Kinesio Completo

Licenciatura en Kinesiología y Fisiatría

Farmacologí Farmacología Docentes a cargo: Prof. Dr. Guillermo Di Girolamo y Guillermo Alberto Keller

Licenciatura en Kinesiología y Fisiatría

Farmacologí Farmacología Temas incluídos para el Primer Parcial: 1. Introducción a la Farmacología 2. Farmacocinética – Definiciones 3. Farmacocinética – Modelos 4. Farmacodinamia – Definiciones 5. Curva Dosis Respuesta 6. Farmacología de la Neurotransmisión 7. Colinérgicos y Anticolinérgicos 8. Adrenérgicos y Antiadrenérgicos 9. Neurotransmisión GABAérgica 10. Agonistas y Antag. de la dopamina 11. Bloqueantes Neuromusculares 12. Relajantes Musculares

Docentes a cargo: Prof. Dr. Guillermo Di Girolamo y Guillermo Alberto Keller Temas incluídos para el Segundo Parcial: 13. AINEs 14. Corticoides 15. Anestésicos Locales 16. Opioides 17. Fármacología Cardiovascular 18. Farmacología Respiratoria 19. Antimicrobianos 20. Fármacos usados en Diabetes 21. Fármacos usados en Osteoporosis 22. Fármacos para la Artritis Reumatoide 23. Doping

Modalidad de Exámen: Exámen estructurado de reconocimiento de item (Comunmente conocido como múltiple choice). • Primer y Segundo Parcial: 30 preguntas • Exámen Final: 50 Preguntas

Farmacologí Farmacología Introducción y Generalidades

Guillermo Alberto Keller

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F A R M A C O L O G Í A Introducción y Generalidades

¿Qué es la farmacología? Estudio de las interacciones entre drogas y seres vivos


¿Qué es una droga? Sustancia que aplicada a una estructura viva origina una respuesta


¿Qué es un medicamento? ¿Una forma farmacéutica? ¿un preparado farmacéutico? Forma farmacéutica es la droga preparada para ser administrada al paciente en una dosis y vía adecuada

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Dosis

Droga Excipientes

Forma Farmacéutica


¿Qué estudiamos en un Fármaco?: Entre otros: • Farmacocinética • Farmacodinamia • Usos terapéuticos • Efectos adversos • Posología


¿Qué es la farmacocinética? Procesos que determinan la concentración del fármaco en la biofase (sitio donde ejerce sus acción la droga sobre los sistemas biológicos)

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Farmacocinética Incluye: • Absorción • Distribución • Metabolismo • Eliminación


Mecanismos de Absorción: • • • • • • •

Endovenoso Oral Intramuscular Subcutáneo Transdérmico Intrarrectal Sublingual

Vía de Administración


Droga Biodisponible es...... aquélla que logra llegar a la circulación sistémica

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Distribución:

Proceso por el cual un fármaco alcanza los diferentes órganos corporales


Metabolismo:

Modificación molecular del fármaco


Eliminación:

Procesos que llevan a limitar el accionar de los fármacos mediante la disminución de su concentración en la biofase

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¿Qué es la farmacodinamia? Comprende el estudio de los efectos del fármaco en todos sus niveles


La ACCION FARMACOLOGICA es..... la modificación de las funciones propias de una célula

Desarrollo de un nuevo medicamento

Etapas y nociones generales

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Preclí Preclínico

Clí Clínico

Fase 0

Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Farmacocinética Farmacodinamia Toxicología Reac. Adversas

Farmacocinética Farmacodinamia Toxicología

Farmacocinética Dosis Efectos Reac. Adversas

Eficacia Terapéutica Efectos Adversos

Farmacovigilancia


Etapa

Individuos

Frecuencia de las Reacciones Detectadas

I – IIa

20-50

> 10%

IIb

200-500

> 2%

III

2000-5000

> 0.4%

IV

Población General

< 0.4%

Farmacocinética Primera Parte

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Administración y absorción de los fármacos


Administración del Fármaco: Intravascular: Circulación Sistémica Extravascular: Absorción Local: Menor efecto sistémico


Vías de Administración: Endovenosa Oral Intramuscular Subcutánea Sublingual Transdérmica

Mecanismo de Absorción (Hay pasaje de membranas)

Rectal Inhalatoria

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Farmacocinética Primera Parte Vía Endovenosa: • Comienzo rápido del efecto • Evita la absorción • Evita primer paso hepático • Utilidad en urgencias médicas • Utilidad para administrar grandes volúmenes y sustancias irritantes • Utilidad en fármacos proteicos y de alto peso molecular • Posibilidad de ajuste de dosis • En bolo o infusión continua

• Necesidad de una vena permeable. • Flebitis • Riesgo de alcanzar concentraciones tóxicas • No resulta útil para las soluciones oleosas • En bolo o infusión continua


“La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requieren su paso por membranas celulares”

Farmacocinética Primera Parte Factores para el pasaje de fármacos a través de membranas: • Propiedades fisicoquímicas de la droga • Propiedades de la membrana celular • Mecanismo de transporte – Difusión simple • Liposolubilidad – Coeficiente de partición lípido / agua • pH

– Difusión facilitada – Cotransporte – Transporte activo

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Farmacocinética Primera Parte Factores para el pasaje de fármacos a través de membranas:

pH Ácido

pH Alcalino

AH A- + H+ BOH

AH

A- + H+

B+ + OH- BOH B+ + OH-

Farmacocinética Primera Parte Vía Oral: • Requiere la colaboración del paciente • Depende del funcionamiento normal del tubo digestivo • Comienzo de acción más lento • La absorción es muy variable y puede verse afectada por distintos factores a tener en cuenta en el momento de la administración • Posee primer paso hepático

Farmacocinética Primera Parte Vía Sublingual: • Comienzo rápido del efecto • Evita el primer paso hepático • Una fracción se deglute

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Farmacocinética Primera Parte Vía Rectal: • La absorción es errática • Aproximadamente el 50% de la droga absorbida tiene primer paso hepático • Irritación de la mucosa

Farmacocinética Primera Parte Vía Transdérmica (Percutánea) • La absorción es muy variable • Puede verse afectada por distintos factores a tener en cuenta en el momento de la administración

Farmacocinética Primera Parte Vía Inhalatoria: • Requiere la colaboración y la coordinación del paciente • Comienzo rápido del efecto • Mayor concentración local y menor efecto sistémico • Irritación local

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Farmacocinética Primera Parte Vía Subcutánea: • Absorción rápida para soluciones acuosas • Liberación lenta y sostenida para soluciones oleosas • No es util para grandes volúmenes • Dolor e irritación que puede culminar en necrosis

Farmacocinética Primera Parte Vía Intramuscular: • Absorción rápida para soluciones acuosas • Liberación lenta y sostenida para soluciones oleosas (PREPARACIONES DE DEPOSITO) • Útil para administrar volúmenes moderados • No es recomendable en pacientes anticoagulados • Puede alterar los niveles de CPK (creatinkinasa)

Distribución de los fármacos en el Organismo

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Farmacocinética Primera Parte Distribución: • Proceso por el que un fármaco alcanza los diferentes órganos corporales • Depende de múltiples factores: – Flujo sanguíneo – Permeabilidad de biomembranas – Fijación a proteínas – Fijación a elementos tisulares


“Una droga con alta unión a proteínas no equivale a una droga poco efectiva” “La hipoproteinemia determina el grado de unión a proteínas de una droga” “Las drogas compiten por su unión a proteínas”


Permeabilidad de Biomembranas: Barreras Hematotisulares: • Hematoencefálica • Hematotesticular • Placenta

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Biotransformación de los fármacos en el Organismo


“Modificaciòn de una molécula por medio de una reacción química catalizada por enzimas.”

Farmacocinética Primera Parte Productos de la biotransformación: • Metabolitos Inactivos

• Metabolitos Activos

• Metabolitos tóxicos

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Farmacocinética Primera Parte Principales reacciones de biotransformación: • FASE I : NO Sintéticas – Oxidorreducción – Hidrólisis • FASE II: Sintéticas – Conjugación con ácido glucurónido – Conjugación con Glutatión – Conjugación con Acetato – Conjugación con Glicina

Farmacocinética Primera Parte Principales órganos de biotransformación: • HIGADO • Riñón • Pulmón • Mucosa y luz intestinal • Piel • Otros


Prodroga: Es aquél compuesto farmacológicamente inactivo que necesita ser convertido, a través de la biotransformación, en metabolitos activos.

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Drogas liposolubles versus hidrosolubles: • Las drogas liposolubles necesitan ser metabolizadas a compuestos más hidrosolubles • Los metabolitos hidrosolubles se excretan con mayor facilidad.


“La biotransformación es un proceso dinámico sujeto a variabilidad interindividuo e intraindividuo”


Factores que influyen en la biotransformación: • Genéticos • Ambientales • Estados Fisiológicos • Estados Patológicos

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“No olvidarse de evaluar la función hepática y ajustar la dosis según el grado de disfunción”


Inductores del Metabolismo: • Aumentan la síntesis de novo de la enzima Inhibidores del Metabolismo: • Competitivos: Ocupan el sitio activo de la enzima • No Competitivos: El sustrato forma un complejo con la enzima (reversible o irreversible) no permitiendo que otro sustrato interactúe.


SISTEMA ENZIMATICO DEL CITOCROMO P450

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“La biotransformación de una droga es un proceso dinámico” “ Es influenciable por diversos factores” “ Deben ser tenidos en cuenta en el momento de prescribir un fàrmaco.”

Eliminación de los fármacos


Sitios de Eliminación: • RIÑON • BILIS • Sudor • Lágrimas • Saliva • Piel • Cabello • Leche materna • Pulmón

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Eliminación Renal: • Filtrado Glomerular, dependiente de • Flujo sanguíneo renal • Unión a proteínas • Secreción Tubular, dependiente de: • Afinidad y competencia por la unión al transportador • Reabsorción Tubular, dependiente de: • Solubilidad de la Droga • pH de la orina y pKa de la Droga


“No olvidarse de evaluar la función renal y ajustar la dosis según el grado de disfunción”

Farmacocinética Segunda Parte

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Cinética de Monodosis Variables implicadas

Farmacocinética Segunda Parte BIODISPONIBILIDAD: • La DROGA BIODISPONIBLE es aquélla droga que llega a circulación sistémica • La FRACCION BIODISPONIBLE es la fracción de la dosis administrada que logra llegar a circulación sistémica


Se entiende por BIODISPONIBILIDAD a la fracción biodisponible de una droga administrada en un medicamento dado y a la velocidad con que esa droga llega a la circulación sistémica

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Farmacocinética Segunda Parte Volumen Aparente de Distribución: • Volúmen en el que el fármaco se encuentra uniformemente distribuído

Farmacocinética Segunda Parte Volumen de distribución: Concentración = Cantidad / Volúmen

Cantidad de droga en el organismo Concentración plasmática total de una droga


¿Qué relación existe entre el volumen aparente de distribución y el volumen de líquidos corporales?

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Farmacocinética Segunda Parte Relación Vd – Líquidos corporales: Vd = Volúmen Plasmático

Ej Azul de Evans

Vd = Líquido Extracelular

Penicilinas, Aminoglucósidos

Vd > Líquido Extracelular

Doxiciclina

Vd > Agua Corporal Total

Azitromicina

Farmacocinética Segunda Parte Relación Vd – Líquidos corporales:

Vd = 1,44 x Clearence x T½

Farmacocinética Segunda Parte Eliminación: Disminución de los niveles del fármaco en cualquier compartimiento

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Farmacocinética Segunda Parte Vida Media: La vida media de una droga es el tiempo en el cual la concentración de la droga, en un compartimento, se reduce a la mitad

Farmacocinética Segunda Parte Vida Media: La vida media de una droga es el tiempo en el cual la concentración de la droga, en un compartimento, se reduce a la mitad

T½ = Ln(2) / (-ke) Un fármaco tarda aproximadamente 5½ medias en ser eliminado del organismo

Farmacocinética Segunda Parte Cinética: Distintos tipos Orden 0: Concentración independiente

Orden 1: Concentración dependiente

• Mecanismo de eliminación saturable

• Mecanismo de eliminación no saturable

• La velocidad de eliminación es constante para cualquier concentración de la droga • T½ Variable

• La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de la droga • T½ Constante

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Orden 1: Concentración dependiente

Conc

Conc

Tiempo

Tiempo


Orden 1: Concentración dependiente Log(Conc)

Log(Conc)

Tiempo

Tiempo


Orden 1: Concentración dependiente Velocidad de Eliminación

Velocidad de Eliminación

Tiempo

Tiempo

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Farmacocinética Segunda Parte Clearence:

Es el volumen de plasma que es completamente depurado de esa droga en una unidad de tiempo


+ Clearence renal + Clearence hepático + Clearence en otros tejidos = Clearence total

Farmacocinética Segunda Parte Clearence renal:

Concentración urinaria x Volumen urinario Concentración plasmática

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¿Qué relación existe entre el clearence de creatinina y el clearence renal de una droga determinada?

Farmacocinética Segunda Parte Área Bajo la Curva (AUC): Es el área que representa la totalidad de la droga que llegó a un compartimento y fue eliminada del mismo


Bioequivalencia Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad

AUC 75 – 125% en el 75% de los pacientes

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Modelos Bicompartimentales Concentración

Tiempo


Modelos Bicompartimentales Concentración

Tiempo


Cinética de Acumulación Luego de administrar una dosis de un fármaco, Si se administra nuevamente antes que transcurran 5 vidas medias El fármaco se acumulará

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Cinética de Acumulación Concentración plasmática en estado estacionario:

Cpss =

DMantenimiento × F Cl × τ

Después de 4-5 t½


Cinética de Acumulación

Rc =

1  1 − e  

 ln( 2 )×τ  −   t½ 

   

Rc =

1 1 − e −(Cl×τ )

(

)

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Cinética de Acumulación

Cpss = CMonodosis × Rc DAtaque = DMantenimiento × Rc


Cinética de Acumulación Dosificación: Si Tau = 1 t½ Si Tau > 1 t½ Si Tau < 1 t½

Rc = 2 Rc < 2 Rc > 2

Farmacodinamia ¿Qué le hace el fármaco al organismo?


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Farmacodinamia Primer Parte Acción de la Droga es la modificación en mas o menos de las funciones de los diferentes niveles de un ser vivo. Así una droga determinada puede tener funciones a distintos niveles: Nivel Molecular: cambios conformacionales en receptores, enzimas, sistemas de transporte, y/o ácidos nucleicos. Subcelular: acciones sobre organoides celulares (mitocondrias, microtúbulos, aparato contráctil celular, retículo endoplásmico, etc.) Tisular: Acciones sobre órganos y sistemas Organísmico: Acciones sobre el organismo entero, o que abarcan varios tejidos y sistemas. Aquí también se incluyen los llamados efectos placebo y nocebo. Sociológico: Acciones sobre la interacción entre organismos. Suelen incluirse también los efectos que tienen las interacciones con otros individuos sobre el efecto farmacológico. Las alteraciones de la flora bacteriana también se incluyen aquí por tratarse de otros organismos (microorganismos)

Farmacodinamia Primer Parte Efecto: resultado objetivo del fármaco medido por procedimientos técnicos Algunas acciones y efectos observados pueden ser producto de la sugestión del paciente y no de la actividad farmacológica de la droga. Beneficioso: Placebo. Perjudicial: Nocebo. Efector (Blanco o Target): tejido en el que se produce la acción Biofase o Sitio de Acción: entorno molecular en el que la droga modifica la función celular. Mecanismo de Acción: es el proceso por el cual el fármaco ejerce la acción.

Farmacodinamia Primer Parte Fármaco

Acción

Salbutamol Nivel Molecular

Cambios conformacionales (alosterios) en el receptor ß2 adrenérgico que genera activación de la Adenilil ciclasa.

Nivel Subcelular

Desactivación del aparato contractil celular en las células musculares lisas bronquiales.

Nivel Celular

Relajación de las células musculares lisas.

Nivel Tisular

broncodilatación

Nivel Organico

Mejor entrada de aire, e intercambio de gases

Nivel Sociológico

El sujeto se encuentra en un mejor estado general, mejorando su interacción con otras personas. Esto a su vez refuerza el interés del individuo en continuar el tratamiento.

Efecto

Objetivable por la disminución de la obstrucción de vías aéreas en sujetos asmáticos (Medido por espirometría, peakflowmeter, etc.)

Órgano Efector

Células del músculo liso bronquial

Biofase Mecanismo de Acción

Interactúa con receptores ß2 adrenérgicos de la membrana celular Desencadenan estimulación de la adenilil ciclasa, con consecuente aumento del AMPc intracelular, y desactivación del aparato contráctil.

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Farmacodinamia Acciones Específicas e inespecíficas

Farmacodinamia Primer Parte Acción del Fármaco

Los fármacos deben: Fijarse o aproximarse a ciertos componentes celulares Modificar su funcionamiento Traducción en una respuesta. Según la especificidad con que lo hagan se clasifican en: Drogas de Acción específica Drogas de Acción inespecífica.

Farmacodinamia Primer Parte Fármacos Específicos

Fármacos Inespecíficos

Conc. Efectiva

< 10-3 M (Más Potentes)

> 10-3 M (Menos Potentes)

Especificidad Biológica

Muy Elevada. Estas drogas solo actúan sobre tejidos dependiendo de la densidad de receptores de los mismos

Muy Baja. Actúan de manera similar en todas las células y tejidos

Especificidad Química

Muy Elevada Mínimos cambios en la estructura química del fármaco ocasionan grandes cambios en la actividad del mismo. Incluso la estereoisomería de los compuestos produce grandes cambios en sus efectos

Muy Baja. Los efectos no dependen de la estructura química, sino de propiedades fisico-químicas que pueden compartir con otros ocmpuestos, los que tendrán efectos similares.

Antagonismo Específico

Es Posible.

No es posible

Saturación Relativa (SR)

Actúan en bajos niveles de saturación relativa (SR < 0,01)

Actúan en altos niveles de saturación relativa (SR = 0,01 a 1)

Efectos

Son independientes de la reactividad química

Los efectos de una sustancia dependen de la reactividad química de la misma.

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Farmacodinamia Primer Parte Mecanismos de Acción Inespecífica: Extracelulares: Adsorción (Carbón activado) Cambios del medio interno (SF, Na, K, Mg, Ca) Neutralización (Bicarbonato de sodio, hidróxido de aluminio) Fenómenos osmolares (Manitol, urea) Intracelulares: Precipitación de proteínas (Alcohol 70% - Antiseptico) Alteración de las concentraciones de radicales libres (Bleomicina, cloroformo, antioxidantes) Modificación de las propiedades de membranas celulares (Anestésicos) Mixtos: Quelación (Deferoxamina, penicilamina)

Farmacodinamia Acciones Específicas

Farmacodinamia Primer Parte Acción Específica:

Los fármacos que actúan por mecanismos de acción específicos se caracterizan por la selectividad de su interacción con determinadas moléculas (los receptores).

Aceptor: Es toda molécula con la que interacciona específicamente un fármaco.

Receptor: Es toda molécula que interacciona específicamente con un fármaco y genera una respuesta.

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Farmacodinamia Primer Parte Propiedades del fármaco respecto a su interacción: Actividad Específica (α α): es la capacidad de la droga de producir una respuesta. Se la utiliza como un factor empírico Su valor fluctúa entre 0 (actividad Nula) y 1 (Actividad Máxima).

Afinidad: Es la capacidad de la droga de unirse al receptor.

Farmacodinamia Primer Parte Clasificación de los fármacos de acción específica: Ligando: Toda droga que tenga afinidad por un receptor. Agonista Total: Tiene Afinidad y eficacia. Actividad intrínseca máxima (1) Agonista Parcial: Tiene Afinidad y eficacia. Actividad intrínseca mayor a 0 (cero) y menor que 1 (No es Máxima). Antagonista: No produce un efecto farmacológico al unirse al receptor. Tienen afinidad por el receptor pero carecen de eficacia. Su actividad intrínseca es 0 (cero). Agonista Inverso: Ocasiona los efectos opuestos a las que ocasiona el Agonista total. Tienen afinidad y eficacia. Su actividad intrínseca es negativa (-1). Sus efectos tambien son bloqueados por los antagonistas.

Farmacodinamia Teorías sobre receptores

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Farmacodinamia Primer Parte Teoría ocupacional de los Receptores (Clark) Interpreta la interacción Droga-Receptor como una reacción enzimática

El efecto es proporcional al porcentaje de receptores ocupados con droga (DR)

Finalmente:

Farmacodinamia Primer Parte Teoría ocupacional de los Receptores (Clark) Cuando se llega al estado de equilibrio, la Costante de disociación (Kd) podría calcularse como:

La Kd, permite cuantificar la afinidad de la Droga por el Receptor, ya que la afinidad es inversamente proporcional a la constante de Disociación. A menor Kd, mayor Afinidad:

Afinidad = 1 / Kd El efecto debe estar determinado según esta teoría por la relación existente entre los receptores unidos a droga y los receptores totales, y podría definirse como:

Farmacodinamia Primer Parte La Eficacia o Actividad Intrínseca (α α) [Ariëns y Stephenson] El efecto de la droga depende de la concentración de complejos D-R, No sigue una relación lineal Existe un factor de proporcionalidad (la actividad intrínseca α). Por lo tanto:

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Farmacodinamia Primer Parte Los Receptores de Reserva (Stephenson)


Farmacodinamia Primer Parte Los Receptores de Reserva (Stephenson) La relación entre los receptores ocupados y el efecto es hiperbólica. Se debe a la existencia de receptores de reserva (spare receptors). El efecto máximo se alcanza ocupando una fracción de receptores y no todos. Esto alcanza su máxima expresión en el caso de los efectos de la insulina sobre el tejido adiposo de la rata:

Solo hace falta ocupar el 4 a 5% de los receptores para producir el efecto máximo.

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Farmacodinamia Primer Parte Teoría de las Tasas de Asociación-Disociación (Paton) Para poder unirse a un receptor una droga debe estar libre El factor limitante es la velocidad de disociación (k2). Si todas las drogas tuvieran la misma k1:

k2 AgonistaTotal

> k2 Agonista Parcial > k2 Antagonista

Los antagonistas: tienen tasan de disociación bajas: Se unen fuertemente al receptor Por mas tiempo Impiden que se una el agonista

Farmacodinamia Curvas Dosis-Respuesta

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Farmacodinamia Primer Parte Curva Dosis Respuesta:

Farmacodinamia Primer Parte Curva Dosis Respuesta:

Farmacodinamia Primer Parte Concentración Efectiva 50 (CE50): Concentración de la droga con la que se obtiene el 50% del efecto máximo. Indica la Potencia de la droga. La potencia es inversamente proporcional a la CE50, A menor CE50 la potencia es mayor. Efecto Máximo (Emáx): Es la respuesta máxima alcanzada por el sistema biológico en estudio. Está representado por la altura máxima que alcanza la curva. Actividad Intrínseca (α α): Es la relación existente entre el efecto máximo observado con la droga y el efecto máximo obtenido con el sistema biológico evaluado (Emáx del Agonista Total). Es decir:

α =

Emáx E (droga) / máx(Máximo obtenible)

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Farmacodinamia Primer Parte Pendiente: Es la inclinación de la curva cuando se grafica en papel logaritmico. Se debe medir en el segmento aproximadamente recto de la misma, que está comprendido entre el 20% y 80%.

Cuando dros drogas actúan por el mismo mecanismo sobre el receptor, su pendiente es igual (segmentos rectos paralelos). Sin embargo el que dos drogas posean igual pendiente no es garantía de que actúen por el mismo mecanismo. Por otro lado, si dos fármacos poseen diferente pendiente, es una prueba muy fuerte a favor de que actúan por diferente mecanismos.

Farmacodinamia Primer Parte Influencia de variables farmacocinéticas: Si el experimento se realiza con un individuo, Y dos drogas tienen igual Kd pero se eliminan de manera diferente por el organismo, la droga eliminada mas rápidamente se verá en la curva Dosis-Respuesta como menos potente.

Conclusión: Los resultados obtenidos en un experimento con tejido aislado pueden y tendrán diferencias con los datos observados en un organismo entero.

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Farmacodinamia ¿Qué le hace el fármaco al organismo?


Farmacodinamia Tipos de Antagonistas

Farmacodinamia Primer Parte Antagonismo Reversible o Competitivo: Se une competitivamente al receptor y carece de actividad intrínseca. Concentraciones crecientes de un agonista total pueden desplazar al Antagonista competitivo. No modifica el Emáx (techo de la curva)

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Farmacodinamia Primer Parte Antagonismo Reversible o Competitivo:

Farmacodinamia Primer Parte Antagonismo Irreversible: Se une irreversiblemente al receptor (por unión covalente) Carece de actividad intrínseca. Concentraciones crecientes de un agonista total no pueden desplazar al Antagonista. Disminuyen la cantidad de receptores con que pueden interaccionar los agonistas. Disminuyen el Efecto Máximo Alcanzable.

Farmacodinamia Primer Parte Antagonismo Irreversible:

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Farmacodinamia Primer Parte Antagonismo Irreversible:

Farmacodinamia Primer Parte Otros tipos de Antagonismo: Antagonismo Funcional o Fisiológico: Se produce cuando dos drogas distintas actúan sobre receptores diferentes, ocasionando efectos opuestos. Ambas drogas poseen un efecto propio (α α > 0) y no se producen modificaciones del Emáx o del CE50. Ej: la acetilcolina ocasiona relajación del musculo liso vascular, mientras que la adrenalina ocasiona contracción. Antagonismo Químico: Se une a una droga antes que esta interaccione con un receptor, evitando que produzca un efecto. (Efecto quelante). Ejemplo: inmunoglobulinas (fragmentos Fab) anti-digoxina.

Farmacodinamia Tipos de Agonistas

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Farmacodinamia Primer Parte Agonista Total: Produce un efecto al unirse reversiblemente al receptor. Tiene Afinidad y eficacia. Su actividad intrínseca es 1 (Máxima) Agonista Parcial: Produce un efecto al unirse reversiblemente al receptor Tiene Afinidad y eficacia. Pero con actividad intrínseca mayor a 0 (cero) y menor que 1 (No es Máxima).

Farmacodinamia Primer Parte Dualismo Competitivo:

Farmacodinamia Primer Parte Dualismo Competitivo:

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Farmacodinamia Sinergismo

Farmacodinamia Primer Parte Sinergismo Interaccion farmacológica que puede resultar en: Disminución de la CE50 (mayor potencia), Aumento de la pendiente, Emáx Aumento del piso de la curva Cualquiera de las combinaciones. Sinergismo de Suma: El efecto máximo obtenido con dos drogas juntan jamás supera el efecto máximo obtenido con una droga sola. Sinergismo de Potenciación: El efecto máximo obtenido con las dos drogas juntan supera el efecto máximo obtenido con cualquiera de las drogas sola.

Farmacodinamia Primer Parte Sinergismo – Gráfico de isoboles

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Farmacodinamia Supersensibilidad

Farmacodinamia Primer Parte Supersensibilidad Respuesta exagerada del tejido a dosis usuales de fármaco. Puede ser de dos Tipos:

Farmacocinética: Se produce por aumento de la concentración del fármaco en la biofase, por cambios en la: Absorción Distribución Metabolismo Excreción Farmacodinámica

Farmacodinamia Primer Parte Supersensibilidad Farmacodinámica: Cambios a nivel de: Sitios Receptores: Mayor afinidad Droga-Receptor por: Aumento del número de sitios receptores. Ej: supersensibilidad por desnervación, al desnervarse un músculo, se produce un aumento de la cantidad de receptores (up-regulation). Cambios de los sitios receptores: (cambios en la distribución, conformacionales, reclutamiento de sitios de reserva como sitios activos, etc.) Cambios en el mecanismo Efector: La causa es posterior al acoplamiento Droga-Receptor: Los inhibidores de la fosfodiesterasa (Ej: Teofilina), potencian a los agonistas ß-adrenérgicos por el aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc.

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Farmacodinamia Tolerancia

Farmacodinamia Primer Parte Tolerancia Es la falta de respuesta a las dosis iniciales con el paso del tiempo. (Períodos largos de tiempo) Lleva a la necesidad de utilizar dosis mas altas para conseguir el efecto que inicialmente se conseguía con dosis menores. Los ejemplos mas claros estás dados por: Opiácios Sustancia adictivas.

Farmacodinamia Primer Parte Tolerancia - Tipos Tolerancia de especie: Una droga no tiene efecto en una determinada especie. Ej: Algunos roedores son resistentes a la atropina por producir enzimas que la degradan. Tolerancia individual: Falta de sensibilidad de un individuo a los efectos de una droga. Por: polimorfismo génico, o simple variabilidad biológica. Por ejemplo: Existen individuos tolerantes a la warfarina. Tolerancia Adquirida: Es una respuesta del organismo a estímulos procedentes del ambiente en que se encuentra.

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Farmacodinamia Primer Parte Tolerancia - Tipos Tolerancia Adquirida: Puede ocurrir por: Cambios en los sitios receptores: Disminución de la cantidad de receptores (Down-regulation). Cambios en la Degradación: Aumento del metabolismo. Por ejemplo la tolerancia al Alcohol. (Inductores enzimáticos). Mecanismos Fisiológicos: Son aquellos casos en el fármaco ocasiona un efecto que al desencadenar determinados eventos fisiológicos autolimita las acciones del fármaco.

Farmacodinamia Primer Parte Tolerancia - Tipos Tolerancia Adquirida: Hay dos tipos de tolerancia adquirida: Tolerancia Adquirida Tipo Morfínico: (Mecanismo Farmacodinámico) Se caracteriza porque se produce tolerancia a los efectos terapéuticos y letales en igual magnitud. Tolerancia Adquirida Tipo Barbitúrica: (Mecanismo Farmacodinámico-Farmacocinético) Se caracteriza porque la tolerancia se produce fundamentalmente para los efectos terapéuticos y en mucha menor magnitud para los efectos letales.

Farmacodinamia Taquifilaxia

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Farmacodinamia Primer Parte Taquifilaxia: (“Desensibilización”)

Disminución rápida de la sensibilidad a un fármaco como consecuencia de la administración a dosis reiteradas, separadas por períodos cortos.

Farmacodinamia Primer Parte Taquifilaxia: (“Desensibilización”) - Mecanismos Posibles: El agonista se disocia muy lentamente del receptor. Cuando se administra una nueva dosis, el nuevo fármaco administrado encuentra los receptores ocupados. Ej: Serotonina. Cambio alostérico del receptor hacia una forma inactiva. Ej: taquifilaxia de los receptores nicotínicos. Secuestro de receptores de la superficie celular. Ej: receptores ß-adrenérgicos. Drogas de acción indirecta (tiramina) que depleciónan las terminales sinápticas liberando los neurotransmisores almacenados, manifiestas taquifilaxia rápidamente.

Introducción a la Neurotransmisión Autonómica Sistema Nervioso Autónomo Sistemas simpático y parasimpático Guillermo Alberto Keller

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Neurotransmisión Autonómica Introducción


La neurotransmisión Colinérgica incluye: •

Fibras parasimpáticas posganglionares

•

Fibras preganglionares (simpáticas y parasimpáticas)

•

Placas motoras de músculo esquelético

•

Otras sinapsis de SNC y Periférico


La neurotransmisión Adrenérgica incluye: •

Fibras simpáticas posganglionares

•

Sinapsis de SNC

Está relacionada la: •

Síntesis de hormonas suprarrenales

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Neurotransmisión Colinérgica Introducción

Neurotransmisión Colinérgica Sintesis y Metabolismo de la Acetilcolina

Neurotransmisión Colinérgica Síntesis y Degradación Sintesis:

Colina

+

Acetil CoA

Proveniente de mitocondrias de las terminales sinápticas

ACh

Vesículas

Captación Dependiente de Protón (Bloqueable por Vesamicol)

Captación desde el LEC [ETAPA LIMITANTE] 2 Sistemas de transporte: -Alta afinidad: - En neuronas colinérgicas - Inhibido por hemicolinio - Dependiente de Na -Baja Afinidad

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Neurotransmisión Colinérgica Síntesis y Degradación

Neurotransmisión Colinérgica Síntesis y Degradación Degradación:

AChE: - Sinápsis colinérgicas - Placa terminal de unión neuromuscular

BuChE: - Células Gliales (Escasa) - Plasma

Neurotransmisión Colinérgica Receptores

50

Neurotransmisión Colinérgica Receptores

Nicotínicos

Muscular

Unión Neuromuscular

Apertura de canal de cationes intrínseco

Ganglionar

Ganglios Autonómicos Médula Suprarrenal


SNC

Cerebro y médula espinal


M1

Ganglios autónomos SNC

Proteína Gq

M2

Corazón

Proteína Gi - conductancia al K

M3

Musculo liso vascular Glandulas secretoras

Muscarínicos

M5

Proteína Gq Proteína Gi - conductancia al K

M4 SNC

Proteína Gq

Neurotransmisión Colinérgica Participación en el Sistema Autónomo y Somático

Neurotransmisión Colinérgica Efectos de la Estimulación Colinérgica Cardiovasculares: • Cronotropismo Negativo • Dromotropismo Negativo [ Velocidad de conducción SA y AV] • Inotropismo Negativo (M2) (Importante a nivel auricular) • Vasodilatación de todos los lechos – Producción de NO en células endoteliales vía receptor M3.

Respiratorio: • Broncoconstricción Digestivo: • Tono y amplitud de contracciones propulsivas • Secreción gástrica e intestinal • Relajación de esfinteres • Contracción de vesícula y conductos biliares

51

Neurotransmisión Colinérgica Efectos de la Estimulación Colinérgica Urinario: • Contracción de músculo pubovesical y peristaltismo de ureteres • Relajación de trígono y esfinter Glándulas: Secreción (Lacrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas, sudoríparas). Oftalmológico: • Miosis • Contracción del músculo ciliar (Acomodación para ver de cerca) Otros: • Erección Peneana • Secreción suprerrenal de Adrenalina y noradrenalina (Nicotínica y secundariamente muscarínica)

Neurotransmisión Adrenérgica Introducción

Neurotransmisión Adrenérgica Síntesis y Metabolismo

52


Tirosin Hidroxilasa

Dopa Decarboxilasa

Dopamina ß Hidroxilasa

Feniletanolamina N-Metil Transferasa


Neurotransmisión Adrenérgica Receptores

53

Neurotransmisión Adrenérgica Síntesis Receptores Adrenérgicos: Tipo

α

β

Antagonista

Reginina Fentolamina Fenoxibenzamina (Irreversible)

Propanolol Pindolol (Parcial) Timolol Nadolol

Subtipo

Agonista

Antagonista

Transducción

α1

A>NA>>ISO Fenilefrina Metoxamina

Prazosina Indoramina

Proteína Gq

α2

A>NA>>ISO Clonidina

Yohimbina

Proteína Gi + Canales de K+ - Canales de Ca2+

β1

ISO>A=NA Dobutamina

Metoprolol Atenolol

β2

ISO>A>>NA Terbutalina Metaproterenol Albuterol

Butoxamina

β3

ISO=NA>A BRL 37344

ICI118551

Proteína Gs

Neurotransmisión Adrenérgica Efectos Simpáticos

Neurotransmisión Colinérgica Efectos de la Estimulación Adrenérgica

Cardiovasculares: • Cronotropismo Positivo (β1) • Dromotropismo Positivo [ Velocidad de conducción SA y AV] • Inotropismo Positivo (β1) • Vasoconstricción: Piel, vasos esplácnicos • Vasodilatación: Músculo esquelético Respiratorio: • Broncodilatación Digestivo: • Tono y amplitud de contracciones propulsivas • Contracción de esfinteres

54


Urinario: • Contracción de músculo pubovesical y peristaltismo de ureteres • Contracción de trígono y esfinter Glándulas: • Secreción (Lacrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas). • Secreción de Glándulas Sudoríparas Oftalmológico: • Midriasis • Relajación del músculo ciliar (Acomodación para ver de lejos)


Metabólico: • Gluconeogénesis hepática • Glucogenolisis hepática • Lipolisis en adipocitos • Liberación de renina Otros: • Contracción de músculo liso pilomotor • Utero Gestante: Relajación (β2) o contracción (α) • Eyaculación

Farmacología Autonómica Colinérgicos y Anticolinérgicos Fármacos Colinérgicos (Esteres de la Colina y Alcoloides Relacionados) Antagonistas Muscarínicos Inhibidores de la AChE Moduladores de la Transmisión Colinérgica


55

Antagonistas Muscarínicos Sitios de Acción

Agonistas Colinérgicos Esteres de la colina y Alcaloides relacionados

Agonistas Colinérgicos Características Generales

Tipo

Sensibilidad a AChE

Efectos Muscarínicos

Metacolina

T½ Mayor

Menor

Si

Carbacol

Ester de Colina

NO

Si

Betanecol

Ester de Colina

NO

Si

Fármaco

Pilocarpina

Alcaloide

Si

Muscarina

Alcaloide

Si

Arecolina

Alcaloide

Si

Efectos Nicotínicos Si

Si

Utilidades Clínicas: -Atonía Gástrica, Megacolon -Xerostomía -Glaucoma -Retención urinaria -Vejiga hipotónica (Neurogénica o Miogénica)

56

Antagonistas Muscarínicos Alcaloides Naturales, Fármacos semisintéticos y antagonistas selectivos

Antagonistas Muscarínicos Clasificación

Son Antagonistas Competitivos Atropina

Alcaloides Naturales

Escopolamina Homatropina Tropicamida

Semisintéticos

Breves

Metilatropina Ipratropio

Cuaternarios

Tiotropio Selectivos

Pirenzepina Tolterodina

Antagonistas Muscarínicos Efectos de la Atropina y Escopolamina Sistema Nervioso Central: Atropina: - Excitación Leve - Inquietud, desorientación, alucinaciones, delirio (Dosis tóxicas) - Depresión, insuficiencia respiratoria, coma (Dosis Mayores) Escopolamina: - Depresión (Somnolencia, amnesia, fatiga, reducción del sueño REM) - En presencia de dolor intenso: Excitación, inquietud, Alucinaciones Cardiovascular: - Frecuencia Cardíaca - Conducción AV (Se acorta el Período refractario) - Contrarresta la vasodilatación periférica por esteres de colina - Dosis Tóxicas: Vasodilatación cutánea (Bochornos)

57

Antagonistas Muscarínicos Efectos de la Atropina y Escopolamina Respiratorio: Inhibe broncoconstricción Secreciónes: Inhibición de todas las secreciones: - Inhibición de secreciones – desecan mucosas - Salival y lacrimal - Gástrica (Fase Cefálica y Fase de Ayuno) e Intestinal - Sudoración (Piel Seca) Tubo digestivo: (propulsion: Tono, Amplitud, Frecuencia) Vías urinarias: Amplitud y frecuencia de las contracciones del ureter Otros: - Antiespasmódico biliar - Inhibición de la sudoración: Piel caliente y Seca - Midriasis y Cicloplejia

Antagonistas Muscarínicos Farmacocinética y Toxicidad Absorción: - Buena vía oral o mucosa - Escasa por piel Pasan a SNC T½ 4 hs (Atropina) Metabolismo Hepático Eliminación Urinaria Intoxicación Atropínica (Por Atropina y también otros fármacos): - Antidepresivos tricíclicos (Protriptilina, Amitriptilina) - Antipsicóticos: (Fenotiazidas, Clozapina, Olanzapina) - Antagonistas Histamínicos H1

Antagonistas Muscarínicos Intoxicación Atropínica

> 10 mg

Ataxia, inquietud, alucinaciones, delirio, exitación, convulsiones, coma Pulso rápido y débil Piel seca caliente y rubicunda

5 mg

Dificultad para hablar y deglutir, inquietud Piel seca y caliente Inhibición de la micción y de la motilidad intestinal

2 mg

Taquicardia franca, palpitaciones Marcada sequedad de boca Midriasis franca y cicloplejia.

1 mg

Incremento de la frecuencia cardíaca Moderada sequedad de boca Midriasis leve

0,5 mg

Discreta reducción de la frecuencia cardíaca Leve sequedad de boca Inhibición de la sudoración

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Antagonistas Muscarínicos

Derivados del Amonio Cuaternario

Antagonistas Muscarínicos Derivados de Amonio Cuaternario -

Bromuro de Ipratropio (IDM) (Duración 4-6 hs) Bromuro de Oxitropio Bromuro de Tiotropio (IPS) (Duración de 24 hs)

Acciones: - No pasan a SNC - Efecto sobre transmisión ganglionar - Disminuyen el clearence mucociliar MINIMO (No como atropina que tiene un efecto importante)

Principal efecto adverso: Boca Seca Usos: - EPOC - Broncodilatación ( Tono vagal, no la hiperreactividad)

Inhibidores de la AChE

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Inhibidores de la AChE Clasificación

No covalentes

Carbamatos “Reversibles”

Edrofonio

4°

Moderada afinidad por AChE

Tacrina

3°

Alta afinidad por AChE

Domepezilo

3°

Fisostigmina

3°

Neostigmina

4°

Piridostigmina

4°

Rivastigmina

3°

Demecario

Organofosforados

Actuan como sustrato y generan enzima carbamoilica (Mas estable, T½ = 15-30 min) La neostigmina ejerce estimulación colinérgica directa

4°X 2

Tabún, sarin, somán, paraoxon, malaoxon, paration

Ecotiofato

AChE forforilada es mas estable (se debe sintetizar nueva AChE) ENVEJECIMIENTO (Pérdida de alcoxilo)

Inhibidores de la AChE Acciones Ojo: - Hiperemia conjuntival - Miosis - Cicloplejía (visión de cerca) - Presión intraocular Digestivo: - Tono y peristaltismo - Amplitud y frecuencia de ondas propulsoras Neuromuscular: - Compuestos de Amonio Cuaternario: Agonismo directo - Al T½ de ACh, se produce mayor estímulo - Exitación y fibrilación - Dosis elevadas: Bloqueo despolarizante

Inhibidores de la AChE Acciones Glándulas: - Secreción - Secreción ante estímulo - Secreción basal (Dosis Altas)

Respiratorio: Broncoconstricción Cardiovascular: - Bradicardia, Volumen minuto - Vasodilatación (Acción de SNC-Bulbo) - Período refractario en musculo auricular - Período refractario en músculo ventricular - Tiempo de conducción SA y AV Puede haber FC refleja por la hipoxemia y exitación simpática.

60

Inhibidores de la AChE Farmacocinética Fisostigmina: - Buena absorción oral, mucosa y Subcutanea - Duración 2 hs. - Metabolismo por esterasas plasmáticas - Eliminación urinaria Neostigmina y piridostigmina: - Mala absorción oral, T½ 2 hs Organofosforados: - Muy buena absorción - Hidrólisis por esterasas a: - Acidos fosfóricos - Acidos Fosfónicos

-

El P450 transforma fosforotionatos inactivos en fosforatos activos

Inhibidores de la AChE Intoxicación Aguda: - Miosis, dolor ocular, cicloplejia - Rinorrea, Congestión conjuntival - Precordalgia, sibilancias - Secreciones traqueobronquiales - Nauseas, vomitos - Cólicos, diarrea - Debilidad muscular Fasciculaciones - Micción, sudación, epífora - Erección peneana - Bradicardia - Hipotensión - Confusión, ataxia, convulsiones

Parálisis

Inhibidores de la AChE Intoxicación - Tratamiento Aguda: -

Medidas generales de apoyo vital

-

Atropina

-

Pralidoxima (Reactivador) Solo para organofosforados - Sirve antes del “Envejecimiento Enzimático” (Pérdida de grupo alcoxilo) - Mas importante para los síntomas neuromusculares

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Inhibidores de la AChE Intoxicación Crónica: - Mas frecuente con fluorados - DFP - TOCP

-

Se presenta como una NEUROTOXICOSIS RETRASADA)

-

Síntomas de polineuritis grave: -

Debilidad Espasmos ROT disminuídos Hipersensibilidad

Inhibidores de la AChE Usos Clínicos

-

Ileo Paralítico y Atonia Vesical:

-

Glaucoma de angulo cerrado

-

Miastenia

-

-

Neostigmina

Diagnóstico: Efrofonio Tratamiento - Piridostigmina - Neostigmina - Ambenonio

-

Intoxicación por anticolinérgicos

-

Alzheimer -

Domepezilo Rivastigmina Galantamina

Neurotransmisión Colinérgica Fármacos que alteran el proceso de neurotransmisión

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Neurotransmisión Colinérgica Fármacos que alteran el proceso de transmisión

Toxina Botulínica: - Impide la exocitosis - Su proteasa que hidrolisa: - Sintaxina - SNAP-25 - Sinaptobrevina

Neurotransmisión Colinérgica Fármacos que alteran el proceso de transmisión Toxina Botulínica: - La toxina botulínica presenta ocho formas inmunológicas: A, B, C1, C2, D, E, F y G considerándose la más potente la de tipo A. Aunque la B y la F tienen prácticamente la misma eficacia, se usa habitualmente la tipo A, comercializada con el nombre de Botox® por Laboratorios Allergan en vial de 100 U.I. -

La parálisis muscular empieza a ser evidente entre 2 y 4 días después de la inyección de toxina botulínica, tiempo necesario para que se produzca el agotamiento de las reservas de acetilcolina de los botones presinápticos, y es máxima a los 7 días.

Agonistas Adrenérgicos

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Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Adrenalina: α1, α2, β1, β2 TA: Inotropismo, cronotropismo, vasoconstricción Taquicardia - (Luego disminución por respuesta vagal) Gasto, Consumo de O2, velocidad de relajación. Despolarización de NSA, Período refractario del NAV Flujo Coronario: ( Diastole/Sístole) - (Adenosina Vasodilatadora) Fibras Purkinje: conducción y activación de marcapasos latentes Dosis Bajas: (S.C.) Mayor efecto ß2 (vasodilatación-Broncodilatación)

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Adrenalina: Riñon: Resistencia Renal, < FSR (40%) = VFG ( Fracción de Filtración) Broncodilatación Musculo Intestinal: Contracciones Propulsivas, Contrae esfínteres Vejiga: Relaja el Detrusor, Contrae el Trígono y Esfinter Glándulas: Inhibición generalizada. Midriasis Potasio: Hipokalemia por captación muscular Utero Grávido: Tono y contracciones (ß2 ultimo mes Emb) Metabolismo • Glucemia y Lactato ( Glucogenólisis y Gluconeogénesis) • Insulina (α α2/β2) • AGL (β β en adipocitos)

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Adrenalina: Efectos Adversos: •

Miedo, Ansiedad, tensión, mareo, temblor

•

Debilidad, Palidez, disnea

•

Cefalalgia pulsatil, palpitaciones

•

Hemorragia Cerebral (Administ. rápida)

•

Arritmias (hidrocarburos halogenados)

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Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Noradrenalina: α1, α2, β1 TA: • > Sistólica, Diastólica, Medial • Vasoconstricción en la mayoría de los lechos ECG: • Bradicardia Sinusal, > PR • Bigeminia, TV, FV Hiperglucemia Contracción del útero grávido Administración: EV EA: • Ansiedad, Cefalalgia pulsátil, palpitaciones • HTA, Arritmias • Fotofobia, Palidez, sudación, vómito

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Isoproterenol: β1, β2 ß adrenérgico potente < RVPT < TA Diastólica = TA Sistólica > Gasto Cardíaco (Cronotrópico e inotrópico) Broncodilatación > secreción de Insulina > AGL EA: • Palpitaciones, cefalalgia, bochornos • Arritmias

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos

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Agonistas ß2

Cátedra de Farmacologí Farmacología TEMA: EPOC y Asma

ß2Adrenérgicos: Uso principal en el ASMA - Relajan el Músculo Liso - Inhiben la liberación de Mediadores de los Mastocitos - Modifican el transporte Mucociliar


Tema: ß2 Adrenérgicos ß Adrenérgicos Selectivos (ß2): C L A S I C O S:

ß Adrenérgicos Selectivos (ß2): M O D E R N O S:

Broncodilatación Máxima: 30’ Duración: 3 - 4 Hs

Mayor Liposolubilidad

Inhalatorios:

Se Disuelven en las Membranas

-

Albuterol Bitolterol Metaproterenol Terbutalina

Tabletas: -

Metaproterenol Terbutalina

Inyección Subcutánea: -

Terbutalina

Actúa como Depósito de liberación lenta. Acción por 12 o mas Horas -

Formoterol Salmeterol

66


Tema: ß2 Adrenérgicos Inhalatorios: - IDM Inhalador de Dosis Medida Con Cl-F-C - IDM Con Espaciador - IPS Inhalador de Polvo Seco - Nebulizador (a Chorro o Ultrasónico) La Inhalación depende de: - Tamaño de partícula (2-5 µm) - Patrón Respiratorio - Geometría de la Vía Aérea 80 - 90% se Deposita en Boca – Faringe Partículas de 1-2 µm son exhaladas.


Tema: ß2 Adrenérgicos Otros usos: RELAJANTE UTERINO [Ritodrina] Efectos Indeseable: - Temblor Músculo estriado - Nerviosismo, ansiedad. - Taquicardia - < PaO2 Inicial (V/Q) Taquifilaxia: -

Muy leve cambio de respuesta del múlculo liso luego de tratamientos prolongados NO EXISTE EN EL USO “SEGÚN NECESIDAD”

Toxicidad Miocárdica de los Impelentes de Freón -

AUSENTE EN EL USO “SEGÚN NECESIDAD”

Agonistas α

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Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Agonistas Adrenérgicos α: Descongestivos nasales: Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina Xilometazolina

Bloqueantes de los receptores Adrenérgicos

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos

Tipo

Antagonista

Reginina

α

Fentolamina Fenoxibenzamina (Irreversible)

Propanolol

β

Pindolol (Parcial) Timolol Nadolol

Subtipo

Antagonista

α1

Prazosina Indoramina Terazocina Doxazocina Tamsulosina

α2

Yohimbina

β1

Metoprolol Atenolol Acebutolol Bisoprolol Esmolol

β2

Butoxamina

β3

ICI118551

68

Bloqueantes de los receptores Alfa Adrenérgicos

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes selectivos alfa uno adrenérgicos: terazosina, doxazosina y tamsulosina La droga más utilizada es la terazosina. La respuesta terapéutica es relativamente rápida (semanas). La mejoría sintomática es del 40% al 86%

En los normotensos el efecto hipotensor es muy leve, y no dificulta su uso.

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes selectivos alfa uno adrenérgicos: terazosina, doxazosina y tamsulosina Los efectos adversos incluyen: - Mareos (9%) - Cansancio (7%) - Hipotensión ortostática (4%) - Somnolencia (3.5%) - Rinitis (2%) - Disfunción eréctil (1.6%). Puede causar hipotensión ortostática y síncope: - Ambos asociados a un fenómeno de primera dosis - Se recomienda antes de dormir - Aumento escalonado de las dosis.

69

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes selectivos alfa uno adrenérgicos: terazosina, doxazosina y tamsulosina La doxazosina: • Vida media más larga (22 horas), sería más efectiva. • Única toma antes de dormir. • Tratamiento escalonado La tamsulosina: • Bloqueante selectivo de los receptores alfa uno “A” (próstata) • Causa menos mareos e hipotensión ortostática • Causa más trastornos eyaculatorios (eyaculación retrógrada). • No es necesario iniciarla en forma escalonada ni antes de dormir.

Bloqueantes de los receptores Beta Adrenérgicos

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos

Bloqueantes Beta No selectivos

Propanolol Timolol Nadolol

Bloqueantes Beta-1 Selectivos

Acebutolol Atenolol Metoprolol Esmolol

Reducen la Presión Arterial en Hipertensos No provocan hipotensión ortostática (No bloquean el alfa)

70

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes No Selectivos: Propanolol - Cardiovascular: - Gasto cardíaco, Inotropismo, Cronotropismo - Consumo de oxígeno

-

Vasoconstricción periférica:

-

Broncocostricción:

- Previene de la vasodilatación mediada por receptores β2 - Evita la broncodilatación mediada por agonistas β2. - Puede precipitar crisis respiratoria en: - EPOC (Enfermedad pulmonar obstructiva Crónica) - Asma

-

Mayor Retención de Sodio:

-

Hipoglucemia: Riesgo en Diabéticos

- Perfusión renal – Retención de Sodio y Volúmen Plasmático - Glucogenólisis y secreción de glucagón.

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes No Selectivos: Propanolol - Usos -

Hipertensión

-

Glaucoma - Menos secreción de humor acuoso - No provoca cicloplejía ni miosis como los colinérgicos

-

Migraña

-

Hipertiroidismo

-

Angina de Pecho

-

Infarto Agudo de Miocardio: Efecto protector contra nuevo infarto.

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes No Selectivos: Propanolol – Efectos Adversos -

Broncoconstricción

-

Arrtimias (Suspención brusca)

-

Disfunción Sexual

-

Alteraciones metabólicas

Duración de Acción: - 3-6 hs - Excepto Timolol: 12-24 hs

71

Bloqueantes de los receptores Beta - 1 Adrenérgicos

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes Selectivos β1: Atenolol, Acebutolol, Metoprolol, Esmolol - Objetivo: Eliminar el efecto broncoconstrictor que puede verse en pacientes asmáticos o EPOC -

Cardiovasculares: Presión Arterial Practicamente sin efecto sobre: - Vasoconstricción periférica - Broncoconstricción - Metabolismo

-

Indicaciones: Identicas a los no selectivos, en pacientes: -

Asmáticos EPOC Diabéticos Vasculopatía periférica

Farmacologí Farmacología de los Adrené Adrenérgicos Bloqueantes de los Receptores Adrené Adrenérgicos Bloqueantes Selectivos β1 Con Actividad Simpaticomimética Intrínseca Pindolol y acebutolol: Agonistas parciales β1 y β2 -

Cardiovasculares: Presión Arterial (Efecto mas leve)

-

Metabólicos: Efectos mas leves

-

Indicaciones: Identicas a los no selectivos, en pacientes: -

Bradicardia moderada Asmáticos, EPOC Diabéticos Vasculopatía periférica

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Neurotransmisió Neurotransmisión Gabaé Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos


Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Son fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos Ansiedad: • Sensación desagradable de tensión, aprensión, y miedo de origen desconocido. • Se acompaña de taquicardia, sudación y temblores. Hipnóticos: • Induce Somnolencia • Inicia y mantiene el sueño

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Breve Repaso de los Blancos terapéuticos a nivel molecular

ClBDZ

GABA

Receptor

Receptor de Gaba

de BDZ

El aumento de la conductancia al Cloro genera hiperpolarización de la célular y aleja el potencial postsináptico de su umbral de excitación.

Cl-

73

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Barbitúricos Coma

Anestesia

Benzodiacepinas

Hipnosis

Sedación

Neurotransmisió Neurotransmisión Gabaé Gabaérgica Benzodiacepinas Guillermo Alberto Keller

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos

Aumentan la afinidad del GABA por su receptor: •

Apertura mas frecuente del canal de cloro

Acciones: •

Ansiolítico (Inhibe circuitos límbicos)

•

Sedación e hipnosis

•

Anticonvulsico

•

Relajante muscular (incremento de inhibición presináptica)

•

NO son: Antipsicóticos ni Analgésicos

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Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Usos:: Ansiedad: • No deben usarse para disminuir la tensión cotidiana ordinaria •

Son útiles en ansiedad grave persistente Ej: Pánico (Alprazolam)

•

Otros: • Alprazolam, • Clordiacepóxido, • Clonacepam, • Cloracepato, • Diacepam, • Loracepam

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Usos: Hipnótico: (Uso 2-4 semanas) • Efecto prolongado (Fluracepam) • Tiempo de inducción de sueño • Número de despertares • Tienen efecto prolongado: • Escaso insomnio de rebote • T½ 85 hs: Acumulación – Sedación diurna • Afectivo hasta unas 4 semanas • Efecto intermedio (tamacepam) • Número de despertares • Efecto máximo 3 hs post toma • Efecto corto (triazolam) • Inducen el sueño • Frecuente tolerancia y abstinencia (insomnio de rebote)

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Usos: Miorrelajante: • Espasmos musculares esqueléticos • Enfermedades neurodegenerativas • Esclerosis múltiple, parálisis cerebral Convulsiones: • Tratamiento crónico de epilepsia (clonacepam) • Crisis y gran mal (Diazepam) Abstinencia Alcohólica: • Clordiacepóxido, cloracepato, diacepam, oxacepam

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Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Farmacocinética:

•

Absorción: • Son bases débiles (mayor absroción en duodeno) • Son lipofílicos (Buena Absorción oral) • Intramuscular: ERRATICA E IMPREDECIBLE

•

Metabolismo hepático • Metabolitos activos (prolongan la duración de los efectos)

•

Eliminación urinaria

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Clordiacepóxido (3-30 hs)

Diacepam (50-150 hs)

Pracepam (30-120 hs)

Cloracepato (50-100 hs)

Desmetilclordiacepóxido

Domexepam

Desmetildiacepam (40-140 hs)

Alprazolam (12-15 hs)

Oxacepam (4-10 hs)

Fluracepam

Hidroxietilfluracepam (30-100 hs)

Triazolam (3-5 hs)

Alfahidroximetabolitos

Conjugación

Loracepam (10-18 hs)

Desalquilfluracepam (30-100 hs) Fluracepam Aldehido (30-100 hs)

Eliminación Urinaria

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Farmacocinética:

Duración Corta (3-8 hs)

Oxacepam Triazolam Muy Corta: Midazolam (Dormicum)

Duración Intermedia (10-20 hs)

Duración Prolongada (1-3 días)

Alprazolam (Alplax)

Cloracepato

Estazolam

Clordiacepóxido

Loracepam (Trapax)

Diacepam (Valium)

Temacepam

Fluracepam

Bromacepam (Lexotanil)

Clonacepam (Rivotril)

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Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Dependencia: • •

Psicológica Física

Sindrome de Abstinencia: • Confusión • Ansiedad • Agitación • Inquietud • Insomnio • Tensión Mas severo en las benzodiacepinas de acción corta

Neurotransmisión Gabaérgica Benzodiacepinas y Barbitúricos Efectos Adversos: • •

Somnolencia Confusión

Precauciones: • • •

Alcohol Trabajo y actividades que necesitan nivel de alerta Patologías: • Miastenia Gravis • Enfermedades respiratorias • Insuficiencia Hepática • Embarazo • Lactancia

Neurotransmisió Neurotransmisión Gabaé Gabaérgica Zolpidem - Buspirona Guillermo Alberto Keller

77

Neurotransmisión Gabaérgica Zolpidem y Buspirona Zolpidem: •

Actúa sobre un subtipo de receptor de benzodiacepinas

•

No es anticonvulsivo ni miorrelajante

•

No suele presentar tolerancia ni abstinencia

•

Uso: Hipnótico

Buspirona: • •

Acción sobre receptor 5-HT1A Tiempo de inicio de acción prolongado

Neurotransmisió Neurotransmisión Gabaé Gabaérgica Barbitúricos Guillermo Alberto Keller

Neurotransmisión Gabaérgica Barbitúricos Mecanismo: •

Potencian las acciones del GABA

Efectos: •

Depresión del Sistema Nervioso Central • Sedación • Hipnosis • Anestesia • Coma • Muerte

•

Depresión Respiratoria • Suprimen respuesta hipóxica y quimiorreceptora de CO2. • Inducción de enzimas (P450)

78

Neurotransmisión Gabaérgica Barbitúricos Usos: • Anestesia (Tiopental) • Anticonvulsivo (fenobarbital) • Ansiedad Farmacocinética: • • •

Buena absorción oral Distribución en todo el organismo Redistribución de SNC a áreas espláscnicas musculo esquelético y tejido adiposo Duración Corta (20 Min)

Duración Intermedia (3-8 Hs)

Duración Prolongada (1-2 días)

Tiopental

Pentobarbital Secobarbital Amobarbital

Fenobarbital

Neurotransmisión Gabaérgica Barbitúricos Efectos Adversos: •

Sistema Nervioso Central: Somnolencia, depresión de funciones

•

Resaca: Cansancio que perdura luego de despertar (y nauseas – vómitos)

•

Inducción enzimática

•

Adicción: Tolerancia tipo fenobarbital

•

Abstinencia: • Temblores distales, ansiedad, cansancio, inquietud, nauseas, vómitos, convulsiones, delirio y paro cardiorrespiratorio

•

Intoxicación: Alcalinizar la orina (fenobarbital

Neurotransmisió Neurotransmisión Dopaminé Dopaminérgica Farmacoterapia del Parkinson (Agonistas Dopaminérgicos) Guillermo Alberto Keller

79

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa: Levo-Dopa: Precursor metabólico de dopamina Recupera los niveles de dopamina en la Sustancia Nigra. En las fases iniciales del parkinson: • Quedan un 20% de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra • Son suficientes para convertir la levodopa en dopamina. Con el tiempo el número de neuronas disminuye: • No alcanzan para convertir la levodopa en dopamina. • Aparecen fluctuaciones en el control de la función motriz.

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa - Mecanismo de Acción: La dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica Su precursor (Levo-dopa) la atraviesa con facilidad Se necesitan dosis altas porque hay descarboxilación periférica • Origina efectos Adversos: Nauseas, vómitos, arritmias, hipotensión Se combina con CARBIDOPA: • Es un inhibidor de la DOPA descarboxilasa • No atraviesa barrera hematoencefálica • Menor metabolismo de Levo-Dopa en tubo digestivo y organos periféricos • Mayor biodisponibilidad de Levo-Dopa para SNC • Permite administrar dosis menores de Levo-Dopa • Menos Efectos Adversos

80

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa - Acciones: Reduce los síntomas del Parkinson: • • •

Rigidez Temblores Bradicinesia

Levo-Dopa - Usos: •

Tratamiento de los estadíos iniciales del parkinson

•

Es frecuente una disminución de la respuesta entre el tercer y quinto año

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa – Farmacocinética: Se absorve rápidamente (sin alimentos) • Ideal 45 min antes de comidas La ingestión de comidas con contenido proteico elevado interfiere: • Aminoacidos neutro de gran tamaño (leucina-isoleucina) • Compiten con la levodopa por la absorción intestinal • Compiten con la levodopa por la absorción al SNC T½ corta (2-4hs) – Fluctuaciones de la concentracion plasmática • Fenómeno de ON-OFF (Encendido – Apagado) • Pérdida inesperada de la movilidad normal • Calambres, temblores, inmovilidad

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa – Efectos Adversos: Periféricos: • Taquicardia y extrasistoles ventriculares, Hipotensión • Midriasis • Discrasias sanquíneas – Coombs positiva • Saliva y orina con pigmentos melánicos (oxidación de catecolaminas) Centrales: • Estimulación del centro emético: Anorexia, nauseas, vómitos • Alucinaciones visuales y auditivas • Movimientos involuntarios anormales (discinesias) (Estimulación de los ganglios basales) • Cambios anímicos: Depresión / Ansiedad

81

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Levo-Dopa – Interacciones: •

Piridoxina (Vitamina B6) aumenta la degradación de levo-dopa

•

IMAO (Fenelcina): Crisis hipertensiva por incremento de síntesis de catecolaminas

•

Levo-Dopa puede aumentar la presión intraocular: Precaución en el Glaucoma

•

Antagonismo con los antipsicóticos

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Bromocriptina: • Agonista de Receptores de Dopamina • Respuesta leve en pacientes que no responden a la Levo-Dopa • También se utiliza junto a la Levo-Dopa Efectos similares a Levo-Dopa: (pero mas frecuentes) • Alucinaciones, Confusión, delirio, • Nauseas, hipotensión ortostática Menos frecuentes que la levo-Dopa: • Discinesias. También: • Empeora enfermedades psiquiátricas • Enfermedad ulcerosa gastroduodenal • Vasoespasmo en miembros.

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Amantadina: • Antiviral utilizado en el tratamiento de la influenza •

Incrementa la síntesis, liberación y/o recaptura de dopamina • Es efectivo contra la rigidez y bradicinesia • Poca acción sobre el temblor.

• •

Menos Efectivo que Levo-Dopa Se desarrolla tolerancia con gran facilidad

Efectos adversos menos frecuentes: • Inquietud, agitación, confusión, alucinaciones, • Dosis altas: Psicosis • Hipotensión ortostática, retención urinaria, edema periférico, sequedad bucal.

82

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Deprenilo o Seleginina: • Inhibe la MAO B (metabolizadora de dopamina) •

No inhibe la MAO A (metabolismo de noradrenalina y serotonina)

•

Aumenta las acciones de Levo-Dopa

•

Disminuye la dosis de Levo-Dopa Requerida

•

Bajo potencial para causar crisis hipertensivas (Excepto Dosis elevadas: Pierde la selectividad por MAO B)

•

Uso temprano de seleginina Prolongaría 50% el período anterior al agravamiento de síntomas. (Menor formación de radicales libres)

Neurotransmisión Dopaminérgica Farmacoterapia del Párkinson Antagonistas Muscarínicos: Benztropina, trihexifenidilo y biperideno • El bloqueo de la transmisión colinérgica tiene igual efecto al aumento de la transmisión dopamínica • •

Eficacia MUY INFERIOR a Levo-Dopa Papel Co-Adyuvante

• •

Generan cambios en el estado anímico y xerostomía Problemas visuales, Menor peristaltismo intestinal

•

Efecto simil Intoxicación Atropínica: Dilatación pupilar, confusión alucinaciones, retención urinaria, xerostomía.

•

No utilizar en: Glaucoma, hiperplasia prostática, estenosis pilórica.

Neurotransmisió Neurotransmisión Dopaminé Dopaminérgica Tratamiento de los transtornos Psiquiátricos (Antagonistas Dopaminérgicos) Guillermo Alberto Keller

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Neurotransmisió Neurotransmisión Dopaminé Dopaminérgica Antipsicóticos Típicos


Neurotransmisión Dopaminérgica Antipsicóticos Típicos

FARMACODINAMIA 1) BLOQUEO D2

EFECTO TERAPEÚTICO

2) BLOQUEO M EFECTOS ADVERSOS

3) BLOQUEO α1 4) BLOQUEO H1 BLOQUEO

CLORPROMAZINA

TIORIDAZINA

TRIFLUO PERAZINA

HALOPERIDOL

D2

+

+

+++

++++

M

++

+++

+

+

α1

+++

++

+

+

H1

++++

+++

+

+


CONSECUENCIAS DEL BLOQUEO D2 VÍA

EFECTO ADVERSO

EFECTO TERAPEUTICO

NIGRO-ESTRIADO

EXTRAPIRAMIDALES

ANTI-HUNTINGTON

MESO-LÍMBICA

AMOTIVACIÓN ↓ AFECTIVA

ANTIPSICÓTICO

MESO-CORTICAL

ANERGIA PSÍQUICA ↓ DE LA INICIATIVA

ANTIPSICÓTICO

TUBEROINFUNDIBULAR

HIPERPROLACTINEMIA

-

ZQRG

-

ANTIEMÉTICO

EL BLOQUEO D2 ¿MEJORA LOS SINTOMAS POSITIVOS?

84


EFECTOS ADVERSOS

CLORPROMAZINA

BLOQUEO D2 1) EXTRAPIRAMIDALISMO 2) HIPERPROLACTINEMIA

TIORIDAZINA

TRIFLUO PERAZINA

HALOPERIDOL ++++

⊗ D2

+

+

+++

1

++

+

+++

+++

2

+

+

+++

++++

DISTONIAS AGUDAS: Espasmos de los músculos de la lengua, cara, cuello, espalda, entre otros. DISKINESIAS AGUDAS: Movimientos anormales. Aparecen en un 10 % de los pacientes, entre 1 hora y 7 días después de la primera toma. Se trata con anticolinérgicos de acción central (trihexifenidilo y bipirideno). NO ES CONVENIENTE EL USO PREVENTIVO, PORQUE NO SON INOCUOS Ya que pueden favorecer la aparición de disquinesias tardías y demencia.


EFECTOS ADVERSOS PARKINSONISMO. Incidenciaa 20-95 %. Comienza entre los 5 y los 30 días de comenzado el tratamiento. ACATISIA. Es una agitación motora. El paciente está en constante movimiento. Su incidencia es del 20-75 % y aparece luego de 30 días de comenzado el tratamiento. SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO. Es idiosincrático, con una incidencia inferior al 1,4 %. Aparece dentro de los primeros 30 días y tiene una letalidad del 20 %. Rigidez muscular extrema, hipertermia (41ºC), encefalopatías, inestabilidad del SNA. SÍNDROMES TARDÍOS. Tienen una incidencia del 20-30 %. Movimientos tipo coreicos. Movimientos distónicos. Acatisias tardías. Diskinesias tardías. Temblor perioral.


EFECTOS ADVERSOS BLOQUEO M 1) VISIÓN BORROSA 3) CONSTIPACIÓN

⊗M

2) SEQUEDAD BUCAL 4) RETENCIÓN URINARIA

CLORPROMAZINA

TIORIDAZINA

TRIFLUO PERAZINA

HALOPERIDOL

++

+++

+

+

BLOQUEO α1 1) HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA 3) EYACULACIÓN RETRÓGRADA CLORPROMAZINA

TIORIDAZINA

2) SEDACIÓN

TRIFLUO PERAZINA

HALOPERIDOL

⊗ α1

+++

++

+

+

1

+++

++

+

+

2

++++

+++

+

+

Clasif Clin

SEDATIVO

TRANSICIÓN

INCISIVO

INCISIVO

85


EFECTOS ADVERSOS SEDATIVOS: POSEEN UNA INTENSA ACCIÓN SEDANTE, QUE PUEDE SER UN EFECTO ADVERSO O UN EFECTO TERAPÉUTICO APROVECHABLE CUANDO EL PACIENTE, ADEMÁS DEL EFECTO ANTIPSICÓTICO NECESITA SEDACIÓN DIURNA O PADECE DE INSOMNIO. INCISIVOS: PRODUCEN UN EFECTO ANTIPSICÓTICO MÁS DESPOJADO DE SEDACIÓN TRANSICIÓN: ESTAS DROGAS SE UBICAN EN EL ESPECTRO INTERMEDIO ENTRE LAS OTRAS DOS.


EFECTOS ADVERSOS BLOQUEO H1 1) SEDACIÓN 2) AUMENTO DE PESO CLORPROMAZINA

TIORIDAZINA

TRIFLUO PERAZINA

HALOPERIDOL

⊗ H1

++++

+++

+

+

1

++++

+++

+

+

EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES - Prolongación del intervalo PR - Prolongación del intervalo QT - Depresión del segmento ST - Aplanamiento de la onda T - Arritmias LAS DROGAS MÁS PELIGROSAS SON LA TIORIDAZINA y PIMOZIDA.

Neurotransmisió Neurotransmisión Dopaminé Dopaminérgica Antipsicóticos Atípicos


86

Neurotransmisión Dopaminérgica Antipsicóticos Atípicos

FARMACODINAMIA DROGA

BLOQUEO DOPAMINA D1

D2

Clozapina

+

+

Risperidona

++

++

Olanzapina

+

++

Quetiapina

D3

SEROTONINA

Otros

D4

1A

2A

2C

3

6

7

α1

H1

M

++

4

+++

++

+

++

++

++

++

+

?

+++

++

++

++

+

?

+++

+

+

+

?

+++

3

+++

++

+++

+++

+++

+++

+

+

Ziprasidona1

++

+

++

Zotepina2

+++

+++

+++

+++

Sertindol

++

+++

++

++

+

+

++ +++

+++

++

+

+

+

++

++

+

++

1 Antagoniza a los 5-HT1C y 5-HT1D. Inhibe la recaptación de DA, 5-HT y NE. 2 Inhibidor de la recaptación de NE, tiene afinidad moderada por bloquear los D5 y α2. 3 Agonista del receptor 5-HT1A. 4 Agonista parcial.

EL BLOQUEO 5-HT2A ¿MEJORA LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS?


EFECTOS ADVERSOS DROGA

EA

1

Aumento de peso Sialorea, visión vorrosa, etc Sedación e hipotensión Disminuye el umbral convulsivo Agranulocitosis

⊗H1 ⊗M ⊗α1

Risperidona

Aumento de peso Hipotensión ortostática Efecto atropínico Hiperprolactinemia y extrapiramidalismo

⊗H1 ⊗α1 ⊗M ⊗D2

Olanzapina

Aumento de peso Hipotensión ortostática Efecto atropínico Desiquilibrio metabólico

⊗H1 ⊗α1 ⊗M

Quetiapina

Aumento de peso Hipotensión ortostática

⊗H1 ⊗α1

Clozapina


EFECTOS ADVERSOS

DROGA

EA

1

Sedación e hipotensión

⊗α1

Zotepina

Aumento de peso Hiperprolactinemia (dosis altas) Pro-convulsivante (dosis altas)

⊗H1 ⊗D2

Sertindol

Aumento de peso Hipotensión ortostática Prolongación del QT

⊗H1 ⊗α1

Ziprasidona

87

Farmacologí Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Guillermo Alberto Keller

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares:

Usos: • • •

Mas Antiguo: Curare Se purificó la tubocurarina Comienzo de uso en 1940

Su principal Utilidad es Aumentar la seguridad de la anestesia porque: • Permiten el uso de menores dosis de anestésicos • Proporcionando relajación muscular adecuada

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares:

Bloquean la transmisión colinérgica entre: • Las terminales nerviosas motoras y • Los receptores niconínicos de la placa terminal neuromuscular esquelética Son Análogos de la acetilcolina y actúan como: • Antagonistas: Tipo no despolarizante • Agonistas: Tipo despolarizantes Usos: • Intervenciones quirúrgicas

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Bloqueantes Neuromusculares No Despolarizantes Características generales


Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES.

Mecanismo de Acción: • Dosis Bajas: • Se unen al receptor nicotínico e impiden la unión de Acetilcolina • Su acción puede anularse por aplicación de inhibidores de la colinesterasa • Dosis Altas: • Bloqueo del canal iónico en la placa neuromuscular • No reversible por inhibidores de la acerilcolinesterasa

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES.

Acciones: Son susceptibles y se paralizan secuencialmente: • • • • • • •

Músculos de cara y ojos Dedos de la mano Extremidades Cuello Tronco Intercostales Diafragma (Último) !!!

89

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES. Farmacocinética:

-

Siempre se aplican Endovenosos

-

Pasan membranas con dificultad

-

No ingresan a las células

-

No pasan barrera hematoencefálica

-

Muchos no se metabolizan - Terminan sus efectos por Redistribución

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES. Farmacocinética:

Grupo

Derivados de Isoquinolina

Vía de Eliminación

Duración Minutos

Potencia comparada

Atracurio

Hidrólisis espontánea

20-35

1.5

Doxacurio

Renal

>35

6

Metocurina

Renal (40%)

>35

4

Colinesterasa plasmática

10-20

4

Renal (40%)

>35

1

Pancuronio

Hepática y Renal

>35

6

Pipecuronio

Renal (60%)

>35

6

Rocuronio

Hepática (75-90%) y Renal

20-35

0.8

Vecuronio

Hepática (75-90%) y Renal

20-35

6

Galamina

Renal (100%)

>35

0.2

Colinesterasa plasmática (100%)

<8

------

Fármaco

Mivacurio Tubocurarina

Derivados Esteroides

Otros

Succinilcolina

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES. Efectos Adveros:

Tubocurarina: - Puede generar liberación de histamina - Facilita bloqueo ganglionar - Puede disminuir la frecuencia cardíaca Pancuronio: - Es Vagolítico: Incremento de la Frecuencia Cardíaca

90

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores NO DESPOLARIZANTES. Interacciones:

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa: - Anulan las acciones de los bloqueantes neuromusculares - Con altas dosis pueden generar bloqueo despolarizante Anestésicos Hidrocarbonados Halogenados: - Ej: Halotano. Acentúan el bloqueo neuromuscular - Por estabilización de la unión neuromuscular Aminoglucósidos: - Inhiben la liberación de acetilcolina de las terminales colinérgicas al competir con los iones calcio. - Aumentan el Bloqueo Bloqueantes Cálcicos: - Profundizan el bloqueo neuromuscular

Bloqueantes Neuromusculares Despolarizantes Características generales


Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Bloqueantes Neuromusculares: Bloqueadores DESPOLARIZANTES.

Mecanismo de Acción: (Succinilcolina) • Se une al receptor nicotínico y actúa como la aceticolina • Despolariza la unión neuromuscular • Permanece en la hendidura por períodos prolongados • Induciendo: • Fase I: Apertura de los canales de Na nicotínicos • Contracciones transitorias (fasciculaciones) • Unión persistente del agente al receptor • Lo inhabilita para transmitir mas impulsos. • Se repolariza gradualmente (cierre del canal) • Fase II: Resistencia a despolarización y parálisis flácida

91


Acciones: (Succinilcolina) • • • • •

Al inicio: Fasciculaciones musculares Luego: Parálisis No causa bloqueo ganglionar (Excepto dosis muy elevada) Ligera acción liberadora de histamina Los músculos respiratorios son los últimos en afectarse

• Acción corta: Es degradada por la acetilcolinesterasa plasmática


Usos Terapéuticos: (Succinilcolina) • Anestesia • Intubación endotraqueal rápida • Tratamiento de electroshock Farmacocinética: (Succinilcolina) • Administración Endovenosa (Infusión Continua) • Duración de acción corta (Hidrólisis por colinesterasa plasmática)


Efectos Adversos: (Succinilcolina) • Hipertermia: • Suceptibilidad genética • Rigidez muscular e hiperpirexia • En general cuando se administra con halotano • Tratamiento con: • Reducción de la temperatura corporal • Dantroleno (Bloqueo de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico)

92


Efectos Adversos: (Succinilcolina) • Apnea: • Por deficiencia de colinesterasa plasmática o • Presencia de una forma atípica •

Hiperkalemia

•

Aumento de la presión intraocular

•

Aumento de presión intragástrica (contracciones musculares)

•

Dolor muscular

Espasmolí Espasmolíticos Características generales


Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Espasmolíticos: Generalidades

La Espasticidad se caracteriza por: • Debilidad muscular • Aumento de los reflejos de estiramiento tónico • Espasmo de los musculos flexores Causas: (lesión de la neurona motora superior) • Esclerosis múltiple • Parálisis cerebral • ACV

93

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Espasmolíticos: Diacepam

El diacepam actua en todas las sinapsis GABAérgicas: • SNC • Médula espinal • Aumenta la inhibición presináptica mediada por GABA Util en: • Espasmo muscular de cualquir origen • Incluso traumatismo muscular Desventaja: • Sedación

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Espasmolíticos: Baclofeno

Agonista de Receptores GABAB • Inhibición presinaptica. • Reduciría el dolor: Menor liberación de sustancia P en médula Igual de efectivo que diacepam No causa tanta sedación Buena absorción oral, T½ 3-4 hs Desventaja: Mayor actividad convulsiva en epilépticos En la espasticidad y dolor refracterio: • Uso en bomba de infusión implantables • Uso intratecal

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Espasmolíticos: Progabida

Agonista de Receptores GABAA y GABAB • Tiene metabolitos activos • Incluso el mismo GABA Dantroleno

Derivado de la Hidantoína (como la fenitoína) • Inhibe la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico • Reduce la fuerza del músculo esquelético • Interfieriendo con el acoplamiento excitación-contracción Absorción: 30%, T½ 8 hs Efectos adversos: debilidad muscular general, Sedación, hepatitis Tratamiento de la hipertermia maligna (inducida por Anestésicos y bloqueantes neuromusculares)

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Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Fármacos utilizados para el espasmo muscular local agudo:

Actúan como sedantes en la médula espinal o el tallo encefálico: • Ciclobenzaprina • No sirve para espasmos por enfermedad neurológica • Puede provocan por acción antimuscarínica: • Sedación • Confusión • Alucinaciones visuales

Farmacología del Tono Muscular Bloqueantes Neuromusculares y Relajantes Musculares Carisoprodol y metaxalone: Antiespasmódicos y levemente sedantes. Carisoprodol bloquea actividad de interneuronas en la formación reticular descendente y médula espinal. Se metaboliza a meprobamato (droga utilizada como ansiolítico en 1955. Clorzoxazona actúa inhibe los arcos reflejos en la medula espinal y nivel subcortical Metocarbamol: Mecanismo desconocido, provable depresión del SNC. Tolperisone tiene efecto tipo lidocaina, y estabiliza membranas del nervio. Bloquea en forma dosis dependiente los reflejos mono o polisinápticos a nivel espinal No provocaría sedación ni rebote.

AINEs Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas


95

Eicosanoides Fosfatidilcolina Fosfatidiletanolamina Fosfolipasa A2

Acido Araquidónico

PGG2

PGH2

Sintetasa de Peroxidasa Endoperóxido de PG Ciclooxigenasa

15-LOX

15-HPETE

Isomerasa

PGE2

PC Sintetasa Reductasa

15-HETE

PGF2a

Isomerasa

Lipoxinas 12-LOX

12-HPETE

Via No Enzimática

PGI2

PGD2

TX Sintetasa

12-HETE

PGF1a

Via No Enzimática

PGJ2

Via No Enzimática

TXA2

TXB2

Epoxilinas 8-LOX

8-HPETE

8-HETE

5-HPETE

5-HETE

LTB4

LTA4

LTC4

Leucotrienos Cisteinílicos 5--LOX Via No Enzimática

Isoprostanos

Sustancias de acción lenta de la anafilaxia

LTD4

LTE4

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas

No Selectivos

Selectivos COX-2

Salicilatos

Aspirina, Salsalato, salicilato de sodio, diflunisal, trisalicilato de Magnesio y colina, Sulfasalazina, olsalazina

Deriv de Paraaminofenol

Acetaminofen (Paracetamol)

Acidos Indenacéticos

Indometacina, Sulindac

Acidos Heteroarílicos

Tolmetin, Diclofenac, Ketorolac

Acidos Arilpropiónicos

Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, oxaprozina

Acidos Antranílicos (Fenamatos)

Acido Mefenámico, Ácido meclofenámico

Acidos Enólicos

Oxicam, piroxicam, meloxicam

Alcanonas

Nabumetona

Furanonas

Rofecoxib

Pirazoles

Celecoxib

Indolacéticos

Etodolac

Sulfonanilidas

Nimesulida

Anti-Inflamatorios No Esteroideos

SALICILATOS

96

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Efectos de los Salicilatos: Analgesia: - Cefaleas - Mialgias - Artralgias Antipiresis Antiinflamatorio - Inhibición de COX - ???

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Otros Efectos de los Salicilatos: Sistema Nervioso Central: - Estimulación con posterior depresión - Nauseas y Vómitos - Convulsiones - Confusión, Mareos, tinnitus, hipoacusia - Delirium, Estupor y Coma

-

Aumento del VO2 Piresis

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Efectos sobre el Estado Acido-Base: 1.

Alcalosis Respiratoria ( Excreción de HCO3-, Na+, K+, H2O)

2.

Acidosis Respiratoria

3.

Acidosis Respiratoria + Acidosis Metabólica c/ GAP –

Consumo de Bicarbonato

–

Producción de Ac Sulfórico y Fosfórico (Insuficiencia Renal)

–

Ac Pirúvico, Láctico y Acetoacético (Desacoplamiento de la Fosforilación Oxidativa tipo 2,4-Dinitrofenol)

Hipernatremia: Ps H2O por Hiperhidrosis e Hiperventilación

97

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Otros Efectos de los Salicilatos: Cardiovascular: EAP ( Volumen plasmático, HTO, Volumen Minuto) Vasoplejía Gastrointestinal: Enfermedad Ulcerosa Gastroduodenal Gastritis Erosiva

HDA

Hígado: Aumento de TGO y TGP (Dosis Altas Mantenidas)

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Otros Efectos de los Salicilatos: Función Renal: Insuficiencia renal en pacientes con: Insuficiencia cardíaca Enfermedad Renal Hipovolemia Nefritis Intersticial Acido Úrico: 1-2 gr / día: Excreción de Ácido Úrico 2-3 gr / día: Sin Efecto >5 gr / día: URICOSURIA Hematológicos: Prolongación del tiempo de Hemorragia (Suspención Prequirúrgica) Prevención de Enfermedad Cardioembólica Interfiere con ACO Embarazo: Prolongación de la gestación

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Farmacocinética de los Salicilatos: Absorción: (Difusión Pasiva) > Rápida en estómago > Cantidad en intestino delgado Cmax = 1 hs Buena Absorción Cutánea Vd = 170 ml / Kg Pasa a todos los tejidos LCR por trasportador saturable del plexo coroideo Incluso Placenta Vd = 500 ml / Kg Por saturación de proteínas plasmáticas (Dosis Altas) Unión a proteínas: 80-90% (Se une y Acetila la albúmina) Compiten: T4, penicilina, fenitoína, bilirrubina, sulfinpirazona, Ac Urico, y AINEs)

98

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Farmacocinética de los Salicilatos: Metabolismo: 10 % Ac Salicílico libre (pH urinario = 8: 30%, Orina Acida: 2%) 75 % Ac Salicilúrico [Saturable] 10 % glucurónido eter (Fenólico) [Saturable] 5 % glucurónido ester (Acilo) < 1% Ac Gentísico Vida Media: AAS: 15 min Salicilato: -

Dosis Bajas: 2-3 hs Dosis Antiinflamatorias: 12 hs Intoxicación: 15-30 hs

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Farmacocinética de los Salicilatos: Diflunisal: -

Unión a proteínas: 99%

-

Eliminación Renal: 90% como glucurónido

-

Velocidad de eliminación dependiente de Dosis

-

T½ 8-12 hs

-

Pasa a leche materna

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Intoxicación Crónica: Salicilismo -

Cefalea, sed Acúfenos, mareos, hipoacusia, nauseas, vómitos Somnolencia, confusión, visión borrosa, hasta convulsiones Sudoración, diarrea

-

Hemorragias, petequias

Usos: -

Analgésico, Antipiretico Antiinflamatorio (AR 4-6 g/día) Antiagregación plaquetaria

99

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Diflunisal: -

No se transforma en acido salicílico

-

Es mas potente que AAS

-

Es un inhibidor competitivo de la COX

-

No es antipirético (Poco pasaje a SNC)

Anti-Inflamatorios No Esteroideos Otros Grupos

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Paracetamol (Acetaminofeno): Analgésico Antipirético Antiinflamatorio Muy Debil (los peróxidos debilitan su acción) Alta Biodisponibilidad Vía Oral, Cmax 30-60 Min, T½ 2 hs, Prot 20-50% Eliminación Urinaria: - 60% Glucurónido, 35% Acido Sulfúrico, 3% Cisteína - N-Hidroxilación a N-Acetil-Benzoquinoneimina Reacciona con grupos sulfhidrilo del glutation. Efectos Adversos del Paracetamol: - Erupciones cutáneas simples – Fiebre medicamentosa - Neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia - NTA, Coma Hipoglucémico. - INSUFICIENCIA HEPÁTICA: Antídoto: N-Acetilcisteína

100

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Acidos Indenacéticos: Indometacina, sulindac, etodolac Son inhibidores no selectivos de la COX (Excepto Etodolac: leve COX-2) Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos Indometacina: - > Potente que AAS - Efecto analgésico en SNC y periférico, Inhibición de PMN - Buena biodisponibilidad (Afectada por comidas) T½ 2½ hs - Metabolismo hepático (Sulindac es profármaco - < EA Gastrointestinales) - Eliminación: orina, bilis, secreción tubular - Usos: Fiebre resistente a otros AINE, Enfermedades Reumatológicas. Parto Pretermino. - EA: - Cefalea Frontal intensa - Anorexia, Náusea, vómitos. - Enfermedad ulcerosa gastroduodenal – HDA - Diarrea, Hepatitis – ictericia - Sangre: neutropenia, trombocitopenia, aplasia medular. - Psicosis, alucinaciones - Insuf Renal

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Contraindicaciones de Ácidos indenacéticos (Indometacina) : -

Hemorragia Digestiva alta o enfermedad ulcerosa

-

Nefropatía, Insuficiencia Renal

-

Psicosis

-

Enterocolitis

-

Trombocitopenia

-

Hiperbilirrubinemia

-

Embarazadas / Lactancia

101

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Fenamatos (Acidos mefenámico, meclofenámico, y flufenámico) : Uso en: - Cuadros Reumáticos - Dismenorrea - Algias musculoesqueléticas Acción:: - Antipirético, antiinflamatorio, Analgésico - El Ac Mefenámcio también actua en SNC y periférico, y antagoniza efectos de prostaglandinas. Farmacocinética : - Cmax 2 hs - T½ 2-4 hs - Metabolismo: 3-hidroximetilo conjugado y 3-carboxilo - Eliminación urinaria conjugada y en heces. Efectos Adversos : Dispepsia, diarrea, esteatorrea, erupciones. - Raro: Anemia hemolítica autoinmune

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Acidos Heteroarilaceticos:

Acción

Tolmetin

Ketorolac

Diclofenac

Antiinflamatorio Antipirético Analgésico



Elimin.

Renal

Renal

Renal 65% Bilis 35%

Usos

Osteoartritis Artritis reumatoide ARJ Espondilitis Anquil.

Dolor Posoperatorio Inflamación ocular (Tópico)

Dolor musculoesquelético Dolor posoperatorio Dismenorrea

Dispepsia, náuseas, vómitos, erosiones gástricas. Efectos Adversos

Nerviosismo, angustia, insomnio Tinnitus, sordera, vértigo.

Cefalea, mareos, somnolencia

Hepatitis Erupciones cutáneas Deterioro de la función renal

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Derivados del Ácido Propiónico Ibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno, oxaprozina Ibuprofeno

Naproxeno

Absorción

Cmáx 15’-30’, T½ 1-2 hs, Prot 99%

Cmáx 2-4 hs, T½ 14 hs, Prot 99%

Distribución

Gran Acumulación sinovial Pasa placenta y leche materna

Pasa placenta y leche materna

Metabolismo

Hepático

Eliminación

Renal como metabolitos intactos y conjugados Epigastralgia, nauseas, pirosis, dispepsia. Trombocitopenia

Efectos Adversos

Trombocitopenia, Agranulocitosis

Erupciones

Prurito

Cefalea, Mareos

Cefalea, Mareos

Visión Borrosa Ambliopía Retención hidrosalina

ototoxicidad Somnolencia Sudoración Fatiga, Depresión

Oxaprozina: Se puede dar una vez al día

102

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Acidos Enólicos (Piroxicam, Meloxicam) : Analgésico, antipirético Antiinflamatorio (Potencia = AAS = Indometacina) Inhibe proteoglucanasa y colagenasa del cartílago. Bloquea la activación de neutrófilos Farmacocinética : Cmáx 2-4 hs (No se modifica por comidas), Recirculación Enterohepática, Unión Proteica: 99% Metabolismo hepático (Hidroxilación), Eliminación renal: intacto y conjugado T½ Prolongada (UNA TOMA DIARIA) Usos: Osteoartritis, Artritis Reumatoide, Espondilitis anquilosante. Gota Aguda, Musculoesqueletico Dismenorrea, Posoperatorio Efectos Adversos: Gastrointestinales: Enfermedad ulcerosa gastrointestinal MELOXICAM: COX-2 / COX-1 = 10 [A bajas Dosis] Baja frecuencia de efectos adversos gastrointestinales

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Alcanonas (Nabumetona): - Absorción rápida - Es profármaco. - Metabolismo hepático a compuesto activo: 6-metoxi 2-naftilacético - T½ 24 hs (Metabolito activo) Uso en: - AR y OA Efectos Adversos: - Molestias colonicas e ileales. Pirosis, - Erupciones cutaneas - Prurito - Cefalea, mareos, tinnitus - Ulcera Gastroduodenal POCO FRECUENTE POR SER PROFARMACO

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Derivados de Pirazolona: Aminopirina, antipirina, dipirona, fenilbutazona, oxifenbutazona

-

Uso en gotas óticas

-

Menor incidencia de Hemorragia gastrointestinal

-

RIESGO DE AGRANULOCITOSIS

-

Económico.

-

Ampliamente disponible en Argentina

103

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Apazona: - Antiinflamatorio, analgesico y antipirético - Inhibidor debil de COX - Inhibe migración, degranulación y producción de superóxido - Uricosúrico (Util en Gota Aguda) - Usos: OA, AR y Gota - Efectos Adversos: - Nauseas, epigastralgia, dispepsia, erupciones cutáneas - Menos frecuente: Cefalea, vértigo Nimesulida: - Antiinflamatorio, analgésico y antipirético - Inhibe la activación de neutrófilos - Antioxidante - Inhibidor selectivo de COX-2 - Escasos Efectos adversos digestivos

Anti-Inflamatorios No Esteroideos Inhibidores Selectivos COX-2

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Furanonas con sustitución Diaril (Rofecoxib): - Inhibición selectiva de COX-2 - Analgesico Antipirético y Antiinflamatorio - No altera la función plaquetaria Farmacocinética: - Buena Biodisponibilidad Oral, T½ 17 hs - Metabolismo saturable por reductasas citosólicas - Eliminación: 14% por heces - Sin alteración por Insuficiencia Renal Usos: Efectos Adversos:

-Osteoartritis

-HTA

-Dolor agudo

-Edema -Insuficiencia Cardíaca Congestiva -Alteración renal

-Odontológico -Posoperatorio -Dismenorrea

104

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas Pirazoles con sustitución Diaril (Celecoxib): -

Cmax en 2-4 hs Alta unión a proteínas Eliminación renal y por heces T½ 11 hs (Mayor en hepatopatías incluso leves)

-

Interacciona con fluconazol y litio

-

Usos: Osteoartritis y Artritis Reumatoide.

-

Efectos Adversos: = Rofecoxib

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas La Caída de los COX-2: 30-09-2004: - Rofecoxib es quitado del mercado 09-12-2004: - Alerta de FDA para valdecoxib. Reacciones en piel y riesgo cardiovascular. 17-12-2004: - Se detiene el trial Adenoma prevention with celecoxib por aumento de la muerte cardiovascular, IAM y stroke. En los modelos experimentales de oclusión arterial coronaria, el celecoxib fue protrombótico.

AINEs: Drogas Anti-inflamatorias No Esteroideas La Caída de los COX-2 : Fisiopatología -

Efecto Protrombótico de los Inhibidores de la COX-2 - Generan disbalance PGI2 / TXA2 - Se mantiene la producción de TXA2 plaquetario por COX-1 - Se inhibe la producción de PGI2 por COX-2

- COX-2 sería una de las fuentes mas importantes de producciónde PGI2. - Hay mayor cantidad de PGI2 en pacientes con activación plaquetaria (Efecto antiplaquetario fisiológico) - Angina inestable - Ateroesclerosis severa - Peri-procedimientos (Ej Angioplastia)

105

Anti-inflamatorios Esteroideos Corticoesteroides Suprarrenales Guillermo Alberto Keller

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Temario: - Generalidades de ACTH -

Hormonas Suprarrenales - Farmacodinamia - Farmacocinética - Usos Terapéuticos - Tabla comparativa de potencias - Efectos Adversos

Corticoesteroides Breve Repaso del rol de la ACTH Guillermo Alberto Keller

106

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormona Suprarrenocorticotropa Pro-opiomelanocortina

(POMC)

MSH + ACTH + LPH + α-Endorfina Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 1 2 3 4 5 6 7

Activación del Receptor

Unión de Alta Afinidad al receptor

Mecanismo de Acció Acción: Unión a Receptor acoplado a Proteína Gs Estimulación de Adenilil Ciclasa Aumento del AMPc StAR

Captación de colesterol circulante por receptor de LDL Aumento del Ofrecimiento de Colesterol a las enzimas Aumento de la actividad de las enzimas (paso limitante: Colesterol a Pregnenolona)

La Colesterolesterasa libera colesterol de las reservas de colesterol Ester endógeno Síntesis de Novo de Colesterol

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormona Suprarrenocorticotropa – Acciones: Corteza Suprarrenal: Secreción de glucocorticoides (Cortisol) Secreción de Mineralocorticoides (Aldosterona) Secresión de andrógenos Débiles (androstenediona y deshidroepiandrosterona)

Efectos Extrasuprarrenales: Hiperpigmentación (semejanza con MSH en los primeros 13 aminoácidos) Otros (Discutidos): Aumento del aprendizaje en animales de laboratorio (por recepetor en SNC) Cetosis, lipólisis hipoglucemia y resistencia a la insulina en animales suprarrenalectomizados (con altas dosis)

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales

107


-

Hipotálamo: Región Parvocelular del núcleo paraventricular Con conexiones hacia la eminencia media del hipotálamo

+

-

+

Núcleo Supraóptico: Liberación de AVP. Aumenta la Liberación de ACTH por estimulación de un receptor acoplado a proteína Gq

IL-1 IL-2 IL-6 TNF-a

(mas síntesis y liberación de ACTH)

Adenohipófisis: Células Corticotropas con receptores acoplados a proteína Gs

+

+

CRH

+

ACTH

Corteza Suprarrenal: Células fasciculadas Sistema Inmunitario

Cortisol

-

ESTRES: Lesiones, hemorragia, infección grave, cirugía mayor, hipoglucemia, frío, dolor, temor

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormona Suprarrenocorticotropa – Aplicaciones:

Esclerosis Múltiple: Riesgo de Aumento de Mineralocorticoides y Andrógenos Se puede usar corticoides con menos efectos adversos.

Pruebas de Integridad del Eje: Cozintropina (primeros 24 aminoácidos de la ACTH). 0,25mg IM o IV estimulan al máximo la corteza suprarrenal. Se mide el cortisol a tiempo 0 y 30 minutos de la administración. La respuesta normal es incremento de cortisol a mas de 20 µg/100 ml

Otras características: T½ = 15 minutos (por degradación enzimática rápida)

Corticoesteroides Vía Sintética Guillermo Alberto Keller

108


3 ß-deshidrogenasa D5,D4 isomerasa

21 ß-hidroxilasa

11 ß-hidroxilasa

Aldosterona Sintetasa

Vía Minera locorti coide 17 a-Hidroxilasa

Vía Glucocorticoide

Vía Andrógena y Estrógena

Corticoesteroides Farmacodinamia Guillermo Alberto Keller

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Receptores Glucocorticoide: 1.- Receptor Citoplásmico (Efectos no Inmediatos – Transcripción): -Región Aminoterminal: 2 dominios de dedos de Zinc para interacción con DNA -Región Carboxiterminal: Interactua con el ligando

GR = Receptor de Glucocorticoides CBG = Globulina de Unión a Corticosteroides S = Esteroide HSP70 y HSP90 = Proteínas de choque al calor GRE = Elementos de reacción a glucocorticoides

2.- Receptor de Membrana (Efectos Inmediatos)

109

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Receptor Mineralocorticoide: Receptor Citoplásmico (Efectos no Inmediatos – Transcripción): -

Receptor unido a HSP90 Activa la transcripción de genes (Na+ K + ATPasa) Espresión restringida: -

túbulos corticales distales, conductos corticales, cólon, glándulas salivales, glándulas sudoríparas hipocampo

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Receptores Glucocorticoide:

No solo estimula la transcripción de genes: -

El receptor de glucocorticoides se une a la AP-1 (Proteína Activadora 1) disminuyendo la transcripción de genes dependientes de esta proteína (P.e.: Colagenasa y citocinas)

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Afinidad por el Receptor Mineralocorticoide: Aldosterona y cortisol tienen igual afinidad por dicho receptor. -

La 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa forma una barrera enzimática que transforma el cortisol a cortisona (derivado 11-ceto inactivo)

-

En el sindrome de exceso aparente de mineralocorticoides esta enzima esta ausente, presentando importante hipokalemia e hipertensión.

-

La enzima puede ser inhibida con Acido glicirrizico (componente del orozuz (regaliz alcazuz)

110

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Ac. Linoleico

PGF2a PGE2

Fosfolipasa A2

AA

PGD2

PG endoperoxido Sintetasa

PGG2

Peroxidasa

PGH2

Prostaciclina Sintetasa Tromboxano Sintetasa

15-LOX

Peroxidasa

15-HPETE

12-LOX

12-HPETE

5-LOX

5-LOS Peroxidasa

Peroxidasa

5-HPETE

Epooxigenasa

Epóxidos

Vía No Enzimática

Isoprostanos

PGI2

6 ceto PGF1a

TXA2 + MDA + HHT TXB2

15-HPETE LXA LXB 12-HPETE 5-HPETE LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

LTE4

LTF

Corticoesteroides Efectos Guillermo Alberto Keller

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Metabolismo: Carbohidratos y Proteínas: Protege los tejidos dependientes de glucosa (Cerebro y Corazón)

-

Hígado: Glucógenogénesis y neoglucogénesis a partir de aminoácidos y glicerol (se induce fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, fructosa 2,6 bisfosfatasa, y glucosa-6-fosfatasa) Periferia: Menor Utilización de Glucosa, Aumento de la lipólisis (mas aminoácidos y glicerol para neoglucogénesis) Lleva a la HIPERGLUCEMIA

Lípidos:

Giba de Búfalo Facies de Luna LLena

-

Redistribución Grasa en Hipercorticismo:

-

Labor Permisiva en lipólisis de adipocitos por: Hormona de Crecimiento

ß Adrenérgicos

111

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Agua y Electrolitos: En el Túbulo Distal y Túbulo Colector: -

+

Aumenta la reabsorción de Na (Células Principales) +

+

-

Aumenta la excreción de K (Células Principales) e H (Células Intercaladas)

-

Acción Permisiva sobre la función Tubular

Conservación del filtrado glomerular Menor captación intestinal de Calcio Aumento de la Calciuria

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormonas Suprarrenocorticales - Efectos:

Cardiovasculares: -

Los glucocorticoides aumentan la reactividad vascular a otras sustancias tensoactivas (Aumento de receptores adrenérgicos) Fibrosis Cardíaca (cambios fibróticos inhibibles por espironolactona)

Músculo: Debilidad, y fatiga por: - Aldosterona: Hipokalemia - Glucocorticoides: miopatía por esteroides

SNC: Déficit: Depresión, apatía, irritabilidad, psicosis Aumento: Euforia, insomnio, inquietud, aumento de actividad motora

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormonas Suprarrenocorticales - Efectos:

Sangre: -

Eritrocitosis Linfocitopenia Eosinofilopenia Monocitopenia Basofilopenia Aumento de los PMN (aumento de liberación desde médula ósea, disminución de la eliminación, aumento de la desmarginación de paredes vasculares.

Antiinflamatorio Inmunosupresión

112

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormonas Suprarrenocorticales - Efectos: Potencia Antiinflamatoria

Compuesto Cortisol

Potencia para Retener Sodio

Vida Media Biológica

Dosis Equivalente

1

1

8 a 12 Hs

20

Cortisona

0.8

0.8

8 a 12 Hs

25

Fludrocortisona

10

125

8 a 12 Hs

Prednisona

4

0.8

12 a 36 Hs

5

Prednisolona

4

0.8

12 a 36 Hs

5

6 α-metilprednisolona

5

0.5

12 a 36 Hs

4

Triamcinolona

5

0

12 a 36 Hs

4

Betametasona

25

0

36 a 72 Hs

0.75

Dexametasona

25

0

36 a 72 Hs

0.75

Corticoesteroides Farmacocinética Guillermo Alberto Keller

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Vía Local

Compuestos Alclometasona Amcinonida Betametasona Clocortolona Cortisol (hidrocortisona) Desoximetasona Dexametasona Diflorasona Fluocinolona Fluocinonida Flurandrenolida Halcinolida Metilprednisona Metilprednisolona Mometasona Triamcinolona

Inhalación

Beclometasona Dexametasona Flunisolida Triamcinolona

Oftálmica

Prednisolona Dexametasona Fluorometolona Medrisona

Vía

Compuestos

Oral

Betametasona Cortisol (hidrocortisona) Prednisolona Prednisona Cortisona Acetato Dexametasona Fludrocortisona Flunisolida Metilprednisolona Parametasona Triamcinolona

Soluciones Oticas

Desonida

Enema / Supositorios

Cortisol (Hidrocortisona)

Nasal

Flunisolida

Inyectable

Betametasona Cortisol Prednisolona Cortisona Dexametasona Metilprednisolona Triamcinolona

113

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormonas Suprarrenocorticales – Cinética:

Unión Proteica: 90% -

CBG (Transcortina): Alta afinidad y baja capacidad Albúmina: Baja Afinidad y Alta Capacidad

Embarazo y Estrógenoterapia: - Aumenta CBP - Aumento de cortisol plasmático total - Aumento de Cortisol libre

Metabolismo -

Reducción del doble enlace 4,5 (Hepática y extrahepática) Reducción del grupo 3-cetona a 3 hidroxil (hepática) Seguido de conjugación con sulfato o glucurónico.

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Hormonas Suprarrenocorticales – Química:

Doble enlace 4,5: -

Esencial para la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide

Grupo 3-cetona: -

Esencial para la actividad glucocorticoide y mineralocorticoide

11 ß Hidroxilo: -

Esencial para la actividad glucocorticoide pero no para la mineralocorticoide

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Compuestos Suprarrenocorticales – Estructura Química:

114

Corticoesteroides Efectos Adversos Guillermo Alberto Keller

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Compuestos Suprarrenocorticales – Toxicidad:

Supresión de Tratamiento: -

Agravamiento de la enfermedad fundamental Insuficiencia Suprarrenal Aguda Sindrome de Supresión de Glucocorticoides: Fiebre, Mialgias, Artralgias y Malestar General Pseudotumor Cerebral: Incremento de la PIC con papiledema.

Uso continuo de dosis suprafisiológicas de corticosteroides: -

Liquidos y Electrolitos: Alcalosis hipokalémica, edema e hipertensión Úlcera Péptica? Hiperglucemia Mayor sensibilidad a infecciones Osteoporosis y Osteonecrosis Miopatía (músculos proximales) Alteraciones conductuales: nerviosismo, insomnio, psicosis, depresión, tendencias suicidas. Cataratas (sobre todo en niños) Alteracion del crecimiento en niños Hábito Cushingoide: redistribución grasa, estrías, equimosis, acné e hirsutismo.

Corticoesteroides Usos Terapéuticos Guillermo Alberto Keller

115

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Glucocorticoides – Aplicaciones (I):

Tratamiento de Reemplazo: -

Insuficiencia Suprarrenal

Enfermedades Reumáticas: -

Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Weneger Arteritis de Células Gigantes Artritis Reumatoide Osteoartritis Tendonitis, Bursitis Sindromes Vasculíticos

Enfermedades Renales: -

Síndrome Nefrótico

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Glucocorticoides – Aplicaciones (II):

Cuadros Alérgicos: -

Fiebre de Heno Urticaria Enfermedad del Suero Dermatitis de Contacto Reacciones Farmacológicas Picaduras de Abejas Edema Angioneurótico

Asma Bronquial Cuadros Oculares y Cutáneos Edema Cerebral

Anti-inflamatorios Esteroideos: Corticosteroides suprarrenales Glucocorticoides – Aplicaciones (III):

Cuadros Gastrointestinales: -

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

ACV y Lesión de la Médula Espinal Cuadros Malignos: -

Leucemia Linfocítica Aguada Linfomas

Cuadros Autoinmunes: -

Hepatitis Autoinmune Anemia Autoinmune Trombocitopenia Autoinmune

Transplantes Infecciones: -

Paciente HIV+ con Pneumonía por Pneumocistis carinii Meningitis por Haemophilus influenzae tipo b

116

Cátedra de Farmacologí Farmacología Módulo:

Neurofarmacologí Neurofarmacología DrogasAnestesicas

Cátedra de Farmacologí Farmacología

TEMA: Anestésicos Generales y Locales

Anestésicos Generales



•

Anestésiscos Parenterales – – – –

•

Tiobarbitúricos (Tiopental, Tiamilal, Metohexital) Propofol Etomidato Ketamina

Anestésicos Inhalatorios – – – – – – –

Halotano Isoflurano Enflurano Desflurano Sevoflurano Óxido Nitroso Xenón

117



Anestésicos Parenterales



Anestésicos Parenterales:

Características Generales:

Hidrófobos

Redistribución: 1. SNC 2. Otros tejidos

Anestesia Rápida (luego de 1 ciclo cardíaco)

Vida Media Sensible al Entorno - Depende de:

Lipofilia

Tasa metabólica

Dosis




118




Características Generales:

Dosis Menor en:

Miocardiopatías

Insuficiencia Cardíaca

Shock

Ancianos

(Flujo Preferencial a SNC)

(Vd Menor)



Anestésicos Inhalatorios



Anestésicos Inhalatorios: Margen

de Seguridad ( LD50 / ED50 = 2-4

Se redistribuyen entre todos los tejidos Alcanzan el equilibrio cuando la presión parcial del gas es igual en todos los tejidos (Presión del Gas inspirado) La concentración de cada tejido será distinta. Depende del Coeficiente de partición. Son más solubles en Grasa que en sangre Puede monitorearse su farmacocinética midiendo el Gas espirado: PGAS Inspirado = PGAS Volumen alveolar EQUILIBRIO

119



Anestésicos Inhalatorios:

El tiempo para alcanzar el equilibrio depende de la solubilidad:

Insolubre en sangre / tejidos Equilibrio Rápido

Soluble en Grasa

Se tarda en alcanzar el equilibrio

La inducción anestésica se alcanza cuando la

PCEREBRAL = MAC

Es rápido: El cerebro está bien perfundido. Se da poco despues que la PALVEOLAR = MAC Puede acelerarse: Aumentando la presión inspirada del Gas.



Anestésicos Inhalatorios:

Tiempo de Eliminación: Depende de la solubilidad en tejidos:

Insolubles en tejidos: El mismo tiempo de la inducción

Solubles en tejidos: Tiempo mas prolongado que depende del tiempo de administración



Anestésicos Locales

120



Anestésicos Locales: Mecanismo de Acción:

Previenen la generación y conducción del impulso nervioso

Interactúan con canales de sodio sensibles a voltaje

Subunidad Beta 1

Subunidad Beta 2

Subunidad Alfa

Dominio I

Dominio II

Dominio III

Dominio IV (Segmento 6)



Anestésicos Locales: Acción Dependiente de Frecuencia y Voltaje:

Nervio en Reposo:

Menos sensible a la anestesia

Estimulo repetitivo:

Mayor sensibilidad a la anestesia

El Anestésico accede al sitio de fijación solo cuando el poro está abierto Sensibilidad diferencial de las fibras:

(RANVIER)

1.

Dolor

2.

Temperatura, tacto, sensibilidad profunda

3.

Motoras

Dependencia del pH: (7,2 Vs 9,6) Uso con Vasoconstrictores



Anestésicos Locales: Efectos Adversos Neurológicos:

Estimulación (Inquietud, temblor, Convulsiones)

Depresión (Depresión hasta paro)

Cardiovasculares: Excitabilidad Frecuencia de conducción Fuerza de contracción

Músculo Liso:

Broncodilatación

Vasodilatación

Raquideo o intraperitoneal: Tono GI y Contracciones Bloqueo Neuromuscular y neuroganglionar

121



Anestésicos Locales: Metabolismo Esteres:

Colinesterasa Plasmática

No presente en LCR – Metabolismo lento

Amidas:

N-desalquilación

Hidrólisis

El metabolismo es del Compuesto libre – NO UNIDO A PROTEÍNAS Eliminación Renal

PRILOCAINA: Hidrólisis a O-Toluidina

METAHEMOGLOBINEMIA

Hipnoanalgésicos Opioides Morfina y otros agonistas opioides


Hipnoanalgésicos Opioides Receptores

122

Morfina y Agonistas Opioides Receptores En el Sistema Nervioso Central se encuentran 3 tipos de receptores:

Mu (µ µ)

MOP

Kappa (κ κ)

KOP

Delta (δ δ)

DOP

Otros Receptores Propuestos: • Nociceptina / Orfanina FQ (N/OFQ) [NOP] • Sigma (σ) • Epsilon (ε) • Iota (ι) • Lambda (λ) • Zeta (ζ)

Hipnoanalgésicos Opioides Clasificación

Morfina y Agonistas Opioides Clasificación Farmacos

Péptidos Opioides

Agonistas

Agonistas Antagonistas

Antagonistas

Subtipo de Receptor Mu

Delta

Encefalinas

Agonista Total

Agonista Total

Endorfina ß

Agonista Total

Agonista Total

Dinorfina

Agonista Parcial

Codeína

Agonista Parcial

Agonista Parcial

Etorfina

Agonista Total

Agonista

Agonista Total

Fentanil

Agonista Total

Meperidina

Agonista Total

Metadona

Agonista Total Agonista Parcial

Agonista Parcial

Morfina

Agonista Total

Butorfanol

Agonista Parcial

Buprenorfina

Agonista Parcial

Dezocina

Agonista Parcial

Nalbufina

Antagonista

Pentozocina

Antagonista / Agonista Parcial

Naloxona

Antagonista

Kappa

Agonista Total

Agonista Total Agonista Total Agonista Total Agonista Total Antagonista

Antagonista

123

Hipnoanalgésicos Opioides Farmacocinética

Morfina y Agonistas Opioides Morfina - Farmacocinética Absorción: Se absorben bien por: • Vía oral (o Rectal) Biodisponibilidad: 25% – Efecto menor v.o. que parenteral (primer paso hepático)

– Codeína y Oxicodona: Alta potencia oral (tienen un metilo en el hidroxilo aromático C3 que las protege de su conjugación) • Nasal y bucal (Lipofílicos) • Transdermico (Los más solubles en lípidos) (ej. fentanilo) • Subcutánea e Intramuscular. Distribución: • 33% unido a proteínas • Musculo: Concentraciones bajas, pero sirve de reservorio • Sólo pequeñas cantidades pasan BHE – Sustitución del hidroxil aromático en C3 (Heroína, codeína): Mayor pasaje de BHE.

• •

Facil pasaje de Placenta y BHE en neonatos. Morfina pasa menos que codeína, heroína y metadona

Morfina y Agonistas Opioides Morfina - Farmacocinética Biotransformación: •

• •

•

Glucuronidación - metabolitos inactivos y activos. Ej:Morfina 6 glucurónido • acciones indistinguibles de las de morfina; • mayor dificultad para pasar BHE • Es parte importante de la acción analgésica crónica. • Vida media de morfina: 2-3 Hs. 6-Glucurónido: más larga N-Desmetilación por CYP3A O-Desmetilación por CYP2D6 [Variabilidad Genética] – Codeína, oxicodona e hidrocodona: generan metabolitos mas activos – Meperidina: Genera normeperidina (Riesgo de convulsiones) • Aumenta con la dosis e insuficiencia renal Metabolismo oxidativo: fenilpiperidinas (Fentanilo, alfentanil, sulfentanil)

Eliminación:

– Se excreta muy poca morfina sin cambios – Se elimina por filtración glomerular Ej: morfina-3-glucurónido – Hay circulación enterohepática de morfina y sus glucurónidos

124

Morfina y Agonistas Opioides Morfina - Farmacocinética Nombre

Dosis (mg) Equivalente

Potencia Oral/Parenteral

Duración de Analgesia (hs)

Eficacia Máxima

Potencial de Adicción

Morfina

10

Baja

4-5

Alta

Alta

Hidromorfona

1.5

Baja

4-5

Alta

Alta

Oximorfona

1.5

Baja

3-4

Alta

Alta

Metadona

10

Alta

4-6

Alta

Alta

Meperidina

60-100

Media

2-4

Alta

Alta

Fentanil

0.1

Solo Parenteral

1-1.5

Alta

Alta

Sufentanil

0.02

Solo Parenteral

1-1.5

Alta

Alta

Alfentanil

Titulada

Solo Parenteral

0.25-0.75

Alta

Levorfanol

2-3

Alta

4-5

Alta

Alta

Codeína

30-60

Alta

3-4

Alta

Media

Oxicodona

4.5

Alta

Media

3-4

Moderada

Media

Dihidrocodeína

16

Media

3-4

Moderada

Media

Propoxifeno

60-120

Solo Oral

4-5

Muy Baja

Baja

Pentazocina

30-50

Media

3-4

Moderada

Baja

Nalbufina

10

Solo Parenteral

3-6

Alta

Baja

Buprenorfina

0.3

Solo Parenteral

4-8

Alta

Baja

Butorfanol

2

Solo Parenteral

3-4

Alta

Baja

Hipnoanalgésicos Opioides Fármacos Específicos

Morfina y Agonistas Opioides Morfina – Propiedades Farmacológicas Sistema nervioso central: • Analgesia: – Selectiva - Mejor para “dolores sordos” – Efectiva en Dolor nociceptivo – Poca eficacia en el Dolor neuropático – Sitios de acción: raquídeos y suprarraquídeos – Mecanismos de acción: receptores de opioides de nervios aferentes. – Naloxona antagoniza – Analgesia mediada por Delta es por asta dorsal,vía raquídea. K1 raquídeo, K3 supraespinal • Depresión del reflejo tusígeno (Efecto directo en el centro bulbar) • Respiración – Efecto directo sobre centros respiratorios (aun con pequeñas dosis). – Se ve en intoxicaciones. Raro a dosis bajas • Inhiben la sensacion de alarma, pánico y ansiedad.

125

Morfina y Agonistas Opioides Morfina – Propiedades Farmacológicas Sistema nervioso central: • Euforia, cambios de ánimo. No aclarado • Náuseas y vómitos (estimulación de área postrema) • Hipotálamo: – Disminución leve de la temperatura corporal – Efectos Neuroendócrinos: • Hipotálamo: inhibe GnRH y CRF • Entonces, Menor: LH, FSH, ACTH, testosterona y cortisol • Agonistas Mu aumenta prolactinemia • Miosis – Excitación parasimpática (Núcleo de Eddinger-Westphal) – Dosis altas: pupilas puntiformes • Convulsiones: – Con dosis muy altas – No responde a Anticonvulsivantes. Si a naloxona

Morfina y Agonistas Opioides Morfina – Propiedades Farmacológicas Aparato Digestivo: • •

•

•

Estómago: Disminuye secreción de ClH y motilidad, Tono Intestino delgado – Disminuye secreciones biliares, pancreáticas e intestinales – Retrasa digestión, Incrementa tono en reposo – Espasmos Intestino grueso – Disminución o abolición de ondas propulsoras – Aumenta el tono hasta el espasmo – Retrasan tránsito. Desecación de heces Vías biliares – Constricción del esfínter de Oddi (Aumenta X10 la presión del colédoco) – Atropina sólo previene parcialmente el espasmo biliar – Alivio con Antagonistas de opioides y Nitroglicerina sublingual. – Meperidina, fentanilo y algunos agonistas y antagonistas producen aumentos menos pronunciados de la presión.

Morfina y Agonistas Opioides Morfina – Propiedades Farmacológicas Aparato Cardiovascular: • A dosis normales: – vasodilatación periférica – inhibición de reflejos barorreceptores (hipotensión ortostática, desmayo) • Induce descarga de histamina • Pacientes coronarios: Consumo de Oxígeno y Trabajo cardíaco Otros: •

Uréter y vejiga: aumentan tono y amplitud de contracciones del uréter. Inhiben reflejo de micción. Hay tolerancia a estos efectos

•

Piel – Vasodilatación cutánea – Enrojecimiento de cara, cuello y tórax (descarga de histamina) – Por eso, sudación y parte del prurito

126

Morfina y Agonistas Opioides Otros Fármacos Codeína: • 60% más eficaz por vía oral • Su efecto analgésico se debe a conversión a morfina (10%) • Acciones antitusivas por receptores que fijan codeína Metadona: • • • •

Acción más prolongada Utilidad en la desintoxicación y control de adictos Sintomas de supresión mucho mas leves Tolerancia y dependencia física: (lenta y prolongada)

Morfina y Agonistas Opioides Otros Fármacos

Naloxona, naltrexona, nalmefeno: – Son derivados de la morfina con sustitutos voluminosos en N17. – Mayor afinidad por receptores mu – Duración de Acción: • Breve (naloxona 1-2 hs) • Prolongada (Naltrexona y nalmefeno hasta 48 hs)

– Reversión en 1-3 min de los efectos opioides – Solos no ejercen acción. – Pueden precipitar sindrome de supreción

Hipnoanalgésicos Opioides Indicaciones

127

Morfina y Agonistas Opioides Indicaciones •

Analgesia – Dolor intenso constante. – Poco efectiva en dolores punzantes o intermitentes.

•

Edema Agudo de Pulmón – Disminución de la percepción de la disnea – Reducción de precarga y poscarga

•

Tos

•

Diarrea (loperamida, difenoxilato; disentería, a veces morfina)

•

Anestesia – Sedante – Ansiolítico, analgésico.

Hipnoanalgésicos Opioides Efectos Adversos

Morfina y Agonistas Opioides Efectos Adversos • • • • • • • • •

Inquietud conductual, temblores, hiperactividad (Disforia) Depresión respiratoria Nauseas y vómitos Aumento de presión intracraneana Hipotensión ortostática acentuada por hipovolemia Estreñimiento Retención urinaria Prurito alrededor de nariz Urticaria (E.V.)

Precauciones: • Uso de agonistas puros con agonistas parciales • Lesiones encefálicas (Hipercapnia – Vasodilatación cerebral – PIC) • Embarazo: Dependencia física del neonato • Función pulmonar alterada • Función renal y hepática alterada

128

Hipnoanalgésicos Opioides Adicción

Morfina y Agonistas Opioides Adicción Farmacodependencia: • Tolerancia – Aparece con la primer dosis – Se ve clinicamente en 2-3 semanas de exposición frecuente – Mas rápida con: Grandes dosis a intervalos cortos – Distinta para cada efecto. • Dependencia física – Sindrome de Abstinencia • Rinorrea, lagrimeo, escalofríos, piloerección, • hiperventilación, hipertermia, midriasis, mialgias, vómitos, diarrea, • ansiedad y hostilidad. – Morfina o Heroína: Inicio 6-10 hs de la última dosis, máximo en 36-48 hs – Metadona: inicio lento y sostenido 2 semanas. Menos intenso. – Puede precipitarse por antagonistas. • Dependencia psíquica

Morfina y Agonistas Opioides Adicción Tolerancia a efectos de opioides Alta

Moderada

Minima / Nula

Analgesia Euforia, disforia Perturbación mental Sedación Depresión respiratoria Antidiuresis Nauseas y vómitos Supresión de la tos

Bradicardia

Miosis Estreñimiento Convulsiones Acciones antagonistas

129

Morfina y Agonistas Opioides Adicción Tratamiento: – Muy complejo – NO ADMINISTRAR ANTAGONISTAS (salvo intoxicación aguda); PUEDE DESENCADENAR ABSTINENCIA – Se puede reemplazar con metadona, se emplean otros fármacos. – Apoyo psicoterápico

Hipnoanalgésicos Opioides Intoxicación Aguda por Opioides

Morfina y Agonistas Opioides Intoxicación Aguda por Opioides Síntomas: – – – – – – – – – –

Estupor o coma Frecuencia respiratoria muy baja. A veces, cianosis Presión arterial primero normal, luego desciende Pupilas simétricas y puntiformes Disminución del volumen urinario Hipotermia Flaccidez Convulsiones (raras, más frecuentes en niños) La muerte es por depresión respiratoria Tríada: • coma, • pupilas puntiformes, • depresión respiratoria

130

Morfina y Agonistas Opioides Intoxicación Aguda por Opioides Tratamiento: – Medidas Generales – Permeabilidad de vía respiratoria – Ventilar al paciente – Antagonistas opioides: naloxona

Farmacologí Farmacología Cardiovascular Generalidades


Farmacología Cardiovascular Generalidades Temario: •

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

•

Diuréticos

•

Fármacos utilizados en la isquémica miocárdica

•

Inotrópicos

•

Otros fármacos utilizados para la HTA

•

Antiarritmicos

•

Tratamiento de las hipercolesterolemia y dislipemias

•

Antiagregantes plaquetarios y anticoagulación

131

Farmacologí Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina

Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Inhibidores de ECA:

Angiotensina I IECA

Angiotensina II ECA

Bradiquinina

Metabolitos poco activos

Inhiben el Asa de retroalimentación negativa corta y larga: Mayor liberación de Renina La Angiotensina I se desvía por otras vías metabólicas: Genera Angiotensina (1-7)

Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Farmacología Clínica de los IECA: Clasificación 1. Con Sulfhidrilo, relacionados con el captopril (fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril) 2. Con Dicarboxilo, relacionados con el enalapril (lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, espirapril, perindopril, indolapril, pentopril, indalapril, cilazapril) 3. Que contienen Fósforo, relacionados con el Fosipril Eliminación Renal (Salvo fosinopril y espirapril que se eliminanan por riñon y metabolismo hepático)

132

Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Aplicaciones Terapéuticas de IECAs: Hipertensión Arterial Disfunción Sistólica del Ventrículo Izquierdo I.A.M. Deterioro Renal Progresivo:

Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Efectos Adversos de IECAs: Hipotensión: • Se da con la primer Dosis • Mayor peligro en pacientes con: ICC, o HTA tratada con múltiples drogas, o poca ingesta de sal Tos Seca: • Mas frecuente en Mujeres • Aparece entre 1 Semana y 6 meses del inicio del tratamiento. Hiperkalemia: • En sujetos Predispuestos: con Insuficiencia Renal o que Toman diuréticos ahorradores de Potasio, Suplementos de Potasio, Bloqueantes ßadrenérgicos, o AINES Insuficiencia Renal Aguda: • En sujetos con estenosis bilateral de la Arteria Renal

Farmacología Cardiovascular Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina Efectos Adversos de IECAs: Potencial Fetopático: • 2°y 3°Trimestre: Oligoamnios, Hipoplasia de la bóveda craneal y pulmonar, RCIU, Muerte Exantema Cutáneo: Exantema Maculopapular Edema Angioneurótico: • Inflamación rápida de Vías Aerea Superiores. • Por acumulación de Bradicinina, inducción de Autoanticuerpos o inhibición del inactivador de la complemento 1-esterasa. Disgeusia: Mas frecuente con captopril

133

Farmacologí Farmacología Cardiovascular Antagonistas de Receptores de la Angiotensina

Farmacología Cardiovascular Antagonistas de los receptores de Angiotensina Antagonistas No Péptidos de los Receptores de AT: Efectos Farmacológicos: • Los de utilidad clínica son antagonistas AT1. Evitan: •

Respuestas presoras rápidas

•

Respuestas presoras lentas

•

Efectos estimulantes sobre SN Simpático Periférico

•

Liberación de catecolaminas suprarrenales

•

Secreción de aldosterona

Farmacología Cardiovascular Antagonistas de los receptores de Angiotensina Antagonistas No Péptidos de los Receptores de AT: Efectos Adversos: Losartán: • No causa Tos • No se relaciona con Edema Angioneurótico • Puede dar hipotensión en personas con Renina Alta • Hiperkalemia en sujetos con nefropatía o que toman ahorradores de Potasio • Potencial Fetopático • Molestias gastrointestinales • Cefalalgia • Aturdimiento

134

Farmacología Farmacolog ía Cardiovascular Cardiovascular Diuréticos

Diuréticos de Asa Asa Diur éticos de

Farmacología Cardiovascular Diuréticos

Mecanismo y sitio de Acción: •

Inhiben el Simporte Na+-K+ / 2Cl- (uniéndose al sitio del Cl -)

•

Son de Techo Alto: TP : Resorbe el 65% del FG Asa: Resorbe 25% Segmento Posterior

135

Farmacología Cardiovascular Diuréticos Efectos: • Aumento de la Excreción de Na.Cl , y también: K +, H + y Ácidos Titulables (Por Aumento de Na + en Nefrona Distal) • Inhiben la Resorción de Ca2+ y Mg2+ • Aumento de Capacitancia Venosa: Ideal para EAP (Menor Presión de llenado de Ventrículo Izquierdo)

Farmacología Cardiovascular Diuréticos Efectos Adversos: • • • • • • • • • •

Hiponatremia Hipotensión, FG Reducido, Colapso Circulatorio TEP Encefalopatía Hepática (Enfermedad Hepática previa) Alcalosis Hiperclorémica Hipokalemia e Hipomagnesemia - ARRITMIAS Hipocalcemia - Tetania Ototoxicidad (Tinnitus, Vertigo y Sordera) Por cambios electrolíticos de la endolinfa Ac. Etacrínico: Hiperuricemia, Aumento de Glucemia, LDL, y TG y baja el HDL Exantemas, Fotosensibilidad, parestesias, depresión de Médula Ósea, Alteraciones G.I.

Farmacología Cardiovascular Diuréticos Indicaciones: •

EAP

•

ICC

•

HTA (No de 1°Elección)

•

Edema por: Sind. Nefrótico Cirrosis IRC IRA (Conversión de Oligúrica a no Oligúrica)

•

Aumentar la Eliminación de fármacos

•

Tratamiento de Hipercalcemia

136

Tiazidas yy Tiazidas Diuréticos Diur éticos Relacionados Relacionados

Farmacología Cardiovascular Diuréticos • • • •

Son Sulfonamidas Derivados de la Benzotiadiazina (Los Antiguos) Inhiben el Simporte Na+ / Cl- (Se Unen al sitio del Cl-) En el Tubulo Distal y Tubo Conector

Efectos: • Aumento de la Excreción de Na+ (Techo 5% del Filtrado), Cl•

Aumenta la eliminación de K + y H + (Por aumento de Na + en T.D.)

•

Eliminación de Ácido Úrico:

•

Aumenta la Eliminación de Ca2+ (Crónico), y Mg2+

•

Atenúan el transporte de solutos en el segmento diluyente: Menor capacidad de dilución de orina en la diuresis osmótica.

Agudo: Aumenta Crónico: Disminuye

Farmacología Cardiovascular Diuréticos Toxicidad: • SNC: Vértigo, cefalalgia, parestesias, xantopsia, debilidad • GI: Nauseas, Vómitos, diarrea, cólico, anorexia, estreñimiento, colecistitis, pancreatitis • Sexuales: Impotencia, Disminución de la Libido • Piel: Fotosensibilidad, exantemas. • Disminución del LEC, Hipotensión, • HipoKalemia, Hiponatremia, Hipocloremia, Hipomagnesemia, • Hipercalcemia, Hiperuricemia • Intolerancia a la Glucosa: Menor Secresión de Insulina Hipokalemia • Aumento de LDL y TG

137

Farmacología Cardiovascular Diuréticos Usos:

• Edema por: ICC Cirrosis Sind. Nefrótico IRC GN Aguda Secundario a Corticoides • • • • •

HTA Nefrolitiasis (Menor eliminación de Calcio) Osteoporosis DBT insípida nefrogénica Intoxicaciones por Halogenuros ( Ej: Br) (Se excretan igual que el Cloro)

Antagonistas de de la la Antagonistas Aldosterona Aldosterona


Generalidades: • Ahorradores de Potasio • Menor función del Canal de Na+ del Conducto Colector regulado por Aldosterona, por antagonismo sobre el receptor • Mayor efecto cuanto mayor sea la concentración de aldosterona

138


Efectos Adversos: • • • • •

Hiperkalemia Ginecomastia, Impotencia, Disminución de la libido, hirsutismo, voz grave, alteraciones menstruales. Diarrea, gastritis, Hemorragia gástrica, úlcera péptica Somnolencia, letargia, ataxia, confusión, cafalalgia Exantemas cutáneos

Farmacologí Farmacología Cardiovascular Fármacos utilizados en la isquemia Miocárdica

Farmacología Cardiovascular Fármacos utilizados en la isquemia miocárdica

Medicamentos Antianginosos: •

Nitratos Orgánicos: – Dinitrato de isosorbida – Nitroglicerina

•

Bloqueantes Beta

•

Bloqueantes Calcicos

139

Farmacología Cardiovascular Fármacos utilizados en la isquemia miocárdica

Nitroglicerina: • •

Mecanismo: Conversión de nitritos intracelulares a óxido nítrico Efectos: – Dilatación de grandes venas (Menor Precarga y consumo de O2) – Dilatación coronaria ?

• •

Metabolismo hepático Efectos Adversos: – Cefalea – Bochornos – Taquicardia

•

Tolerancia: Es necesario un período libre de fármaco

Farmacologí Farmacología Cardiovascular Inotrópicos

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Glucósidos Cardíacos Presentes en Platas, Sapos, etc. Digital (Dedalera): Digitalis purpurea (William Withering, 1785)

Digitalis lanata

Strophanthus gratus:

- Digoxina - Digitoxina

Uabaína

140

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Mecanismo de Acción Inhibición de la ATPasa de Na/K Efecto Inotrópico Positivo: •

Aumentan la rapidez de acortamiento del músculo cardíaco.

•

Incrementan el trabajo sistólico para un volúmen o presión determinada.

•

Se observa en músculo ventricular y auricular.

•

No se observa desensibilización ni taquifilaxia.

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Farmacocinética

Digoxina: T½ = 36-48 Hs Vd = 4-7 l / Kg [Principal reserva en músculo estriado y no Tejido adiposo] Excreción sin cambios por vía renal (33% de la reserva corporal por día) En la Hiperazoemia Prerrenal la depuración de digoxina corre pareja con la de urea (Parte de lo filtrado puede reabsorverse) Cruza libremente placenta

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Digoxina – Interacciones farmacocinéticas Fármaco

Mecanismo

Cambio de la Concentración

Colestiramina, Neomicina, Sulfasalazina

Menor Absorción

Decremento de 25%

Dar la Digoxina 8 Hs antes que el fármaco

Antiácidos Salvado Propafenona, Quinidina, Verapamilo, Amiodarona Tiroxina

?

Tratamiento

Decremento de 25%

Dispersión temporal de la Dosis

Menor Absorción

Decremento de 25%

Dispersión temporal de la Dosis

Menor Cl Renal, y Vd

Incremento de 50 – 100%

Decremento de la Dosis a 50% y vigilar las Concentraciones

Aumento del Cl Renal y Vd

Decremento Variable

Vigilar las Concentraciones

Aumento de la Absorción

Incremento de 40 – 100%


Albuterol

Aumento del Vd

Decremento de 30%


Captopril, Diltiazem, Nifedipina, Nitrendipina

Menor Cl, y/o Vd

Incremento Variable


Ciclosporina

Menor Cl Renal

Incremento Variable

Vigilar las Concentraciones con mayor Frecuencia

Eritromicina, Omeprazol, Tetraciclina

141

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Digoxina – Interacciones farmacodinámicas Mecanismo

Tratamiento

Antagonistas ß-adrenérgicos Verapamilo Diltiazem Flecainida Disopiramida Bepridil

Fármaco

Decremento de la conducción o de la automaticidad sinoauricular (SA) o de la unión auriculoventricular (AV)

Vigilar en busca de Bloqueo SA o AV

Diuréticos Perdedores de K

El K plasmático e hístico disminuido incrementa la automaticidad y favorece la inhibición de la Na-K ATPasa por la digoxina

Vigilar en busca de arritmias por toxicidad a la digoxina

Simpáticomiméticos

Automaticidad aumentada

Vigilar en busca de Arritmias

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Toxicidad por Digoxina Generales:

Delirio, Fatiga, Malestar gral, Confusión, Desvanecimiento, Sueños Anormales

Visuales:

Discromatopsias, halos

Gastrointestinales:

Anorexia, Nauseas, Vómitos, Dolor Abdominal

Respiratorios:

Respuesta Ventilatoria aumentada a la hipóxia

Cardíacos:

Arritmias (Mecanismos Directos y neurohormonales)

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Toxicidad por Digoxina Potasio y Digitálicos: Se inhiben entre sí en la unión a la ATPasa Hiperkalemia: Menos Efectos Hipokalemia: Mayor Efecto

Calcio:

La Automaticidad cardíaca anormal es inhibida por la hiperkalemia

Facilita la toxicidad por Digitálicos (Aceleración de la sobrecarga de reservas intracelulares de cálcio)

Magnesio: Disminuye la toxicidad por digitálicos

142

Farmacología Cardiovascular Inotrópicos - Digitálicos Tema: Toxicidad por Digoxina Cambios Electrocardiográficos Mas Frecuentes: Extrasístoles Ventriculares Unifocales o Multifocales. Bloqueo A-V 1°Grado Bigeminismo


Farmacología Farmacología del del Asma Asma ..


Tema: Asma Bronquial - Introducción Exposición al Antígeno

Evitación Ag + IgE en Mastocitos

Mediadores (LTs, PGs, His, etc.)

Antagonistas Muscanínicos, ß2 Agonistas, Teofilina Respuesta Rápida (Broncoconstricción)

Síntomas

Cromolín, Esteroides

Respuesta Tardía (Inflamación)

Esteroides

Hiperreactividad Bronquial

143


ß Agrenérgicos


Tema: ß Adrenérgicos

-

Relajan el Músculo Liso

-

Inhiben la liberación de Mediadores de los Mastocitos - Leucotrienos - Prostaglandinas

-

Modifican el transporte Mucociliar

-

Disminuyen la permeabilidad microvascular

Mecanismo: Aumento del AMPc


Tema: ß Adrenérgicos ß Adrenérgicos No Selectivos: Adrenalina: -

Gran Efecto Cardíaco (ß1) – Taquicardia, Arritmias, Aumento de la Angina Acción Rápida: En 15 Min SC o Inh, Dura 60-90 Min.

Isoproterenol: -

Gran Efecto Cardíaco (ß1) – Taquicardia, Arritmias, Aumento de la Angina Acción Rápida: En 5 Min, Dura 60-90 Min.

Isoproterenol: -

Sin ventajas, salvo su bajo costo

144


Tema: ß Adrenérgicos ß Adrenérgicos Selectivos (ß2): C L A S I C O S:

ß Adrenérgicos Selectivos (ß2): M O D E R N O S:

Broncodilatación Máxima: 30’ Duración: 3 - 4 Hs

Mayor Liposolubilidad

Inhalatorios:

Se Disuelven en las Membranas

-

Albuterol (Salbutamol) Bitolterol Metaproterenol (orciprenalina) Terbutalina

Tabletas: -

Acción por 12 o mas Horas

Metaproterenol Terbutalina

-

Inyección Subcutánea: -

Actúa como Depósito de liberación lenta.

Terbutalina

Formoterol Salmeterol


Tema: ß Adrenérgicos Inhalatorios: - IDM Inhalador de Dosis Medida Con Cl-F-C - IDM Con Espaciador - IPS Inhalador de Polvo Seco - Nebulizador (a Chorro o Ultrasónico) La Inhalación depende de: - Tamaño de partícula (2-5 µm) - Patrón Respiratorio - Geometría de la Vía Aérea 80 - 90% se Deposita en Boca – Faringe Partículas de 1-2 µm son exhaladas.


Tema: ß Adrenérgicos

http://www.ginasthma.com/

145


Tema: ß Adrenérgicos Efectos Indeseable: - Temblor de músculo estriado - Se desarrolla tolerancia - Esquemas de dosis crecientes para favorecer la tolerancia

-

Sensación de inquietud, aprención y ansiedad

-

Taquicardia - Mayor peligro en: - Coronariopatía preexistente - Arritmias preexistentes - Inhibidores de la MAO

-

PaO2: Desigualdades V/Q


Tema: ß Adrenérgicos Efectos Indeseable: -

Hipokalemia

-

Hiperglucemia

-

Hiperlactacidemia


Tema: ß Adrenérgicos Efectos Indeseable: -

-

Tolerancia / Taquifilaxia: -

Muy leve cambio de respuesta del múlculo liso luego de tratamientos prolongados

-

NO

EXISTE

EN

EL

USO

“SEGÚN

NECESIDAD”

Toxicidad Miocárdica de los Impelentes de Freón -

NO

EXISTE

EN

EL

USO

“SEGÚN

NECESIDAD”

146


Cromonas


Tema: Cromonas

Disminuyen la reactividad Bronquial

Uso Profiláctico

No Afectan el Tono del Músculo Liso

No Revierten el Broncoespasmo

Son sales Insolubles

Mala Absorción Oral

Uso Inhalatorio: IDM (2-4mg cada 6 hs) Absorción Menor al 10% - Excreción sin Cambios


Tema: Cromonas Acción: Previenen la degranulación Mastocitaria -

Evita la Entrada de Ca2+ al Mastocito por Interacción Ag-Ac Inhibición de PDE (In Vitro) Revierten los cambios Funcionales de leucocitos

Resultado: Inhibición de Respuestas Tempranas y Tardías

147


Tema: Cromonas Usos: - Antes de una Exposición Inevitable - Disminuír la Sintomatología y necesidad de otras drogas en el Asma Persistente. Valorar la Respuesta:

Prueba Terapéutica de 4 Semanas.

Efectos Adversos: -

Irritación Faringea Tos Sequedad Bucal Opresión Toracica Sibilancias

-

Dermatitis Miositis Gastroenteritis

Prevención con Agonistas ß2 Inhalatorios

En Menos del 2%


Metil-Xantinas


Tema: Metil-Xantinas

Teofilina: Es el más específico sobre músculo liso Aminofilina = Teofilina + Etil-endiamina Difilina: Metil-Xantina Sintética menos potente. Acción Corta.

Mecanismo de Acción: -

Antagonista de Receptores de Adenosina

-

Menor Contracción del Músculo Liso Menor Liberación de Histamina

Inhibición de la PDE ???

148


Tema: Metil-Xantinas Acciones: -

SNC:

-

Activación Cortical Alerta Posterga la Fatiga Nerviosismo, insomnio, temblor Convulsiones

-

-

-

Aumento de la secreción de HCl

Renales: -

CV:

-

Digestivo:

Diuresis Muy Leve

Inotrópico y Cronotrópico + - Aumento de la liberación de catecolaminas por inhibición de receptores de Adenosina - Vasoconstricción Ligera

-

Dosis Alta:

-

Dosis Muy Altas:

- Taquicardia Sinusal - Aumento de Gasto Cardíaco

-

Músculo Liso: -

-

- Vasodilatación (En cerebro Vasoconstricción)l

Broncodilatación

Músculo Esqueletico: -

Aumento de contractilidad Menor Fatiga Diafragmática en EPOC


Tema: Metil-Xantinas Uso: -

Alivia la Obstrucción en el Asma Agudo

Niveles Terapéuticos:

- 5-20 mg/l

Buen Efecto Terapéutico

- > 20 mg/l

Anorexia, Nauseas, Vómitos, Cefalea, Ansiedad Molestias Abdominales

- > 40 mg/l

Convulsiones y Arritmias

Medir 24 Hs después de iniciado (Gran Variabilidad)


Antagonistas Antagonistas Muscarínicos Muscarínicos

149


Tema: Antagonistas Muscarínicos

Son Antagonistas Competitivos de los Receptores Muscarínicos Bloquean: - Contracción de Músculo liso - Aumento de la Secreción de Moco

Elimina una PARTE de la respuesta debida a receptores muscarínicos.

Esta “PARTE” es de contribución Variable, Nunca es Total.


Tema: Antagonistas Muscarínicos Sulfato de Atropina en Aerosol: - Broncodilata como los ß2 en Asmáticos - Broncodilata mas que los ß2 en EPOC Efecto Adverso: - Sequedad Bucal - Retención Urinaria - Taquicardia - Pérdida de la Acomodación Visual - Agitación Bromuro de Ipratropio: - Derivado de Amonio Cuaternario - Mal absorción – No llega a SNC


Esteroides

150


Tema: Esteroides

Aumentan el Calibre Bronquial luego de administraciones prolongadas -

Por Inhibición de la liberación de AA y sus Derivados

Uso: - Pacientes que no mejoran adecuadamente con los broncodilatadores o que experimentan un empeoramiento de los síntomas a pesar del tratamiento de sostén broncodilatador.


Tema: Esteroides Administración Crónica: Riesgo de Supresión Suprarrenal -

Disminución Gradual luego de la mejoría del Paciente La administración de Dosis Bajas origina menor supresión administrada por la mañana. Tratamiento de dias Alternados Administración en Aerosol -

Corticosteroides liposolubles: -

-

Beclometasona Triamcinolona Budesonida Flunisolida

Mínima Absorción Sistémica Reducción de la Reactividad Bronquial (1-4 meses) Riesgo de Candidiasis Orofaringea - Ronquera


Terapéutica del Asma

151


Tema: Asma Bronquial Moderado

Severo

Intermitente

Leve Persistente

Persistente

Persistente

Síntomas

<= 2 veces por Semana

<2 veces por Semana

Diarios

Continuos

Síntomas Nocturnos

<= 2 veces por Mes

> 2 veces por Mes

> 1 / Semana

Frecuentes

Exacerbaciones

Breves

Puede afectar la Actividad

>2 por semana Pueden durar Días

Frecuentes

FEV1

>80%

>80%

60% - 80%

<60%

Variabilidad

<20%

20-30%

>30%

>30%


Corticoides Orales Antileucotrienos - Teofilina Agonistra ß2 Inhalatorios de Acción Prolongada Uso Reglado Corticosteroides Inhalatorios Uso Diario

Asma Moderado Persistente

Asma Leve Persistente

Asma Leve Intermitente

Agonistra ß2 Inhalatorios de acción rápida Según Necesidad Asma Severo Persistente

Dsminuir la Medicación según la mejoría


Initial Assessment History, Physical Examination, PEF or FEV1 Initial Therapy Bronchodilators; O2 if needed Good Response Observe for at least 1 hour If Stable, Discharge to Home

Incomplete/Poor Response

Respiratory Failure

Add Systemic Glucocorticosteroids Good Response

Poor Response

Discharge

Admit to Hospital

Admit to ICU

152


Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica


Tema: E.P.O.C. Drogas Utilizadas Broncodilatadores Inhalatorios -

-

Teofilina Corticoides Mucoquinéticos / Mucolíticos ATB Psicoactivos -

-

Anticolinérgicos – Bromuro de Ipratropio ß2 Adrenérgicos Combinaciones

-

Otros: - Alfa1-antritripsina - Antivirales - Diuréticos - Bloqueantes cálcicos - IECAs

Benzodiazepinas Antihistamínicos Fluoxetina

Vacunas Inmunoestimulantes (OM-85 BV)

Antimicrobianos Generalidades


153

Antimicrobianos Generalidades • Pasteur y Joubert (1877): Sistemas Antibioticos. • Sulfonamida (1936) • Penicilina (1941): Inicio de la Edad de Oro

Definición: • Inicial: Sustancias Producidas por microorganismos que poseen la propiedad de suprimir el crecimiento de otros. • Luego: Aparición de Sustancias similares sintéticas (Sulfonamidas, Quinolonas)


Definición:

Toxicidad selectiva


¿Sobre que tipo de gérmen ejercen su acción? • Antibacterianos • Antifungicos o antimicóticos • Antiviral • Antiparasitarios

154


¿Donde ejercen su acción? Inhibidores de: – – – –

Síntesis de la pared celular Sintesis proteica Metabolismo Sintesis de membrana celular


¿Qué acción ejercen?

-cidas versus

-staticos


¿sobre cuantos microorganismos ejercen su actividad?

Espectro: • Reducido • Ampliado • Amplio

155


¿Que debemos tener en cuenta?

(A la hora de administrar un antimicrobiano)

Antimicrobianos Generalidades Factores Modificadores: •

Concentración Mínima en Sitio de Acción > CIM

•

Acceso ATB al Sitio de Infección: Ej: LCR. – No Pasan compuestos Polares – Transporte Activo de Penicilina G en plexo Coroideo hacia LCR – Aumento de Permeabilidad en procesos inflamatorios

•

Grado de Ligadura Proteica: Para la Difusión Pasiva importa la Fracción Libre

•

Afectados por la eliminación renal: – Aminoglucósidos, Vancomicina, Flucitosina

•

Afectados por la eliminación Hepática: – Eritromicina, Cloranfenicol, Metronidazol, Clindamicina, Isoniacida, Rifampicina


Vías de Administración

•

Defensas del Huesped en el Sitio: – Insuficiencia de las concentraciones Bacteriostáticas (Necesita acción conjunta de los fagocitos) Necesita concentraciones Bactericidas: Ejemplo: Meningitis, Endocarditis, Infecciones en Neutropénicos, SIDA.

•

•

Factores Locales: – Pus: Se une y disminuye la actividad de Vancomicina y Aminoglucósidos. – Hematomas: La Hb liga penicilinas y Tetraciclinas. – Ph Acido: • < Actividad de Aminoglucósidos, eritromicina y clindamicina • > Actividad de Clortetraciclina, Metrofurantoína, Metenamina. – Anaerobiosis: < Actividad de Aminoglucósidos.

156


•

Edad: – Neonato: • Tetraciclinas: Manchas en Dientes y Detención de crecimiento Óseo • Cloranfenicol: Sind. Del Niño Gris (Disminución de la Función Hepática) • Fluoroquinolonas: Se Acumula en Cartilago de Crecimiento • Sulfonamidas : Desplaza a la Bilirrubina de la Albúmina – Kernicterus – Anciano • Funcion Renal Disminuída • Otosensibilidad Aumentada - Aminoglucósidos Genética: – Deficiencia de G6P-DH: Sulfonamidas, Nitrofurantoína, Cloranfenicol – Acetilación Rápida de Isoniacida: Concentraciones Subóptimas


•

Embarazo: – Estreptomicina: Hipoacusia en el Neonato – Tetraciclina: • Feto • Madre – Necrosis Adiposa Aguda – Pancreatitis – Disminución de la Función Renal • Lactación: Ac. Nalidíxico y Sulfonamidas en Leche Alergia: – ß Lactámicos, Eritromicina., TMP, Nitrofurantoína. – Fenómenos Alergicos con Ampicilina y Amoxicilina y hay infección con EBV


CIM

Concentración en el Sitio de Infección

CBM

Conc. Tóxica

Resistencia: •Mecanismos:

No llega al Objetivo Inactibación del ATB Modif del Aceptor

•Origen

Transmisión Vertical Transmisión Horizontal Recombinación Homóloga Modificación Restricción Mutación – Selección

Transporte Dependiente de Energía en Anaerobiosis Menor Cantidad de Porinas Falta de transportador Transducción: Bacteriófago Transformación: Captan DNA Libre Extracelular, Plásmidos, etc. Conjugación: Contacto por Pili Sexual Metilación Endonucleasas de Restricción

Lugar

Sitio Aceptor Transportador Gen Promotor de un Blanco Enzima Inactivadora

157

Antimicrobianos Generalidades Inhibición de la Sintesis de la Pared Celular Inhibición de la Función de Membrana Inhibición de la Síntesis Proteica

Inhibición de la Síntesis de Acidos Nucleicos

B Lactámicos

Unión a PBP Inhibición de Transpectidación (Síntesis de Peptidoglicano) Inhbición del Inhibidor de Autolisinas

Vancomicina, Teicoplanina

Inhiben la Síntesis de Peptidoglicano

Polimixinas

Detergente Catiónico en Membranas

Poliénicos

Receptor: Ergosterol

Azólicos

Inhibe la Síntesis de Ergosterol

Aminoglusósidos

Unión a P12 (Subunidad 30S) Bloquean al Complejo de iniciación Lectura Errónea del ARNm Degradación de los Polisomas a Monosomas

Tetraciclinas (Bacteriostáticas)

Se Une al 30S, bloqueando la unión del Aminoacil-ARNt

Cloranfenicol (Bacteriostáticas)

Se Une al 50S, Inhibe la Peptidil Transferasa

Macrólidos

Se Une al 50S, Inhibe la Peptidil Translocación

Rifampicina

Fijación a RNA Polimerasa DNA Dependiente

Quinolonas

Bloquean DNA Girasa

Sulfonamidas

Reemplaza al PABA, e inhibe a la Dihidropteroato Sintetasa

Antimicrobianos Generalidades Uso de Dos Antibióticos combinados: • •

Conbinación de Efectos Conbinación de Toxicidades

Cuantificación de la Velocidad de Acción Bacteriana (ATBs Solos Vs. Juntos) • Sinergismo • Indiferencia • Antagonismo Indicaciones: • Infecciones Mixtas • Causa Desconocida (Tratamiento Empírico) • Intensificación de Actividad Antibacteriana (Ej: Endocarditis) • Prevención de la Aparición de Resistencia (Ej: TBC) Desventajas:

Mayor Costo, Toxicidad, y Selección Filogenética.

Antimicrobianos Beta lactámicos


158

Antimicrobianos Beta Lactámicos

Penicilinas

Cefalosporinas

Carbapenemes

Penicilina G Penicilina V Meticilina

Nafcicilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina

Ampicilina Amoxicilina Carbenicilina

Ticarcilina Piperacilina Mezlocilina Azlocilina

Cefazolina Cefadroxilo Cefalotina Cefalexina Cefapirina Cefradina

Cefaclor Cefamandol Cefonicida Cefmetazol Cefotetán Cefoxitina Cefuroxima

Cefdinir Cefixima Cefoperazona Cefotaxima Ceftacidima Ceftibuteno Ceftizoxima Ceftriaxona Moxalactam

Cefepima

Imipenem Meropenem

Monobactamas Aztreonam

Antimicrobianos Beta Lactámicos Efectos Adversos: •

Hipersensibilidad

•

Diarrea

•

Nefritis

•

Neurotoxicidad – Convulsiones

•

Disfunción plaquetaria

•

Cefalosporínas: cefomandol - cefoperazona – Efecto disulfiram – Hemorragia

Inhibidores de la Síntesis de Proteínas

Aminoglucósidos

159

Quimioterápicos Antibióticos II Aminoglucósidos Mecanismo de Acción: •

Se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis de proteínas – Se unen a las proteínas de la subunidad 30S (subunidad menor) – Lectura incorrecta y terminación de ARNm

•

Las proteínas aberrantes se insertan en membrana y alteran la permeabilidad

Quimioterápicos Antibióticos II Aminoglucósidos Toxicidad: Se relaciona al tiempo de exposición (rara antes de 4 días) •

•

Nefrotoxicidad: (17%) – Sobre todo si el tratamiento es mayor a 7 días – Dosis dependiente – Menor en Monodosis diaria

– Se produce por acumulación en corteza renal (reabsorción en TCP) – Factores de riesgo: • Edad • Sexo femenino • Insuficiencia renal previa o hepática • Hipotensión • Nefrotóxicos concurrentes • Administración entre las 8 y 14 hs Ototoxicidad: Dosis Dependiente – Coclear (3-14%): 50% se recupera entre 1 semana y 3 meses – Vestibular (5%): Vértigo

Quimioterápicos Antibióticos II Aminoglucósidos Toxicidad: Bloqueo Neuromuscular: – Muy poco frecuente pero grave – En general por administración endovenosa rápida. • Inhiben la liberación de acetilcolina por disminución de la entrada de calcio (se comportan como magnesio) • Bloqueo de receptores nicotínicos postsinápticos Sindrome de malabsorción: (Neomicina v.o.) – Atrofia de microvellosidades Neutoroxicidad: Escotomas Reacciones Alergicas: rash hasta shock anafiláctico Embriotoxicidad: • Nefrotoxicidad fetal reversible • Sordera congenita Trombocitopenia, anemia, agrunocitosis

160

Antibióticos que actúan sobre ácidos nucleicos

Quinolonas

Quimioterápicos Antibióticos IV Quinolonas Mecanismo de Acción: •Inhiben la topoisomerasa II (DNA girasa) 1° Generación

Ac Nadilíxico Ac pipemídico Ac Oxolínico Cinoxacina

Activas contra enterobacterias

2° Generación

Ciprofloxacina, Norfloxacina Ofloxacina, Levofloxacina Nadifloxacina, Enoxacina Pefloxacina

Activas contra Bacilos aerobios gram negativos

3° Generación

Lemefloxacina Esparfloxacina Tosufloxacina Clinafloxacina

Activas contra bacilos aerobios gram negativos y cocos positivos

4° Generación

Gatifloxacina Trovafloxacina Moxifloxacina

Agregan actividad contra anaerobios

No fluoradas

Fluoradas

Quimioterápicos Antibióticos IV Quinolonas Efectos Adversos: • Gastrointestinales (<10%): – Nauseas, vómitos, diarrea, anorexia, dispepsia

•

Cutáneas (<2%):

•

Sistema Nervioso Central (<5%):

– Exantema, prurito, fotosensibilidad – Cefalea, mareos, insomnio, alucinaciones, sedación – Convulsiones (<0,5%)

•

Osteoarticulomusculares (<2%):

•

Cardiovasculares (<2%):

– Artralgias, tendinitis, ruptura aquiliana (Muy raro) – Hipotensión y taquicardia por liberación de histamina – Prolongación del QT (Hipomagnesemia relativa – quelan magnesio)

•

Otros: Shock anafiláctico, leucopenia, eosinofilia, hiperazoemia, cristaluria, nefritis intersticial, flebitis, aumento de transaminasas.

161


Macrólidos

Quimioterápicos Antibióticos II Macrólidos Generalidades: • •

Son de amplio espectro Basteriostáticos / Bactericidas (dependiendo de concentración)

Mecanismo de Acción: •

Se unen a la subunidad mayor (50S) cerca del sitio P. – Inhiben el crecimiento de la cadena polipeptidica (bloqueo del túnel) – Disocian los peptidil tRNA de los ribosomas – Alteración del ensamblaje de las unidades mayores.

Quimioterápicos Antibióticos II Macrólidos Efectos Adversos: En General son Infrecuentes • Gastrointestinales: – Nauseas, vómitos. Efecto Proquinético: diarrea, dolor cólico intenso • Alérgicos: Rash, fiebre, eosinofilia • Disbacteriosis y sobreinfección: Intestinal y vaginal • Mareos, cefalea, hipoacusia

162


Tetraciclinas

Quimioterápicos Antibióticos II Tetraciclinas Generalidades: • • • •

Espectro muy amplio Acción Bacteriostática Escasa tolerabilidad Aparición de resistencia

Uso limitado

Mecanismo de Acción: • Inhibición de la síntesis proteica • Se unen reversiblemente al rRNA 16S – Sitio principal: Impide el anclaje de aminoacil ARNt, – Sitio Secundario: Provoca lectura errónea.

Quimioterápicos Antibióticos II Tetraciclinas Efectos Adversos: •

Superinfección:

•

Irritación local:

•

Tejidos calcificados: (contraindicada en menores de 8 años)

– Disbacteriosis intestinal, Oral, vaginal, y sistémica en inmunodeprimidos – Anorexia, nauseas, vómitos, Úlceras esofágicas, Flebitis. – Hipoplasia del esmalte, pigmentación dentaria – Trastornos del crecimiento, embriotoxicidad ósea

163

Quimioterápicos Antibióticos II Tetraciclinas Efectos Adversos: • • • • •

Hepatotoxicidad: Mas frecuente en embarazadas (contraindicado) Nefrotoxicidad (por tetraciclinas envejecidas): Hipersensibilidad Fotosensibilidad cutánea por depósito. Embriotoxicidad: – Completamente contraindicadas en el embarazo.

Inhibidores de la Síntesis de Proteínas Cloranfenicol (Cloromicetina)

Quimioterápicos Antibióticos II Cloranfenicol • •

Amplio espectro Bacteriostático

Mecanismo de Acción: •

Unión reversible a subunidad 50S – – – –

Actúa como falso sutrato Se bloquea el ingreso de nuevos tRNA al sitio A Se detiene la elongación Terminación temprana de mRNA – Proteínas incompletas

164

Quimioterápicos Antibióticos II Cloranfenicol Efectos Adversos: • Depresión Medular • Anemia Aplásica Idiosincrática • Anemia Hemolítica (en déficit de Glucosa-6-P-DH) • • • •

Neurológicos: Neuritis óptica y Neuropatías periféricas Digestivo: Anorexia, nauseas, vómitos, diarrea por disbacteriosis. Infectológica: Sobreinfección bacteriana o micótica Fenómenos alérgicos (muy infrecuentes)

• Sindrome gris del recién nacido [Sindrome del Niño Gris) – Incapacidad del neonato para metabolizar el cloranfenicol – Intoxicación multiorgánica

Tratamiento Farmacológico de la Diabetes

Insulina e Hipoglucemiantes Orales


Farmacología de la Diabetes Insulina e Hipoglucemiantes Orales Temario:

• Insulina • Sulfonilureas: – Tolazamida, Tolbutamida – Glipizida, Gliburida • Liberadores de Insulina No-sulfonilureas: – Repaglinida • Biguanidas: – Metformina • Inhibidores de la α-Glucosidasa: – Acarbosa, Miglitol • Tiazolidinodionas: – Rosiglitazona, Pioglitazona

165

Farmacología de la Diabetes Insulina e Hipoglucemiantes Orales

Definicion: Trastorno del metabolismo de los carbohidratos en el cual puede estar afectada: – La secreción de insulina – La acción de la insulina

Se caracteriza por la presencia de hiperglucemia


Clasificacion: • TIPO I: Se altera la secreción de insulina (Insulinodependiente) • TIPO II: Se altera la acción de la insulina (“Insulinoindependiente”) (Aunque igual pueden requerir insulina)

Farmacologia - Diabetes

INSULINA

166


Insulina: • Sintetizado por las células beta del páncreas • Estímulo: Aumento de niveles de glucosa • La concentración de insulina fluctua en el día • Actúa sobre receptores de membrana con actividad de tirosinakinasa


Acciones de la Insulina: • Accion Anabolica: – Estimula la captación, utilización y almacenamiento de los nutrientes celulares • glucosa, • aminoácidos, • ácidos grasos. – Bloquea procesos catabólicos como degradación de • glucógeno, • grasa y • proteínas


Acciones de la Insulina: • Accion Anabolica: – Glucogenogénesis – Ingreso de glucosa al interior de la célula – Síntesis de proteínas – Lipólisis – Gluconeogénesis – Cetogénesis

167


Acciones de la Insulina: • Accion Hipoglucemiante:

Higado

Musculo

Tejido Adiposo

Bloquea la producción de glucosa

Bloquea el flujo hacia hígado de precursores de la glucosa (lactato, piruvato, etc.)

Bloquea el flujo hacia hígado de precursores de la glucosa (glicerol)

Estimula la captación de glucosa





Tipos De Insulina Exogena • Según origen: – Porcina – Bovina – Humana

168


Tipos De Insulina Exogena • Según los tiempos de acción: – Rápida – Intermedia – Lenta


Tipos De Insulina Exogena Tipo

Inicio (Hs)

Maxima (Hs)

Duracion (Hs)

Ultra-rápida (Lis-Pro)

0.25

0.75-1.5

3

Rapida

0.3 a 0.7

2a4

5a8

Intermedia

1a2

6 a 12

18 a 24

Lenta

4a6

16 a 18

20 a 36


Vias de administracion de la insulina • Subcutanea • Intramuscular • Intravenosa

169


Factores que afectan la absorcion de la insulina • Tipo de insulina • Volumen Y concentracion de insulina • Sitio de inyeccion • Irrigacion sanguínea del sitio de inyeccion


Principales reacciones adversas • Hipoglucemia • Alergia • Aumento de peso por edema • Lipoatrofia o lipohipertrofia


Hipoglucemia • Reacción adversa más frecuente • Primeros síntomas: – sudoración, palpitaciones, sensación de hambre, ansiedad, temblor, parestesias, etc. – Ocurren con cifras de glucosa de 60 a 80mg/dl.

• Con glucemias mas bajas aparecen: – – – –

Somnolencia, dificultad para concentrarse, Debilidad, confusión, visión borrosa, Sensación de calor, Pérdida de conocimiento; Convulsiones y coma.

170


Hipoglucemia • Las causas pueden ser: – Altas dosis, – Inadecuado tiempo de ingesta de alimentos – Alta captación de glucosa (ejercicio)

• Con la evolución de la enfermedad, los mecanismos contrarreguladores se tornan ineficientes: – Glucagon, – Adrenalina

Farmacologia - Diabetes

Hipoglucemiantes Orales


Sulfonilureas • Bloqueo del canal de K+ sensible a ATP • Estimulan la secreción de insulina • Ejemplo: clorpropamida • Efecto adverso más frecuente: hipoglucemia • Pueden aumentar el peso

171


Biguanidas: • Disminuyen la gluconeogénesis hepática, • Aumentan la utilización periférica de la glucosa y • Disminuyen la absorción intestinal de glucosa • Ejemplo: metformina • Efecto adverso más frecuente: molestia gastroint. • Efecto adverso más grave: acidosis láctica


Otros: • Inhibidores de la alfa glucosidasa: – Altera la digestión y absorción de los carbohidratos

• Meglitinidas: – Mecanismo similar a las sulfonilureas

• Tiazolidinedionas: – Aumentarían el número de transportadores de glucosa a nivel periférico

Metabolismo Fosfocálcico

Calcio. Fosfato. Hormona Paratiroidea. Calcitonina Inhibidores de la reabsorción ósea. Guillermo Alberto Keller

172


Calcio

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Generalidades En el cuerpo humano: 1000 – 1300 mg • 99% en el Hueso

En la sangre: 8,5-10,4 mg/dl

[2,1 –2,6 mM]

• 45% unido a proteínas • 10% con amortiguadores aniónicos (Citrato-Fosfato) • 45% Iónico

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Funciones Excitabilidad neuronal

Liberación de neurotransmisores

Contracción muscular

Coagulación de la sangre

Segundo mensajero intracelular

173

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Absorción

75% de Leche / Productos Lácteos Ingestión: 1000 mg / día

Ingresa en la región proximal de duodeno por difución facilitada Pérdidas Endógenas: 150 mg / día (Secrecion mucosa / biliar)

Absorción: Dietas bajas en calcio ( Vit D) Absorción: Corticoides y fenilhidantoína

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Eliminación Se filtran 9 gramos de calcio por día 98% se reabsorve (Efecto de PTH) – Depende del uso de diuréticos y el sodio filtrado

Hueso: 300 mg

Ingestión 800 mg

Absorción 300 mg Pérdida Endógeno 150 mg

Pérdida Fecal de 650 mg

300 mg

Riñón: Filtración de 9000 mg Resorción de 8850 mg

Metabolismo Fosfocálcico Calcio – Remodelamiento Oseo Proceso realizado en: -

“Unidades de remodelamiento óseo” Independientes Hueso Cortical (Túneles de Haverden) Hueso Travecular (Lagunas de Howship)

-

Tiene varias etapas Tiempo Total de Remodelamiento = 6 meses Hueso formado < Hueso Reabsorvido El remodelamiento genera déficit oseo acumulativo (Pérdida ósea relacionada a la edad)

174

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Acciones Neuromusculares: - Hipercalcemia: Debilidad muscular, letargia, coma. - Hipocalcemia: Crisis convulsivas, tetania, laringoespasmo Chvostek, Trousseau Acoplamiento Excitación-Contracción (Unión a Troponina) Acoplamiento Excitación Secreción (Exocitosis de vesículas) Cardiovasculares: Conducción (Especialmente nodo AV) Coagulación Adherencia celular

Metabolismo Fosfocálcico Calcio - Usos -

Hipocalcemia

-

Quelante de Fosfatos - En Pacientes con Insuficiencia Renal Crónica

-

Quelante de oxalato - En Pacientes con Enfermedad inflamatoria intestinal


Fosfato

175

Metabolismo Fosfocálcico Fosfato - Generalidades 80% en Hueso 15% en tejidos blandos Absorción: - Transporte activo en intestino (Estimulado por Vitamina D) - Disminuído por Calcio y aluminio - Absorción de 66% Circula en plasma como: - Fosfato monosódico NaH2PO4 - Fosfato disódico Na2HPO4

1 4

Metabolismo Fosfocálcico Fosfato - Eliminación Eliminación Urinaria: -

Filtración: 90% del plasmático - 80% se reabsorve activamente en el Túbulo Proximal - Estimulado por Vitamina D - Bloqueado por PTH

-

Se concentra en los túbulos proximales donde se intercambia Na+/H+. (Actúa de amortiguador – buffer) - Se excreta Protón - El Na2HPO4 para a NaH2PO4 sin disminuir mucho el pH

Metabolismo Fosfocálcico Fosfato – Acciones y Usos -

Laxante (Sales de fosfato)

-

Concentraciones plasmáticas elevadas: - Precipitación de fosfato de calcio en tejidos blandos - Origina Hipocalcemia

-

NaH2PO4: - Disminuye la amortiguación renal y excreción de protones

176


PTH

Metabolismo Fosfocálcico Hormona Paratiroidea – Regulación Estímulos: - Hipocalcemia Inhibición: - Hipercalcemia - Calcitriol

Metabolismo Fosfocálcico Hormona Paratiroidea – Efectos Hueso: - Resorción ósea (El blanco está en osteoblastos) - liberación de calcio Riñon: - Resorción de calcio en netrona distal - Si el Ca < 7 mg/dl se filtra tan poco que aun sin PTH se reabsorve todo - En Hipercalcemia se anula el efecto de la PTH y hay hipercalciuria - Resorción de fosfato - Conversión de Vit D a 1,25 (OH)2 Vit D (Calcitriol) - Excreción Renal de Magnesio ( Resorción)

177

Metabolismo Fosfocálcico Hormona Paratiroidea – Aplicaciones

-

Osteoporosis (No aprovado por FDA)

-

Diagnóstico diferencial entre - Hipoparatiroidismo - Pseudohipoparatiroidismo


Vitamina D

Metabolismo Fosfocálcico Vitamina D – Generalidades Síntesis de 7-dehidrocolesterol(Piel)

Plantas Déficit de Calcio

Luz Colecalciferol (Vitamina D3)

Vit D2

Déficit de Vitamina D

25-Hidroxilación Hepática

Hormona Paratiroidea

25-OH-Vitamina D3 (Calcifediol)

Prolactina

25-OH) colecalciferol Transporte por globulina transportadores de Vitamina D Mitocondiras de Túbulo Renal Proximal

1- Hidroxilasa

1,25 (OH)2 Vitamina D3 Calcitriol

Déficit de fosfato

Estrógenos

+ -

Calcitriol Ingesta alta de calcio Ingesta alta de fosfato Ingesta alta de Vitamina D Déficit de PTH

178

Metabolismo Fosfocálcico Vitamina D – Cinética Absorción: - Buena Vía Oral. - Vitamina D3 > Vitamina D2 Distribución: - Transporte por una alfa2 globulina específica - T½ 19-25 hs - Se almacena en Grasa Metabolismo: Metabolitos Activos: - 25-OH-colecalciferol (25-Hidroxilación hepática) - Calcitriol: T½ 3-5 días Metabolitos Inactivos: - 24-Hidroxilación Renal - Oxidación de la cadena lateral (Menos importante) Este proceso es acelerado por fenitoína y fenobarbital

Metabolismo Fosfocálcico Vitamina D – Acciones Absorción intestinal (Intestino delgado) -

La calbindina (CaBP) facilita el paso de calcio por el borde en cepillo La salida por membrana basolateral es por bomba de calcio (regulada por calcitriol)

Movilización de Calcio desde Hueso -

Favorece el reclutamiento de precursores osteoclásticos hacia sitios de resorción Hay receptores en osteoblastos que producen: -

Osteocalcina (Vitamina K Dependiente) IL-1 (Favorece la resorción)

Excreción Renal ( la Resorción en túbulo proximal) Otros: -

Maduración y diferenciación de células mononucleares Producción de citoquinas Inhibe la proliferación de epidermis y favorece la diferenciación de estas células

Metabolismo Fosfocálcico Vitamina D – Usos -

Raquitismo Nutricional (Profilaxis y tratamiento)

-

Osteomalacia y raquitismo metabólico (Ej IRC)

-

Hipoparatiroidismo

-

Prevención y tratamiento de osteoporosis

-

Hipofosfatemia en sindrome de Fanconi

179


Calcitonina

Metabolismo Fosfocálcico Calcitonina - Generalidades Vida media 10 minutos Estímulos: - Calcio !!! - Otros: Catecolaminas, Glucagón, Gastrina, Colecistoquinina Bloqueo de la resorción osea por osteoclastos - Actúa directamente en osteoclastos ( AMPc) - Origina decremento rápido de la superficie de resorción - Provoca: - Hipocalcemia - Hipofasfatemia

Metabolismo Fosfocálcico Calcitonina - Usos Usos: - Hipercalcemia (Efecto 6-10 hs) - Hay escape en unos días - Especialmente si hay remodelamiento óseo aumentado (Ejemplo: Osteoporosis) - Osteoporosis Efectos Adversos: - Nauseas - Tumefacción de manos - Urticaria - Cólicos intestinales

180


Bisfosfonatos

Metabolismo Fosfocálcico Bisfosfonatos - Generalidades Se incorporan a la matriz ósea impregnando osteoclastos. Etidronato – Clodronato – Tiludronato: - Se metabolizan a un análogo de ATP (AppCCl2p) - Se acumulan en la células y alteran su función y viabilidad - El etidronato inhibe la mineralización (lleva a osteomalacia) Aminobisfosfonados: - Alendronato - Ibandronato – Risedronato - No se metabolizan - Inhiben pasos sintéticos de mevalonato a colesterol y lípidos isoprenoides (difosfato de geranilgeranil) - Esos lípidos son necesarios para la prenilación de proteínas en osteoclastos.

Metabolismo Fosfocálcico Bisfosfonatos - Generalidades Absorción: - Mala vía oral - Deben ingerirse luego de ayuno de toda la noche - 30 minutos antes del desayuno - Con agua unicamente

Usos: - Paget - Hipercalcemia - Osteoporosis postmenopáusica

181


Fluoruro

Metabolismo Fosfocálcico Fluoruro Buena absorción oral (Fluoruro de sodio) Se deposita en huesos y dientes Eliminación renal Acciones: - Hueso: - Mitógeno osteoblastico – estimula la formación ósea - Prevención de caries dentales

Fármacoterapia de la Artritis Reumatoide Fármacos sintomáticos y modificadores de la enfermedad

182

Farmacología en Artritis Reumatoide Generalidades Medicamentos Sintomáticos AINEs - Aspirina Analgésicos Opioides Glucocorticoides Medicamentos Modificadores de la Enfermedad Metotrexato Hidroxicloroquina y otros antimaláricos Sulfasalazina Leflunomida Terapia de Oro D-Penicilamina Azatioprina Ciclosporina Agentes biológicos: • Antagonistas del TNF: Etanercept, Infliximab, Adalimumab • Antagonista de IL-1: Anakinra (Kineret)

Fármacoterapia de la Artritis Reumatoide Fármacos Modificadores de la Enfermedad

Farmacología en Artritis Reumatoide Metrotexato Mecanismo: Su estructura es similar al ácido fólico - Es un antimetabolito Es antagonista de la enzima reductasa de Dihidrofolato Acción Final: Inmunosupresora (En AR) Usos: Antineoplásico ( Dosis) Anti-inflamatorio ( Dosis) Artritis Reumatoide (Respuesta en 3-6 semanas) Psoriasis Grave Efectos Adversos: menos frecuentes con leucovorina al día siguiente. Frecuentes: Estomatitis, Mielosupresión, eritema, erupciones, urticaria, alopecia, nauseas, vómitos, diarrea. Toxicidad Pulmonar (Niños): Tos, disnea, fiebre, cianosis. Fibrosis Hepática Lesión renal ( Dosis) Contraindicado en Embarazo !!!

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Farmacología en Artritis Reumatoide Cloroquina e Hidroxicloroquina Mecanismo: Inhiben la síntesis de acidos nucleicos Estabilizan membranas lisosómicas Atrapan radicales libres Usos: Droga moduladora de la enfermedad (AR) Tratamiento de la malaria Efectos Adversos: Malestar gastrointestinal, Prurito, cefalea Transtornos visuales Hepatotoxicidad - Neurotoxicidad Efecto Quinidina (ARRITMIAS) Mayor dermatitis por sales de oro Puede precipitar Ataques gotosos.

Farmacología en Artritis Reumatoide Leflunomida Mecanismo: Inmunomodulador Induce paro celular de los linfocitos autoinmunitarios Es por inhibición de la deshidrogenasa de dihidroorotato (DHODH) Buena absorción oral T½ 14-18 días Usos: Artritis reumatoidea Efectos Adversos: Cefalea, diarrea, nauseas Pérdida de peso Sindrome gripal Erupciónes cutáneas, alopecia Hipokalemia Teratogenia

Farmacología en Artritis Reumatoide Agentes Biológicos Mecanismo:

Etanercept: Anticuerpo IgG1 Anti TNF-α α y β, (no distingue) (Porción Fc de IgG1 ligada a receptor de TNF)

Infliximab: Anticuerpos IgGκ quimérico (humano-murino) anti TNF-α α

Adalimumab: Anticuerpo IgG1 recombinante Anti TNF- α. Anakinra: Antagonista del receptor de IL-1 Usos: Artritis reumatoide Enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn) Efectos Adversos: Fiebre, escalofrios, prurito, urticaria Inflamación en el sitio de inyección Inmunosupresión ??? – Linfomas ??? Resistencia por desarrollo de anticuerpos (infliximab)

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Farmacología en Artritis Reumatoide D-Penicilamina Mecanismo: Discutido Disminuye las concentraciones de factor reumatoide Usos: Quelante de intoxicación con metales pesados Artritis Reumatoide Después de las sales de oro Antes que corticoides

Efectos Adversos: Dermatológicos Nefritis Anemia Aplásica

Farmacología en Artritis Reumatoide Ciclosporina - Azatioprina Mecanismo: Inmunosupresión Usos: Artritis Reumatoide Numerosas enfermedades autoinmunes Transplante de órganos Efectos Adversos: Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad Inmunosupresión Neoplasias Riesgo Cardiovascular

Fármacoterapia de la Artritis Reumatoide Sales de Oro Aurotioglucosa, aurotiomalato sódico, auranofin

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Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Efectos: -

Suprimen la actividad de artritis y sinovitis

-

Mínimo efecto antiinflamatorio excepto en AR

-

Inhibirian la maduración y función de - Fagocitos mononucleares - Linfocitos T

Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Farmacocinética (Aurotioglucosa y aurotiomalato sodico): -

Muy liposolubles (Buena absorción IM, Irregular VO)

-

Al inicio el Oro se localiza en sangre (95% unido a albúmina)

-

Concentración de Liq sinovial: 50% Concentración plasmática

-

Con tratamiento prolongado: - Consentración 10 veces superior a la plasmática en musculo, grasa y hueso.

Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Farmacocinética (Aurotioglucosa y aurotiomalato sodico): -

Se Deposita en: - Epitelio del túbulo renal proximal - Tubulos seminiferos - Hepatocitos - Células de corteza suprarrenal

-

T½ 7 días (1 Semana a meses con tratamiento prolongado) Eliminación renal (60-90%) y biliar (10-40%) - Mayor por penicilamina, N-Acetil-Cisteína, y dimercaprol

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Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Farmacocinética (Auranofin): -

Hidrofóbico. (Mejor biodisponibilidad oral (25%)

-

Cpss en 8-12 semanas

-

Se fija menos a tejidos

-

T½ 80 días

-

Eliminación por materia fecal (bilis)

Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Efectos Adversos: - Piel y mucosas (Boca): - Eritema hasta dermatitis exfoliativa profunda. - Estomatitis, faringitis, traqueitis, gastritis, colitis, vaginitis, glositis - Se trata con suspención, antihistamínicos y corticoides - Crisiasis: Pigmentación gris azulada en zonas expuestas a la luz -

Renal: (5-10%) - Proteinuria transitoria, albuminuria, hematuria - Nefrosis inducida por oro - Glomerulonefritis membranosa

-

Sangre: Trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, anemia aplasica

Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin):

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Farmacología en Artritis Reumatoide Sales de Oro Sales de Oro (Aurotioglucosa, aurotiomalato sodico, auranofin): Efectos Adversos: -

Menos Frecuentes: - Encefalitis, neuritis periférica, hepatitis, infiltradospulmonares, - Crisis nitritoides (Vasomotoras)

-

Auranofin: - Menos efectos adversos en piel, sangre y riñón - Mas efectos gastrointestinales: Diarrea, colicos intestinales.

Drogas de Abuso y Doping La Farmacología en el Deporte


Drogas de Abuso y Doping Conceptos de Farmacología para el deporte ¿Qué es el doping? De acuerdo al Comité Olímpico Internacional (COI): Administración o uso por parte de un atleta de cualquier sustancia ajena al organismo o cualquier sustancia fisiológica tomada en cantidad anormal o por una vía anormal con la sola intención en un modo artificial y deshonesto de aumentar su performance en la competición. Cuando requiere tratamiento médico con alguna sustancia, que debido a su naturaleza, dosis o aplicación puede aumentar el rendimiento del atleta en la competición de un modo artificial, esto también es considerado doping. Para implementar este concepto, el COI ha publicado una lista de sustancias prohibidas y ha desarrollado un programa de detección de drogas en las Olimpíadas y competencias relacionadas.

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Drogas de Abuso y Doping Conceptos de Farmacología para el deporte Sustancias y Métodos Prohibidos en Todo Momento:

S1

Agentes Anabólicos

1.- AAS (Esteroides Anabólicos androgénicos)

2.- Otros agentes anabólicos

A.- Exógenos

Androstendiol, androstenediona, bolandiol, bolasterona, boldenona, boldiona, calusterona, clostebol, danazol, dehidroclormetiltestosterona, desoximetiltestosterona, drostanolona, etilestrenol, fluoximesterona, formebolona, furazabol, gestrinona Hidroxitestosterona, mestanolona, mesterolona, metenolona, metandienona, metandriol, metasterona, metildionolona, metiltestosterona, metilnortestosterona, metiltrienolona, metiltestosterona, mibolerona, nandrolona, norandrostenediona, norboletona, norclostebol, noretandrolona, oxabolona, oxandrolona, oximesterona, oximetolona, prostanozol, quinbolona, stanozolol, stembolona, testosterona, tetrahidrogestrinona, trembolona

B.- Endógenos

Androstenediol, androstenediona, dihidrotestosterona,dehidroandrostenediona, testosterona, y sus metabolitos e isómeros.

Clembuterol, tibolona, zeranol, zilpaterol

S2

Hormonas y Sustancias relacionadas

Eritropoyetina Hormona de crecimiento, Insuline like growth factor, mechano growth factor Gonadotrofinas (LH, hXG) Insulina, corticotrofina

S3

Agonistas beta Adrenérgicos

Todos, excepto: formoterol, salbutamol, salmeterol, y terbutalina Siempre deben tener una “Excepción de Uso Tera’péutico”

S4

Agentes con actividad anti estrogénica

S5

Diuréticos y otros enmascaradores

Inhibidores de la Aromatasa

Anastrozol, letrozol, aminoglutetimida, exemestano, formestano, testolactona

Moduladores selectivos del receptor estrogénico

Raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno

Otras sustancias anti-estrogénicas

Clomifeno, ciclofenilo, fulvestrant

Diuréticos (Todos) Epitestosterona, Probenecid, inhibidores de la alfa-reductasa (finasterida, dutasterida), expansores plasmáticos (albúmina, dextran, etc)

Drogas de Abuso y Doping Conceptos de Farmacología para el deporte Sustancias y Métodos Prohibidos en Competición:

S6

Estimulantes

Adrenalina, amfepramona, amifenazol, anfetamina, anfetaminil, benzfetamina, bromantan, carfedon, catina, clobenzorex, cocaina, croprapamida, crotetamida, ciclazodona, dimetilanfetamina, efedrina, atamivan, etilanfetamina, etilefrina, famprofazona, fenbutrazate, fencamfamin, fencamina, fenetilina, fendluramina, fenproporex, furfenorex, heptaminol, esometepteno, levometanfetamina, meclofenoxato, mefenorex, mefentermina, mesocarb, octopamina, pemolina, pentetrazol,

S7

Narcóticos

Buprenorfina, dextromoramida, diamorfina (heroína), fentanilo, hidromorfona, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina.

S8

Canabinoides

Hashish, merihuana, etc

S9

Glucocorticoides sistémicos

Todos los sistemicos No estan prohibidos: - Preparaciones tópicas: dermatológicas, oticas, nasales, bucales, oftalmológicas, etc.

Sustancias y Métodos Prohibidos en Deportes en particular: P1

Alcohol

Limites particulares para cada deporte

P2

Bloqueantes beta adrenérgicos

Prohibidos en deportes en particular.

Drogas de Abuso y Doping Conceptos de Farmacología para el deporte Sustancias Específicas: - Todos los agonistas beta-adrenérgicos inhalatorios (excepto clembuterol) - Probenecid - Efedrina, etamivan, famprofazona, heptiminol, esometepteno, levometanfetamina, meclofenoxato, metilanfetamina, metilefedrina, niketamida, norfenefrina, octopamina, ortetamina, oxilofrina, fenprometamina, propilhexedrina, selegilina, sibutramina. - Canabinoides - Todos los glucocorticoides - Alcohol - Todos los beta bloqueantes Son ampliamente difundidas en productos medicinales Estas sustancias son particularmente susceptibles de doping no intencional Tienen sanciones reducidas.

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Drogas de Abuso y Doping Conceptos de Farmacología para el deporte

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Kinesio Completo

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