Leucemias

Monografía

“LEUCEMIA”

Alumnos:

Alvaredo, Marisol Ayala Sosa, Micaela Ballesteros, Natalia Belizán, Magalí Parrado, Osmar

Docente: Rodriguez, Alicia Materia: Análisis clínicos generales Fecha: 17/09/2018

1. Indice…………………………………………………………………………………… 1 2. Introducción……………………………………………………………………………. 2

3. Sindromes mieloproliferativos crónicos …………………………………………….. 3 4. Sindromes linfoproliferativos crónicos ……………………………………………… 6 5. Sindromes linfoides benignos ……………………………………………………….. 7 6. Leucemia mieloide crónica …………………………………………………………... 9 7. Leucemia mieloide aguda ……………………………………………………………. 13 8. Leucemia linfoide crónica ……………………………………………………………. 17 9. Leucemia linfoide aguda …………………………………………………………….. 21 10. Bibliografía…………………………………………………………………………… 26

2. INTRODUCCION AL ESTUDIO DE LAS LEUCEMIAS Las leucemias son proliferaciones malignas de células hematopoyéticas. Por tradición las leucemias se dividen en mieloide y linfoide, que pueden a su vez ser crónicas o agudas. Un concepto importante para comprender es que las leucemias son proliferaciones clonales y pueden producirse en cualquier estadío de las células en desarrollo.  Al ser las leucemias enfermedades clonales, se sabe que lo que sucede es un fracaso entre la diferenciación y la proliferación. Hay diversos tipos de leucemia, incluyendo:  Leucemia linfoide aguda  Leucemia mieloide aguda  Leucemia linfoide crónica  Leucemia mieloide crónica La leucemia puede desarrollarse rápida o lentamente. La leucemia crónica crece lentamente. En la leucemia aguda las células son muy anormales y su número aumenta rápidamente. Los adultos pueden tener cualquiera de estos tipos; los niños con leucemia, generalmente, sufren del tipo agudo. Algunas leucemias, con frecuencia, pueden curarse. Otras, son difíciles de tratar pero pueden controlarse. Los tratamientos pueden incluir quimioterapia, radioterapia y trasplante de células madre. Aún si los síntomas desaparecen, usted podría necesitar tratamiento para prevenir una recaída. Después de muchos años de estudiar modelos animales se llegó a la conclusión de que las leucemias son procesos cancerosos que involucran diversos estadios inducibles por diferentes agentes. También se sabe que todas las neoplasias resultan de una alteración en el  ADN que permite que las células superen las restricciones normales de la replicación y después de dividirse no puedan diferenciarse y madurar.

Factores identificados que pueden orig inar una leucemia: 

Toxinas ambientales: Derivados del benceno en solventes, pesticidas, herbicidas, etc.

  

Agentes quimioterápicos Radiaciones ionizantes y no ionizantes Virus: Retrovirus y herpesvirus

3. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS El concepto de síndrome mieloproliferativo crónico engloba un conjunto de entidades hematológicas con características clínicas y evolutivas muy afines, y de etiopatogenia probablemente común.

C las ific ación s e los s índromes mieloproliferativos cr ónicos :   

Policitemia vera Leucemia mieloide crónica Mielofibrosis con metaplasia mieloide  Trombocitemia esencial

Los sindromes mieloproliferativos crónicos resultan de alteraciones clonales. Los síndromes mieloproliferativos crónicos resultan de resultan de alteraciones clonales neoplásicas que afectan a la célula madre (stem cell) pluripotente, común por un lado a la serie granulocítica, eritrocítica y megacariocítica, y por otro lado al sistema linfoide. La suposición que el origen clonal radica en la stem cell pluripotente, se basa especialmente en estudios citogenéticos realizados en la leucemia mieloide crónica donde se ha encontrado una alteración conocida como cromosoma Philadelphia (Cromosoma Ph).

Politicemia vera La policitemia vera, también llamada enfermedad de Vaquez-Osler, es un síndrome mieloproliferativo crónico en el cual ocurre un incremento de las células sanguíneas, principalmente de los hematíes. No obstante, también suele presentar leucocitosis y trombocitosis. Afecta principalmente a varones, en edades comprendidas entre los 50 y los 60 años. Es una enfermedad de inicio insidioso y desarrollo lento. La policitemia vera es de causa desconocida aunque se ha observado en ciertos estudios que en el 90% de los pacientes afectados por la enfermedad, sufren una mutación en el gen de la tirosín-kinasa JAK (V617F), que parece sensibilizar a los precursores eritroides a la acción de la eritropoyetina. (Figura 1)

Laboratorio 1. Historia clínica: anamnesis y exploración. Importante realizar un examen de fondo de ojo (dilatación venosa, hemorragias retinianas...). 2. Hematología: Hematíes > 5,5 millones/ml, con aumento de la masa eritrocitaria > 36 ml / kg en varones y > 32 ml / kg en mujeres. Hemoglobina > 18 g/dl en varones y > 17 g/dl en mujeres.

Hematocrito > 70% en varones y > 62% en mujeres. Leucocitosis y trombocitosis. 3. Bioquímica Disminución de la velocidad de sedimentación globular (valores de 0,1-0,2 mm). Eritropoyetina y hierro normales. 4. Biopsia de médula ósea: hipercelularidad de las tres líneas. 5. Pruebas de imagen: para hacer diagnóstico diferencial con patologías causantes de policitemia secundaria (ecografía de abdomen, de ovarios, radiografía de tórax...). Puede evolucionar a leucemia mieloblástica aguda o a mielofibrosis con metaplasia mieloide.

Pronostico Puede evolucionar a leucemia mieloblástica aguda o a mielofibrosis con metaplasia mieloide.

Mielofibrosis con metaplasia mieloide La mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) es un síndrome mieloproliferativo crónico consistente en la fibrosis de la médula ósea por un aumento del factor estimulante de los fibroblastos, que se produce en los megacariocitos. La consecuencia final de este proceso es la hematopoyesis extramedular. (Figura 2) Cuadro clínico:   Anemia.  Esplenomegalia gigante (fenómenos compresivos abdominales).  Clínica de hipermetabolismo celular.

Laboratorio 1. Historia clínica: anamnesis y exploración. 2. Pruebas analíticas: Anemia, con disminución de la hemoglobina y el hematocrito. Leucocitosis, sobre todo por aumento de mielocitos y promielocitos; raramente, leucopenia. Hematocrito > 55% en varones y > 50% en mujeres. Trombocitosis; trombocitopenia en fases avanzadas.  Anisocitosis; poiquilocitosis con hematíes "en lágrima".

Síndrome leucoeritroblástico: anemia + mielemia + protrombocitemia + anisocitosis + poiquilocitosis. 1. Biopsia de médula ósea: fibrosis intensa, directamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Aspirado blanco. Se diferencia con aplasia medular y con anemia megaloblastica, donde ambas pueden presentar una pancitopenia, al igual que la mielofibrosis

Trombocitemia esencial La trombocitemia esencial (ET) es una neoplasia mieloproliferativa indolente que puede complicarse por eventos vasculares, incluyendo trombosis y Trombocitosis esencial. Este trastorno también puede transformarse en neoplasias mieloides más agresivas, en particular en mielofibrosis. La identificación de mutaciones somáticas de JAK2, CALR o MPL, se identifica en aproximadamente un 90% de los pacientes, lo que ha mejorado considerablemente el enfoque diagnóstico de este trastorno. El perfil genómico también tiene el potencial de mejorar la cuantificación del pronóstico y, más generalmente, la toma de decisiones clínicas porque las diferentes mutaciones que causan la patología están asociadas con características clínicas distintas. La prevención de los eventos vasculares ha sido hasta ahora el principal objetivo de la terapia, y sigue siendo extremadamente importante en el tratamiento de los pacientes con ET. La causa de la TE es desconocida (Figura 3)

Laboratorio Se caracteriza básicamente por:   fiebre   Hemorragias   Hepatosplenomegalia. 1. Historia clínica: anamnesis y exploración. 2. Pruebas analíticas: Trombocitosis > 600.000 plaquetas / mm3 durante al menos 6 meses; anisoplaquetosis. Leucocitosis neutrofílica. No suele haber anemia (hematocrito, hemosiderina, ferritina, etc. normales).

Diagnóstico Bioquímica con aumento de los niveles de LDH y de vitamina B12. 1. Biopsia de médula ósea: hiperplasia megacariocítica; puede haber una discreta mielofibrosis. 2. Citogenética: sin alteraciones específicas. 3. Técnicas de biología molecular : sin alteraciones específicas. 9

La trombocitosis se define como el recuento de plaquetas (PLT) ≥450 x 10  /

l. Los principales tipos de trombocitosis incluyen la trombocitosis reactiva (o secundaria), neoplasias mieloides clonales y trombocitosis familiar o hereditaria

Complicaciones; Puede evolucionar a una mielofibrosis con metaplasia mieloide, distinguiéndose en que aparece entonces anemia.

4. SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS Los síndromes linfoproliferativos crónicos son una serie de enfermedades que tienen en común la existencia de una proliferación clonal de células linfoides maduras B o T en sangre periférica.

Clasificación:    

Leucemia linfática crónica (LLC). Leucemia Prolinfocitica Tricoleucemia  Linfomas leucemizados.

Leucemia prolinfocitica La leucemia prolinfocitica representa alrededor del 5-10% de todos los síndromes linfoproliferativos y afecta generalmente a personas mayores de 60 años.

Laboratorio La clave diagnóstica de esta enfermedad es la presencia de prolinfocitos. Estas células se caracterizan por tener mayor tamaño que el linfocito de la LLC, moderada basofilia plasmática, cromatina condensada y nucléolo central prominente. (Figura 4)

Tricoleucemia El término tricoleucemia fue acuñado en 1966, a raíz de la descripción morfológica de las singulares prolongaciones (pelos) que presentaban los linfocitos de estos pacientes. La tricoleucemia corresponde a alrededor del 2 al 5 % de todas las leucemias y su aparición es alrededor de los 50 años. (Figura 5)

Laboratorio Un rasgo importante es la pancitopenia (anemia, leucopenia y plaquetopenia). Aunque en la tricoleucemia la leucopenia es lo normal, un 10-15 % de los pacientes tienen leucocitosis superiores a 10.000 por mm 3. Otra característica de la tricoleucemia es la monocitopenia. El hallazgo diagnóstico clave en esta enfermedad es la presencia de tricoleucocitos circulantes. Son células grandes (10-18 m de diámetro) en las que destacan las finas prolongaciones citoplasmáticas. El núcleo suele ser excéntrico, con forma variable y cromatina de aspecto esponjoso. Es característico de estas células la positividad para la fosfatasa ácida tartrato resistente debido a un incremento en la isoenzima 5 de la fosfatasa ácida.

5. SINDROMES LINFOIDES BENIGNOS En la práctica clínica, el hematólogo se ve obligado a efectuar el diagnóstico clínico diferencial de muy diversos procesos benignos, a menudo no estrictamente hematológicos, que suelen cursar con adenopatías. Entre tales enfermedades benignas con adenopatías se incluye la mononucleosis infecciosa.

Mononucleosis infecciosa Es una enfermedad infecciosa de etiología vírica que incide sobre todo en niños y  jóvenes. Habitualmente cursan con fiebre, poliadenopatias generalizadas, esplenomegalia y angina. Es producida por el virus de Epstein-Barr. En el 90% de los casos se encuentran alteraciones de las funciones hepáticas produciéndose una hepatitis mononucleósica, con aumento de las transaminasas (GOT y GPT) y de la bilirrubina en el 30 % de los casos. (Figura 6)

Laboratorio Generalmente existe una leucocitosis con cifras de leucocitos superiores a los 10.000 mm . En la fórmula leucocitaria existe una linfocitosis con presencia de células mononucleares hiperbasófilas llamadas inmunocitos. Estas células presentan características morfológicas comunes a la serie linfática, monocítica y plasmática. Dichas células atípicas son linfocitos T estimulados como respuesta a la colonización de los linfocitos B por el virus de Epstein-Barr. Las células de la mononucleosis o inmunocitos presentan un dato característico que es que se dejan deformar por los hematíes de su entorno. Estos inmunocitos aparecen hacia el tercer o quinto día de la enfermedad, y alcanzan su máxima expresividad y número a finales de la primera semana. Se diagnostica haciendo una prueba serológica llamada de Paul-Bunnell ya que el suero de los pacientes posee anticuerpos capaces de aglutinar los glóbulos rojos de carnero, estos anticuerpos se llaman heterófilos. Para aumentar la especificidad de la prueba se usa la reacción de Paul-Bunnell modificada (Paul-Bunnell Davidson). El estudio de anticuerpos específicos del virus de Epstein-Barr también es muy útil: Son anticapside viral: IgM anti VCA: aparecen precozmente y desaparecen a los pocos meses. IgG anti VCA: Persisten durante toda la vida Es importante hacer una diagnóstico diferencial con la toxoplasmosis y la infección por citomegalovirus. 3

Figura 1. Politicemia vera

Figura 2. Mielofibrosis crónica

Figura 3. Trombocitemia esencial

Figura 4. Leucemia prolinfocitica

Figura 5. Tricoleucemia

Figura 6. Mononucleosis infecciosa

6. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Características La LMC es una enfermedad en la que las células normales de la médula ósea son totalmente sustituidas por otras procedentes de una célula madre hematopoyética anormal, en la que se han producido alteraciones genéticas que desencadenan un comportamiento tumoral. Las células leucémicas se acumulen en la sangre y la médula ósea, de modo que hay menos lugar para los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas sanas. Cuando ocurre esto, se pueden presentar infecciones, anemia o sangrado fácil. El cromosoma Filadelfia (cromosoma Ph) es una alteración que está sólo en las células hematopoyéticas, es una alteración adquirida (no congénita) y por ello, ni se hereda ni puede transmitirse a los hijos. El intercambio de material genético entre los cromosomas 22 y 9 hace que se fusionen dos genes: el gen BCR (localizado en el cromosoma 22) y el gen ABL (localizado en el cromosoma 9) dando como resultado el oncogén BCR-ABL. Esta proteína oncogénica hace proliferar de manera incontrolada a las células madre de la LMC, que acaban sustituyendo a las normales y producen cantidades excesivas de granulocitos. Además, estos granulocitos tumorales sobreviven más de lo normal porque la maquinaria celular que desencadena su muerte está dañada. La LMC puede aparecer en cualquier edad; representa 15 a 20% de las leucemias en los adultos y menos de 5% en los niños, y tiene una incidencia de 1 a 1.5 casos por millón de habitantes por año. La mediana de edad al diagnóstico es de 50 años y, si bien algunas estadísticas informan leve predominio en varones, se presupone que la relación de casos varones y mujeres es igual.

Síntomas En la actualidad, la mayoría de los enfermos de LMC no presenta síntomas anormales en el momento del diagnóstico, ya que la primera manifestación de la enfermedad es el aumento de las cifras de leucocitos en la sangre (leucocitosis). La leucocitosis no produce síntomas relevantes y suele ser detectada en un análisis de sangre rutinario o realizado para estudiar otro problema de salud del paciente. El hallazgo en una persona de una leucocitosis, es un motivo suficiente para que el médico investigue su causa. Si no existe una causa justificada para dicha leucocitosis, el hematólogo realizará más estudios para detectar las diferentes causas que la puedan producir, como una infección oculta o una leucemia. Si la LMC no se detecta al no haber realizado análisis de sangre, se producen síntomas de enfermedad. En primer lugar aparecen síntomas inespecíficos como cansancio, debilidad, pérdida de apetito y de peso, sudores sin explicación e incluso décimas de fiebre. También el paciente puede aparecer dolores de huesos o bien molestias debidas al aumento de tamaño del bazo, que se manifiestan como un dolor en el lado izquierdo del vientre o sensación de plenitud tras las comidas. Asimismo, el paciente puede mostrar palidez, tener el pulso más rápido y revelar una masa palpable en el abdomen, debida al aumento del tamaño del bazo. Por último, puede ocurrir que aparezcan síntomas ocasionados por un aumento muy intenso de los glóbulos blancos en sangre, como dolor de cabeza, visión borrosa o dificultad para respirar.

Pruebas de Laboratorio La LMC se sospecha al encontrar en el análisis de sangre un número elevado de glóbulos blancos, en particular con un aumento de los granulocitos y en menor medida de los basófilos. Las cifras de leucocitos con las que se llegan a diagnosticar los pacientes con LMC pueden oscilar entre tan solo 15.000/mm3 y hasta más de 500.000/mm3. Con estas anomalías de sospecha de LMC, remitirá al paciente al hematólogo quien valorará las condiciones de salud del paciente, los síntomas de presentación de la LMC, la existencia de otras enfermedades y revisará otros tratamientos que pueda estar siguiendo por si pudieran interferir con los medicamentos que utilizará para tratar la LMC. Suele ser necesario realizar las siguientes pruebas complementarias para evaluar la LMC y antes de iniciar el tratamiento:

Hemograma y frotis de sangre  Además de la leucocitosis, es típico que aparezcan en la sangre diversos tipos de glóbulos blancos inmaduros, que están normalmente en la médula ósea pero no en la sangre y para valorar adecuadamente su presencia o no, hay que examinar un frotis de sangre al microscopio. Suele haber también anemia moderada y elevación de las cifras de plaquetas (trombocitosis).

Valores    

 

Blastos: ≥ 20% de blastos en sangre periférica, Trombocitosis: ≥ 500.000/ ml o Trombocitopenia Leucocitosis: ≥ 250.000/ ml Glóbulos Rojos: Los precursores eritroides no suelen ofrecer ningún tipo de alteración. Presentan características normales, con V.C.M de valores Normales, presentando  Anemia Normocitica Normocromica Aumento de Basófilos Aumento de Eosinófilos

Bioquímica completa Las pruebas bioquímicas en sangre suelen mostrar una elevación de los niveles de ácido úrico, una proteína llamada lactato deshidrogenasa y menos frecuentemente, pruebas que muestran la función del hígado alterada.

Estudio de médula ósea Puesto que el lugar de origen de la LMC es la médula ósea, la primera exploración que debe hacerse para saber si una persona tiene esta enfermedad y en qué fase se encuentra, será realizar un aspirado de la médula ósea. Esta prueba consiste en obtener una pequeña muestra de la médula ósea mediante una punción en el hueso del esternón (el hueso plano que se encuentra en la parte central y anterior del pecho, uniendo las costillas) o en la cadera. La extracción se realiza utilizando una aguja que atraviesa la piel y el hueso. Suele hacerse con anestesia local en la zona, porque la aspiración es algo dolorosa. Las muestras de la médula ósea se estudian para analizar la morfología y composición de las células hematopoyéticas, el estudio genético y las pruebas de genética molecular.

En ocasiones el médico solicita también una biopsia de la médula ósea. A través de la biopsia se obtiene una muestra sólida del hueso, en forma de un pequeño cilindro, que queda atrapado en el interior de la aguja de la biopsia. Su estudio puede aportar información valiosa para distinguir la LMC de otras enfermedades o establecer la fase en la que está la LMC. A diferencia del aspirado, la biopsia requiere más tiempo y es más dolorosa. Por este motivo, se realiza con anestesia local e incluso el médico puede decidir administrar medicamentos por vía intravenosa para conseguir una sedación suave.

Figura 7. Un pequeño megacariocito hipo lobulado (centro del campo) en un aspirado de médula ósea, típicamente de una leucemia mieloide crónica.

Diagnóstico genético de la LMC Para confirmar el diagnóstico de LMC es necesario confirmar la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) mediante un análisis citogenético, o del oncogen BCR-ABL por técnicas de biología molecular. Este tipo de estudios se deben realizar en las muestras de médula ósea que se extraen para realizar el diagnóstico y también en muestras de sangre o médula durante el seguimiento de la enfermedad durante el tratamiento.

Estudio citogenético Se realiza un cultivo de las células de la médula ósea para que se multipliquen y en el momento de la división celular (mitosis) se realiza el análisis de al menos veinte células, examinando sus cromosomas. El objetivo es comprobar si aparece el cromosoma Ph u otros cromosomas anormales

Fases y evolución de la LMC Fase crónica La LMC se diagnostica en la mayoría de los pacientes en la llamada fase crónica. En esta fase los pacientes tienen muy pocos síntomas o ninguno y el número de células inmaduras o blastos es inferior al 10%. La enfermedad en esta fase es fácil de controlar con la mayoría de los tratamientos, y te permitirá llevar una vida normal. Sin embargo, al cabo de un tiempo variable, habitualmente varios años, la enfermedad evoluciona a una fase más agresiva. Esta tendencia a la transformación puede ser retrasada o detenida por los tratamientos que consiguen reducir y eliminar gradualmente las células con cromosoma Ph positivo.

Fase acelerada Esta fase puede manifestarse de una forma más lenta o más brusca, lo que dependerá de cada caso particular. Se caracteriza por un cambio progresivo en la enfermedad, que comienza a dejar de estar controlada con el tratamiento, produciendo síntomas de cansancio, sudoración, fiebre, pérdida de peso, dolor o malestar general, anemia progresiva y aumento de las cifras de glóbulos blancos y del tamaño del bazo. Los criterios que indican la evolución a la fase acelerada son:   Aumento del número de células inmaduras por encima del 10%  Aumento del porcentaje de basófilos, por encima del 20%   Disminución de las cifras de plaquetas   Aparición de nuevas alteraciones cromosómicas En esta fase la enfermedad no responde bien a la mayoría de los tratamientos que se consideran útiles en la fase crónica y el pronóstico es peor.

Fase blástica En la fase blástica, los análisis de sangre o de médula ósea muestran un aumento de las células inmaduras por encima del 20% o la aparición de estas células en otras partes del organismo. En esta fase aparecen síntomas más graves, anemia y un número de glóbulos blancos cada vez mayor a pesar de ajustar el tratamiento. La evolución de la fase crónica a la blástica puede ocurrir de forma brusca. Esto solía ocurrir en cerca de la mitad de los pacientes cuando el tratamiento inicial estaba basado en la quimioterapia citotóxica. La LMC en fase blástica responde mal a los tratamientos, incluso a los que son utilizados con más éxito en la leucemia mieloide aguda y, si se obtiene una respuesta, suele ser de corta duración.

Tratamientos En la actualidad existen muchas opciones de tratamiento para la LMC, que incluyen distintos tipos de medicamentos y el trasplante alogénico de médula ósea.  Fármacos inhibidores de la tirosin-kinasa bcr-abl  Interferón alfa recombinante   Quimioterapia  Trasplante alogénico de médula ósea

7. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Leucemia Mieloide Aguda (LMA), es una neoplasia caracterizada por proliferación anormal de células mieloides de origen clonal que infiltran la médula ósea, la sangre periférica y otros tejidos. La acumulación de estas células que se encuentran en distintos estados de maduración incompleta debido a fallas en la diferenciación desplaza a los elementos hematopoyéticos sanos, lo que causa insuficiencia medular e infiltración extramedular en el bazo, el hígado, la piel, las encías y el sistema nervioso central. Es un tipo de cáncer que se origina generalmente en las células madre que producen los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos o basófilos), es una enfermedad relativamente poco frecuente en comparación otro tipo de cáncer La LMA es común en niños menores a 1 año y es poco frecuente en niños mayores y adolescentes, y el segundo pico de incidencia se produce en adultos y es ligeramente más común en hombres que en mujeres. En ocasiones, la LMA es la etapa final de otras enfermedades como los síndromes mielodisplásicos o los síndromes mieloproliferativos crónicos . Su incidencia es muy elevada entre pacientes con determinadas alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down o la Anemia de Fanconi . En la leucemia mieloide aguda pueden existir múltiples alteraciones cromosómicas o aparecer un cariotipo normal. Las alteraciones más frecuentes son : 







La translocación: El cambio recíproco de material genético entre cromosomas, como si se hubiesen cortado y pegado equivocadamente. Las más frecuentes son las que se dan entre los cromosomas 8 y 21, o entre los cromosomas 15 y 17. La inversión. Es el cambio dentro de un mismo cromosoma de material, como si se hubiera cortado y pegado al revés. La más característica es en el cromosoma 16. La deleción: Es la pérdida de una parte o de todo un cromosoma. Puede afectar al cromosoma 7. Duplicación: Es la presencia de material extra de un cromosoma. Puede ser un cromosoma entero extra o un fragmento. En la LMA puede verse duplicado el cromosoma 8.

Citogenética y biología molecular En la mayoría de los casos de LMA (80 %) hay alteraciones cromosómicas numéricas o estructurales. Incluso en aquellos pacientes que se informa un cariotipo normal, se sospecha que existan lesiones genéticas aún no detectables por los actuales métodos diagnósticos.

Clasificaciones y tipos de leucemia mieloide aguda  A diferencia de otros tipos de cáncer, en la leucemia mieloide aguda no se suelen formar masas tumorales sólidas. Por ese motivo, la clasificación y determinación del tipo de leucemia varía respecto a los sistemas de estadiaje de otro tipo de enfermedades. En la actualidad se emplean dos sistemas para clasificar los diferentes tipos de leucemias mieloides agudas: la clasificación FAB y la clasificación de la WHO. La clasificación FAB el objetivo de dividir la leucemia mieloide aguda en varios subtipos en función del tipo de célula en la que se originaba la enfermedad y el grado de madurez de la misma en ese momento. La clasificación FAB diferencia entre 9 subtipos diferentes que van del M0 al M7, tal y como se presenta a continuación.

Figura 8. Según la clasificación (FAB), y como se observa en las imágenes, existen ocho tipos distintos de leucemia mieloide aguda. M0: Leucemia mieloide aguda mínimamente diferenciada, presenta gran cantidad de blastos. M1: Leucemia mieloide aguda con mínima maduración. M2: Leucemia mieloide aguda con maduración. M3: Leucemia promielocítica aguda. M4: Leucemia mielomonocítica aguda. M5: Leucemia monocítica aguda. M6: Leucemia eritroide aguda o eritroleucemia. M7: Leucemia megacarioblástica.

Subtipo FAB /Nombre         

M0 /Leucemia mieloblástica aguda indiferenciada M1 /Leucemia mieloblástica aguda con maduración mínima M2 /Leucemia mieloblástica aguda con maduración M3 /Leucemia promielocítica aguda (APL) M4 /Leucemia mielomonocítica aguda M4 /Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia M5 /Leucemia monocítica aguda M6 /Leucemia eritroide aguda M7/Leucemia megacarioblástica aguda

Los subtipos que van del M0 al M5 comienzan en las células precursoras de los granulocitos y muestran mayor o menor grado de diferenciación en sus respectivas líneas, lo que permite diferenciar unas de otras. La M6 se origina en los eritroblastos, que son las formas más inmaduras de glóbulos rojos. Por último, la M7 comienza en los megacarioblastos, las formas más tempranas de células que darán lugar a las plaquetas. El sistema de WHO divide la LMA en varios grupos con ciertas anomalías genéticas



LMA con una translocación entre los cromosomas 8 y 21



LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 16



LMA con una translocación entre los cromosomas 9 y 11



LPA (M3) con una translocación entre los cromosomas 15 y 17



LMA con una translocación entre los cromosomas 6 y 9



LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 3



LMA (megacarioblástica) con una translocación entre los cromosomas 1 y 22.

Síntomas La leucemia mieloide aguda puede producir síntomas variados y graves, que pueden variar en función del subtipo de leucemia y de las características del paciente. A continuación, se describen los síntomas más comunes. 

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Síntomas causados por un descenso de los niveles celulares sanguíneos (Glóbulos rojos, Granulocitos, y Plaquetas), ósea anemia, neutropenia y trombocitopenia. Síntomas causados por un número elevado de células leucémicas. Las células de la leucemia mieloide aguda se conocen con el nombre de blastos. Sangrado y problemas de coagulación.

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Dolor en los huesos o en las articulaciones. Hinchazón en el abdomen. Manchus en la piel. Inflamación y Sangrando de encías. Aumento de tamaño de los ganglios linfáticos.

Pruebas diagnósticas  

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Historia médica y exploración física. Pruebas de laboratorio: Recuento sanguíneo completo (hemograma) y frotis de la sangre periférica. Bioquímica y pruebas de coagulación sanguínea: Estas pruebas son imprescindibles y se utilizan para ver el metabolismo, la función renal y hepática de paciente y capacidad de formar coágulos. Aspirado y biopsia de médula ósea: La punción de médula ósea consiste en la colocación de una aguja en el interior del hueso para recoger una pequeña muestra de la sangre de la médula ósea. Análisis morfológico y citoquímica: en una serie de tinciones citoquímicas en otros cristales del aspirado de médula se observa la reacción de los gránulos y otros elementos del citoplasma de las células blásticas con determinados reactivos. Citometría de flujo e inmunohistoquímica: es una técnica de gran utilidad para ayudar a determinar el tipo de las células de la sangre o la médula ósea, y determinar el subtipo de leucemia. Para ello se utilizan como reactivos una serie de anticuerpos específicos, llamados monoclonales, que se adhieren a moléculas (antígenos) específicas, y sólo a ellas, cuando se expresan en la superficie de las células a analizar. Citogenética: Para esta prueba se estudian los cromosomas de las células al microscopio. Hibridación fluorescente in situ (FISH). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Pruebas de imagen: Radiografía de tórax, Tomografía axial computarizada (TAC), Tomografía por emisión de positrones (PET), Resonancia magnética (RM), Ecografía por ultrasonidos.

Tratamiento Por norma general, el tratamiento de la LMA se compone de dos fases:  Tratamiento de inducción de la remisión: En esta primera fase el objetivo es destruir todas las células leucémicas que existan en la sangre y la médula ósea, hasta que no sean visibles en un examen al microscopio y se haya recuperado la composición celular normal de la sangre y médula ósea y hayan desaparecido todos los síntomas que ocasionó la aparición de la leucemia. Cuando ocurre esto decimos que la leucemia está en remisión completa.

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Tratamiento post-remisión. En esta segunda fase el objetivo es destruir cualquier resto de células leucémicas que queden después de la remisión, que pueden no ser visibles ni estar activas, pero si no se continúa con el tratamiento, seguro van a volver a crecer y producir una recaída. Existen tres modalidades de tratamiento post-remisión: 1. La consolidación de la remisión es la utilización de ciclos de tratamiento similares en su composición e intensidad de quimioterapia a los ciclos de inducción. 2. La intensificación es utilizar ciclos de tratamiento más fuertes que los de la inducción. 3. Los ciclos de mantenimiento suelen ser más livianos y se dan después de finalizar la consolidación. Pueden contener nuevos agentes de quimioterapia, que se dan por tiempos prolongados (meses o años) sin que el paciente tenga que permanecer ingresado. Quimioterapia: Consiste en la utilización de drogas muy potentes, también llamadas citotóxicas, que frenan el crecimiento de las células tumorales, bien matando las células tumorales o bien impidiendo su división y crecimiento.

8. LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA La leucemia linfoide crónica es una neoplasia de linfocito de fenotipo maduro, habitualmente B, inmunológicamente defectuosos. Se lo considera una forma de linfoma nohodgkiniano de baja agresividad, con participación medular y de sangre periférica. Es una enfermedad heterogénea en su aspecto citomorfológico y puede además presentar variaciones en sus características inmunofenotipicas, citogenéticas y moleculares. Su etiología es desconocida. Es un tipo de leucemia que se desarrolla lentamente, con tiempo suficiente para dar señales de aviso. En la LLC, los linfocitos B infiltran progresivamente la médula ósea, los tejidos linfáticos (ganglios y bazo fundamentalmente) y otros órganos como por ejemplo el hígado. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son consecuencia de dicha infiltración que desplaza a los elementos normales de la sangre e impide el correcto funcionamiento de los órganos afectos. En consecuencia, los linfocitos producidos no funcionan correctamente y no pueden cumplir su misión de defensa del organismo. La LLC es más frecuente en adultos mayores de 60 años en los países occidentales, siendo una enfermedad rara en países orientales.

Morfología Desde el punto de vista morfológico, la LLC típica está representada por una población monoclonal de linfocitos pequeños y no más del 10 % de linfocitos grandes, prolinfocitos o células atípicas en sangre periférica o médula ósea. Habitualmente se observan abundantes sombras de Gumprecht en la extensión de sangre periférica, este es un signo característico de células tumorales rotas (células de frotis).

Figura 9. Este frotis de sangre periférica muestra linfocitos pequeños, algunos de forma ovoide.  Además hay presencia de Sombras de Gumprecht que representan a núcleos de linfocitos de baja resistencia que al hacer el extendido de sangre se rompen.

Inmunofenotipo Las células de la LLC son linfocitos B que presentan los siguientes rasgos principales:  comparten antígenos B con fuerte positividad del antígeno T CD5 en ausencia de otros marcadores T;  expresan bajos niveles de inmunoglobulinas de superficie ; y  expresan sólo una cadena ligera de las inmunoglobulinas (k o λ ) Estos elementos son adecuados para un diagnóstico preciso de la LLC y muy importantes para establecer el diagnóstico diferencial con otros síndromes linfoproliferativos crónicos.

Patogenia molecular  En la mayoría de los casos de LLC se puede observar la pérdida de una parte de un cromosoma (deleción). La pérdida de una parte del cromosoma 13 es la más común, pero también los cromosomas 11 o 17 pueden presentar deleciones. Además, puede verse la trisomía 12 como así también cambios de material entre cromosomas (translocaciones).

Manifestaciones clínicas y bioquímica La LLC es una enfermedad de carácter tumoral y con el tiempo puede producir una progresión tumoral por acumulación de células malignas en la sangre, médula ósea y órganos linfáticos. Los síntomas de la LLC con frecuencia son sutiles al principio y tienden a aumentar y disminuir sin razón aparente, pero no desaparecen y suelen ser progresivos.  La linfocitosis aguda en sangre periférica y médula ósea es el rango de mayor valor diagnostic: leucocitos > 20.000/mm3  Anemia normocitica y normocromica por invasión medular de los linfocitos. Si aparece un componente hemolítico hay anisocitosis, policromatofilia, esferocitos y reticulocitos.  Linfocitos pequeños normales  Sombras de Gumprecht (núcleos de linfocitos aplastados debido a su escasa resistencia )  Linfocitos fusiformes y linfocitos en grano de café  No hay alarma en la zona de blastos  Linfoadenopatías que se manifiesta al principio como un bulto en el cuello o axila   Hepato-esplenomegalia  Anemia hemolítica o trombocitopenia por autoagresión  Síntomas de malestar general o fiebre  Infecciones más frecuentes o graves  Infecciones por microbios poco habituales

Diagnóstico Se realizarán las siguientes pruebas de laboratorio:  Hemograma y recuento diferencial de leucocitos. Indica la presencia de anemia o tromboctopenia y su grado y el nivel de linfocitos en sangre periférica. Además se realiza un frotis sanguíneo que nos informa la morfología de los linfocitos y otras anomalías de interés en las series.  Tiempo de coagulación. Pueden indicar alteraciones debidas a problemas hepáticos.  Bioquímica general. La LDH es un marcador pronóstico de importancia que indica la masa tumoral o la agresividad de la LLC, o indicar junto a la bilirrubina signos de hemólisis.  B-2microglobulina. Es un marcador que tiene interés pronóstico.  Pruebas citogenéticas. Se cultivan células de la medula ósea y se examinan sus cromosomas con un microscopio.  Inmunoglobulinas y espectro electroforético.  Citometría de flujo. Es la técnica que identifica y mide (mayor o menos de 5.000/mm3) la población de linfocitos B monoclonales en sangre y sus marcadores CD que caracterizan la LLC y la diferencian de otras leucemias y otros síndromes linfoproliferativos y crónicos.  Estudio por radiología convencional y por tomografía axial computarizada.   Aspirado y biopsia de médula ósea o ganglios linfáticos

Pronóstico En general muestra un comportamiento indolente; muchos sobreviven varios años después del diagnóstico, a menudo sin tratamiento. Una pequeña proporción de casos se complica por la aparición de linfoma difuso de células B grandes (síndrome de Richter), que tiene mal pronóstico y requiere de tratamiento quimioterápico intensivo .

Factores pronósticos Su objetivo será elegir el tratamiento más convenientes para cada tipo de paciente identificando quienes precisan intervenciones con tratamientos antitumorales y quienes no.

Paciente:    

Edad Género  Existencia de otras enfermedades   Fragilidad

Enfermedad:    

Estadio de la LLC Alteraciones analíticas Alteraciones cromosómicas Alteraciones genéticas

Fases o estadios de la LLC Es un proceso que se realiza para determinar el grado de extensión de la enfermedad. El sistema de clasificación utiliza información mediante la observación del paciente y los resultados de pruebas de laboratorio y estudios de imágenes. Existen dos sistemas:

SISTEMA

CARACTER STICAS

%

RIESGO

Binet A

< 3 áreas linfoides

60

Bajo

Binet B

> 3 áreas linfoides

30

Intermedio

Binet C

 Anemia o trombocitopenia

10

 Alto

Rai 0

Linfocitosis

30

Bajo

Rai I

 Adenopatías

25

Bajo

Rai II

Hepato-esplenomegalia

25

Intermedio

Rai III

 Anemia

10

 Alto

Rai IV

Trombocitopenia

10

 Alto

Tratamiento Debido a que la leucemia linfoide crónica a menudo crece lentamente, el tratamiento debe adaptarse a las características de la enfermedad y a las condiciones del paciente. Las opciones son:       

Corticoides Quimioterapia citotóxica Anticuerpos monoclonales Terapias dirigidas a una diana molecular  Trasplante de células madre Terapias de soporte y complementarias para mejorar los síntomas y evitar complicaciones

9. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente de la infancia, constituyendo un 35 a 40 % de los cánceres en la edad pediátrica. Se presenta en todas las edades con un pico entre los 4 y 6 años, y es algo más frecuente en varones. La causa o etiología es desconocida, pero se considera que son el resultado de la interacción entre factores genéticos, ambientales e inmunológicos. Hay factores clásicamente asociados a la patogénesis de la leucemia, como la exposición a radiación ionizante, a algunos químicos (benceno, pesticidas) o agentes alquilantes.  Algunas condiciones genéticas tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia, como trisomía 21 (Síndrome de Down) (1 cada 95), anemia de Fanconi (1 cada 12), síndrome de Bloom (1 cada 8), etc. Pero estas condiciones son muy poco frecuentes, por lo que la mayoría de los niños que presentan leucemia son sanos previamente. Hasta mediados de los años 60 era una enfermedad fatal, 80% de los pacientes fallecían antes de 6 meses. Con la mejoría en el diagnóstico y en la calidad del tratamiento se ha logrado curación en más del 70% de los casos.

Patogénesis En la LLA una célula progenitora linfoide sufre una alteración genética adquirida cuya consecuencia es una expansión clonal con detención de la diferenciación celular,

proliferación, crecimiento descontrolado e invasión de la médula ósea; desde allí se disemina a sangre periférica, bazo, ganglios y el resto de los tejidos. Esta célula maligna o blasto leucémico comparte las características de los progenitores linfoides normales, por lo que tienen un fenotipo que corresponde a la etapa de diferenciación en la que se detuvo el desarrollo (B o T). Esta invasión de los blastos en la medula ósea desplaza al resto de las series celulares, las cuales sufren una disminución crítica de sus componentes. Esto es el principal determinante del cuadro clínico de las leucemias agudas; los pacientes pueden presentarse con síndromes hemorrágicos (por disminución de las plaquetas), con síndrome anémico (por disminución de los eritrocitos) o con infección severas (por neutropenia).

Genética Los avances de las técnicas y conocimientos de la biología molecular han permitido identificar casi el 100% de las anomalías citogenéticas de las células leucémicas. Estas pueden afectar al número total de cromosomas (hipodiploides, hiperdiploides, seudodiploides) o a su estructura. De todas las anomalías cromosómicas estructurales, las translocaciones son las más frecuentes. Siendo el más común en la ALL de adultos la translocación entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)], que da como resultado un cromosoma 22 más corto (llamado cromosoma Filadelfia). La translocación más frecuente en LLA infantil es la t(12:21) , se observa en el 20% de los casos, con edades entre 2 a 5 años.

Clasificación de las LLA Se pueden clasificar por diferentes métodos, tales como morfología, citoquímica, inmunofenotipo, citogenética y análisis molecular, siendo todas estas técnicas complementarias. Las leucemias, según las características morfológicas del blasto, tanto del núcleo (tamaño, nucléolo) como del citoplasma (cantidad, basofilia, presencia de gránulos) y utilizando la clasificación descrita por un comité de citólogos Franco-Américo-Británico (FAB) se diferencian en linfoblásticas (80%), mieloblásticas (15%) e indiferenciadas (5%). En las linfoblásticas el FAB diferencia 3 subgrupos: L1 o “típica”: la más común en el niño (80%), con una célula pequeña, con núcleo • regular sin nucléolo y poco citoplasma. L2 o “atípica”: son blastos de mayor tamaño, con nucléolos y abundante citoplasma. • • L3 similar al linfoma de Burkitt: son células grandes con gran basofilia citoplasmática y vacuolas. Es la menos frecuente (2-3%). Desde el punto de vista inmunológico, las LLA se pueden clasificar en B tempranas, comunes, Pre-B, B o T, con características antigénicas propias.

Figura 10. Variantes morfológicas de linfoblastos según clasificación FAB, en frotis de medula ósea, tinción de Wright, aumento x250. Fuente: Rodak

Los linfoblastos tienen reordenamientos de las inmunoglobulinas o de los genes receptores de las células T y expresan antígenos que corresponden al proceso normal de desarrollo de los linfocitos T y B, también pueden tener una expresión aberrante de ellos dando origen a fenotipos diferentes de los progenitores normales. Utilizando anticuerpos monoclonales, que reconocen determinados antígenos intracelulares o de la membrana se puede identificar las diferentes etapas de diferenciación celular y de cuál estirpe es el linfoblasto. En el niño el 80-85% de las LLA son de precursores B, que según su maduración incluye los grupos pro B, común, pre B y B madura. El 15 a 20% de las LLA son de estirpe T, con los subgrupos pro T, pre T, T intermedia y T madura. Esta identificación es fundamental

para dar el tratamiento adecuado a cada grupo. El estudio citogenético de la LLA actualmente detecta anomalías en el 90% de los casos. Las alteraciones pueden ser en el número y en la estructura de los cromosomas, se catalogan como hiperdiploide con más de 50 cromosomas, hipodiplode con menos de 46 cromosomas y seudodiplode con 46 cromosomas con cambios estructurales de ellos. Algunas alteraciones se asocian a evolución desfavorable por lo que es importante detectarlas para adecuar el tratamiento.

Cuadro clínico Las leucemias agudas se caracterizan por el comienzo abrupto de signos clínicos y la muerte se produce en el transcurso de meses si no se comienza un tratamiento. Los pacientes pueden presentar un cuadro desde asintomático hasta muy grave; en la mayoría la historia es más bien de corta evolución, días o semanas La mayoría de los síntomas de la ALL son el resultado de carencias de células sanguíneas normales, causando síntomas inespecíficos como:   Cansancio   Debilidad   Fiebre  Infecciones que no desaparecen o que recurren  Sufrir moretones fácilmente  Sangrado frecuente o grave de las encías o de la nariz  Pérdida de peso  Dolor osteoarticular

Pruebas usadas para diagnosticar y clasificar LLA El laboratorio clínico cumple una importante función en el diagnóstico y luego durante el control de la evolución de la enfermedad. Siendo los estudios más importantes, el hemograma, mielograma, inmunofenotipo, cariograma y RT-PCR.

Análisis de sangre Hemograma y examen de células sanguíneas (frotis de sangre periférica) : estas pruebas son las primeras que se realizan en pacientes cuando se sospecha tienen un problema sanguíneo. El hemograma completo mide el número de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Los cambios en los números y en la apariencia de las células a menudo ayudan a diagnosticar la leucemia. La mayoría de los pacientes con LLA tienen demasiados glóbulos blancos inmaduros (linfoblastos) en la sangre e insuficientes glóbulos rojos o plaquetas. Aunque estos resultados pueden sugerir leucemia, es necesario realizar estudios de medula ósea para confirmar el diagnóstico.

HEMOGRAMA y FROTIS - LLA 

Hemograma normal

-

20 % de los casos



Recuento de eritrocitos

-

Anemia (80% de los casos) Hb < 10 g/dL Normocítica Normocrómica Bajo recuento de reticulocitos



Recuento de leucocitos

-



Neutrófilos

-

Neutropenia grado variable. 30% tiene menos de 500/μL



Plaquetas

-

Normal hasta casi ausentes Trombocitopenia 70% < 100.000/μL

Linfoblastos en sangre periférica

-



Aumentados, disminuidos o dentro de los limites. Casos típicos: Aumentados (15 a 20% tiene más de 50.000/ μL)

65- 70% de los casos

Otras alteraciones de laboratorio dependen de la lisis tumoral:  Aumento de ácido úrico sérico que refleja un aumento del catabolismo de purinas, lo que puede provocar nefropatía con consiguiente insuficiencia renal.  Aumento del fósforo sérico con hipocalcemia secundaria.  Por la infiltración ósea se puede presentar hipercalcemia.

Química sanguínea y pruebas de coagulación: no se usan para diagnosticar leucemia, sino para detectar problemas en órganos causados por la propagación de las células leucémicas o debidos a los efectos secundarios de medicamentos. Estas pruebas también ayudan a determinar si se necesita un tratamiento para corregir los niveles bajos o altos de ciertos minerales en sangre. También se pueden hacer pruebas de coagulación sanguínea para asegurarse de que la sangre coagula adecuadamente, debido a la trombopenia.

10. Bibliografía            

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