HEPATITIS MUHAMMAD MASYHUR, S.Kep., S.Pd., M.Kes.(Biomed) Konsentrasi Immunologi dan Farmakologi Program Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran - Universitas Brawijaya
PENDAHULUAN Istilah "hepatitis" dipakai untuk semua jenis peradangan pada hati. Penyebabnya dapat berbagai macam, mulai dari virus sampai dengan obatobatan, termasuk obat tradisional. Virus hepatitis terdiri dari beberapa jenis : hepatitis A, B, C, D, E, F dan G. Hepatitis A, B dan C adalah yang paling banyak ditemukan. Hepatitis A bersifat akut, sedangkan hepatitis B dan C bersifat kronis dan bahkan dapat berkembang menjadi kanker hati.
HEPAT ITIS
EPIDEMIOLOGI Hepatitis A dapat menyerang segala usia. Pada anak-anak sering tidak terdeteksi secara klinis (asimptomatik) dan periode penularannya lebih lama daripada orang dewasa. Infeksi hepatitis A terjadi melalui rute fekaloral, kontak dengan penderita, atau melalui makanan dan minuman yang terkontaminasi, atau melalui darah (jarang) Lebih sering terjadi pada masyarakat golongan sosioekonomi rendah dengan tingkat kepadatan penduduk yang tinggi dan sanitasi yang buruk.
FAKTOR RISIKO Tempat penitipan anak Pelancong (khususnya yang pergi ke daerah endemik) Pengguna obat suntikan (Injection Drug Users = IDUs) Hubungan seks oral-anal Penderita penyakit hati kronis Orang-orang yang bekerja dengan hewan primata
ETIOLOGI Virus hepatitis A (Hepatitis A Virus=HAV) merupakan Hepatovirus yang berhubungan dengan Enterovirus dalam famili Picornaviridae. Berbentuk kubus simetrik dengan panjang sisi 27-28 nm. Virus ini tidak memiliki selubung dan tahan terhadap cairan empedu Memiliki 1 serotipe. Genomnya merupakan RNA sense-positif beruntai tunggal dan memiliki empat genotipe. Tipe I dan III paling umum ditemukan pada manusia.
ETIOLOGI
Stabil dalam lingkungan selama 1 bulan Masa inkubasi 2-4 minggu Dapat diinaktivasi dengan pemanasan dengan suhu minimal 85°C selama 1 menit atau dengan pengenceran natrium hipoklorit dalam air dengan kadar 1:100.
PATOFISIOLOGI
MANIFESTASI KLINIS Tanda-tanda dan gejala: • Fase preikterus: gejala-gejala seperti influenza (hilang nafsu makan, mual, lelah, dan rasa tidak enak badan) Hilang nafsu makan, mual, muntah, lelah, rasa tidak enak badan, demam, sakit kepala, dan nyeri abdomen bagian kanan atas. • Fase ikterus : sklera dan kulit berwarna kuning, urin berwarna gelap, feses berwarna terang (acholic), kulit gatalgatal, dan gejala-gejala sistemis yang memburuk Anak-anak yang berusia <6 tahun tidak menampakkan gejala, kalaupun ada, mereka tidak mengalami jaundice (kuning).
DIAGNOSIS Pemeriksaan fisik Sklera, kulit, dan sekresi ikterik Penurunan berat badan ringan (2-5 kg) Hepatomegali Tes laboratorium IgM anti HAV positif Peningkatan kadar bilirubin, γ-globulin, dan transaminase hepatik (alanine transaminase dan aspartate transaminase) 2 kali lipat dari normal pada penyakit anikterik akut. Peningkatan kadar alkali fosfatase, γ-glutamil transferase, dan bilirubin total pada pasien kolestatik.
TERAPI Tujuan terapi: pemulihan kondisi pasien. Terapi umumnya bersifat suportif. Penggunaan steroid tidak disarankan.
PENCEGAHAN Pencegahan hepatitis A dapat dilakukan dengan vaksinasi dan imunisasi. Semua anak yang berusia >1 tahun, kelompok faktor risiko, pasien penyakit hati kronis, dan orang-orang dengan gangguan faktor pembekuan darah sebaiknya menerima vaksin hepatitis A. Dua jenis vaksin hepatitis A yang berlisensi di AS adalah Vaqta dan Havrix. Vaqta tidak mengandung pengawet dan potensi vaksin ini dihitung dengan unit antigen HAV.
PENCEGAHAN Havrix menggunakan 2-fenoksifenol sebagai pengawet dan potensi vaksin dihitung dengan unit ELISA (Enzyme-linked Immunoabsorbent Assay) Efek samping: rasa sakit dan panas di tempat injeksi, sakit kepala, tidak enak badan, dan nyeri. Efek samping serius seperti anafilaksis, sindrom Guillain-Barre, brachial plexus neuropathy, transverse myelitis, sklerosis multipel, ensefalopati, dan erythema multiforme juga pernah dilaporkan.
Twinrix adalah vaksin bivalen untuk hepatitis A dan B. Vaksin ini diperbolehkan untuk orangorang berusia ≥ 18 tahun dengan waktu pemberian 0, 1, dan 6 bulan. Dosis pertama memberikan tingkat serokonversi HAV >90%, tetapi diperlukan tiga dosis untuk serokonversi HBV yang maksimal.
Imunoglobulin (Ig) digunakan sebagai terapi profilaksis pra/pasca paparan terhadap HAV. Paling efektif bila diberikan dalam masa inkubasi. Ig jarang menyebabkan efek samping serius dan aman diberikan kepada wanita hamil dan menyusui. Dosis: 0,2 mL/kg IM untuk mereka yang telah terpapar HAV atau belum (profilaksis <3 bulan) 0,6 mL/kg IM (profilaksis ≥5 bulan) untuk mereka yang belum terpapar HAV
HEPAT ITIS
EPIDEMIOLOGI Area dengan prevalensi tinggi: Afrika subSahara, Asia, Amazon, Eropa Timur danTengah. Ras dengan prevalensi tinggi: ras kulit hitam non-Hispanik disusul oleh ras AsiaPasifik dan ras kulit putih non-Hispanik. Ras Hispanik memiliki prevalensi hepatitis B terendah. Hepatitis B Virus (HBV) ditularkan secara seksual, parenteral, dan perinatal. Penularan juga dapat terjadi melalui kontak dengan cairan tubuh penderita, terutama darah dan komponen darah.
FAKTOR RISIKO Pelancong Pengguna obat suntik (IDU) Kontak seksual/tinggal serumah dengan penderita
ETIOLOGI HBV merupakan virus DNA, termasuk dalam famili Hepadnaviridae. Memiliki envelope, berukuran kecil dan mengandung DNA beruntai ganda parsial dengan 3200 pasang basa nitrogen DNA ini mengkode 3 protein permukaan: antigen permukaan (HBsAg), antigen inti (HBcAg), protein pra-inti (HBeAg); protein polimerase aktif yang besar; protein transaktivator. Ada 7 genotipe (A-H) yang tersebar di wilayah geografis tertentu. Masa inkubasi virus ini 1-6 bulan.
PATOFISIOLOGI
HBV tidak patogenik terhadap sel, tetapi respons imun terhadap virus ini yang bersifat hepatotoksik. Kerusakan hepatosit menyebabkan peningkatan kadar ALT.
Sumber: Pharmacotherapy: A Patophysiologic Approach 7th ed hal 679
MANIFESTASI KLINIK Tanda-tanda dan gejala: • Mudah lelah, cemas, tidak nafsu makan, dan rasa tidak enak badan. • Asites, jaundice (kuning), perdarahan variseal, dan ensefalopati hepatik dapat timbul bersama dekompensasi hati. • Ensefalopati hepatik sering dikaitkan dengan hipereksitabilitas, gangguan mental, obtundation, bingung, dan koma.
DIAGNOSIS • • • •
Pemeriksaan fisik: Sklera, kulit, dan sekresi ikterik. Penurunan bunyi usus besar, peningkatan lingkar abdomen, dan adanya pergerakan cairan. Asterixis Spider angiomata
Tes laboratorium: • Adanya Hepatitis B surface antigen (HBsAg) minimal selama 6 bulan. • Peningkatan transaminase hati (alanine transaminase dan aspartate transmaninase) dan DNA HBV >105 kopi/mL. • Biopsi hati
PENCEGAHAN Dengan vaksinasi atau imunisasi (Hepatitis B imunoglobulin) Beberapa contoh sediaan vaksin di AS: Twinrix (kombinasi vaksin hepatitis A dan hepatitis B), Recombivax HB, dan EngerixB.
TERAPI
• • • •
Tujuan terapi: meningkatkan seroklirens, mencegah perkembangan penyakit ke arah sirosis, dan meminimalkan kerusakan hati pada pasien. Terapi nonfarmakologi: Konseling Vaksinasi dan imunisasi Hindari konsumsi alkohol Ajak pasien untuk berkonsultasi sebelum menggunakan obat baru, termasuk obat herbal dan obat tanpa resep.
Terapi farmakologi: • Interferon (IFN) – Merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, antiproliferatif, dan imunomodulator. – Pemberian IFN memerlukan frekuensi pemberian 3 kali seminggu, sehingga digantikan oleh pegylated-IFN (PEG-IFN) – PEG-IFN memiliki waktu paruh yang lebih panjang daripada IFN, dapat diberikan 1 kali/minggu.
Efek samping: Kelelahan, demam, sakit kepala, mual, tidak nafsu makan, kekakuan, mialgia, artralgia, nyeri muskuloskeletal, insomnia, depresi, cemas/emosi labil, alopesia, reaksi di tempat injeksi. Dosis: • Interferon α-2a : SC/IM; 4,5 x 106 unit 3x seminggu, jika tidak menimbulkan respon setelah 6 bulan, naikkan sampai dosis maks 18x106 unit 3x seminggu.
• Interferon α-2b SC; 3x106 unit 3x seminggu, naikkan sampai 5-10x106 unit 3x seminggu bila tidak menimbulkan respons setelah 6 bulan • Pertahankan dosis minimum selama 4-6 bulan kecuali dalam keadaan intoleran
• • • •
•
Lamivudine Merupakan analog nukleosida Memiliki aktivitas antivirus pada HBV maupun HIV. Indikasi : Hepatitis B kronik. Dosis : – Dewasa, anak > 12 tahun : 100 mg 1 x sehari. – Anak usia 2 – 11 tahun : 3 mg/kg 1 x sehari (maksimum 100 mg/hari). Efek samping : diare, nyeri perut, ruam, malaise, lelah, demam, anemia, neutropenia, trombositopenia, neuropati, jarang pankreatitis.
• Perhatian : pankreatitis, kerusakan ginjal berat, penderita sirosis berat, hamil dan laktasi. • Interaksi obat : Trimetroprim • Penatalaksanaan : – Tes untuk HBeAg dan anti HBe di akhir pengobatan selama 1tahun dan kemudian setiap 3 -6 bulan. – Durasi pengobatan optimal untuk hepatitis B belum diketahui, tetapi pengobatan dapat dihentikan setelah 1 tahun jika ditemukan adanya serokonversi HBeAg
• Pengobatan lebih lanjut 3 – 6 bulan setelah ada serokonversi HBeAg untuk mengurangi kemungkinan kambuh. • Monitoring fungsi hati selama paling sedikit 4 bulan setelah penghentian terapi dengan Lamivudine.
• • • •
• • • •
Adefovir Merupakan analog nukleosida asiklik dari AMP (adenosine monophosphate). Mekanisme kerja: menghambat polimerase DNA HBV. Dosis: 10 mg/hari selama 1 tahun. Entecavir Merupakan analog nukleosida dari guanosin. Mekanisme kerja: menghambat polimerase HBV. Lebih poten daripada lamivudine dan efektif pada HBV resisten lamivudine. Dosis: 0,5 mg/hari atau 1 mg/hari pada pasien dengan HBV resisten lamivudine
Telbivudine – Merupakan analog nukleosida spesifik HBV. – Mekanisme kerja: inhibitor kompetitif DNA polimerase. – Lebih poten daripada lamivudine. – Efek samping: ISPA
• •
Tenofovir Emtricitabine
HEPAT ITIS
EPIDEMIOLOGI Faktor risiko: transfusi darah, hemodialisis, penggunaan obat suntik (IDU), kontak seksual atau perinatal. • • • • • • • • •
Skrining HCV perlu dilakukan pada: Pengguna obat suntik Penderita HIV Menerima transfusi darah/transplantasi organ sebelum tahun 1992 Menerima faktor pembekuan darah sebelum tahun 1987 Pernah/sedang menjalani hemodialisis Pasien dengan peningkatan kadarALT/penyakit hati Tenaga kesehatan setelah paparan di lingkungan kerja Anak yang lahir dari ibu positif virus hepatitis C Imigran dari negara dengan prevalensi hepatitis C tinggi
ETIOLOGI Virus hepatitis C (Hepatitis C Virus = HCV) merupakan virus RNA berantai tunggal dari famili Flaviviridae. Virus ini bereplikasi di dalam hepatosit dan tidak merusak sel secara langsung. Waktu paruh dalam serum: 2-3 jam HCV dikelompokkan ke dalam 6 genotip (1-6) yang terdistribusi di seluruh belahan dunia. Masa inkubasi: 2 minggu- 6 bulan
PATOFISIOLOGI
Kadar apoptosis rendah menandakan virus masih bertahan, sedangkan kadar apoptosis yang tinggi menandakan tingkat kerusakan hepatosit. Mutasi gen HCV terdeteksi 1 tahun setelah infeksi.
MANIFESTASI KLINIS 1. Tahap akut Kebanyakan pasien tidak menampakkan gejala dan tidak terdiagnosis setelah infeksi HCV akut. RNA HCV terdeteksi dalam 1-2 minggu setelah infeksi dan meningkat dengan cepat. Kadar RNA HCV stabil pada 105 – 107 IU/mL menyebabkan peningkatan kadarALT dan timbulnya gejala-gekala hepatitis. Gejala timbul pada 7 minggu setelah infeksi dan berlangsung selama 3-12 minggu.
• • • • • •
Gejala-gejala yang dapat timbul: Kelelahan Hilang nafsu makan Lemah Jaundice /kuning Nyeri perut Urin berwarna gelap
Infeksi akut akan berkembang menjadi kronis pada 85% pasien, dapat dilihat dari RNA HCV yang menetap selama 6 bulan.
2. Tahap kronis Pada tahap kronis, kadar RNA HCV danALT serum dapat berfluktuasi, bahkan tidak terdeteksi/kembali normal. Gejala yang dapat timbul pada infeksi kronis: • Kelelahan • Nyeri perut bagian kanan atas • Mual • Nafsu makan hilang/menurun Hepatomegali dapat terlihat dari pemeriksaan fisik.
3.Tahap lanjut Gejala yang dapat timbul: • Spider nevi • Splenomegali • Eritema pada telapak tangan • Atropi testis • Caput medusae
Inflamasi hati kronis dapat menyebabkan fibrosis pada hati. HCV kronis kadang dikaitkan dengan manifestasi ekstrahepatik, misalnya cryoglobulinemia. Cryoglobulinemia adalah pengendapan kompleks imun yang dapat menyebabkan vaskulitis. Gejala-gejalanya adalah: kelelahan, ruam kulit, purpura, artralgia, gangguan ginjal, dan neuropati. Gejala yang lebih jarang: limfoma non-Hodgkin sel B, sindrom Sjögren, glomerulonefritis, artritis, tukak kornea, penyakit tiroid, neuropati, dan porphyria cutanea tarda.
DIAGNOSIS Kadar transaminase abnormal yang bertahan selama beberapa waktu. Reactive enzyme immunoassay for antiHCV
TERAPI
• • • • •
Tujuan terapi: menyembuhkan infeksi HCV dan memulihkan kondisi jaringan tubuh. Terapi nonfarmakologi Vaksin anti hepatitis A dan B Diet gizi seimbang Hindari alkohol Berhenti merokok Olahraga teratur
Terapi farmakologi • Standar terapi: injeksi PEG-IFN 1x seminggu dan Ribavirin oral 1x sehari • Ribavirin merupakan analog guanosin sintetis, mekanisme kerja belum diketahui. • Indikasi Ribavirin: Hepatitis C kronik pada pasien penyakit hati >18 tahun yang mengalami kegagalan de ngan monoterapi Interferon α-2a atau α-2b
Indikasi Ribavirin dengan Peginterferon α-2a atau α-2b : Hepatitis C kronik pada pasien > 18 tahun yang mengalami relaps setelah mendapat terapi dengan Interferon α. Kontraindikasi: Wanita hamil dan suaminya, pasangan yang berencana memiliki anak kandung, mempunyai reaksi alergi terhadap Ribavirin, kit jantung berat 6 bulan yang lalu, haemoglobinopathy, hepatitis autoimun, sirosis hati yang tidak terkompensasi, penyakit tiroid, adanya penyakit atau riwayat kondisi psikiatrik berat, terutama depresi, keinginan atau ada upaya bunuh diri.
•
• • • • •
Perhatian : Wanita subur dan pria harus menggunakan kontrasepsi aktif selama terapi dan 6 bulan sesudahnya, tes kehamilan harus dilakukan setiap 6 bulan selama terapi. Lakukan tes darah lengkap sejak awal terapi Riwayat penyakit paru atau diabetes mellitus yang cenderung ketoasidosis, gangguan pembuluh darah/mielosupresi berat. Tes daya visual dianjurkan pada pasien DM atau hipertensi. Monitor fungsi jantung pada pasien dengan riwayat gagal jantung kongestif, infark miokard dan aritmia. Dapat menimbulkan kekambuhan penyakit psoriasis.
Efek samping: Hemolisis, anemia, neutropenia, mulut kering, hiperhidrosis, asthenia, lemah, demam, sakit kepala, gejala menyerupai flu, kekakuan, berat badan menurun, gangguan GI, artralgia, mialgia, insomnia, somnolen, batuk, dispnea, faringitis, alopesia, depresi. Interaksi Obat : Zidovudine, Stavudine.
Dosis: • Ribavirin dengan Interferon α-2b. Interferon α-2b : 3 x 106 unit SC 3x seminggu dan Ribavirin per hari berdasarkan berat badan : < 75 kg, Ribavirin 400 mg pagi > 75 kg, Ribavirin 600 mg pagi dan sore hari
Ribavirin dengan Peginterferon α-2a Peginterferon α-2a 180 mcg SC 1x seminggu dengan Ribavirin per hari berdasarkan berat badan dan genotip HCV • Genotip 1, < 75 kg, 400 mg pagi dan 600 mg malam hari. > 75 kg, 600 mg pagi dan malam hari. • Genotip 2 dan 3, 400 mg pagi dan malam hari
Ribavirin dengan Peginterferon α-2b Peginterferon α-2b : 1,5 μg/kg SC 1 x seminggu dan Ribavirin berdasarkan berat badan : ۩ < 65 kg, SC Peginterferon α-2b 100 μg 1 x seminggu, oral Ribavirin 400 mg pagi dan malam hari. ۩ 65-80 kg, SC Peginterferon α-2b 120 μg 1 x seminggu oral Ribavirin 400 mg pagi dan 600 mg malam hari ۩ >80-85 kg, SC Peginterferon α-2b 150 μg 1 x seminggu, oral Ribavirin 400 mg pagi dan 600 mg malam hari. ۩ > 85 kg, SC Peginterferon α-2b 150 μg 1 x seminggu, oral Ribavirin 600 mg pagi dan 600 mg malam hari.
Penatalaksanaan : – Ribavirin tidak efektif jika digunakan tunggal. – Ribavirin dengan Peginterferon α untuk infeksi genotip 1. – Ribavirin dengan Peginterferon α atau Ribavirin dengan Interferon α untuk infeksi genotip 2 dan 3. – Peginterferon α tunggal bila kontraindikasi terhadap Ribavirin – Terapi untuk infeksi 1 dan 4 selama 48 minggu. – Terapi untuk infeksi 2 dan 3 selama 24 minggu.
PENCEGAHAN Tidak ada vaksin untuk HCV. Pencegahan dapat dilakukan dengan cara mencegah kontak dengan darah atau mukus pasien HCV Penderita HCV perlu diberikan konseling agar mereka tidak mengajukan diri sebagai donor darah atau organ.
HEPAT ITIS
Virus Hepatitis D (HDV ) atau virus delta adalah virus yang unik, yakni virus RNA yang tidak lengkap, memerlukan keberadaan virus hepatitis B untuk ekspresi dan patogenisitasnya, tetapi tidak untuk replikasinya. Penularan melalui hubungan seksual, jarum suntik dan transfusi darah. Gejala penyakit hepatitis D bervariasi, dapat muncul sebagai gejala yang ringan (ko-infeksi) atau sangat progresif. Diagnosis dapat dilakukan dengan metode NAAT atau deteksi antibodi IgM dengan ELISA. Masa inkubasi irus hepatitis D: 3 minggu-3 bulan
HEPAT ITIS
Gejala mirip hepatitis A, demam, pegal linu, lelah, hilang nafsu makan dan sakit perut. Penyakit ini akan sembuh sendiri (self-limited), kecuali bila terjadi pada kehamilan, khususnya trimester ketiga, dapat mematikan. Penularan hepatitis E melalui air yang terkontaminasi feces. Diagnosis: mendeteksi IgM spesifik atau NAAT (Nucleic Acid Amplification Testing) real-time. Dapat dicegah dengan langkah-langkah higiene. Masa inkubasi: 3-6 minggu
HEPAT ITIS
Baru sedikit kasus yang dilaporkan, saat ini, para ahli belum sepakat penyakit ini merupakan tipe hepatitis yang terpisah.
HEPAT ITIS
Gejala serupa hepatitis C, seringkali infeksi bersamaan dengan hepatitis B dan/atau C. Tidak menyebabkan hepatitis kronis Penularan melalui transfusi darah dan jarum suntik
RANGKUMAN
Copyright from Buku Saku Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Hati (Depkes RI, 2007) hlm. 4, tabel 1, PerbandinganVirus Hepatitis
PUSTAKA DAN REFERENSI 1. Depkes RI, 2007, Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati, Jakarta, Depkes RI 2. DiPiro JT, et al, 2008, Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach (seventh edition), New York: The McGraw Hill Companies 3. Gillespie, Stephen, Kathleen Bamford, 2009, At a Glance Mikrobiologi Medis dan Infeksi (Edisi Ketiga) terj. Stella Tinia H., Jakarta: Penerbit Erlangga 4. Fatchiyah, 2012, Panduan Pemeriksaan Laboratorium : Teknik Pemeriksaan Protein, Malang, FMIPA-Universitas Brawijaya.
terima kasih, hatur nuhun, sapetokon, sekalangkong, obrigado, takk, grazie, mahalo, shieshie', kiitos, gracias, diëazy, merci, toda, tack, syukron katsiron jiddan, matur nuwun, thankyou.
NUWUS HEBAK
