INMUNODEFICIENCIAS Las inmunodeficiencias pueden estar causadas por defectos hereditarios que afectan al desarrollo del sistema inmunitario, o pueden ser consecuencia de efectos secundarios de otras enfermedades (p. ej., infección, malnutrición, envejecimiento, inmunosupresión, autoinmunidad o quimioterapia). Clínicamente, los pacientes con inmunodeficiencia manifiestan una mayor susceptibilidad a las infecciones, así como a ciertas formas de cáncer. El tipo de infecciones en un paciente dado depende, en gran medida, del componente del sistema inmunitario afectado. Los pacientes con defectos de Ig, complemento o células fagocíticas padecen habitualmente infecciones recurrentes con bacterias piógenas, mientras que los que tienen defectos en la inmunidad celular son propensos a infecciones causadas por virus, hongos y bacterias intracelulares. Describimos a continuación algunas de las inmunodeficiencias primarias más importantes, seguido de una descripción detallada del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), el ejemplo más devastador de inmunodeficiencia secundaria. Se dividen en primarias y secundarias. Inmunodeficiencias primarias: primarias: Suelen ser de carácter hereditario y se manifiestan entre los 6 meses y 2 años de vida, en la medida en que desaparece la protección inmunitaria por anticuerpos maternos. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (XLA-ENFERMEDAD DE BRUTON) Fue la primera inmunodeficiencia primaria en ser descripta en la literatura médica (Bruton, 1952). Esta enfermedad recesiva ligada al X se caracteriza por una ausencia casi absoluta de linfocitos B, lo que determina la agammaglobulinemia y la predispoción a la adquisición de infecciones bacterianas y virales. Además de las infecciones, que afectan principalmente el tracto respiratorio y digestivo, estos niños pueden presentar manifestaciones de autoinmunidad de compromiso articular (tipo artritis reumatoidea) o hemático
(citopenias).
Las
manifestaciones
clínicas,
al
igual
que
en
otras
inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos, comienzan después del sexto
mes de vida: esto se debe a la declinación de los anticuerpos maternos de pasaje transplacentario que los mantuvieron protegidos durante ese lapso de tiempo. El tratamiento de la XLA se apoya principalmente en la sustitución mensual de gammaglobulina por vía endovenosa. La dosis, entre 400 y 600 mg por kg de peso, debe ser suficiente como para mantener las concentraciones séricas de IgG por encima de los niveles de protección (400 mg/dl). Defecto genético-etiopatogenia La causa de la ausencia de linfocitos B en la XLA está determinada por mutaciones en la BTK (Bruton tyrosine kinase), proteína perteneciente a la familia a las proteintirosinkinasas citoplasmáticas. Este grupo de proteínas, en especial las de la subf amilia “src”, a la que pertenece la BTK, se encuentran libres en el citosol o unidas a receptores de la membrana plasmática celular cumpliendo un rol de “transductores de señales” hacia el interior de la célula.
La BTK se expresa todo a lo largo de la ontogenia B (con excepción de las células plasmáticas) y su función estaría relacionada tanto con la maduración como con la expansión clonal posestímulo antigénico de la células del linaje B. Es por esto que las mutaciones en esta proteína determinan frenos madurativos en distintos puntos de la ontogenia B, el más importante entre pre-B y B, además de las limitaciones en la expansión clonal de la serie, en especial a nivel de pre-B (Gráfico 2). La información de la BTK –37 Kb – mapea en el brazo largo del cromosoma X, localización Xq22, dando lugar a una proteína de 659 aminoácidos dividida desde el punto de vista funcional en cinco dominios: PH, TH, SH3, SH2 y SH1. Se han descripto mutaciones en el gen de la BTK afectando los cinco dominios de la proteína, mientras que algunas mutaciones se relacionaron con formas más benignas de la enfermedad (por ejemplo, las mutaciones a nivel del SH2). Este último punto se encuentra actualmente en revisión, no siendo aún definitiva la relación “genotipo-fenotipo”. El patrón “no al azar” de
inactivación del cromosoma X en los linfocitos B de las mujeres transmisoras contribuye a distinguir a la XLA de otras formas no ligadas al sexo y poco frecuentes de
agammaglobulinemia con ausencia de linfocitos B: la inmunodeficiencia variable común sin linfocitos B o las recientemente descriptas mutaciones en la cadena Mu de las inmunoglobulinas. Agamaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X: Ligada al sexo, afecta solo al sexo masculino, se manifiesta a partir de los 8 meses de edad, con infecciones recurrentes por gérmenes piógenos. Los ganglios linfáticos carecen de centros germinales, las plasmocélulas están ausentes. Tienen gran tendencia a hacer enfermedades autoinmunitarias. Posibles complicaciones Los problemas de salud que pueden resultar incluyen: Artritis, Enfermedad pulmonar o
sinusal crónica,
Eccema,
Síndromes
de malabsorción intestinal,
Los
organismos causales son habitualmente los patógenos bacterianos eliminados por la opsonización mediada por anticuerpos y la fagocitosis (p. ej., Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus). Dado que los anticuerpos son
importantes para neutralizar virus, estos pacientes tienden a padecer ciertas infecciones víricas, especialmente las causadas por enterovirus. De modo similar, Giardia lamblia, protozoo intestinal neutralizado generalmente por la IgA secretada, no puede ser eliminado de modo eficiente y causa infecciones persistentes. Afortunadamente, el tratamiento de reemplazamiento con Ig intravenosa procedente de suero humano permite que la mayoría de los pacientes combatan de modo adecuado las infecciones bacterianas. Los pacientes con XLA eliminan la mayoría de las infecciones víricas, fúngicas y protozoarias porque su inmunidad mediada por las células T está intacta. Por razones poco claras, las enfermedades autoinmunitarias (como AR y dermatomiositis) se dan en hasta el 20% de los pacientes con esta enfermedad.
SÍNDROME DE DIGEORGE O HIPOPLASIA TÍMICA Síndrome congénito caracterizado por un espectro de malformaciones, incluyendo la ausencia del timo, y las glándulas paratiroides, lo que da lugar a inmunodeficiencia de células T e hipocalcemia. Otros aspectos son defectos en el tracto eferente del corazón y anomalías craneofaciales (sindrome velocardiofacial). La mayoría de los casos resultan de una deleción del cromosoma 21q11.2 o una mutación en el gen TBX1. ETIOPATOGENIA El 90 por ciento de los pacientes con las características de este síndrome carecen de una pequeña parte del cromosoma 22 en la región q11. Esta región abarca cerca de 30 genes individuales y es responsable de defectos del desarrollo en estructuras específicas de todo el cuerpo.
No se sabe por qué esta región del cromosoma 22 es más propensa a ser eliminada, pero se trata de uno de los defectos cromosómicos más frecuentes en los recién nacidos. Se estima que la deleción 22q11 se produce en uno de cada 3000 a 4000 recién nacidos vivos. La mayoría de los casos de deleción 22q11 son episodios nuevos o esporádicos (aparecen por casualidad). Sin embargo, en un 10 por ciento de las familias, la deleción es hereditaria y afecta o podría afectar a otros miembros de la familia que corren el riesgo de transmitir esta enfermedad a sus hijos. Éste es un gen autosómico dominante, por lo que cualquier persona que sufra esta deleción tiene un 50 por ciento de probabilidades de transmitirla a alguno de sus hijos. Por esta razón, siempre que se diagnostica una deleción, se ofrece a ambos padres la oportunidad de realizarse un análisis de sangre para buscar y detectar dicha deleción. Aproximadamente un 10 por ciento de las personas que tienen las características del síndrome velocardiofacial (VCFS) no sufren una deleción en la región q11 del cromosoma 22. Se han asociado otros defectos cromosómicos a estas características, como la diabetes gestacional, el síndrome de alcoholismo fetal y la exposición prenatal al Accutane (un medicamento para el acné quístico). Características Dentro de las características más comunes del síndrome de DiGeorge, se pueden incluir: Un 69 por ciento de niños con anormalidades en el paladar (como labio leporino y/o paladar hendido). Un 30 por ciento con dificultades de alimentación. Un 80 por ciento con defectos cardiacos conotroncales (es decir, tetralogía de Fallot, cayado aórtico interrumpido, comunicación interventricular, anillos vasculares). Un 40 por ciento con pérdida de la audición o exámenes de oído anormales. Un 30 por ciento con anomalías genitourinarias (ausencia o malformación renal). Un 60 por ciento con hipocalcemia
Un 40 por ciento con retardo mental (generalmente de mínimo a leve). Cocientes de inteligencia (IQ) que generalmente se encuentran en un rango de 70 a 90. Un 70 por ciento con disfunciones inmunológicas graves (el sistema inmunológico no funciona correctamente debido a linfocitos T anormales, provocando frecuentes infecciones).
Es una deficiencia de linfocitos T, secundaria a una falla del desarrollo de las bolsas faríngeas 3a y 4a, las que dan origen al timo, paratiroides, células C del tiroides y cuerpo ultimobranquial. Ocurre antes de la 8a semana del desarrollo intrauterino. Por lo tanto tienen ausencia de respuesta inmunitaria celular, hay aplasia o hipoplasia tímica, con tetania y malformaciones cardiovasculares. Si el niño sobrevive sobre 5 años, la función de los linfocitos T tiende a normalizarse, incluso en casos de aplasia tímica completa. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE Grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma X o autosómicas recesivas. Se caracteriza por linfopenia, y alteraciones de la función de linfocitos T y B. Hay virtual ausencia de tejido linfático en el timo, ganglios, bazo, amígdalas, apéndice cecal, etc. Estos niños mueren dentro del primer año de vida por infecciones oportunistas. Es el caso del “niño de la burbuja”. El transplante medular es el tratamiento de elección. La inmunodeficiencia combinada grave (llamada en inglés SCID, severe combined immunodeficiency) es un tipo de inmunodeficiencia. Se caracteriza por una deficiencia grave del sistema inmune que afecta tanto a la inmunidad humoral, mediada por linfocitos B, como a la inmunidad celular mediada por linfocitos T. SÍNTOMAS La inmunodeficiencia combinada grave puede estar provocada por varios defectos del sistema inmune, cada uno de ellos presenta unas características específicas. En general los primeros síntomas son infecciones respiratorias frecuentes y graves como neumonía y episodios recurrentes de diarrea de causa infecciosa.
TIPOS Existen diversas variantes de la enfermedad, cada una de ellas presenta características específicas: Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Es la forma más frecuente. Síndrome de Omenn. Disgenesia reticular. Inmunodeficiencia combinada grave por déficit de adenosina desaminasa. Deficiencia de la enzima purina nucleósido fosforilasa (PNP). TRATAMIENTO El mejor tratamiento es un trasplante de médula ósea o de sangre de cordón umbilical. La inmunodeficiencia combinada grave fue una de las primeras enfermedades para las que se utilizó terapia génica. Se seleccionó esta enfermedad por tratarse de una causa importante de los síndromes de inmunodeficiencia, por producir la muerte antes de los 2 años de edad (enfermedad letal) y por tener hasta ese momento un tratamiento ineficaz (los pacientes se trataban con ADA-PEG, moléculas de adenosina desaminasa con polietilenglicol, para aumentar su vida media) o mediante el ya citado trasplante de médula. Además era un buen candidato para terapia génica puesto que el gen se encuentra clonado y caracterizado. Hasta 1993, unos 15 niños han sido tratados por terapia génica. Aunque se detectaron células transfecadas hasta 3 años después de la terapia, no se puede asegurar que el remedio haya sido un éxito. De hecho ningún niño dejó de tomar ADA-PEG. SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH (WAS) El síndrome de Wiskott-Aldrich fue reconocido como una inmunodeficiencia primaria en 1959, veintidós años después de la descripción clínica original del síndrome (Wiskott, 1937) y cinco años después de que se reconociera su patrón de herencia recesivo ligado al sexo (Aldrich, 1954).
Esta enfermedad se define clínicamente por una tríada diagnóstica: trombocitopenia con microplaquetas, eczema e inmunodeficiencia, aunque estadísticamente, menos de un tercio de los pacientes reúnen las tres manifestaciones al momento del diagnóstico. Los primeros signos clínicos generalmente están relacionados con episodios hemorrágicos del cordón umbilical o del tracto digestivo; el eczema, rebelde al tratamiento, también suele aparecer en forma temprana, mientras que la inmunodeficiencia es de aparición más tardía y de instauración gradual y progresiva. Esta última se caracteriza por presentar una IgM baja, IgA e IgE elevadas, IgG disfuncionante y un grado variable de compromiso T. Desde el punto de vista infectológico, estos niños manifiestan una susceptibilidad especial a las infecciones por gérmenes capsulados y virus del grupo herpes. Existe una forma atenuada de la enfermedad llamada trombocitopenia ligada al sexo (XLT), en donde la única manifestación es la plaquetopenia. Actualmente, el tratamiento curativo del WAS se relaciona con el trasplante de médula ósea, habiéndose encontrado los mejores resultados en receptores menores de cinco años trasplantados con donantes histoidénticos relacionados. DEFECTO GENÉTICO-ETIOPATOGENIA A mediados de 1994 se describió la proteína que se encuentra alterada en los portadores de WAS y de XLT: la WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), rica en prolina y de 501 aminoácidos, mapea a través de 9 Kb en el brazo corto del cromosoma X (localización Xp 11.22-p11.23). Esta proteína, que se expresa en todas las células de estirpe hematopoyética, está relacionada en forma directa o indirecta con la regulación de la organización del citoesqueleto celular. Esto justifica, por lo menos en parte, algunas de las características de la enfermedad, como la presencia de microplaquetas o de alteraciones morfológico-funcionales en los linfocitos de los individuos afectados. Se han descripto mutaciones en la mayoría de los 12 exones que codifican para la WASP, no existiendo, por lo tanto, un único tipo o sitio de mutación para la enfermedad. Mientras las mutaciones que conllevan a una virtual ausencia de esta proteína se relacionan con fenotipos más agresivos de la enfermedad, aquéllas que presentan cambios aminoacídicos
puntuales en la WASP se asocian con cuadros clínicos más benévolos. Estos datos deben ser corroborados en un mayor número de pacientes para determinar una relación “genotipo-fenotipo”.
Respecto de las mujeres portadoras, éstas pre sentan un patrón “no al azar” de inactivación del X en todas sus células de estirpe hematopoyética. Este dato, al igual que en la XLA o en la XSCID, permite la detección de portadoras asintomáticas de esta patología. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Se deben a una alteración adquirida de la función inmunitaria, debida a infecciones, desnutrición, envejecimiento, tratamiento inmunosupresor, radiación, quimioterapia o enfermedades de autoinmunidad. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA) Es una forma de inmunodeficiencia secundaria causada por infección con el virus de la inmunodeficiencia humana VIH. Se caracteriza por supresión severa de la inmunidad mediada por linfocitos T, aparición de infecciones oportunistas, tumores secundarios y enfermedad neurológica. Se transmite por contacto sexual, inoculación paraenteral, o por contagio de fetos o recién nacidos de madres infectadas. Los 5 grupos de mayor riesgo son: homosexuales, drogadictos endovenosos, hemofílicos, receptores de transfusiones de sangre y hemoderivados, y heterosexuales promiscuos. La transmisión varón-mujer es más frecuente que la vía mujer-varón. Se estima que el 1% de los adultos sexualmente activos está contagiado en el mundo, si bien la mayor parte de los casos se concentra en Africa. La contagiosidad del VIH en el ambiente hospitalario es muy baja, ya que después de un pinchazo accidental con una aguja contaminada, la seroconversión ocurre en no más del 0,5% de los casos. El virus ha sido aislado de linfocitos, suero, líquido cefalorraquídeo, y cualquier secreción de pacientes infectados. En un 6% de los casos no se ha establecido la vía de contagio.
Biología del VIH-1: Es un ARN retrovirus humano del tipo C. Está relacionado con el VIH-2, que causa una enfermedad similar, más atenuada, en Africa occidental. El VIH-1 es un retrovirus citopático que induce inmunodeficiencia por destrucción de los linfocitos T CD4 (ver imagen Nº22). (Microscopía electrónica. Partículas virales HIV tipo 1)
Posee una cubierta lipídica con 2 tipos de glicoproteinas producidas por el virus, la gp120 y la gp41 (ver imagen Nº23). El antígeno CD4, característico de linfocitos T cooperadores y también presente en menor medida en monocitos y macrófagos, es el receptor de más alta afinidad para la proteina gp120 del VIH. Al fijarse, el virus se introduce en la célula huésped, hay transcripción inversa del genoma viral, el que posteriormente se incorpora al genoma de la célula huésped (ver imagen Nº24). (Microscopía electrónica. Los VIH-1 se fijan a la superficie de la membrana citoplasmática de un linfocito T CD4+).
Posteriormente, el virus se replica sin control hasta agotar y destruir al linfocito (ver imagen Nº25) ( Microscopía electrónica. Destrucción de un linfocito T CD4+ y liberación de virus replicados).
En consecuencia hay disminución en el número de linfocitos T CD4 circulantes, hasta su completa depleción. También hay defectos de la función de estas células y pérdida selectiva de linfocitos T de memoria. Los monocitos y macrófagos son resistentes al efecto citopático del VIH, pero actúan como reservorio y como transporte, especialmente hacia el SNC. También actúan como reservorio las células foliculares dendríticas de los ganglios linfáticos, e infectan en forma continua a los linfocitos T que transitan por ellos. La afección del SNC es un objetivo principal del VIH, hasta donde llega transportado por monocitos. Estos monocitos infectados serían activados al llegar al cerebro, para liberar citoquinas tóxicas que dañan a las neuronas. HISTORIA NATURAL: Hay 3 fases de acuerdo a la interacción del VIH con el sistema inmunitario: 1. Fase inicial aguda: 3 a 6 semanas, recuento de linfocitos T CD4 > 500m/l. Hay viremia transitoria, colonización del tejido linfático, y disminución temporal de linfocitos CD4, con seroconversión y control de la replicación viral por linfocitos T supresores CD8. Clínicamente hay enfermedad aguda autolimitada, con irritación faríngea, mialgias inespecíficas y meningitis aséptica. En 6 a 12 semanas se produce recuperación clínica casi completa con niveles casi normales de linfocitos T CD4. 2. Fase media crónica: 10 a 12 años, recuento de linfocitos TCD4 200-499m/l. Latencia clínica, replicación viral solapada de escasa intensidad, especialmente en el tejido linfático. Hay disminución lenta y gradual de linfocitos T CD4. No hay síntomas, aparece linfadenopatía generalizada. Al final aparece fiebre, fatiga, exantemas y viremia. 3. Fase de crisis final: Transcurridos aproximadamente 10 años sin tratamiento de la infección, se inicia la fase final con inmunodepresión severa que conduce a la muerte. Recuento de linfocitos T CD4 < 200 m/l. Hay deterioro rápido de las defensas, con disminución del recuento de linfocitos T CD4, e incremento de la carga
viral. Clínicamente hay pérdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas y tumores malignos secundarios. Esta fase corresponde al SIDA florido. Las características de esta fase son: - Infecciones oportunistas: Es la agresión
por
microorganismos
saprofitos. El 50% tiene neumonia por pneumocystis Nº26 y Nº27).
jiroveci
(ver imagen
(Neumonia
Pneumocystis Jiroveci y
por
Neumonia por
Pneumocystis Jiroveci. Tinción Grocott)
Otras neumonias ocurren por toxoplasmas, citomegalovirus (ver imagen Nº28), y micobacterium avium. Además hay, micosis sistémicas por aspergilosis (ver imagen Nº29 y Nº 30 ) (Neumonia
por Aspergillus, Hepatitis por Micobacterium Avium, Hepatitis por
Micobacterium Avium. Tinción Ziehl-Neelsen)
y candidiasis ( ver compromiso esofágico en imagen Nº31). El aparato digestivo presenta enteritis por criptosporidios, enteritis y hepatitis por micobacterium avium (ver imagen Nº32 y Nº33), y Citomegalovirus, entre los más frecuentes.
- Infecciones por bacterias piógenas: Hay una amplia variedad de ellas, especialmente infección sistémica por salmonellas. Es reflejo de alteraciones en la inmunidad humoral. - Tumores malignos secundarios: El sarcoma de Kaposi aparece en el 25% de los casos, y es más frecuente en homosexuales que en los otros grupos (ver imagen Nº34). Linfomas No Hodgkin de linfocitos B y alto grado de malignidad, especialmente en localizaciones extraganglionares como en el SNC, la incidencia es 60 veces mayor que en la población general. - Lesión neurológica: en el 30 a 50% de los casos hay alguna forma de manifestación neurológica. La más frecuente es la encefalopatía progresiva, denominada también complejo Demencia-SIDA. También hay meningitis aséptica aguda, mielopatía vascular, y neuropatía periférica. Morfología: Con excepción de las lesiones del SNC, las alteraciones tisulares del SIDA no son específicas ni diagnósticas. Las lesiones anatomopatológicas son las correspondientes a las infecciones oportunistas y a los tumores malignos secundarios.
Lesiones en ganglios linfáticos: en la fase inicial hay proliferación policlonal de linfocitos B, hiperplasia folicular con centros germinales, atenuación de la zona del manto e intensa plasmocitosis medular. El VIH puede demostrase en los centros germinales mediante hibridación in situ. En el SIDA florido, los folículos linfáticos involucionan, con reducción numérica y desorganización de los linfocitos (ver imagen Nº35 ). Las respuestas inflamatorias son escasas y atípicas, los microorganismos infectantes pueden demostrarse por tinciones especiales. En el timo y el bazo hay una reducción de linfocitos similar. Diagnóstico: La pesquisa de casos se realiza con test ELISA, los casos positivos son confirmados por test de Western Blot. También es posible hacer diagnóstico por detección directa del virus mediante PCR. Por citometría de flujo se realiza monitoreo del recuento de linfocitos T CD4 y CD8. Actualmente, el uso adecuado de terapia antiretroviral ha demostrado ser eficaz en contener la progresión de la enfermedad, y modificar el curso natural de la enfermedad, confiriéndole el estatus de enfermedad crónica.
