MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Conf. Dr. MARIANA PALAGE Chimie terapeutică
SUBSTANŢELE PSIHOTROPE Substanţe ce acţionează asupra funcţiilor şi comportamentului psihic.
Clasificare: Substanţe psiholeptice ◦ HIPNOTICE, SEDATIVE
◦ ANXIOLITICE ◦ ANTIPSIHOTICE Substanţe psihoanaleptice ◦ ANTIDEPRESIVE ◦ PSIHOSTIMULENTE
Substanţe psihodisleptice
Substanţe medicamentoase SEDATIV - HIPNOTICE
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare În funcţie de structura lor: • UREIDE CICLICE (derivaţi barbiturici) • ureide aciclice: bromizoval • derivaţi heterociclici – derivaţi de piperidindiona – derivaţi de fenotiazină – derivaţi BENZODIAZEPINICI
– derivaţi cu STRUCTURI VARIATE • aldehide • săruri anorganice
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE UREIDE CICLICE O COOR H2C
+ COOR
6
H2N CO
H N 1
5 - 2 ROH
2 4
H2N O
pKa = 4
O
3
N H
O Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8 Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1 este substituit pKa-ul = 8-8.3.
R1 N
R5
X
R5' O
N H
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi O
R1 N
R5
X
R5' O
N H
DCI (Sinonime)
R1
R5
R5’
X
Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum FR X)
H
C2H5
C2H5
O
H
C2H5
C6H5
O
CH3
C2H5
C6H5
O
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbitalum, Phenobarbitalum Natricum FR X) Mefobarbital (Mebaral)
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi O
R1 N
R5
X
R5' O
N H
DCI (Sinonime)
R1
R5
Amobarbital (Amital, Barbamil) (Amobarbitalum Natricum FRX)
H
C2H5
Butabarbital (Butisol)
H
R5’
X
H3C CH (CH2)2
O
CH3 C2H5
H3C CH2
CH
O
CH3 Ciclobarbital (Cyclobarbitalum Calcicum FR X)
H
C2H5
O
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi O
R1 N
R5
X
R5' O
DCI (Sinonime)
R1
R5
Pentobarbital
H
C2H5
N H
R5’ H3C
(CH2)2
X CH
O
CH3
Secobarbital
H
H2C=CH-CH2
H3C
(CH2)2
CH
O
CH3
Metohexital
CH3
H2C=CH-CH2
H2C5
C
C
CH
O
CH3
Tiopental
H
C2H5
H3C
(CH2)2
CH CH3
S
UREIDE CICLICE Clasificare - după durata efectului hipnotic • Cu durată scurtă de acţiune (3-6h) – Ciclobarbital, Secobarbital
• Cu durată medie de acţiune (6-8h) – Amobarbital, Butabarbital • Cu durată lungă de acţiune 12h – Fenobarbital
UREIDE CICLICE – Metode de obţinere Obţinerea esterului malonic disubstituit Cl CH2
CN KCN
COOH
COOH
CH2
H3O+
COOH
CH2
COOC2H5
H5C2OH/H3O+
COOH
NaOC2H5
CH2
COOC2H5
Acidul cloro-acetic
COOC2H5 CH Na COOC2H5
COOC2H5 R5Br
CH
R5
COOC2H5
COOC2H5
COOC2H5 NaOC2H5
Na C
R5
R5'Br
COOC2H5
R5'
C
R5
COOC2H5
UREIDE CICLICE - Metode de obţinere Obţinerea esterului malonic disubstituit
CN
OCOC2H5 +O
C OCOC2H5
CH2
- C2H5OH
C6H5
CN CH COOC2H5
1. H2O 2. H5C2OH
C6H5
COOC2H5 CH C6H5 COOC2H5
Cianura de benzil
COOC2H5 NaOC2H5
Na C
C6H5
COOC2H5
COOC2H5 C2H5Br
H5C2
C
C6H5
COOC2H5
UREIDE CICLICE - Metode de obţinere H
O OC2H5 R5
N
H
O
+
R5'
OC2H5 O (1)
H
H5C2ONa - 2H5C2OH
N
(2) H
O
O
H N
N R5
ONa
R5'
N H
O (3)
+ HCl
R5
- NaCl
R5'
O N H
O (4)
Obţinerea ciclobarbitalului O
O
H N O
H5C2 O
N H
H N
+ 2H2
O
H5C2 O
N H
UREIDE CICLICE Proprietăţi fizico-chimice • sunt substanţe solide cristaline albe sau slab gălbui • insolubile în apă, solubile în alcool
• prezintă caracter acid – monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4 – la pH-ul fiziologic se găsesc sub formă neionizată ceea ce favorizează absorbţia de la nivel gastric.
UREIDE CICLICE Tautomerie lactam-lactimică O
O
H N
R5
N X
R5' O
O
N H
HO
XH
R5' O
N H
HO
H N
R5 R5'
R5
N X
R5
X
R5'
N O
N H
UREIDE CICLICE Proprietăţi fizico-chimice O
R1
O
N R5
N X
R5' O
N H
R1
NaOH
R5
-
+
X Na
R5'
N O
UREIDE CICLICE - Acţiune Sunt deprimante neselective ale SNC ◦ sedativ-hipnotică ◦ anticonvulsivantă
Sunt inductoari enzimatici ◦ determină reducerea hiperbilirubinemiei ◦ Modifică metabolismul
Efect analgezic slab
UREIDE CICLICE - Indicaţii • Tratamentul de scurtă durată al insomniilor: • Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul) Premedicaţie preoperatorie Asociat cu analgezice
UREIDE CICLICE - Reacţiile adverse • Grave:
– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons – deprimare respiratorie, • osteopenie • dependenţă
UREIDE CICLICE Interacţiuni medicamentoase • Anestezice generale inhalatorii (enfluran, halotan, etc.), – efectele – metaboliţii hepatotoxici sau nefrotoxici (metoxifluoranului).
• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele, griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii, – efecte terapeutice
UREIDE CICLICE Interacţiuni medicamentoase • Anticoagulantelor (derivaţi de cumarină şi indan) – Efectul
– La întreruperea terapiei cu barbiturice - sângerări • Viaminele D
– efecte - dozele • Inhibitorii anhidrazei carbonice
osteopenia
se evită asocierea.
UREIDE CICLICE Interacţiuni medicamentoase Carbamazepina, Fenitoina ◦ modificarea metabolismului
monitorizarea dozelor
Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine) ◦ antagonizează efectul hipnotic al barbituricelor Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive (maprotilen) ◦
efectul depresiv al barbituricelor asupra SNC
UREIDE CICLICE Forme farmaceutice DCI
Forme farmaceutice
Indicaţii
Doze
Amobarbital Amital comprimate a Hipnotic Instalare efect 60 200 mg minute Amobarbital comprimate Sedativ Durată efect 6-8 h a 100 mg
Oral: 65-200 culcare
Fenobarbital Gardenal comprimate a Hipnotic Instalare efect 60 10 mg şi 100 mg; fiole minute 10% a 2 ml în Sedativ Durată efect 8-12 h propilenglicol.
Oral: 100-320 mg la culcare
Hiperbilirubinemie
Ciclobarbital Ciclobarbital Hipnotic Instalare efect 10-15 comprimate a 200 mg minute sare de calciu Sedativ Durată efect 3-6 h
mg
la
Oral: 50-300 mg divizat în mai multe prize/zi
Oral: 30-120 mg în 2-3 prize. Oral: 30-60 mg de 3 ori/zi.
200-400 mg cu înainte de culcare. 50-200 mg divizat în 2-3 prize.
30’
UREIDE CICLICE Specialităţi - asocieri •
EXTRAVERAL sau EXIGAN comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana 80 mg;
•
EXTRASEDIL comprimate: fenobarbital 20 mg, extract de valeriana 80 mg şi extract de crategus 30 mg.
•
DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract din cornul secarei 0.30 mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.
•
FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi 100 mg.
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune (R5 şi R5’) Poziţia 5 disubstituită Grupări favorabile:
6
R5
H3C
1
2 3
4
N H
O CH
N
5
R5'
◦ Alchil Liniare: - CH2 – CH3 Ramificate:
R1
O
(CH2)2
CH3
Nesaturate: H2C=CH-CH2,
H2C5
C
C
◦ Fenil Suma atomilor de carbon optimă (R5 şi R5’) = 7-9 Grupărilor nefavorabile ◦ Polare (OH) - dispariţia efectului hipnotic
CH CH3
X
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune (R5 şi R5’) R1 O 6
R5
• Prezenţa unui rest FENIL în poziţia 5 – Efect hipnotic de lungă durată (12h)
– Efectul anticonvulsivant redus
2 4
R5' O
• Catena este RAMIFICATĂ sau prezintă DUBLE sau TRIPLE legături
– Timpul de acţiune hipnotică (3-6h)
1
5
– Este intensificat efectul anticonvulsivant (fenobarbital)
– Metabolizare intensă,
N 3
N H
X
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune • N-metilarea poziţiei 1 sau 3 – Efectul deprimant asupra SNC: • se instalează mai rapid,
R1
O 6
R5
N 1
5
2 4
R5' O
3
X
N H
• este mai intens, • este de scurtă durată (metabolizare oxidativă intensă) – Utilizarea lor ca anestezice generale (iv) • Substituirea ambilor atomi de AZOT - NEFAVORABILĂ - cresc fenomenele toxice (convulsivante).
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune R1
O
Înlocuirea izosterică a oxigen din 2 cu sulf: ◦ Derivaţi tiobarbiturici (X=S)
R5
de foarte scurtă durată, coeficient de partiţie lipide/apă foarte mare, care favorizează depozitarea lor în ţesuturile grase. Compuşii N-metilaţi şi derivaţii tiobarbiturici, ◦ administraţi i.v.: anestezice generale, cu efect de scurtă durată
N 1
5
2 4
R5'
acţiunea deprimantă SNC intensă,
Tiopental
6
O
3
N H
X
Antihistaminice H1 • Difenhidramina
O CH
– T1/2 = 2.4-9.3 h
• Doxylamina
N(CH3)2
O N(CH3)2
C
– T1/2 = 6-12 h
CH3
N
CH3 CH2
• Prometazina – T1/2 = 16-19 h
N S
CH
N(CH3)2
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală • 7-Nitroderivaţi NITRAZEPAM H
FLUNITRAZEPAM CH3
O
N O 2N
O
N N
O 2N
N F
1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H 1,4-benzodiazepin-2-ona T1/2
24-29h
5-(o-Fluorfenil)-1,3-dihidro-1-metil 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 16-36h
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală • 7-Cloroderivaţi CINOLAZEPAM
FLURAZEPAM
(CH2)3 CN O N
(CH2)2 N(C2H5)2 O N
OH Cl
Cl
N F
7-Cloro-1-[2-(dietilamino)etil]5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-ona
N F
7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-ona
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală • Triazoloderivaţi ESTAZOLAM
TRIAZOLAM
N N
N N
N Cl
N
H3C
N
Cl
N Cl
8-Cloro-6-fenil-4H[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepina
T1/2
10 – 24 h
8-Cloro-6-(o-clorofenil)-1-metil-4H[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepina
1.5 – 5.5 h
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală • Derizaţi de imidazol
LOPRAZOLAM
MIDAZOLAM N
H3C
N O
N
N
CH3
N N
Cl
N F
O 2N
N Cl
8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4Himidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina
T1/2
1.5 - 6.5 h
6-(o-Clorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1-piperazinil)-metilen] -[8-nitro-1H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-1-ona
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Indicaţii terapeutice Insomnie tranzitorie (modificarea ritmului circadian) Insomnie, pe perioade scurte Insomnie cronică (secundar unor probleme fizice, psihologice sau psihiatrice) Preanestezie
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Specialităţi DCI Nitrazepam
Denumire produs, forma farmaceutică
Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10 2.5-10 mg mg culcare
Cinolazepam Gerodorm comprimate a 40 mg Midazolam
Posologie
Dormicum comprimate a 7.5 mg;
40
mg culcare
la la
7.5-15 mg la culcare Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi - preanestezie 5mg/ml – 1ml
DERIVAŢI HETEROCICLICI CU STRUCTURI VARIATE (hipnotice selective) N
• ZOPICLON - T ½ = 6h – Derivat pirazino-pirolidinic
N N
• ZOLPIDEM - T ½ = 2.5-2.8h – Derivat imidazo-piridinic
• ZALEPLON – T ½ = 1h – Derivat pirazolo-pirimidinic
N N
N N
N
ZOPICLON ( ) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona
O
4
N
5 6
N 1
• Proprietăţi fizice:
2
N
N
7
O
Cl
5
C
N1
4
N
CH3
O
– pulbere cristalină albă, – greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon fosfat şi acizi minerali.
• Indicaţii: – Insomnii (instalarea şi menţinerea somnului)
– se impune un regim de 7-8 ore de somn
ZOPICLON Reacţii adverse: ◦ uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea sau
pierderea apetitului, ◦ hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar, ◦ tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, ◦ scăderea tonusului muscular, ◦ somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii ◦ stări de nervozitate, iritabilitate, gânduri sinucigaşe, ◦ tulburări de memorie, ◦ tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente,
◦ produce fenomene amnezice, ◦ fenomene rebound la întreruperea terapiei.
ZOPICLON Contraindicaţii: ◦ consum de băuturi alcoolice, ◦ antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor ◦ persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm, bronşite),
◦ stări depresive, ◦ miastenia gravis, ◦ apnee în timpul somnului,
◦ probleme hepatice sau/şi renale, ! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi reprezentanţi (Zaleplon, Zolpidem).
ZOPICLON • Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE • Posologie: – un comprimat seara la culcare. – persoane vârstnice: ½ de comprimat – utilizarea de scurtă durată 1-2 zile,
– la nevoie: 1-2 săptămâni. ! Atenţie – valabil şi la ceilalţi reprezentanţi Nu este recomandată administrarea după o masă bogată în lipide - creşte timpul necesar instalării efectului.
S-ZOPICLON O N
• Specialităţi:
– LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg. • Posologie:
– 2 mg seara la culcare (3 mg). – persoane vârstnice: 1 mg (2 mg).
Cl
N N
N
H
O
C O
N
N
CH3
ZOLPIDEM N H3C
CH3
N CH2
CON(CH3)2
N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida
Proprietăţi fizice: ◦ pulbere cristalină albă,
◦ p.t. 193-1970C, ◦ sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia apoasă fiind stabilă într-un interval de pH de 1.5-7.4
ZOLPIDEM • Specialităţi: – comprimate a 10 mg - STILNOX, – comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL. – spray - ZOLPIMIST
• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM. • Posologie: 10 mg seara la culcare, vârstnici 1/2
ZALEPLON C2H5 N C O N
N
CH3
• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă, – insolubilă în apă, – puţin solubilă în alcool
N CN N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida
ZALEPLON • Indicaţii: – stări de insomnie cu probleme de adormire – timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.
• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg – ANDANTE, SONATA, ZERENE. • Posologie:
– 10 mg la culcare – în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg
– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni
BIOSINTEZA MELATONINEI COOH
COOH H2C
CH
H2C
NH2
CH
NH2
HO Triptofan hidroxilaza
Decarboxilaza pentru aminoacizi cu nucleu aromatic
N H
N H
L-5-Hidroxitriptofan
Triptofan H2C HO
CH2
NH2
N-acetil transferaza (5-HT-acetilaza)
H2C
CH2
NH
CO
HO
N H
N H
5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT)
N-Acetil-serotonina Hidroxi-indol O-metiltransferaza
H2C H3CO N H Melatonina
CH2
NH
CO
CH3
CH3
SEROTONINA ŞI DERIVAŢI H3C
H2N
CO HN
(CH2)2 OCH3
(CH2)2 OH
N H
N H Serotonina (5-HT)
Melatonina
CIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg
H5C2 CO
NH
(CH2)2
H O
Ramelteon (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida
RAMELTEON • Contraindicaţii: – pacienţi cu afecţiuni hepatice grave
• Specialităţi: comprimate a 8 mg - ROZEREM.
• Posologie: – se administrează câte 8 mg cu 30 de minute înainte de culcare. – se va evita administrarea imediat după o masă bogată în grăsimi, pentru că este redusă biodisponibilitatea.
Derivaţi ai ramelteonului • Ramelteon
H5C2 CO
NH
(CH2)2
H O
• Tasimelteon
O H5C2 CO
H3C
• Agomelatina
CO
HN
NH
(CH2)2 OCH3
