insulinoterapia

1.Insulina 1.1 Structura și biosinteza 1.2 Secre Secreția fiziologică fiziologică de insulină insulină 1.3 Efectele biologice ale insulinei 2.Insulinoterapia 2.1 Preparate de insulină 2.2 Regimuri de insulină 2.3 Insulinoterapia în tipul 1 de diabet 2.4 Insulinoterapia în tipul 2 de diabet 2.5 Terapia cu pompe de insulină

1

1.1 Insulina: structura și biosinteza Insulina Insulina este produsă și secretată secretată de celulele beta ale insulelor insulelor Langerhan Langerhans.Ins s.Insulina ulina este un polipeptid cu greutate moleculară moleculară de 5800 daltoni , format din 2 lan țuri de aminoacizi: lanțul A(cu A(cu 21 de amino aminoac acizi izi)) și lanțul B(cu B(cu 30 de amino aminoaci acizi) zi) legat legatee între între ele prin prin 2 pun ți disulf disulfidi idice ce (vezi (vezi figura figura 1). Ȋ nsoluţi nsoluţiee- în func func ție de concen concentra tra ție și pH se găse găse ște sub sub formă formă de monomeri, monomeri, dimeri și hexameri hexameri (figura 2). Structura Structura lan lanțurilor urilor diferă diferă ȋn func funcție de specie. specie. Insulin Insulinaa umană umană se deosebe deosebe ște de cea de de  porc numai numai prin aminoacidul din pozi poziția 30 a lanțului B: alanina la porc și treonina treonina la om.Cea de vacă vacă se diferen diferențiază prin prin 2 aminoacizi aminoacizi:: la om, in pozi pozi ția 8 a lan țului A-treonin A-treonină, ă, la vacăvacăalanină; ȋn poziția 10 izoleucina la om și valina la vacă. Biosin Biosintez tezaa insuli insulinei nei are loc ȋn ribozo ribozomii mii celul celulei ei beta. beta. Ea încep începee prin prin formar formarea ea  preproins  preproinsuline ulinei-un i-un polipeptid polipeptid cu 110 aminoaci aminoacizi zi care ulterior este clivată ȋn proinsulin proinsulină(ce ă(ce are 86 de aminoacizi). Proinsulina suferă apoi un process de împăturire în care se clivează  punțiile disulfidice disulfidice.. După aceea proinsulin proinsulinaa sub ac țiunea a două endopept endopeptidaze idaze se clivează clivează în insulină insulină și peptid C. Procesu Procesull de biosinteză biosinteză a insuline insulineii se ȋncheie ncheie cu formarea formarea granulelor  granulelor  secretori secretoriii mature- care care conțin insulină insulină activă. activă. Apoi secre secre ția propriu-zisă propriu-zisă de de insulină insulină în spa țiul extracelular se produce prin exocitoză calciu-dependentă. calciu-dependentă.

1.2 Secre Secreția de insulin insulinăă Cel mai import important ant factor factor ce stimul stimulea ează ză secre secreția de insuli insulină nă este este glucoz glucoza. a. Odată Odată  pătrunsă în celula beta activează hexokinaza care stimulează productia de ATP ce va duce la închiderea canalelor de K- ATP dependente. Ĩnchiderea canalelor de K- ATP dependente duce la depolarizarea depolarizarea membranei celulei celulei beta și apoi la deschiderea deschiderea canalelor canalelor de calciu. Secretia Secretia fiziologic fiziologicăă de insulină este este pulsatilă pulsatilă și oscilatorie oscilatorie.. Pulsa țiile sunt de două tipuri: unele rapide- care apar la interval de 6-10 minute , cu o amplitudine de aproximativ 1,5 μU/ml; pulsațiile mai lente- la interval de 90-120 de minuteminute- conferă caracterul oscilant al secre secreției- consec consecutiv utiv varia variațiilor glicem glicemice. ice. Pe de altă parte –insulinosecre –insulinosecre ția determinată de injectarea intravenos intravenos de glucoză are două faze: faza I- cu debut imediat, după 1-5 minute, cu o durată de aproximativ 10 minute, în cursul cursul căreia căreia este este elibe eliberat ratăă insuli insulina na din granula granulațiile iile secret secretori orii(s i(see mai mai numes numeste te și faza faza 2

 precoce). Faza a II-a - cu debut simultan dar marcată de faza I-a – devenind evident după zece minute- în care se eliberează insulină atât din granulele secretorii deja existente cât și nou sintetizată durând ȋntre 1 și 2 ore (se mai numeste și faza tardivă, vezi figura 3).

Ȋn timpul stimulării fiziologice (un prânz obișnuit) insulinemia crește în sângele  periferic de la 3-15μU/ml –insulinemia bazală- la 50-75 μU/ml. 60 % din insulina secretată de pancreas este extrasă de ficat la primul pasaj prin vena portă către celelalte două țesuturi insulinodependente : țesutul adipos și muscular. De aceea –la stimulul fiziologic, concentra ția insulinei este de 3-5 ori mai mare în vena portă decât în periferie. Cantitatea de insulină secretată de pancreas în 24 ore este de aproximativ 48U. Jumătate este insulinemie bazală iar cealaltă jumătate este insulinemie prandială. Peptidul C este secretat echimolar cu insulina- el rezultând din clivajul proinsulinei în insulină. Deoarece peptidul C nu este captat hepatic-nivelele sale periferice reflectă fidel secreția endogenă de insulină. Ȋn condi ții bazale, concentra ția peptidului C este de 0,4- 2,2 ng/ml (ȋn medie 1ng/ml). După stimularea cu glucagon (1mg glucagon iv) peptidul C cre ște de aproximativ 20 de ori până la 20ng/ml. Ȋn diabetul zaharat tip 1, peptidul C bazal este absent sau sub 0,4 ng/ml și nu cre ște după stimulare- demonstrând deficitul absolut de insulină. Pentru că dozarea peptidului C nu interferă cu dozarea insulinei acesta poate fi un  bun indicator al secreției endogene a celuleor beta la pacien ții cu diabet zaharat.

1.3. Efectele biologice ale insulinei Metabolismul glucidic : -scade gluconeogneza hepatică -crește glicogeneza (ȋn mu șchi, ficat) -scade glicogenoliza -crește utilizarea periferică a glucozei (90% în mu șchi și 10% în adipocit) Metabolismul proteic : -stimulează captarea activă de aminoacizi în țesutul muscular, hepatic și fibroblaști (efect anabolic); 3

-efect antiproteolitic Metabolismul lipidic: -

crește lipogeneza hepatică

-

crește esterificarea acizilor grași

-

activează lipoproteinlipaza

-

diminuă sinteza corpilor cetonici în ficat

-

crește utilizarea și clearance-ul hepatic al corpilor cetonici

2.INSULINOTERAPIA 2.1. Preparate de insulină Preparatele de insulină folosite astăzi în practică sunt ob ținute prin tehnologie de ADN recombinant și sunt chimic identice cu insulina umană. Pe lânga insulina umană au intrat pe piață în ultimii 15 ani analogii de insulină (sau “designer insulins”) care sunt insuline umane cu secven ța aminoacizilor modificată pentru îmbunătătirea caracateristicilor farmacologice. Monomerii de insulină au tendin ța fiziologică de a agrega și de a forma “polimeri fenomen” care există și în granulele secretorii. Preparatele de insulină umană con țin în marea majoritate hexameri care după injectarea subcutană se disociază și se absorb în monomeri-prin peretele capilar.(vezi figura 4). Din punct de vedere farmacocinetic (adică din punct de vedere al absorb ției de la locul de injectare ), insulinele sunt: •

Insuline cu acțiune rapidă- cu durată de ac țiune de 6 ore

•

Insuline cu acțiune foarte rapidă și durată de 3-4 ore

•

Insuline cu acțiune intermediară și durată de 14-18 ore

•

Insuline cu acțiune lungă și durată de 24 de ore

4

•

Insuline bifazice- amestecuri de insuline rapide sau foarte rapide cu insuline intermediare cu două vârfuri de ac țiune la 23 ore și la 6-10 ore de la injectare.

Tipul de insulină

Acțiunea începe

Acțiunea maximă

Durata de acțiune

Imediat

1oră-1si1/2oră

3-4ore

30 minute

2-3 ore

6-8 ore

2-4 ore

6-10 ore

14-18 ore

2-4 ore

Nu au vârf de ac țiune 20-24 ore

Insulină cu acțiune foarte

scurtă:

Humalog,  Novorapid, Apidra Insulină cu acțiune scurtă: Humulin R, Actrapid, Insuman R  Insulină cu acțiune intermediara: Humulin

N,

Insulatard, Insuman  bazal Insulină cu acțiune lungă:

Levemir,

Lantus Insuline

premixate

10-20 minute cele cu 1- 4 ore cele cu

(Humamix 25, Huma analogi de insulină analogi de insulină mix 50, Mixtard 30, umană Novomix Insuman Comb 25, Comb 50 etc.)

20-24 ore

2-10 ore cele cu 30, 0.5- 1 oră cele cu insulină umană insulină umană

Absorbția mai rapidă a analogilor de insulină (Humalog, Apidra, Novorapid) este dată de modificările secvenței de aminoacizi ceea ce împiedică polimerizarea lor în solu ții stabile.   Nemaiexistând perioada de aproximativ 30 de minute necesară disocierii ȋn monomeri-

5

absorbția lor începe în momentul injectării –făcându-le astfel durata de ac țiune mai scurtă, vârful insulinemic mai înalt decât în cazul insulinei umane (vezi figura 5).

Ȋn cazul primului analog înregistrat în România în 1996- Humalog (Compania Lilly) s-au inversat în poziția B28- B 29 prolina cu lizina, în cazul Novorapid (Novo Nordisk) s-a inlocuit în poziția B28 prolina cu acidul aspartic iar în cazul Apidra (2006 Sanofi Aventis) sa inlocuit în poziția B 29 lizina cu acidul glutamic.

Ȋn ceea ce privește analogii len ți , modificările aduse secven ței biochimice a insulinei sunt următoarele: pentru insulina Lantus (2000- Sanofi Aventis) s-a înlocuit în pozi ția A21 aspargina cu glicina și s-au adăugat la capătul C terminal al lan țului beta două resturi de arginina. Cele două resturi de arginină modifică punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar  glicina din locul asperginei stabilizează hexamerii. Pentru insulina Levemir (2004- Novo   Nordisk) s-a eliminat treonina din poziț ia B30 ș i în poziț ia B29- lizina- s-a atașat acid miristic. Acesta determină legarea de albuminele plasmatice de care apoi produsul se desprinde cu o rată relativ constantă. Insulinele se prezintă ȋn flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartu șe de 3ml cu 100u/ml. Cartușele se utilizează pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite “pen”-datorită asemănării lor cu un stilou. Există de asemenea pen-uri preumplute. Insulinele rapide și analogii rapizi se prezintă ca ni ște solu ții clare, transparente. Insulinele intermediare sunt suspensii neomogene- tulburi cu tendin ță la precipitare; ele trebuie resuspendate înainte de injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind ni ște amestecuri fixe de rapide cu intermediare sunt de asemenea suspensii neomogene –ce necesită resuspendare înainte de injectare. Analogii len ți sunt solu ții clare care nu pot fi mixate cu alte tipuri de insulină. Căi de administrare a insulinei Tratamentul insulinic se face cu injec ții subcutane de insulină utilizând ace speciale (0,5 cm, 0,8 cm, 1,2 cm lungime) ata șate pen-urilor sau seringilor speciale de insulină. Regiunile cele mai folosite sunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidiană a  brațelor, coapsele, fesele. Administrarea intramusculară poate fi accidentală- mai ales la copii și la persoanele cu țesut adipos slab reprezentat dacă sunt folosite ace de lungime nepotrivită.

Farmacocinetica insulinei este astfel modificată-absorbția se accelerează și scade durata de actiune. Injecția intramusculară poate fi o cale alternativă la injecția intravenoasă- dar mai 6

dureroasă și mai pu țin sigură. Insulina poate fi administrată intravenos în cazul tratametului cetoacidozelor, al stărilor hiperosmolare și în cazul altor stări critice (infarct miocardic acut, accident vascular, alimentație parenterală). Administrarea se face prin perfuzie continu ă sau  bolusuri la 1-2 ore (având în vedere timpul de injumătă țire scurt al insulinei). Efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulină: 1. Alergia la insulină . Reacțiile alergice sunt foarte rare și pot fi localizate (eritem,

  parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, ș oc anafilactic); sunt mediate de imunoglubulinele Ig E și sunt puse pe seama adaosului de protrombină sau zinc, stabilizatori sau conservan ți. 2. Lipodistrofia la locul de injectare apare atunci când tehnica de injectare este

defectuasă și injecția se face repetat în acela și loc. Ea constă în aparitia unor noduli elastici de dimensiuni variabile. Repetarea injecțiilor în aceeași zonă duce la variabilită ți importante ale absorbției și farmacodinamicii. Lipohipertrofia este reversibilă- dacă se evită injectarea în zona respectivă. 3. Tulburările de refracţie . Ele sunt determinate de fluctua țiile glicemice de la

începutul insulinoterapiei și tulburările de vedere sutn tranzitorii. 4. Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare- și

foarte rar generalizat. Apare din cauza efectului antinatriuretic al insulinei- mai ales la  pacienții cu o perioadă lungă de dezechilibru glicemic și deshidratare importantă. 5. Creșterea în greutate apare la începutul terapiei cu insulină și se datorează

dispariţiei glicozuriei. Creșterile importante în greutate apar ȋn urma unei terapii nutri ționale neconforme cu necesitățile pacientului, folosirea unui regim de insulină neadecvat și reducerea exerci țiului fizic . 6. Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei. Scăderea

glicemiei sub un anumit nivel- greu de definit general- dar în jurul valorii de 50 mg/dl(<2,73,3 mmol/L)- determină apariția semnelor și simptomelor tipice adrenergice (transpira ții,   palpitaț ii, tremor, foame) ș i /sau neuroglicopenice(cefalee,confuzie, somnolenţă, tulburări de vedere, convulsii). Aceste semne și simptome se ameliorează după ingestia de glucoză sau injectarea subcutană de glucagon sau perfuzie de glucoză. Hipoglicemiile apar și în cazul insulinoterapiei din următoarele cauze: 7

-exces relativ de insulină(ceea ce inhibă produc ția hepatică de glucoză și stimulează utilizarea periferică de glucoză în mu șchi și țesutul adipos); -scăderea sau intârzierea aportului alimentar (ceea ce descre ște aportul de hidra ți de carbon sau de precursori ai neoglucogenezei); -creșterea exercițiului fizic (ceea ce accelerează utilizarea glucozei în țesutul muscular); -consumul de alcool și droguri- prin afectarea gluconeogenezei hepatice(alcool) și  prin alterarea conștienţei (alcool, marijuana sau alte droguri ilicite). Din punct de vedere al severită ții hipoglicemiile pot fi: •

Ușoare- cu simptomatologie mediată adrenergic (transpira ții, palpita ții, tremor, foame), fară deficit cognitiv iar pacientul este capabil să rezolve episodul prin ingestie orală de carbohidrați(10-15 grame)

•

Moderate- la care se adaugă simptomatologie neuroglicopenică (cefalee, tulburări de comportament, confuzie). Pacientul poate avea nevoie de asisten ță și tratament. Reacțiile moderate produc simptome care durează mai mult și mai severe- și de multe ori este nevoie de a doua doză de hidra ți de carbon.

•

Severe- cu pierderea cunoștiinței, convulsii sau comă- pacientul are nevoie de asistență de urgență cu administrarea de glucagon subcutan sau intramuscular sau  perfuzie endovenoasă cu glucoză hipertonă.

Indicațiile insulinoterapiei : -Tipul 1 de diabet zaharat Insulinoterapia în tipul 1 de diabet zaharat este tratament de substitu ție- se initiază în momentul diagnosticării și este continuat tot restul vietii. La acest tratament de substitu ție se adaugă terapie nutri țională, automonitorizarea, educa ția terapeutică specifică și exerci țiul fizic terapeutic. -Tipul 2 de diabet zaharat

8

Fiind o boală progresivă- în decursul evoluției ei- insulinoterapia se va adăuga optimizării stilului de viață și medicației orale. De asemenea, insulinoterapia este indicată în diabet zaharat tip 2 în următoarele condi ții: -debut cu glicemii bazale mai mari de 250mg/dl și HbA1c >9% cu simptomatologie specifică; -perioperator; -decompensare în baza unor intercuren țe (infec ții, traumatisme); -infarct miocardic acut, accident vascular acut , insuficien ța cardiacă cls. III-IV; -sarcină și alăptare; -contraindicații ale terapiei orale (insuficiența renală- clearance <50ml/min sau insuficiența hepatică); 2.2 Regimuri de insulină 1.Regimul bazal bolus (sau func țional sau fiziologic sau de substituţie) Secreția fiziologică de insulină este caracterizată de prezen ța unei secre ții bazale (aproximativ 50 % din totalul secreției) ce inhibă produc ția hepatică de glucoză și de o secreție prandială consecutivă cre șterii glicemiei determinată de ingestia de alimente. Ȋn mod ideal, tratamentul cu insulină exogenă ar trebui să urmeze acest pattern – ceea ce clinic este imposibil cu preparatele ce le avem la indemână. De aceea, acest tip de insulinoterapie rămâne compromisul cel mai apropiat de fiziologic - pentru a ajunge la o normalizare a glicemiilor și menținerea acestora. Insulina prandială sau bolus este cel mai bine substituită de injec ția de insulină rapidă sau de analogul rapid înaintea meselor (cu 30 minute pentru insulină umană și înainte, în timpul sau după masă- pentru analogul rapid). Ea reprezintă 40-60 % din totalul dozelor de  peste zi. Avantajul analogilor fa ță de insulina umană este evident: posibilitatea injec țiilor în timpul mesei sau chiar după masă – pentru a ajusta corect doza în func ție de cantitatea de hidrați de carbon, durata mai scurtă de acțiune- ce reduce riscul apari ției hipoglicemiilor. Studiile de noninferioritate între insulina umană și analogii rapizi nu au arătat un control mai  bun metabolic – cu utilizarea analogilor rapizi- dar flexibilitatea programului meselor și a cantităților de hidrați de carbon reprezintă un avantaj. 9

Reproducerea secreției bazale de insulină (50%) se poate face utilizând insuline intermediare în 1-2 prize sau analogi lenti-Lantus -1 priza și Levemir – de obicei în 2 prize. Utilizarea NPH în 1-2 prize (înainte de micul dejun și înainte de culcare) presupune hiperinsulinemie peste și/noapte –ceea ce ar putea necesita gustări pentru a putea controla hipoglicemiile( vezi figura 6). Utilizarea analogilor lenţi la culcare scade riscul hipoglicemiilor nocturne și în plus variabilitate individuală a absorb ției și deci a farmacodianmicii este mai mică. Cel mai comun regim bazal bolus este cel cu analog rapid (sau insulină umană rapidă) înainte de mese- și o injecție de analog lent (Lantus) seara la aceea și oră. Studiile au arătat că insulina Lantus poate fi injectată în orice moment al zilei cu acelea și rezultate. Injectarea ei seara oferă posibilitatea titrării ei folosind glicemia à jeun. Din cauza duratei mai scurte de acțiune Levemirul are nevoie (la 45% din pacienti) de două administrări pe zi, pentru a se apropia de secreția fiziologică de insulină bazală. Insulina prandială se titrează în func ție de glicemiile preprandiale, postprandiale și de cantitatea de hidrați de carbon a fiecărei mese. Regimul bazal bolus este indicat în tratamentul diabetului zaharat tip 1. Studiile au demonstrat (DCCT - Dibetes Control and Complication Trial, EDIC – Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) că utilizând insulinoterapia bazală bolus se pot atinge și se pot men ține obiectivele glicemice apropiate de normal cu reducerea semnificativă (60%) a inciden ței și a ratei de progresie a complicațiilor microvasculare (retinopatia, nefropatia și neuropatia diabetică). Regimul bazal bolus poate fi folosit și în diabetul zaharat tip 2 prin intensificarea  progresivă a insulinoterapiei bazale cu aceleași beneficii și reducerea inciden ței și progresiei complicațiilor microvasculare. Riscurile tratamentului bazal bolus sunt hipoglicemiile – de 3,5 ori mai frecvente decât ȋn cursul terapiei conven ționale (cu 2 injec ții de insulină premixată sau 3 injec ții: 2 de insulină rapidă și una de insulină premixată). Folosirea analogilor de insulină , posibilitatea automonitorizării, educa ția terapeutică și accesibilitatea la servicii specializate reduc însă

2. Regimul bazal

10

acest risc.

Regimul bazal de insulinoterapie este cel mai frecvent utilizat la intensificarea tratamentului pacientului cu diabet zaharat tip 2 aflat pe medica ție orală cu metformin( sau cu medicație orală –în dublă sau triplă asociere de antidiabetice orale) și necontrolat. Inițierea acestui regim de insulină se face cu insulină intermediară sau analog lentseara la culcare cu 0,2 U/Kg corp și se titrează în func ție de glicemia à jeun. Utilizarea analogului scade riscul hipoglicemiilor nocturne. Hemoglobina glicozilată scade și ea în acest fel până la atingerea țintelor terapeutice. 3.Regimul bazal plus Acest regim urmărește reducerea excursiilor glicemice postprandiale după ce insulina  bazală a fost titrată până la obținerea glicemiilor à jeun în țintele terapeutice. Adică la un   pacient aflat pe insulină bazală cu glicemie à jeun între 90 si 120 mg/dl vom urmări glicemiile postprandiale. Ȋn funcție de stilul de via ță (ora și mărimea meselor) la o hemoglobină glicozilată de peste țintele terapeutice (ceea ce impune o intensificare a tratamentului) putem găsi glicemii postprandiale în afara țintelor terapeutice , după micul dejun sau după prânz sau după cină. Vom corecta aceasta hiperglicemie cu un analog rapid, injectat înaintea mesei respective. Acest tip de tratament este relativ u șor acceptat de pacient și

cel mai bine este inițiat în ambulator (în condițiile particulare de viața ale bolnavului). El

face tranziția către tratamentul bazal bolus- dacă el va fi necesar. 4.Regimul cu insuline premixate Insulinele premixate sunt amestecuri de insuline rapide sau analogi rapizi cu insuline intermediare în proporții variabile (25/75, 30/70, 50/50). Insulinele premixate se utilizează în două injec ții pe zi, la interval de 12 ore, înaintea micului dejun și înaintea cinei. Acțiunea lor fiind bifazic ă, insulina rapidă (sau analogul rapid) acoperă necesarul de insulină al micului dejun, intervalul între mic dejun și prânz, vârful insulinei intermediare acoperă prânzul iar restul- intervalul până la cină; injec ția înaintea cinei acoperă cina și perioada de noapte(fig. 6.) Dezavantajul acestei terapii îl constituie dificulatea titrării (deoarece se vor titra ambele componente- rapidă și intermediară simultan) și necesitatea unor mese cu cantități fixe de glucide, la ore fixe, urmând profilul   bifazic al premixatelor. Deasemenea prezintă ș i un risc crescut de hipoglicemii înaintea  prânzului (dacă s-a omis gustarea sau a întârziat masa)-mai rar- dar mai ales noaptea- în 11

 prima jumătate a ei. Ȋn ciuda dezavantajelor- este un regim de insulină folosit pe scară largă în diabetul zaharat tip 2- aproape 40% și , din nefericire , și în cazul diabetului zaharat tip 1. 2.3 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1

Având în vedere că diabetul zaharat tip 1 presupune deficit absolut de insulină , tratamentul cu insulină va fi unul de substitu ție. Fiind necesară substitu ția secre ției bazale și  prandiale a insulinei- standardul terapiei este regimul bazal bolus. Acesta nu presupune doar  substituția secreției bazale de insulină cu un analog lent sau 2 prize de intermediară și substituirea secreției prandiale cu un analog rapid sau insulină umană rapidă- ci și automonitorizarea glicemiilor, terapia nutriţională, educația terapeutică pentru a putea  permite pacienților să adapteze dozele de insulină vie ții reale. Educa ția terapeutică este de valoare crucială pentru că oferă pacien ților cuno știn țele și abilitatea pentru a putea aplica un asemenea tratament. Educa ția terapeutică este una continuă- adaptată și induvidualizată (din nefericire, în țara noastră, Casa Națională de Asigurări nu recunoa ște acest serviciu). Inițierea tratamentului se face în momentul diagnosticării bolii iar necesarul de insulină va în medie de 0,5- 0,8 U/kg corp , jumătate ca insulină bazală și jumătate cu insulina prandială. Țintele pentru glicemii ( à jeun, preprandiale și post prandiale) vor fi individualizate. Ele trebuie definite pentru a fi ulterior atinse. Pentru pacien ții tineri și fără alte boli care recunosc simptomatologia hipoglicemiilor, țintele glicemice trebuie să fie similare persoanelor sănătoase. Momentul zilei

Valoarea glicemiei țintă

preprandial

80-120 mg/dl

2 ore postprandial

100- 140mg/dl

2 a.m.- 4a.m.

100-140 mg/dl

Ajustarea dozelor de insulină este un proces continuu. Algoritmul de ajutare va fi unul individualizat. Insulina bazală se va titra în func ție de glicemia à jeun iar dozele de insulină  prandială vor fi ajustate in funcție de glicemiile preprandiale și cantitatea de hidra ți de carbon a meselor respective. Interprandial se pot administra doze de corec ție- pentru a scădea hiperglicemii aflate semnificativ în afara țintelor terapeutice. Ȋn cazul exerci țiului fizic (care crește utilizarea periferică a glucozei- și poate determina hipoglicemii) se recomandă 12

scăderea dozei de insulină ce predece efortul- cu până la 25%- sau consumul a 10-20 grame de hidrați de carbon după efort. Folosirea tratamentului bazal bolus (care cuprinde alături de insulinoterapie și automonitorizarea glicemiilor, terapia nutrițională și educația terapeutică continuă și ajustarea dozelor de insulină) duce la atingerea țintelor terapeutice și la men ținerea lor un timp nedefinit. Studiul DCCT demonstrează că atingerea și men ținerea HbA1c la valori sub 7 % reduc incidența complicațiilor cronice în mod semnificativ. Ȋn absen ța motiva ției, educa ției terapeutice și automonitorizării glicemiei ,există și modalități alternative de terapie cu insulină în condițiile păstrării constante a activității fizice, a frecven ței și consisten ței meselor. Această constanță poate permite utilizarea unui regim cu insulină premixata in 2  prize sau a unui regim de tip rapidă- rapidă- premixată sau premixată diminea ța, rapidă la cină și intermediară la culcare. Țintele

terapeutice sunt mai greu de atins în aceste variante de insulinoterapie care,

din păcate, sunt destul de frecvente în practică. 2.4 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2

Diabetul zaharat tip 2 se caracterizează prin afectare atât a secre ției de insulină cât și afectarea acțiunii insulinei . Afectarea secreției de insulină se manifestă cel putin în 3 feluri: 1. Reducerea sau chiar absen ța primei faze a răspunsului la glucoză astfel încât secreția de insulină este întârziată și nu reușe ște să reducă excursia glicemică prandială la timp. 2. Scăderea senzitivității răspunsului la hiperglicemie a secre ției de insulină astfel încât creșterea glicemiei nu duce la o cre ștere corespunzătoare a glicemiei. 3. Reducerea capacității secretorii totale de insulină Aceasta afectare a secreției de insulină nu este statică- ci dinamică- astfel încât hiperglicemia cronică poate ea însă și agrava secre ția de insulină- fenomen cunoscut ca toxicitate a glucozei. Astfel, odată cu deteriorarea controlului diabetic se deteriorează și insulinosecreția determinată de glucoză. De aceea atunci când aceasta hiperglicemie cronică se corectează se îmbunătă țe ște răspunsul insulinic endogen prandial. Pacien ții cu diabet zaharat tip 2 au insulinorezisten ță la nivelul țesuturilor țintă ceea ce cre ște necesarul insulinic 13

zilnic, insulinorezistența este accentuată de hiperglicemii. De aceea corectarea ei poate îmbunătăți acțiunea insulinei în periferie. Inițierea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2 se poate face în cazul e șecului monoterapiei cu metformin , în cazul e șecului dublei sau triplei terapii , la momentul diagnosticării diabetului zaharat tip 2 (cu glicemii mai mari de 300 mg/dl; HbA1c> 10%,   prezenț a cetonuriei ș i a simptomatologiei sugestive), ș i decompensarea generată de intercurențe sau IMA, AVC, ICC clasa NYHa III-IV, perioperator sau în timpul sarcinii. Inițierea tratamentului se va face cu regim bazal plus a șa cum recomandă consensul ADA- EASD- 2006) vezi figura 7 (ADA –American Diadetes Association, EASD –  European Aassociation for the Study of Diabetes). Insulinele premixate nu sunt recomandate în inițierea și ajustarea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2, dar ele pot fi folosite de obicei înainte de micul dejun și/sau înainte de cină dacă propor ția de rapidă și intermediară este similară cu mixturile fixe ce se comercializează. Odată inițiat regimul bazal- doza se titrează până când glicemia à jeun atinge țintele terapeutice. Titrarea dozei de bazală este un proces continuu. Necesarul de insulină în cazul acestui regim poate depă și 1U/kg corp din cauza insulinorezisten ței induse de hiperglicemia cronică, a dislipidemiilor cu hipertrigliceridemie, a obezității. La ini țierea insulinei bazale –  se păstrează medicația orală preexistentă. La ini țierea regimului bazal plus, doza de secretagog se reduce și ulterior se renun ță la ea. Algoritmul de titrare al bazalei și a insulinei  prandiale (în cazul regimului bazal plus) este unul ușor de explicat de către specialist și u șor  de înțeles de către pacient- ceea ce face aderen ța la tratament mult mai bună(figura 7). Insulinoterapia temporară Diabetul zaharat tip 2 poate fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu insulină .Ulterior când glucotoxicitatea scade și se ameliorează răspunsul insulinic- și necesarul devine mai mic de 0,3 U/kg corp pacientul poate trece pe terapie orală și terapie nutrițională și exercițiu fizic terapeutic. Când se folosește insulină pentru a echilibra pacien ții decompensa ți- de intercuren țe sau perioperator -de multe ori este posibil folosirea de insuline rapide sau a analogilor rapizi înainte de mese titrând dozele în func ție de glicemiile prandiale , postprandiale și cantitatea de hidrați de carbon a meselor respective. 14

2.5 Pompa de insulina ( infuzia continuă subcutană de insulină)

Pompa de insulină este un sistem deschis care presupune montarea unui cateter  subcutan și atașarea acestuia la cartușul de insulină- de unde insulina se elibereaza continuucu o rată ce este prestablită- și poate fi modificată. Se reconstituie în acest fel insulinemia  bazală. De asemenea bolusurile necesare meselor se vor administra prin activarea pompei. Insulina folosită este insulina umana rapidă sau analog rapid de insulină. Evident, terapia cu pompă nu exclude automonitorizarea glicemiilor și ajustarea dozelor de insulină conform algoritmului individualziat. Tratamentul cu pompă de insulină este deosebit de eficient pentru îmbunătă țirea controlului metabolic la pacien ții cu diabet zaharat tip 1- mai ales la cei motivați și foarte bine instrui ți. Pompele de insulină sunt relativ mici, ușoare, portabile cu baterii. Indicațiile terapiei cu pompe: •

•

Hipoglicemii recurente sau severe, hipoglicemii „unawareness”  Necesar variabil de insulină (sarcină , copii mici, infec ții cronice)

Contraindicații: •

Afecțiuni psihice severe

•

Absența educației medicale și motivației

Avantaje: •

Fără administrare injectabilă

•

Control metabolic îmbunătățit

•

Reducerea riscului de hipoglicemii

•

Flexibilitatea stilului de viață

Dezavantaje: 15

•

•

•

 Necesitatea purtării permanente Schimbarea frecventă a cateterului  Necesitatea unei educaţii medicale specifice-continue și implicarea pacientului

ȋn managementul pompei •

Posibilitatea decompensării rapide în cazul disfunc ției pompei.

Fig. 1- Structura insulinei

(modificată dupa Tratatul de Diabet Paulescu)

16

Figura 2. Forma de hexamer a insulinei (modificată după Atlasul de Diabet- autori : John C. Pickup, Gareth Williams editia a 3a,editura Willey-Blackwell)

Figura 3 Secreţia de insulină

17

Figura 4. Absorbția insulinei în capilar 

Fig. 5 Farmacocinetica diferitelor tipuri de insulină (modificată după Lepore M, Kurzhals R, Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB: Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE901) in T1DM (Abstract). Diabetes 48 (Suppl. 1):97A, 1999

18

Figura 6- A, B. Profilul insulinic si glicemic fiziologic al persoanelor non-diabetice C,D -Regimul de insulină bazal bolus cu analog de insulină (B) și insulină umană(C) E- Regimul de insulină cu insulină premixată (modificat dupa BJ Cardiology 2003;10:37999-83) 19

I a t

Se veri doza c glicemi

Dacă

apare

hipoglice

Figura 7- Algoritm de titrare a dozelor de insulina După Diabetes Care, Volum 29, Numar 28, August 2006

20

 NU

Figura 8 Modul de acţiune al pompelor de insulină

Bibliografie: 1. Textbook of Diabetes, Blackwell Science, J.Pickup, G. Williams, 2003 2.

Joslin’ s Diabetes Mellitus Lippincott Williams & Wilkins, ed. 14

3.

ADA- Standards of medical care in diabetes-2009, Diabetes Care supliment 2/2010

4.

Tratat romȃn de boli metabolice, V. Serban, 2010 ed. Brumar 

5.

A consens statement from ADA- EASD on management of hyperglicemia in type 2 diabetes D. Nathan, J. Bruse, M. Davidson, Diabetes Care vol 29 , nr. 8. 2006

6.

Medical management of type 1 Diabetes , B.Brode, ADA, 2004

7.

Therapy for Diabetes Mellitus and related disorders, H. Lebovitz, ADA, 1998

21