Leading article
Peran Pregabalin pada Terapi Nyeri Peran Neuropatik Sentral Pascastroke Pascastroke Endang Mutiawati Bagian Neurologi – Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala Banda Aceh
Abstrak
Abstract
Nyeri neuropatik pascastroke (NNPS) merupakan komplikasi dari stroke yang ‘underestimat‘ underestimated ’.’. Keberhasilan penanganan nyeri neuropatik jenis ini masih rendah, sehingga sangat terbuka kesempatan untuk pengembangan obat-obat yang digunakan NNPS ini. Dari studi praklinik dan klinik menunjukkan bahwa adanya hipereksitabilitas saraf pada area kerusakan saraf di otak memegang peranan penting pada timbulnya NNPS. Pregabalin merupakan obat NNPS yang bekerja meningkatkan inhibisi pelepasan gamma-aminobutyric acid (GABA) dengan cara memblok kanal ion kalsium sehingga akan menurunkan hipereksitabilitas sel saraf.
Central post stroke pain (CPSP) is still an under estimated complications of stroke, resultan in impairment Treatment of CPSP following lessions of the central nervous sistem is a great challenge to the clinician. Preclinical and clinical studies indicate that neuronal hyperexcitability in damaged areas of the central nervous system plays a major role in development of CPSP. Pregabalin are thought to act by abnormal increasing gamma-aminobutyric acid-mediated inhibition, decreasing abnormal neuronal hyperexcitability by modulating calcium channel.
PENDAHULUAN Nyeri pascastroke merupakan keluhan yang banyak dijumpai pada pasien pascastroke (Klit, Finnerup, Jensen, ����), Jumlahnya berkisar antara ���-��� dari total penderita stroke. �,�,� Nyeri pascastroke dapat disebabkan oleh adanya gangguan pada organ otot, sendi, visera, saraf tepi dan saraf pusat.� Bentuk nyeri pascastroke yang sering dijumpai adalah nyeri bahu sisi hemiparesis, nyeri spasme otot dan spastisitas, nyeri kepala pascastroke, nyeri punggung bawah dan nyeri neuropatik sentral pascastroke.�,�,�,�
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
Nyeri neuropatik pascastroke (NNPS) adalah nyeri yang timbul pascastroke bersamaan dengan gangguan sensibilitas lainnya akibat lesi pada sistem somatosensorik pusat khususnya pada otak.�,�,� Lokasi lesi NNPS umumnya pada talamus, akan tetapi beberapa area lainnya seperti bagian dorsolateral dari medula, kapsular talamus dan lobus parietal juga dapat menimbulkan NNPS, hal ini dapat dimengerti karena area-area tersebut terkait dengan sistem somatosensorik. �,�
MEDICINUS
�
leading article
Nyeri neuropatik pascastroke pertamakali dilaporkan pada tahun ���� di Kongres Nasional Neurologi Perancis oleh Dejerine (neurologis dari Perancis) dan Roussy (neuropatologist dari Swiss dan Perancis), pasiennya bernama Madame Jossaume. Makalahnya saat itu men jadi sangat terkenal dengan judul “Le syndrome thalamique”. Berturut-turut kemudian pada tahun ����, Thomas dan Chiray mempresentasikan � buah kasus NNPS. Pada tahun ����, pasien Madame Jossaume meninggal dunia dan dari hasil autopsinya dijumpai pembesaran piramid kanan dan ditemukan area berwarna kuning pada regio posterolateral talamus kanan.�
��� pasien stroke dijumpai �� pasien yang kemungkinan NNPS.�,� Dari total sekitar ���.��� kasus baru stroke dan stroke berulang per tahun di Amerika Serikat, ��.��� diantaranya merupakan kasus NNPS.�,�,� Sebuah studi populasi di Rumini, Italia, yang dipublikasikan pada tahun ����, menyatakan dari ��� pasien stroke, �� diantaranya NNPS. Hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa insidensi NNPS ��� dari total stroke. Umumnya ��� NNPS muncul segera pascastroke, ��� NNPS muncul dalam � bulan pascastroke.�
Hingga kini penanganan NNPS belum memberikan hasil yang memuaskan. Tingkat keberhasilan pengobatan NNPS kurang dari ��� pasien yang berhasil pengobatannya. �,� Sejauh ini belum ada satu jenis obatpun yang mampu memberikan hasil memuaskan bagi penanganan NNPS. Hal ini disebabkan oleh patofisiologi NNPS sangat kompleks dan belum sepenuhnya diketahui dengan jelas. Selain penanganan yang belum memuaskan, di sisi lain, obat antinyeri neuropatik mempunyai efek samping yang tidak menyenangkan seperti pusing, dizziness, vertigo, mulut kering, mual, muntah, bahkan karbamazepin dapat menyebabkan reaksi alergi berupa Sindroma Steven Johnson yang sangat mengganggu penderita NNPS. �-�� Pregabalin salah satu obat antinyeri neuropatik golongan antikonvulsan yang berkerja memblok pintu kanal ion kalsium pada ujung saraf (membran presinap). Pregabalin mempunyai potensi antinyeri neuropatik sama dengan gabapentin, akan tetapi dosis yang dibutuhkan lebih sedikit jumlahnya sehingga efek samping lebih minimal. ��-��
Patofisiologi dari NNPS belum diketahui sepenuhnya dan masih membingungkan. �,�,�,��,�� Pasien stroke dengan yang sama lokasi lesi dan gambaran klinis tidak semua mengalami NNPS. Sejauh ini yang sudah jelas adalah adanya lesi pada jaras spinotalamikus merupakan penyebab timbulnya NNPS. Dari penelitian tentang lokasi lesi di talamus pada stroke dengan atau tanpa nyeri menunjukkan bahwa lokasi lesi pada ventral posterior nukleus/ pulvinar border zone dari talamus mengindikasikan odds ratio yang tinggi untuk timbulnya NNPS. �
Insidensi Nyeri Neuropatik Pascastroke Prevalensi NNPS bervariasi antara ��-���. Dari total penderita stroke, diperkirakan penderita NNPS �� lebih. Sebuah studi populasi yang dilaksanakan di Denmark dengan menggunakan kuesioner. Berdasarkan pemeriksaan klinis dari
�
MEDICINUS
Patofisiologi Nyeri Neuropatik Pascastroke
Nyeri neuropatik pascastroke dapat timbul pada kedua jenis stroke (iskemik dan hemoragik) apabila lesi tersebut mengenai sistem somatosensorik pada otak.� Lokasi lesi NNPS lebih sering dijumpai pada talamus, regio insular opercular , dan batang otak. Akibat terkena area tersebut maka akan menyebabkan gejala NNPS tidak hanya terdiri dari nyeri saja akan tetapi bersamaan dengan gangguan sensorik lainnya seperti rasa tebal, kesemutan. Bila kita menjumpai pasien stroke dengan gangguan sensorik berupa evoked distosia dan evoked nyeri maka pasien tersebut berisiko tinggi munculnya NNPS. �,�,� Adanya kerusakan saraf pada serabut somatosensorik di otak akan menimbulkan aktivitas abnormal pada daerah lesi tersebut berupa ‘ectopic dicharge’. ‘Ectopic dicharge’ ini semakin lama semakin terakumulasi yang pada akhirnya
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
leading article
terbentuk generator ektopik. Generator ektopik adalah suatu tempat dibentuknya impuls elektrik pada sistim saraf pusat yang mengalami kerusakan, keadaan ini dapat menyebabkan terjadinya nyeri secara terus-menerus, sehingga timbul sensitisasi sentral dan perifer, yang pada akhirnya timbul keluhan nyeri neuropatik. Pada keadaan jaringan saraf yang sehat, tidak dijumpai generator ektopik. �� Gambaran Klinis Nyeri Neuropatik Pascastroke Nyeri pada NNPS munculnya bervariasi, mulai dalam beberapa hari (���) hingga beberapa minggu atau �-� bulan (���) setelah serangan stroke. �,�� Onset nyeri tidak jelas kapan mulainya. Nyeri tidak muncul secara tersendiri akan tetapi bersama-sama dengan gangguan sensorik lainnya terutama sensasi suhu pada sisi paresis anggota gerak, disamping defisit neurologis yang telah ada sejak awal serangan stroke. Nyeri timbul dapat secara terus menerus ataupun periodik, spontan ataupun `evoked ` atau campuran keduanya. Keluhan nyeri dapat seperti rasa terbakar, tertusuk, tercabit, tertembak, tertekan, berdenyut, tajam, rasa seperti tersiram air, rasa beku. Selain itu juga ditemukan keluhan yang tidak jelas/samar sehingga mempersulit diagnosis. Hal ini akan memperlama terdiagnosisnya NNPS, bahkan dapat menyebabkan misdiagnosis yang pada akhirnya terlambat mendapatkan penanganan yang tepat.Tingkat nyeri berkisar antara sedang sampai berat. Nyeri umumnya kronik, terkadang ‘long life’ dan konstan, Beberapa pasien ada yang mengalami disestesia spontan, allodynia dan hiperalgesia. Gejala stroke lainnya seperti gangguan kognitif, gangguan bicara dan gangguan fungsional lainnya seperti depresi, gelisah dan gangguan tidur juga dapat dijumpai. �,�,� Gambar dibawah ini memperlihatkan lokasi nyeri, gangguan sensibilitas dan trigger point nyeri miofasial pada �� pasien pascastroke.
Gambar �. Gambar �� pasien dengan NNPS, titik-titik merah : area nyeri, kuning: area gangguan sensibilitas (gangguan termal), tanda + : trigger point nyeri miofasial�
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
MEDICINUS
�
leading article
Diagnosis Nyeri Neuropatik Pascastroke Dalam menentukan nyeri pascastroke, sangat penting untuk dapat membedakan apakah nyeri yang dialami itu adalah nyeri nosiseptif atau nyeri neuropatik sentral atau campuran keduanya. Penen tuan jenis nyeri ini sangat menentukan dalam pengobatan nyeri pascastroke. Tidak ada gambaran yang khusus, baik secara anamnesis maupun pemeriksaan fisik untuk menentukan secara pasti apakah nyeri tersebut nyeri muskuloskeletal (nosiseptif) atau neuropatik, sehingga kadangkala menyulitkan dalam mendiagnosis.� Pada tahun ���� dipublikasikan kriteria diagnostik NNPS berdasarkan sistem ‘grading’ (tabel �)
Sumber: Klit HM, Finnerup NB, Jensen TS. diagnosis, prevalence, characteristics, and treatment of central poststroke pain. Pain Clinical Updates. IASP. ����;��(�)
Pemeriksaan Penunjang pada Nyeri Neuropatik Pascastroke Secara umum tidak dibutuhkan pemeriksaan untuk NNPS dengan gangguan sensorik. Pemeriksaan imaging hanya untuk membuktikan bahwa ada lesi yang lokasinya sesuai dengan keluhan nyeri dan gangguan sensorik lainnya, yaitu pada jaras somatosensorik, meliputi talamus dan proyeksi talamokortikal, khususnya pada regio insular opercular . Pemeriksaan PET menunjukkan adanya perubahan aliran pada talamus baik pada saat istirahat maupun saat ‘evoked pain’. Pada pemeriksaan neurofisiologi dengan menggunakan mikroelektroda dijumpai spontaneus abnormal dan ‘ evoked activity ’ di talamus. Pada pemeriksaan MRI dengan metode ‘diffusion sensor tractografy’ tampak ada perubahan pada traktus spinotalamikus.�,��
�
MEDICINUS
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
leading article
Penatalaksanaan Nyeri Neuropatik Pascastroke Penanganan NNPS sama seperti penanganan nyeri neuropatik jenis lainnya. Kendala yang biasanya muncul adalah �) obat-obat antinyeri neuropatik yang digunakan terbatas kemampuan antinyerinya, �) dosis obat yang digunakan terbatas karena ada efek samping. Kedua hal ini sampai saat ini masih sangat luas kesempatan pengembangan obat untuk penanganan NNPS dan nyeri neuropatik lainnya.� Jenis obat-obatan yang digunakan antara lain yaitu golongan trisiklik antidepressan, golongan antikonvulsan, opioid, cannabinoid , dan lainnya. Berdasark an ‘guidelines’ yang diterbitkan oleh European Federation of Neurological Societies (EFNS) merekomendasikan pregabalin (level A), amitriptilin (level B) atau gabapentin sebagai obat pilihan pertama untuk nyeri neuropatik sentral. Tramadol (level B) sebagai obat pilihan kedua, dan opioid kuat sebagai obat pilihan ketiga. � Pregabalin sudah diakui sebagai obat antinyeri neuropatik sentral di Amerika dan Eropa. Penelitian yang dilakukan di Jepang oleh Onouchi, Koga, Yokoyama, Yoshikawa, ����, menunjukkan bahwa pregabalin dapat menurunkan nilai visual analog scale (VAS) pada nyeri neuropatik sentral dan VAS yang paling menurun adalah NNPS (Gambar �).��
Pregabalin adalah ligan alfa-�-delta serupa dengan gamma aminobutyric acid (GABA) tetapi tidak bekerja pada reseptor GABA. Ia terikat lebih kuat dengan subunit alfa-�-delta dari pintu voltase kanal kalsium di presinap. Akibatnya, aliran kalsium melalui kanal berkurang sehingga menghambat pelepasan neurotransmiter, termasuk glutamat, norepinefrin, dan substansi P. � Percobaan pada hewan menunjukan penurunan level neurotransmiter eksitatorik sebagai mekanisme kerja pregabalin, menghasilkan manfaat analgesik, antikonvulan, dan antiansietas. ��,��,�� Efek samping pregabalin yang sering ditemukan antara lain pusing, mengantuk, penambahan berat badan, dan edema perifer. Sedangkan efek samping yang jarang ditemukan antara lain agioedema, reaksi hipersensitivitas, peningkatan ringan kreatin kinase, penurunan jumlah trombosit, perpanjangan interval PR pada electrocardiography (EKG). Pada penghentian terapi dapat di temukan keluhan insomnia, mual, sakit kepala, atau diare yang menandakan adanya gejala ketergantungan. Pada �� pasien dilaporkan efek samping euforia. ��,��
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
MEDICINUS
�
leading article
Dosis awal pregabalin yang direkomendasikan adalah ��� mg/hari dalam � atau � dosis terbagi. Secara bertahap, dosis ditingkatkan menjadi ��� mg/hari selama � minggu berdasarkan batas toleransi dan efikasinya. Dosis dapat ditingkatkan sampai maksimal ��� mg/hari. Peningkatan dosis sampai ��� mg/hari tidak ditemukan manfaat tambahan yang berarti, tetapi memiliki efek samping yang lebih besar. Selama pengobatan, harus dihindari obat-obatan lain untuk nyeri atau insomnia, serta diketahui berinteraksi dengan pregabalin.�� Tabel � dibawah ini menunjukkan perbedaan farmakokinetika antara gabapentin dan pregabalin.
Tabel �. Perbedaan farmakokinetika antara gabapentin dan pregabalin
KESIMPULAN Nyeri neuropatik pascastroke adalah nyeri neuropatik sentral yang timbul pascastroke dimana lesi stroke tersebut mengenai jaras spinotalamikus di otak. Insidensi NNPS rata-rata �� dari total stroke. Mekanisme terjadinya NNPS pada dasarnya sama seperti mekanisme terjadinya nyeri meuropatik yaitu terbentuknya ‘ectopic dicharge’ yang pada akhirnya menjadi generator ektopik, baru kemudian timbul keluhan nyeri neuropatik, namun demikian seluruh mekanisme NNPS belum diketahui dengan jelas. Hingga saat ini pengobatan belum memberikan hasil yg memuaskan. Berdasarkan pedoman penatalaksanaan yang ada obat pilihan pertama untuk NNPS yang adalah pregabalin, gabapentin, amitriptilin, sedangkan tramadol sebagai pilihan kedua dan opioid kuat sebagai pilihan ketiga. Pregabalin sebagai salah satu pilihan pertama untuk NNPS yang direkomendasikan oleh EFNS, diterima di Eropa, USA dan Jepang.
�
MEDICINUS
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
leading article
daftar pustaka 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Klit HM, Finnerup NB, Jensen TS. Diagnosis, Prevalence, Characteristics, and Treatment of Central Poststroke Pain. Pain Clinical updates. IASP. 2015;23(3). de Oliveira RAA, de Andrade DC, Machado AGG, Teixeira MJ. Central poststroke pain: somatosensory abnormalities and the presence of associated myofascial pain syndrome. BioMed Central. 2012;12:89. Klit H, Finnerup NB, Overvad K, Andersen G, Jensen TS. Pain following stroke: a population-based follow-up study. PloS one. 2011;6(11):e27607. Raffaeli W, Minella CE, Magnani F, Sarti D. Population-based study of central post-stroke pain in Rimini district, Italy. J Pain Res. 2013;6:705-11. Henry JL, Lalloo C, Yashpal K. Central poststroke pain: An abstruse outcome. Pain Research & Management : The Journal of the Canadian Pain Society. 2008;13(1):41-9. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2010;17(9):1113-e88. Suharjanti I. Paradigma Baru Penanganan Nyeri Sentral Paska Stroke Fokus Pada Pengobatan Triad Nyeri. In Machfoed MH (eds). Kumpulan Makalah the 12th Continuing Neurogical Education. Neurology Department of Medical Faculty of Airlangga University/dr. Soetomo General Hospital and Indonesian Neurological Association (INA). Surabaya. 2010:39-44. Baron, R. Neuropathic Pain: Clinical. In Basbraum, Allan I., Bushnell, Catherine M (eds). Science of Pain. 1st edition, Elvesier Inc. United Kingdom. 2009:865-900.
Vol. 28, No. 2 | Edisi Desember 2015
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Decosterd I, Berta T. Animal Model and Neuropathic Pain. In Basbraum, Allan I., Bushnell, Catherine M (eds). Science of Pain 1st Ed. Elvesier Inc. UnitedKingdom. 2009:857864. Ossipov MH, Porreca F. Neuropatic Pain: basic Mechanisms (Animal). In Basbraum, Allan I., Bushnell, Catherine M (eds) Science of Pain. 1st Ed. Elvesier Inc. United Kingdom. 2009:833-856. Meiliala L. Patofisiologi Nyeri Ed 2. Medikagama Press. Yogyakarta. 2008:1-27. Onouchi K, Koga H, Yokoyama K, Yoshiyama T. An open-label, long-term study examining the safety and tolerability of pregabalin in Japanese patients with central neurophathic pain. Journal of Pain Research. 2014;7:439-47. Verma V, Singh N, Singh Jaggi A. Pregabalin in Neuropathic Pain: Evidences and Possible Mechanisms. Current Neuropharmacology. 2014;12(1):44-56. Martinez JA, Kasamatsu M, Rosales-Hernandez A, Hanson LR, Frey WH, Toth CC. Comparison of central versus peripheral delivery of pregabalin in neuropathic pain states. Mol Pain. 2012;8:3. Finnerup NB, Jensen TS. Clinical use of pregabalin in the management of central neuropathic pain. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2007;3(6):885-91. Devor M. Ectopic Genetator. Basbaum AI. Bushnell C (ed). Science of Pain, 1st Ed. Elsevier. San Diego.2009:83-88. Isaksson M, Johansson L, Olofsson I, Eurenius E. Shoulder pain and concomitant hand oedema among stroke patients with pronounced arm paresis. European journal of physiotherapy. 2013;15(4):208-14. Shah RR, Haghpanah S, Elovic EP, Flanagan SR, Behnegar A, Nguyen V, et al. MRI findings in Painful Post-stroke Shoulder. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2008;39(6):1808-13. Toth C. Pregabalin: latest safety evidence and clinical implications for the management of neuropathic pain. Therapeutic advances in drug safety. 2014;5(1):38-56.
MEDICINUS
�
