hypersensibilité

Défaillance du système immunitaire

Les défaillances du système immunitaire peuvent être classées en 3 catégories : hypersensibilité, immunodéficience et auto-immunité. Les premières correspondent schématiquement à une réponse immunitaire trop intense ou insuffisante. L’auto-immunité correspond à un dysfonctionnement de la reconnaissance des constituants du soi et non-soi par le système immunitaire spécifique.

Historique - 1902 : Richet et Portier Portier démontrent démontrent l'anaphyl l'anaphylaxie axie au cours d'une d'une expérience expérience chez le chien (injection d'un extrait d'anémone de mer), 3 semaines après sensibilisation, la réaction est localisée au niveau du foie. - 1907 1907 : Von Pirque Pirquett définît définît l'all l'allerg ergie ie comme comme étant étant une réact réaction ion immun immunitai itaire re : "Réactivité "Réactivité spécifique spécifique chez l'hôte à l'égard l'égard d'un agent lors d’un second second contact" - 1922 1922 : Prautzni Prautznitz tz et Kustner Kustner réalise réalisent nt le premier premier trans transfer fertt sérique sérique : mise en éviden évidence ce d'une substance substance "réagine" "réagine" à l'origine l'origine de la réaction urticarien urticarienne ne locale en rapport rapport avec une allergie au poisson. - 1965 1965 : Classif Classificat ication ion des des réacti réactions ons d'hyp d'hypers ersens ensibi ibilit litéé (HS) (HS) par Gell Gell et Coombs Coombs en 4 types : * Type I : HS immédiate * Type II : HS cytotoxique cytotoxique * Type III : HS par complexes complexes inmuns * Type IV : HS retardée retardée - 1965-66 1965-66 : Le couple lshizaka lshizaka découvre découvre L'IgE L'IgE à partir de sérums sérums hyperimmunis hyperimmunisés. és.

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Caractéristiques des 4 types d’hypersensibilité

Type II :Des anticorps sont dirigés contre des antigènes portés par les cellules d’un individu (cellules cibles). Il peut en résulter un phénomène de cytotoxicité cytotoxicité par les cellules K ou une lyse dépendant du complément.

Type I : Les mastocytes fixent les IgE par leur RFc. En présence d’antigène, un pontage s’établit entre les IgE, déclenchant la dégranulation et la libération des médiateurs.

Type III : Des complexes immuns se déposent dans les tissus. Le complément est activé et les polynuclaires, attirés à proximité des dépôts, produisent des lésions locales.

Type IV : Lors d’un second contact avec l’antigène, des cellules T sensibilisées libèrent des lymphokines. Celles-ci induisent une réaction inflammatoire, activent et attirent des macrophages qui libèrent des médiateurs.

(Immunologie – Male)

Hypersensibilité Hypersensibilité de type I ou immédiate 

Mécanisme de l’hypersensibilité immédiate  Différents Différents acteurs acteurs : *Cytokines (dichotomie Th1/Th2) *IgE (synthèse (synthèse et régulation) régulation) *Cibles cellulaires (mastocytes…) (mastocytes…) *Médiateurs (pré et néoformés)  Allergènes  Facteurs favorisants et déclenchants  Manifestations cliniques  Diagnostic  Traitements

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Hypersensibilité de type I Libération de médiateurs pré et néoformés

Activation des mastocytes (d’après Immunologie, Janis Kuby)

(D’après Immunobiologie –Janeway, Travers)

3

(D’après Immunobiologie –Janeway, Travers)

Differenciation des sous-populations T helper : Th1 – Th2

4

Régulation des IgE

5

Cibles cellulaires directes de l’IgE

Dégranulation des mastocytes

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Mécanismes qui peuvent déclencher la dégranulation des mastocytes

(d’après Immunologie, Janis Kuby)

Activation de mastocytes

(Immunologie clinique –Brostoff et al)

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Libération des médiateurs lipidiques néoformés

(Immunologie, Genetet)

8

Activation des mastocytes

   s    e    n      è     g    r    e      l      l    a    m    u    e    n      P

   s    e    n      è     g    r    e      l      l    a      h    p    o    r      h      T

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Exemples de facteurs pouvant déclencher des symptomes chez des patients hyperréactifs Allergologie, Holgate, Church

Facteurs prédisposants et favorisants l’HS de type I  Prédispositions génétiques

 Polluants

- Atopie

atmosphériques

 Infections

virales respiratoires

 Tabagisme  Eléments

climatiques et saisonniers

 Médicaments

- Aliments

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Maladies allergiques HS type I : Clinique  Atteintes respiratoires :

Rhinite, asthme bronchique... Pneumallergènes : Pollens, acariens, protéines animales (chien, cheval, souris), moisissures, produits professionnels (farines, poussières céréales)

 Atteintes

cutanées :

Urticaire, dermite ou eczéma atopique Trophallergènes : aliments Pneumallergènes

Maladies allergiques HS type I : Clinique  Atteintes

systémiques :

Choc anaphylactique, œdème de Quincke Venins d’hyménoptères (guêpes, abeilles, frelons) Aliments Médicaments, voie orale ou injection (antibiotiques, antalgiques, anesthésiques généraux)



Atteintes digestives :

Trophallergènes, médicaments

 Atteintes occulaires :

Uvéite, conjonctivite, pollinose (conjonctivite saisonnière) Pollens, acariens, phanères d’oiseaux…

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Diagnostic - Interrogatoire : Histoire clinique (prédisposition familiale, symptômes, autres maladies, exposition aux allergènes, facteurs déclenchants)

- Tests cutanés

Qualitatif, cuti-réaction (Prick test)

Quantitatif, intra-dermo réaction (plusieurs dilutions effet-dose)

- Tests biologiques : * Dosage IgE : Totales (technique immuno-enzymatique) Spécifiques, multiallergéniques (Phadiatop...) Spécifiques, monospécifiques (RAST...) * Test d'histamino- libération par les basophiles * Test de libération du leucotriéne C4 - Tests de provocation allergénique : En milieu hospitalier : Mise en présence du malade avec son allergène (test bronchique, nasal, conjonctival, alimentaire).

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Approches thérapeutiques Eviction Allergène

Anti-histaminiques Béta-mimétiques Théophilline Cromoglycate Na Corticostéroïdes

Libération de médiateurs pré et néoformés

Activation des mastocytes (d’après Immunologie, Janis Kuby)

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Mécanisme d’action de certains médicaments pour traiter l’HS type I

(d’après Immunologie, Janis Kuby)

Hypersensibilité de type II

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Caractéristiques de l’HS de type II

Des anticorps sont dirigés contre des antigènes portés par les cellules d’un individu (cellules cibles). Il peut en résulter un phénomène de cytotoxicité par les cellules K ou une lyse dépendant du complément.

(Immunologie – Male)

Maladie hémolytique du nouveau-né

(d’après Immunologie, Janis Kuby)

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Hypersensibilité de type III

Plan (Hypersensibilité de type III) - Introduction - Complexes immuns : Elimination, pathogénicité - Mécanisme de l'hypersensibilité de type III - Modèles expérimentaux :

* Réaction d'Arthus * Maladie sérique

- Maladies à complexes immuns chez l'homme - Méthodes de détection des complexes immuns circulants

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Hypersensibilité a complexes immuns (type III) Les complexes immuns ou immuns-complexes résultent d'une association anticorps-antigène (antigène du soi ou antigène étranger). Ils sont formés le plus souvent dans la circulation sanguine, mais aussi dans les espaces extra-vasculaires. Leur formation correspond à un mode d’élimination des substances étrangères (micro-organismes, antigènes végétaux ... ). Ils sont éliminés par les phagocytes au niveau du foie ou de la rate, après activation du complément. Dans des circonstances pathologiques (persistance des complexes immuns dans l'organisme), il y a dépôt des complexes immuns dans des organes ou des tissus comme le rein, la peau, les vaisseaux sanguins. Ils sont alors à l'origine d'une réaction inflammatoire pathogène. Les maladies à complexes immuns peuvent être observées au cours d’une maladie auto-immune. Modèles expérimentaux : * Réaction d'Arthus * Maladie sérique

Elimination des complexes immuns Facteurs intervenant : - Inhérents aux complexes immuns * Propriétés des anticorps : Classe, affinité. * Propriétés des antigènes : Taille, charge, réactivité avec les structures tissulaires. * Propriétés des CI : Taille, charge, solubilité, réaction avec le complément, quantité.

- Inhérents à l'hôte : * Composants de la voie classique (C2, C3, C4) * Nombre de CR1 (CR1 érythrocytaire)

- Capacité de clairance des complexes au niveau de la rate et du foie

- Facteurs hémodynamiques (HTA...)

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Structure et taille des complexes immuns

Complément et complexes immuns: solubilisation et transport

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Transport des complexes immuns par les hématies

Rôle des érythrocytes dans les maladies à complexes immuns

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Dépôt des complexes immuns

(immunologie-Male)

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Réaction localisée d’Arthus

Activation du complément par les complexes immuns : libération d’anaphylatoxines (C3a, C5a) et C3b responsables de :

Radicaux oxygénés Activation PN neutro

-1/ Dégranulation des mastocytes -2/ Chimiotactisme (PN Neutrophiles…) -3/ Libération d’enzymes par les PN neutrophiles.

Il-8 Amines vasoactives

Perméabilité vasculaire Diapédèse

(d‘après Immunology, Kuby)

Le dépôt local de complexes immuns dans les tissus provoque une réaction inflammatoire (HS III)

(Immunobiologie-Janeway,Travers)

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Maladies à complexes immuns chez l'homme (1) - Maladie sérique aigue : Origine iatrogène : *Globulines anti-lymphocytaires *Pénicilline, streptomycine, sulfonamides...

- Pathologies bactériennes/virales/parasitaires : Antigènes infectieux Ex : *Glomérulonéphrite post-streptococcique *Endocardite bactérienne *Alvéolite allergique par infection bronchique (aspergillose) *Vascularite urticarienne, allergique, érythème noueux

Maladies à complexes immuns chez l'homme (2) - Maladies auto-immunes : Antigènes du soi LED (lupus érythémateux disséminé), PAR…

- Pneumopathies d’hypersensibilité Antigènes exogènes, environnementaux, d'origine végétal, fongique, animal.... Ex: *Alvéolite extrinsèque : * Maladie du poumon de fermier (inhalation actinomycètes) * Maladie du poumon d'éleveur d’oiseaux

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Catégories des maladies à complexes immuns

Origine

Antigène

Lieux de dépôt des complexes

Infection chronique

antigène microbien

organes infectés, rein

Auto-immunité

auto-antigène

rein, articulations, artères, peau

Antigène inhalé

moisissures, levures poussières, Antigène végétal ou animal

poumons

(Immunobiologie -Janeway)

La dose et la voie de pénétration de l’antigène déterminent la pathologie observée dans les réactions allergiques de type III

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Méthodes de détection des complexes immuns circulants Nombreuses méthodes de dosage reposant sur les propriétés physico-chimiques ou biologiques des CI. 

Phvsico-chimiques Précipitation par le polyéthylène glycol (PEG) Puis quantification des Ig précipitées par IDR, ELISA ou RIA. 

Biologiques - Propriété de fixation des CI au complément (Clq) CIq radiomarqué ou fixé à un support solide Faux + : présence d'anti-C 1q dans le sérum des patients...

- Utilisation de cellules (Raji) ayant à leur surface des récepteurs pour le Fc des CI ou pour le complément Avantage : détecte les CI fixant ou non le complément

Alvéolites allergiques extrinsèques

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Hypersensibilité de type IV

Plan Hypersensibilité (HSR) de type IV ou retardée - Introduction - Mécanisme (rôle des cytokines et chemokines) - Transfert adoptif de l’HSR - Inducteurs (antigènes microbiens, protéines solubles, haptènes, antigènes d'histocompatibilité) - Réactions d'HSR (induction, histologie et mécanisme) * Hypersensibilité de contact * Hypersensibilité tuberculinique * Réaction granulomateuse * Réaction de Jones-Mote

- Exploration : tests cutanés, histopathologie...

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Hypersensibilité retardée



Réaction immune dépendante des lymphocytes T, médiée par les cytokines et chémokines



Maximum d’intensité 24 à 48 h après introduction de l’antigène



Réaction inflammatoire au niveau du dépôt de l’antigène



Principaux effecteurs : macrophages



Réaction non transférable par sérum, mais par cellules sensibilisées

Hypersensibilité de type IV

(lymphocytes T spécifiques sensibilisés)

(et chemokines)

(d’après Cahier de formation-Immuno-allergie-Bioform)

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(d’après Immunobiologie -Janeway, Travers)

La réaction HS type IV est sous le contrôle de cytokines libérées par les cellules TH1

(Immunobiologie-Janeway)

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Démonstration directe : transfert adoptif 

Inducteurs de l’HSR Antigènes microbiens vivants bactéries, virus, parasites... Protéines solubles (+ adjuvant complet de FREUND) Haptènes métaux, matières plastiques, solvants organiques, médicaments... 

Hypersensibilité de contact ou dermites de contact

Antigènes du CMH 

Rejet aigu ou chronique des allogreffes d’organes

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Les 4 principaux sous-groupes de l’hypersensibilité retardée

(Sandoz)

Hypersensibilité tuberculinique chez l’homme

(Immunologie- Revillard)

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Réaction granulomateuse Persistance de l'antigène déclenchant - Mauvaise élimination - Production permanente à partir d'un foyer infectieux Mécanismes - Accumulation de macrophages au site de réaction - Transformation des macrophages en cellules épithélioïdes - Nécrose centrale (tuberculose) - Fibrose (bilharziose hépatique) Maladies granulomateuses - Tuberculose pulmonaire - Lèpre (bacille de Hansen) - Listeriose - Mycoses profondes - Parasitoses : Leischmaniose, bilharziose... - Infections d'étiologie inconnue : sarcoïdose, maladie de Crohn...

Hypersensibilité de contact Dermatite de contact (réaction eczémateuse au site de contact) Inducteurs principaux : Haptènes Mécanismes - Epiderme massivement infiltré par des cellules mononuclées, lymphocytes T CD4, CD8 ... - Réaction en 48-72 heures - Sécrétion de cytokines par les lymphocytes : IL-2, IL-3, IL-4, IFN γ, TNFα... - Lésions macroscopiques : érythème, oedème, vésiculation

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Exemples d’hypersensibilité cutanée de contact Métaux

Sels de chrome (ciment), nickel, cobalt, mercure

Matières plastiques

Résines époxy, résines acryliques et phénoliques

Solvants organiques

Colles, térébenthine, pesticides, teintures (colorants azoïques, anthraquinone), cosmétiques

Médicaments

Anti-inflammatoires, anti-infectieux (certains antibiotiques)

Produits végétaux

Pentadécylcatéchols des anacardiacées (Rhus radicans,  Rhus venenata, Rhus toxicodendron) ou poison ivy, poison oak (surnac vénéneux) bulbe de tulipe (tulipaline B) caoutchouc (d’après Immunologie –REVILLARD)

Caractéristiques des 4 types de réactions d’HS retardée

(Immunologie – Male)

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