Resume Jurnal
PATOGENESIS MOUTH ULCER: NECROSIS, APOPTOSIS, DAN PYROPTOSIS
Disusun Oleh: Pratiwi Indah Palupi
G99161074
Pembimbing: Dr. Adi Prayitno, drg., M.Kes
KEPANITERAAN KLINIK ILMU GIGI DAN MULUT FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/ RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA 2016
1
A. Pendahuluan Jaringan lunak rongga mulut dilindungi oleh mukosa yang merupakan lapisan terluar rongga mulut. Mukosa melindungi jaringan dibawahnya dari kerusakan dan masuknya mikroorganisme serta agen berbahaya. Lapisan terluar mukosa dilindungi oleh epitel skuamosa berlapis yang mempunyai mekanisme adaptasi pertahanan yang berbeda-beda tergantung letaknya. Jaringan epitel rongga mulut mempunyai struktur tidak stabil yang secara teratur selalu beregenerasi melalui aktivitas pembelahan sel. Pembelahan sel jaringan epitel berlapis terjadi pada lapisan germinal, yaitu sel-sel yang paling dekat dengan lamina basalis, selanjutnya sel akan meninggalkan lapisan basalis dan masuk ke tahap diferensiasi. Aktivitas pembelahan sel dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya infiltrasi ringan sel inflamasi subepitel yang akan menstimulasi pembelahan sel, sedangkan inflamasi berat menyebabkan penurunan aktifitas proliferasi. Proliferasi sel epitel distimulasi oleh peptide growth factor yang disebut sitokin, yaitu epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor-α (TGF-α), platelet derived growth factor (PDGF), dan interleukin 1 (IL-1) Kematian sel merupakan proses yang penting dalam perkembangan jaringan, homeostasis dan sistem imun yang berhubungan dengan berbagai macam patologi. Kematian sel sering didahului dengan adanya infeksi patogen
sebagai
mekanisme
pertahanan
tubuh.
Patogen
tersebut
menyebabkan proses kematian sel dengan berbagai jalur. Dalam artikel ilmiah ini hanya 3 jalur utama kematian sel yang dibahas, yaitu apoptosis, nekrosis, dan pyroptosis. Apoptosis adalah kematian sel yang ditandai dengan serangkaian perubahan karakteristik morfologi dan biokimia arsitektur sel yang mengemas sebuah sel untuk penghapusan sel-sel tak diinginkan dengan kapasitas fagositosis. Sel apoptosis dikenali oleh fagosit dan dikemas sebelum mengeluarkan konten intraseluer ke ekstraseluler, sehingga meminimalisasi gangguan terhadap sel sekitarnya. Selain dapat merusak sel-sel disekitarnya, konten tersebut dapat memicu inflamasi melalui pelepasan molekul yang
2
dapat mengaktivasi imun. Reaksi biokimia yang terlibat adalah konsekuensi dari aktivasi caspase family dari protease (caspases 3, 6, 7). Dapat disimpulkan apoptosis adalah bentuk kematian sel yang dimediasi oleh caspase dengan morfologi khas (terbungkus) dan outcome anti-inflamasi. Berbeda dengan apoptosis, nekrosis ditandai dengan pembengkakan sitoplasma dan organel diikuti hilangnya integritas membran sel serta pelepasan
konten
intraseluler
ke
dalam
ruang
ekstraseluler
yang
menyebabkan aktivasi sistem imun dan inflamasi luas. Nekrosis biasanya tidak terkait dengan aktivasi caspase. Pembengkakan sel menyebabkan hiperkondensasi dan fragmentasi nulkeus, sehingga dalam pengecatan flourescent nukleus menjadi kurang tercat. Kematian sel oleh pyroptosis memiliki fitur biokimia dan morfologi sel seperti apoptosis dan nekrosis. Sel piroptosis kehilangan integritas potensial membran mitokondria dan plasma membran sehingga terjadi pelepasan isi sitoplasma ke dalam lingkungan ekstraselular. Seperti dalam apoptosis, sel pyroptotic menjalani fragmentasi DNA dan kondensasi nuklei. Jalur kematian sel ini secara unik tergantung pada caspase-1. Caspase-1 tidak terlibat dalam kematian sel apoptosis. Fungsi penting dari caspase-1 adalah untuk memproses sitokin inflamasi, IL-1 dan IL-18 ke bentuk aktif. Aktivasi caspase-1 dalam makrofag terinfeksi Salmonella atau Shigella berasal dari proses sitokin ini dan kematian sel inang. Namun, pembelahan nukleasedimediasi caspase-1-dependent DNA ini tidak menunjukkan karakteristik pola fragmentasi oligonucleosomal apoptosis. Mekanisme dan hasil bentuk kematian sel yang jelas berbeda dari aspek-aspek apoptosis, yaitu secara aktif menghambat peradangan. Selain itu, kerusakan DNA dan bersamaan aktivasi PARP-1 terkait dengan kematian sel pyroptotic tidak diperlukan untuk terjadinya lisis sel. Dapar disimpulkan pyroptosis adalah jalur kematian sel yang pada dasarnya menyebabkan inflamasi.
B. Mouth Ulcer Ulkus ialah defek lokal atau ekskavasasi permukaan jaringan atau
3
organ, yang lebih dalam dari jaringan epitel. Ulkus yang terbentuk di mukosa mulut merupakan gambaran lesi oral yang sangat umum ditemui dan dikeluhkan pasien dalam praktik sehari-hari. Prevalensi ulkus di mukosa mulut rata-rata berkisar antara 15% hingga 30% (Casiglia, 2014). Penyebab timbulnya ulkus di mukosa mulut antara lain karena berbagai infeksi atau gangguan sistemik lainnya, terutama kelainan darah, saluran pencernaan, atau kulit. Neoplasma ganas biasanya mulai sebagai pembengkakan atau benjolan, tetapi dapat bermanifestasi sebagai nodul. Ulkus sering juga disebabkan oleh trauma atau luka bakar, aphtha, terkadang disebabkan pula karena obat-obatan. Berikut beberapa faktor yang dapat memicu terjadinya mouth ulcer: 1) Trauma a) Minor physical injuries Trauma yang terjadi pada mulut merupakan penyebab yang umum terjadinya mouth ulcer. Cedera seperti bergesekan dengan gigi palsu atau kawat gigi, tergores dari sikat gigi yang keras, bergesekan dengan gigi yang tajam, dan lain-lain. b) Chemical injuries Bahan-bahan kimia seperti aspirin dan alkohol dapat menyebabkan mukosa oral menjadi nekrosis yang akan menyebabkan terjadinya ulcer. Selain itu, sodium lauryl sulfate (SLS), bahan utama yang terdapat pada kebanyakan pasta gigi, juga meningkatkan insiden terjadinya mouth ulcer. 2) Infeksi a) Viral Yang paling umum adalah virus herpes simplex (HSV) yang menyebabkan herpetiform ulcerations yang berulang. Infeksi HSV berulang terjadi ketika HSV-1 aktif kembali di situs laten dan berjalan sentripetal pada mukosa atau kulit. Reaktivasi virus varicella zoster (VZV) dapat memproduksi HSV. HSV sitopatik pada sel-sel epitel, menyebabkan timbul infeksi HSV dalam bentuk vesikel lokal atau ulkus. b) Bakteri
4
Bakteri yang dapat menyebabkan terjadinya mouth ulcer antara lain adalah
Mycobacterium
tuberculosis
(TBC),
Treponema
pallidum,
Campylobacter. Necrotizing ulcerative gingivitis (NUG) dan periodontitis (NUP) adalah kondisi ulcerative-inflammatory akut pada gingiva dan periodontium, masing-masing, yang berkaitan dengan infeksi polymicrobial. Kerusakan jaringan yang terjadi adalah hasil dari produksi endotoksin dan / atau aktivasi imunitas dan penghancuran selanjutnya dari gingiva dan jaringan yang berdekatan. Di samping itu, pasien menunjukkan penurunan kemotaksis neutrofil dan fagositosis, sehingga menghasilkan kontrol yang buruk dari infeksi. c) Jamur Coccidioides immitis (demam lembah), Cryptococcus neoformans (kriptokokosis), Blastomyces dermatitidis ("Amerika Utara Blastomycosis") diduga menyebabkan terjadinya mouth ulcer. d) Protozoa Entamoebahistolytica,
suatu
parasit
protozoa
ini
terkadang
menyebabkan mouth ulcer. 3) Sistem Imun Peneliti menemukan bahwa mouth ulcer merupakan produk akhir dari suatu penyakit yang diperantarai oleh sistem imun. a) Imunodeficiency Adanya mouth ulcer yang terjadi secara berulang merupakan indikasi adanya immunodeficiency. Kemoterapi, HIV, dan mononukleosis adalah semua penyebab immunodeficiency pada mouth ulcer yang menjadi manifestasi umum. b) Autoimun Autoimmunity juga merupakan penyebab mouth ulcer. Penyakit Behçet adalah gangguan vaskulitis langka yang ditandai dengan kompleks triple-gejala berulang ulkus oral aphthous, ulkus genital, dan uveitis. Teori di balik patogenesis penyakit Behçet saat ini merupakan etiologi autoimun. Pemphigoid membran mukosa, reaksi autoimun epitel membran basal,
5
menyebabkan deskuamasi/ulserasi dari mukosa oral. Peran IL-1A dan IL-1B dalam pengembangan ulkus aphthous oral pada penyakit Behçet, dan peningkatan kadar IL-1A saliva tanpa peningkatan kadar S100A13 menunjukan bahwa pyroptosis sebagai sumber dari kerusakan sel. c) Hipersensitivitas Erythema multiforme (EM) merupakan reaksi hipersensitivitas akibat pemicu yang paling umum adalah infeksi terutama HSV, reaksi obat NSAID atau antikonvulsan. Virus, bakteri, jamur, dan infeksi protozoa dan obatobatan lainnya juga dapat berperan. Antigen HSV memicu reaksi hipersensitivitas T cell–mediated delayed-type yang menghasilkan interferon gama, dengan sistem kekebalan tubuh yang berlebih merekrut sel T ke daerah. Sel T sitotoksik, sel pembunuh alami, dan / atau sitokin menghancurkan sel-sel epitel.
4) Diet Defisiensi dari vitamin B12, zat besi dan asam folat diduga merupakan penyebab terjadinya mouth ulcer. 5) Kanker pada mulut. (Scully, 2003; Burket et al., 2008)
C. Diskusi Tabel 1. Perbedaan mekanisme apoptosis, nekrosis, dan pyroptosis. Apoptosis Inisiator
Necrosis
Pyroptosis
TNF-α, FasL, atau
Toxin, infeksi,
DAMPs, infeksi
TRAIL, patogen
inflamasi, trauma.
microbial, infark
infeksius Sinyal
Mitochondrial
Perantara
pathway
jaringan. -
Nod-like receptors Caspase 1-dependent
Caspase-3, -6, -7-
pyroptosome
6
dependent Morfologi Penyusutan sel non-
Inflammasome Litik, pembengkakan
Litik, rapid loss of
litik, kondensasi
sel, plasma membran
plasma membrane,
kromatin,
ruptur, keluarnya isi
pembengkakan sel,
fragmentasi DNA,
sitoplasma
terbentuk pori-pori
apoptotic bodies
pada membran
phagocytes Inflamasi
Non-inflammatory
Proinflammatory
Proinflammatory
Relevansi
Menjaga
Mengurangi sel T
Menghancurkan
fisiologi
homeostasis
seletah respon imun,
tempat replikasi
pertumbuhan sel
Iskemia, eksitotoksik,
patogen, mencegah
infeksi shigella, HIV-
expose patogen,
1, Coxsackievirus
proteksi infeksi Escherichia coli
Recurent aphthous ulcers (RAU) merupakan penyakit mouth ulcer yang paling sering terjadi. Aphtha merupakan ulkus kecil berbentuk oval atau bulat, yang dilapisi eksudat abu-abu dan dikelilingi halo berwarna merah, yang merupakan karakteristik dari stomatitis aftosa rekuren (RAS). Kriteria minor aphtha adalah (1) durasi 7 hingga 10 hari (2) cenderung tidak terlihat pada gingiva, palatum, atau dorsum lidah (3) ulkus multipel dengan jumlah 2 hingga 10 buah dalam satu episode. Sedangkan kriteria major aphtha ialah (1) dapat berlangsung selama berbulan-bulan (2) ulkus multipel dengan jumlah kurang dari 6 buah (3) paling sering ditemukan pada palatum, tenggorokan, dorsum lidah, dan bibir. Pembentukan ulkus adalah hasil dari mekanisme kematian sel epitel dan efek pada sel-sel epitel mulut yang berdekatan serta jaringan ikat fibroblas. Pada epitel yang sehat tidak mengandung sel caspase-3-positif dan hanya beberapa sel TUNEL-positif. Tampaknya bahwa sel-sel epitel mulut yang sehat pada akhir rentang hidup deskuamasi dari lapisan permukaan ke
7
rongga mulut dan air liur. Berdasarkan mikroskop elektron, apoptosis abnormal epitel sel pada RAU melalui kondensasi dan fragmentasi sel epitel mulut. Immunostaining dari DNA terdegradasi, efektor teraktivasi caspase-3 menunjukkan transepitelial normal top-to-bottom apoptosis pada RAU. Kurangnya pengecatan caspase-3 pada sel-sel epitel mulut yang sehat pada akhir masa hidup deskuamasi ke rongga mulut. Tampaknya sedikit kebutuhan untuk makrofag dan penanganan system-mediated antiinflamasi retikuloendotelial dari sisa-sisa sel apoptosis pada kulit yang sehat. Pada RAU apoptosis masif tampaknya mempresipitasi patchwise sloughing dari epitel mulut yang mati, mengarah pada pembentukan ulkus aphthous. Penangana debris akibat apoptosis selular masif dapat menimbulkan masalah bagi sistem pemulungan tubuh apoptosis. Oleh karena itu mungkin bahwa sel-sel epitel mulut apoptosis sebagian mengalami nekrosis sekunder dibanding mendapat penanganan oleh makrofag. Pada RAU, beberapa bahan apoptosis dapat diambil oleh makrofag, tetapi pengembangan apoptosis transepitelial yang relatif cepat dapat melebihi kapasitas sistem pemulungan dan akhirnya menyebabkan penumpukan sel-sel epitel mati. Hal ini sebagian didukung oleh pelebaran ruang antar sel dan penipisan lapisan sel epitel menuju tepi ulkus aphthous. Apoptosis transepitelial, nekrosis sekunder, dan melonggarnya sel epitel dari satu sama lain dapat berkontribusi pada hilangnya epitelium dan pembentukan ulkus. Patogenesis RAU dimulai dengan apoptosis sel-sel abnormal epitel mulut, yang dapat berkembang menjadi nekrosis sekunder dan pelepasan pasif produk seluler / sinyal bahaya (kerusakan terkait pola molekul), beberapa di
antaranya bekerja
sebagai
sitokin proinflamasi
untuk
menginduksi peradangan akut di dalam dan sekitar daerah ulkus melalui regulasi dari reseptor pengakuan patogen sebagai TLRs dan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-alfa.
8
DAFTAR PUSTAKA Al-Samadi, A., Drozd, A., Salem, A., Hietanen, J., Hayrinen-Immonen, R. dan Konttinen, Y. (2015). Epithelial Cell Apoptosis in Recurrent Aphthous Ulcers. Journal of Dental Research, 94(7), pp.928-935. Arinawati, D., Susilowati, H. dan Supriatno, S. (2014). Pengaruh lama pemberian aspirin pada ekspresi protein KI-67 dan ketebalan epitel mukosa rongga mulut tikus Wistar jantan (The effect of aspirin administration period on KI-67 expression protein and oral epithelial mucosal thickness in male Wistar mice). Dental Journal (Majalah Kedokteran Gigi), 47(3), p.135. Burket, L., Glick, M., Greenberg, M. dan Ship, J. (2008). Burket's Oral Medicine (11th ed.). 1st ed. Ontario: B.C Decker, Inc, pp.41-75. Duprez, L., Wirawan, E., Berghe, T. and Vandenabeele, P. (2009). Major cell death pathways at a glance. Microbes and Infection, 11(13), pp.1050-1062. Fink, S. dan Cookson, B. (2005). Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells. Infection and Immunity, 73(4), pp.1907-1916. Inoue H, dan Tani K (2014). Multimodal immunogenic cancer cell death
as a consequence of anticancer cytotoxic treatments. Cell Death and Differentiation, 21, pp.39-49. Martin, S. dan Henry, C. (2016). Distinguishing between apoptosis, necrosis, necroptosis and other cell death modalities. Paleri, V., Staines, K., Sloan, P., Douglas, A. and Wilson, J. (2010). Evaluation of oral ulceration in primary care. BMJ, 340(jun02 1), pp.c2639-c2639. Scully C (2003). The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc vol. 134: pp 200-207. Sonis ST (2007). Pathobiology of Oral Mucositis: Novel Insights and Opportunities. J Support Oncol ,5, pp.3-11. Wallach D, Kang TB, Dillon CP, Green DR (2016). Programmed necrosis in inflammation: Toward identification of the effector molecules. Science Mag, 352(6281).
9
