Kontracepcija Etecaj-skripta Final

Kontracepcija e-tečaj za magistre farmacije

Dr.sc. Petra Turčić, mag.pharm Hrvatska ljekarnička komora u suradnji s Bayer HealthCare Sponzorirano od strane Bayer HealthCare

SADRŽAJ: POVIJEST KONTRACEPCIJE

3

MENSTRUACIJSKI CIKLUS FOLIKULARNO (PREOVULACIJSKO) RAZDOBLJE OVULACIJSKO RAZDOBLJE LUTEALNO (POSTOVULACIJSKO) RAZDOBLJE.

4 5 5 5

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE POVREMENO SUZDRŽAVANJE

6 6

METODE BARIJERE:

8

KONDOMI KONDOM ZA ŽENE DIJAFRAGMA CERVIKALNA KAPA STERILIZACIJA

8 8 8 9 9

FARMAKOLOŠKA KONTRACEPCIJA SPERMICIDI

9 9

HORMONALNA KONTRACEPCIJA

9

ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA Sastav i oblik oralnih kontraceptiva Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva Način primjene oralnih kontraceptiva Izbor oralnog kontraceptiva Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva Nuspojave oralnih kontraceptiva Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI INPLANTACIJOM Injektibilni Subkutani progestinski implantanti INTRAUTERINI ULOŽAK HITNA KONTRACEPCIJA

9 10 13 14 15 17 18 19 25 31 32 32 33 33 34 35

PEARL INDEKS

36

ZAKLJUČAK

37

PRIKAZ SLUČAJA

38

LITERATURA:

39

POVIJEST KONTRACEPCIJE Kontracepcijske metode postoje koliko i ljudski rod. Najstariji pisani dokument o prevenciji neželjene trudnoće datira još iz 2700.-te godine prije Krista, a pronađen je u Kini. Drugi zapisi o kontracepcijskim metodama iz 1850. godine prije Krista pronađeni su u gradu Petra napisani na egipatskom papirusu poznatom kao „Kahun papirus“. Sve stare civilizacije grčka, rimska, islamska i dr. opisuju metode kontrole začeća koje se baziraju na primjeni ekstrakata biljaka, masti, metoda barijere i coitus interruptus (1). Kontracepcija ili sprječavanje nastanaka neželjene (neplanirane) trudnoće obuhvaća čitav niz metoda. Među metodama barijere najstarija ilustracija kondoma od životinjskog crijeva stara je više od 3 000 godina. Navodi se i upotreba sredstava poput krokodilskog i slonovog izmeta, meda, sode bikarbone, morskih spužvi natopljenih vinskim octom i drugo. Od oralnih sredstava za kontracepciju, oduvijek su se koristile najrazličitije mješavine trava: timijan, bijela vrba, metvica, glog, cimetovac, kičica, kopitnjak, pelin, arnika i druge. Neke od njih služile su kao abortivi. U XIII. stoljeću dominiraju religijska uvjerenja koja sprečavaju zadiranje u začeće i planiranje obitelji. Posljednjih desetljeća religijska uvjerenja se prilagođavaju civilnim stavovima, a na raspolaganju je sve više različitih metoda kontrole zahvaljujući napretku medicine. Planiranje obitelji izuzetno je važno, a ovisi o specifičnosti kulture i ekonomskoj situaciji u pojedinim zemljama svijeta, religiji, te edukaciji. Kontracepciju treba shvatiti kao ljudsko pravo na izbor, te metodu za očuvanje zdravlja majke i djeteta kao i odgovorno roditeljstvo koje je izuzetno važno za dobrobit buduće generacije (1). Kontracepcija u današnje vrijeme obuhvaća sve metode koje imaju za cilj izbjeći neželjenu (neplaniranu) trudnoću, a dijelimo ih na nefarmakološke (periodična apstinencija, metode barijere, sterilizacija) i farmakološke metode (spermicidi, hormonalna kontracepcija) (2). Unatoč brojnim poznatim metodama kontracepcije, prema rezultatima svjetskih istraživanja, smatra se da je oko 31% trudnoća u generativnoj dobi žena neplanirano, što predstavlja veliki socio-ekonomski i potencijalno zdravstveni problem. Budući da niti jedna od danas poznatih metoda nije 100% pouzdana i u potpunosti sigurna, u odabiru je ključna savjetodavna uloga zdravstvenih djelatnika uključujući farmaceute koji će pomoći parovima da odaberu za njih najprikladniju metodu (2). Pri izboru metode važno je biti informiran o njenim prednostima i nedostacima, mogućim popratnim efektima, djelotvornosti, zaštiti od spolno prenosivih infekcija, te o pravilnom 3

načinu upotrebe, imajući u vidu dob, zdravstveno stanje, učestalost spolnih odnosa, te osobne stavove i uvjerenja korisnika. Da bi se mogla provesti kontracepcija nužno je dobro poznavati fiziologiju menstruacijskog ciklusa.

MENSTRUACIJSKI CIKLUS Menstruacijski ciklus započinje prvom menstruacijom – menarhe u dobi od 12.-14. godine i ponavlja se sve do menopauze (oko 50-te godine života). Prosječan menstruacijski ciklus traje 28±7 dana, a započinje i završava prvim danom menstruacije (menstrualnim krvarenjem). Menstruacijski ciklus regulira se na razini mozga (hipotalamus i hipofiza - otpuštanje hormona), jajnika (gametogeneza i stvaranje

spolnih

hormona)

te

maternice (promjene vrata i sluznice maternice

tijekom

ciklusa).

Hipotalamus stimuliran adrenalinom i noradrenalinom izlučuje mali peptid gonadotropin

otpuštajući

hormon

(GnRH) koji vezanjem na receptore gonadotropnih stanica prednjeg režnja hipofize potiče sintezu gonadotropnih folikul

hormona: hormona

(FSH)

i

stimulirajućeg luteinizirajućeg

hormona (LH). GnRH se izlučuje u kratkim skokovima (pulsativno) svakih 60-90 minuta, što onda uzrokuje pulsativnost FSH i LH. Skokovitost GnRH

stvara

međusobnom

se

u

hipotalamusu

Slika 1. Kontrola lučenja spolnih hormona

reakcijom

neurotransmitera i neuromodulatora: dopamina, endorfina, GABA-e i acetilkolina. FSH stimulira stvaranje estrogena u granuloza stanicama Graafovog folikula u jajnicima dok LH stimulira stvaranje estrogena iz androgenih prekursorskih molekula u teka stanicama jajnika. Oba hormona utječu na ovulaciju i potiču proizvodnju spolnih hormona u jajnicima. Spolni hormoni jajnika su estrogeni (estradiol, estron i estriol) - dominantni hormon 1. faze ciklusa, 4

progesteron - dominantni hormon 2. faze ciklusa i androgeni (androstendion i testosteron) prekursori estrogena. Tijekom ciklusa hormoni jajnika šalju povratne informacije u mozak, odnosno djeluju na hipofizu i hipotalamus mehanizmima povratne sprege (Slika 1) (2-4). Menstruacijski ciklus se može podijeliti na folikularno (preovulacijsko), ovulacijsko i lutealno (postovulacijsko) razdoblje. Folikularno (preovulacijsko) razdoblje započinje prvim danom menstruacije, a završava sazrijevanjem jajne stanice i ovulacijom. Unutar prva 4 dana menstruacijskog ciklusa razina FSH raste, te potiče folikule da rastu i razvijaju se. Između 5. i 7. dana jedan od folikula postaje dominanatan i kasnije rupturira oslobađajući oocitu. Granuloza stanice folikula se ubrzano dijele pod utjecajem FSH i LH, te sintetiziraju i oslobađaju estrogene i inhibin što uzrokuje negativnom povratnom spregom inhibiciju hipotalamičke sekrecije GnRH i adenohipofizne sekrecije FSH. Estrogen potiče daljnje sazrijevanje folikula, zadebljanje sluznice maternice u smislu proliferacije, promjene vrata maternice: otvaranje ušća, obilnije stvaranje cervikalne sluzi, koja je prozirna i elastična (fenomen paprati pri ovulaciji), te šalje povratnu informaciju u mozak o zbivanjima na razini jajnika (Slika 2) (2-4). Ovulacijsko razdoblje se događa između 10. i 16. dana ciklusa prije sljedeće menstruacije. U trenutku kad koncentracija estrogena dosegne određenu razinu, hipofiza pojačano izlučuje hormon LH (i nešto manje FSH) te ovaj skok u izlučivanju dovodi do sazrijevanja folikula i ovulacije. Ovulacija se dešava 24-36 sati nakon što je koncentracija estradiola dosegla svoju vršnu vrijednost. Po ovulaciji, oslobođena oocita putuje kroz jajovod gdje može biti oplođena i transportirana do maternice gdje će se izvršiti implantacija (Slika 2) (2-4). Lutealno (postovulacijsko) razdoblje. Nakon rupture folikula i oslobađanja jajne stanice, folikul se, pod utjecajem LH, pretvara u žuto tijelo te sintetizira progesteron, dominantan hormon ove faze. Progesteron i estrogen sinergistički djeluju na transformaciju endometrija i pripremu za implantaciju. Dominira progesteron koji potiče razvoj sekrecijskog endometrija, a uz to je i termogeničan, pa je to razdoblje praćeno povećanjem temperature za 0,5ºC. Zbog visokih vrijednosti progesterona, estrogena i inhibina, smanjuje se razina LH i FSH, a inhibiran je i GnRH kako se ne bi stvarali novi folikuli. Ukoliko uslijedi oplodnja humani korionski gonadotropin (hCG) prevenira regresiju žutog tijela i stimulira kontinuiranu produkciju estrogena i progesterona sve do vremena kada će tu funkciju preuzeti placenta (68. tjedan trudnoće). Ako ne dođe do oplodnje, žuto tijelo degenerira uz pad produkcije

5

progesterona što izaziva menstrualno krvarenje. Niske vrijednosti estrogena i progesterona na kraju ove faze omogućuju rast FSH i početak novog ciklusa (Slika 2) (2-4).

Slika 2. Prikaz histologije jajnika, endometrija, tjelesne temperature te promjene razine hormona tijekom menstruacijskog ciklusa

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE POVREMENO SUZDRŽAVANJE Zasniva se na praćenju vremena ovulacije i plodnog razdoblja, te na suzdržavanju od spolnih odnosa u to vrijeme. Potrebna je poduka od strane stručnjaka i samokontrola oba partnera, te dobro poznavanje i redovitost menstruacijskog ciklusa. Učinkovitost ove metode, ukoliko se pravilno primjenjuje je relativno visoka, a bazira se na pravilnom promatranju određenih indikatora poput: mjerenja bazalne temperature, praćenja cervikalne sluzi (Billingsova

6

metoda) i primjene Ogino-Knausove metode. Prirodna kontracepcijska metoda najučinkovitija je kada se koriste i kombiniraju svi indikatori (2,3). 

Temperatura tijela raste nakon ovulacije. Mjerenjem bazalne temperature svako jutro prije ustajanja, a nakon minimalno 6 sati sna, uvijek u isto vrijeme, običnim i uvijek istim toplomjerom (najbolje u ustima) može se utvrditi vrijeme nastupa ovulacije u žene. U prvoj fazi bazalna tjelesna temperatura je niža (ispod 36,6°C), a u drugoj fazi zbog povišene razine progesterona, nakon ovulacije, bazalna tjelesna temperatura je viša za 0,5°C (36,6-37,2° C) i ostaje tako povišena tijekom cijele druge polovice ovulacijskog ciklusa. Neplodno, sigurno razdoblje počinje tek kad je povišena temperatura ustaljena tri dana. Ova metoda zahtjeva apstinenciju ili korištenje neke druge metode kontracepcije od 1. dana menstruacije do 3. dana uzastopno povišene temperature.



Billingsova metoda bazira se na promjeni u količini cervikalne sluzi tijekom ciklusa. Na početku i na kraju ciklusa, prije i poslije menstruacije, sluzi nema ili je oskudna, gusta ljepljiva ili mutna. Neposredno prije ovulacije produkcija sluzi se povećava te postaje bistrija, a pri ovulaciji sluz sliči bjelancu jajeta, elastična je i rastezljiva. Plodni dani obilježeni su obilnom, bistrom i elastičnom sluzi, pet dana prije i tri dana nakon ovulacije. Preporučuje se apstinencija od pojave prvih znakova sluzi nakon menstruacije do 4. dana nakon dana najveće elastičnosti sluzi (slika 3).

Slika 3. Prikaz Billingsove metode

7



Ogino-Knausove metode. Ogino je zaključio da je druga faza ciklusa stabilna te da ovulacija prethodi sljedećoj menstruaciji uvijek 12-16 dana. Da bi metoda bila pouzdana, potrebno je individualno pratiti duljinu ciklusa tijekom 12 mjeseci i odrediti najkraći i najdulji ciklus. Nije prikladna za žene s izrazito neredovitim ciklusima. Prema Knausu, prvi plodni dan izračunava se po formuli najkraći menstrualni ciklus u danima – (minus) 17. Zadnji plodni dan izračunava se po formuli najdulji menstrualni ciklus u danima – (minus) 13.

U svrhu kontracepcije u novije vrijeme se za određivanje termina ovulacije koriste i testovi za određivanje plodnih dana koji su dostupni u ljekarnama. Baziraju se na kombinaciji ovih metoda poput mjerenje bazalne temperature uz određivanje LH pomoću trakica u urinu (PrimaTime®, Clearblue Ovulation Test®), odnosno koncentracije estrogena u osušenoj slini (MaybeBaby®). Prednost metode suzdržavanja je: izostanak fizičkih nuspojava, dobra učinkovitost ako se slijede upute, a nisu uključeni hormoni niti mehanička sredstva (2,3).

METODE BARIJERE: Kondomi su zbog njihovog svojstva da štite od trudnoće i sprečavaju prijenos spolno prenosivih bolesti najpopularniji kontraceptivi. Uglavnom su od lateksa, koji je nepropustan za viruse ali postoje i prirodni od janjećeg crijeva koji su propusniji. Kada se kondomi upotrebljavaju uz druge metode barijere njihova sigurnost raste, osim u slučaju kada se upotrijebe uz vaginalne pripravke bazirane na mineralnom ulju uključujući losione i lubrikante, pa se preporuča upotreba lubrikanata na bazi vode. Dostupni su za kupnju i upotrebu, te su prihvatljive cijene. Kondom za žene – poliuretanska navlaka koja se umeće u rodnicu. Sa svake je strane savitljivi prsten koji kondom drži na mjestu. Zatvoreni dio kondoma prekriva vrat maternice, a otvoreni se stavlja na ulaz u rodnicu. Ženski kondom bolje štiti od spolno prenosivih bolesti nego muški kondom. Dijafragma je gumena ili silikonska fleksibilna naprava u obliku kupole koja se umeće u vaginu prije snošaja i blokira prolaz spermija prekrivajući cerviks. Najefikasnija upotreba dijafragme je u kombinaciji sa spermicidnim sredstvom. Spermicidi zbog lubrikantnih svojstava također poboljšavaju prianjanje. Dijafragma mora ostati postavljena najmanje 6 sati nakon snošaja. Uljni lubrikanti nisu prikladni jer mogu izazvati oštećenje dijafragme. S

8

obzirom da se radi o mehaničkom sredstvu neželjene nuspojave su vrlo male. Nije preporučljiva za upotrebu kod osoba s učestalim uroinfektima. Cervikalna kapa gumena ili silikonska kapica koja je manja od dijafragme i prekriva samo vrat maternice. Manje je pouzdana od ostalih kontracepcijskih metoda, napose u žena koje su već imale djece zbog mogućega iskrivljenja vrata maternice nakon poroda. Učinkovitost ovisi o tome koliko se pažljivo koriste. Dijafragme i kapice imaju učinkovitost 92 do 96 % (2,3).

STERILIZACIJA Sterilizacija predstavlja kiruršku metodu kontracepcije za muškarce (vazektomija) ili žene (podvezivanje jajnika). Ova metoda je najdjelotvornija, trajna ali ireverzibilna. Ne preporuča se mlađim osobama i zakonski je regulirana.

FARMAKOLOŠKA KONTRACEPCIJA Farmakološka kontracepcija obuhvaća spermicide i hormonalne pripravke (tableta za peroralnu primjenu – “the pill”,“flasteri” za transdermalnu primjenu, depo injekcija za intramuskularnu primjenu, intrauterini ulošci, vaginalni prsten, subkutani implantat).

SPERMICIDI Dostupni su u kremama, pjenama, gelovima, spužvama i sl., a sadrže često octoksinol, menfegol, benzalkoni-klorid ili nonoksinol-9 kao kemijski surfaktant koji uništava zidove stanice spermija i na taj način djeluje kao barijera koja sprečava ulaz spermija kroz cerviks. Sprečavaju neželjenu trudnoću, ali ne sprečavaju širenje spolno prenosivih bolesti. Prečesta upotreba može izazvati mikrotraume u vaginalnoj sluznici, alergijske reakcije, te iritaciju (2).

HORMONALNA KONTRACEPCIJA ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA Kontracepcijska tableta ili popularno pilula u uporabi je od 1960. godine. 2009. godine proglašena je najvećim farmaceutskim izumom u posljednjih 150 godina. Hormonalni kontraceptivi predstavljaju najpouzdaniju metodu reverzibilne kontracepcije. Njihov sastav, doziranje i uporaba varira, što dovodi do različitih stopa rizika, nuspojava, kontraindikacija i interakcija. Važno je istaknuti kako je prije propisivanja oralnih kontraceptiva potrebno detaljno uzimanje anamneze i konzultacija s liječnikom na temelju čega liječnik procjenjuje

9

može li žena uzimati kontracepcijske pilule ili ne. Na taj način rizik upotrebe oralnih kontraceptiva svodi se na minimum. Sastav i oblik oralnih kontraceptiva Oralna kontracepcija koja se danas koristi sadrži otprilike pet puta nižu razinu hormona u odnosu na prve oralne kontraceptive. Na taj način su rizici od primjene, kao i nuspojave bitno smanjeni, dok je kontraceptivni i nekontraceptivni pozitivan učinak ostao očuvan. Svi današnji preparati za oralnu hormonsku kontracepciju u svom sastavu imaju sintetske estrogene i gestagene (Tablica 1.) (5,6). Estrogeni: Estradiol je najpotentniji prirodni estrogen i glavni je estrogen koji se sintetizira u jajnicima, međutim brza metabolička razgradnja i deaktivacija u crijevima i jetri predstavlja prepreku u njegovu korištenju u sklopu oralne hormonske kontracepcije. Danas se iz tih razloga upotrebljavaju sintetski estrogeni: etinilestradiol i estradiol-valerat. Većina preparata danas sadrži 20, 30 ili 35μg etinilestradiola, te se smatra niskodoziranima. U prodaji još postoje kontraceptivi koji sadrže 50 μg etinilestradiola, tzv. visokodozirani, a s njihovom primjenom se povezuju najviše rizici krvožilnih bolesti i nastanak simptoma nepodnošenja (mučnina, napetost dojki) (2,3,7). Gestageni: Sintetski progesteroni se nazivaju gestageni ili progestini. Budući da su posljednjih godina tip i doza estrogena uglavnom uniformni u svim oralnim kontraceptivima, sastav gestagenske komponente određuje razlike između kontraceptiva. Gestageni koji se upotrebljavaju u sastavu oralnih hormonskih kontraceptiva nastaju iz testosterona (norgestimat,

dezogestrel,

gestoden,

levonorgestrel…),

progesterona

(dienogest,

ciproteronacetat, klormadinon) ili spironolaktona (drospirenon). Oralni kontraceptivi koji sadrže novije progestine (dezogestrel, norgestimat, drospirenon ili gestoden) nazivaju se i oralni kontraceptivi treće generacije. Ti kontraceptivi imaju utjecaj na poboljšanje stanja kože kod srednje do blaže izraženih akni. Drospirenon je najsličniji prirodnom progesteronu, pa ima manje simptoma nepodnošenja od drugih gestagena. Pokazuje antimineralokortikoidnu i antialdosteronu aktivnost u odnosu na levonorgestrel, pa ne utječe na povećanje tjelesne težine. Navedeni efekti nisu do kraja potvrđeni (2,3,7). Većina preparata koji danas postoje na tržištu spada u jednofaznu oralnu hormonsku kontracepciju, te sadrže jednake količine estrogena i progestina u pilulama. Višefazični (bifazični i trifazični) pripravci sadrže varijabilne količine estrogena i progestina, a pokazale su se efikasnima uz primjenu manjih mjesečnih doza hormona. Cochranova usporedba 10

učinkovitosti i podnošljivosti trifazičnih i jednofazičnih kontraceptiva pokazuje podjednaku učinkovitost, ali manje krvarenja između ciklusa i manje amenoreja kod uzimanja trifazičnih kontraceptiva. Samo progesteronska pilula se primjenjuje u osoba kod kojih je primjena estrogena kontraindicirana (venska tromboembolijska bolest, pušenje, starija dob), a učinkovitost je poput kombiniranih pripravaka s 20-30μg etinilestradiola. Tablica 1. Oralni hormonski kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

TRG.NAZIV

ESTROGEN

PROGESTIN

Cilest®

etinilestradiol

0,035 mg

norgestimat

0,25 mg

Lindynette 20®, 30®, Logest®

etinilestradiol

0,02 mg 0,03 mg

gestoden

0,75 mg

Yasmin® Palandra® Rosanne®

etinilestradiol

0,03 mg

drospirenon

3 mg

Yaz® (24/4) Linatera® Rosanelle®

etinilestradiol

0,02 mg

drospirenon

3 mg

Qlaira® (26/2)

estradiol-valerat

Jeanine®

etinilestradiol

0,03 mg

dienogest

2 mg

Belara®

etinilestradiol

0,03 mg

klormadionon

2 mg

Novynette®

etinilestradiol

0,02 mg

dezogestrel

0,15 mg

Trinovum ®

etinilestradiol

0,035 mg

noretisteron

Triquilar ®

etinilestradiol

levonorgestrel

Leona®

etinilestradiol

0,03 mg; 0,04 mg; 0,03 mg 0,02 mg

levonorgestrel

0,5 mg; 0,75 mg; 1 mg 0,05 mg; 0,075 mg; 0,125 mg 0,10 mg

*Diane 35®, *Bellune 35® Cerazette® Dezogestrel Sandoz®

etinilestradiol

0,035 mg

ciproteronacetat

2 mg

dezogestrel

0,075 mg

/

dienogest

/

*primarna indikacija hiperandrogena stanja

11

Kontracepcijske tablete dolaze u navedenim pakiranjima (Slika 4.). 

21 tableta - tablete se uzimaju kroz 21 dan, a zatim slijedi 7 dana bez pilule. S novim pakiranjem se započinje 8. dan bez obzira da li je krvarenje prestalo ili još traje.



24 tablete - smanjuje se broj dana bez tableta, poželjno je kod žena u kojih se javljaju simptomi ovisni o menstruacijskom ciklusu.



28 tableta – 21 tableta sadrži hormone, a 7 tableta sadrži neaktivnu tvar (placebo), 24 tablete sadrže hormone, a 4 placebo (režim 24/4) ili 26 tableta sadrže hormone, a 2 placebo (režim 26/2). Placebo tablete služe za zadržavanje kontinuiranosti uzimanja tableta.



84 tablete - pilule koje produžuju ciklus (extended regime) su pilule s režimom kontinuirane kombinacije, pa je broj pilula s hormonom povećan na 84, nakon čega slijedi 7 dana pauze (režim 84/7), a takav način primjene omogućuje redukciju menstrualnih ciklusa na 4 godišnje. Postoji i 365/0 režim, gdje je menstrualno krvarenje jednom godišnje.

Slika 4. Prikaz pakiranja oralnih hormonskih kontraceptiva

12

Pilule koje sadrže samo progestin uzimaju se 28 dana i mogu izazvati nepredviđeno krvarenje. Da bi se sačuvao kontraceptivni efekt nužno ih je kroz tih 28 dana uzimati u približno isto vrijeme. U slučaju kašnjenja većeg od tri sata potrebno je kroz idućih 48 sati koristiti neku dodatnu kontracepcijsku metodu npr. metodu barijere. Te pilule ne blokiraju u potpunosti ovulaciju, pa su moguće vanmaternične trudnoće (8,9). Danas su najviše u primjeni kombinirani hormonski oralni kontraceptivi (Tablica 1.). Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva Oralni hormonski kontraceptivi djeluju centralno i periferno. Centralni učinak se očituje u prevenciji ovulacije inhibicijom sekrecije gonadotropina na razini hipotalamusa i hipofize. Progestini smanjuju frekvenciju izlučivanja GnRH iz hipotalamusa, čime se i smanjuje odgovor hipofize, te posljedično smanjuje pulsirajuće izlučivanje LH. Estrogenska komponenta oralnog kontraceptiva inhibira sekreciju FSH na razini hipofize tijekom folikularne faze te tako prevenira selekciju i rast dominantnog folikula, dok gestagenska komponenta inhibira pojavu vrška LH i tako prevenira ovulaciju. Periferni učinak se očituje u atrofiji endometrija, gustoći cervikalne sluzi, motilitetu uterusa i funkciji jajnika. Gestagenska komponenta ima učinak na endometrij, cervikalnu sluz te vjerojatno i na motilitet uterusa i na funkciju jajovoda. Stvara se atrofični endometrij koji nije kvalitetan za implantaciju. S produljenom uporabom kombinirane pilule endometrij se progresivno stanjuje i postaje atrofičan. Reducirana je i vaskularizacija, a stvara se manje uterotonika i vazoaktivnih prostaglandina, što može biti objašnjenje za oskudnija i manje bolna menstrualna krvarenja. Isto tako smanjeno je stvaranje glikogena u žlijezdama što daje manje energije potrebne za preživljavanje blastocite. Cervikalna sluz, pod utjecajem gestagena, postaje gušća, oskudnija te manje rastezljiva, što onemogućuje transport spermija. Gestageni vjerojatno djeluju i na motilitet uterusa, ali i na sekreciju i peristaltiku unutar jajovoda, ometajući transport jajašaca i spermija. Estrogenska komponenta stabilizira endometrij te povećava učinak gestagena povećavajući koncentraciju intracelularnih progesteronskih receptora, što je omogućilo smanjivanje doze gestagena u piluli (2,7). Gestageni imaju afinitet vezanja i za druge steroidne receptore. Ovisno o molekuli iz koje su izvedeni (progesteron ili testosteron) gestageni mogu imati afinitet vezanja za androgeni receptor, što za posljedicu može imati androgeni ili antiandrogeni učinak.

13

Tablica 2. Interakcija gestagena sa steroidnim receptorima

AFINITET VEZANJA ZA RECEPTORE Progestinski

Androgeni

+ ++ + ++ + ++ + + + ++ ++

+/+/+/+ +/+/+/-

progesteron drospirenon ciproteron acetat levonorgestrel norgestimat noretisteron acetat desogestrel gestoden dienogest trimegeston medroksiprogesteron acetat

Anti-

Anti-

androgeni

mineralokortikoidni

+/+ + + +/-

+ + +/+/+/-

Glukokortikoidni

+/+/+/+

++ snažan učinak; + učinak; +/- zanemariv učinak; - nema učinka Molekule

koje

su

slične

prirodnom

progesteronu

mogu

kompetitivno

inhibirati

mineralokortikoidni receptor, a neki derivati 17-hidroksiprogesterona i testosterona mogu imati glukokortikoidni učinak. Dakle, učinak gestagena ovisi o njihovoj interakciji sa steroidnim receptorom što je prikazano u Tablici 2. Uz kontracepcijski učinak, hormonski oralni kontraceptivi imaju i metaboličke učinke, koji ovise o dozi, sastavu i potentnosti korištenih steroida. Oralni kontraceptivi mogu izazvati promjene ponašanja i depresiju, imati androgeni učinak, neželjeni učinak na jetru, koagulacijski sustav, lipoproteine plazme te metabolizam ugljikohidrata (7). Način primjene oralnih kontraceptiva Žene uobičajeno započinju uzimati oralne kontraceptive nekoliko tjedana nakon porođaja, po prestanku dojenja ili po završetku menstruacije. Postoji nekoliko načina započinjanja uzimanja oralnih kontraceptiva. Uobičajeno je da se uzimanje započinje prvog dana menstruacije, a kontracepcijsko djelovanje se u tom slučaju očituje već u prvom ciklusu uzimanja tableta. Drugi način zove se „start nedjeljom“, a uzimanje počinje prve nedjelje nakon početka menstruacije. Poznata je također metoda brzog početka, kada žena počinje uzimati pilulu odmah nakon pregleda kojim se potvrdi da nema kontraindikacija i da nije aktualno trudna. U tom slučaju žena mora još 7 dana koristiti drugu vrstu kontracepcije, te mora biti upozorena da će menstruacija kasniti (9-10).

14

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji hormonalne kontraceptive koji sadrže estrogen treba izbjegavati 21 dan nakon poroda zbog povećane sklonosti trombozi (10). Isto tako preporuča se izbjegavati kombinirane hormonske kontraceptive u prvih 6 tjedana dojenja iza poroda i to zbog mogućeg utjecaja hormona na dijete, kakvoću i količinu mlijeka. U oba slučaja mogu se koristiti pilule s progestinom. Vrlo često se događa da žena ne popije pilulu u približno isto vrijeme ili da ju zaboravi popiti što zahtjeva opetovanu dodatnu edukaciju kako bi se izbjegla neželjena trudnoća. Ukoliko žena uzima pilulu s niskim dozama 20-30 μg etinilestradiola jedna propuštena pilula može biti dovoljna da dođe do ovulacije. Preporuka je da ako se to dogodi treba postupiti na slijedeći način: 1. Ako se to dogodilo u prva tri tjedna potrebno je popiti pilulu što je prije moguće. Moguće je sutradan popiti dvije pilule, a da se osigura kontraceptivni efekt kroz 7 dana treba koristiti i dodatnu metodu kontracepcije 2. Ako su zaboravljene dvije uzastopne pilule tijekom prva dva tjedna potrebno je kroz iduća dva dana uzeti po dvije pilule, te nastaviti regularnu dozu uz korištenje rezervne kontracepcije do kraja ciklusa 3. Ako su dvije pilule izostavljene tijekom trećeg tjedna nastavlja se uzimati po jedna pilula uz korištenje dodatne kontracepcije kroz 7 dana i odmah početi uzimati novo pakiranje uz izostavljanje perioda bez pilula. Ukoliko dođe do snošaja unutar 5 dana od preskočene doze, preporuča se hitna kontracepcija, te početi uzimati novo pakiranje. 4. Ako se izostave tri pilule treba prekinuti uzimanje i početi s novim pakiranjem. Dodatna kontracepcija nužna je dok se ne popije 7 pilula. Tijekom prva dva ciklusa tijelo žene navikava se na nove razine hormona, što u nekih žena izaziva nuspojave kao što su mučnina i eventualno pojava krvarenja različitog intenziteta. U većine žena te nuspojave prolaze nakon tri mjeseca uzimanja kontraceptiva dok perzistiraju samo u manjeg broja žena (9,10). Izbor oralnog kontraceptiva Izbor oralnog kontraceptiva zasniva se na sadržaju hormona, vrsti pakiranja i drugim istovremeno prisutnim zdravstvenim okolnostima. Kod zdravih žena kontraceptivi izbora su oralni kontraceptivi koji sadrže 35μg ili manje etinilestradiola, te manje od 0,5 mg gestagena. Manje doze danas se sve više preporučuju radi povezanosti doze hormona i neželjenih nuspojava (2,9). 15

Mlade žene, adolescentice s tjelesnom težinom do 50 kg, žene starije od 35 godina i one u perimenopauzi mogu imati manje nuspojava s oralnim kontraceptivima koji sadrže 20-25 μg etinilestradiola, dok žene koje teže više od 72 kg mogu uz niske doze oralnih kontraceptiva imati nekontraceptivni učinak, pa je za njih primjerenija doza od 35-50 μg etinilestradiola. Kod izrazito obilnih menstrualnih krvarenja trebalo bi koristiti kontraceptive s 50 μg etinilestradiola dok kod kratkih i oskudnih krvarenja kontraceptive od 20 μg etinilestradiola. Kontraceptivi koji sadrže < 50 μg etinilestradiola prihvatljivi su u žena koje tijekom generativne dobi ne puše. Takvi kontraceptivi u žena koje su u perimenopauzi mogu poboljšatit denzitet kosti, reducirati vaskularne simptome i rizik od raka ovarija, dok kardiovaskularni rizik perzistira (2,9). Preferiraju se monofazični pripravci jer su lakši za uzimanje i kontrolu menstrualnog ciklusa. Žene koje imaju učestale migrene, srčane bolesti, koje su preboljele tromboembolijski incident, one starije od 35 godina ukoliko su pušači, te one koje imaju poremećaj u metabolizmu masti trebaju odabrati progestinske pilule.

Svjetska zdravstvena organizacija je dala upute i klasifikaciju medicinskih stanja za uporabu oralnih kontraceptiva. Postoje četiri kategorije, koje su prikazane u Tablici 3. (10). Tablica 3. Upute i klasifikacija medicinskih stanja za uporabu oralnih kontraceptiva prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji

Kategorija 1

nema ograničenja za

anamneza gestacijskog dijabetesa, varikozne vene,

korištenje oralnih

blage glavobolje, anamneza zdjelične upalne bolesti,

kontraceptiva

spolno prenosive bolesti, vaginitis, benigna bolest dojke, obiteljska anamneza karcinoma dojke endometrija ili jajnika, hepatitis, miomi, anamneza ektopične trudnoće, pretilost, bolesti štitnjače

Kategorija 2

stanja u kojih prednosti od

pojava jakih glavobolja nakon uvođenja oralne

korištenja oralnih

hormonske kontracepcije, dijabetes bez vaskularnih

kontraceptiva nadmašuju

komplikacija, krvni tlak od 140/100 do 159/109,

teoretski ili dokazani rizik

karcinom cerviksa, obiteljska anamneza hiperlipidemije i infarkta miokarda

Kategorija 3

Stanja u kojih teoretski ili

period kraći od tri tjedna nakon poroda, dojenje,

dokazani rizici nadmašuju

pušenje manje od 15 cigareta dnevno kod žena

16

prednosti uzimanja oralnih

starijih od 35 godina, preboljeli karcinom dojke bez

kontraceptiva –

povrata bolesti zadnjih pet godina, korištenje drugih

RELATIVNE

lijekova koji mogu pojačati ili smanjiti djelovanje

KONTRAINDIKACIJE

oralne hormonske kontracepcije, postojanje žučnih kamenaca, debljina (BMI-indeks tjelesne mase veći od 35 kg/m2), nerazjašnjeno krvarenje iz genitalnih organa

Kategorija 4

Stanja neprihvatljivog

Tromboembolijske i cerebrovaskularne bolesti,

zdravstvenog rizika uz

infarkt miokarda, kongenitalna hiperlipidemija,

oralne kontraceptive –

nedijagnosticirana krvarenja, oštećenja jetrenih

APSOLUTNE

funkcija, o estrogenima ovisne neoplazme, trudnoća

KONTRAINDIKACIJE

Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva Osim kontracepcijskog učinka, oralni kontraceptivi imaju i čitav niz nekontracepcijskih koristi (2,7,9-11). ZAŠTITNI UČINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA



Smanjena vjerojatnost nastanka karcinoma. Djeluju protektivno smanjujući incidenciju raka endometrija, raka ovarija (čak i u žena s pozitivnom obiteljskom anamnezom) i raka crijeva.



Ciste na jajnicima - reducirana je incidencija ovarijalnih cista, te smanjena mogućnost ektopične (vanmaternične) trudnoće.



Benigne bolesti dojke - smanjena je incidencija fibroadenoma dojke i cisti u dojkama. Oralni kontraceptivi ne djeluju protektivno na rak dojke, ali nije uočeno niti povećanje rizika od njegova nastanka. I dalje se smatra da je glavni rizik od nastanka raka dojke prisustvo gena BRCA1 i BRCA2.



Osteoporoza – dugotrajno korištenje oralnih kontraceptiva odgađa nastanak osteoporoze i pada mineralne gustoće kostiju.

TERAPIJSKI UČINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA



Kontrola menstrualnog ciklusa - korištenje kontrolirane cikličke doze hormona omogućuje dobru kontrolu menstruacijskog ciklusa. Obilna menstrualna krvarenja kao 17

i iregularna krvarenja mogu izazvati značajan gubitak krvi i deficit željeza. Uzimanjem kombiniranih oralnih kontraceptiva smanjuje se obilnost krvarenja (za oko 60-70%), ciklus postaje redovit i predvidiv, smanjuju se grčevi i premenstrualne tegobe. Drospirenon osobito umanjuje predmenstrualno nakupljanje tekućine i ublažava psihosomatske (depresija, anksioznost) i predmenstrualne tegobe. 

Endometrioza i miomi -

oralni kontraceptivi usporavaju napredovanje i povrat

endometrioze i mioma (dobroćudni tumori maternice) 

Akne - Kontraceptivi koji sadrže više estrogena mogu biti učinkoviti pri regulaciji produkcije sebuma, što može smanjiti pojavu akni, a osim toga smanjena je i dlakavost. Kako progestin ima suprotni efekt za postizanje tog cilja važno je uzimati kontraceptiv s više estrogena ili onaj koji sadrži progestin niske androgene aktivnosti (ciproteron acetat, dezogestrel, norgestimat ili drospirenon).

Nuspojave oralnih kontraceptiva Primjena hormonalnih kontraceptiva u nekih žena ima neželjene nuspojave kao što su: mučnina, glavobolja, napetost dojki, promjena tjelesne težine, krvarenje unutar ciklusa, umor te promjena raspoloženja (2,3,7,12). Žene koje koriste oralne kontraceptive svakako moraju biti upoznate s mogućim nuspojavama uzimanja kako bi ih na vrijeme mogle prepoznati. Oko 30 % žena ima nuspojave, međutim one su minorne i prestaju unutar prva tri mjeseca korištenja oralnih kontraceptiva. U manje od 5% žena nuspojave ne nestaju. U tablici 4. su prikazane nuspojave povezane s estrogenskom i gestagenskom komponentom oralnog kontraceptiva. Tablica 4. Nuspojave oralnih kontraceptiva

NUSPOJAVE POVEZANE S ESTROGENOM  mučnina, povraćanje, mastalgija, intermenstruacijsko krvarenje, edem  promjene serumskih proteina

 

 blage i prolazne glavobolje; pogoršanje migrene



 povećanje krvnog tlaka  povećan rizik venske tromboembolijske bolesti  rak dojke i cerviksa

 

NUSPOJAVE POVEZANE S PROGESTERONOM akne, hirzutizam (androgeni učinak androgen-like progestini) nepravilni menstrualni ciklus (točkasta i intermenstruacijska krvarenja) rizik izazivanja infarkta miokarda (progestini smanjuju HDL-kolesterol) i cerebrovaskularne bolesti – povećan uz pušenje i pacijentice >35 god. kolestatska žutica i pruritus depresija

18

Intermenstruacijsko krvarenje se javlja u oko 15-25% žena, te predstavlja najčešću nuspojavu oralnih kontraceptiva. Nastaju zbog postepenog stanjenja sluznice maternice uslijed uzimanja hormona. Češća su u žena koje puše, a mogu biti i rezultat preskakanja tableta. U slučaju da krvarenja ne prestanu unutar tri mjeseca potrebno je obratiti se liječniku. Izostanak krvarenja se javlja ukoliko je primijenjena doza hormona preniska, pa je rast sluznice maternice nedovoljan da bi došlo do njenog ljuštenja i krvarenja. Žene kod kojih dođe do zadržavanja tekućine trebale bi koristiti preparate s najnižom dozom estrogena ili one koji sadrže drospirenon koji potiče eliminaciju vode iz organizma. Ako se javi mučnina kao nuspojava, savjetuje se uzimanje kontraceptiva navečer uz obrok ili prije spavanja, te korištenje najniže doze estrogena. Akne se kod žena javljaju zbog pojačanog stvaranja ili pretjerane osjetljivosti žlijezda lojnica na muške spolne hormone. U tih žena treba paziti na gestagensku komponentu u oralnom kontraceptivu (progestin niske androgene aktivnosti). Poznato je da pad koncentracije estrogena izaziva migrenski tip glavobolje. Zbog toga je za takve žene izbor pripravak kod kojeg je period bez pilule kraći, a vrijednosti estrogena zadnjih dana uzimanja manja. Takav slučaj je zabilježen u 6-12% žena. Prema nekim istraživanjima zabilježena je suhoća rožnice posebno ako nose kontaktne leće, ta nuspojava objašnjava se promjenom u zakrivljenosti rožnice i smanjenom lučenju suza. Opisane su i druge tegobe poput retinalnih vaskularnih incidenata, te smetnji vida i prepoznavanja boja. Kod nekih žena zabilježeno je izrazito depresivno raspoloženje uz smanjene vrijednosti piridoksina (B6 vitamin) tijekom uzimanja oralnih kontraceptiva, pa je u tih žena indicirana nadomjesna terapija. Korištenje kontracepcijskih tableta može dovesti do smanjenja spolne želje, nastajanja suhoće rodnice, te smanjene lubrikacije. U tom slučaju savjetuje se ili promjena vrste kontracepcijske tablete, upotreba ovlaživača rodnice ili druga metoda kontracepcije (12).

Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva Trudnoća i dojenje. Slučajno uzimanje pilula u vrijeme trudnoće nije indikacija za prekid iste, obzirom da nikada nije dokazan štetan utjecaj oralnih kontraceptiva na razvoj ploda. Svjetska zdravstvena organizacija ne preporučuje korištenje kombiniranih oralnih kontraceptiva u prvih šest tjedana nakon poroda, te kod dojilja. Započinjanje korištenja oralne hormonske kontracepcije u roku od šest tjedana po porodu čak i ako se ne doji nije primjereno jer je u organizmu još uvijek povećana sklonost pretjeranom zgrušavanju krvi koje se dodatno može potencirati korištenjem oralne hormonske kontracepcije. Neke studije sugeriraju da 19

kombinirani oralni kontraceptivi mogu smanjiti količinu majčinog mlijeka, ali bez utjecaja na rast dojenčadi (9,10). Krvožilne bolesti. Infarkt miokarda odnosno srčani udar, bolest koronarnih arterija, moždani udar i komplicirana bolest srčanih zalistaka apsolutne su kontraindikacije za korištenje oralne hormonske kontracepcije. Kardiovaskularne bolesti mogu nastati kao posljedica učinka hormona na uglavnom na vene, ali i na arterije. Učinci na vene očituju se pojavom venske tromboembolije koja se javlja kao duboka venska tromboza u nogama, plućna embolija ili tromboza drugih vena kao što su mezenterične, hepatične ili retinalne. Preboljena tromboembolijska bolest je apsolutna kontraindikacija za oralne hormonske kontraceptive. Također svaku bolest, bila akutna ili kronična (na primjer kongestivna bolest srca, umjetni srčani zalisak, bubrežna dijaliza, izražen sistemski lupus eritemadotes), koja se može zakomplicirati trombozom, treba smatrati kontraindikacijom za korištenje oralne hormonske kontracepcije. Proširene vene nisu kontraindikacija za korištenje oralne kontracepcije. Da bi se smanjio rizik tromboze, doza estrogena u kombiniranim oralnim kontraceptivima postupno je smanjena tijekom godina. Mehanizam nastanka kardiovaskularnih bolesti kao posljedica arterijskog učinka u korisnica oralnih kontraceptiva prije svega je tromboza, uvjetovana estrogenom, pa se preferira uporaba niskodoznih oralnih kontraceptiva. Učinak oralnih kontraceptiva na arterije rezultira pojavom infarkta miokarda, ishemičnog ili hemoragičnog moždanog udara i tromboze mezenterične ili retinalne arterije. U žena s nepovoljnom razinom i odnosom lipida i lipoproteina u serumu također postoje podaci o povećanom broju infarkta miokarda. Sintetski progestin smanjuje razinu serumskog HDL-a, povećava razinu serumskog LDL-a, te smanjuje razinu ukupnog kolesterola i triglicerida u serumu, dok estrogen ima sposobnost uklanjanja LDL-a i povećanja razine HDL-a, te utječe na porast razine ukupnog kolesterola i triglicerida u serumu. Levonorgestrel u trofaznoj kontracepcijskoj piluli ne utječe značajnije na razinu HDL-a i LDL-a, dok visoka doza levonorgestrela u monofaznoj kombinaciji uzrokuje porast razine LDL-a te pad razine HDL-a. Monofazni oralni kontraceptivi s desogestrelom imaju povoljan učinak na lipoproteinski profil. Oralni kontraceptivi s trofaznim norgestimatom i gestodenom imaju povoljan učinak na odnos LDL-a i HDL-a. Žene s kontroliranom dislipidemijom mogu uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive niskih doza uz redovite kontrole, dok žene s nekontroliranom dislipidemijom i drugim rizičnih faktorima kao što su koronarna bolest, dijabetes, hipertenzija, pozitivna obiteljska anamneza, pušenje i slično trebaju odabrati neku drugu metodu kontracepcije. Stoga njima treba davati oralnu hormonsku kontracepciju samo 20

ako su dobrog zdravlja i bez značajnih rizičnih faktora za kardiovaskularne bolesti (hipertenzija, migrena s aurom, diabetes mellitus s vaskularnim promjenama i pušenje). Žene koje puše imaju povećan rizik (3-4 puta) za razvoj kardiovaskularnih bolesti ako uzimaju oralne kontraceptive. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji stav je da žene starije od 35 godina ukoliko puše 10-15 cigareta dnevno ne bi trebale uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive. Čini se da je najveći doprinos riziku pojave moždanog udara i infarkta miokarda upravo pušenje. Tromboksan je jaki vazokonstriktor i povećava agregaciju i adhezivnost trombocita, a pušenje pojačava njegov učinak. Razina prostaciklina, koji ima suprotno djelovanje tromboksanu, ne mijenja se u pušačica koje ne koriste oralnu hormonsku kontracepciju, ali reducirana je u pušačica koje koriste. Infarkt miokarda u tih žena nije posljedica ateroskleroze nego tromboze (9,13-14). Hipertenzija - je faktor rizika za infarkt miokarda i moždani udar i povećava rizik za moždani udar 3–10 puta, a za infarkt miokarda pet puta. Kombinirani hormonalni kontraceptivi koji sadrže manje od 35 μg estrogena uzrokuju mali porast tlaka. Visokodozna oralna kontracepcija ipak potiče razvoj hipertenzije u oko 5% korisnica. Mehanizam kojim kontraceptivi mogu utjecati na promjenu krvnog tlaka je učinak na renin-angiotenzinaldosteron sustav, koji se očituje porastom angiotenzinogena u plazmi, skoro osam puta u odnosu na normalnu razinu. Uz redovite kontrole ukoliko je tlak blago povišen ne treba odustajati od kontracepcije. Ukoliko je porast tlaka značajniji po prekidu terapije tlak će se regulirati kroz 3-6 mjeseci. Krvni tlak iznad 160/100 mmHg apsolutna je kontraindikacija za korištenje oralne hormonske kontracepcije. Žene koje boluju od povišenog krvnog tlaka ukoliko su pušači ne bi trebale uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive. Žene koje za liječenje tlaka uzimaju kalij štedeće diuretike, ACE-inhibitore te antagoniste aldosterona mogu imati povišene vrijednosti kalija u serumu ako istovremeno koriste oralne kontraceptive koji imaju antialdosteronska svojstva (Yasmin®). Progesteronski pripravci i depo medroksiprogesteron acetat ne pokazuju povećanje tlaka kao nuspojavu niti povećavaju vaskularni rizik kod žena s normalnim ili povišenim tlakom, pa je u tom slučaju bolji izbor. Noviji progestini poput drospirenona, s antimineralokortikoidnim diuretičkim učinkom manje utječu na povišenje krvnog tlaka. U žena s blagom i kontroliranom hipertenzijom koje su mlađe od 35 godina te u onih koje nisu pretile i nemaju poremećaj masnoća može se davati niskodozirna oralna hormonska kontracepcija (14).

21

Tromboza - Incidencija tromboflebitisa dubokih vena se povećava ovisno o dozi estrogena. Pripravak koji sadrži 20-35 μg povećava opasnost 3-4 puta. Opasnost se povećava s porastom koncentracije estrogena kojemu se pripisuje utjecaj na promjene u normalnoj koagulaciji krvi kao što su povećana agregacija trombocita, povećanja čimbenika zgrušavanja osobito VII i X i smanjenje aktivnosti antitrombina III. Nejasan je učinak progestina, poglavito u pripravcima s niskim dozama kombiniranih hormona gdje je incidencija tromboembolije također povišena, a što ih čini nedovoljno sigurnima. Rizik je najveći u prvoj godini uzimanja. Objašnjenje može biti da različiti progestini različito djeluju na osjetljivost aktivacije proteina C koji je endogeni antikoagulans. Provode se istraživanja radi objašnjenja te pojave. Nastanak trombova se može spriječiti prethodnim DNK testiranjem. U pojedinim slučajevima zna se dogoditi da ginekolozi propisuju recept, bez ikakvih ili nedovoljnih pretraga kojima bi se selektiralo tko može, a tko ne smije piti kontraceptive. Uz DNK test koagulacije sasvim se pouzdano utvrđuje ima li netko predispoziciju za poremećaj koagulacije, a samim time i rizik od konzumacije oralnih kontraceptiva. U praksi se to gotovo ne obavlja, a uzimanje hormonske kontracepcije do pet puta povećava rizik stvaranja krvnih ugrušaka. Za žene s genskom predispozicijom taj je rizik povećan oko 32 puta. Potreban je oprez i pri korištenju svih drugih vrsta hormonske terapije. Kombinirani hormonalni kontraceptivi svakako su kontraindicirani kod žena koje su preboljele tromboembolijsku bolest, koje su duže vremena imobilizirane, za vrijeme dok uzimaju antikoagulanse, za one koje boluju od povišenog tlaka, dijabetesa s vaskularnim komplikacijama i u onih koje su imale kardiovaskularni incident. Utjecaj hormonske kontracepcije na mehanizme kardiovaskularnih bolesti prikazuje Slika 5.

22

Slika 5. Učinak estrogena i progestina na mehanizme kardiovaskularnih bolesti

U apsolutne kontraindikacije za primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva ubraja se i dugotrajna imobilizacija pod što spada kirurški zahvat koji traje dulje od dva sata, potreba mirovanja dulje od dva dana, imobilizacija donjih ekstremiteta, let zrakoplovom u trajanju dužem od osam sati. Kod planiranih operativnih zahvata treba prekinuti uzimanje oralne hormonske kontracepcije i ne nastavljati primjenu tijekom jednog mjeseca nakon velikog operativnog zahvata. Kod bilo koje bolesti koja zahtijeva dulje mirovanje treba obavijestiti liječnika o korištenju oralne hormonske kontracepcije i prekinuti s njenim korištenjem (14). Karcinomi. Niz istraživanja je provedeno radi utvrđivanja utjecaja kombiniranih oralnih kontraceptiva na incidenciju malignih tumora. Utvrđeno je da imaju protektivni učinak na 23

razvoj malignoma uterusa i ovarija. Rizik za razvoj karcinoma dojke istraživan je kroz brojne studije, a rezultati pokazuju da taj rizik može biti smanjen, povećan ili bez utjecaja. Ženama s postojećim karcinomom dojke ova metoda kontracepcije se ne preporuča, dok prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji žene koje su liječile karcinom dojke, a prošlo je više od pet godina u kojima nije bilo recidiva smiju koristiti oralnu hormonsku kontracepciju ukoliko druge metode nisu dostupne ili podnošljive, naravno uz redovite kontrole (2,10). Zabilježena je veća incidencija karcinoma cerviksa, ali se to može objasniti nezaštićenim spolnim odnosima. Glavnu uzročnu ulogu na karcinom grlića maternice – cerviksa ima infekcija humanim papiloma virusom (HPV), međutim neke studije su pokazale da se pod utjecajem estrogena i progestina može povećati ekspresija određenih gena HPV-a i stimulirati proliferacija stanica vrata maternice kao odgovor na poticaj hormon ovisnog elementa virusnog genoma i kroz receptor posredujuće mehanizme. Tumori jetre opisani su kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive, a prevaliraju adenomi iako su opisani i maligni tumori. Benigni i maligni tumori, aktivna bolest i oštećena funkcija jetre. Niskodozirna oralna hormonska kontracepcija ne dovodi do nastanka benignih i malignih tumora jetre, niti oštećuju funkciju zdrave jetre, ali može ubrzati rast postojećih tumora jetre. Žene kod kojih je jetrena funkcija smanjena uslijed aktivne bolesti jetre slabo razgrađuju estrogene, što posljedično dovodi do povišenja razine estrogena u krvi a time i većeg rizika za nastanak nuspojava. Kod kroničnog hepatitisa (hepatitis B ili C), primjena oralnih kontraceptiva je dozvoljena u slučaju da nema simptoma, a jetreni testovi su normalni ili blago povišeni. Potrebna je kontrola jetrenih testova svaka tri mjeseca na početku, potom jednom godišnje. Ako se jetreni testovi pogoršavaju treba prekinuti s korištenjem oralne hormonske kontracepcije. Benigni tumori jetre, uključujući i hepatocelularni adenom, žarišne nodularne hiperplazije i jetrene hemangiome povezani su sa ženskim spolnim hormonima, trudnoćom, te uporabom oralnih kontraceptiva. Ove pojave su rijetke u mladih žena (2). Migrena s neurološkim simptomima. Migrenske glavobolje česte su u žena tijekom generativne dobi. Više studija pokazalo je da su žene s migrenom kada uzimaju kombinirane hormonalne kontraceptive sklonije riziku moždanog udara posebno one s aurom. Te žene ne bi trebale koristiti takvu kontracepciju, kao niti one koje imaju i neurološke simptome poput sljepila, povraćanja, iskrenja pred očima ili razvijaju migrenu tijekom korištenja kontracepcije što je indikacija za prekid terapije. Žene koje imaju migrene, ali bez neuroloških simptoma i 24

nemaju dodatnih rizičnih faktora za moždani udar (poput dobi više od 35 godina, hipertenzije, pušenja) mogu koristiti oralnu hormonsku kontracepciju uz nadzor. Nemigrenozne glavobolje nisu kontraindikacija za korištenje kontracepcije. Žene koje pate od migrene s aurom definitivno trebaju izbjegavati kontracepcijska sredstva koja sadrže estrogen. Kombinirana hormonska kontracepcija kod migrena bez aure se treba ograničiti na one žene mlađe od 35 godina koje ne puše i inače su zdrave (2,15). Diabetes mellitus. U zdravih žena kombinirani hormonski kontraceptivi ne utječu značajno na metabolizam inzulina, glukoze i glukagona ili je taj utjecaj vrlo blag. Prema nekim istraživanjima progestin može imati utjecaj na mikrovaskularne komplikacije kod žena s dijabetesom tip I. Žene s dijabetesom uz komplikacije kao što su nefropatija, retinopatija i neuropatija ne bi trebale koristiti taj vid kontracepcije (2). Žučni kamenci. Oralni kontraceptivi mogu povećati incidenciju žučnih kamenaca. Estrogen povećava saturaciju kolesterola u žuči (2). Sistemski lupus. Kontracepcija je izuzetno važna kod žena koje boluju od sistemskog lupusa jer trudnoća za njih predstavlja veliki zdravstveni rizik. Kombinirani hormonski kontraceptivi trebaju se izbjegavati u žena sa sistemskim lupus eritematodesom uz antifosfolipidna antitijela i/ili vaskularne komplikacije. U tim slučajevima bolje je odabrati progestinske kontraceptive (2). Alergijske reakcije. Alergijom se smatra preosjetljivost na komponente koje se koriste u proizvodnji tableta, kao što su laktoza i različite boje. Žene s intolerancijom laktoze ili celijakijom trebaju pomno pročitati uputu o lijeku za slučaj da su neki od inaktivnih sastojaka tableta oni koje ne smiju uzimati. Budući da su doze tih sastojaka vrlo male, može se pokušati uzimanje oralne hormonske kontracepcije ali se u slučaju pogoršanja osnovne bolesti mora odustati. Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima Interakcijom hormonskih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima može doći ili do povećanja ili smanjenja djelovanja kontraceptiva, ili do povećanja ili smanjenja djelovanja lijeka s kojim se ulazi u interakciju. Konačni rezultat ovisi o tipu interakcije, ali i o individualnim varijabilnostima svakog pojedinca. Interakcije lijekova mogu rezultirati promjenama farmakodinamike ili farmakokinetike (16).

25

Farmakodinamske interakcije se javljaju zbog utjecaja jednog lijeka na djelovanje drugog lijeka:

sinergijom,

poremećajem

antagonizmom, promjenom

balansa

elektrolita

ili

u transportnom

indirektno.

Na

primjer,

mehanizmu drospirenon

lijeka, zbog

antimineralkortikoidnog učinka može dovesti do hiperkalijemije, te se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji povisuju koncentraciju kalija, kao što su ACE inhibitori, antagonisti AT-2 receptora, nestereoidni protuupalni analgetici, kalij-štedeći diuretici te heparin. Djelotvornost antihipertenziva, hipolipemika, antidijabetika i antikoagulansa može biti smanjena uz istovremenu primjenu oralnih kontraceptiva koji imaju suprotni učinak. U ovakvim slučajevima lijek se primjenjuje tek kad stručna osoba procijeni kako prednost istodobne terapije nadmašuje rizik primjene i nije dostupna druga prihvatljivija metoda kontracepcije (16).

Farmakokinetske interakcije javljaju se tijekom procesa apsorpcije, distribucije, metabolizma ili eliminacije. Individualna varijabilnost farmoakokinetike estrogena i progestagena je značajna i treba ju uzeti u obzir pri odabiru oralnog kontraceptiva (Slika 6). Bioraspoloživost kontracepcijskih hormona predstavlja količinu hormona potrebnu da se ostvari klinički učinak, a prije svega ovisi o apsorpciji i metabolizmu. Lijekovi poput smola koje vežu žučne kiseline, antacida, inhibitora protonske pumpe, antagonista histaminskih H2receptora koji mijenjaju kiselost želudca, te antibiotika širokog spektra koji utječu na crijevnu mikrofloru mogu uvelike utjecati na apsorpciju hormona. Konjugirani etinilestradiol izlučuje se putem žuči, cijepa u crijevima djelovanjem bakterija, te reapsorbira, pa na djelatnu koncentraciju znatno utječe poremećaj u motilitetu crijeva i kvaliteta crijevne mikroflore. Zbog toga proljevi ili uzimanje antibiotika (ampicilin, tetraciklin) mogu utjecati na djelotvornost kontraceptiva. Žene bi trebalo informirati o takvoj mogućoj nuspojavi koja teoretski može smanjiti efikasnost kontraceptiva iako je o tome u literaturi opisano tek nekoliko slučajeva (16). Tijekom prvog prolaza kroz jetru metabolizira se 60% oralno primijenjenog etinilestradiola (EE), a time samo 40% postaje bioraspoloživo, dok bioraspoloživost progestagena varira (Slika 6.). Neki hormoni se unose u neaktivnom obliku (prolijekovi), pa se tako mestranol metabolizira u EE; desogestrel u etonogestrel; norgestimat dijelom u levonorgestrel i etinodiol diacetat u noretisteron. Interakcije u distribucijskoj fazi značajne su za lijekove koji se u visokom postotku vezuju za proteine plazme (> 90%). U ovoj fazi estrogeni ulaze u interakciju s egzogenim i endogenim kortikosteroidima, gdje pojačavaju njihov sistemski 26

učinak povećavanjem razine kortizol vezujućeg globulina i smanjivanjem klirensa nevezanog kortikosteroida.

Slika 6. Farmakokinetika etinilestradiola (EE) i progestagena.

Nakon metabolizma, konjugati etinilestradiola i nepromijenjeni etinilestradiol, konjugati estrogena i metaboliti progestagena se izlučuju u žuč, te se oslobađaju u tanko crijevo. Konjugati se ne mogu apsorbirati iz tankog crijeva i izlučuju se u stolicu, međutim dio konjugata se u debelom crijevu pod utjecajem hidrolitičkih enzima crijevnih bakterija oslobađa, ponovno resorbira i odlazi u krvotok. Na kraju svog cirkuliranja izlučiti će se u mokraći. Stupanj reapsorpcija etinilestradiola putem enterohepatičke cirkulacije varira među pojedincima. Kod istodobne primjene lijekova koji utječu na enterohepatičku cirkulaciju, poput širokospektralnih antibiotika preporuča se dodatna metoda kontracepcije. Jedan od predloženih mehanizama ove interakcije je prekid enterohepatičke cirkulaciju estrogena, kao rezultat smanjene bakterijske flore u probavnom sustavu kao posljedice antibiotika. 27

Standardne informacije o lijekovima i baze podataka interakcija i dalje izdaju upozorenja o mogućnosti neuspjeha oralne kontracepcije kod žena kojima su propisani rifampicin, grizeofulvin, penicilini, tetraciklini i metronidazol. Savjetuju se dodatne metode kontracepcije za vrijeme i sedam dana nakon završetka antibiotske terapije, posebice kod epizoda povraćanja i proljeva uzrokovanih antibioticima (16). Mikrosomalni enzimi uključeni u metabolizam kontracepcijskih hormona nalaze se u jetri i stanicama crijevne sluznice. Značajne interakcije nastaju kada se istovremeno s oralnim kontraceptivima primjenjuju inhibitori ili induktori CYP3A4 enzima. U skladu s tim istodobnu primjenu inhibitora i induktora CYP3A4 s oralnom kontracepcijom treba izbjegavati kad je god to moguće. Gospina trava je uvrštena na popis zbog povećanja intraciklusnog krvarenja, koje može dovesti do smanjenog učinka kontracepcije, te povećanog rizika trudnoće. Indukcija mikrosomalnih enzima povećati će metabolizam, a time smanjiti kontraceptivni učinak i rezultirati neželjenom trudnoćom (Tablica 5.). Klinički značajnije interakcije su one s antifungalnim lijekom grizeofluvinom, antibiotikom poput rifampicina i antiepilepticima. Opisana je farmakokinetička interakcija s rifampicinom i griseofluvinom gdje je dokazano da je pri istovremenom uzimanju efikasnost oralnih kontraceptiva smanjena. Istodobno uporaba rifampicina i oralnih kontracepcijskih tableta može dovesti do probojnog krvarenja i povećanog rizika trudnoće. Ti problemi najvjerojatnije će se dogoditi s formulacijama koje sadrže nisku dozu estrogena (manje od 35 μg etinilestradiola). Nadalje, kada je primjena neizbježna treba koristiti dodatnu ili neku drugu vrstu kontracepcije (16). Oralni kontraceptivi ulaze u široke interakcije s antiepilepticima. Ovisno o antikonvulzivnoj terapiji i kontracepcijskoj metodi, interakcija uključuje smanjenje učinkovitosti kontracepcije i posljedičnu trudnoću i/ili povećanu aktivnost napadaja. Indukcijom CYP450 izoenzima mnogi antiepileptici povećavaju metabolizam i potencijalno kompromitiraju kontracepcijsku učinkovitost. Isto tako, kontraceptivi mogu utjecati na učinkovitost antiepileptika jer potiču aktivnost glukuronoziltransferaze. Antikonvulzivi (fenobarbital, karbamazepin i fenitoin) induciraju metabolizam estrogena i progestina, te na taj način smanjuju kontraceptivni efekt oralnih kontraceptiva, a što je izuzetno važno znati budući su neki antikonvulzivi kao fenitoin teratogeni, pa je za te žene efikasnost kontraceptiva izuzetno važna. Iako većina žena s epilepsijom koje žele zatrudnjeti i održati kontrolu nad tonično – kloničnim napadajima, mogu roditi zdravu djecu, fetalna izloženost određenim antikonvulzivima, osobito valproičnoj kiselini (> 800 mg/dan), tijekom prvog tromjesečja povezana je i s dva do tri puta povećanim rizikom kongenitalnih anomalija. Topiramat također može sniziti razine estrogena, a

28

mehanizam nije poznat. Antiepileptici poput valproične kiseline, vigabatrina i lamotrigina ne interferiraju s metabolizmom estrogena (16). Tablica 5. Lijekovi koji smanjuju koncentraciju i učinkovitost oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova

Antiepileptici

Antibiotici Antiretroviralni

Lijek

karbamazepin okskarbamazepin fenobarbital fenitoin pirimidon etosukcimid topiramat lamotrigin rifampicin inhibitori proteaze – ritonavir inhibitori reverzne transkriptaze – efavirenz

Hitna kontracepcija

ulipristal acetat

Gastrointestinalni

inhibitori protonske pumpe antacidi antagonisti H2-receptora grizeofluvin bosentan modafinil aprepitant sugammadex gospina trava (Hypericum perforatum)

Antifungalni Drugi

Biljni

Vrsta interakcije

Indukcija enzima

Indukcija enzima Indukcija i inhibicija enzima Indukcija enzima Antagonist progesteronskog receptora Povećanje pH želučanog soka Indukcija enzima Indukcija enzima

Vezanje hormona Indukcija enzima

Ako su citokrom P-450 enzimi inhibirani, metabolizam drugih lijekova može biti smanjen što potencijalno dovodi do povećane toksičnosti i nuspojava. Lijekovi navedeni u Tablici 6. djeluju na povećanje koncentracije hormona. Tablica 6. Lijekovi koji povećavaju koncentraciju hormona inhibicijom enzima

Skupina lijeka

Lijek

Antibiotici

eritromicin

Antifungalni

flukonazol, itrakonazol,vorikonazol, ketokonazol

Antiretroviralni

inhibitori proteaze – atazanavir

29

Imunosupresivi

takrolimus

NSAIDs

etorikoksib

Statini

atorvastatin, rosuvastatin

Oralni kontraceptivi mogu utjecati na druge lijekove. Plazma koncentracije nekih lijekova mogu se povećati ili smanjiti s istodobnom primjenom oralne hormonske kontracepcije (Tablica 7). Ovisno o prirodi interakcije i kliničkom učinku može se javiti potreba za prilagodbom doze. Serumske razine lamotrigina smanjuju se istodobnom primjenom oralnih kontraceptiva. Lamotrigin ima povećani klirens zbog smanjene glukuronidacije te podaci prikazuju povećanu učestalost napadaja u žena sa smanjenim razinama lamotrigina nakon pokretanje oralne hormonske kontracepcije, a povećanje razine lamotrigina tijekom tjedna bez tablete povećava incidenciju nuspojava što sugerira da porast razine lamotrigina može biti klinički važan. Učinci drugih skupina lijekova također mogu biti pod utjecajem kontracepcijskih hormona i može se ukazati potreba za dodatnim praćenjem (Tablica 7). Žene na lamotriginskoj monoterapiji treba savjetovati da rizici korištenja oralne hormonske kontracepcije mogu prevagnuti prednosti. Interakcije s oralnim kontraceptivima prijavljene su za antituberkulotike, antibiotike, antikonvulzive, antidepresive, analgetike, antihistaminike, hormone štitnjače, vitamin C, antacide, ulkusne lijekove i diuretik. Trudnoća je prvi događaj prijavljen kod interakcije kombiniranih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima (16). Tablica 7. Lijekovi čija koncentracija i učinak mogu biti smanjeni ili povećani pod utjecajem oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova

Klinički učinak SMANJENA KONCENTRACIJA I UČINAK

Antihipertenzivi

etinilestradiol smanjuje koncentracije lamotrigina u plazmi. Moguć povećan rizik od napadaja. Razmotriti povećanje doze lamotrigina. Da bi se izbjegla toksičnost u tjednu bez pilule, uzeti u obzir prošireni režim. Etinilestadiol također može smanjiti razinu valproata. Hipotenzivni učinak može biti smanjen. Pratiti krvni tlak.

Antidijabetici

Antidijabetički učinak može biti smanjen. Pratiti razinu šećera u krvi.

Diuretici

Estrogeni mogu antagonizirati diuretički učinak.

Tireoidni hormoni

Estrogeni mogu povećati zahtjeve za hormonima štitnjače u hipotireozi. Pratiti funkciju štitnjače.

Antiepileptici

POVEĆANA KONCENTRACIJA I UČINAK

30

Antifungalni

Oralni kontraceptivi povećavaju koncentraciju vorikonazola. Nepoznat klinički učinak.

Anksiolitici i hipnotici

Estrogeni povećavaju plazma koncentracije melatonina.

Bronhodilatatori

Estrogeni smanjuju izlučivanje teofilina što rezultira povećanjem plazmatske koncentracije. Smanjenje doze teofilina je preporučljivo.

Dopaminergici

Estrogeni povećavaju plazmatsku koncentraciju ropirinola. Estrogeni i progestageni povećavaju plazmatsku koncentraciju selegilina. Povećan je rizik od toksičnosti. Istodobna primjena se treba izbjegavati.

Imunosupresivi

Povećana koncentracija takrolimusa i ciklosporina. Pratiti koncentracije. Estrogeni i progestageni mogu povećati plazmatsku koncentraciju tizanidina i potencijalno dovesti do toksičnosti.

Mišićni relaksansi K-štedeći diuretici i

Teoretski rizik hiperkalijemije s drospirenonom.

antagonisti aldosterona Retinoidi

Triptani

Nuspojave oralnih kontraceptiva na lipida mogu biti aditivne onima isotretinoina. Kako su retinoidi teratogeni, prednosti korištenja oralnih kontraceptiva mogu prevagnuti rizik i lipide treba pratiti redovito tijekom liječenja retinoidima. Kontraceptivi povisuju razine zolmitriptana i sumatriptana. Treba pojačati oprez kod propisivanja oralnih kontraceptiva pacijenticama s migrenom.

TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI Evra® (TTS) je tanki, adhezivni transdermalni flaster, sadrži 6 mg norelgestromina i 0,75 mg etinilestradiola. Apsorbiran kroz kožu norelgestromin se metabolizira u aktivni progestinnorgestimat. Flaster se postavlja na čistu i nemasnu površinu kože bez dlaka, obično abdomena, stražnjice ili nadlaktice na početku menstrualnog ciklusa i mijenja se svaki tjedan kroz tri tjedna dok je četvrti tjedan bez flastera. Flaster otpušta hormone kroz 9 dana, u slučaju da se nakon toga na vrijeme ne promijeni, nužna je rezervna kontracepcijska metoda. Nošenje flastera omogućuje nesmetano tuširanje, kupanje i boravak u sauni. Kada se sa oralnih kontraceptiva prelazi na kontracepciju flasterom stavlja ga se prvi dan po prestanku krvarenja. Ukoliko se flaster odvoji od kože potrebno ga je zamijeniti unutar 24 sata i za to vrijeme nije potrebna rezervna metoda kontracepcije. Ako flaster nije bio u doticaju s kožom duže od 24 sata potrebno je staviti novi i započeti novi ciklus stavljanja uz korištenje rezervne kontracepcijske metode kroz 7 dana. Menstrualno krvarenje će uslijediti kasnije. Neželjeni simptomi uz primjenu flastera su napetost dojki, glavobolja, reakcija kože na mjestu 31

aplikacije i mučnina te slabija učinkovitost kod žena koje imaju više od 90 kg. Rizici i dobrobiti slični su onima kod oralnih kontraceptiva. Opisani su slučajevi pojave krvnih ugrušaka dok u literaturi nema opisa eventualne interakcije s drugim lijekovima. Taj vid kontracepcije je za žene poželjan i jednostavan (2,10,17). KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN Vaginalni kontraceptivni prsten (NuvaRing®) oslobađa 120 μg etonogestrela i 15 μg etinilestradiola dnevno. Prsten je bionerazgradiv, fleksibilan, transparentan i bezbojan. Ukupno sadrži 11,7 mg etonogestrela i 2,7 mg etinilestradiola. Taj vid kontracepcije pokazuje veliku efikasnost, te se trudnoća javlja samo u 1-2% žena koje su kroz godinu dana koristile vaginalni prsten kao metodu kontracepcije. Postavlja se vaginalno i ostaje kontinuirano kroz 3 tjedna. Četvrti tjedan prsten se uklanja. Ostaje u rodnici tijekom snošaja, moguće je uz njega upotrijebiti tampon, spermicide, te vaginalno primjenjenu terapiju fungicidima. Pri izuzetnom fizičkom naprezanju ili otežanoj defekaciji može biti izbačen iz rodnice, tada ga treba isprati čistom hladnom vodom i vratiti u rodnicu kroz najviše tri sata. Ako je prsten bio izvan rodnice duže od tri sata potrebno je kroz najmanje 7 dana primjenjivati rezervnu kontracepcijsku metodu. Uz vaginalni prsten se kao metoda barijere ne smije upotrebljavati dijafragma. Vaginalni prsten najbolje je početi koristiti prvog dana menstrualnog krvarenja uz rezervnu metodu kontracepcije kroz 7 dana. Ako se kao metoda nastavlja na oralne pripravke potrebno ga je postaviti unutar 7 dana od zadnje aktivne pilule. U slučaju da je žena uzimala pilule koje sadrže samo progestin prsten se može aplicirati bilo koji dan po prestanku uzimanja pilula, ali ne smije biti niti jedan dan između neuzimanja pilula i postavljanja prstena. Prsten se umeće u rodnicu ležeći ili stojeći s podignutom nogom na način da se stisne između kažiprsta i srednjeg prsta kako bi se krajevi prstena dodirivali. Izvlači se potezanjem kažiprstom i srednjim prstom. Najčešće nuspojave te vrste kontracepcije su vaginitis, iscjedak, porast težine i mučnina. Istraživanja su pokazala da je to metoda koju žene relativno dobro podnose, osim onih koje su sklone vaginalnim iritacijama. Rizici su slični onima kod upotrebe kombiniranih oralnih kontraceptiva dok u literaturi nema opisa ozbiljnijih nuspojava ili interakcija s drugim lijekovima (2,3). KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI INPLANTACIJOM Steroidni hormoni omogućuju dugotrajnu kontracepciju ako su aplicirani injekciono ili implantacijom. Postupno otpuštanje progestina omogućuje blokadu lučenja vala LH zbog čega se sprečava nastanak ovulacije. Osim tog efekta progestin reducira motilitet jajne stanice 32

u jajovodu čak i ako dođe do oplodnje, stanjuje endometrij čime je ograničena mogućnost implantacije, te zgušnjava cervikalnu sluz koja predstavlja barijeru za prolazak spermija (2). Injektibilni Preparat (Depo-Provera®) sadrži 150 mg medroksiprogesteron acetata (DMPA), a primjenjuje se kao duboka intramuskularna (i.m.) injekcija u glutealni ili deltoidni mišić petog dana od početka menstrualnog krvarenja. Inhibira ovulaciju kroz više od tri mjeseca. Postoji i noviji preparat sa 104 mg DMPA (Depo-SubQ Provera®) koji se aplicira supkutano (s.c.) u abdomen ili bedro inhibirajući ovulaciju za više od 14 tjedana, te se injekcija daje opetovano svaka tri mjeseca. Proizvođači preporučuju testiranje na trudnoću po isteku 13 tjedana kod i.m. primjene odnosno po isteku 14 tjedana kod s.c. primjene. Kod žena koje doje preporuča se početak primjene ove vrste kontracepcije nakon šestog tjedana dojenja. Žene koje boluju od bolesti srpastih stanica mogu koristiti ovu vrstu kontracepcije koja čak utječe i na smanjenje tegoba osnovne bolesti. Žene koje boluju od epilepsije imaju manje napada kada uzimaju DMPA preparata. Isto tako žene koje koriste ovu metodu imaju manju incidenciju kandidijaze, vanmaternične trudnoće, upalnih bolesti zdjelice, te karcinoma endometrija i ovarija. Ovu vrstu kontracepcije ne bi trebale koristiti žene koje u dogledno vrijeme planiraju trudnoću jer koncepcija može biti po prestanku metode odgođena za 15-18 mjeseci. Od neželjenih nuspojava najčešće je iregularno krvarenje koje može biti od vrlo blagog do izrazito jakog s posljedičnim smanjenjem hemoglobina, a rjeđe se kao nuspojave javljaju osjetljivost grudi, porast težine, promjene u lipidnom statusu i depresija. DMPA suprimira produkciju estradiola u jajnicima što može rezultirati redukcijom čvrstoće kostiju. FDA preporuča da se ta kontracepcija ne koristi duže od dvije godine u kontinuitetu. Gubitak kosti nadoknađuje se nakon 12-30 mjeseci po prestanku terapije iako nije poznato da li takvi poremećaji u denzitetu kosti mogu imati kasnije reperkusije na razvoj osteoporoze u poznijoj dobi. Neki autori preporučaju nadomjesnu terapiju estrogenom npr. 5 mg estradiol-cipionata intramuskularno. Indiciranost te supstitucije je upitna jer je gubitak kostiju reverzibilan, a nisu zabilježeni slučajevi prijeloma kosti zbog tog uzroka. Svjetska zdravstvena organizacija smatra da je unatoč toga korist ove vrste kontracepcije kod žena koje ne podnose estrogen znatno veća, pa se preporuča korištenje uz redovite kontrole i uzimanje 1200-1500 mg Ca, te 400 i.j. vitamina D kao i pojačana fizička aktivnost (2,3). Subkutani progestinski implantanti Prvi subkutani implantant (Norplant®) sastojao se od seta sa 6 bionerazgradivih mekih silikonskih kapsula koje su sadržavale 36 mg kristalnog levonogestrela te omogućavale 33

kontinuiranu kontracepciju kroz 5 godina. Isti preparat je 2003. zbog poteškoća s aplikacijom povučen iz prodaje. Implanon® je 4 cm dug implantat koji sadrži 68 mg etonogestrela i postavlja se na koži nadlaktice pomoću priloženog umetača. Dnevna doza otpuštanja je 60 μg etonogestrela koja se postupno smanjuje da bi pri kraju trogodišnje preporučene upotrebe iznosila 30 μg dnevno. Kontraceptiv suprimira ovulaciju u 97% ciklusa. Ukoliko dođe do ovulacije kontraceptivni učinak se postiže gustoćom cervikalne sluzi i atrofijom endometrija. Moguća je neželjena trudnoća kod žena s prekomjernom tjelesnom težinom. Postavlja se između prvog i petog dana menstrualnog ciklusa, a kod žena koje su uzimale oralne kontraceptive unutar 7 dana od zadnje aktivne pilule. Žene koje su uzimale progestinske pilule prelaze na ovu metodu kontracepcije bez prekida uzimanja pilula, a one koje su koristile intrauterini uložak istog dana kad je uklonjen. Po uklanjanju implantata žena je plodna nakon 30 dana. Neželjeni učinci vezani su uz iregularno krvarenje koje može nakon duže primjene prestati, ali je kod nekih žena kontinuirano. Od nuspojava su opisane glavobolje, vaginitis, porast težine, akne, osjetljivost grudi, bolovi u trbuhu, dok nije opisan utjecaj na koštano tkivo. Primjena lijekova koji induciraju jetrene enzime može smanjiti efikasnost etonogestrela. Takva vrsta kontracepcije nije primjenjiva za žene koje imaju jetrene bolesti, poremećaj koagulacije ili su preboljele karcinom dojke (2,3). INTRAUTERINI ULOŽAK Intrauterini uložak izaziva laganu intrauterinu upalu uz porast prostaglandina, te endometrijalnu

supresiju

izazvanu

oslobađanjem

progestina.

Prilikom

postavljanja

intrauterinog uloška moguć je unos mikroorganizama u maternicu, što predstavlja rizik značajnije upale. Danas se smatra da su idealne osobe za taj vid kontracepcije žene koje imaju jednog partnera i nizak rizik od spolno prenosivih bolesti. Imaju oblik slova T, pri čemu je na luku bakar (Nova T®) ili levonogestrel (Mirena®). Intrauterini uložak s bakrom može se koristiti kroz do 5 godina. Neželjene nuspojave su obilnije i bolnije menstrualno krvarenje. Intrauterini uložak s levonogestrelom oslobađa dnevno 20μg hormona, a nakon 5 godina ta koncentracija pada na 10μg dnevno. Sistemska apsorpcija hormona je vrlo mala, a zbog lokalne supresije endometrija reducira se gubitak menstrualne krvi. U prvih 6 mjeseci korištenja moguća su neregularna blaža krvarenja. Po uklanjanju uloška žena je plodna. Ta metoda kontracepcije nije preporučljiva za žene koje imaju promjene u papa testu, česte infekcije, vanmaterničnu trudnoću u anamnezi i druge bolesti s imunokompromitacijom (AIDS, leukemija) (2,17) 34

HITNA KONTRACEPCIJA Hitna kontracepcija poznata je i kao pilula za „jutro poslije“, a namijenjena je za prevenciju neželjene trudnoće nakon nezaštićenog spolnog odnosa, odnosno kada postoji velika vjerojatnost da korištena metoda kontracepcije nije bila učinkovita (npr. puknuće kondoma), nakon silovanja, nakon ekspozicije teratogenima. Metoda nije učinkovita ukoliko je žena trudna. Do razvoja prave hitne kontracepcije, primjenjivala se takozvana Yuzpe metoda hitne kontracepcije, tj. primjena više kombiniranih estrogensko-gestagenskih tableta unutar 72 sata od nezaštićenog spolonog odnosa. Yuzpe metoda sadrži dvije doze kombiniranih kontraceptiva, svaka po 100μg etinilestradiola i 0,5-0,75 mg levonorgestrela (ili 1mg norgestrela), te izaziva više nuspojava od kojih je najznačajnija povraćanje što može smanjiti efikasnost lijeka. Ukoliko dođe do povraćanja u roku od dva sata ili proljeva u roku od četiri sata od uzimanja pilula, one se neće apsorbirati i treba ih popiti ponovo. Preporuka je uzeti antiemetik 1h prije uzimanja pilula. U Hrvatskoj niti jedan kombinirani preparat (estrogen i gestagen) nemaju odobrenje Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) za primjenu u hitnoj kontracepciji. U praksi se za postkoitalnu kontracepciju koristi i bakreni T-intrauterini uložak, ali vrlo rijetko radi tehničkih razloga vezanih uz postavljanje intrauterinog uloška. Danas su u Hrvatskoj registrirana dva preparata za hitnu kontracepciju: preparati s levonogestrelom (sintetski gestagen) i ne-hormonalni preparat s ulipristal acetatom (selektivni modulator progesteronskih receptora) (Tablica 8) (5). Oralni hitni kontraceptivi s levonogestrelom djeluju mehanizmom sprječavanja ovulacije i oplodnje u preovulacijskoj fazi. Levonogestrel izaziva promjene endometrija koje mogu otežati implantaciju, ali nije učinkovit kad implantacija jednom započne. Primjenjuju se u jednokratnoj dozi (1,5 mg), po mogućnosti unutar 12 -72 sata nakon nezaštićenog snošaja. U slučaju povraćanja unutar tri sata nakon uzimanja tablete, treba uzeti još jednu tabletu. Prva ciljano razvijena molekula, te prva ne-hormonska molekula u hitnoj kontracepciji je selektivni modulator progesteronskih receptora ulipristal acetat (UPA) koji djeluje inhibicijom ili odgađanjem ovulacije vežući se visokim afinitetom na humani progesteronski receptor. Ulipristal acetat ima visoki afinitet i prema glukokortikoidnim receptorima, neznatni afinitet prema androgenim receptorima, a nema afinitet za estrogene ili mineralokortikoidne receptore. Temeljna prednost je njegova djelotvornost u periovulacijskom razdoblju nakon 35

početka LH vala, pa sve do trenutka postizanja vršnih koncentracija LH vala. Njegova klinička djelotvornost je unutar 120 sati od nezaštićenog snošaja čime pokriva period preživljenja spermija. Od nuspojava, najčešće su prijavljene: mučnina, bol u abdomenu, povraćanje, glavobolja, omaglica i dismenoreja. Ulipristal acetat se metabolizira putem CYP3A4 enzima, stoga se istovremena primjena s inhibitorima (ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin…) ili induktorima (rifampicin, fenitoin, pripravci s gospinom travom, karbamazepin…) CYP3A4 enzima ne preporučuje radi mogućih interakcija. Lijekovi koji povisuju pH u želucu poput inhibitora protonske pumpe, antacida i antagonista H2 receptora snizuju koncentraciju ulipristal acetata u plazmi, odnosno smanjuju mu djelotvornost. Kliničke studije pokazuju inhibitorni učinak ulipristal acetata na P-glikoprotein, pa stoga nije preporuka njegovo istovremeno uzimanje s lijekovima koji su supstrat za P-glikoprotein (dabigatran, digoksin...). Obzirom na prednosti u odnosu na levonogestrel, uliprisalt acetat predstavlja prvi izbor u hitnoj kontracepciji (18). Farmaceut treba pružiti detaljan naputak o načinu primjene lijeka nuspojavama i upotrebi kontraceptivne metode barijere kao rezervne metode koju treba uzimati najmanje 7 dana nakon uzimanja hitnih kontraceptiva (2,7). Tablica 8. Hitni kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

NAZIV Vikela®

SASTAV 1,5 mg levonogestrela

Escapelle® EllaOne®

PRIMJENA Unutar 12-72 sata od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontraceptivne metode

30 mg ulipristal acetata

Unutar 120 sati (5 dana) od nezaštićenog snošaja ili zatajenja kontraceptivne metode

PEARL INDEKS Pearl indeks (PI) predstavlja mjeru za pouzdanost različitih kontracepcijskih metoda, a označava broj trudnoća kod 100 žena koje se određenom metodom služe godinu dana. Uveo ga je Raymond Pearl 1933. godine. Zanimljiva je činjenica da se razlikuju teoretski podaci od stvarnih podataka. U Tablici 9. dan je prikaz Pearl indeksa (teorijskog i stvarnog) svih kontraceptivnih metoda.

36

Tablica 9. Pearl indeks (teorijski i stvarni) za različite tipove kontracepcije (8)

METODA BEZ KONTRACEPCIJE

TEORIJSKI PI (idealna uporaba) 85

STVARNI PI (tipična uporaba) 85

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE POVREMENO SUZDRŽAVANJE

3-5

25

COITUS INTERRUPTUS

4

27

MUŠKI KONDOM

2

15

ŽENSKI KONDOM

5

21

DIJAFRAGMA SA SPERMICIDOM

6

16

CERVIKALNA KAPA

6-9

28

MUŠKA STERILIZACIJA

0,1

0,15

ŽENSKA STERILIZACIJA

0,5

0,5

FARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE SPERMICIDI

18

29

KOMBINIRANI ORALNI KONTRACEPTIVI

0,1

1

PROGESTERONSKA PILULA „MINIPILL“

0,3

8

TRANSDERMALNI FLASTER

0,3

8

VAGINALNI PRSTEN

0,3

8

INJEKTIBILNI IMPLANTATI

0,3

3

SUBKUTANI GESTAGENSKI IMPLANTATI

0,05

0,05

IUD

0,6

0,8

LNG-IUD

0,2

0,2

ZAKLJUČAK Pomoć koju pružamo parovima pri odabiru najprikladnije kontracepcije uz poduku za pravilnu primjenu predstavlja veliki doprinos za reduciranje slučajeva neželjene trudnoće. Pacijenti moraju dobiti pisanu i verbalnu uputu, te redovito provoditi kontrole tijekom uzimanja kontraceptiva. Nužno je praćenje kretanja krvnog tlaka, koncentracije šećera u krvi, kontrola jetrenih enzima te redovito ginekološko kontroliranje. Pacijentice moraju biti upoznate kako će postupiti u slučaju da zaborave popiti pilulu, te da uvijek moraju imati rezervno pakiranje. Dobro poznavanje metode i njene primjene važno je i kod korištenja metoda barijere, a da bi se osigurala učinkovitost. Nakon što su odabrali metodu kontracepcije, parovi moraju odabrati i naučiti primjenjivati rezervnu metodu. Bez obzira na odabrani način kontracepcije važno ih je upozoriti od strane ljekarnika i liječnika o važnosti 37

kontrola i zaštite od spolno prenosivih bolesti. Izbor metode ovisiti će o individualnim karakteristikama pacijenta. Većina žena može koristiti kombinirane oralne kontraceptive koji pružaju mnoge pogodnosti i smanjuju rizik od nekih vrsta raka. Rizične su međutim za žene koje puše, one s povišenim tlakom, teškim dijabetesom, te one koje su već imale vaskularni incident. Pilule koje sadrže samo progestin izbor su za žene koje doje ili koje iz nekog razloga ne mogu uzimati estrogen. Injekciona i implantaciona kontracepcija može biti dobar izbor za osobe kojima su teško prihvatljive drug metode ili koje ne mogu uzimati estrogen.

PRIKAZ SLUČAJA Slučaj 1: Ekonomistica (28) koja teži 50 kg javila se svojem liječniku opće prakse zbog boli pri mokrenju u donjem dijelu abdomena. Liječnik joj je dijagnosticirao kroničnu upalu mokraćnog trakta te joj je prepisao penicilinski antibiotik širokog spektra (Amoksicilin® (amoxicilin) 375 mg 3x1). Pacijentica također uzima Roaccutane® (isotretinoin) tablete 25 mg dnevno (0,5 mg/kg/dan) za teški oblik akni, te Yasmin® tablete (kombinirana kontracepcijska pilula) 1 dnevno. Ljekarnik treba s pacijenticom proći pravilnu primjenu antibiotika. Upozoriti pacijenticu da se propisana terapija mora uzeti do kraja, provjeriti potencijalnu alergiju na penicilin, te ju savjetovati da ukoliko se jave simptomi preosjetljivosti (svrbež, crvenilo..) prekine terapiju, te se javi svome liječniku. Pacijentica uz antibiotik uzima i oralne kontraceptive. Penicilinski antibiotici ulaze u interakciju s oralnim kontraceptivima, te ih čine manje efikasnima u prevenciji trudnoće. Antibiotik ima učinak na gastrointestinalnu floru (redukcija bakterija uključenih u enterohepatičnu cirkulaciju estrogena dovodi do redukcije koncentracije estrogena u serumu), radi o farmakokinetskoj interakciji (usporena apsorpcija). Budući da pacijentica koristi i isotretionin za liječenje akni koji je teratogen, te spada u Kategoriju X u trudnoći osobito treba voditi računa da ne ostane u tom periodu trudna. Zbog svega navedenog je potrebno savjetovati pacijenticu o dodatnim metodama kontracepcije kroz cijeli menstruacijski ciklusu u kojem uzima antibiotsku terapiju. Slučaj 2. Studentica (22) koja redovito posjećuje vašu ljekarnu, donosi recept za lamotrigin 50 mg 2x1 dnevno, svoju uobičajenu terapiju za epilepsiju. Prije tjedan dana požalila se liječniku opće prakse na bol pri mokrenju u donjem dijelu trbuha. Dijagnosticirana joj je kronična upala mokraćnih putova te joj je propisana treća kura Nolicina® (norfloksacin) 400 38

mg 2 x 1 tbl. u posljednja 2 mjeseca. Odlučila je uzeti oralnu kontracepciju, te joj je ginekolog prepisao Yasmin® tablete (drospirenon +etinilestradiol). Također vas je zatražila Gastal® (450 mg Al-hidroksida + Mg-karbonata + 300 mg Mg-hidroksida), lijek koji obično uzima za bol u želucu. Etinilestradiol iz kombiniranog oralnog kontraceptiva Yasmin® smanjuje plazmatsku koncentraciju lamotrigina, te se zbog toga povećava rizik od napadaja. Zbog toga je potrebno pratiti farmakološki odgovor, kao i koncentraciju lamotrigina u serumu u slučaju uvođenja, korištenja ili prestanka korištenja oralnih kontraceptiva, te prilagoditi dozu lamotrigina, ukoliko je to potrebno. Korištenje antacida zbog povišenja pH želučanog soka može smanjiti koncentraciju, a time i učinkovitost oralnih kontraceptiva. Radi se o farmakokinetskoj interakciji. Antacidi utječu i na apsorpciju norfloksacina, što umanjuje njegovu djelotvornost. Potrebno je savjetovati pacijenticu, ako uzima oba lijeka, da kinolonske antibiotike uzima 2-4 sata prije ili 4-6 sati nakon antacida, kako bi se interakcije svele na minimum. U ovom slučaju, obzirom da pacijentica uzima već treću kuru norfloksacina, upitna je djelotvornost istog, pa bi u dogovoru s liječnikom trebala napraviti antibiogram te razmotriti neki drugi antibiotik.

LITERATURA: 1. Magdić L. Kontracepcija-povijest, značenje, vrsta i uporaba. U: Šimunić V i suradnici. Kontracepcija i reprodukcijsko zdravlje. Zagreb: FotoSoft; 2002. str. 45-51. 2. Dickerson L, Shrader S, Diaz V. Contraception. U: DiPiro J, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells B, Posey L, editors. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. 8 ed. Medical Publishing Division: McGraw-Hill; 2011, str. 1377-93. 3. El-Ibiary S. Contraception. U: Helms RA, Quan DJ, Gourley DR, Herfindal ET, editors. Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management. 8 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2006. str. 411-33. 4. Hatcher RA, Trusell J, Nelson AL, Cates W, Stewart FH, Kowal D B. The menstrual cycle. U: Contraceptive Technology., Hatcher RA, Namnoum A urednici. 2009, str.717. 5. HALMED, http://www.almp.hr/?ln=hr&w=lijekovi#popis_lijekova pristup 25.01.2013. 6. Francetić I. i sur.: Farmakoterapijski priručnik VI izd., Medicinska naklada, Zagreb, 2010. 7. Chrousos GP. Spolni hormoni i njihovi inhibitori. U: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors. Temeljna i klinička farmakologija. 11. izd. Medicinska naklada; 2011. str.699-726.

39

8. Wiegratz I, Thaler CJ. Hormonal Contraception – What Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl Int, 2011, 108, 495–506. 9. Brošura o kontracepciji, http://www.sveokontracepciji.com, pristupljeno 20.01.2013. 10. WHO – Medical elegibility criteria for contraceptive use, 2010., http://www.who.int/ , pristupljeno 10.1.2013. 11. Bitzer J. Oral contraceptives in adolescent women. Best Price &Research Clinicaal Endocrinology and Metabolism 2012: 1-13. 12. Grossman Barr N. Managing Adverse Effects of Hormonal Contraceptives. Am Fam Physician. 2010: 82: 1499-1506. 13. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk of venous thromboembolic events in women taking progestin only contraception: a meta analysis. BMJ 2012: 345: p:1-10. 14. Brito MB, Nobre F, Viera CS. Hormonal Contraception and Cardiovascular System. Arq Bras Cardiol 2011: 94: 81-89. 15. Sacco S, Ricci S,Degan D, Carolei A. Migraine in women: the role of hormones and their impact on vascular diseases. J Headache Pain 2012: 13: 177-189. 16. Faculty of sexual and Reproductive Healthcare Clinical Guidance. Drug Interactions with Hormonal Contraception. Clinical Effectiveness Unit. January 2012. www.fsrh.org , pristupljeno 20.12.2012. 17. Centar fo Disease Control and Prevention. Summery of Classifications for Hormonal Contraceptive Methods and Intrauterine Devices http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5904a13.htm pristup 28.01.2013. 18. McKeage K, Croxtall D. Ulipristal Acetate. A Review of its use in Emergency Contraception. Drugs; 2011: 71: 935-45.

40