Analisa Obat
KETOCONAZOLE Disusun untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik
Ilmu Farmasi Kedokteran
Oleh : Haris Winanda I1A006077
Pembimbing Joharman, S.Si, Apt
Laboratorium Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat Banjarbaru Juni, 2010
KETOCONAZOLE
Azole adalah kelompok agen fungistatik sintetis dengan spectrum luas berdasarkan dari inti imidazole ( clotrimazole, econazole, fenticonazole, ketoconazole, miconazole, tioconazole, sulconazole ) atau inti triazole ( itraconazole, voriconazole dan fluconazole ).
1
Azole menghambat enzim sitokrom P450 3A jamur, lanosine 14 alfa – demethylase
yang bertanggung jawab dalam mengubah
lanosterol menjadi
ergosterol, sterol utama dalam membrane sel jamur. Deplesi ergosterol menganggu stabilitas membrane dan hal ini mengganggu enzim membrane. Hasil akhirnya yaitu inhibisi dari replikasi.
1
1. Definisi
Ketoconazole adalah azole pertama yang dapat diberikan secara oral untuk menangani infeksi jamur sistemik. Efektif melawan beberapa macam tipe organisme. Didistribusikan secara luas pada jaringan dan cairan jaringan namun tidak mencapai dosis terapeutik pada system saraf pusat kecuali diberikan dalam dosis tinggi.Diinaktivasi di hati kedalam getah empedu dan dalam urin. Waktu paruhnya adalah 8 jam.
2
2. Struktur Kimia
Nama
IUPAC
untuk
Ketoconazole
adalah
1-[4-[4-[[2-(2,4-
dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4l]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethanone.
Formula
kimianya
yaitu
C26H28C12N4O4, dengan massa molekul 531.4309 g/mol. Aktivitas obat berdasarkan adanya gugus imidazole. Ketoconazole juga mempunyai cincin piperazine yang berefek sebagai antiandrogen.
3
3. Farmakokinetik
Ketoconazole diserap dengan sangat baik pada perut kosong. C max5 dicapai dalam waktu 2 jam setelah pemberian secara oral. Ketoconazole hanya diberikan dalam bentuk oral, terlarut dalam asam lambung dan diserap melalui mukosa lambung. Makanan, antasida, simetidin, rifampin mengganggu absorpsi dari ketoconazole. Obat ini terikat kuat pada protein plasma. Walaupun penetrasi ke dalam jaringan terbatas, efektif juga untuk tetapi histoplasmosis pada paru-paru, tulang, kulit, dan jaringan lunak. Ketoconazole tidak dapat melewati sawar darah otak sehingga tidak efektif untuk infeksi jamur pada otak.
3
Metabolisme terjadi di hati. Induksi sitokrom P-450 di hati mempercepat waktu paruh dari ketoconazole. Namun obat ini juga dapat menghambat beberapa enzim sitokrom P-450 tertentu untuk mempotensiasi efek obat lainnya. Eksresi terutama melalui getah lambung. Kadarnya pada urin sangat rendah sehingga tidak efektif untuk menangani infeksi jamur pada saluran kemih.
2
4. Indikasi
Infeksi pada kulit, rambut, dan kuku (kecuali kuku kaki) yang disebabkan oleh dermatofit dan atau ragi (dermatophytosis, onychomycosis, candida perionyxixs, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, pityrosporum, folliculitis, chronic mucocutaneus candidosis), bila infeksi ini tidak dapat diobati secara topikal karena tempat lesi tidak dipermukaan kulit atau kegagalan pada terapi topikal.
5
Infeksi ragi pada rongga pencernaan. Vaginal kandidosis kronik dan rekuren kandidosis. Pada terapi lokal penyembuhan infeksi yang kurang berhasil. Infeksi mikosis sistemik seperti kandidosis sistemik, paracoccidioidomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis. Pengobatan profilaksis pada pasien yang mekanisme pertahanan tubuhnya menurun (keturunan, disebabkan penyakit atau obat), berhubungan dengan meningkatnya risiko infeksi jamur. Ketoconazole tidak dipenetrasi dengan baik ke dalam susunan saraf pusat. Oleh karena itu jamur meningitis jangan diobati dengan oral ketoconazole.
5
5. Kontraindikasi
Penderita penyakit hati yang akut atau kronik. Hipersensitif terhadap ketoconazole atau salah satu komponen obat ini. Pada pemberian peroral ketoconazole tidak boleh diberikan bersama sama dengan terfenadin, astemizol, cisaprid dan triazolam. Wanita hamil.
4
6. Dosis
Dosis oral pada orang dewasa adalah single dose 200 mg per hari. Lama pengobatan tergantung pada penyakit. Pada infeksi tinea cruris misalnya lama pengobatan 2 – 4 minggu.
4
Dosis anak berdasarkan berat badan. Berat badan 15-30 kg 100 mg per hari, 30-50 kg 100-200mg per hari, >50 kg 200 mg per hari.
4
7. Interaksi Obat
Ketoconazole bekerja dengan menghambat sitokrom P-450, khususnya sitokrom P-450 CYP3A. Ketoconazole merupakan inhibitor yang poten untuk enzim ini. Sedangkan untuk obat yang menginduksi enzim CYP3A adalah phenobarbitoin, rifabutin, rifampisin.
5
Ketoconazole dapat mempotensiasi toksisitas dari siklosporin, phenytoin, dan antagonis H1-histamin, terfenadin, astemizole. Dapat juga meningkatkan kadar sucralfat, tolbutamide, dan warfarin.
2
Obat yang menginduksi sitokrom P-450 misalnya rifampin, dapat memperpendek durasi kerja ketoconazole dan azole lainnya. Obat-obatan yang
dapat menurunkan keasamaan lambung seperti H2-reseptor bloker dan antasida 2
mengurangi absorpsi ketoconazole.
8. Efek Samping
Efek samping lain antara lain gangguan gastrointestinal dan gatal. Mungkin akan terjadi interaksi dengan obat lain. Siklosforin dan astemizole semua mengganggu kerja enzim sitokrom P450, meningkatkan konsentrasi ketoconazole atau obat yang berinteraksi atau keduanya. Rifampicin, histamine H2 reseptor antagonis dan antacid menurunkan absorpsi dari ketoconazole.
2
a. Efek Gastrointestinal Gejala mual, perasaan tidak nyaman pada perut merupakan gejala umum dari efek samping obat.
2
b. Efek endokrin Inhibisi dari sintesis steroid adrenokortikal dan testosterone telah diketemukan dalam penggunaan dosis tinggi, yang akhirnya akan mengakibatkan ginekomastia. Efek ini dihasilkan dari penghambatan androgen dan sintesis steroid adrenal oleh gugus piperazin pada struktur
kimia
ketoconazole.
Diantaranya
yaitu
penurunan libido, impotensi dan iregularitas menstruasi.
ginekomastia, 2
c. Disfungsi hepatic Bahaya utama penggunaan ketoconazole adalah hepatotoksisitas, yang walaupun jarang ditemukan namun terbukti dapat berakibat fatal. Walaupun insidensinya rendah, disfungsi hepatic dengan peningkatan
serum
transaminase
adalah
manifestasi
toksik
yang
serius.
Ketoconazole dapat berakumulasi pada pasien dengan disfungsi hepatic. Konsentrasi plasma harus dimonitor pada keadaan seperti ini.
2
9. Pengawasan dan Peringatan
Penting memberikan penjelasan kepada pasien yang diterapi untuk jangka panjang mengenai gejala penyakit hati seperti letih tidak normal yang disertai dengan
demam,
urine
berwarna
gelap,
tinja
pucat
atau
ikterus.
Faktor yang meningkatkan risiko hepatitis: wanita berusia di atas 50 tahun, pernah menderita penyakit hati, diketahui mempunyai intoleransi dengan obat, pemberian jangka lama dan pemberian obat bersamaan dengan obat yang mempengaruhi fungsi hati. Tes fungsi hati dilakukan pada pengobatan dengan ketoconazole lebih dari 2 minggu. Apabila telah didiagnosis sebagai penyakit hati, pengobatan harus 5
dihentikan.
Fungsi adrenal harus dimonitor pada pasien yang menderita insufisiensi adrenal atau fungsi adrenal yang "border line" dan pada pasien dengan keadan stres
yang
panjang
(bedah
Tidak
boleh
digunakan
untuk
dasar, anak
intensive dibawah
umur
care, 2
dll). tahun.
Jangan diberikan pada wanita hamil, kecuali kemungkinan manfaatnya lebih besar dari risiko pada janin.
5
Kemungkinan diekskresikan pada air susu ibu, maka ibu yang diobati dengan ketoconazole dianjurkan untuk tidak menyusui.
5
DAFTAR PUSTAKA
1. Wolff K. Fitzpatrick dermatology in general medicine. 7
th
Edition. McGraw
Medical. th
2. Rang HP, Dale MM. Rang and Dale pharmacology 7 Edition. Elsevier. 3. Harvey RA. Pharmacology Illustrated Reviews 2
nd
Edition. Lippincot-Raven.
4. www.en.citizendium.org/wiki/ketoconazole. Diakses pada tanggal 24/6/2012. 5. www.dechacare.com/KETOCONAZOLE-P542.html . Diakses pada tanggal 24/6/2012.
