OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y CETOGÉNESIS.
OBJETIVOS DE EVALUACION: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Explicar las reacciones enzimáticas del proceso de la Oxidación de los ácidos grasos. Comprender el mecanismo de Regulación y transporte sanguíneo de los ácidos grasos. Escribir la Energética de la oxidación del Palmitato hasta CO 2 y agua. Explicar las reacciones enzimáticas de la Cetogénesis mitocondrial. Explicar las reacciones enzimáticas para la utilización extrahepática de los cuerpos Cetónicos. Comprender las condiciones patológicas resultantes de la Cetogénesis, por la persistencia del ayuno prolongado y la descompensación diabética.
PREGUNTAS: 1.
¿En qué consiste la Oxidación de los Ácidos Grasos?
A diferencia de los combustibles de tipo hidratos de carbono, que entran en el organismo, los combustibles lipídicos son heterogéneos en lo referente a la longitud de su cadena, ramificación y saturación. El catabolismo de las grasas es un proceso principalmente mitocondrial, pero también ocurre en los peroxisomas. Utilizando diferentes procesos de trasporte específicos de longitud de la cadena y de enzimas catabólicas, las principales vías de catabolismo de los ácidos grasos implican su degradación oxidativa en unidades de dos carbonos, unos procesos conocidos como Beta-Oxidación, que produce acetil-CoA.
2.
¿Cómo se lleva a cabo el transporte sanguíneo de los ácidos grasos?
Los ácidos grasos de cadena corta y media, se trasportan por la Albumina, que en el plasma presenta una concentración concentración de aproximadamente 0,5mmol/l ( 35 mg/ml). Cada molécula molécula de albúmina puede unir 6-8 moléculas de ácido graso. Los ácidos grasos de cadena larga, se trasportan por medio de las Lipoproteínas.
3.
¿Cómo se lleva a cabo el proceso de activación y el transporte a través de la membrana mitocondrial que cumplen los ácidos grasos de cadena corta, media y larga? En el citosol, los ácidos grasos están unidos a proteínas fijadoras de ácidos grasos y enzimas. Los ácidos grasos pasan a su derivado CoA utilizando ATP como fuente de energía. El grupo carboxilo es activado primero a un intermediario acilo-adenilato de alta energía unido a la enzima y que se forma por la reacción del grupo carboxilo del ácido graso con el ATP.
El grupo acilo es trasferido luego al CoA por la misma enzima (acil-CoA sintetasa de ácido graso=Tiocinasa).
La longitud del ácido graso de la dieta dicta dónde es activado a CoA. Los ácidos grasos de cadena corta y media pueden atravesar la membrana mitocondrial por difusión pasiva y se activan a su derivado CoA dentro de la mitocondria. Los ácidos de cadena muy larga se acortan a cadena larga en los peroxisomas. Estos últimos son los principales componentes de los TAG almacenados y de las grasas de la dieta. Se activan a sus derivados CoA en el citoplasma y se trasportan hacia las mitocondrias por medio de la carnitina.
4.
¿Cuáles son las reacciones implicadas en la oxidación de los ácidos grasos? Explique cuáles son las enzimas, coenzimas, substratos y productos.
Son cuatro reacciones en la que participa el carbono beta (C3), y cuyo resultado es la reducción de la cadena de ácido graso en 2 C. Las etapas incluyen: a) b) c) d)
Oxidaciónque produce FADH2 Una etapa de hidratación Oxidación que produce NADH Disociación tiolítica que libera una molécula de acetil-CoA.
Enzima: Acil- CoA Deshidrogenasa Coenzima: FAD FADH2 Sustrato: Acil-CoA graso Producto: Enoil-CoA (2-trans).
Enzima: Enoil- CoA hidratasa. Coenzima: Agua Sustrato: Enolil-CoA (2-trans). Producto: 3-Hidroxiacil-CoA
Enzima: 3-Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. Coenzima: NAD+ Sustrato: 3-Hidroxiacil-CoA Producto: 3-Cetoacil-CoA
Enzima: Beta-Cetoacil-CoA tiolasa Coenzima: CoA Sustrato: 3-Cetoacil-CoA Producto: Acil-CoA graso+ Acetil-CoA.
5.
Explique la Energética de la oxidación completa de una molécula de Palmitato hasta CO2 y agua. Compárela con la energética de una molécula de glucosa.
El rendimiento energético del Palmitato (16:0)
Acido graso de 16 carbonos: # acetil CoA: 16/2 = 8 acetil CoA # vueltas en Beta-oxidacion: 8-1 =7 vueltas
# ATP en Beta-oxidacion: 5( asumiendo 5 ATP, por cada NADH (3ATP)+ y FAD(2ATP) ) x 7 Vueltas = 35 ATP -2 ATP usado en la activacion del acido graso Total de ATP de la Beta oxidacion de un acido graso de 16 carbonos: 33 ATP Total de la oxidacion total hasta CO2 y agua de un acido graso de 12 carbonos: 33 ATP + (8 acetil CoA x 12 ATP/Acetil CoA) = 129 ATP NETOS
En comparación con una molécula de Glucosa. Glucolisis: 2ATP; 2NADH Descarboxilación: 0 ATP y 2NADH Ciclo de Crebs: 2ATP; 6NADH y 2 FADH TOTAL ATP: 4ATP; 10NADH y 2FADH. Considerando la relación de NADH y FADH con 3 y 2 ATP, respectivamente: 4ATP+30ATP+2ATP= 38 ATP.
6.
¿Cuál es la importancia metabólica de la oxidación de ácidos grasos, con relación al metabolismo de carbohidratos? Explique.
El proceso de producción de cuerpos cetónicos es importante durante periodos prolongados de ayuno, en el que el cuerpo utiliza el proceso de Gluconeogénesis para obtención de energía a partir de la oxidación de los ácidos grasos. Los cuerpos cetónicos ahorran carbohidratos (glucosa). 7.
¿Existen otras formas de Oxidación de Ácidos Grasos? ¿Cuál es su importancia metabólica? Explique.
α-oxidacion Elimina atomos de carbono carboxilico. Es un proceso peroxisomico que utiliza
NAD y ascobato. Omega-oxidacion el carbono omega terminal se oxida alcohol y posteriormente el grupo carboxilo genera un acido graso dicarboxilico. Es un proceso microsomico que necesita NADPH para una oxidasa microsomica de funcion mixta que contiene citrocromo P450. 8.
¿Cuáles son las características generales en la oxidación de Ácidos Grasos insaturados, con número impar de carbonos y de cadena ramificada?
Tipo de Oxidación Características Generales Oxidación de Ácidos La oxidación de los ácidos grasos insaturados grasos insaturados proporciona menos energía que la de los ácidos grasos saturados, y que hay menor reducción y, por tanto, producen menor número de equivalentes reductores. Precisa de varias enzimas adicionales, tanto para cambiar la posición (de intervalos de 3 a 2 ) y la geometría (cis a trans) de los dobles enlaces.
Número impar carbonos
Cadena ramificada
de
El proceso es similar al de los AG de cadena par, excepto por la formación de propionil CoA en la ultima reacción por la tiolasa. Este se convierte en succinil-CoA. El succionil-CoA entra directamente en el ciclo de los ATC( es el único precursor glucogénico fenerado en la oxidación de los AG). El ácido fitánico no es un sustrato de la acil-CoA deshidrogenasa, debido al grupo metilo que tiene en su carbono Beta. En cambio, es hidroxilado en el carbono alfa por la
Enzima:
Fitanoil-CoA hidroxilasa (PhyH) .
Sustrato: Ácido Fitanico
Producto:
Ácido Pristanico. Este producto se activa a su derivado CoA y experimenta la Beta oxidación.
9.
¿Cuál es la importancia metabólica del proceso de oxidación de ácidos grasos?
La producción de energía ya sea en el proceso de ayuno o alimentación. La oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias conduce a la generación de grandes cantidades de ATP mediante la Beta-oxidación que divide unidades de acetil CoA de modo secuencial a partir de cadenas de acil graso. La acetil CoA se oxida en el ciclo del ácido cítrico, lo que genera más ATP.
10.
¿En qué condición metabólica puede haber simultaneidad entre el inicio de la Lipólisis y el inicio de la Gluconeogénesis?
Durante el stress y la inanición. 11.
Explique qué es y la importancia metabólica y biomédica de la Cetogénesis.
La cetogénesis sucede cuando hay un índice alto de oxidación de ácidos grasos en el hígado. In vivo, el hígado parece ser el único órgano en no rumienantes que contribuye con cantidades importantes de cuerpos cetónicos a la sangre. Los tejidos extrahepáticos los utilizan somo sustratos respiratorios. El flujo neto de cuerpos cetónicos desde el hígado hacia los tejidos extrahepáticos da por resultado síntesis hepática activa, junto con utilización muy baja Es una via para reciclar acetil-CoA, en la cual la CoA libre es regenerada y aparece el grupo acetato en la sangre en forma de tres productos lipidicos hidrosolubles. Su importancia metabolica radica en que los cuerpos cetonicos son importantes combustibles metabolicos para muchos tejidos perifericos, en particular el corazon y el musculo esqueletico. 12.
Explique el proceso de la Cetogénesis, indicando substratos, enzimas y productos.
Las dos moleculas de acetil-CoA se condensan en acetoacil-CoA por accion de la tiolasa. - la condensacion de la acetoacetil-CoA con una tercera molecula de acetil-CoA mediada por la HMGCoA sintasa forma la β-hidroxi-β-meil- glutaril-CoA. - la HMG-CoA se degrada en acetoacetato y acetil-CoA en una escision del ester aldol-Claisen mixto por accion de la HMG-CoA liasa.
13.
Explique el proceso del catabolismo de los cuerpos cetónicos en tejidos periféricos, indicando substratos, enzimas y productos.
El acetoacetato formado en el higado no puede ser reactivado, excepto en el citosol en donde se utiliza como precursor en la sintesis del colesterol. La succinil-CoA-acetoacetato CoA transferasa (tioforasa) activa al acetoacetato en acetoacetil-CoA en los tejidos extrahepaticos; la acetoacetil-CoA se escinde en acetil-CoA mediante la tiolasa, y se oxida en el ATC. (Ver figura 13.1.) Si aumenta la concentracion en sangre de los cuerpos cetonicos, se incrementa su oxidacion hasta alcanzar la saturacion de la maquinaria oxidativa (12 mmol/L). En la mayoria de los casos, la cetonemia se refiere al incremento en la produccion de los cueros cetonicos por el higado mas que a la insuficiencia en su utilizacion en los tejidos extrahepaticos (principalmente cuando se forma acetona pues es dificil de oxidar) y, como resultado se pierden cuerpos cetonicos en la orina.(Ver figura 13.2.)
Fig. 13.1. Catabolismo de los cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos. Notese que para la conversión de 3.hidroxibutirato a acetato, es mediado por la enzima 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, utilizando NAD+ como coenzima.
Fig. 13.2. Excreción de los cuerpos cetónicos.
14.
Explique el mecanismo de Regulación de la Cetogénesis.
En el control de la cetogenesis son importantes los factores reguladores de la movilizacion de los acidos grasos libres a partir del tejido adiposo. La carnitina palmitoiltransferasa-I regula la captacion de acidos grasos en la via oxidativa; en un estado nutricional adecuado, la malonilCoA se forma mediante la acetil-CoA carboxilasa y constituye un poderoso inhibidor de la CPT-I; conforme la concentracion de los acidos grasos libres aumenta en el inicio de la inanicion, la acil -CoA inhibe directamente a la acetil-CoA carboxilasa y disminuye la formacion de su producto (malonilCoA), lo cual libera la inhibicion de la CPT- I y permite el ingreso a la β -oxidacion de mas acilCoA. A su vez, la acetil- CoA formada por la β -oxidacion se oxida en el ATC o ingresa en la via de la cetogenesis para
formar cuerpos cetonicos; a medida que aumenta la concentracion serica de los acidos grasos libre, una proporcion mayor se convierte en cuerpos cetonicos y una menor se oxida a CO2 en la via del ATC; la distribucion de acetil-CoA entre la via cetogenica y la via de la o xidacion hasta CO2 se regulade manera que permanezca constante la energia libre total, capturada en el ATP (129 moles/1mol de palmitato, 33 moles por acetoacetato y 21 por 3-hidroxibutirato). 15.
Explique algunos trastornos clínicos importantes, resultantes de defectos en la oxidación de Ácidos Grasos y Cetogénesis.
La oxidación de ácidos grasos alterada da lugar a enfermedades asociadas con hipoglucemia. La deficiencia de carnitina puede aparecer sobre todo en recién nacidos y en pacientes con tratamiento de homodálisis. El tratamiento consta de suplementos de carnitina.
La deficiencia heredetaria de CPT-I solo afecta al hígado y en ocaciones una reducción de la oxidación de AF y cerogénesis acompañada de hipoglucemia. La deficiencia de CPTII afecta de modo primario el músculo estriado. Los defectos de las enzimas de la Beta-oxidación y de la cetogénesis también llevan a hipoglucemia no cetósica, como e hígado graso. La enfermedad de Refsum es un raro trastorno neurológico debido a un defecto metabólico que causa la acumulación del ácido fitánico, que se encuentra en productos lácteos, grasa y carne de rumiantes. El síndrome de Zellweger (cerehrohepatorrenal es una rara falta hereditaria de peroxisomas en todos los tejidos. Acumulan ácidos C26 y C38 polienoicos en el tejido cerebral. Se presentan síntomas neorológicos graves y los sujetos mueren en el trascurso del primer año de vida.
