 6 horas
Infecciones graves 300 a 450 mg cada 6 horas. Niños
8 a 12 mg/kg/día fraccionada cada 6 horas.
USOS •
Espectro igual que Eritromicina pero su uso es limitado por su toxicidad.
•
La indicación más importante es el tratamiento por Bacteroides fragilis y B. melaninogenicus.
•
Infecciones
por
anaerobios
(Clostridium
diferentes
Cl. perfringens, y Peptococcus). •
Osteomielitis (por su buena penetración a tejido óseo).
a
EFECTOS ADVERSOS •
•
Piel (exantemas, eritema multiforme). TGI Colitis seudomembranosa desarrollada por una toxina de Clostridium difficile
(limita su uso) Tratamiento Vancomicina.
Diarrea (10%), náuseas, vómito, esofagitis. •
•
Hepatopatías (ictericia, aumento de PFH). Alteración en los glóbulos blancos (neutropenia, eosinofilia).
VANCOMICINA Es un medicamento producido por el Streptococcus orientalis, aislado de muestras de tierra obtenidas en Indonesia e India.
MECANISMO DE ACCIÓN •
Inhiben la síntesis de la pared celular.
FARMACOCINÉTICA •
Absorción: Administración IV (administración lenta). Oral escasa.
•
•
•
No IM (dolor y necrosis).
Distribución: LCR, pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. Metabolismo: Hepático. Eliminación: Heces gran cantidad VO, Renal 90% IV.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO •
Bacterias Gram (+). Streptococcus
pyogenes,
Streptococcus
pneumoniae
y
Streptococcus viridans. Staphylococcus
aureus,
Staphylococcus hemolyticus. Corynebacterium.
Staphylococcus
epidermidis,
USOS •
Colitis pseudomembranosa Dosis:
500 mg/día
fraccionada c/6 horas VO Sintomático y rehidratación.
•
Tratamiento
de
infecciones
severas
producidas
Staphylococcus resistentes a penicilinas isoxazólicas. •
Pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas.
por
EFECTOS ADVERSOS •
•
Reacciones de hipersensibilidad. Síndrome del ”Hombre Rojo” (Hiperemia facial, rubor, taquicardia e hipotensión) por goteo IV rápido.
•
Ototoxicidad y Nefrotoxicidad. No administrar junto con aminoglucósidos.
•
Neutropenia.
POLIMIXINA B Y COLISTINA Son polipéptidos catiónicos y básicos. Son medicamentos extraordinariamente nefrotóxicos cuando se dan vía parenteral, por lo que se utiliza en raras ocasiones salvo por vía local.
ORIGEN •
•
Polimixina B
Bacillus polymixa
Colistina (Polimixina E)
Bacillus colistinus
Cola liposoluble que se une a los fosfolípidos de la membrana.
DAB
= Acido L-alfa,gamma-Diaminobutírico
Polimixina B1
R=(+)-6-Metiloctanoil
X=Phe
Y=Leu
Z=DAB
Polimixina B2
R=6-Metilheptanoil
X=Phe
Y=Leu
Z=DAB
Polimixina D1
R=(+)-6-Metiloctanoil
X=Leu
Y=D-Ser Z=DAB
Polimixina B1
R=6-Metiloctanoil
X=Leu
Y=D-Ser Z=DAB
MECANISMO DE ACCIÓN •
Son
medicamentos
tensoactivos
que
interactúan
potentemente con fosfolípidos y penetran en la estructura de membrana de las bacterias. •
Se comportan como detergentes catiónicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmóticas.
FARMACOCINÉTICA •
No se absorben vía oral.
Uso tópicamente como ungüentos
o como soluciones oftálmicas u óticas. •
Su absorción es pequeña en mucosas y en superficies de grandes quemaduras.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO •
Bacterias Gram ( - ) Enterobacter,
E.
Coli,
Klebsiella,
Salmonella,
Shigella,
Pasteurella, Bordetella, y cepas de Pseudomona aeruginosa.
USOS •
Sulfato de polimixina B Uso oftálmico, ótico y local en combinación con otros compuestos.
•
•
Otitis externa causada por Pseudomonas aeruginosa. Úlceras corneales causadas por Pseudomonas aeruginosa.
ESPECTINOMICINA Es un aminoglucósido.
ORIGEN •
Streptomyces spectabilis.
MECANISMO DE ACCIÓN •
Inhibe la síntesis de proteínas por unión a la fracción ribosómica 30 S.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO •
Bacterias Gram ( - ) pero inferior a otros fármacos .
USO •
Único uso: Gonorrea N. gonorrhoeae causado por cepas
resistentes al medicamento de primera elección o por contraindicación de éstos (Beta lactámicos y quinolonas) . Ceftriaxona, Ceftixima, Ciprofloxacina, Ofloxacina.
DOSIS Dosis única 2 g IM profunda.
EFECTOS ADVERSOS Urticaria, escalofríos, fiebre, mareo, náusea e insomnio.
RECOMENDACIONES •
La primera decisión del médico es saber si realmente está indicada
la administración del antimicrobiano. •
El uso imprudente de antimicrobianos ocasiona aparición de
microorganismos resistentes. •
Cuando está indicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un
producto que sea activo de manera selectiva contra los microorganismos infectantes más frecuentes y que tenga la mínima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alérgicas al individuo que lo recibe.
