BAB I PENDAHULUAN
Di kalangan masyarakat pemakaian obat secara per oral terutama tablet merupakan sediaan yang paling sering digunakan. Pemakaian yang mudah didapat dan mudah dikonsumsi menjadi salah satu alasan mengapa pemakaian obat per oral paling sering digunakan. Sebagian besar pengobatan per oral menggunakan dosis ganda, yakni penggunaan bisa 2 sampai 3 kali sehari. Pada sebagian masyarakat enggan untuk mengkonsumsi obat berkali-kali dalam sehari. Untuk mengatasi hal tersebut, saat ini sudah dikembangkan teknologi sediaan farmasi dengan memodifikasi sistem penghantaran obat. Dengan adanya formulasi yang termodifikasi maka sistem penghantaran obat dapat diatur kecepatan melepas obat. Salah satu contoh modifikasi sistem penghantaran obat adalah sistem lepas lambat. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel,1989). Sehingga penggunaan obat yang sebelumnya 2 sampai 3 kali sehari dapat digunakan cukup satu kali sehari, atau bahkan berbulan-bulan (contohnya implan KB) Sediaan lepas lambat mempunyai beberapa keuntungan dibanding dengan sediaan konvensional antara lain efek terapi lama, efek obat lebih seragam, efek samping dapat dikurangi dan mengurangi frekuensi pemberian obat dalam sehari. Salah satu sediaan modifikasi lepas lambat adalah bentuk sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung disebut Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS). Keuntungan GRDDS diantaranya adalah mampu meningkatkan bioavailabilitas, mengurangi obat yang terbuang dengan sia-sia, meningkatkan kelarutan obat-obatan yang kurang larut pada lingkungan pH yang tinggi. GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki jendela terapeutik sempit, dan absorbsinya terlalu cepat di lambung. GRDDS juga memiliki kemampuan untuk menghantarkan obat-obatan secara lokal di dalam lambung (contoh: antasid dan anti Helicobacter pylori) dan usus kecil bagian atas. Beberapa metode/sistem yang dapat meningkatkan waktu tinggal obat di lambung meliputi: sistem penghantaran bioadhesive yang melekat pada permukaan mukosa, sistem penghantaran yang dapat meningkatkan meningkatkan ukuran obat dengan dengan cara mengembang ( Swelling System) System) sehingga tertahan karena tidak dapat melewati sfingter pylorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas obat (Floating System dan System dan Sedimentation System) System) Swelling drug delivery system system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu, juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan dan churning mechanism dalam lambung. 1 | GRDDS Swelling
Untuk lebih memahami tentang sistem penghantaran obat yang dimodifikasi dengan membuat obat tertahan di lambung dengan sistem mengembang ( Swelling System), System), maka dalam makalah ini akan di bahas lebih dalam tentang sistem penghantaran obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System. System. Rumusan Masalah 1. Bagaimana karakteristik sedian obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System? System? 2. Apa saja komponen dari sediaan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System? System? 3. Bagaimana mekanisme kerja obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System? System? 4. Faktor apa saja yang mempengaruhi pelepasan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System? System? 5. Bagaimana nasib obat di dalam tubuh pada sediaan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System? Tujuan 1. Mengetahui dan memahami karakteristik sediaan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System 2. Mengetahui dan memahami komponen dari sediaan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System 3. Mengetahui dan memahami mekanisme kerja obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System 4. Mengetahui dan memahami m=faktor yang mempengaruhi pelepasan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System 5. Mengetahui dan memahami nasib obat di dalam tubuh pada sediaan obat Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
2 | GRDDS Swelling
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi Gastrointestinal Gastrointestinal
Saluran pencernaan merupakan saluran dengan panjang kira-kira delapan meter dalam tubuh mulai dari mulut, faring, esofagus, lambung, usus kecil (terdiri dari; duodenum,jejunum dan ileum) dan usus besar (terdiri dari; cecum, appendix, kolon dan rektum). Fungsi saluran pencernaan adalah untuk memperoleh nutrisi dan mengeliminasi sisa makanan memalui berbagai proses fisiologis seperti; digestion, digestion, absorbsi, sekresi, mortalitas dan ekskresi. Lambung merupakan organ perncernaan berbentuk seperti huruf J yang yang terletak pada bagian kiri atas dari perut. Lambung dapat dibagi menjadi tiga daerah anatomi yaitu; cardia, fundus dan body. body . Fungsi utama dari lambung adalah menyimpan dan mencampur makanan dengan cairan sekresi lambung sebelum mengosongkannya ke dalam usus halus melalui pilorus spingter. Pada saat kosong volume cairan lampung 50 ml, dan akan meningkat sebanyak satu liter saat penuh dengan makanan.
Anatomi Lambung
Sumber:http://iahealth.net/wp-content/uploads/2008/11/stomach-picture-low-acid.jpg Dinding dari lambung sampai usus besar memiliki struktur dasar jaringan yang sama, lapisan yang berbeda dari lapisan luar ke dalam; lapisan otot longitudinal, lapisan otot circular dan lapisan otot oblique. Lapisan otot yang ketiga (lapisan yang paling dalam) disebut oblique muscle layer terletak terletak dari proximal lambung, bercabang ke fundus dan body lambung. Perbedaan lapisan otot halus ini betanggungjawab terhadap fungsi pergerakan saluran cerna seperti pengosongan lambung dan transit usus. 2.2 Fisiologi Gatrointestinal Gatrointestinal
3 | GRDDS Swelling
Secara anatomis, lambung dibagi dalam 3 bagian; fundus, body dan antrum (pylorus). Bagian proximal terdiri dari fundus dan body yang berperan sebagai reservoir untuk bahan bahan yang tidak dicerna sedangkan antrum merupakan tempat utama untuk gerakan pencampuran dan sebagai pompa untuk pengosongan lambung. Selama puasa suatu rangkai yang interdigestive interdigestive dari proses elektris berlangsung, yang siklusnya baik melalui lambung dan usus setiap 2 hingga 3 jam. Ini disebut siklus mioelektrik interdigestive interdigestive atau migrating myoelectric cycle (MMC), cycle (MMC), yang selanjutnya dibagi kedalam 4 fase: 1.
Fase I (fase dasar) berlangsung 40 - 60 menit dengan tidak ada atau sedikit kontraksi
2.
Fase II (fase preburst ) berlangsung 40 - 60 menit dengan reaksi intermitten potensial dan kontraksi.
3.
Fase III (Fase burst) berlangsung selama 4 - 6 menit. Termasuk kontraksi yang teratur dan intens selama sela ma periode yang pendek. Hal ini tergantung te rgantung pada gelombang, karena semua bahan-bahan yang tidak tercerna akan disapu dari perut dan diturunkan ke usus kecil. Hal ini juga disebut sebagai housekeeper wave.
4.
Fase IV berlangsung selama 0 - 5 menit dan terjadi antara fase III dan I dari dua siklus yang berurutan.
Setelah proses pencernaan makanan yang telah bercampur, pola kontraksi berubah dari puasa hingga makan. Hal ini juga disebut dengan pola motilitas pencernaan dan terdiri dari kontraksi berkelanjutan seperti pada fase II dar i keadaan puasa (Sharma, 2014) Perbedaan fitur lambung, pH lambung pada saat puasa dan dalam keadaan sehat adalah 1.1 ± 0.15, pH lambung pada saat makan dan dalam keadaan sehat adalah 3.6 ± 0.4. Volume lambung saat istirahat adalah 25 – 25 – 50 50 ml. Hasil sekresi lambung berupa; HCl, pepsin, gastrin, mucus dan beberapa enzim sebanyak 60 ml.
str or etenti nti ve D r ug De D elive li verr y Syste System ( G R D D S) 2.3 G astr
stroretenti nti ve D r ug D elive li verr y System System 2.3.1 Definisi G astrorete Drug Delivery system (DDS) didefinisikan sebagai formulasi atau alat yang dapat menghantarkan agent terapeutik ke dalam tubuh dan meningkatkan efikasi dan keamanannya dengan mengkontrol mengkontrol pelepasan, waktu, dan tempat lepas obat dalam badan. badan. Banyak metode yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas terkendali, salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal dilambung. Bentuk sediaan yang dapat dipertahankan di dalam lambung disebut gastroretentive drug delivery system (GRDDS). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki jendela terapeutik sempit, dan absorbsinya baik di lambung. str or etentive tentive D r ug D elive li verr y System System 2.3.2 Kriteria obat untuk G astr Sistem tertahan di lambung memungkinkan sediaan bertahan pada bagian tertentu lambung selama beberapa jam dan memperpanjang waktu tinggal sediaan secara bermakna di lambung. Peningkatan waktu tinggal di lambung dapat memperbaiki bioavaibilitas dan 4 | GRDDS Swelling
mengurangi eliminasi obat. Obat yang dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan tertahan dilambung harus memenuhi beberapa kriteria agar didapatkan pengobatan yang optimal. Berikut ini kriteria obat yang dapat diberikan dengan menggunakan sistem Gastroretentive Drug Delivery System : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Obat yang tempat absorbsi utamanya di lambung, contoh; Amoxicillin Obat yang memiliki kelarutan yang rendah pada pH Alkali, contoh; Furosemid, diazepam Obat yang memiliki jendela absorbsi yang sempit, contoh; Levopoda, Methotrexate Obat yang tergegradasi di dalam kolon, contoh; Ranitidin, Metformin HCl Obat yang menggangu flora normal kolon, contoh Antibiotik untuk membunuh Helicobacter pylori Obat yang diabsorbsi dengan cepat di GIT, contoh; Tetracycline Obat yang bekerja lokal di dalam lambung, contoh; obat untuk penyakit peptic ulser .
Tidak semua bahan obat dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan gastroretentive drug delivery system, system, yaitu : 1. 2. 3.
Obat yang memiliki kelarutan yang terbatas dalam pH Asam (pH lambung), contoh; Phenitoin Obat yang tidak stabil dalam lingkungan lambung, contoh; Erytromycin Obat yang ditujukan untuk diabsorbsi di usus, contoh; Kortikosteroid
stroretentive Dr ug D elive li verr y Syst S yste em. 2.3.3 Keuntungan G astrorete Beberapa keuntungan dari Gastroretentive Drug Delivery System adalah System adalah sebagai berikut : 1. 2.
3. 4. 5. 6. 7.
Dapat meningkatkan kepatuhan pasien dengan menurunkan frekuensi dosis Bioavaibilitas meningkat meskipun obat mengalami first pass effect, karena konsentrasi yang diinginkan dari obat dalam darah dapat dikontrol dengan pelepasan secara perlahan dan terus-menerus. Meningkatkan efek terapi dari obat yang memiliki half life singkat life singkat Meningkatkan efikasi pengobatan untuk obat yang ditujukan untuk bekerja lokal di lambung Meningkatkan absorbsi obat yang hanya larut dala m lambung Dapat meminimalisir iritasi lambung dengan melepaskan zat aktif secara perlahan Menurunkan kemungkinan obat terbuang percuma
stroretentive D r ug D elive li verr y System System 2.3.4 Efektifitas dan Toksisitas G astrorete Efektifitas dan toksisitas dari sediaan Gastroretentive Drug Delivery Sistem tergantung sistem difusi terkendali dari sediaan itu sendiri. Penghantaran obat dengan sistem tertahan di lambung ini akan menjadi efektif saat obat dapat dilepaskan secara perlahan dengan kadar yang konsisten dan dalam jangka waktu yang diinginkan. Namun, ini akan menjadi sangat berbahaya saat sistemnya bocor yang akan menyebabkan menyebabkan terjadinya over dosis. Sistem difusi terkendali mencakup 2 tipe, yaitu : tipe sistem reservoir dan tipe matriks. Tipe reservoir secara umum berbentuk spheris/silindris dan mengandung bahan obat 5 | GRDDS Swelling
didalamnya. Lapisan polimer nonbiodegradabel yang mengelilingi, melepaskan obatnya melalui difusi lambat. Untuk menjaga keseragaman penghantaran obat, ketebalan polimer yang digunakan harus konsisten. Masalah yang mungkin terjadi pada sistem itu adalah bahwa reservoir harus dikeluarkan dari dalam tubuh setelah obat keluar sempurna karena polimernya tetap utuh. Pada sediaan oral, reservoir yang telah melepaskan seluruh bahan bahan aktif akan dikeluarkan bersama dengan feses. Masalah lain yang mungkin terjadi pada sistem itu adalah jika membran reservoir bocor, sejumlah besar obat akan dilepaskan ke aliran darah. Akhirnya, kadar obat dalam darah darah mencapai kadar toksik. Pada sistem matriks, obat didistribusikan secara seragam ke dalam seluruh matriks polimer dan dilepaskan dil epaskan dari matriks pada kecepatan seragam sehingga partikel obat bergerak keluar dari jaringan polimer. Pada sistem itu, tidak ada kemungkinan terjadinya pelepasan obat dalam jumlah besar ke aliran darah bila terjadi kebocoran membran.
str or etentive tentive D r ug D elive li verr y System System 2.3.5 Jenis G astr Beberapa sistem dengan pendekatan-pendekatan yang telah dikembangkan untuk memperpanjang waktu tinggal sediaan di lambung. l ambung. 1.
Sistem penghantaran mukoadhesif (Mucoadhesive Drug Delivery System). Sediaan akan melekat pada permukaan mukosa lambung atau usus halus proksimal. 2. Sistem penghantaran dengan ukuran yang diperbesar (Swelling and Expanding Drug Delivery System) sehingga obat dapat tertahan dan tidak melewati sfingter pylorus 3. Sistem penghantaran dengan pengaturan densitas, terdiri dari sediaan yang dapat mengendap (Sedimentation Drug Delivery System) dengan densitas sediaan yang lebih besar dari densitas cairan lambung dan sediaan yang dapat mengapung (Floating Drug Delivery System) dengan densitas yang lebih kecil dari densitas cairan lambung.
6 | GRDDS Swelling
2.3.6 Perbedaan Sistem Penghantaran Konvensional dan GRDDS S.No
Conventional DDs
GRDDs
1
Toxicity
High risk of toxicity
Low risk of toxicity
2
Patient compliance
Less
Improves compliance
3
Drug with narrow absorption Not suitable window in small intestine
4
Drugs having rapid Not absorption through GIT advantageous
much Very advantageous
much
5
Drug which degrades in the Not colon advantageous
much Very advantageous
much
6
Drugs acting locally in the Not stomach advantageous
much Very advantageous
much
7
Drugs which are poorly Not soluble at an alkaline pH advantageous
much Very advantageous
much
8
Dose dumping
7 | GRDDS Swelling
Suitable
High risk of dose No risk dumping dumping
Sumber : The Pharma Inovation Vol. 1 No. 8 2012
patient
of
dose
Swelling D rug Delive Delivery ry Syst System 2.4 Sistem Swe Swelling D rug Delive Deliverr y Syst System 2.4.1 Definisi Swe Swelling drug delivery system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu, juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan dan churning mechanisms dalam lambung.
Swelling A gent gent 2.4.2 Mekanisme Mengembang Swe Saat polimer mengalami kontak dengan cairan lambung, maka polimer tersebut akan mengimbibisi air dan mengembang. Luas pembengkakan dari polimer polimer tergantung sifat fisika kimia ikatan silang (crosslink) pada bagian hidrofiliknya, yang mencegah terjadinya pelarutan polimer dan menjaga menja ga integritas fisik dari sediaan. Keseimbangan antara anta ra tingkat dan durasi pembengkakan tergantung dari jumlah jumlah ikatan silang antar ikatan polimer. Setelah terpapar dengan air, tiga bagian dalam matriks hidrogel dapat dibedakan. Pertama, bagian yang paling cepat mengembang dalam air, secara mekanik lemah lapisan hidrogel ini akan bertindak sebagai barrier difusi untuk air yang tersisa. Kedua, bagian ini dicirikan dengan mengembang sedang dan relatif kuat. Ketiga, bagian yang belum mendapatkan air dan hampir dalam bentuk glassy untuk waktu yang lama. Difusi air ke dalam matriks hidrogel akan membedakan matriks dalam 3 bagian: “glass” (mostly hydrogel), “tough rubber” (significant proportion of water and hydrogel) and “soft rubber” (mostly water) regions.
Mekanisme dasar yang mempengaruhi pelepasan obat yaitu kandungan air dari hidrogel bertambah dari inti ke permukaan sementara kandungan hidrogel berkurang. Pelepasan Pelepas an obat secara umum dipengaruhi oleh ukuran obat dan polimer, kelarutan obat, jenis polimer, interaksi obat-polimer dan transisi glass-rubber dari partikel hidrogel. Dua hal utama yang yang penting dalam pelepasan obat dengan sistem swelling yaitu, penetrasi air ke dalam matriks hidrogel dan pelepasan obat dari matriks hidrogel. pelepasan obat akan lebih dikendalikan oleh difusi (untuk obat-obat yang larut dalam air) atau dikontrol oleh erosi (untuk obat yang tidak larut dalam air).
(Mekanisme Sweling GRDDS) Kekuatan yang mengendalikan absorpsi atau proses swelling umumnya adalah keseimbangan dari 3 kekuatan yaitu yaitu osmotik, elektrostatik dan disolusi-entropi polimer 8 | GRDDS Swelling
dalam air. Tiga elemen yang mengontrol proses mengembang dari suatu swelling Agent berupa polymer (hidrogel), yaitu : 1.
Konten cross-link Untuk hidrogel yang cross-link, bila rasio air terhadap hidrogel rendah dan waktu kontak singkat, proses pembentukan gel mirip dengan proses swelling dan bila rasio air terhadap hidrogel sangat tinggi dan waktu kontak panjang, maka rantai hidrogel mengalami hidrasi dan akhirnya larut. Polimer yang memiliki jumlah ikatan silang banyak ban yak akan menghambat kemampuan pembengkakan sistem tetapi dapat menjaga integritas fisik sediaan dalam waktu yang lama, sedangkan polimer yang memiliki jumlah ikatan silang sedikit akan lebih mudah mengembang namun polimer lebih cepat terpecah atau terdisolusi. Untuk mengatasi hal tersebut maka dibutuhkan jumlah ikatan silang yang optimal untuk menjaga keseimbangannya.
Gambar 1. Perbedaan entropy antara Non-cross-linked and Highly cross-linked 2.
Konten ionik dari sistem dan sekitarnya Berdasarkan struktural, hidrogel swellable dapat dibagi menjadi dua kelompok besar ionik dan non-ionik. Jika jumlah ion dalam struktur hidrogel bertambah, maka kekuatan osmotik dan elektrostatik hidrogel akan lebih tinggi, sehingga hidrogel menjadi seperti cairan yang dapat mengisi space di sekelilingnya. Rantai hidrogel ionik umumnya berperilaku seperti molekul solid dalam larutan ai r yang kekuatan ioniknya tinggi. Rantai hidrogel ionik akan berperilaku seperti molekul semi solid dalam larutan air dengan kekuatan ionik rendah. 3.
Konten hidrofilik Bagian hidrofilik hidrogel akan mempengaruhi gaya antarmolekul yang bertanggung jawab untuk difusi dan pengembangan ( swelling ). ). Dengan meningkatnya hidrofilisitas hidrogel, interaksi antara air dan hidrogel akan meningkat meningkat juga, juga, ini memudahkan difusi air dan mengarah ke pembengkakan lebih besar
Swelling A gent gent dalam pelepasan obat 2.4.3 Faktor dari Swe 1.
Sifat mekanik dari gel
9 | GRDDS Swelling
Sifat mekanik merupakan faktor penting dalam menentukan onset erosi untuk nonbiodegradable swellable polymers. Sebuah swellable matrix akan mulai mengerosi ketika hidrasi yang yang tinggi terjadi (highly swollen) karena kekuatan antar rantai antar molekul tidak lebih panjang dapat menahan kekuatan luar. Sekali hidrogel mengerosi, ia akan pecah menjadi partikel-partikel yang lebih kecil, kemudian permukaan akan lebih terpapar oleh medium dan menyebabkan lebih banyak obat akan dilepaskan. Untuk satu swellable matrix seperti yang ditunjukkan dalam gambar di bawah ini, sifat mekanik dari lapisan gel akan berbeda tergantung pada laju air atau cairan dapat diabsorpsi ke dalam struktur hidrogel.
2.
Rasio swelling Rasio swelling agent terhadap terhadap medium swelling medium swelling Cepat atau lambat pengembangan, hidrogel memerlukan air untuk mengembang. Jumlah maksimum air yang dapat diabsorpsi oleh swellable hydrogel disebut kesetimbangan kapasitas pengembangan (equilibrium swelling capacity). Hal ini bergantung pada beberapa faktor termasuk hydrogel structure, cross-link density, ionic content, and hydrophilic content.
2.4.4 Perjalanan Obat dengan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
Perjalanan obat dalam bentuk sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System baik itu kapsul maupun tablet yang diberikan secara oral dimulai dari Fase farmasetik, Fase farmakokinetik dan Fase Farmakodinamik. a. Fase Farmasetik
10 | GRDDS Swelling
Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan cairan lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya (diameter menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak dapat meneruskan perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam waktu yang lama. Pelepasan obat secara terus menerus dan terkontrol dapat dicapai dengan pemilihan polimer yang sesuai dilihat dari berat molekul serta swelling properties dari polimer tersebut. b. Fase Farmakokinetik
Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera didistribusikan melalui tiap-tiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat protein darah dan mengalami metabolisme, terutama t erutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun obat akan didistribusikan melalui badan, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada struktur yang telah ditentukan. c. Fase Farmakodinamik Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek biologik (Anief, 1990).
Swelling Gastroretentiv 2.4.5 Faktor yang Mempengaruhi Absorsi Sediaan Obat Swe D r ug D elive li verr y Syste System 1. Ukuran – Ukuran – Bentuk Bentuk sediaan yang memiliki diameter lebih besar dari diameter sfingter pilorus membuat obat tetap di wilayah lambung dan tidak bisa bergerak pergi bersama dengan isi lambung ke dalam usus atau ukuran diameter yang lebih besar dari sfingter pilorus tidak dapat dipengaruhi oleh waktu pengosongan lambung . 2. Bentuk Sediaan Sediaan - Tetrahedron dan bentuk cincin dengan modulus lentur dari 48 dan 22,5 kilo pound per square inch ( KSI ) dilaporkan memiliki retensi yang lebih baik GRT 90 % sampai 100 % pada 24 jam dibandingkan dengan bentuk lainnya . 3. Dalam keadaan puasa atau tidak - dalam keadaan puasa, mortilitas gastrointestinal memiliki aktivitas gerak yang kuat atau MMC terjadi setiap 1.5 sampai 2 jam. MMC menyapu material yang tidak dicerna dari lambung, jika waktu pemberian formulasi bertepatan dengan MMC , GRT dapat menjadi sangat pendek . Namun, pada saat makan , MMC tertunda dan GRT menjadi lebih lama lagi 4. Sifat Makanan Makanan - Makan makanan polimer atau asam lemak dapat meruba pola mortilitas dari lambung, waktu pengosongan lambung menjadi lebih lama dan pelepasan zat aktif menjadi lebih lama 5. Konten kalori kalori - GRT dapat ditingkatkan menjadi 4 sampai 10 jam dengan makanan yang tinggi protein dan lemak 6. Frekuensi makan makan - GRT dapat meningkat lebih dari 400 menit ketika makanan diberikan berturut-turut dibandingkan dengan makan sekali karena frekuensi rendah rendah dari MMC 11 | GRDDS Swelling
7. Gender - GRT pada laki-laki ( 3,4 ± 0,6 jam ) lebih cepat dibandingkan dengan perempuan ( 4,6 ± 1,2 jam ) , terlepas dari berat badan , tinggi badan dan luas permukaan tubuh. 8. Umur - Orang tua , terutama yang lebih dari 70 tahun , memiliki GRT signifikan lebih lama. 9. Keadaan penyakit - Penyakit seperti diabetes , Penyakit Crohn dan lain-lain mengubah Waktu Retensi Lambung.
Swelling G astrore strorettentive ntive D r ug D eliver liver y Syst System dalam Darah 2.4.6 Profil Kadar Obat Swe Gastroretentive Drug Delivery System merupakan System merupakan salah satu bentuk sediaan lepas lambat (Sustained Realeas). Realeas). Dalam sediaan lepas lambat obat akan dilepaskan dari sediaannya dengan kecepatan lambat dan konstan dalam jangka waktu tertentu, sehingga akan sangat menguntungkan untuk tujuan pengobatan pengobatan tertentu yang memerlukan kadar obat dalam plasma relative konstan pada jangka waktu lama. Gambar 1 menunjukkan perbandingan profil kadar obat di dalam darah yang diperoleh dari pemberian bentuk sediaan konvensional, terkontrol ( prolonged ( prolonged release), release), lepas lambat ( sustained-release). sustained-release). Tablet konvensional atau kapsul hanya memberikan kadar puncak tunggal dan sementara (transient (transient ). ). Efek farmakologi kelihatan sepanjang jumlah obat dalam interval terapetik. Masalah muncul ketika konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval terapetik, khususnya untuk obat dengan jendela terapetik sempit. Pelepasan orde satu yang lambat yang dihasilkan oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambat pelepasan dari bentuk sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh melalui proses pelepasan yang kontinyu (Jantzen dan Robinson, Robinson, 1996).
Kurva Hubungan antara Kadar Obat dalam Darah/Aktivitas Obat terhadap Waktu dari Sediaan A: Conventional; B: Sustained release; C: Prolonged Action (Sulaiman, 2007) Kebanyakan bentuk sustained release release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskansejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini
12 | GRDDS Swelling
menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengurangi pemberian unit dosis.
Gambar Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan sediaan konvensional danpelepasan pada sediaan lepas lambat (Ansel, 1989).
13 | GRDDS Swelling
BAB III PEMBAHASAN
Swelling drug delivery system merupakan sistem yang membuat obat tertahan di lambung untuk waktu yang lama sehingga dapat meningkatkan bioavalabilitasnya. Selain itu, juga meminimalkan iritasi mukosa lambung karena obat dilepaskan secara perlahan-lahan dan terkontrol. Salah satu kunci agar sediaan dapat bertahan didalam lambung adalah sediaan tersebut harus mampu menahan gerak peristaltik serta grinding dan churning mechanisms dalam lambung. Swelling adalah suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer, sehingga dapat bertahan didalam lambung dalam waktu lebih lama. Pada sistem swelling, obat yang telah ditelan akan dipertahankan berada di lambung dengan cara meningkatkan ukuran sediaan lebih besar dari pylorus, sehingga obat dapat bertahan lama di lambung. Pada sistem swelling, sediaan akan mengembang setelah s etelah berada dalam lambung dalam waktu cepat dan sediaan tidak terbawa bersama gerakan lambung melewati pylorus. Sediaan ini membutuhkan polimer yang akan mengembang dalam waktu tertentu ketika kontak dengan cairan lambung, kemudian akan tererosi menjadi ukuran yang 14 | GRDDS Swelling
lebih kecil. Polimer yang digunakan harus memiliki berat molekul yang tepat dan dapat mengembangkan sediaan obat. Contoh polimer yang dapat digunakan seperti senyawa selulosa, poliakrilat, poliamida, poliuretan. Cross linking (pautan silang) pada sistem swelling harus optimum sehingga tautan silang ini dapat menjaga keseimbangan antara mengembang dan disolusi.
System Swelling di Lambung 3.1 Karakteristik Karakteristik Sediaan Lepas Lambat Swelling
1. Cepat mengembang ketika kontak dengan cairan lambung la mbung 2. Ukuran diameter tablet yang mengembang 12-18mm (lebih besar dari ukuran pyorus) 3. Memiliki absorbsi dan ekskresi yang lambat dan tidak memiliki waktu paruh terlalu cepat 4. Dapat diabsorbsi dengan baik pada jalur gastrointestinal, memiliki kelarutan yang baik , tidak boleh terlalu larut dan terlalu tidak larut 5. Memiliki dosis terapi yang relatif kecil atau harus lebih kecil dari 0,5 gram 6. Memiliki indeks terapi yang luas antara dosis efektif dan dosis toksik, sehingga obat dapat dikategorikan aman dan tidak menimbulkan dose dumping , yaitu lepasnya sejumlah besar obat dalam sediaan secara serentak 7. Digunakan lebih baik untuk pengobatan penyakit kronik daripada penyakit akut.
3.2 Komponen Tablet Swelling
Komponen tablet swelling sama dengan komponen tablet pada umumnya, yang membedakan adalah bahan desintegran atau penghancur yang dapat mengembang jika kontak dengan cairan lambung. Komponen utama terdiri dari: 1. Zat aktif 15 | GRDDS Swelling
2. Eksipien Eksipien terdiri dari bahan pengisi, bahan pelincir, bahan pengikat yang dibutuhkan dalam pencetakan tablet 3. Desintegran Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan hancurnya tablet ketika kontak dengan cairan saluran pencernaan. Dapat berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagian. Umumnya prinsip kerja dari bahan penghancur adalah melawan gaya ikat dari bahan pengikat dan pengaruh kompresi mesin tablet.
3.3 Mekanisme Pelepasan Obat
Mekanisme dasar yang mempengaruhi pelepasan obat yaitu kandungan air dari hidrogel bertambah dari inti ke permukaan sementara kandungan hidrogel berkurang. Pelepasan obat secara umum dipengaruhi oleh ukuran obat dan polimer, kelarutan obat, jenis polimer, interaksi obat-polimer dan
transisi glass-rubber dari partikel hidrogel. Dua hal
utama yang penting dalam pelepasan obat dengan sistem swelling yaitu, penetrasi air ke dalam matriks hidrogel dan pelepasan obat dari matriks hidrogel. pelepasan obat akan lebih dikendalikan oleh difusi (untuk obat-obat yang larut dalam air) atau dikontrol oleh erosi (untuk obat yang tidak larut dalam air). Pengembangan meningkat pelepasan obat yang larut air atau tidak larut air akan lebih mengontrol
difusi
atau
erosi-terkontrol
seperti
pada
Gambar
Gambar II.4. Suatu matrik yang mengembang yang mengandung partikel obat 16 | GRDDS Swelling
II.4
Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang yan g sim ultan ult an yait u ant ara pros es berdif berdifusi usiny nyaa air ke dalam dalam polim polimer er dan pereg peregang angan an rantai polimer. Setelah dikonsumsi di dalam lambung, hidrokoloid dalam sediaan berkontak dengan cairan lambung dan menjadi mengembang. Karena jumlahnya hidrokoloidnya banyak (sampai 75%) dan mengembang maka berat jenisnya akan lebih kecil dari berat jenis cairan lambung. Hidrokoloid yang mengembang akan menjadi gel penghalang yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke dalam sistem dan berkontak dengan bahan aktif obat, sekaligus akan mengatur pelepasan bahan aktif obat ke dalam cairan lambung. Rancangan sistem pelepasannya berdasarkan kemampuan mengembang dari sediaan tiga lapis. Sistem ini dapat digambarkan sebagai berikut. Sediaan dibuat menjadi 3 lapis. Lapis pertama berisi garam bismut yang diformulasikan untuk pelepasan segera. Bahan aktif berada di lapis kedua, dimasukkan sebagai komponen tablet inti yang pelepasannya dikendalikan oleh matriks. Lapis ketiga berisi komponen pembentuk gas. Efek mengapung disebabkan oleh lapisan pembentuk gas yang terdiri dari natrium bikarbonat : kalsium karbonat (1:2). Saat berkontak dengan cairan lambung, karbonat pada komponen pembentuk gas bereaksi dengan asam lambung membentuk karbondioksida. Karena diformulasikan untuk pelepasan segera, lapis pertama akan segera terdiintegrasi dan garam bismut akan segera terlepas dari sediaan tablet itu. Sedangkan lapis kedua, hidrokoloidnya akan mengembang. Adanya
karbondioksida
yang
terperangkap
dalam
hidrokoloid
yang
mengembang
menyebabkan sistem menjadi mengapung. Dan hidrokoloid yang mengembang itu akan menjadi gel penghalang pelepasan bahan aktif ke dalam cairan lambung, sehingga pelepasannya dikatakan diperlambat.
Swelling A gent gent dalam pelepasan obat 3.4 Faktor dari Swe 1. Sifat mekanik dari gel Untuk satu swellable matrix seperti yang ditunjukkan dalam gambar di bawah ini, sifat mekanik dari lapisan gel akan berbeda tergantung pada laju air atau cairan dapat diabsorpsi ke dalam struktur hidrogel. Semakin banyak air atau cairan yang diserap oleh hidrogel maka hidrogel semakin mengembang dan kekuatan rantai molekul dari hidrogel 17 | GRDDS Swelling
semakin pendek. Hal ini yang dapat menyebabkan hidrogel mengerosi dan akan pecah menjadi partikel-partikel kecil, dan obat yang berada di dalam tablet akan dilepaskan secara perlahan. Sebaliknya, jika hidrogel menyerap air atau cairan yang sedikit, maka sifat hidrogel kuat dan sulit mengerosi. Hal ini menyebabkan semakin panjang waktu pelepasan obat dari struktur hidrogel.
2. Rasio swelling Rasio swelling agent terhadap terhadap medium swelling medium swelling Cepat atau lambat pengembangan, hidrogel memerlukan air untuk mengembang. Semakin banyak air yang diserap maka semakin cepat hidrogel mengembang dan semakin cepat pelepasan obat dari hidrogel. Jumlah maksimum air yang dapat diabsorpsi oleh swellable hydrogel disebut kesetimbangan kapasitas pengembangan (equilibrium swelling capacity). Hal ini bergantung pada beberapa faktor termasuk hydrogel structure, cross-link density, ionic content, and hydrophilic content.
18 | GRDDS Swelling
3.5 Mekanisme perjalanan obat
Perjalanan obat dalam bentuk sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System baik itu kapsul maupun tablet yang diberikan secara oral dimulai dari Fase farmasetik, Fase farmakokinetik dan Fase Farmakodinamik. a. Fase Farmasetik
Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan cairan lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya (diameter menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak dapat meneruskan perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam waktu yang lama. Pelepasan obat secara terus menerus dan terkontrol dapat dicapai dengan pemilihan polimer yang sesuai dilihat dari berat molekul serta swelling properties dari polimer tersebut. Mekanisme mengembang swelling agent :
Setelah terpapar dengan air, tiga bagian dalam matriks hidrogel dapat dibedakan. Pertama, bagian yang paling cepat mengembang dalam air, secara mekanik lemah lapisan hidrogel ini akan bertindak sebagai barrier difusi untuk air yang tersisa. Kedua, bagian ini dicirikan dengan mengembang sedang dan relatif kuat. Ketiga, bagian yang belum mendapatkan air dan hampir dalam bentuk glassy untuk waktu yang lama. Difusi air ke dalam dalam matriks hidrogel akan membedakan matriks dalam 3 bagian: “glass” (mostly hydrogel), “tough rubber” (significant proportion of water and hydrogel) and “soft rubber” (mostly water) regions. Kekuatan yang mengendalikan absorpsi atau proses swelling umumnya adalah keseimbangan
dari 3 kekuatan yaitu yaitu osmotik, elektrostatik dan disolusi-entropi polimer
dalam air. Tiga elemen yang mengontrol proses mengembang dari suatu swelling Agent berupa polymer (hidrogel), yaitu : 1. Konten cross-link Polimer yang memiliki jumlah ikatan silang banyak ban yak akan menghambat kemampuan pembengkakan sistem tetapi dapat menjaga integritas fisik sediaan dalam waktu yang lama, sedangkan polimer yang memiliki jumlah ikatan silang sedikit akan lebih mudah mengembang namun polimer lebih cepat terpecah atau terdisolusi. Untuk mengatasi hal
19 | GRDDS Swelling
tersebut maka dibutuhkan jumlah ikatan silang yang optimal untuk menjaga keseimbangannya.
Gambar 1. Perbedaan entropy antara Non-cross-linked and Highly cross-linked 2. Konten ionik dari sistem dan sekitarnya Hidrogel yang memiliki jumlah ion yang banyak maka memiliki kekuatan osmotik dan elektrostatis yang tinggi. Hal ini dapat menyebabkan hidrogel mudah menyerap air dan hidrogel akan mudah tererosi. Sehingga obat dapat dilepaskan dengan cepat. Maka dapat disimpulkan bahwa jumlah ionik berbanding lurus dengan kecepatan pelepasan obat. 3.
Konten hidrofilik Bagian hidrofilik hidrogel akan mempengaruhi gaya antarmolekul yang
bertanggung jawab untuk difusi dan pengembangan ( swelling ). ). Dengan meningkatnya hidrofilisitas hidrogel, interaksi antara air dan hidrogel akan meningkat meningkat juga, juga,
ini
memudahkan difusi air dan mengarah ke pembengkakan lebih besar b. Fase Farmakokinetik
Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. Kecepatan absorbsi obat ke sirkulasi sistemik tergantung dari pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Hal ini juga tergantung pada kecepatan difusi obat dan kecepatan erosi dari hidrogel. Semakin cepat hidrogel mengerosi, semakin banyak obat yang dilepaskan, dan semakin cepat proses absorbsi yang kemudian masuk ke sirkulasi sistemik. Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera didistribusikan melalui tiaptiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat protein darah dan mengalami
20 | GRDDS Swelling
metabolisme, terutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun obat akan didistribusikan ke seluruh tubuh, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada reseptor yang dituju. Berikut ini adalah profil obat di dalam darah Kurva Hubungan antara Kadar Obat dalam Darah/Aktivitas Obat terhadap Waktu dari Sediaan A: Conventional; B: Sustained release; C: Prolonged Action (Sulaiman, 2007)
Kurva B menunjukkan profil obat dalam darah pada sediaan sustained release. Pelepasan obat pertama mencapai efek terapi, dan pelepasan obat selanjutnya secara perlahan-lahan sehingga profil kadar obat dalam darah berada pada efek terapi pada waktu yang cukup lama. Hal ini yang menjadi alasan mengapa sustained release dirancang untuk pemakaian tunggal . c. Fase Farmakodinamik
Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek biologik (Anief, 1990).
21 | GRDDS Swelling
BAB IV KESIMPULAN
1. Karakteristik sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System
Cepat mengembang ketika kontak dengan cairan lambung la mbung
Ukuran diameter tablet yang mengembang 12-18mm (lebih besar dari ukuran pyorus)
Memiliki absorbsi dan ekskresi yang lambat dan tidak memiliki waktu paruh terlalu cepat
Dapat diabsorbsi dengan baik pada jalur gastrointestinal, memiliki kelarutan yang baik , tidak boleh terlalu larut dan terlalu tidak larut
Memiliki dosis terapi yang relatif kecil atau harus lebih kecil dari 0,5 gram
Memiliki indeks terapi yang luas antara dosis efektif dan dosis toksik, sehingga obat dapat dikategorikan aman dan tidak menimbulkan dose dumping , yaitu lepasnya sejumlah besar obat dalam sediaan secara serentak
Digunakan lebih baik untuk pengobatan penyakit kronik daripada penyakit akut.
2. Komponen sediaan Swelling Gastroretentive Drug Delivery System terdiri dari:
Zat aktif
Eksipien. Terdiri dari bahan pengisi, bahan pelincir, bahan pengikat yang dibutuhkan dalam pencetakan tablet
Desintegran. Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan hancurnya tablet ketika kontak dengan cairan saluran pencernaan. Dapat berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian-bagian. Umumnya prinsip kerja dari bahan penghancur adalah melawan gaya ikat dari bahan pengikat dan pengaruh kompresi kompresi mesin tablet.
3. Mekanisme pelepasan obat Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses ke cepa ce pa tan ta n yang ya ng simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer. 4. Faktor yang mempengaruhi pelepasan obat
Sifat mekanik dari gel
22 | GRDDS Swelling
Semakin banyak hidrogel mengandung air, maka kecepatan erosi semakin besar, dan semakin cepat pelepasan obat dari bentuk sediaan
Rasio swelling Rasio swelling agent terhadap terhadap medium swelling medium swelling
5. Mekanisme perjalanan obat Terdiri dari 3 fase yaitu: a. Fase farmasetik Fase ini meliputi mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut hingga pelepasan zat aktif ke dalam cairan tubuh. Setelah masuk kedalam lambung dan berkontak dengan cairan lambung, sediaan akan mengembang menjadi 12-18 mm dari ukuran awalnya (diameter menjadi lebih besar dibandingkan diameter sfingter pilorus) sehingga tidak dapat meneruskan perjalanan kedalam usus dan tertahan didalam lambung dalam waktu yang lama. b. Fase Farmakokinetik Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan, setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. Kecepatan absorbsi obat ke sirkulasi sistemik tergantung dari pelepasan obat dari bentuk sediaannya. Hal ini juga tergantung pada kecepatan difusi obat dan kecepatan erosi dari hidrogel. Semakin cepat hidrogel mengerosi, semakin banyak obat yang dilepaskan, dan semakin cepat proses absorbsi yang kemudian masuk ke sirkulasi sistemik. c. Fase Farmakodinamik Bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran akan menimbulkan respon biologik. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimasi dari efek biologik
23 | GRDDS Swelling
DAFTAR PUSTAKA
1.
24 | GRDDS Swelling
