Epidemiologia
, Quinta edici6n
Leon Gordis, md, mph, DrPH Professor Emeritus of Epidemiology Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health Professor Emeritus of Pediatrics Johns Hopkins University Scnoot of Medicine 01 Baltimore, Marylana
Libros Médicos PDF UMSNH
ELSEVIER SAUNDERS
ELSEVIER
Edici6n en espanol de la 5.a edici6n de la obra original en ingIes
Epidemiology This edition of Epidemiology by Leon Gordis, MD, MPH, DrPH is published by arrangement with Elsevier Inc. Copyright © 2014 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Revisi6n cientifica: Dr. Vicente Monge [odra Jefe de Servicio de Medicina Preventiva Hospital Ram6n y Cajal Profesor Agregado de Catedra en el Area de Conocimiento de Medidna Preventiva y Salud Publica Universidad San Pablo-CEU ©2015 Elsevier Espana, S.L. Travessera de Gracia, 17-21- 08021 Barcelona, Espana Fotocopiar es un delito. (Art. 270 c.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores ...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es ellector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un Iibro, en las circunstancias pre vistas por la ley, dehnque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Ademas, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este Iibro esta legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fUera de los limites establecidos por la legislaci6n vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducci6n, fotocopia, traducd6n, grabad6n 0 cualquier otro sistema de recuperad6n de almacenaje de informacion. ISBN edici6n original: 978-1-4557-3733-8 ISBN edici6n espanola (versi6n impresa): 978-84-9022-726-8 ISBN edici6n espanola (versi6n electr6nica): 978-84-9022-731-2 Dep6sito legal (versi6n impresa): B 16894-2014 Dep6sito legal (versi6n electr6nica): B 16895-2014
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Advertencia La medicina es un area en constante evolud6n. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estandar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gradas a la investigad6n basica y clinica habra que introducir cambios en los tratamientos y en los farmacos. En consecuenda, se recomienda a los lectores que analicen los ultimos datos aportados por los fabricantes sobre cada farmaco para comprobar la dosis recomendada, la via y duraci6n de la administrad6n y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del medico determinar la dosis y el tratamiento mas indica do para cada padente en funci6n de su experienda y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los dartos que pudieran generarse a personas 0 propiedades como consecuenda del contenido de esta obra. E1 editor
En los ultimos anos, la epidemiologia se ha convertido en una disciplina cada vez mas importante en la salud publica y la practica clinica. La epidemiologia es la ciencia basica de la prevenci6n de enfermedades, y desempena un papel destacado en el desarrollo y la evaluaci6n de politicas publicas relacionadas con la salud y las cuestiones sociales y juridicas. Junto con la investigaci6n de laboratorio, la epidemiologia se utiliza en la actualidad para identificar los factores de riesgo ambientales y genetic os para padecer enfermedades y para esclarecer los mecanismos implicados en la patogenia de diferentes afecciones. La mayor atenci6n que los medios de comunicaci6n han dirigido recientemente a la epidemiologia tiene implicaciones importantes para los profesionales sanitarios y los responsables politicos, asi como para los epidemiologos, Esta mayor atenci6n ha hecho que los enfoques, la metodologia y los usos de la epidemiologia hayan visto aumentado el interes de un grupo cada vez mas amplio de profesionales de diferentes disciplinas, asi como de la opini6n publica en general. Este libro es una introducci6n a la epidemiologia y al enfoque epidemiol6gico de los problemas de salud y enfermedad. En el se presentan los principios basicos y los metodos de la epidemiologia, junto con muchos ejemplos de las aplicaciones de la epidemiologia en la salud publica y la practica clinica. La quinta edici6n de este libro eonser¥CIIa 01'gamizaai6n ge!}eral ¥ la estructura de las ediciones • • anteriores. En esta edici6n se ha anadido una lista de objetivos de aprendizaje al comienzo de la mayoria de los capitulos, para ayudar a dirigir la atenci6n del lector a los temas principales, y se ha agregado una serie de nuevas preguntas de repaso al final de algunos capitulos. Esta quinta edici6n consta de tres secciones. La secci6n 1 se centra en el enfoque epidemiologico para comprender la enfermedad y para desarrollar la base de las intervenciones disenadas para modificar y mejorar su historia natural. EI capitulo 1 proporciona un contexto amplio y una perspectiva de la disciplina, y en el capitulo 2 se explica c6mo se transmite y se adquiere la enfermedad. Los capitulos 3 y 4 presentan los parametres que se utilizan para evaluar la frecuencia y la gravedad de la enfermedad y demuestran c6mo se utilizan estos parametres en la vigilancia de la enfermedad (una de las principales funciones de la epidemiologia en el ambito de la salud publica). En el capitulo 3 se describen los parametres de morbilidad y, en el capitulo 4, los parametres de mortalidad. En el capitulo 5 se aborda la cuesti6n fundamental de c6mo distinguir a las personas que tienen una enfermedad de las que no la tienen y la forma de evaluar la calidad de las pruebas de diagn6stico y de cribado utilizadas con este fin. Una vez que se ha identificado a las personas que tienen una determinada enfermedad, ~,c6mo se describe la historia natural de su enfermedad en terminos cuantitativos? lVan a fallecer por la enfermedad 0 a desarrollar algun otro resultado grave? LO puede que la enfermedad se controle con exito? Dicha descripci6n es fundamental si queremos identificar cualquier cambio en la supervivencia y la gravedad que se producen con el tiempo, 0 cualquier cambio debido a las intervenciones preventivas 0 terapeuticas (cap. 6). Debido a que nuestro objetivo final es mejorar la salud humana mediante la modificaci6n de la historia natural de la enfermedad, el siguiente paso es seleccionar una intervenci6n adecuada y eficaz (una selecci6n que, idealmente, se hace usando los resultados de ensayos aleatorizados sobre prevenci6n y tratamiento) (caps. 7 y 8). En la secci6n 2 se describe el uso de la epidemiologia para identificar las causas de la enfermedad. En el capitulo 9 se analiza el diseno de los estudios de cohortes y en el capitulo 10 se describen los estudios de cas os y controles, de cas os y controles anidados, de cohorte y casos, de casos cruzados, y los transversales. En los capitulos 11 y 12 se analiza c6mo se utilizan los
vii
...
VIII
Prefacio resultados de estos estudios para estimar el riesgo. Esto se lleva a cabo determinando si existe una asociaci6n entre una exposici6n y una enfermedad segun se refleja en un aumento del riesgo en las personas expuestas en comparaci6n con el riesgo en las personas no expuestas. Tras un breve repaso y una comparaci6n de los principales tipos de disenos de estudio utilizados en epidemiologia (cap. 13), en el capitulo 14 se comenta c6mo se pasa de la evidencia epidemio16gica de una asociaci6n a responder a la pregunta clave: ~,la asociaci6n observada refleja una relaci6n causal? Al hacerlo, es fundamental tener en cuenta las cuestiones de sesgo, confusi6n e interacci6n, que se describen en el capitulo 15. En el capitulo 16 se describe el uso de la epidemiologia, a menudo en combinaci6n con la biologia molecular, para evaluar las contribuciones relativas de los factores genetic os y ambientales en la causa de la enfermedad. Los apasionantes avances que se han producido en los ultimos anos en el Proyecto Genoma Humano y sus interrelaciones con el pensamiento y los enfoques epidemio16gicos tambien se presentan en este capitulo. En la secci6n 3 se describen varias aplicaciones importantes de la epidemiologia en los principales problemas de salud. En el capitulo 17 se aborda uno de los principales usos de la epidemiologia, que es la evaluaci6n de la efectividad de los diferentes tipos de servicios de salud y las distintas formas de ofrecerlos. En el capitulo 18 se revisa el uso de la epidemiologia en la evaluaci6n de la calidad y efectividad de los programas de cribado. En el capitulo 19 se analiza el lugar que ocupa la epidemiologia en la formulaci6n y evaluaci6n de politicas de salud publicas, Estas diversas aplicaciones han aumentado la importancia de la epidemiologia, pero al mismo tiempo han dado lugar a una serie de nuevos problemas, tanto eticos como profesionales, a la hora de realizar estudios epidemio16gicos y de usar los resultados de dichos estudios. Algunas de estas cuestiones se comentan en el capitulo final (cap. 20). En todas las ediciones de este libra se han utilizado numerosos graficos e ilustraciones para ayudar allector a comprender los principios y metodos de la epidemiologia y para mejorar la presentaci6n de los ejemplos descritos en el texto. Este enfoque continua en la quinta edici6n. Un cambio destacado en la cuarta edici6n fue la publicaci6n del libra en color. El uso del color ha permitido nuevos enfeques- para ih:fs'ttar los prineiplos y metodos relevantes. La quinta edici6n ofrece muchas figuras en color nuevas, mientras que muchas figuras utilizadas anteriormente se han revisado para mejorar su claridad y calidad. Los colores de muchas de estas figuras tambien se han modificado para maximizar la comprensi6n del lector. Los datos citados y los ejemplos utilizados en esta edici6n se han actualizado siempre que ha sido posible y se han anadido nuevos ejemplos para aclarar aun mas los principios y metodos epidemio16gicos. Algunas secciones se han ampliado y otras se han anadido, Ademas, se han realizado numerosas revisiones y adiciones a 10largo dellibro. Dos nuevas cuestiones se abordan en el primer capitulo. La primera es la de algunos aspectos de la integraci6n de la prevenci6n y el tratamiento, y la segunda es la cuesti6n de a quien corresponde el merito cuando la frecuencia de una enfermedad disminuye con el tiempo. Entre las secciones nuevas 0 ampliadas en la quinta edici6n, se encuentran varias relacionadas con los ensayos aleatorizados que incluyen el prop6sito principal de la asignaci6n aleatoria, la aplicaci6n de los resultados de dichos ensayos a pacientes individuales, el reclutamiento y la conservaci6n de los participantes, y la investigaci6n de la efectividad relativa. Algunas de las descripciones ampliadas corresponden a la historia de las inferencias causales y los avances recientes en la investigaci6n genetic a y sus relaciones con los enfoques epidemio16gicos para el estudio de la enfermedad. El apartado sobre la validez de las pruebas y de los pasos implicados en el calculo de kappa tambien se ha ampliado. Al final de la mayoria de los capitulos 0 temas se incluyen preguntas de repaso. La secuencia de las tres secciones de este libra esta disenada para praporcionar allector un conocimiento basico de los metodos epidemio16gicos y del diseno de los estudios, asi como del lugar que ocupa la epidemiologia en la medic ina preventiva y clinic a y en la investigaci6n de las enfermedades. Despues de terminar este libra, ellector debe ser capaz de evaluar la idoneidad del diseno y de la realizaci6n de los estudios publicados, asi como la validez de las conclusiones alcanzadas en los articulos. Tengo la esperanza de que la quinta edici6n de este libro siga transmitiendo a sus lectores la emoci6n de la epidemiologia, sus fundamentos conceptuales y metodo16gicos basicos, y una apreciaci6n de sus funciones cada vez mas vitales y crecientes en la mejora de la politica de salud, tanto para los individuos como para las comunidades.
Prefacio Quisiera comentar especialmente la ilustraci6n de la cubierta: esa hermosa pintura de Georges-Pierre Seurat (1859-1891), titulada Tarde de domingo en la isla de la Grande [atte, pertenece a la excepcional colecci6n del Instituto de Arte de Chicago. Fue pintada par el artista entre 1884 y 1886. No se trata s6lo de una obra maestra del color y la composici6n, sino que es tam bien un maravilloso ejemplo del estilo puntillista que se populariz6 a finales del periodo impresionista. Esta obra es muy apropiada para la cubierta de un libro de texto sobre epidemiologia. El artista nos muestra a una gran diversidad de personas -parejas, familias y nines- disfrutando de una tipica tarde en el parque. Un objetivo esencial de la epidemiologia es contribuir al desarrollo de nuevas medidas de prevenci6n y tratamiento, de manera que los efectos graves de la enfermedad puedan minimizarse 0 prevenirse en cada subgrupo de la poblaci6n. De este modo, los miembros de muchas comunidades de todo el mundo podran disfrutar de momentos idilicos y de una gran variedad de ambientes y actividades maravillosos sin la carga de muchas enfermedades. Al hablar de esta obra, Andrea Vosburgh, desarrolladar de contenidos de Elsevier, anadio otra idea a la relaci6n entre la pintura y la epidemiologia, centrandose en los paralelismos entre los estilos y metodos de ambas. Se referia a que, al igual que un artista puntillista de talento como Seurat cre6 esta maravillosa pintura a partir de grupos de distintos puntos de luces, colores y tonos, la epidemiologia aetna utilizando datos de diferentes tipos obtenidos a partir de diversas fuentes y, en ultima instancia, todos estos datos se integran en el proceso de responder a preguntas importantes respecto a las enfermedades y su prevenci6n. Par ultimo, quiero hacer una posdata personal: siempre me ha gustado esta magnifica pintura y espero que los lectores de este libro disfruten de ella por 10 menos tanto como yo. Su ambiente relajado y tranquilizadar ofrece una calida bienvenida a los estudiantes de epidemiologia. Ademas, sin duda es una expresi6n elocuente de 10 que queremos que la epidemiologia aporte
Leon Gordis Abril de 2013
Este libro se basa en mi experiencia docente en dos cursos de introducci6n a la epidemiologia en la Johns Hopkins University durante mas de 30 anos, El primer curso era Principios de Epidemiologia, impartido a los alumnos de la Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health, actual Bloomberg School of Public Health, y el segundo curso, Epidemiologia Clinic a, impartido a los alumnos de la Johns Hopkins School of Medicine. En palabras del rabino Hanina, «he aprendido mucho de mis maestros, y aun mas de mis colegas, pero sobre todo de mis estudiantes», Estoy muy agradecido a los mas de 17.000 estudiantes a quienes he tenido el privilegio de ensenar durante este tiempo. Con sus preguntas y comentarios critic os, han contribuido de manera significativa al contenido, el estilo y la configuraci6n de este libro. Sus comentarios perspicaces sobre las cuatro primeras ediciones han sido de inestimable valor en la preparaci6n de la quinta edici6n de este libro. Mi primer estimulo para cursar estudios en epidemiologia provino de mi difunto mentor y amigo, el Dr. Milton Markowitz, que era profesor de pediatria en la Johns Hopkins School of Medicine, a la vez que ejercia con exito la practica privada de la pediatria en Baltimore. Luego se convirti6 en catedratico del Departamento de Pediatria de la University of Connecticut School of Medicine. Durante muchos anos, me sirvi6 de guia e inspiraci6n. Hace anos, cuando estabamos comenzando un estudio ]\lara e:valuar ~1m efiGa[fa (1):euna elin"iea ae atencion integral pediatric a en Baltimore, me inst6 a obtener la formaci6n necesaria para disenar y realizar evaluaciones rigurosas de programas. Ya en aque11a epoca. el sabia que la epidemiologia era un enfoque fundamental para la evaluaci6n de los servicios de salud. Me sugiri6 que hablase con el Dr. Abraham Lilienfeld, que en ese momenta era el catedratico del Departamento de Enfermedades Cr6nicas (que despues se convirti6 en el Departamento de Epidemiologia) en la Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health. Como resultado de nuestras conversaciones, acudt como estudiante al departamento de Abe, que se termin6 convirtiendo en mi director de tesis y amigo. Durante muchos anos, hasta su fa11ecimiento en 1984, Abe tuvo el maravi110so talento de poder transmitir a sus alumnos y colegas la emoci6n que encontraba en la epidemiologia, y compartia con nosotros la excitaci6n de descubrir nuevos conocimientos utilizando metodos poblacionales. Siento una inmensa gratitud y me considero en deuda con estos dos mentores, Milt Markowitz y Abe Lilienfeld. Desde que me uni al profesorado de la Johns Hopkins University hace mas de 40 anos, he tenido el privilegio de trabajar con lideres destacados, tanto en la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health como en la Johns Hopkins School of Medicine. Los decanos John C. Hume, D. A. Henderson, Alfred Sommer y Michael Klag, de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, y los decanos Richard S. Ross, Michael M. E. Johns y Edward D. Miller, de la Johns Hopkins School of Medicine, siempre han apoyado con entusiasmo la ensenanza de la epidemiologia en am bas facultades. A 10largo de las diversas ediciones de este libro, he tenido la suerte de haber contado con el apoyo de muchos colegas y amigos maravillosos. En los ultimos anos, he disfrutado del interes personal del Dr. David Celentano, catedratico de nuestro Departamento de Epidemiologia. Quiero agradecer a David su amabilidad y amistad, que he recibido de muchas formas. Despues de haber pas ado una etapa de formaci6n en pediatria, tambien quiero expresar mi agradecimiento al Dr. George Dover, catedratico del Departamento de Pediatria en la Johns Hopkins School of Medicine, por las estimulantes conversaciones que hemos tenido y por haber facilitado mi trabajo como miembro de la facultad en su departamento a 10largo de los anos,
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Agradecimientos
Muchos otros colegas y amigos han realizado contribuciones valiosas en la elaboraci6n de este libro y en sus revisiones posteriores. Estoy en deuda con el fallecido Dr. George W. Comstock, profesor de Epidemiologia en la Johns Hopkins University, que fue mi maestro, colega y amigo hasta su muerte en 2007. Tambien quiero dar las gracias al Dr. Jonathan Samet, que fue catedratico del departamento de epidemiologia tras mi paso por ese puesto y que siempre ha sido un entusiasta de este libro y de sus revisiones. Jon siempre ha sido un critico constructivo y amable, ademas de un amigo. Aunque siempre se corre el riesgo de dejar en el tintero a algunas personas, quiero expresar mi agradecimiento a muchos colegas, entre ellos los Dres. Keri Althoff, Haroutune Armenian, Alfred Buck, Josef Coresh, Manning Feinleib, Kathy Helzlsouer, Michel Ibrahim, Barnett Kramer, Lechaim Naggan, Javier Nieto, Neil Powe, Moyses Szklo y Paul Whelton, que dedicaron su tiempo a comentar muchas cuestiones conceptuales conmigo, 10 que me ayud6 a encontrar mejores maneras de exponerlas en una introducci6n a la epidemiologia. En esta edici6n tambien he aprovechado las numerosas contribuciones realizadas a las ediciones anteriores por mi colega Allyn Arnold. Asimismo, quiero agradecer la ayuda amable y experta de Christine Ruggere, Directora Asociada y Comisaria de la Colecci6n hist6rica del Johns Hopkins Institute of the History of Medicine. Tambien agradezco la amable ayuda de los Dres. William Adih y Richard Selik, de la Secci6n de vigilancia de casos e incidencia del VIH, Divisi6n de prevenci6n del VIHjSIDA, de los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades (CDC), por su ayuda en la revisi6n de varios de los excelentes graficos de los CDC para que pudieran ser adaptados para este libro. Otros colegas, tanto en nuestro departamento como en otros lugares, tambien han sido muy generosos con su tiempo y talento a la hora de comentar muchos de los problemas que surgieron por primera vez en la docencia y despues en la preparaci6n y revisi6n del manuscrito. A menudo, han sugerido ejemplos especificos que han ayudado a aclarar muchos de los conceptos expuestos. Sus esfuerzos han contribuido de manera significativa a mejorar esta obra. Pido disculpas por no nombrarlos individualmente ~ quiero expresarles mi agradecimiento. Sus sabias sugerencias, comentarios y preguntas perspicaces hall side de inca1culaDlevalor. Durante la preparaci6n de la quinta edici6n de este libro, tuve la suerte de contar con la magnifica ayuda de dos extraordinarias estudiantes de doctorado del Departamento de Epidemiologia de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Jennifer Deal y Heather McKay. Jennifer termin6 sus estudios de doctorado a principios de este ano y luego se uni6 a la facultad de nuestro departamento, y Heather esta a punto de acabar su trabajo de doctorado en nuestro departamento. Tanto Jennifer como Heather ternan una amplia experiencia docente previa y simultanea en muchos de los cursos de nuestro departamento, 10 que contribuy6 en gran medida a la preparaci6n de esta quinta edici6n. Aunque yo reclute a Jennifer y Heather por separado para que ejerciesen funciones clave en la revisi6n de este libro, desde el dia que las conoci han trabajado como un equipo muy unido. Ambas se comprometieron profundamente a revisar todos los aspectos de las ediciones anteriores y sugerir modificaciones que pudieran mejorar la claridad de la quinta edici6n todo 10posible. Quiero agradecer a las dos su gran ayuda en los numerosos aspectos de la preparaci6n de esta quinta edici6n. Ellas han actualizado muchos de los ejemplos utilizados y han realizado muchas otras contribuciones creativas, ademas de revisar el manuscrito editado y corregir las pruebas de imprenta. Tambien han ayudado a resolver muchos de los nuevos retos que se presentaron al revisar muchas de las figuras en color de esta edici6n y al elaborar nuevas figuras que ayudasen a clarificar aun mas los conceptos dificiles. Ambas han demostrado una gran creatividad en numerosos aspectos de la revisi6n, como en la reorganizaci6n de ciertas partes del texto en diferentes secciones dellibro, y siempre 10 han hecho con gran amabilidad y cuidado, asi como con gran entusiasmo. Despues de haber tenido el privilegio de trabajar en esta revisi6n con estas dos j6venes colegas maravillosas y dotadas de talento, estoy convencido de que el futuro a largo plazo de la epidemiologia y su protagonismo sera muy brillante y estara en muy buenas manos. Quiero dar las gracias a mi editor, James Merritt, que es jefe de contenidos de formaci6n medica de Elsevier. Jim no s610 es un editor de talento y experto, sino que esta muy bien informado sobre las nuevas tendencias en la edici6n de libros y sus posibles implicaciones. Jim tambien ha sido mucho mas que un editor; ha sido un amigo atento y comprensivo durante
SECCION 1 Abordaje epidemiol6gico de la enfermedad y la intervenci6n
CAPiTULO 1 2
lntroduccion
CAPiTULO 2 Dinamica de la transmision de las enfermedades
19
CAPiTULO 3 La ocurrencia de la enfermedad: y medidas de la morbilidad
1. Vigilancia
de la enfermedad
38
CAPiTULO 4 61
CAPiTULO 5 Evaluacion de la validez y fiabilidad de las pruebas diaqnosticas y de cribado
88
CAPiTULO 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco
116
CAPiTULO 7 Valoracion de las medidas preventivas y terapeutlcas: ensayos aleatorizados
138
CAPiTULO 8 Ensayos aleatorizados: algunos aspectos adicionales
155
SECCION 2 Empleo de la epidemiologia para identificar las causas de las enfermedades
CAPiTULO 9 Estudios de cohortes
179
CAPiTULO 10 Estudios de casos y controles y otros diseiios de estudio
189
CAPiTULO 11 Estimacion del riesgo: {,existe una asociacion? xiv
215
CAPiTULO 12 Conceptos adicionales sobre el riesgo: estirnacion de las posibilidades de prevenclon CAPiTULO 13 Recapitulacion: cornparacion de los estudios de casos y controles y de cohortes
230
239
CAPiTULO 14 De la asociacion a la causalidad: derivacion de inferencias a partir de estudios epidemioloqicos
243
CAPiTULO 15 Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusion e interaccion
262
CAPiTULO 16 ldentiflcacion de los facto res geneticos y ambientales en la causalidad de la enfermedad
279
SECCION 3 Aplicaci6n de la epidemiologia a la evaluaci6n y al desarrollo de politicas sanitarias ,
CAPITULO 17 Uso de la epidemiologia para evaluar los servicios de salud
308
CAPiTULO 18 Enfoque epidernioloqico en la evaluacion de los programas de cribado
326
CAPiTULO 19 Epidemiologia y politicas de salud publica
351
CAPiTULO 20 Aspectos eticos y profesionales en epidemiologia
367
RESPUESTAS A lAS PREGUNTAS DE REPASO
379
iNDICE AlFABETICO
381 xv
Esta seccion
comienza
con una
vision
general
de los objetivos
de la epidemiologia,
algunos de los abordajes utilizados en la epidemiologia y ejemplos de las aplicaciones de la epidemiologia
en los problemas de salud del ser humano (cap. 1). A continuacion
la transmision se deben
de las enfermedades
a la
interaccion
(cap. 2). Las enfermedades
entre
los
de los conceptos y los mecanismos las enfermedades enfermedades
resultan
seres
humanos
y
su
no surgen entorno.
que subyacen en la transmision
fundamentales
para
el estudio
se trata
de la nada,
La comprension
y la adquisicion
de la epidemiologia
de
de las
del ser humano y para la prevencion y el control de numerosas enfermedades
infecciosas. Para
analizar
desarrollar
los conceptos
un lenguaje
y la mortalidad. epidemiologico
epidemiologic os presentados
comun,
especialmente
P.at:a ello,. en el ~ap-JtulQ~
para
en este libro
describir
y comparar
analiza la morbilidad
en la vigilancia de las enfermedades.
es necesario la morbilidad
y el importante
papel
Mas aaelante en el capitulo se expone
como se utilizan las medidas de la morbilidad tanto en la medicina clinica como en la salud publica. El capitulo 4 presenta mortalidad tambien
la metodologia
y los abordajes para usar los datos sobre
en las investigaciones de salud publica y en la practica clinica. En el capitulo 4
se abordan
otros aspectos relacionados
con el impacto de la enfermedad,
como
la calidad de vida y las implicaciones futuras de la carga de la enfermedad. Tras adquirir cuantitativos, diagnosticas
la base teorica para describir la morbilidad
a continuacion
la enfermedad, en terminos enfermedad
determinada
necesitamos
cuantitativos, y para evaluar
en terminos
se trata el tema de la valoracion de la calidad de las pruebas
y de cribado que se utilizan para determinar
sufren una enfermedad
y la mortalidad
formas
que personas
de la poblacion
(cap. 5). Tras identificar
a las personas
de describir
natural
la historia
10 que resulta fundamental
para valorar
los posibles efectos de nuevas
que sufren
de la enfermedad la gravedad
intervenciones
de una
terapeuticas
y
preventivas en la supervivencia de las personas (cap. 6).
lcomo decidimos que intervenciones (tratamientos y /0 medidas preventivas) deben emplearse para intentar modificar la historia natural de la enfermedad? En los capitulos 7 y 8 se presentan los estudios experimentales con el diseno del ensayo clinic0, estudio considerado por su nivel de evidencia y recomendacion clinica como el «metodo de referencia» para evaluar tanto la eficacia como los posibles efectos adversos de los nuevos tratamientos 0 de las medidas preventivas. En capitulos posteriores se exponen otros disenos y tipos de estudios. Tras identificar
a las personas
que presentan
una enfermedad,
1
Introducci6n Odio las definiciones. - Benjamin Disraeli (1804-1881, primer ministro britanico, 1868 y 1874-1880)
i,QUE ES LA EPIDEMIOLOGiA? La epidemiologia es el estudio de c6mo se distribuyen las enfermedades en las poblaciones y los factores que determinan 0 influyen en esta distribuci6n. LPor que una enfermedad aparece en unas personas y no en otras? La premisa que subyace a la epidemiologia es que las enfermedades, los trastornos y la mala salud no se distribuyen de forma aleatoria en una poblaci6n. En cambio , cada uno de nosotros tiene ciertas cal1aderisticas que nos predisponen a diferentes enfermedades 0 nos protegen frente a elIas. Estas caracteristicas pueden tener un origen sobre todo genetico 0 deberse a la exposici6n a ciertos riesgos ambientales. Quizas 10 mas frecuente es que en el desarrollo de la enfermedad nos enfrentemos con una interacci6n de factores geneticos yambientales. Una definici6n mas extensa de la epidemiologia que la ofrecida anteriormente ha sido ampliamente aceptada. Se define la epidemiologia como «el estudio de la distribuci6n y los determinantes de los estados o acontecimientos relacionados con la salud en poblaciones especificas y la aplicaci6n de este estudio al control de los problemas sanitarios>". Lo que resalta de esta definici6n es que comprende una descripci6n del contenido de esta disciplina y el objetivo 0 aplicaci6n por el que se llevan a cabo las investigaciones epidemio16gicas.
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OBJETIVOS DE LA EPIDEMIOLOGiA LCuales son los objetivos especificos de la epidemiologia? En primer lugar, identificar la etiologia 0 la causa de una enfermedad y los factores de riesgo relevantes, es decir, los factores que aumentan el riesgo de que una persona padezca una enfermedad. Queremos conocer c6mo se transmite la enfermedad de una persona a
2
otra 0 de un reservorio no humano a una poblaci6n humana. Nuestro objetivo ultimo es intervenir para reducir la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad. Queremos crear una base racional para establecer program as de prevenci6n. Si podemos identificar los factores causales 0 etio16gicos de la enfermedad y reducir o eliminar la exposici6n a estos factores, podremos desarrollar la base de los programas de prevenci6n. Adema~, podremos desarrollar vacunas y tratamientos aprepiaCiQs, que pueden evitar la transmisi6n de la enfermedad de unas personas a otras. En segundo lugar, determinar la extensi6n de la enfermedad en la comunidad. LCual es el imp acto de la enfermedad en la comunidad? Esta pregunta resulta fundamental para planear los servicios e instalaciones sanitarias y para la formaci6n de los futuros profesionales sanitarios. En tercer lugar, estudiar la historia natural y el pron6stico de la enfermedad. Claramente, ciertas enfermedades son mas graves que otras; algunas pueden ser rapidamente mortales, mientras que otras se acompanan de periodos de supervivencia mas prolongados. Algunas no son mortales. Queremos definir la historia natural basal de una enfermedad en terminos cuantitativos, de modo que a medida que creemos nuevos metodos de intervenci6n, ya sea a traves de tratamientos 0 por nuevas formas de prevenir complicaciones, podamos comparar los resultados del uso de dichos metodos nuevos con los datos basales con el fin de determinar si nuestros nuevos abordajes han sido verdaderamente efectivos. En cuarto lugar, evaluar los modos de prestaci6n de la asistencia sanitaria y las medidas terapeuticas y preventivas, tanto las existentes como las nuevas. Por ejemplo, LeIcribado del cancer de pr6stata en los varones utilizando la prueba del antigeno prostetico especifico (PSA) aumenta la supervivencia en los pacientes con ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo 1 Introducci6n cancer de prostata? LEIcrecimiento de la asistencia gestionada y otros nuevos sistemas de asistencia sanitaria y de seguros sanitarios ha tenido algun imp acto sobre los resultados de salud de sus pacientes y sobre su calidad de vida? En caso afirmativo, Lcual ha sido la naturaleza de este imp acto y como puede medirse? En quinto lugar, proporcionar la base para el desarrollo de normativas publicas relacionadas con problemas ambientales, aspectos genetic os y otras consideraciones relacionadas con la prevencion de las enfermedades y la promocion de la salud. Por ejemplo, Lla radiacion electromagnetic a emitida por las mantas electric as, los calentadores y otros electrodomesticos es un peligro para la salud humana?, LIas concentraciones atmosfericas elevadas de ozono 0 de particulas en suspension causan efectos adversos agudos 0 cronicos sobre la salud del ser humano?, LeI radon domestico supone un riesgo importante para el ser humano?, Lque profesiones se asocian con un mayor riesgo de enfermedad en los trabajadores y que tipos de normativas son necesarios?
CAMBIO DE LOS PATRONES DE LOS PROBLEMAS SANITARIOS EN LA COMUNIDAD Un papel importante de la epidemiologia es 12r_gporcionar informacion sobre los cambios que Menen lugap con el paso del tiempo en los problemas de salud que presenta una comunidad. En la figura 1-1 se muestra un cartel de un cementerio de Dudley, Inglaterra, de 1839. En esa epoca. el colera era la principal causa de muerte en Inglaterra; el cementerio estaba tan lleno que no se
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permitian entierros de personas muertas por el coleta. El cartel da una idea de la importancia del colera en la conciencia colectiva y en el espectro de problemas de salud publica a principios del siglo xix. Claramente, el colera no es un problema importante en la actualidad en Estados Unidos, pero en muchos otros paises sigue siendo una amenaza importante; se producen periodicamente brotes de colera caracterizados por tasas de mortalidad elevadas, debidas a menudo a una asistencia medica inadecuada. Permitanos comparar las principales causas de muerte en Estados Unidos en 1900 y en 2009 (fig. 1-2). Las categorias de causas han sido codificadas mediante colores, como se describe en el pie de figura. En 1900, las principales causas de muerte eran la neumonia y la gripe, seguidas por la tuberculosis, la diarrea y la enteritis. En 2009, las principales causas de muerte fueron las cardiopatias, el cancer, la enfermedad respiratoria cronica de vias bajas y el ictus (0 enfermedad cerebrovascular). LQue ha cambiado? Durante el siglo xx se ha producido un cambio importante de las causas de muerte en Estados Unidos. En 1900, las tres principales causas de muerte eran enfermedades infecciosas; sin embargo, en la actualidad se trata de enfermedades cronicas que en la mayoria de los casos no parecen ser transmisibles 0 de origen infeccioso. Por tanto, los tipos
El patron de aparicion de enfermedades en los paises en vias de desarrollo observado en la actualidad es a menudo similar al observado en Estados Unidos en 1900: las enfermedades infecciosas son el principal
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Church-yards at Dudley Being so full» uo one who has died of the CHOLERA will be permitted to be buried after StlNDJIY next,{To-morrow) in either of. the Burial Grounds of St* Thomtlf*or St* Edmund'$9'in this Town. AH Persons who die from CHOLERA, must for tbe future , be buried in tbe Church*yar
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Figura 1-1. Cartel en un cementerio de Dudley, Inglaterra, de 1839. (De Dudley Public Library, Dudley, England.)
Seccion 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOG(CO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Figura 1 -2. Las diez prindpales causas de muerte en Estados Unidos en 1900 y en 2009. Aunque las definidones de las enfermedades en esta figura no son comparables exactamente en 1900 y en 2009, las barras coloreadas de los graficos representan enfermedades cr6nicas (rosa), enfermedades infecciosas (morado), lesiones (turquesa) y enfermedades relacionadas con el envejecimiento (blanco). (Modificado de Grove RD, Hetzel AM: Vital Statistics Rates of the United States, 1940-1960.Washington, DC, US Government Printing Office, 1968; y National Center for Health Statistics, National Vital Statistics Report, Vol. 59, No.4, March 16,2011.)
I
1900
2009
Neumonia y gripe
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Tuberculosis
Diarrea y enteritis
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I
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Accidentes
Enfermedad respiratoria cr6nica de vias bajas
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D
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11
I '------'
I
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Accidentes {Iesiones no intencionadas)-
D
Enfermedad de Alzheimer
D
Diabetes mellitus
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L....-_...JI Senilidad
[A Nefropatia
D
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Difteria
50100150200
250
Muertes por 100.000
problema. Sin embargo, a medida que los paises se industrializan, manifiestan con una frecuencia cada vez mayor los patrones de mortalidad observados en la actualidad en los paises desarrollados, de modo que la principal causa de mortalidad corresponde a las enfermedades cr6nicas. No obstante, incluso en los paises industrializados, debido a la aparici6n de la infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y al aumento de la incidencia de tuberculosis, las enfermedades infecciosas se estan convirtiendo de
Cardiopatia
050100150200250 Muertes por 100.000
nuevo en un problema importante de salud publica. En la tabla 1-1 se muestran las 15 principales causas de muerte en Estados Unidos en 2009. Las tres causas principales (las cardiopatias, el cancer y la enfermedad cerebrovascular) representan casi el 55% de todas las muertes, una observaci6n que sugiere cuales son los objetivos especificos para la prevenci6n si se quiere lograr una reducci6n significativa de la mortalidad. Otra prueba de los cambios que han tenido lugar a 10 largo del tiempo se muestra en la figura 1-3, donde
TABLA 1 -1. Las 15 principales causas de muerte en Estados Unidos en 2009 y sus porcentajes en relaci6n con las muertes totales
Puesto
1 2 3 4 5 6
7 8 9 10 11 12 13 14 15
Causa de muerte
Numero de muertes
Porcentaje (%) del total de muertes
Tasa de mortalidad*
Todas las causas
2.437.163
100
741,1
599.413 567.628 137.353 128.842 118.021 79.003 68.705 53.692 48.935 36.909 35.639 30.558 25.734 20.565 16.799 469.367
24,6 23,3 5,6 5,3 4,8 3,2 2,8 2,2 2,0 1,5 1,5 1,3 1,1 0,8 0,7 19,3
180,1 173,2 42,3 38,9 37,3 23,5 20,9 16,2 14,9 11,8 10,9 9,2 7,7 6,4 5,5
Cardiopatias Neoplasias malignas (cancer) Enfermedades respiratorias cr6nicas de vias bajas Enfermedades cerebrovasculares Accidentes (lesiones no intencionadas) Enfermedad de Alzheimer Diabetes mellitus Gripe y neumonia Nefritis, sindrome nefr6tico y nefrosis Autolesiones intencionadas (suicidio) Septicemia Hepatopatia cr6nica y cirrosis Hipertensi6n esencial y enfermedad renal hipertensiva Enfermedad de Parkinson Asalto (homicidio) Resto de causas
*Las tasas son por 100.000habitantes y estan ajustadas por edad para la poblad6n estandar de EE.UU. del ano 2000. Nota: los porcentajes pueden no sumar 100 debido al redondeo. Datos de los Centers for Disease Control and Prevention: National Vital Statistics Report, Vol. 60, No.3, December 29,2011. http:/ /www.cdc.gov/nchs/ data/nvsr/nvsr60/nvsr60_03.pdf. Consultado el11 de abril de 2013.
Capitulo 1 Introducci6n 90 ,80
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Mujeres
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Varones
Mujeres
Varones
Mujeres
blancos blancas negros negras
A LOS 65 ANOS DE EDAD
Figura 1 -3. Esperanza de vida al nacer y a los 65 anos de edad por raza y sexo en Estados Unidos en 1900,1950 y 2007. (Modificado de National Center for Health Statistics: Health, United States, 1987 DHHS publication no. 88-1232. Wasillngton, DC, Public Health Service, March 1988; y National Center for Health Statistics: National Vital Statistics Report, Vol. 58, No. 19, May 20,2010.) se exponen los anos de esperanza de vida en Estados Unidos al nacer y a los 65 anos de edad en los anos 1900, 1950 Y2007 segun raza y sexo. La esperanza de vida tras el nacimiento ha aumentado de manera importante en todos estos grupos. El aumento mas significativo tuvo lugaJ':de a_g0001'950; a partir de 1950 ha sido mucho menor. Si observamos los anos restantes de vida a partir de los 65 anos de edad, se ha producido muy poca mejoria de 1900 a 2007. Lo que justifica principalmente el aumento de la esperanza de vida al nacer es la disminuci6n de la mortalidad en los lactantes y de la mortalidad de las enfermedades de la infancia. En relaci6n con las enfermedades que afectan a los adultos, hemos tenido mucho menos exito ampliando la esperanza de vida, 10que sigue siendo un desafio importante.
EPIDEMIOLOGiA Y PREVENCION o
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Un objetivo importante de los estudios epidemio16gicos es la identificaci6n de subgrupos de la poblaci6n que presentan un riesgo elevado de sufrir enfermedades.
LPorque debemos identificar estos grupos de alto riesgo? En primer lugar, si podemos identificar estos grupos de alto riesgo, podremos dirigir medidas preventivas, como programas de cribado para la detecci6n precoz de enfermedades, a poblaciones que pueden beneficiarse eon ~ma!o l?fonabilidad de intervenciones desarrolladas para dichas enfermedades. En segundo lugar, si podemos identificar dichos grupos, podremos ser capaces de identificar los factores o las caracteristicas especificas causantes de dicho riesgo elevado y podremos, por tanto, modificar dichos factores. Es importante tener en cuenta que dichos factores de riesgo pueden ser de dos tipos. Caracteristicas como la edad, el sexo y la raza, por ejemplo, no son modificables, aunque pueden ayudarnos a identificar los grupos de alto riesgo. Por otro lado, caracteristicas como la obesidad, la dieta y otros factores del estilo de vida pueden ser potencialmente modificables y pueden proporcionar, por tanto, una oportunidad para el desarrollo y la introducci6n de nuevos programas de prevenci6n dirigidos a reducir 0 modificar exposiciones especificas 0 factores de riesgo.
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TABLA 1-2. Los tres tipos de prevenci6n
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Tipos de prevenci6n
Definici6n
Ejemplos
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Prevenci6n primaria
Prevenci6n del desarrollo inicial de una enfermedad
Vacunaci6n, disminuci6n de la exposici6n a un factor de riesgo
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Prevenci6n secundaria
Detecci6n precoz de una enfermedad existente Cribado del cancer para reducir la gravedad y las complicaciones
Prevenci6n terciaria
Reducci6n del impacto de la enfermedad
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Rehabilitaci6n del ictus
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Prevencion primaria, secundaria y terciaria Al estudiar la prevenci6n, resulta util distinguir entre prevenci6n primaria, secundaria y terciaria (tabla 1-2). La prevenci6n primaria se refiere a las acciones dirigidas a evitar el desarrollo de una enfermedad en una persona que se encuentra bien y que (todavia) no presenta la enfermedad en cuesti6n. Por ejemplo, podemos vacunar a una persona frente a ciertas enfermedades para que la enfermedad no se presente nunca 0, si la enfermedad es inducida por las condiciones am bientales, podemos prevenir la exposici6n de la poblaci6n al factor ambiental involucra do y, por tanto, evitar el desarrollo de la enfermedad. La prevenci6n primaria es nuestro principal objetivo. Por ejemplo, sabemos que la mayoria de los canceres de pulm6n son prevenibles. Si logramos que la poblaci6n deje de fumar, podremos eliminar el SO-90% de los canceres de pulm6n en el ser humano. Sin embargo, aunque nuestro objetivo es evitar que se produzcan enfermedades en la poblaci6n, aun carecemos de datos bio16gicos, clinicos y epidemiol6gicos para muchas enfermedades sobre los que basar programas efectivos de prevenci6n primaria. La prevenci6n secundaria trata de identificar a pacientes en los que el proceso de la enfermedad ya ha comenzado pero que aun no presentan smtomas ni signos de la enfermedad. Este periodo de la historia natural de la enfermedad se denomina fase,. ]J':reclinica de la enfermedad y se estudia en el capitulo 'lS. Cuanao una persona presenta smtomas 0 signos clinic os, por 10 general se asume que en las condiciones ideales dicha persona buscara y obtendra asistencia sanitaria. Nuestro objetivo con la prevenci6n secundaria es detectar la enfermedad antes de 10 que se hubiera detectado con la asistencia habitual. Al detectar la enfermedad en una etapa mas temprana de su historia natural, a menudo a traves de pruebas de cribado, es de esperar que el tratamiento sea mas sencillo y/0 mas eficaz. Por ejemplo, la mayoria de los casos de cancer de mama en las mujeres de edad avanzada pueden detectarse por medio de la autoexploraci6n mamaria y la mamografia. Varios estudios recientes indican que el estudio rutinario de las heces en busca de sangre oculta puede detectar el cancer de colon tratable en fases tempranas de su historia natural. La base de la prevenci6n secundaria es que si podemos identificar la enfermedad en etapas mas tempranas de su historia natural de 10que normalmente ocurriria, las medidas de intervenci6n seran mas eficaces. Quizas podemos prevenir la mortalidad 0 las complicaciones de la enfermedad y utilizar tratamientos menos invasivos 0 menos costosos para lograrlo. En el capitulo IS se estudian y evaluan las pruebas de cribado de las enfermedades y el papel de dicha intervenci6n en la estrategia de la prevenci6n de la enfermedad. La prevenci6n terciaria consiste en la prevenci6n de complicaciones cuando ya se han presentado signos y
smtomas de una enfermedad y esta ya ha sido diagnosticada, es decir, en pacientes que se encuentran en la fase clinic a de su enfermedad. Suele lograrse por medio del tratamiento precoz y adecuado de la enfermedad combinado con abordajes complementarios, como la fisioterapia, que son disenados para prevenir complicaciones de las articulaciones.
Dos enfoq ues sobre la prevenclon: una vision diferente Dos posibles enfoques preventivos son el enfoque sobre la poblaci6n y el enfoque sobre la poblaci6n de alto riesgo-, En el enfoque sobre la poblaci6n, una medida preventiva se aplica ampliamente a una poblaci6n entera. Por ejemplo, se pueden dar a toda una poblaci6n consejos dieteticos prudentes para prevenir la enfermedad coronaria 0 consejos contra el tabaquismo. Un enfoque alternativo es el que dirige las medidas preventivas a un grupo de alto riesgo. Por ejemplo, las pruebas de cribado para el estudio del colesterol en los nines pueden limitarse a los nines de familias de alto riesgo. Claramente, las medidas que vayan a emplearse en toda una poblaci6n deben ser relativamente poco costosas y no invasivas. Una medida que vaya a emplearse a un subgrupo de alto riesgo de la poblaci6n puede ser mas cara y a menudo es mas invasiva 0 inc6moda. Los enf0gues sobre la po blaci6n pueden considerarse acciones ae salud publica, mientras que los enfoques sobre subgrupos de alto riesgo requieren mas a menudo una acci6n clinic a para identificar el subgrupo sobre el que van a dirigirse. La combinaci6n de ambos enfoques resulta ideal en la mayoria de las situaciones. Estos enfoques se estudian con mayor profundidad en el capitulo 19.
EPIDEMIOLOGiA Y PRAcTICA CLiNICA La epidemiologia es fundamental no s6lo para la salud publica sino tambien para la practica clinica. La practica de la medic ina depende de datos poblacionales. Por ejemplo, si un medico escucha un soplo sist6lico apical, ~,c6mo sabe que indica una insuficiencia mitral? LD6nde se origin6 este conocimiento? El diagn6stico se basa en la correlaci6n de los hallazgos clinicos (como los hallazgos de la auscultaci6n: los sonidos oidos a traves del estetoscopio) con los hallazgos aut6psicos 0 de la anatomia pato16gica quirurgica y con los resultados de los estudios angiograficos 0 de cateterismo en un grupo extenso de pacientes. Por tanto, el proceso diagn6stico se basa en la poblaci6n (v. cap. 5). Lo mismo puede aplicarse al pron6stico. Por ejemplo, un paciente pregunta a su medico: «LCuanto me queda de vida, doctor?» Y el medico Ie responde: «De seis meses a un ano». LEn que basa el medico su pron6stico? El medico se basa en la experiencia con grupos grandes de pacientes que
Capitulo 1 Introducci6n
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Figura 1 -4. «Usted tiene 10 que sea que esta drculando por ahi.» (© The New Yorker Collection 1975. Al Ross from cartoonbank.com. All rights reserved.)
Mycoplasma pneumoniae 10
presentaban la misma enfermedad, que fueron estudiados en la misma etapa de la enfermedad y recibieron el mismo tratamiento. De nuevo, el pron6stico se basa en datos poblacionales (v. cap. 6). Por ultimo, la selecci6n del tratamiento apropiado tam bien se basa en la poblaci6n. Los ensayos clinicos aleatorizados que estudian los efectos de un tratamiento en grupos grandes de pacientes son el metoda ideal para identificar el tratamiento apropiado (v. caps. 7 y: 8). Por tanto, los conceptos y los datos basados en la pelHaci6f1subyacen en los procesos criticos de la practica clinica, como el diagn6stico, el pron6stico y la selecci6n del tratamiento. En efecto, el medico aplica al paciente tumbado en la mesa de exploraci6n un modelo de probabilidad basado en la poblaci6n. La figura 1-4 presenta a un medico que dem uestra que la practica de la medicina clinica se basa de modo importante en conceptos poblacionales. Lo que se presenta con humor es un comentario verdadero de un aspecto de la practica pediatric a; el pediatra a menudo emite un diagn6stico basandose en 10 que los padres Ie dicen por telefono y en 10 que el sabe acerca de las enfermedades, como las infecciones viricas 0 bacterianas, que «estan circulando» en la comunidad. Por tanto, los datos disponibles acerca de las enfermedades de la comunidad pueden ser de gran utilidad para conocer el diagn6stico, incluso aunque no sean concluyentes. Los datos referidos a la etiologia de la faringitis en funci6n de la edad del nino son especialmente importantes (fig. 1-5). Si la infecci6n se produce en los primeros anos de vida, probablemente sera de origen virico. Si ocurre entre los 4 y los 7 anos, probablemente sera de origen estreptoc6cico. En un nino mayor adquiere mas importancia Mycoplasma. Aunque estos datos no dan el diagn6stico, proporcionan al medico 0 a otro profesional sanitario pistas valiosas sobre el microorganismo 0 microorganism os sospechosos.
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Edadenaiios
Figura 1 -5. Frecuenda de microorganismos segun la edad en nines con faringitis, de 1964 a 1965 (De Denny FW: The replete pediatridan and the etiology of lower respiratory tract infections. Pediatr Res 3:464-470,1969.)
PLANTEAMIENTO EPIDEMIOLOGICO la mio16gico es un proceso que tiene multiples pasos. El primer paso es determinar si existe una asociaci6n entre la exposici6n a un factor (p. ej., un agente ambiental) o una caracteristica de una persona (p. ej., la concentraci6n serica de colesterol elevada) y la aparici6n de la enfermedad en cuesti6n. Esto se realiza estudiando las caracteristicas de los grupos y de los individuos. Si encontramos que de hecho existe una asociaci6n entre una exposici6n y la enfermedad, [es necesariamente una relaci6n causal? No, no todas las asociaciones son causales. Por tanto, el segundo paso consiste en intentar deducir inferencias apropiadas acerca de una posible relaci6n causal a partir de los patrones de las asociaciones que hayan sido encontrados. Estos pasos se analizan en detalle en capitulos posteriores. La epidemiologia a menudo comienza con datos descriptivos. Por ejemplo, en la figura 1-6 se exponen las tasas de gonorrea en Estados Unidos en 2010 por estado. Claramente, existen importantes variaciones regionales en los casos declarados de gonorrea. La primera pregunta que debemos plantearnos cuando observamos dichas diferencias entre dos grupos 0 dos regiones 0 a 10 largo del tiempo es: «Lson reales estas diferencias?» En otras palabras: Lson de calidad comparable los datos de cada area? Antes de intentar interpretar los datos, deberiamos asegurarnos de que son validos, Si las diferencias son reales, a continuaci6n
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Figura 1 -6. Gonorrea: casos declarados por cada 100.000 habitantes, Estados Unidos y territorios, 2010. (De Gonorrhea-Rates by State, United States and Outlying Areas, 2010.http://www.cdc.gov/std/statslO/figures/17.htm.
debemos preguntarnos: «LPor que se han producidos estas diferencias?» LExisten diferencias ambientales entre las areas de alto riesgo y las de bajo riesgo 0 existen diferencias entre las poblaciones que viven en dichas areas? Aqui es donde la epidemiologia comienza sus estudios.
fluor en el agua de bebida tambien existian diferencias en la frecuencia de caries dental en los dientes permanentes de los residentes. Las comunidades con concentraciones bajas de fluor natural presentaban una frecuencia elevada de caries y las comunidades con concentraciones mas elevadas de fluor en el agua de bebida presentaban menor incidencia de caries (fig. 1-7). Esos hallazgos sugerian que el fluor podia ser una medida preventiva eficaz si se anadiese artificialmente al agua de bebida. Asi pues, se efectu6 un ensayo para comprobar la hip6tesis. Aunque, idealmente, quisieramos aleatorizar un grupo de personas para que recibiese fluor y otro para que no 10recibiese, esto no seria posible efectuarlo con el agua de bebida porque cada comunidad por 10general comparte un suministro de agua com un, Por tanto, para realizar el ensayo se eligieron dos comunidades similares del norte del estado de Nueva York, Kingston y Newburgh. Se utiliz6 el indice CPO, que tiene en cuenta los dientes con caries, perdidos y empastados. Se recogieron datos basales en ambas ciudades y al comienzo del estudio los indices CPO eran comparables en cada grupo de edad en las dos comunidades. Posteriormente se fluor6 el agua en Newburgh y los nines fueron explorados de nuevo. En la figura 1-8 se muestra que en cada grupo de edad el indice CPO se redujo en Newburgh de modo significativo 10 anos despues, mientras que no se observaron cambios
Consultado el24 de enero de 2013.)
en Kingston. El resultado sugiere con firmeza que el fluor estaba evitando las caries. Fue posible ir mas alla para intentar demostrar una relaci6n causal entre la ingesta de fluor y la baja incidencia de caries. El tema de la fluoraci6n de los suministros de
referendums para interrumpir la fluoraci6n. Asi, fue posible estudiar el indice CPO en comunidades como Antigo, Wisconsin, en las que se fluor6 el suministro de agua y, posteriormente, tras un referendum, se interrumpi6 la fluoraci6n. Como se observa en la figura 1-9, tras interrumpir la fluoraci6n, el indice CPO se elev6. Esto proporcion6 una prueba mas de que el fluor servia para la prevenci6n de la caries dental.
DE OBSERVACIONES A ACCIONES PREVENTIVAS En esta secci6n se analizan tres ejemplos que demuestran c6mo las observaciones epidemio16gicas han conducido a medidas preventivas para las poblaciones humanas.
1. Igmiz Semmelweis y la fiebre puerperal Ignaz Semmelweis (fig. 1-10) naci6 en 1818 y comenz6 a estudiar Derecho hasta que abandon6 sus estudios para comenzar la carrera de Medicina. Se especializ6 en obstetricia y se interes6 en un problema de salud publica y clinico importante: la fiebre puerperal (<
Capitulo 1 Introducci6n 1.200
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Contenido de fluor en el suministro publico de agua (partes por millen)
Figura 1-7. Relaci6n entre la frecuenda de caries dental en los dientes permanentes de los nines y el contenido de fluor en el suministro publico de agua. (Adaptado de Dean HT, Arnold FA Jr, Elvove E: Domestic water and dental caries: V. Additional studies of the relation of fluoride in domestic waters to dental caries experience in 4,425 white children aged 12 to 14 years of 13 cities in 4 states. Public Health Rep 57:1155-1179,1942.)
tiempo despues del parto, con tasas de mortalidad de incluso el 25 %. En la epoca eran populares numerosas teorias acerca de su etiologia, como toxinas atmosfericas, «constituciones epidemicas» de algunas mujeres, aire putrido 0 influencias solares y magneticas, Este periodo fue una epoca de interes creciente en la anatomia pato16gica. Como la causa de la fiebre puerperal era desconocida, surgi6 un gran interes en correlacionar los hallazgos aut6psicos de las mujeres que habian falleeido de la enfermedad con las manifestaciones· clinicas que presentaban antes de sus muertes. Semmelweis fue nombrado responsable de la First Obstetrical Clinic del Allgemeine Krankenhaus (Hospital
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1-9. Efecto de la interrupci6n de la fluorad6n
en Antigo, Wisconsin; noviembre de 1960. CPO, dientes con caries, perdidos y empastados; FL+, durante la fluorad6n; FL-, tras interrumpir la fluoraci6n. (Adaptado de Lemke CW, Doherty JM, Arra MC: Controlled fluoridation: The dental effects of discontinuation in Antigo, Wisconsin. J Am Dental Assoc 80:782-786, 1970. Reproduddo con autorizad6n de ADA Publishing Co., Inc.)
General) de Viena en julio de 1846. En esa epoca habia dos clinicas obstetricas, Las mujeres embarazadas eran ingresadas para el parto en la primera 0 la segunda clinic a basandose en un horario alternante de 24 horas. De la primera clinic a se encargaban medicos y estudiantes de medic ina y de la segunda, matronas. Los meQllo(')'sF. o~ estuaiantes de medicina comenzaban su jornada realizando autopsias de las mujeres que habian
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Edad (anos) Figura 1 -8. Indices CPO despues de 10 anos de fluoraci6n, 1954-1955. CPO, dientes con caries, perdidos y empastados. (Adaptado de Ast DB, Schlesinger ER: The conclusion of a 10-year study of water fluoridation. Am J Public Health 46:265-271,1956. Copyright 1956by the American Public Health Association. Adaptado con autorizad6n.)
Figura 1-10. Retrato de Ignaz Philipp Semmelweis. (De la National Library of Medidne.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION ~ ~
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Primera clinica (medicos y estudiantes de medicina)
Segunda clinica (matronas)
Figura 1-11. Mortalidad materna debida a fiebre puerperal. Primera y segunda clinica, Hospital General de Viena, Austria, 1842. (Adaptado de Centers for Disease Control and Prevention: Hand hygiene in health care settings-Supplemental, www.cdc. gov/handhygiene/ download/hand_hygiene_supplement.ppt. Consultado elll de abril de 2013.)
fallecido de fiebre puerperal y posteriormente atendian a las mujeres hospitalizadas para dar a luz en la primera clinica. Las matronas encargadas de la segunda clinica no realizaban autopsias. Semmelweis estaba asombrado de las tasas de mortalidad de las dos clinicas en 1842 (fig. 1-11). La mortalidad de la primera clinica era mas del doble que la de la segunda clinica (16% frente a 7%). Semmelweis lleg6 a la conclusi6n ae que Ia mortalidad era mayor en la primera clinica porque los medicos y los estudiantes de medicina iban directamente desde las autopsias a tratar pacientes. Muchas de las mujeres que se encontraban de parto eran sometidas a multiples exploraciones por parte de medicos y de estudiantes de medicina que estaban formandose en obstetricia. A menudo dichas exploraciones producian traumatismos en los tejidos vaginales y uterinos. Semmelweis sugiri6 que las manos de los medicos y los estudiantes de medicina estaban transmitiendo particulas causantes de enfermedad desde los cadaveres de las mujeres a las
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mujeres que estaban a punto de dar a luz. Sus sospechas fueron confirmadas en 1847, cuando su amigo y colega Jakob Kolletschka muri6 de una infecci6n que adquiri6 cuando se pinch6 accidentalmente con el bisturi de un estudiante de medic ina que estaba practicando una autopsia. La autopsia de Kolletschka demostr6 una anatomia pato16gica muy similar a la de las mujeres que fallecian de fiebre puerperal. Semmelweis concluy6 que los medicos y los estudiantes de medic ina transmitian la infecci6n desde la sala de autopsias a las pacientes de la primera clinica y que esta era la causa de la alta tasa de mortalidad por fiebre puerperal en la primera elinica. La tasa de mortalidad en la segunda clinica seguia siendo baja porque las matronas que trabajaban en la segunda clinica no mantenian ningun contacto con la sala de autopsias. Semmelweis desarro1l6 e implemento una normativa para los medicos y los estudiantes de medic ina de la primera clinica, unas normas disenadas para evitar la fiebre puerperal. Exigi6 a los medicos y a los estudiantes de medicina de la primera clinica que se lavaran las manos y se cepillaran las unas tras finalizar las autopsias y antes de explorar a las pacientes. Como se observa en la figura 1-12, la mortalidad en la primera clinica se redujo del 12,2% al 2,4%, una tasa comparable a la observada en la segunda clinica. Cuando Semmelweis fue sustituid0d'0steriormente por un obstetra que no eomulgaba con· sus teorias y que elimin6 la norma que exigia el lavado de manos, la tasa de mortalidad por fiebre puerperal aument6 de nuevo en la primera clinica, prueba evidente que apoya la relaci6n causal. Desafortunadamente, durante muchos anos Semmelweis se neg6 a presentar sus hallazgos en congresos importantes 0 a publicar sus estudios en revistas medicas. El hecho de no proporcionar pruebas cientificas que apoyasen su teoria fue responsable al menos parcialmente de la falta de aceptaci6n por parte de la comunidad medica de su hip6tesis sobre la causa de la fiebre puerperal y la intervenci6n propuesta de lavarse
Intervenci6n de lavado de man os de Semmelweis
18
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f. Figura 1-12. Mortalidad materna debida a fiebre puerperal, por tipo de profesional sanitario, Hospital General de Viena, Austria, 1841-1850. (Adaptado de Mayhall GC: Hospital Epidemiology and Infection Control, 2.a ed. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999.)
14
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1843 1844
1845
Medicos
1846
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1847
1848 1849' 1850<
Matronar
Capitulo 1 Introducci6n
TABLA 1-3. Cumplimiento
del lavado de manos entre medicos, por especialidad, en los hospitales de la Universidad de Ginebra
Especialidad del medico
Nurnero de medicos
Medicina interna Cirugia Unidad de cuidados intensivos Pediatria Geriatria Anestesiologia Medicina de urgencias Otras
Cumplimiento del lavado de manos (% de observaciones)
32 25 22 21 10 15 16 22
87,3 36,4 62,6 82,6 71,2 23,3 50,0 57,2
Datos de Pittet D: Hand hygiene among physicians: Performance, beliefs, and perceptions. Ann Intern Med 141 (1): 1- 8,2004.
las manos entre las exploraciones a las pacientes. Entre otros factores que fomentaron la resistencia a su teoria se encontraba la reticencia de los medicos a aceptar la conclusi6n de que al transmitir el microorganismo responsable de la fiebre puerperal habian sido responsables involuntariamente de la muerte de un gran numero de mujeres. Ademas, los medicos afirmaban que lavarse las manos antes de explorar a cada paciente seria una tarea que Ilevaria m~cho tiempo. Otro factor im~rtan~e.,es que Semmelweis era, cuando menos, poco (~hplomatic0 y se habia enemistado con muchos medicos de prestigio. Debido a todos estos factores, pasaron muchos anos antes de que se adoptara ampliamente la norma de lavarse las manos. En 2003 se public6 una excelente biografia de Semmelweis, escrita por Sherwin Nuland>. Las lecciones de esta historia para el diseno de normas de eficacia probada siguen siendo importantes en la actualidad con respecto al desafio que supone aumentar la aceptaci6n publica y por parte de los profesionales de recomendaciones de prevenci6n basadas en la evidencia. Estas lecciones incluyen la necesidad de aportar pruebas cientificas que apoyen la intervenci6n propuesta, la necesidad de que la puesta en practica de la intervenci6n propuesta sea percibida como factible y la necesidad de preparar el trabajo preliminar necesario para im plementar las recomendaciones, incluyendo la consecuci6n de apoyo profesional, politico y de la comunidad. Anos despues se identific6 a la infecci6n por estreptococos como la causa principal de la fiebre puerperal. Las recomendaciones y los hallazgos principales de Semmelweis finalmente surtieron efecto a nivel mundial en la practica de la medicina. Sorprendentemente, sus observaciones y sus intervenciones propuestas ;..i precedieron al conocimiento de la teoria infecciosa. 'l> &l Sin embargo, tambien resulta interesante que, aunque © la necesidad del lavado de manos ha sido aceptada
universalmente en la actualidad, estudios recientes han puesto de manifiesto que m uchos medicos de hospitales de Estados Unidos y de otros paises desarrollados todavia no siguen la recomendaci6n de lavarse las manos (tabla 1-3).
2. Edward Jenner y la viruela Edward Jenner (fig. 1-13) naci6 en 1749 y se interes6 mucho 120rel12roblema de la viruela, que era un azote
de los supervivientes sufrian ceguera como resultado de las infecciones corneales. Se sabia que los que sobrevivian a la viruela quedaban inmunizados frente a la enfermedad, por 10 que una medida preventiva comun era infectar a la poblaci6n sana con la viruela
Q) Q)
Figura 1-13. Retrato de Edward Jenner. (Del Wellcome Historical Medical Museum and Library, Londres.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
administrandoles material obtenido de pacientes con viruela, una practica denominada variolizaci6n. Sin embargo, este no era un metoda 6ptimo; algunos individuos variolizados fallecian de la viruela resultante, infectaban a otros de viruela 0 sufrian otras infecciones. Jenner estaba interesado en descubrir un metoda mejor y mas seguro para prevenir la viruela. Observ6, como otros 10 habian hecho antes que el, que las ordenadoras, las mujeres j6venes encargadas de ordenar las vacas, sufrian una enfermedad leve denominada viruela de las vacas. Posteriormente, durante los brotes de viruela, estas mujeres j6venes parecian no contraer la enfermedad. En 1768, Jenner escuch6 decir a una ordenadora: «No puedo coger la viruela porque ya he pasado la viruela de las vacas». Estos datos eran observaciones y no se basaban en ningun estudio riguroso. Pero Jenner estaba convencido de que la viruela de las vacas podia proteger frente a la viruela y decidi6 estudiar su hip6tesis. En la figura 1-14 se muestra un cuadro de Gaston Melingue en el que se observa a Jenner realizando la primera vacunaci6n en 1796. (El termino «vacunacion» deriva del termino latina vacca.) En este cuadro, una ordenadora, Sarah Nelmes, se esta vendando la mana de la que Ie acaban de extraer material de la viruela de las vacas. Jenner esta administrando dicho material a James Phipps, un «voluntario» de 8 anos, Jenner estaba tan convencido de que la viruela vacunal seria proteetora que 6 semanas despues, con el fin de comprobar su convicci6n, inocu16al nino material que acabada de ser obtenido de una pustula de viruela. El nino no contrajo la enfermedad. En este capitulo no queremos abordar
las cuestiones eticas y las implicaciones de este experimento. (Evidentemente, Jenner no tuvo que justificar su estudio ante un comite de etica.) En cualquier caso, los resultados de la primera vacunaci6n y de las que siguieron fueron evitar a literalmente millones de seres humanos de todo el mundo la discapacidad y la muerte debida al azote de la viruela. El punto importante es que Jenner no tenia ningun conocimiento sobre virus ni sobre la biologia de la enfermedad; se bas6 unicamente en datos observacionales que Ie proporcionaron la base para una intervenci6n preventiva. En 1967, la Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS) inici6 campanas internacionales para erradicar la viruela utilizando vacunas con el virus vacunal (de la viruela de las vacas). Se ha estimado que hasta ese momenta la viruela afectaba a 15 millones de personas anualmente en todo el mundo, de los que 2 millones fallecian y millones quedaban ciegos 0 sufrian deformidades. En 1980, la OMS certific6 que la viruela habia sido erradicada. El program a de erradicaci6n de la viruela+, dirigido en la epoca por el Dr. D. A. Henderson (fig. 1-15), es uno de los mayores logros en la prevenci6n de enfermedades en la historia del ser humano. La OMS estim6 que a 10largo de un periodo de 20 anos se habian evitado 350 millones de nuevos casos. Sin embargo, tras los ataques terroristas al World Trade Genter, en los gue fallecieron casi 3.000 personas elli tie septiemore d€ 2001, surgi6 una preocupaci6n a nivel mundial por la posibilidad de un ataque terrorista bio16gico. Ir6nicamente, la posibilidad de que el virus de la viruela pudiese ser usado para dicho fin volvi6 a abrir debates relacionados con la viruela y la vacunaci6n que muchos pensaban que habian quedado relegados permanentemente a la historia por los esfuerzos y exitos 0btenidos para erradicar la enfermedad. La magnitud de la amenaza de terrorismo bio16gicocon el virus de la viruela, junto con aspectos relacionados con el riesgo de la vacuna (tanto para los vacunados como para los que pudieran entrar en contacto con vacunados, especialmente en el ambito hospitalario), son algunos de los muchos que deben ser tenidos en cuenta. Sin embargo, a menudo s6lo disponemos de datos limitados 0 equivocos sobre estos temas que puedan guiar el desarrollo de una politica publica preventiva relacionada con la amenaza del terrorismo bio16gico utilizando como arma la viruela.
3. John Snow y el calera
Figura 1 -14. Una de las primeras vacunadones de Edward Jenner, de Gaston Mehngue. (Reproducido con autorizaci6n de Ia Bibliotheque de l' Academia Nationale de Medecine, Paris, 2007.)
Otro ejemplo del traslado de observaciones epidemiol6gicas a politicas publicas 10 inmortaliz6 John Snow, cuyo retrato se muestra en la figura 1-16. Snow vivi6 en el siglo xix y era conocido como el anestesista que administr6 cloroformo a la reina Victoria durante un parto. No obstante, la verdadera pasi6n de Snow era la epidemiologia del c6lera, una enfermedad que era un
Capitulo 1 Introducci6n
Figura 1 -15. Fotografia del Dr. D. A. Henderson, que dirigi6 el programa de erradicaci6n de la viruela de la Organizaci6n Mundial de la Salud.
problema importante en Inglaterra a mearaElos del 51glo xix. En la primera semana de septiembre de 1854, cerca de 600 personas que vivian a unas manzanas del pozo de agua de Broad Street en Londres fallecieron de colera, En esa epoca. el Registrador General era William Farr. Snow y Farr teruan un desacuerdo importante sobre la causa del colera, Farr era partidario de la denominada teoria miasmdiica de la enfermedad. Segun esta teoria, aceptada comunmente en dicha epoca. la enfermedad era transmitida por un miasma 0 nube que se mantenia proxima a la superficie de la tierra. Si esto fuese cierto, seria de esperar que las personas que viviesen a baja altitud presentasen un riesgo mas elevado de contraer la enfermedad transmitida por esta nube que aquellas que viviesen en localizaciones mas elevadas. Farr recopilo datos para apoyar su hipotesis (tabla 1-4). Los datos son bastante compatibles con su hipotesis: cuanto menor era la elevacion, mayor era la mortalidad por el colera, Snow no estaba de acuerdo y creia que el colera se transmitia a traves del agua contaminada (fig. 1-17). En Londres, en aquella epoca. la poblacion obtenia agua suscribiendo un contrato con alguna de las comparuas de suministro de agua. Los lugares de obtencion de agua de estas comparuas se encontraban en una parte muy contaminada del rio Tamesis, En un ;..i momento, una de las companias, la Lambeth Company, 0l> &l por motivos tccnicos, no relacionados con la salud, © cam bio su zona de 0btencion de agua a una parte mas Q) Q)
Figura 1-16. Retrato de John Snow. (Retrato al 6leo de Thomas Jones Baker, 1847, en Zuck D: Snow, Empson and the Barkers of Bath. Anaesthesia 56:227-230,2001.)
rie ·'Fam@sis,menos contaminada. Las otras comparuas no modificaron su zona de obtencion de agua. Snow razono, entonces, que, segun su hipotesis de que el agua contaminada era la causante del coleta, la mortalidad debida al colera seria inferior en la poblacion que obtenia el agua de la comparua Lambeth que en la que la obtenia de las otras companias. Snow llevo a cabo 10 que hoy en dia denominamos «epidemiologia de a pie»; fue de cas a en casa contando todas las muertes por colera en cada casa y determinando que com parua suministraba agua a cada casa. Los hallazgos de Snow se exponen en la tabla 1-5. La tabla muestra el numero de casas, el numero de muertes por colera y las muertes por cada 10.000 casas. Aunque esta tasa no es la ideal, porque cada casa puede albergar diferentes numeros de habitantes, no es una mala aproximacion, Observamos que en las casas en las que el suministro dependia de las comparuas Southwark y Vauxhall, que obtenian el agua de una parte contaminada del rio Tamesis, la tasa de mortalidad fue de 315 fallecidos por cada 10.000 casas. En los hogares que obtenian el suministro de la comparua Lambeth, que habia reubicado su lugar de obtencion del agua, la tasa fue de solo 38 muertes por cada 10.000 casas. Sus datos fueron tan convincentes que hicieron que Farr, el Registrador General, exigiera que el registro de cada distrito del sur de Londres informase de que comparua suministraba agua a cada cas a en la que alguien hubiese
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 1-4. Muertes par c61era par 10.000 habitantes en funci6n de la elevaci6n de la residencia par encima del nivel del mar, Landres, 1848-1849 Elevaci6n por encima del nivel del mar (pies)
<20 20-40 40-60 60-80 80-100 100-120 340-360
Nurnero de muertes 120
65 34 27 22
17 8
Datos de FaIT W: Vital Statistics: A Memorial Volume of Selections from the Reports and Writings of William Farr (editado por el Sanitary Institute of Great Britain por Noel A. Humphreys). Londres, The Sanitary Institute, 1885.
fallecido por el c6lera. Hay que recordar que en la epoca de Snow no se conocia la existencia del microorganismo enterot6xico Vibrio cholerae. Nada se conocia acerca de la biologia de la enfermedad. La conclusi6n de Snow de que el agua contaminada se asociaba con el c6lera se basaba exclusivamente en datos observacionales5.
La cuesti6n es que, aunque es muy importante para nosotros maximizar nuestro conocimiento de la biologia y la patogenia de la enfermedad, no siempre es necesario conocer todos los detalles del mecanismo patogenico para ser capaz de prevenir una enfermedad. Por ejemplo, sabemos que practicamente todos los casos de fiebre reumatica y de cardiopatia reumatica son secundarios a una infecci6n estreptoc6cica. Los estreptococos han sido estudiados y analizados exhaustivamente, pero todavia no conocemos c6mo y por que causan la fiebre reumatica. Sabemos que tras una infecci6n estreptoc6cica grave, como la que se observa en los reclutas militares, la fiebre reumatica no se produce en 97 de cada 100 personas infectadas. En la poblaci6n civil, como en escolares, en los que la infecci6n es menos grave, la fiebre reumatica se presenta en s6lo 3 de cada 1.000 escolares infectados, pero no en los 997 restantes'', zPor que no se produce la enfermedad en esos 97 reclutas y en los 997 escolares si han estado expuestos al mismo microorganismo? No 10 sabemos. Desconocemos si la enfermedad es el resultado de una diferencia no detectada en el microorganismo 0 si se debe a un cofactor que puede facilitar la adhesi6n de los estreptococos a las celulas epiteliales. Lo que si sabemos es que, incluso sin comprender por completo la cadena patogenica desde la infecci6n por Streptococcus hasta la fiebre reumatica, podemos prevenir practicamente todos los cas os de fiebre reumatica si podemos evitar
Figura 1 -17. Una gota de agua del Tamesis, dibujada por Punch en 1850. (De Extracts from Appendix [A] to the Report of the General Board of Health on the Epidemic Cholera of 1848 and 1849, publicado por HMSO, Londres, 1850. Int J Epidemiol 31:900-907,2002.)
ADII OP.OF LONDON WATER.
Capitulo 1 Introducci6n
TABLA 1-5. Muertes debidas al c61era por cada 10.000 residencias. De Source otWater Supply, Londres, 1854 Suministro de agua Numero de residencias Muertes debidas al c61eraMuertes por 10.000 residencias Southwark y Vauxhall Co. Lambeth Co. Otros distritos de Londres
40.046 26.107 256.423
1.263 98 1.422
315 38 56
Datos adaptados de Snow J: On the mode of communication of cholera. En Snow on Cholera: A Reprint of Two Papers by John Snow, M.D. Nueva York, The Commonwealth Fund, 1936.
estreptococicas, La ausencia de conocimiento biologico sobre la patogenia no deberia ser un obstaculo 0 una excusa para no implementar servicios preventivos eficaces. Consideremos el tabaquismo y el cancer de pulmon, No sabemos que componentes especificos de los cigarrillos causan el cancer, pero sabemos que el 75-80% de los casos de cancer de pulmon estan causados por el tabaquismo. Esto no significa que no debamos realizar investigaciones de laboratorio para comprender mejor como los cigarrillos causan cancer. Pero de nuevo, en paralelo a dicha investigacion, debemos crear programas comunitarios y de salud publica eficaces basados en los datos observacionales disponibles en la actualidad. En la figura 1-18 se muestran los Elates ElemeJrtalidad del cancer de mama y de pulmon en las mujeres de Estados Unidos. Las tasas de mortalidad por cancer de mama se mantuvieron relativamente constantes a 10 largo de varias decadas, pero en los primeros anos
de siglo xxi se observaron signos de disminucion, Sin embargo, la mortalidad debida al cancer de pulmon en las mujeres ha estado aumentando constantemente, aunque parece haber comenzado a estabilizarse e incluso a disminuir levemente en los ultimos anos, Desde 1987, en Estados Unidos cada ano han fallecido mas mujeres de cancer de pulmon que de cancer de mama. Asi pues, nos enfrentamos con el cuadro tragico de una forma de cancer prevenible en una gran proporcion, el cancer de pulmon, que se debe a una adiccion personal, el tabaquismo, como la principal causa de muerte por cancer en la actualidad en las mujeres estadounidenses. Ademas, en 1993, el humo de tabaco en el ambiente clasificado como un carcinogeno humano conocido por la Environmental Protection Agency, que atribuyo cerca de 3.000 muertes anuales por cancer de pulmon en fumadores pasivos al humo de tabaco en el ambiente.
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Fig U ra 1 -18. Mortalidad por cancer de mama £rente a cancer de pulm6n: mujeres de raza blanca £rente a mujeres de raza negra, Estados Unidos, 1975-2009, ajustada por edad al estandar de 2000. (De Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al [eds.]: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 [Vintage 2009 Populations], National Cancer Institute, Bethesda, MD. Based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2012. http:// seer.cancer.gov / csr / 1975_2009_pops09/. Consultado elll de abril de 2013.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
l Cual es la explicaci6n de estos descensos espectaculares incluso antes de que se contase con vacunas 0 tratamientos? En teoria, es posible que cuando observamos un descenso en la mortalidad por una enfermedad infecciosa, la exposici6n humana al microorganismo causal puede haber disminuido 0 la virulencia del microorganismo puede ser menor. Sin embargo, una explicaci6n mas probable del descenso de la mortalidad en dichos ejemplos es que se debieron principalmente a mejoras en las condiciones sociales y no se relacionaron con ninguna intervenci6n medica. De hecho, Kass titu16 su articulo de 1971, en el que aparecian los graficos de la figura 1-19, «Enfermedades infecciosas y cambios sociales», Aunque los factores especificos que probablemente estan implicados no siempre resultan claros, las mejoras en las viviendas, como las instalaciones sanitarias y la mejor nutrici6n, junto con cambios simultaneos del estilo de vida, son factores importantes que probablemente hayan contribuido de manera importante a dicho descenso. A menudo atribuimos con entusiasmo los descensos temporales de mortalidad a intervenciones medicas, Sin embargo, la lecci6n ilustrada por los ejemplos de estos graficos es que debemos ser prudentes antes de concluir que el descenso de mortalidad es el resultado de una intervenci6n medica. En vista de la dificultad para extraer conclusiones acerca de la eficacia de intervenciones
CUANDO LA FRECUENCIA DE UNA ENFERMEDAD DISMINUYE, i,DE QUIEN ES EL MERITO? A 10 largo de los ultimos cien anos, la tasa de mortalidad de diversas enfermedades infecciosas comunes ha disminuido en Estados Unidos. Por ejemplo, las muertes por infecciones infantiles como la difteria, la tos ferina y la escarlatina (una infecci6n estreptoc6cica) han disminuido de manera espectacular. Ademas, los fallecidos por tuberculosis han descendido de manera significativa. Seria tentador relacionar estos descensos con mejoras en los tratamientos 0 en las vacunas disponibles para estas enfermedades durante este tiempo. Sin embargo, en 1971, Edward Kass public 6 los graficos que se exponen en la figura 1-19 1. Estos graficos demuestran que, para cada una de estas enfermedades, el principal descenso de su mortalidad se produjo muchos anos antes de disponer de vacunas 0 tratamientos eficaces. En la figura 1-20 se muestra una presentaci6n similar de la tendencia de la mortalidad a 10largo del tiem po de la fiebre reumatica en el siglo xx", Claramente, el principal descenso de la mortalidad por fiebre reumatica se produjo bastante antes de que se dispusiera de penicilina y otros tratamientos antiestreptoc6cicos.
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Figura 1 -19. Disminud6n de la tasa de mortalidad en Inglaterra y Gales por A) tos ferina, 8) difteria, C) escarlatina (en nines menores de 15 anos) y D) tuberculosis respiratoria. (De Kass EH: Infectious diseases and social change.
J Infect Dis 123:110-114,1971.)
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Alios Figura 1 -20. Disminud6n de la tasa de mortalidad por fiebre reumatica, Estados Unidos, 1910-1977. (De Gordis L: The virtual disappearance of rheumatic fever in the United States: lessons in the rise and fall of disease. T. Duckett Jones Memorial Lecture. Circulation 72:1155-1162,1985.)
5-k medicas unicamente en descensos importantes de mortalidad en la poblaci6n, resultan claramente esenciales estudios epidemio16gicos rigurosos para valorar la eficacia de diferentes intervenciones medicas, En el capitulo 17 se exponen algunos de los abordajes empleados y el diseno de dichos estudios para evaluar los servicios de salud.
INTEGRACION DE LA PREVENCION Y EL TRATAMIENTO La prevenci6n y el tratamiento son consideradas con demasiada frecuencia actividades mutuamente excluyentes, como se expone en la figura 1-21. Sin embargo, resulta claro que la prevenci6n no s6lo es fundamental para la salud publica, sino que tam bien es una parte integral de la practica clinica. El papel del medico es mantener la salud, asi como tratar la enfermedad. No obstante, incluso el tratamiento de la enfermedad incluye un componente importante de prevenci6n. Cuando tratamos una enfermedad, estamos previniendo la muerte, complicaciones en el paciente 0 una constelaci6n de efectos en la familia del paciente. Por tanto, gran parte de la dicotomia entre tratamiento y prevenci6n es una ilusi6n. El tratamiento implica la prevenci6n secundaria y la terciaria, y esta ultima consiste en la prevenci6n de complicaciones, como la discapacidad. En ocasiones tambien implica la prevenci6n primaria. Por tanto, todo el espectro de la prevenci6n debe considerarse esencial para la salud publica y la practica clinica. Dos decisiones muy diferentes adoptadas en 2012 hacen hincapie aun mas en la relaci6n entre prevenci6n ;...i y tratamiento. En julio de 2012, la Food and Drug 0l> sr: m Administration (FDA) estadounidense aprob6 el uso de © un farmaco, Truvada (la combinaci6n de los antivirales Q) Q)
Figura 1 -21. «EI doctor es especiahsta en medicina preventiva ... As! que si usted esta enfermo, ya no Ie interesa.» La prevenci6n y el tratamiento vistos como actividades mutuamente excluyentes. (De Wilson T: Ziggy cartoon. © Universal Press Syndicate, 1986.)
tenofovir y emtricitabina, Gilead Sciences), para la ,pre,.v;enci6n de la infecci6n por VIH en personas con "altO'nes-go' de °inf@~tarsepor dicho virus. Desde 2004, el farmaco se habia comercializado unicamente como tratamiento de pacientes ya infectados por VIH. La segunda decisi6n, anunciada en mayo de 2012, fue que los National Institutes of Health iban a realizar un ensayo clinico de 5 anos de duraci6n con el fin de prevenir una forma de enfermedad de Alzheimer geneticamente determinada. Los investigadores estudiaran a 300 personas con una capacidad cognitiva normal pero con un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La mayoria de los participantes en el estudio pertenecen a una familia numerosa de Medellin, Colombia, que presenta un riesgo alto de padecer una forma de enfermedad de Alzheimer geneticamente determinada, caracterizada por la aparici6n temprana de alteraciones cognitivas seguida de demencia florida a la edad de 53 anos, El farmaco que esta siendo estudiado, crenezumab (anticuerpos frente ados tipos de amiloide beta humane; Genentech), esta siendo evaluado en la actualidad en otros dos ensayos clinicos en pacientes que ya presentan una demencia de leve a moderada para determinar si puede enlentecerse la formaci6n de acumulaci6n de amiloide 0 el deterioro cognitivo. Asi, tanto en el estudio sobre el VIH expuesto en el parrafo anterior como en este estudio sobre la enfermedad de Alzheimer, farmacos que han sido utilizados en pacientes con diagn6sticos claros de las enfermedades en cuesti6n estan siendo evaluados en la
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
actualidad como farmacos que podrian prevenir estas enfermedades en pacientes de alto riesgo. Ambos estudios hacen hincapie en la necesidad de aunar tam bien el tratamiento y la prevenci6n en nuestra consideraci6n cambiante de otras enfermedades.
CONCLUSION La epidemiologia es una herramienta valiosa que proporciona una base racional sobre la que pueden planificarse e implementarse programas de prevenci6n
eficaces. La epidemiologia tam bien es valiosa para llevar a cabo investigaciones clinicas para evaluar nuevos tratamientos y terapias utilizadas durante algun tiempo, asi como intervenciones novedosas desarrolladas para la prevenci6n de enfermedades. El objetivo ultimo es mejorar el control de la enfermedad por medio de la prevenci6n y el tratamiento para evitar muertes debidas a la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los que padecen una enfermedad grave. Los disenos de estudios utilizados en epidemiologia se analizan en capitulos posteriores.
BIBLIOGRAFiA 1.
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Dinarnica de la transmisi6n de las enfermedades Conservo seis sirvientes honestos (Ellos me ensenaron todo 10que se): Sus nombres son que, por que, cuando, c6mo, d6nde y quien, -Rudyard Kiplingl (1865-1936)
• Introducir conceptos relacionados con la transmisi6n de la enfermedad empleando como modelo el enfoque epidemio16gico de las enfermedades contagiosas. • Definir terminos importantes relacionados con la aparici6n de enfermedades en la poblaci6n. • Calcular la tasa de ataque e ilustrar c6mo puede emplearse para medir la transnnsron de -, a • enfermedad de una persona a otra. • Describir los pasos en la investigaci6n de un brote e introducir c6mo puede emplearse la tabulaci6n cruzada para identificar la fuente.
favorece la exposici6n. A menudo participa un vector, como el mosquito 0 la garrapata del ciervo. Para que dicha interacci6n tenga lugar, el hospedador debe ser susceptible. La susceptibilidad humana esta determinada por diversos factores como la carga genetica y caracteristicas nutricionales e inmuno16gicas. El estado inmunitario de un individuo esta determinado por numerosos factores como el contacto previo bien con la infecci6n natural 0 con la vacunaci6n . • Los fac::times que pueden causar enfermedad humana son factores bio16gicos, fisicos y quimicos, asi como otros tipos, como el estres, que pueden ser mas dificiles de clasificar (tabla 2-1).
MODOS DE TRANSMISION Las enfermedades humanas no se originan de la nada. Se deben a la interacci6n entre el hospedador (una persona), el agente (p. ej., una bacteria) y el ambiente (p. ej., un suministro de agua contaminada). Aunque algunas enfermedades son de origen principalmente genetico, practicamente todas las enfermedades se deben ala interacci6n de factores geneticos y ambientales, de manera que el equilibrio exacto difiere en las diferentes enfermedades. Muchos de los principios que subyacen en la transmisi6n de las enfermedades se demuestran mas claramente utilizando como modelo las enfermedades infecciosas. Por tanto, este capitulo utiliza como ejemplo principalmente a dichas enfermedades para revisar estos principios. No obstante, los conceptos analizados tambien son aplicables a las enfermedades que no son de origen infeccioso. La enfermedad se ha descrito clasicamente como el resultado de la triada epidemio16gica que se muestra en la figura 2-1. Segun este diagrama, es el producto de la interacci6n entre el hospedador humano, el agente infeccioso 0 de otro tipo y el ambiente que ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Las enfermedades pueden transmitirse directamente 0 indirectamente. Por ejemplo, una enfermedad puede transmitirse entre personas (transmisi6n directa) a traves del contacto directo. La transmisi6n indirecta puede producirse a traves de un vehiculo comun, como el aire 0 los suministros de agua contaminados, 0 por un vector como el mosquito. En la tabla 2-2 se exponen algunos de los modos de transmisi6n. La figura 2-2 es una fotografia clasica en la que se observa la dispersi6n de goticulas despues de un estornudo. Demuestra claramente el potencial que tiene
Figura 2-1. La triada epidemiol6gica de una enfermedad.
19
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 2-1. Factores que pueden asociarse a un mayor riesgo de enfermedad en el ser humane Caracteristicas
del hospedador
Edad Sexo Raza Religi6n Costumbres Ocupaci6n laboral Perfil genetico Estado civil Antecedentes familiares Enfermedades previas Estado inmunitario
Tipos de agentes y ejemplos
Factores ambientales
Bio16gicos Bacterias, virus Quimicos Veneno, alcohol, humo Fisicos Traumatismo, radiaci6n, fuego Nutricionales Carencia, exceso
Temperatura Humedad Altitud Hacinamiento Hogar Vecindario Agua Leche Alimentos Radiaci6n Contaminaci6n del aire Ruido
TABLA 2-2. Modos de transmlslon
de la enfermedad 1. Directa a. Contacto de persona a persona 2. Indirecta a. Vehiculo comun (1) Exposici6n unica (2) Exposiciones multiples (3) Exposici6n continua b. Vector
•
un paciente de infectar a un eleva do numero de personas en un breve periodo de tiempo. Como Mims ha senalado:
Un paciente infectado puede transmitir la gripe a el catarro comun a muchos otros en el transcurso de una unica hora en una habitaci6n abarrotada. Una infecci6n oenerea tambien debe propagarse progresivamente de una persona a otra para persistir en la naturaleza, pero seria una tarea formidable transmitir una infecci6n oenerea a dicha escala/. Asi, los diferentes microorganismos se propagan de diferentes maneras, y el potencial de propagaci6n y causar brotes de un microorganismo concreto depende de las caracteristicas del microorganismo, como su tasa de crecimiento y la via por la que es transmitido de una persona a otra. La figura 2-3 es un diagrama esquematico de las superficies del cuerpo humano como lugares de infecci6n y diseminaci6n microbiana. El tracto alimentario puede considerarse como un tubo abierto que atraviesa el cuerpo y los aparatos respiratorio y urogenital se muestran como invaginaciones ciegas. Cada uno ofrece
Figura 2-2. Dispersi6n de goticulas tras un estomudo violento. (Reproducido con autorizaci6n de Jennison MW: Aerobiology 17:102, 1947. Copyright 1947 American Association for the Advancement of Science.)
oportunidades para la infecci6n. La piel es otra puerta de entrada importante para los agentes infecciosos, principalmente a traves de aranazos 0 lesiones. Entre los microorganismos que a menudo penetran a traves de la piel se encuentran los estreptococos, los estafilococos y los hongos, como la tina (circinada). A este respecto hay que tener en cuenta dos puntos: la piel no es la puerta de entrada exclusiva de muchos de estos microorganismos y las infecciones pueden adquirirse a traves de mas de una via. Las mismas vias tambien sirven de puntos de entrada de agentes no infecciosos causantes de enfermedad. Por ejemplo, las toxinas ambientales pueden ser ingeridas, inspiradas con la respiraci6n 0 absorberse directamente a traves de la piel. Las caracteristicas clinicas y epidemio16gicas de muchas enfermedades infecciosas y no infecciosas a menudo se relacionan con el punto de exposici6n al
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n de las enfermedades
CONJUNTIVA Aranazo, lesi6n Figura 2-3. Superfides
corporales como sitios de infecd6n y diseminad6n microbiana. (De MimsCA, Nash A, Stephen J: Mims' Pathogenesis of Infectious Disease, S.a ed. Londres, Academic Press, 2001.)
Capilar plEL
microorganismo 0 a la sustancia ambiental y con la puerta de entrada en el organismo.
ENFERMEDAD CLiNICA Y SUBCLiNICA Es importante tener en cuenta el amplio espectro de gravedad de la enfermedad. En la figura 2-4 se muestra el concepto «iceberg» de la enfermedad. Al igual que la mayor parte de un iceberg se encuentra por debajo d.el agua y .oculto a la vista excepto por ~l!l'~1;mt-a vi~ sible, 10 mismo ocurre con la enfermedad: tan s6lo la enfermedad clinica es facilmente visible (como se expone en la Respuesta del hospedador, parte derecha de la fig. 2-4). Las infecciones sin enfermedad clinica aparente son importantes, en especial en 10referente a la transmisi6n de la enfermedad, aunque no sean visibles clinicamente. En la parte izquierda de la figura 2-4 se observan las etapas bio16gicas correspondientes de la patogenia y la enfermedad a nivel celular. El concepto «iceberg» es importante porque no es suficiente tener
Respuesta del hospedador
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V Enfermedad 1 clasica y grave
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Maduracion viral 1 incompleta
en cuenta unicamente los casos clinicamente aparentes que observamos; por ejemplo, la mayoria de los casos de poliomielitis en la epoca anterior a la vacunaci6n eran subclinicos, es decir, muchas personas infectadas por la poliomielitis no presentaban enfermedad aparente. No obstante, eran cap aces de prop agar el virus a otros. Como resultado, no podemos comprender y explicar la diseminaci6n de la poliomielitis a no ser que reconozcamos el grupo de casos inaparentes. Bn Ia ~g.,ura2-5 se muestra el espectro de gravedad ae varias enfermeEtades. La mayoria de los casos de tuberculosis, por ejemplo, son inaparentes. Sin embargo, como los casos inaparentes pueden transmitir la enfermedad, dichos casos deben ser identificados para controlar la propagaci6n de la enfermedad. Respecto al sarampi6n, muchos casos son de gravedad moderada y s6lo unos pocos son inaparentes. En el otro extremo, sin intervenci6n, la rabia no cursa con casos inaparentes y la mayoria de los casos no tratados son mortales. Por tanto, observamos un espectro de patrones de gravedad
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Exposicion / sin union / y/oj Entrada celular /
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Figura 2-4. EI concepto «iceberg» de las enfermedades infecciosas en la celula y en el hospedador. (Adaptado de Evans AS, Kaslow RA [eds.]: Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4.a ed. Nueva York, Plenum, 1997.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
CLASE A: INFECcioN INAP ARENTE FRECUENTE Ejemplo: bacilo de la tuberculosis ~",
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Porcentaje de infecciones
100
CLASE B; ENFERMEDAD CLiNICA FRECUENTE; POCAS MUERTES Ejem~tr virus del sarampi6n
Figura 2-5. Distribuci6n de la gravedad clinica de tres clases de infecciones (no dibujadas a escala). (Adaptado de Mausner IS, Kramer S: Epidemiology: An Introductory Text. Filadelfia, WB Saunders, 1985, pag. 265.)
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Porcentaje de infecciones
100
CLASE C: INFECCIONES GENERALMENTE MORTALES
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que varia con la enfermedad. La gravedad parece estar relacionada con la virulencia del microorganismo (de 10 eficaz que sea el microorganismo produciendo la enfermedad) y con la localizacion corporal en la que el microorganismo se multiplica. Todos estos factores, asi como caracteristicas del hospedador como la respuesta inmunitaria, deben ser tenidos en cuenta para comprender c6mo se propaga la enfermedad de un individuo a otro. Al igual que con el paso de los arms ha aumE"ntaQo el conocimiento de los aspectos clinicos y bio16gicos, del mismo modo 10 ha hecho nuestra capacidad para distinguir las diferentes etapas de la enfermedad. Estas consisten en las enfermedades clinicas y no clinicas.
Enfermedad clinica La enfermedad clinic a se caracteriza por signos y sintomas.
Enfermedad no clinica (inaparente) La enfermedad no clinic a puede incluir las siguientes:
1. Enfermedad preclinica. Enfermedad que todavia no es clinicamente aparente pero que esta destinada a progresar a enfermedad clinica, 2. Enfermedad subclinica. Enfermedad que no es elinicamente aparente y no esta destinada a volverse clinicamente aparente. Este tipo de enfermedad a menudo se diagnostica por su respuesta sero16gica (anticuerpos) 0 por el cultivo del microorganismo. 3. Enfermedad persistente (cr6nica). El paciente es incapaz de «librarse» de la infecci6n y esta persiste durante anos, a veces de por vida. En los ultimos anos se ha observado un fen6meno interesante: la manifestaci6n de smtomas muchos anos despues de que una infecci6n se hubiese considerado resuelta.
Porcentaje de infecciones
V///2 Leve Moderada Grave (no mortal)
100
Mortal
Algunos adultos que se recuperaron de una poliomielitis en la infancia presentan en la actualidad cansancio y debilidad grave; esto se ha denominado sindrome post-poliomielitis en la vida adulta. Estos se han convertido asi en casos de enfermedad clinic a, aunque algo diferentes de la enfermedad inicial. 4. Enfermedad latente. Una infecci6n sin multiplicaci6n activa del microorganismo, como cuando el acido nucleico viral es incorporado al nucleo de una celula '~0m0 un p:r0¥il1US. A diferencia de la infecci6n persistente, s6lo el mensaje genetico esta presente en el hospedador, no el microorganismo viable.
ESTADO DE PORTADOR Un portador es un individuo que alberga el micro organismo pero no esta infectado segun el resultado de estudios sero16gicos (no existe respuesta de anticuerpos) ni existen pruebas de enfermedad clinica, Esta persona puede infectar a otras, aunque la infectividad a menudo es menor que con otras infecciones. El estado de portador puede ser de duraci6n limitada 0 puede ser cr6nico; puede durar meses 0 anos, Uno de los ejemplos mas conocidos de portador cr6nico fue Maria Tifoidea, portadora de Salmonella typhi, que muri6 en 1938. Durante un periodo de muchos anos trabaj6 como cocinera en el area urbana de Nueva York; se trasladaba de una casa a otra bajo nombres diferentes. Se considera que fue la causante de al menos 10 brotes de fiebre tifoidea que produjeron 51 casos y 3 muertes.
ENDEMICO, EPIDEMICO Y PANDEMICO Es necesario definir otros tres terminos: endemico, epidemico y pandemico. Endemico se define como la presencia habitual de una enfermedad en una zona
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n
z
-Encernlca-
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Epidemica))
Tiempo
Figura 2-6. Enfermedad endemica £rente a epidemica.
geografica determinada. Tambien puede hacer referencia a la aparici6n habitual de una enfermedad determinada en dicha zona. Epidemico se define como la aparici6n en una regi6n 0 en una comunidad de un grupo de enfermedades de naturaleza similar, con una frecuencia claramente superior a la normal y originada a partir de una fuente comun 0 propagada (fig. 2-6). Pandemico hace referencia a una epidemia mundial. lC6mo sabemos que la frecuencia es superior a la esperada? De hecho, lc6mo sabemos cuanto es 10 esperado? No existe una respuesta precisa a ninguna de las dos preguntas. A traves de la vigilancia continua
de las enfermedades
podemos determinar cual es la frecuencia habitual 0 esperada. Con respecto al exceso, en ocasiones una «prueba interocular» puede ser convincente: la diferencia es tan clara que salta a la vista. Dos ejemplos nos demuestran c6mo las pandemias y el miedo a las pandemias se relacionan con la creaci6n de politicas publicas, En diciembre de 1952, una densa niebla de humo (smog) descendi6 sobre Londres (fig. 2-7). Del 6 al 9 de diciembre la niebla era tan densa que la visibilidad se redujo a 9 metros en algunas partes de la ciudad. Los peatones ternan dificultades para encontrar el camino, incluso en vecindarios conocidos. En ocasiones, la gente no se veia sus propias manos 0 los pies. En la figura 2-8 se muestra la tendencia de las tasas de mortalidad y los niveles de di6xido de azufre (502) durante dicho periodo. La concentraci6n de 502 es un indicador util de los niveles generales de contaminaci6n del aire. Como se observa en la figura 2-8, la niebla se acompano de un aumento rapido de la tasa de mortalidad, que super6 claramente la tasa de mortalidad habitual. Esta tasa se mantuvo elevada durante algun tiempo despues de que desapareciese la niebla. Mas de 4.000 muertes fueron atribuidas a la niebla. Recientemente, nuevos analisis indican que des de diciembre de 1952 a febrero de 1953 se produjeron mas de 12.000 muertes:'. Muchas de estas muertes se produjeron en personas
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Figura 2-7. Fotografias diumas (10.30 a. m.) de la contaminad6n
t6xica de la gran niebla (Great smog). A, Un autobus es guiado por un polida (se observa la silueta abajo ala izquierda) con una linterna debido ala visibilidad reducida. B, La bola borrosa de color © gris anaranjado en el cielo es el sol. (A de Keystone/Hulton Archive, Getty Images. B de Central Press/Hulton Archive, Getty Images.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION 5.000
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7feb
21 feb
7 mar
21 mar
Week ending
Figura 2-8. Mortalidad semanal aproximada y concentradones de di6xido de azufre (502) en el area metropolitana de Londres, 1952-1953.(De Bell ML, Davis DL: Reassessment of the lethal London Fog of 1952: Novel indicators of acute and chronic consequences of acute exposure to air pollution. Environ Health Perspect 109[Suppl 3]:389-394,2001.)
que ya sufrian alguna enfermedad cardiovascular 0 pulmonar cr6nica. El desastre de la niebla de Londres o gran niebla (Great Smog), como se conoce, dio lugar a la aprobaci6n de leyes como los Clean Air Acts de 1956 y 1968, que prohibieron la emisi6n de humo negro y obligaron a los residentes de areas urbanas y a las fabricas a cambiar a combustible sin humo. El segundo ejemplo aborda un asunto que surgi6 en 2011 relacionado con la investigaci6n de laboratorio del virus H5N1 0 de la «gripe avian>(fig. 2-9).~ftque la transmisi6n del virus H5N1 de aparici6n natural se ha limitado principalmente a sujetos en contacto directo con animales infectados, en los casos raros en los que las personas adquieren la infecci6n a partir de animales, la enfermedad a menudo es muy grave y con frecuencia mortal. Por tanto, existe una preocupaci6n
Figura
2-9. Imagen coloreada de microscopia electr6nica
de transmisi6n del virus de la gripe aviar A H5N1 (en dorado) cultivado en celulas MDCK (en verde). (De los Centers for Disease Control and Prevention, por cortesia de Cynthia Goldsmith, Jacqueline Katz y Sherif R. Zaki.)
importante acerca de que ciertas mutaciones del virus puedan aumentar la capacidad de transmisi6n del virus a humanos, 10 que podria causar una pandemia humana. Con el fin de conocer por completo la posibilidad de dicha mutaci6n y la posibilidad de evitarla, dos laboratorios financiados por el gobierno, uno en el Erasmus Medical Center de Holanda y otro en la Universidad de Wisconsin-Madison de Estados
traves del aire. Tras analizar los dos estudios, por primera vez en su historia, el National Science Advisory Board for Biosecurity de Estados Unidos recomend6 no publicar los detalles de las metodologias empleadas en estos estudios. El comite cit6 la posibilidad de un mal uso por parte de «los que buscan hacer dano» por medio de actividades de terrorismo bio16gico.Sin embargo, otros cientificos, incluyendo miembros de un comite de expertos reunidos por la Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS), discreparon, afirmando que el trabajo era importante para los esfuerzos de salud publica para evitar una posible pandemia en humanos. En enero de 2012, los investigadores se autoimpusieron una moratoria en algunos tipos de investigaci6n sobre el virus H5N1 para dejar tiempo para que estos asuntos fueran debatidos por expertos y por el publico. Los resultados de los dos estudios fueron finalmente publicados en mayo y en junio de 20124,5. El principal aspecto no resuelto fue si los potenciales beneficios para la sociedad de estos tipos de estudios superan los riesgos de la propagaci6n incontrolada de virus mutados, debido 0 a fallos en la bioseguridad de los laboratorios (escape accidental del virus) 0 a las actividades del terrorismo bio16gico (liberaci6n intencionada del virus). Los cientificos y los legisladores
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n
deben desarrollar metodos para valorar los riesgos y los beneficios de realizar diferentes tipos de investigaciones experimentales. Ademas, estos hechos ilustran c6mo la censura y la libertad academica en la ciencia siguen siendo temas de gran importancia en la actualidad.
BROTES DE ENFERMEDAD Supongamos que un alimento se contamina por un microorganismo. Si se produce un brote en el grupo de personas que han consumido dicho alimento nos encontramos ante una exposici6n a un vehiculo comun, porque todos los casos que se han producido han sido en personas expuestas al alimento en cuesti6n. El alimento puede servirse solamente una vez, por ejemplo en un almuerzo servido por una empresa de servicio de banquetes a domicilio; esto es una exposici6n unica de las personas que 10 consumieron. 0 el alimento puede servirse mas de una vez, y por tanto son exposiciones multiples de las personas que 10consumieron mas de una vez. Cuando un suministro de agua es contaminado con aguas residuales debido a fugas en las tuberias, la contaminaci6n puede ser peri6dica (provoca exposiciones multiples como resultado de cambios de presi6n en el sistema de suministro de agua, 10 que puede causar una contaminaci6n intermitente) o continua (la fuga constante causa una eontaminaeioll persistente). El cuadro epidemio16gico resultante depende de si la exposici6n es unica, multiple 0 continua. En esta exposici6n nos centraremos en el brote con vehiculo comun y exposici6n unica, ya que los temas que vamos a exponer se observan con mayor claridad en este tipo de brote. l Cuales son las caracteristicas de este tipo de brote? En primer lugar, estos brotes son I
de las enfermedades
explosivos, es decir, existe un aumento repentino y rapido del numero de casos de una enfermedad en una poblaci6n. En segundo lugar, los casos se limitan a las personas que compartieron la exposici6n comun. Esto resulta evidente porque en la primera oleada de casos no esperariamos que la enfermedad se presentase en personas no expuestas a no ser que existiera otra fuente de la enfermedad en la comunidad. En tercer lugar, en un brote de origen alimentario, los casos raramente se presentan en personas que adquieren la enfermedad a partir de un caso primario. El motivo de la rareza relativa de dichos casos secundarios en este tipo de brote no es bien conocido. En Estados Unidos, la causa principal de enfermedades relacionadas con la comida es la contaminaci6n por norovirus (de la familia de virus Norwalk). En las ultimas decadas se ha producido un numero creciente de brotes de gastroenteritis aguda (GEA) a bordo de barcos de crucero. Durante los primeros 11 meses de 2002, los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades (CDC) recibieron notificaci6n de 21 brotes de GEA, de los cuales 9 fueron causados por norovirus, 10 que se confirm6 mediante analisis de laboratorio de muestras de heces. Uno de estos brotes se expone en la figura 2-106. El 25 de octubre, un barco con 2.882 pasajeros y 944 miem bros de la tri~ulaci6~arti6 de Espana para realizar un crucero cre 14 dfas hasfa Illorida. El 28 de octubre, un total de 70 pasajeros (2,5%) comunicaron a la enfermeria una GEA. El 2 de noviembre, un total de 106 pasajeros (5%) Y 25 miembros de la tripulaci6n (3%) comunicaron tam bien la enfermedad. En la figura 2-10 se observa el rapido aumento en el numero de casos y la disminuci6n progresiva de la curva epidemic a, tipica de los brotes con vehiculo comun y exposici6n
90~--------------------------------------------~ 80 • Pasajeros D Tripulaci6n
70
60 w 50 o
8~o
H
30
20
ienzo del
Fin del crucero
crucero
10 25 26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6
Nov
Oct Fecha de inicio
Figura 2-10. Numero de pasajeros y de miembros de la tripulad6n que acudieron a la enfermeria del barco con sintomas de gastroenteritis aguda durante un crucero de 14 dias de Espana a Florida, en fund6n de la fecha de inicio de la enfermedad, entre el 25 de octubre y el 8 de noviembre de 2002. (De los Centers for Disease Control and Prevention: Outbreaks of gastroenteritis associated with noroviruses on cruise ships-United States, 2002. MMWR51:1112-1115, 2002.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
unica. Los resultados de los analisis en las muestras de heces fueron positivos en cuatro de seis pasajeros para una cepa de norovirus diferente a la observada en brotes previos en cruceros. Los miembros de la tripulaci6n enfermos fueron puestos en cuarentena hasta que permanecieron libres de smtomas durante 72 horas, el barco fue desinfectado y se reforzaron las medidas sanitarias. En dicho barco no se produjeron brotes adicionales en cruceros posterioress. El Vessel Sanitation Program de los CDC controla los brotes en cruceros y trabaja para prevenir y controlar la transmisi6n de enfermedades a bordo de estos barcos. En su pagina web http://www.cdc.gov/nceh/vsp pueden consultarse los datos de cada brote.
una persona susceptible a la que transmitir la infecci6n; la mayoria de sus encuentros seran con personas que son inmunes. La presencia de una gran proporci6n de personas inmunes en la poblaci6n disminuye la probabilidad de que una persona con la enfermedad entre en contacto con un sujeto susceptible. LPor que es tan importante el concepto de inmunidad grupal? Cuando se realizan programas de inmunizaci6n puede no ser necesario lograr tasas de inmunizaci6n del 100% para inmunizar a toda la poblaci6n de modo eficaz. Podemos lograr una protecci6n muy efectiva inmunizando a una gran parte de la poblaci6n; la parte restante se encontrara protegida gracias a la inmunidad grupal. Para que exista inmunidad grupal, se deben cumplir ciertas condiciones. El agente causante de la enfermeINMUNIDAD Y SUSCEPTIBILIDAD dad debe limitarse a una sola especie de hospedador en la que se produce la transmisi6n y dicha transmisi6n El grado de enfermedad en una poblaci6n depende debe ser relativamente directa de un miembro de la del equilibrio entre el numero de personas en dicha especie hospedadora a otro. Si existe un reservorio en poblaci6n que son susceptibles y, por tanto, con riesgo el que el microorganismo puede existir fuera del hosde presentar la enfermedad, y el numero de personas pedador humano, la inmunidad grupal no se producira no susceptibles 0 inmunes y, por tanto, sin riesgo. porque existen otros medios de transmisi6n. Ademas, Pueden ser inmunes porque han pasado previamente las infecciones deben inducir una inmunidad total. la enfermedad 0 porque han sido vacunados. Tambien Si la inmunidad es unicamente parcial, no se creara pueden no ser susceptibles por motivos geneticos, una gran subpoblaci6n de personas inmunes en la Evidentemente, si toda la poblaci6n fuese inmune, comunidad. no se desarrollarian epidemias. l?el1O el e<[uilihrio • tGue signfHca est0~ La inmunidad grupal funciona suele verse alterado en algun punto entre inmunidad cuando la probabilidad de que una persona infectada se y susceptibilidad, y cuando se desplaza hacia la susencuentre con cualquier otro individuo de la poblaci6n ceptibilidad, la probabilidad de que se produzca un (mezcla aleatoria) es la misma. Pero si una persona se brote aumenta. Esto ha sido observado particularinfecta y todas sus interacciones son con personas susmente en poblaciones previamente aisladas que fueron ceptibles (es decir, no se produce una mezcla aleatoria expuestas a la enfermedad. Por ejemplo, en el side la poblaci6n), es probable que transmita la enfermeglo xix, Panum observ6 que el sarampi6n se presentaba dad a otras personas susceptibles. La inmunidad grupal en las islas Faroe en forma epidemica cuando los funciona de manera 6ptima cuando las poblaciones se individuos infectados entraban en contacto con la mezclan constantemente entre si, Este es un concepto poblaci6n aislada y susceptible 7. En otro ejemplo, se te6rico, porque, evidentemente, las poblaciones nunca produjeron brotes graves de faringitis estreptoc6cica se mezclan aleatoriamente por completo. Todos nosocuando llegaron nuevos reclutas susceptibles a la Base tros nos relacionamos con familiares y amigos, por Naval de los Grandes Lagos'', ejemplo, mas que con extraflos. Sin embargo, el grado de inmunidad grupal que se consigue depende de la extensi6n de la mezcla aleatoria que se produzca en la INMUNIDAD GRUPAL poblaci6n. Por tanto, podemos interrumpir la transmisi6n de una enfermedad incluso aunque no todos La inmunidad grupal se define como la resistencia de los miembros de la poblaci6n sean inmunes siempre un grupo de personas al ataque de una enfermedad a la que un porcentaje importante de la poblaci6n 10 sea. que una gran proporci6n de miembros del grupo son inmunes. Cuando un gran porcentaje de la poblaci6n es inLQue porcentaje de una poblaci6n debe ser inmune para que opere la inmunidad grupal? Este porcentaje mune, es probable que toda la poblaci6n se encuentre varia de una enfermedad a otra. Por ejemplo, en el caso protegida, no s6lo aquellos que son inmunes. LPor que del sarampi6n, que es muy contagioso, se ha estimado se produce la inmunidad grupal? Se produce porque que el 94% de la poblaci6n debe ser inmune para que la enfermedad se propaga de una persona a otra en se interrum pa la cadena de transmisi6n. cualquier comunidad. Una vez que cierta proporci6n Consideremos la vacunaci6n de la poliomielitis y de personas en la comunidad son inmunes, disminuye la inmunidad grupal. De 1951 a 1954 se produjo una la probabilidad de que una persona infectada encuentre
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n de las enfermedades
media de 24.220casos de poliomielitis paralitica al ano en Estados Unidos. Se dispone de dos tipos de vacunas. La vacuna de la poliomielitis oral (VPO) no s6lo protege a los vacunados, sino que tam bien protege a otros en la comunidad a traves de la inmunizaci6n secundaria que se produce cuando el sujeto vacunado propaga el virus de la vacuna activa a los contactos. En efecto, los contactos son inmunizados por la propagaci6n del virus a partir de la persona vacunada. Si una proporci6n suficiente de personas en la comunidad es protegida de este modo, la cadena de transmisi6n se interrumpe. Sin embargo, incluso la vacuna de poliovirus inactivados (VPI),que no produce inmunidad secundaria (no propaga el virus), puede producir inmunidad grupal si una proporci6n suficiente de la poblaci6n es inmunizada; incluso los no inmunizados estaran protegidos porque la cadena de transmisi6n en la comunidad se ha interrumpido. De 1958 a 1961 en Estados Unidos s6lo se disponia de la VPI. En la figura 2-11A se muestra el numero esperado de casos anuales si la vacuna hubiese protegido unicamente a los que recibieron la vacuna. En la figura 2-1 IE se muestra el numero de casos de poliomielitis observados realmente. Resulta claro que el numero de casos reales fue muy inferior al que cabria esperar s6lo por los efectos directos de la vacuna. La diferencia entre las dos curvas representa el efecto de la inmunidad grupal de la vacuna. Asi, los sujetos no inmunizados pueden 0btener cierta protecci6n a partir de la VPO ode la VPI.
PERioDO DE INCUBACION El periodo de incubaci6n se define como el intervalo
desde la recepci6n de la infecci6n hasta el momenta de aparici6n de la infecci6n clinica. Si usted se infecta hoy,
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intervenci6n protegiese a la comunidad. En 1377, en el puerto italiano de Ragusa, los viajeros eran detenidos en un area aislada durante treinta dias (trentini giorni) tras la llegada para ver si desarrollaban alguna infecci6n. Se observ6 que este periodo era insuficiente, por 10 que el periodo de detenci6n se alarg6 a 40 dias (quarante giorni). Este fue el origen de la palabra cuarentena.
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la enfermedad con la que se ha infectado puede que no se desarrolle durante varios dias 0 semanas. Durante este tiempo, periodo de incubaci6n, usted se encuentra completamente bien y no presenta signos de la enfermedad. LPorque no se desarrolla la enfermedad inmediatamente despues de la infecci6n?·LQuequiere decir periodo de incubaci6n? Puede reflejar el tiempo necesario para que el microorganismo se replique 10 suficiente hasta que alcanza la masa critica necesaria para que se produzca la enfermedad clinica, Probablemente tambien se relacione con la localizacion corporal en la que se replica el microorganismo, bien sea superficialmente, cerca de la superficie de la piel 0 en localizaciones mas profundas. La dosis del microorganismo infeccioso recibida en el momenta de la infecci6n tambien puede influir en la duraci6n del periodo de incubaci6n. Cuando la dosis es grande, el periodo de incubaci6n puede ser mas corto. El periodo de incubaci6n tam bien tiene interes hist6rico porque se relaciona con 10 que puede haber sido el unico avance medico asociado con la peste negra en Europa. En 1374, cuando la poblaci6n estaba aterrorizada por la peste negra, la republica veneciana nombr6 a tres oficiales para que se responsabilizaran de inspeccionar todos los barcos que atrasasen en el ]2uerto e impidieran la entrada a los
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Figura 2-11. Efecto de la inmunidad grupal, Estados Unidos, 1958-1961. A, Numero esperado de casos de poliomielitis paralitica si el efecto de la vacuna se hmitase ala poblad6n vacunada. B, Numero de casos observados como resultado de la inmunidad grupal. (Adaptado de la American Academy of Pediatrics News. Copyright 1998. De Stickle G: Observed and expected poliomyelitis in the United States, 1958-1961.Am J Public Health 54:1222-1229,1964.)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
LDurante cuanto tiempo querriamos mantener aislada a una persona? Quisieramos aislar a una persona hasta que ya no sea infecciosa para el resto. Cuando una persona se encuentra enferma desde el punto de vista clinico, tenemos por 10 general un signo claro de infecciosidad. Un problema importante surge antes de que la persona presente la enfermedad, es decir, durante el periodo de incubaci6n. Si supieramos cuando se infect6 y tambien pudieramos saber la duraci6n general del periodo de incubaci6n de la enfermedad, podriamos aislar a la persona infectada durante este periodo para evitar el contagio de la enfermedad a otros. En la mayoria de las situaciones, sin embargo, desconocemos que la persona ha sido infectada y puede que no 10 sepamos hasta que los signos clinicos de la enfermedad se ponen de manifiesto. Esto lleva a una pregunta importante: Lmerece la pena poner en cuarentena (aislar) a un paciente, como, por ejemplo, un nino con varicela? El problema es que durante al menos parte del periodo de incubaci6n, cuando una persona aun no presenta una enfermedad clinica, es capaz de transmitir la enfermedad a otros. Por tanto, existen personan que no presentan (todavia) la enfermedad, pero que han sido infectados y pueden transmitir la enfermedad. Para muchas enfermedades comunes de la infancia, cuando la enfermedad se presenta en el nino, puede que ya hay'a contagiado la enfermedad a otros. Por tanto, el -aislamiente de un paciente cuando ya presenta la enfermedad no sera necesariamente eficaz. Por otra parte, el aislamiento puede ser muy valioso. En febrero de 2003 se describi6 por primera vez una enfermedad respiratoria grave en Asia (que habia ocurrido en 2002) que fue denominada sindrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en ingles), La enfermedad se caracterizaba por fiebre
superior a 38°C, cefalea, malestar general y, tras 2-7 dias, la aparici6n de tos y dificultad respiratoria en algunos pacientes. Se demostr6 que la causa del SARS era la infecci6n por un coronavirus humano antes desconocido denominado coronavirus asociadoal SARS. El SARS parece propagarse mediante contacto estrecho de persona a persona. Como los viajes actuales, especialmente los que se realizan en avi6n, facilitan la propagaci6n rapida y extensa de las enfermedades, a los pocos meses la enfermedad se habia extendido a mas de dos docenas de paises en Norteamerica, Sudamerica, Europa y Asia. Sin embargo, des de finales de julio de 2003 dejaron de comunicarse nuevos casos y el brote se consider6 controlado. No obstante, es posible que en el futuro se produzcan de nuevo brotes de SARS. La Organizaci6n Mundial de la Salud comunic6 que en todo el mundo se produjeron 8.437 casos de SARS durante el brote de noviembre de 2002 a julio de 2003, de los que 813 fueron mortales (tabla 2-3). Las diferencias en la mortalidad de los casos (la proporci6n de casos con la enfermedad que fallecieron de la misma) entre diferentes paises son atribuibles al menos parcialmente a diferencias en la comunicaci6n incompleta y a variaciones internacionales a la hora de definir y diagnosticar el SARS. Un factor importante para controlar la epidemia fueron las medidas ener-
interpersonales de viajeros con antecedentes de viajes a regiones muy afectadas. Las diferentes enfermedades poseen diferentes periodos de incubaci6n. No existe un periodo de incubaci6n preciso para una enfermedad dada; en cambio, es caracteristico un rango de periodos de incubaci6n para dicha enfermedad. En la figura 2 -12 se muestra el rango
TABLA 2-3. Casos probables de sindrorne respiratorio agudo grave (SARS), muertes relacionadas con el SARS y casos-mortalidad del SARS por parses, 1 de noviembre de 2002 a 31 de julio de 2003 Pais Canada China China, Hong Kong Singapur Taiwan Estados unidos Vietnam Todos los demas paises Todos los paises
Numero acumulado de cas os
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Datos de la Organizad6n Mundial de la Salud, http://who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/index.html. 27 de mayo de 2013.
Consultado el
Capitulo 2 Dlnamlca de la transmisi6n de las enfermedades DIAS ENFERMIEDAD
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GRIPE RESFRIADO COMUN ADENOVIRUS DENGUE HERPES SIMPLE ENTEROVIRUS POLIOMIELITIS SARAMPION VIRUELA
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Figura 2-12. Periodos de incubaci6n de las enfermedades viricas. (De Evans AS, Kaslow RA [eds.]: Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4.a ed. Nueva York, Plenum, 1997.)
de periodos de incubaci6n de varias enfermedades. Por 10 general, la duraci6n del periodo de incubaci6n es caracteristica del microorganismo infeccioso. El periodo de incubaci6n de las enfermedades infecciosas tiene su analogo en las enfermedades no infecciosas. Por tanto, incluso cuando un individuo se hay a expuesto a un carcin6gena 0 a otl1atoX'illq,la enfermedad a menudo se manifiesta s6lo meses 0 anos despues, Por ejemplo, los mesoteliomas debidos a la exposici6n al asbesto pueden producirse 20-30 anos despues de la exposici6n. En la figura 2-13 se expone una representaci6n grafica de un brote de Salmonella typhimurium en un congreso medico en Gales en 1986. Cada barra representa el numero de casos de la enfermedad que se produjo en un punto concreto en el tiempo tras la exposici6n;
el numero de horas desde la exposici6n se muestra en el eje horizontal. Si trazamos una linea que conecte la parte superior de las barras, obtenemos la denominada curva epidemica, que se define como la distribuci6n de los tiempos de comienzo de la enfermedad. En una
incubaci6n. Esto deberia poder verse de forma intuitiva: si la infecci6n se produjo en un momenta en el tiempo, el intervalo entre dicho punto y el comienzo de cada caso es el periodo de incubaci6n en dicha persona. Como se observa en la figura 2-12, se produjo un aumento rapido, explosivo, en el numero de casos en las primeras 16 horas, 10 que sugiere una epidemia con vehiculo comun y exposici6n unica. De hecho, este patr6n es la curva clasica de un brote epidemico con
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Figura 2-13. Periodos de incubaci6n en 191 delegados afectados por un brote de Salmonella typhimurium en un congreso medico en Gales, 1986. (Adaptado de Glynn JR, Palmer SR: Incubation period, severity of disease, and infecting dose: Evidence from a Salmonella outbreak. Am J EpidemioI136:1369-1377,1992.)
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Figura 2-14. Numero de cas os representados £rente al tiempo y ellogaritmo del tiempo.
vehiculo comun y exposici6n unica (fig. 2-14, izquierda). El motivo de esta configuraci6n es desconocido. Pero posee una propiedad interesante: si la curva se traza teniendo en cuenta el logaritmo del tiempo en vez del tiempo, se obtiene una curva normal, que posee propiedades estadisticas utiles (v. fig. 2-14, derecha). Si se dibuja sobre papel grafico logaritmico normal, obtenemos una linea recta, 10 que facilita la estimaci6n del periodo de incubaci6n medio. Las tres variables criticas al investigar un brote 0 una epidemia son: 1) LCmindo tuvo lugar la exposici6n? • 2) LCmindo comenz6la enfermedad? 3) LCmilfue el periodo de incubaci6n de la enfermedad? Si conocemos dos de ellas podemos calcular la tercera.
TASA DE ATAQUE La tasa de ataque se define como: Numero de personas en riesgo en las que se produce una cierta enfermedad Numero total de personas en riesgo La tasa de ataque es util para comparar el riesgo de la enfermedad en grupos con exposiciones diferentes. La tasa de ataque puede ser especifica para una exposici6n determinada. Por ejemplo, la tasa de ataque en personas que consumieron un cierto alimento se denomina tasa de ataque especifica de alimento. Se calcula asi: Numero de personas que consumieron un cierto alimento y enfermaron Numero total de personas que consumieron dicho alimento Por 10 general, el tiempo no se especifica explicitamente en la tasa de ataque; dado que suele saberse cuanto tiempo transcurre hasta que aparecen la mayoria de
los casos tras una exposici6n, el periodo de tiempo esta implicito en la tasa de ataque. En la tabla 2-5 (pag. 36) se exponen ejemplos de calculo de tasas de ataque. Una persona que adquiere la enfermedad a partir de una exposici6n (p. ej., a partir de un alimento contaminado) se denomina caso primario. Una persona que adquiere la enfermedad tras la exposici6n a un caso primario se denomina caso secundario. La tasa de ataque secundario se define, por tanto, como la tasa de ataque en personas susceptibles que han estado
poblaci6n, y puede considerarse como una onda que se mueve a partir del caso primario. La tasa de ataque secundario a menudo se calcula en los familiares del caso indice. La tasa de ataque secundario tam bien posee aplicaci6n en enfermedades no infecciosas cuando se estudia a miembros de una familia para determinar la extensi6n con la cual una enfermedad se agrupa entre familiares de primer grado de un caso indice, 10 que puede proporcionar una hip6tesis sobre las contribuciones relativas de los factores geneticos y ambientales a la causa de una enfermedad.
EXPLORACION DE LA OCURRENCIA DE LA ENFERMEDAD Los conceptos expuestos en este capitulo forman la base para el estudio de la ocurrencia de la enfermedad. Cuando parece que una enfermedad ha ocurrido por encima de un nivel endemico y queremos investigar su ocurrencia, nos preguntamos: 2Quien fue afectado por la enfermedad? 2Cwindo ocurri6la enfermedad? 2Donde surgieron los casos? Es un hecho bien conocido que el riesgo de enfermedad se ve afectado por todos estos factores.
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n
Quien
de las enfermedades
Tos ferina La incidencia de tos ferina en Estados Unidos alcanz6 su maximo en 2004, con cifras de 8,9 casos por 100.000 habitantes, mas del doble de las comunicadas en 2003. En 1994, la incidencia era de 1,8. El numero de casos comunicados en 2004 fue el mas elevado desde 1959. Aunque los niveles de cobertura de la vacuna frente a la tos ferina son altos en la poblaci6n infantil de Estados Unidos, esta enfermedad sigue causando morbilidad. Parte de este aumento se debe a las mejoras diagn6sticas, as! como al mayor reconocimiento y comunicaci6n de los casos. Como se observa en la figura 2-16, las tasas mas bajas de tos ferina en Estados Unidos se observaron de 1979 a 1981. Aunque la incidencia en 2009 no fue tan alta como en 2004, la frecuencia aument6 entre 2008 y 2009 Y sigue siendo mas elevada que la incidencia en la decada de 1990. La ocurrencia de la tos ferina se relaciona claramente con la edad (fig. 2-17). Aunque la tasa mas elevada de
Las caracteristicas del hospedador humano se relacionan claramente con el riesgo de enfermedad. Factores como el sexo, la edad y la raza ejercen un efecto importante. Gonorrea Como se muestra en la figura 2-15, hist6ricamente la frecuencia de la gonorrea ha sido mas elevada en varones, y esta diferencia por sexo se observa al menos desde 1960 (no se expone en este grafico), Como la probabilidad de permanecer asintomatico es mas elevada en las mujeres, la enfermedad en ellas probablemente se ha comunicado en una cifra menor de la real. La frecuencia se ha ido igualando en los varones y las mujeres a 10 largo de las ultimas decadas, y, en anos recientes, la diferencia por sexo ha desaparecido practicamente, 10 que posiblemente es el resultado de un mayor cribado de las mujeres.
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Ano Figura 2-15. Gonorrea: tasa por sexo, Estados Unidos, 1990-2010. (De los Centers for Disease Control and Prevention: Sexually transmitted disease surveillance 2010. Atlanta: Ll.S.Department of Health and Human Services; 2011. http://www.cdc.gov/std/statsIO/ figures/15.htm. Consultado elll de abril de 2013.)
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION 4.000 3.600 3.200 2.800 -
§ 2.400-
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Grupo de edad (arias) Figura 2-17. Numero de casos de tos ferina declarados por grupo de edad, Estados Unidos, 2009. (De los Centers for Disease Control and Prevention: Summary of notifiable diseases, United States, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58:1-100, 2011.)
tos ferina se 0bserva en lactantes de menos de 6 meses de edad (126,9 por 100.000 habitantes), el numero de casos comunicados fue mas elevado en los ninos de 7 a 10 anos (las cifras de los casos comunicados de tos ferina se muestran en la fig. 2-17). En los ultimos anos, el porcentaje de casos totales entre los nines de 7 a 10 anos ha ido en aumento, del 13% en 2007 al 23% en 2009. Aproximadamente la mitad de los cas os de tos ferina comunicados en 2009 se produjeron en adolescentes de 10 a 19 anos y en adultos de mas de 20 anos, Aunque la causa especifica de este fen6meno es desconocida, podria deberse a la perdida de la protecci6n 5-10 anos despues de la vacunaci6n frente a la tos ferina.
Cuando Algunas enfermedades se producen con cierta periodicidad. Por ejemplo, la meningitis aseptica presenta valores maximos anualmente (fig. 2-18). A menudo dicha variaci6n temporal presenta un patr6n estacional. Por ejemplo, los cuadros diarreicos son mas frecuentes durante los meses de verano y las enfermedades respiratorias son mas frecuentes durante los meses de invierno. La cuesti6n del cuando tambien se plantea cuando se estudian las tendencias de la incidencia de una enfermedad a 10 largo del tiempo. Por ejemplo, en Estados Unidos, tanto la incidencia como el numero de fallecidos debidos al sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) aumentaron durante muchos anos, pero comenzaron a disminuir en 1996, debido principalmente a los nuevos tratamientos y a los esfuerzos en educaci6n sanitaria.
D6nde La enfermedad no se distribuye de forma aleatoria en el tiempo 0 en el espacio. Por ejemplo, en la figura 2-19 se eXRone la distribuci6n geografica de la enfermedad de Lyme en Estades Unidos, por condado, en 2009. Se observa un claro agrupamiento de casos a 10 largo de la costa noreste, en la parte norte-central del pais y en la regi6n de la costa del Pacifico. Los estados en los que se han comunicado ciclos enzooticos establecidos de Borrelia burgdorferi, el agente causal, representan el 94% de los casos. La distribuci6n de la enfermedad esta estrechamente relacionada con la del vector, la garrapata del ciervo. Un ejemplo espectacular de propagaci6n de la enfermedad se observa con el virus del Nilo Occidental (VNO) en Estados Unidos9. El VNO fue identificado y aislado por primera vez en 1937 en la regi6n del Nilo occidental de Uganda, y durante muchos anos s6lo se encontraba en el hemisferio oriental. El ciclo basico de la enfermedad es pajaro-mosquito-pajaro, Los mosquitos son infectados cuando pican a pajaros infectados. Cuando los mosquitos que pican a pajaros y seres humanos se infectan, suponen una amenaza para las personas. La mayoria de las infecciones humanas son subclinicas, pero en los ultimos anos aproximadamente 1 de cada 150 infecciones causan meningitis 0 encefalitis. El riesgo de sufrir una enfermedad neurol6gica aumenta de modo importante en las personas de mas de 50 anos, Otros smtomas son fiebre, nauseas y v6mitos, exantema, cefalea y debilidad muscular. La relaci6n casos-mortalidad, 0 la proporci6n de personas que sufren la enfermedad (casos) y que posteriormente
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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2001 2002
Figura 2-20. Actividad del virus del Nilo occidental por estado, Estados Unidos, 1999-2002. NCH, ningun caso humano. (De los Centers for Disease Control and Prevention: Provisional surveillance summary of the West Nile Virus epidemic, United States, January November, 2002. MMWR 51:1129-1133,2002.)
fallecen debido a la enfermedad, puede ser de hasta el 14%. La edad avanzada es un factor de riesgo~mp0rtal'lte de mortalidad debida al VNO. Un estudio ha encontrado que la mortalidad es nueve veces mas frecuente en pacientes de edad avanzada en comparaci6n con pacientes mas j6venes. El tratamiento es de soporte y la prevenci6n se realiza principalmente a traves del control de los mosquitos y el uso de repelentes de insectos. El seguimiento de la distribuci6n de la enfermedad depende de la vigilancia de los casos humanos y el control de casos de enfermedad 0 de muertes por la enfermedad en los pajaros y otros animales. La vigilancia se estudia con mayor detalle en el capitulo 3 (pag. 38). El VNO se identific6 por primera vez en la ciudad de Nueva York en 1999. En la figura 2-20 se muestra la rapid a propagaci6n del VNO en Estados Unidos de 1999 a 2002. En 2002 se comunicaron casos en humanos en 619 condados de 37 estados y en el distrito de Columbia. De los 3.389 casos comunicados de enfermedad asociada con el VNO, 2.354 pacientes (69%)presentaban meningoencefalitis. Analizando los datos sobre la meningoencefalitis por el VNO del brote de 2002 que se exponen en la figura 2-21, observamos que la epidemia alcanz6 su maximo en agosto, una semana antes en el sur (barras grises) que en el norte (barras azules). E19% de las personas que sufrieron una meningoencefalitis por el virus del Nilo occidental fallecieron. Aun queda mucho por aprender sobre esta enfermedad para facilitar su tratamiento, prevenci6n y control.
.org o Sur • Norte
100 . 50-
o r
~~ 19
Jun
Jul
Ago
Sep
12 Nov
Mesy semana Figura 2-21. Numero de casos de meningoencefahtis del Nilo Ocddental en humanos, por locahzad6n y semana y mes de comienzo de la enfermedad, Estados Unidos, junio-noviembre de 2012. (De los Centers for Disease Control and Prevention: Provisional surveillance summary of the West Nile Virus epidemic, United States, January-November, 2002. MMWR 51:1129-1133, 2002.)
,
INVESTIGACION DEL BROTE Las caracteristicas que acabamos de exponer constituyen el nucleo central en la investigaci6n de practicamente todos los brotes. Los pasos para investigar un brote siguen este patr6n general (tabla 2-4).
Capitulo 2 Dlnarnlca de la transmisi6n de las enfermedades
TABLA 2-4. Pasos en la lnvestlqaclon de un brote agudo La investigaci6n de un brote agudo puede ser principalmente deductiva (es decir, razonando a partir de premisas o proposiciones probadas previamente) 0 inductiva (es decir, razonando a partir de hechos particulares hasta logr r una conclusi6n general), 0 puede ser una combinaci6n de ambas. Las consideraciones importantes que hay que tener en cuenta al investigar un brote agudo de enfermedades infecciosas son la determinaci6n de que realmente el brote ha tenido lugar y la definici6n de la cantidad de poblac 6n en riesgo, la determinaci6n de la medida de la propagaci6n y el reservorio y la caracterizaci6n del microorganism Los pasos utilizados habitualmente se enumeran a continuaci6n, pero dependiendo del brote, el orden exacto puede ser diferente.
1. Definir el brote y validar la existencia de un brote. a. Definir el «numerador» (casos). (1) Caracteristicas clinicas: Lse conoce la enfermedad? (2) LCmiles son sus aspectos sero16gicos 0 culturales? (3) LSeconocen las causas parcialmente? b. Definir el «denominador»: Lcual es la poblaci6n con riesgo de presentar la enfermedad (es decir, susceptible. c. Determinar si el numero observado de casos supera claramente el numero esperado. d. Calcular las tasas de ataque.
2. Estudiar la distribuci6n de los casas en funci6n de: a. Tiempo} ... L J j Busque interacciones tiempo-Lugar u: ugar r
II_T
3. Buscar combinaciones (interacciones) de variables relevantes. 4. Plantear hip6tesis basadasen 10 siguiente: a. El conocimiento existente sobre la enfermedad (en caso de existir). b. Analogias con enfermedades de etiologia conocida. c. Hallazgos de la investigaci6n del brote.
5. Comprobar las hip6tesis.
d-ecasos yeTQITb1.@les). a. Analizar aun mas los datos existentes (e-stm.tiIDs • • b. Establecer las hip6tesis y obtener datos adicionales que puedan ser necesarios.
6. Recomendar medidas de control. a. Control del brote actual. b. Prevenci6n de brotes similares futuros.
7. Preparar un informe escrito de la investigaci6n y los hallazgos. 8. Comunicar los hallazgos a las partes implicadas en la creaci6n e implementaci6n de normativas y al publico.
Tabulacion cruzada
En la tabla 2-5 se calcula la tasa de ataque para cada Cuando nos encontramos con varios agentes causales una de las exposiciones sospechosas (bebida y ensalada posibles, como a menudo es el caso en los brotes de enfer- de huevo) en aquellos que comieron 0 bebieron los alimedades de origen alimentario, un metoda muy util para mentos (estuvieron expuestos) y en aquellos que no 10 determinar cual de los posibles agentes probablemente sea hicieron (no estuvieron expuestos). Para la bebida y la la causa es la llamada tabulaci6n cruzada. Esto 10vamos ensalada de huevo, las tasas de ataque son claramente a ilustrar en un ejemplo de un brote de enfermedad essuperiores entre los que bebieron 0 comieron el alimento treptoc6cica de origen alimentario comunicado por los sospechoso que entre los que no 10 hicieron. Sin embargo, CDC en una carcel de Florida hace algunos anost''. esta tabla no nos permite determinar que alimento fue el responsable del brote, si la ensalada de huevo 0 la bebida. En agosto de 1974, un brote de faringitis por estrepPara responder a esta pregunta, empleamos la tecnica tococos (3-hemoliticos del grupo A afect6 a 325 de 690 internos. En un cuestionario entregado a 185 internos de tabulaci6n cruzada. En la tabla 2-6 examinamos de seleccionados aleatoriamente, el 47% comunicaron nuevo las tasas de ataque de los que comieron ensalada de huevo en comparaci6n con los que no 10hicieron, pehaber presentado faringitis entre el16 de agosto y el 22 de agosto. En un segundo cuestionario, las tasas de ro esta vez 10hacemos separadamente para aquellos que ataque especificas de alimento para viveres que fueron bebieron la bebida y para aquellos que no 10hicieron. servidos a internos seleccionados aleatoriamente deObservando los datos por columnas, vemos que ;..i .~ mostraron una asociaci6n entre dos alimentos y el riesgo tanto entre los que comieron ensalada de huevo como entre los que no 10 hicieron, el hecho de beber la ~ de presentar faringitis: la bebida y la ensalada de huevo © servidas en el almuerzo del 16 de agosto (v. tabla 2-5). bebida no aumentaba la incidencia de enfermedad
secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 2-5. Tasas de ataque especificas
de alimento de los productos consumidos de 1974 en la carcel del condado de Dade, Miami
el16 de agosto
COMIERON
NOCOMIERON
% de enfermos
Producto consumido
Enfermos
Bebida Sandwiches de ensalada dehuevo
Total
% de enfermos
(tasa de ataque)
Enfermos
Total
(tasa de ataque)
p
179
264
67,8
22
50
44,0
<0,010
176
226
77,9
27
73
37,0
<0,001
De los Centers for Disease Control and Prevention: Outbreak of foodbome streptococcal disease. MMWR 23:365,1974.
TABLA 2-6. Anatlsls mediante consumidas
tabulaci6n el16 de agosto
cruzada de la ensalada de huevo y la bebida de 1974 en la carcel del condado de Dade, Miami
COMIERON ENSALADA DE HUEVO
NO COMIERON ENSALADA DE HUEVO
% de enfermos
% de enfermos
Enfermos sanos Total (tasa de ataque) Enfermos San os Total (tasa de ataque)
Tomaron bebida No tomaron 12 bebida
152
49201
75,6
19
5372
26,4
315
80,0
7
2128
25,0
- - _. - ...-~..........
.. '- .......
f909.:b~QFe.-&t,~Pt~nlicaltlis~as~.,..-¥MWR23:365,1974. De los Centers for Disease Control and PrElvEmt,i<;)llt,9uJl).Qreilk.Q{
estreptoc6cica (75,6% frente a 80% y 26,4% frente a 25%, respectivamente). Sin embargo, analizando los datos en las filas, observamos que comer la ensalada de huevo aumentaba la tasa de ataque de la enfermedad, tanto en los que bebieron la bebida (75,6% frente a 26,4 %) como en los que no la bebieron (80% frente a 25%). Por tanto, la ensalada de huevo esta claramente implicada. En el capitulo 11 se aborda con mas detalle el analisis y la interpretaci6n de la tabulaci6n cruzada. Este ejemplo demuestra el uso de la tabulaci6n cruzada en un brote de una enfermedad infecciosa transmitida por alimentos; no obstante, el metoda tiene gran aplicabilidad en cualquier enfermedad en la que se sospechen multiples factores etio16gicos. Se aborda con mayor detalle en el capitulo 15.
CONCLUSION Este capitulo ha revisado algunos conceptos basicos que subyacen en el enfoque epidemio16gico de las
-----------1.
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enfermedades contagiosas agudas. Muchos de estos conceptos pueden aplicarse igualmente bien a las enfermedades no agudas que en este momenta no parecen ser de origen infeccioso. Ademas, en un numero cada vez mayor de enfermedades cr6nicas que inicialmente se consideraba que no eran infecciosas, la infecci6n parece desempenar un cierto papel. Asi, la infecci6n por el virus de la hepatitis B es una causa importante del cancer hepatico primario. Los papilomavirus han sido implicados en el cancer cervical y el virus de Epstein-Barr se ha relacionado con la enfermedad de Hodgkin. El limite entre la epidemiologia de las enfermedades infecciosas y no infecciosas se ha borrado en muchas areas. Ademas, incluso para las enfermedades que no son de origen infeccioso, los patrones de diseminaci6n comparten una gran parte de las mismas dinamicas y los aspectos metodo16gicos para su estudio son similares. Muchos de estos temas se analizan en detalle en la secci6n II.
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 2 1. Que una enfermedad sea endemica significa: a. Que ocurre claramente por encima de la expectativa normal. b. Que esta presente habitualmente en las poblaciones humanas. c. Que afecta a un gran numero de paises simultaneamente. d. Que muestra un patr6n estacional. e. Que es prevalente en los animales. Las preguntas 2 y 3 se basan en la informacion ofrecida a continuacion: La primera tabla muestra el numero total de personas que comieron uno de los dos alimentos especificados que posiblemente estaban infectados por estreptococos del grupo A. La segullda tabla IDu6Str(1 el numero de personas enfermas (con faringitis aguda) que comieron cada una de las diferentes combinaciones especificadas de los alimentos.
Nurnero total de personas que comieron cada combinaci6n especificada de alimentos Comieron atun Comieron ensalada dehuevo No comieron ensalada dehuevo
No comieron atun
75
100
200
50
Nurnero total de personas que comieron cada combinaci6n especificada de alimentos y que posteriormente enfermaron (con faringitis aguda)
Comieron ensalada dehuevo No comieron ensalada dehuevo
Comieron atun
No comieron atun
60
75
70
15
2. LCual es la tasa de ataque de faringitis en las personas que comieron ensalada de huevo y atun? a. 60/75. b. 70/200. c. 60/135. d. 60/275. e. Ninguna de las anteriores. 3. Segun los resultados mostrados en las tablas precedentes, Lcual de los siguientes alimentos (0 combinaciones de alimentos) es mas probable que sea la causa de la infecci6n? a. 5610 el atun. b. 5610 la ensalada de huevo. c. Ni el atun ni la ensalada de huevo.
e.
4. En el estudio de un brote de una enfermedad infecciosa, resulta util dibujar la curva epidemica porque: a. Ayuda a determinar que tipo de brote se ha producido (p. ej., de una sola fuente, de persona a persona). b. Muestra si se ha producido inmunidad grupal. c. Ayuda a determinar el periodo de incubaci6n medio. d. ay c. e. a, by c. 5. LCual de las siguientes respuestas es caracteristica de un brote con vehiculo comun y exposici6n unica? a. Casos secundarios frecuentes. b. Mayor gravedad al aumentar la edad. c. Explosivo. d. Los casos comprenden personas que se han expuesto y que no se han expuesto. e. Todas las anteriores.
La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad y medidas de la morbilidad Debemos todos los grandes avances del conocimiento a aquellos que se esfuerzan en descubrir cuanto habia de todo. - James Maxwell, fisico (1831-1879) Si usted puede medir aquello de 10que habla, y puede expresarlo con un numero, sabe algo sobre el tema, pero si no puede medirlo, su conocimiento es escaso e insatisfactorio. - William Thomson, Lord Kelvin, ingeniero, matematico y fisico (1824-1907)
VIGILANCIA • Describir el importante papel de la epidemiologia en la vigilancia de las enfermedades. • Comparar las diferentes medidas de la mmbilidadt: como las tasas de incidencia, la inciElencia'" acumulada, las tasas de ataque, la prevalencia y el concepto personas-tiempo en riesgo. • Ilustrar por que los datos sobre la incidencia son necesarios para medir el riesgo. • Analizar la interrelaci6n entre la incidencia y la prevalencia. • Describir las limitaciones al definir los numeradores y los denominadores de las medidas de la incidencia y la prevalencia.
En el capitulo 2 analizamos c6mo se transmiten las enfermedades. Resulta claro a partir de dicha exposici6n que, con el fin de estudiar la transmisi6n de las enfermedades en poblaciones humanas, necesitamos ser capaces de medir la frecuencia de la ocurrencia de la enfermedad y las muertes debidas ala enfermedad. En este capitulo describiremos la vigilancia de la enfermedad en las poblaciones humanas y su importancia como fuente de informaci6n sobre la morbilidad de la enfermedad. A continuaci6n analizaremos c6mo utilizamos las tasas y las proporciones para expresar el grado de morbilidad debida a la enfermedad, y en el pr6ximo capitulo (v. cap. 4) nos ocuparemos de expresar la extensi6n de la mortalidad en terminos cuantitativos.
38
La vigilancia tiene un papel fundamental en la salud publica. La vigilancia puede servir para estudiar los cambios en Ja frecuencia de la enfermedad 0 para evaluar los eamThi0sel'llos ruveles de los factores de riesgo. Gran parte de nuestra informaci6n sobre la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad proviene de program as de vigilancia sistematica de la enfermedad. La vigilancia se emplea con mayor frecuencia en las enfermedades infecciosas, pero en los ultimos anos se ha vuelto cada vez mas importante para controlar los cambios en otros tipos de enfermedades, como malformaciones congenitas, cancer, asma e intoxicaciones quimicas, y para lesiones 0 enfermedades tras desastres naturales, como huracanes 0 terremotos. La vigilancia tambien se utiliza para controlar el grado de cobertura de las campanas de vacunaci6n y la protecci6n de una poblaci6n y para estudiar la prevalencia de microorganismos resistentes a farmacos, como el paludismo y la tuberculosis. Los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades (CDC) definieron la vigilancia epidemio16gica como la «recogida sistematica continua, el analisis y la interpretaci6n de datos sanitarios esenciales para la planificaci6n, la implementaci6n y la evaluaci6n de practicas de salud publica integradas estrechamente con la entrega rapida de estos datos a quien necesite conocerlos-". Un elemento importante de esta y de otras definiciones de vigilancia es proporcionar elementos que ayuden a la toma de decisiones con una guia
© 2 0 15. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo 3 La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad ... ________ para desarrollar e implementar las mejores estrategias para programas de prevenci6n y control de enfermedades. Con el fin de que los paises 0 estados desarrollen acciones de salud publica coordinadas, resultan esenciales los mecanismos de intercambio de informaci6n. Por tanto, son necesarias definiciones de enfermedades y criterios diagn6sticos estandarizados que puedan aplicarse en diferentes paises. Los documentos utilizados para la comunicaci6n tam bien deben ser estandarizados.
Vigilancia pasiva y activa La vigilancia pasiva hace referencia a la vigilancia en la que se utilizan los datos disponibles sobre enfermedades comunicables 0 en los que la comunicaci6n de enfermedades es obligatoria 0 solicitada, estando encargado de la comunicaci6n el proveedor de asistencia sanitaria 0 el responsable de salud del distrito. Este tipo de comunicaci6n tambien se denomina declaraci6n pasiva. La exactitud y la calidad de los datos comunicados dependen, por tanto, en gran medida de esta persona y del personal a su cargo, que a menudo se hacen cargo de esta misi6n sin fondos 0 recursos adicionales. Como resultado, es probable que se produzca infradeclaraci6n y falta de exactitud de la comunicaci6n. Para minimizar este problema, los instrumentos de comunicaci6n deben ser simRles y. breves. Cuando se utiliza la declaraci6n pasiva, los brotes loeales pueden ser pasados por alto debido a que el numero relativamente menor de casos verificados se diluye en el amplio denominador de la poblaci6n total de una provincia o pais. Sin embargo, un sistema de declaraci6n pasiva es relativamente barato y relativamente facil de des arrollar inicialmente. Ademas, como muchos paises poseen sistemas de declaraci6n pasiva para diversas enfermedades comunicables, por 10 general infecciosas, la declaraci6n pasiva permite realizar comparaciones internacionales que pueden identificar regiones que necesitan ayuda urgente, confirmar nuevos casos y proporcionar intervenciones apropiadas para el control y el tratamiento. La vigilancia activa hace referencia a un sistema en el que se contrata personal para que se encargue del proyecto del program a de vigilancia. Son contratados para realizar visitas de campo peri6dicas a instalaciones sanitarias, como clinicas y hospitales, para identificar casos nuevos de una 0 varias enfermedades 0 fallecidos debidos a la enfermedad (busqueda de casos). La vigilancia activa puede consistir en realizar entrevistas a medicos y pacientes, revisar historiales medicos y, en los paises en vias de desarrollo y en las areas rurales, inspeccionar pueblos y ciudades para detectar casos bien peri6dicamente, de modo rutinario 0 una vez se hay a comunicado un caso indice. La comunicaci6n suele ser
I
==~------
mas exacta cuando la vigilancia es activa que cuando es pasiva, ya que la vigilancia activa es llevada a cabo por personal que ha sido contratado especificamente para desempenar esa misi6n. Cuando se utiliza la vigilancia pasiva, a menudo se pide al personal existente que comunique los casos nuevos. Sin embargo, a menudo se encuentran saturados por sus responsabilidades primarias de proporcionar asistencia sanitaria y administrar los servicios de salud. Para ellos, rellenar los informes sobre los casos nuevos es una carga adicional que a menudo es considerada una tarea secundaria respecto a sus responsabilidades principales. Ademas, con la comunicaci6n activa los brotes locales por 10 general suelen ser identificados. Pero el mantenimiento de la comunicaci6n activa es mas caro que el de la pasiva y con frecuencia es mas dificil de desarrollar inicialmente. La vigilancia puede presentar problemas adicionales en los paises en vias de desarrollo. Por ejemplo, las areas que hay que vigilar pueden ser de dificil alcance y puede ser complicado mantener la comunicaci6n entre dichas areas y las autoridades centrales que deben tomar decisiones politicas y distribuir los recursos necesarios para el seguimiento y el control y la prevenci6n de la enfermedad. Ademas, las definiciones de enfermedad utilizadas en los paises desarrollados
pruebas de laboratorio y de otros recursos sofisticados necesarios para una evaluaci6n diagn6stica completa de los casos sospechosos. El resultado puede ser, por tanto, una infracomunicaci6n de casos clinicos observados. Un ejemplo de las dificultades en la vigilancia de las enfermedades utilizando datos de mortalidad es el problema de diferenciar las estimaciones de mortalidad por paludismo, uno de los mayores azotes en la actualidad, especialmente en paises pobres en vias de desarrollo. En 2004 se produjo un repunte mundial en las muertes por paludismo. Desde entonces, los fallecimientos debidos al paludismo han disminuido de manera importante, especialmente en Africa subsahariana, 10 que se ha atribuido a la expansi6n exitosa de actividades de control del vector, como el uso de mosquiteras tratadas con insecticidas para prevenir la infecci6n y las mejoras del tratamiento de los infectados. Murray y cois, publicaron un analisis en 2012 en el que comunicaron que la carga global debido a la mortalidad por paludismo, especialmente entre adultos y nines de 5 anos 0 mas, era considerablemente mayor (casi el doble) que la estimada previamente en el WorId Malaria Report de 2011 de la Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS)2. Esta disparidad en las estimaciones pone de manifiesto las dificultades a la hora de obtener datos fiables en
Seccion 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOG(CO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
ausencia de un sistema de vigilancia, un registro vital y pruebas diagn6sticas estandarizados. La vigilancia tambien puede llevarse a cabo para valorar cambios en los niveles de los factores de riesgo ambientales de la enfermedad. Por ejemplo, pueden realizarse estudios de la concentraci6n de particulas contaminantes en el aire 0 de la radiaci6n atmosferica, en especial tras la comunicaci6n de un accidente, como la explosi6n del reactor nuclear Three Mile Island en 1979 en Pensilvania, Estados Unidos, el peor accidente de fusi6n de un reactor nuclear comercial en la historia de Estados Unidos>, Dicha vigilancia puede proporcionar signos de alerta temprana acerca de una posible elevaci6n en la tasa de enfermedades asociadas con dicho agente ambiental. Por tanto, la vigilancia en busca de cambios en las tasas de las enfermedades 0 en los niveles de factores de riesgo ambientales puede servir de medida de la gravedad del accidente y apuntar a posibles soluciones para reducir dichos peligros en el futuro.
ETAPAS DE LA ENFERMEDAD EN UN INDIVIDUO Y EN UNA POBLACION Consideremos ahora los niveles de una enfermedad en una po blaci6n en un periodo de tiem po y c6mo se desplazan los individuos de un nivel de la enfermedad a otro en la po blaci6n. • En la figura 3-1 se muestra la linea temporal del desarrollo de una enfermedad en un individuo. Un individuo se encuentra sana (es decir, sin enfermedad) y en algun momenta tiene lugar el comienzo bio16gico de la enfermedad. La persona a menudo no es consciente del momenta en el tiempo en el que comienza la enfermedad. Posteriormente aparecen los sintomas, 10 que hace que el paciente bus que asistencia medica. En ciertas situaciones, la hospitalizaci6n puede ser necesaria con fines diagn6sticos y/0 terapeuticos, En cualquier caso, en algun momenta se realiza el diagn6stico y se inicia el tratamiento. A continuaci6n pueden producirse varios resultados: la curaci6n, el control de la enfermedad, la discapacidad o la muerte. (Esto se examinara con mayor detalle en el capitulo 18, en la secci6n «La historia natural de la enfermedad», ) En la figura 3-2A-D se muestra la progresi6n de la enfermedad en una poblaci6n en relaci6n con los niveles de la enfermedad y la asistencia medica. El rectangulo exterior representa la po blaci6n total (v. fig. 3-2A) Y el rectangulo menor, el subgrupo mas pequeno de enfermos (v. fig. 3-2B). A medida que una persona enferma, se desplaza desde el grupo de los enfermos al de los que buscan asistencia y al subgrupo de los hospitalizados, desde el rectangulo exterior
,RE5ULIADO; .. Curac.iO.n Control Diaca,Qa"jdatj,. IMue[te_
SALUD
A
Comienzo dela enfermedad
I
II
Srntomas Busca Diaqnosticol de asistencia Tratamiento
..
RESULTADO: Curacion ,G.!;;wtJjoL
SALUD Comienzo Srntomas Busca Diaqnostico 1 de la enfermedad de asistencia Tratamiento
IEntrevistas FUENTES DE DATOS
I Raaistros
de medicos
Registros hospitalarios
B Figura 3-1. A, La historia natural de la enfermedad. B, La historia natural de la enfermedad y algunas fuentes de datos reladonados con cada intervalo.
hasta los rectangulos progresivamente mas pequenos del diagrama, como muestran las flechas curvas (v. fig. 3-2C). Como se observa en la figura 3-2D, en
tasa de mortalidad es proporcionalmente mayor en los grupos con enfermedades mas graves, como en los hospitalizados. LQUefuentes de datos pueden utilizarse para obtener informaci6n acerca de la enfermedad de una persona? Durante el periodo de la enfermedad que precisa hospitalizaci6n, las historias clinicas y los registros hospitalarios resultan de utilidad (v. fig. 3- IE). Si la hospitalizaci6n no es necesaria, los registros del medico pueden ser la mejor fuente. Si queremos informaci6n acerca de la enfermedad incluso antes de que se busque asistencia medica, podemos 0btener dicha informaci6n del paciente, con un cuestionario 0 una entrevista. Si el paciente no puede proporcionar esta informaci6n, podemos obtenerla de un familiar 0 de alguien que conozca el estado de salud del paciente. En esta figura no se muestran los registros de las aseguradoras medicas, que en ocasiones pueden proporcionar informaci6n muy util, La fuente de datos a partir de la cual se identifican los casos influye claramente sobre las tasas que calculamos para expresar la frecuencia de la enfermedad. Por ejemplo, los registros hospitalarios no incluyen datos sobre los pacientes que obtuvieron asistencia sanitaria en las consultas de los medicos. Por tanto, cuando valoramos tasas para la frecuencia de ocurrencia de una
Capitulo 3 La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad ...
------~----~~-----
Figura 3-2. A-C, La poblad6n: progresi6n de salud a divers os grados de gravedad de la enfermedad. D, La poblad6n: ocurrencia de muertes en cada grupo. (Adaptado de White KL, Williams TF, Greenberg BG: The ecology of medical care. N Engl
J Med
265:885-892,1961.)
cierta enfermedad, debemos identificar las fuentes de los casos y determinar c6mo fueron identificados los casos. Cuando interpretamos las tasas y las comparamos con las tasas comunicadas en otras poblaciones y en otros momentos del tiempo, debemos tener en cuenta las caracteristicas de las fuentes a partir de las cuales se obtuvieron los datos. La ocurrencia de la enfermedad puede medirse utilizando tasas 0 proporciones. Las tasas nos dicen la rapidez con la que una enfermedad se esta produciendo en una poblaci6n; las proporciones nos inform an sobre la fracci6n de la poblaci6n que esta afectada. Veamos c6mo utilizamos las tasas y las proporciones para expresar la extensi6n de una enfermedad en una comunidad o en otra poblaci6n. En este capitulo estudiaremos las medidas de la enfermedad 0 morbilidad; en el capitulo 4 se analizan las medidas de la martalidad.
MEDIDAS DE LA MORBILIDAD Tasa de incidencia La tasa de incidencia de una enfermedad se define como el numero de casos nuevos de una enfermedad que se producen durante un periodo de tiempo especifico en una poblaci6n con riesgo de desarrollar una enfermedad.
Tasa de incidencia por 1.000 = N." de casos nuevos de una enfermedad que se producen en la poblaci6n durante un periodo de tiempo especifico /\ /\ N.O de personas con riesgo de sufrir la enfermedad durante dicho periodo de tiempo
.000
En esta tasa, el resultado se ha multiplicado por 1.000 para poder expresar la incidencia par 1.000 personas. La elecci6n de esta cifra es completamente arbitraria; podriamos haber empleado 10.000,1 mill6n o cualquier otra cifra. El elemento critico en la definici6n de la tasa de incidencia es el de casos NUEVaS de la enfermedad. La tasa de incidencia es una medida de los acontecimientos; la enfermedad se identifica en una persona que desarrolla la enfermedad y que no padecia la enfermedad previamente. Como la tasa de incidencia es una medida de los acontecimientos (es decir, la transici6n desde un estado de salud a uno de enfermedad), es, por tanto, una medida del riesgo. El riesgo puede ser valorado en cualquier grupo de poblaci6n, como en un grupo de edad particular, en los varones 0 en las mujeres, en un grupo profesional 0 en un grupo que hay a estado
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION 120~
--,
100
Sao Figura 3-3. Tendencias en la incidencia de cancer de tiroides infantil en Bielorrusia, Ucrania y Rusia, 1986-1994. <5 (De Bard D, Verger P, Hubert P: Chem6bil, 10 years after: § Health consequences. Epidemiol Rev 19:187-204,1997.)
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expuesto a cierto agente ambiental, como la radiaci6n o una toxina quimica. Por ejemplo, en la figura 3-3 se expone la tendencia en la incidencia del cancer de tiroides en los ninos de Bielorrusia, Ucrania y Rusia de 1986 a 1994, obtenida de datos de vigilancia tras una explosi6n en el reactor de Chernobil+. Las tasas de incidencia mas elevadas se observaron en las areas mas contaminadas: G6mel en el sur de Bielorrusia y partes del norte de Ucrania. Sin embargo, un problema en la interpretaci6n de estos datos es la posibilidad de que el aumento observado pudiera deberse al cribado intensivo que se inici6 tras el accidente. Dicho cribado podna haber identificado tumores -firoidee>s que de otro modo podnan no haber sido detectados. Sin embargo, en la actualidad existe un consenso general acerca de que el aumento observado en canceres tiroideos en nines y en adolescentes de areas expuestas ala lluvia radiactiva de Chern6bil era, de hecho, real. El denominador de la tasa de incidencia representa el numero de personas con riesgo de desarrollar la enfermedad. Para que una tasa de incidencia sea significativa, todo individuo incluido en el denominador debe tener el potencial de convertirse en parte del grupo representado en el numerador. Por tanto, si calculamos la incidencia del cancer uterino, el denominador debe incluir unicamente a mujeres, porque los varones no pueden ser parte del grupo representado en el numerador, es decir, los varones no tienen riesgo de padecer un cancer de utero. Aunque este punto parece evidente, no siempre esta tan claro, por 10 que volveremos a este tema mas adelante en la exposici6n. Otro aspecto importante del denominador es el tiempo. Las medidas de la incidencia pueden utilizar dos tipos de denominadores: personas con riesgo que son observadas durante un periodo de tiempo definido; 0, cuando toda la poblaci6n no es observada durante todo el periodo de tiempo, personas-tiempo (0 unidades de tiempo durante las que se observa a una persona). Consideremos cada una de estas dos situaciones
Personas con riesgo que son observadas durante un periodo de tiempo definido En el primer tipo de denominador de la tasa de incidencia, especificamos un periodo de tiempo y debemos conocer que todos los individuos del grupo representado por el denominador han sido seguidos durante dicho periodo completo. La elecci6n del periodo de tiempo es arbitraria: podriamos calcular la incidencia en 1 semana, 1 mes, 1 ano, la tasa de incidencia en 5 anos, etc. Lo importante es que, con independencia del periodo de tiempo utilizado en el calculo, este debe ser especificado claramente" y todos los individuos (con riesgo) incluidos en el ccHculoaenen haber sido observados durante todo el periodo. La incidencia calculada utilizando un periodo de tiempo durante el cual se considera que todos los individuos de la poblaci6n tienen riesgo respecto del resultado se denomina tam bien incidencia acumulada, que es una medida del riesgo. Cuando todas tes personas no son observadas durante todo el periodo de tiempo, personas-tiempo 0 unidades de tiempo durante las que se observa a una persona A menudo, sin embargo, todos los individuos del denominador no han sido seguidos durante todo el tiempo especificado por diversos motivos, como la perdida de seguimiento 0 el fallecimiento por una causa diferente a la que se esta estudiando. Cuando diferentes individuos son observados durante diferentes periodos de tiempo, calculamos una tasa de incidencia (denominada tambien densidad de incidencia), en la que el denominador consiste en la suma de las unidades de tiempo en las que el individuo se encontraba en riesgo y era observado. Esto se denomina personas-tiempo y a menudo se expresa en terminos de personas-meses 0 personas-anos de observaci6n. Consideremos el concepto personas-anos (pa): una persona con riesgo que es observada durante un ano = una persona-ano. Una persona con riesgo que es observada durante 5 anos = 5 personas-aries (pa).
Capitulo 3 La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad ...
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12345 ANOS Figura 3-4. Cuando todos los miembros de la poblaci6n estudiada son observados durante todo el periodo: personas-afios (pa) de observad6n.
Y 5 personas con riesgo, cada una de las cuales es obser-
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10 que genera 3 personas-anos de observaci6n durante el tercer ano (fig. 3-5G). Todos estos participantes tambien fueron observados el cuarto ano del estudio (fig. 3-5H) Y de nuevo contribuyeron con 3 personasanos de observaci6n durante el cuarto ano del estudio (fig. 3-51). Por ultimo, fijemonos en el quinto ano del estudio (fig. 3-5J). Observamos que el participante 5 s6lo fue observado durante los primeros 4 anos del estudio . Como resultado, tan s6lo quedaron 2 participantes que fueran observados en el quinto ano del estudio. Ellos contribuyeron a 2 personas-anos de observaci6n durante el quinto ano (fig. 3-5K). Como se observa en la figura 3-5L, durante los 5 anos de estudio se consiguieron 5 + 4 + 3 + 3 + 2 personas-aries de observaci6n, 10 que hace un total de 17 personas-anos de observaci6n. (Si todos los 5 participantes hubiesen sido observados durante los 5 anos del estudio, se habrian conseguido 25 personas-anos de observaci6n, como muestra la fig. 3-4.) Por tanto, si las personas en riesgo son observadas durante diferentes periodos de tiempo, la tasa de incidencia es:
vada durante s6lo 1 ano, tam bien es 5 personas-anos. Asumamos que tenemos un estudio de 5 anos y 5 personas han sido observadas durante todo el periodo (indicado por una flecha para cada persona en la fig. 3-4). En cada uno de los 5 anos del estudio, los Tasa de incidencia por 1.000 = 5 participantes son observados, por 10 que tenemos N." de casos NUEVOS de una enfermedad 5 personas-aries de observaci6n en cada uno de los que se producen en la poblaci6n durante 5 anos, logrando un total de 25 p'ersonas-an0s de obser• /\/\ vaci6n en todo el estudio. • .000 Ahora consideremos la situaci6n en la que las de tiempo de observaci6n de cada persona 5 personas con riesgo no son observadas durante los que ha sido observada durante todo el periodo 5 anos del estudio, sino que son observadas durante de tiempo 0 parte del mismo) diferentes periodos de tiempo (fig. 3-5A). En este diagram a, las dos flechas representan a 2 personas que En el capitulo 6 se analiza con mas detalle el confueron observadas durante todos los 5 anos, Las lineas cepto personas-tiempo. temporales de las otras 3 personas finalizan con una «x» roja, que indica el punto en el que termin6 la observaldentificacion de casos nuevos para calcular ci6n de cada individuo, bien porque el acontecimiento de interes ocurri6, 0 porque se perdi6 el seguimiento de la incidencia la persona 0 por otros problemas. En terminos practices, cuando deseamos calcular la inLC6mo calculamos el numero total de personascidencia, Lc6mo identificamos a todos los casos nuevos anos observados en este estudio? Miremos el primer en una poblaci6n durante un periodo de tiempo esano del estudio (fig. 3-5B).Todas las 5 personas fueron pecifico? En ciertas situaciones puede ser posible vigilar observadas durante el primer ano, por 10 que tenea toda la poblaci6n a 10 largo del tiempo con pruebas mos 5 personas-aries de observaci6n en el primer ano que pueden detectar casos de nueva aparici6n de una (fig. 5-3C). enfermedad. Sin embargo, esto a menudo no es posible y, en su lugar, se identifica una poblaci6n y se realizan Fijemonos a continuaci6n en el segundo ano del estudio (fig. 3-5D). El participante 2 s6lo fue observado pruebas de cribado para la enfermedad a nivel basal durante el primer ano, por 10 que en el segundo ano (los casos prevalentes se definen en la siguiente secci6n) s6lo tenemos 4 participantes, cada uno de los cuales (fig. 3-6). Aquellos que no presentan la enfermedad a contribuy6 en un ano de seguimiento al estudio, para nivel basal son seguidos durante el tiempo especificado un total de 4 personas-anos (fig. 3-5E). (p. ej., un ano). Posteriormente se vuelven a examinar Si observamos el tercer ano del estudio, veremospara detectar si han desarrollado la enfermedad en ;..i que el participante 3 fue observado unicamente los cuesti6n (fig. 3-7). Todos los casos identificados clara0l> sr: mente han desarrollado la enfermedad durante el pem 2 primeros anos del estudio (fig. 3-5F). Por tanto, tan © s6lo 3 participantes fueron observados en el tercer ano, riodo de 1 ano, ya que los que estan siendo observados Q) Q)
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Lque pasa si las personas en riesgo de la poblad6n son observadas durante diferentes periodos de tiempo? Calculo del concepto personas-tiempo como persona-afios (pa) observados. (VO exphcad6n en pag. 42 del texto.)
no presentaban la enfermedad al principio del ano. Por tanto, estos casos son casos nuevos 0 incidentes y sirven como numerador de la tasa de incidencia. Aunque en la mayoria de las situaciones es necesario expresar la incidencia especificando un denominador, en ocasiones el numero de casos por si solo puede ser informativo. Por ejemplo, en la figura 3-8 se expone el numero de casos esperados y observados de tuberculosis comunicados en Estados Unidos de 1980 a 1992 (tengase en cuenta que la escala del eje
vertical es logaritmica). El menor numero de casos comunicados en un ano en Estados Unidos (desde que comenz6 la comunicaci6n de casos) fue en 1985. El numero descendi6 desde 1980 hasta 1985 y la cifra muestra el numero de casos que habrian sido esperados si la disminuci6n hubiera continuado. Sin embargo, la disminuci6n se interrumpi6 abruptamente en 1985. Desde 1985 hasta 1992, el numero de casos comunicados de tuberculosis aument6 un 20%; si el descenso proyectado hubiese continuado, se habrian
Capitulo
3 La ocurrencia
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de la enfermedad:
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Figura 3-5, (cont.)
esperado aproximadamente 51.700 casos menos. Gran parte del aumento de la tuberculosis expuesto aqui se asoci6 con la infecci6n simultanea con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, incluso antes de que el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y el VIH fuesen reconocidos como problemas de salud publica importantes, la tuberculosis seguia siendo un problema grave, a ;...i menudo desatendido, especialmente en ciertas areas 0l> sr: m urbanas de Estados Unidos. Observamos c6mo incluso © un grafico en el que se representan los numeros de casos Q) Q)
sin un denominador puede ser muy util cuando no existen motivos para sospechar un cambio significativo en el denominador durante un periodo de tiempo determinado. En general, sin embargo, nuestro objetivo a la hora de calcular la incidencia es ser capaces de hacerlo con la informaci6n necesaria tanto para el numerador como para el denominador, de modo que podamos realizar comparaciones validas, En la figura 3-9 se presentan datos sobre la incidencia de cancer en Estados Unidos en varones (izquierda) y en mujeres
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
(derecha) desde 1975 hasta 2007. Como se observa aqui, la incidencia de cancer de pulmon ha estado disminuyendo en los varones y estabilizandose en las mujeres. Tras importantes aumentos en la incidencia durante muchos anos, el cancer de prostata en los varones ha estado disminuyendo desde 2001. El cancer de mama en las mujeres en Estados Unidos tam bien se caracteriza por recientes descensos des de 1998. Tras haberse mantenido estable durante varios anos, el cancer de colon y de recto ha estado disminuyendo tanto en varones como en mujeres.
IDENTIFICAR DETERMINAR Qu/EN SEGUIMIENTO INICIALMENTE TlENE LA ENFER- SOLO DE LOS UNA POBLACION: MEDAD Y Qu/EN NO: QUE NQ TENiAN ,. S Casos~A ENFERMEDAD Vjprevalent*A NIVEL BASAL:
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DESARROLLARONLA ENFERMEDA
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31 DIC
Figura 3-7. Identificaci6n de casos recien detectados de una
En ocasiones, el tiempo asociado con el denominador puede ser especificado implicitamente en vez de expltcitamente. Por ejemplo, en el capitulo 2 expusimos la investigacion de un brote de una enfermedad de origen alimentario, en el que hablamos de la tasa de ataque, que se define como el numero de personas expuestas a un alimento sospechoso que enfermaron dividido por el numero de personas expuestas a dicho alimento. La tasa de ataque no especifica explicitamente el intervalo de tiempo porque sabemos que en muchos brotes de enfermedades de origen alimentario la mayoria de los casos se producen a las pocas horas 0 unos pocos dias despues de la exposicion, Por tanto, los casos que se presentan meses despues no son considerados p'arte del mismo brote. Sin embargo, en muchas situaciones, el conocimiento actual de la biologia y la historia natural de la enfermedad no define claramente una franja temporal, por 10 que el tiempo debe especificarse explicitamente. Una consideracion mas es que la tasa de ataque no es verdaderamente una tasa, sino una proporcion, Una tasa de ataque de origen alimentario realmente nos inform a sobre la proporci6n de todas las personas que comieron un cierto alimento que enfermaron. Mas adelante seguiremos analizando el
POBLACION DEFINIDA
NO TENIAN LA ENFERMEDJWiD A NIVEL BASA
SEGUIMIENTO DE LA POBLACIOi A UNANO:
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Tasa de ataque
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SEGUIMIENTO SOLO DELOS QUE NO TENiAN LA ENFERMEDAD A NIVEL BASAL:
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enfermedad. Paso 2: seguimiento y nuevo cribado al ano para identificar casos que aparecieron durante el ano.
uso de proporciones en la evaluacion de la ocurrencia de una enfermedad.
Prevalencia La prevalencia se define como el numero de personas afectadas presentes en la poblacion en un momenta especifico dividido por el numero de personas en la poblacion en dicho momento, es decir, que prop orcion de la poblacion presenta la enfermedad en dicho •
•
Prevalencia por 1.000 = N." de casos de una enfermedad presentes en la poblacion en un momenta espectfico --;-;-r--t1rtTf'1 ------------------------------------------- ---------- x 1.000 N." de personas en la poblacion en dicho momenta especifico
Por ejemplo, si estamos interesados en conocer la prevalencia de la artritis en una comunidad determinada _
50,000...------------------, 45,000 "'g 40,000 -.£ 35,000 ro Q) 30.000 ~ « 25,000
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Figura 3-6. Identificaci6n de casos recien detectados de una
Figura 3-8. Numero esperado y observado de casos de tuber-
enfermedad. Paso 1: cribado de casos prevalentes a nivel basal. La exphcad6n se expone en la pagina 43 del texto.
culosis, Estados Unidos, 1980-1992. (De los Centers for Disease Control and Prevention: MMWR 42:696,1993.)
Capitulo 3 La ocurrencia
de la enfermedad:
Varones
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I. Vigilancia de la enfermedad ...
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Mujeres
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Ano de dlaqnostlco
Ano de diaqnostico '
Figura 3-9. Tasas de inddenda
anual de cancer ajustadas por edad entre varones y mujeres para canceres seleccionados, Estados Unidos, 1975-2007(ajustadas por edad respecto ala poblaci6n estandar de Estados Unidos del ano 2000). (De Siegel R, Ward E, Brawley 0, et al: Cancer statistics, 2011. CA Cancer J Clin 61:212-236,2011).
en una fecha concreta, podriamos visifar toaas~las casas en dicha comunidad y, por medio de entrevistas 0 de exploraciones fisicas, determinar cuantas personas tienen artritis ese dia. Este numero seria el numerador de la prevalencia. El denominador seria la poblaci6n de la comunidad en dicha fecha. LCuc:iles la diferencia entre incidencia y prevalencia? La prevalencia puede considerarse como una instantanea 0 una rebanada de la poblaci6n en un momenta en el tiempo en el que determinamos quien tiene la enfermedad y quien no. Pero haciendo esto no estamos determinando cuando apareci6 la enfermedad. Algunos individuos pueden haber desarrollado la artritis ayer, otros la semana pasada, otros el ultimo ano y algunos hace 10 0 20 anos, Por tanto, cuando estudiamos una comunidad para estimar la prevalencia de una enfermedad, por 10 general no tenemos en cuenta la duraci6n de la enfermedad. Por tanto, el numerador de la prevalencia incluye una mezcla de personas con diferentes duraciones de la enfermedad, y, como resultado, no tenemos una medida del riesgo. Si queremos evaluar el riesgo, debemos emplear la incidencia, porque, a diferencia de la prevalencia, incluye s6lo acontecimientos 0 casos nuevos y un periodo de tiempo especifico durante el que se produjeron esos acontecimientos. En las publicaciones medicas y sobre salud publica, © el termino prevalencia a menudo se usa de dos formas:
Prevaletfcia puniual. La prevalencia de la enfermedad en un momenta dado del tiempo. Este es el uso del termino prevalencia que acabamos de exponer. Prevalencia de periodo. LCuantas personas han presentado la enfermedad en cualquier momenta durante un cierto periodo de tiempo? El periodo de tiempo al que se hace referencia puede elegirse arbitrariamente (p. ej., un mes, un ano 0 un periodo de 5 anos). Algunas personas pueden haber desarrollado la enfermedad durante dicho periodo y otras puede que ya tuvieran antes la enfermedad y fallecieron 0 se curaron durante dicho periodo. La cuesti6n importante es que toda persona representada en el numerador presentaba la enfermedad en algun momenta durante el periodo especificado. En la tabla 3-1 se exponen los dos tipos de prevalencia, asi como la incidencia acumulada, empleando preguntas sobre el asma. Volviendo a la prevalencia puntual, en terminos practices, es practicamente imposible estudiar toda una ciudad en un solo dia. Por tanto, aunque conceptualmente estamos pensando en terminos de un solo momenta en el tiempo, en realidad, el estudio llevaria mucho mas tiempo. Cuando vemos la palabra prevalencia utilizada sin ningun termino que la modifique, generalmente se refiere a la prevalencia puntual; para el resto del capitulo, utilizaremos el termino prevalencia con el significado de prevalencia puntual.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 3-1. Ejemplos de prevalencia puntual
y de periodo y de incidencia acumulada en estudios de asma con entrevistas Pregunta de la entrevista Tipo de medida
lTiene asma en la actualidad? Prevalencia puntua lHa tenido asma en los Prevalencia de periodo ultimos In] anos? lHa tenido asma alguna vez? Incidencia acumulada
Consideremos la incidencia y la prevalencia. En la figura 3-10 se exponen cinco casos de una enfermedad en una comunidad en 2012. El primer caso de la enfermedad se produjo en 2011 y el paciente fallecio en 2012. El segundo caso se produjo en 2012 y continuo hasta 2013. El tercer caso se trataba de una persona que enfermo en 2012 y se curo en 2012. El cuarto caso se produjo en 2011 y el paciente se curo en 2012. El quinto caso ocurrio en 2011 y continuo a 10 largo de 2012 y 2013. En este ejemplo, consideraremos unicamente los casos (numeradores) e ignoraremos los denominadores. l Cual es el numerador para la incidencia en 2012 en este ejemplo? Sabemos que la incideheia sole>tiene en cuenta los casos nuevos y, como dos de los cinco casos se produjeron en 2012, el numerador para la incidencia en 2012 es 2. lCmil seria el numerador para la prevalencia puntual en 2012? Esto depende de cuando se haga el estudio de prevalencia (fig. 3-11). Si realizamos el estudio en mayo, el numerador sera 5. Si realizamos el estudio en julio, el numerador sera 4. Sin embargo, si realizamos el estudio en septiembre, el numerador sera 3, y si 10 realizamos en diciembre, sera 2. Por tanto, la prevalencia
depend era del momenta del ano en el que se realice el estudio. En la figura 3-12A-D se expone la relacion entre la incidencia y la prevalencia. El matraz representa una comunidad (fig. 3-12A) Y las cuentas en el matraz representan los cas os prevalentes de una enfermedad en la comunidad. l Como podemos anadir casos 0 aumentar la prevalencia? Como se observa en la figura 3-12B, podemos hacerlo a traves de la incidencia: anadiendo casos nuevos. l Que pas aria si pudieramos eliminar cuentas del matraz y disminuir la prevalencia? l Como podnamos hacerlo? Como se 0bserva en la figura 3-12C, podria conseguirse si se produjesen fallecimientos 0 curaciones. Claramente, estos dos resultados suponen una gran diferencia para el paciente; sin embargo, con respecto a la prevalencia, las curaciones y las muertes producen el mismo efecto: reducen el numero de personas enfermas en la poblacion y, por tanto, disminuyen la prevalencia. Asi, 10 que se produce es la situacion dinamica expuesta en la figura 3-12D. La adicion continua de casos nuevos (incidencia) aumenta la prevalencia, mientras que los fallecimientos 0 las curaciones la reducen. Este efecto de disminucion de la prevalencia debido a los fallecimientos 0 las curaciones es un aspecto importante en la salud publica y en la medic ina clinica. Por ejemI2l~cuando se dispuso de insulina por primera vez; l que Ol:'urrio comla prevalencia de la diabetes? La prevalencia aumento porque la diabetes no se curaba, sino que unicamente se controlaba. Muchos pacientes diabetic os que antes habrian fallecido ahora sobrevivian, por 10 que la prevalencia aumento, Esta paradoja aparente a menudo se presenta en los programas de salud publica: tras introducir una nueva intervencion de asistencia sanitaria aumenta la supervivencia 0 se detecta la enfermedad en mas personas, y el efecto neto es un aumento aparente de la prevalencia. Puede ser dificil convencer a algunas personas de que un programa es
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Figura 3-10. Ejemplo de incidencia y prevalenda: I.
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I
Curado
Figura 3-11. Ejemplo de inddencia y prevalenda: II.
Capitulo 3 La ocurrencia
de la enfermedad:
I. Vigilancia
....
de la enfermedad ...
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Incidencia
prevalencia
B Incidencia
.........
c incidenda, las muertes
Muertes Curaciones
0
Muertes Curaciones
las curadones.
exitoso si en realidad la prevalencia de la enfermedad objetivo del programa aumenta. Sin embargo, esto es justa 10 que ocurre cuando se evita la muerte y la enfermedad no se cura. Hemos afirmado que la prevalencia no es una medida del riesgo. Entonces, Lpor que molestarnos en estimar la prevalencia? La prevalencia es una medida importante y util de la carga de una enfermedad para la comunidad. Por ejemplo, Lcuantas personas en la comunidad tienen artritis? Esta informaci6n podria ayudarnos a determinar, por ejemplo, cuantas clinicas son necesarias, que tipos de servicios de rehabilitaci6n son necesarios y cuantos profesionales sanitarios son necesarios y de que tipo. La prevalencia es, por tanto, valiosa para planificar servicios sanitarios. Cuando utilizamos la prevalencia tambien queremos hacer proyecciones futuras y anticiparnos a los cambios que probablemente tengan lugar en la carga de la enfermedad. Sin embargo, si queremos encontrar la causa 0 etiologia de la enfermedad, debemos ;..i explorar la relaci6n entre la exposici6n y el riesgo de 0l> ~ la enfermedad, y, para hacer esto, necesitamos datos © sobre la incidencia. Q)
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No obstante, los datos sobre la prevalencia en ocasiones pueden ser muy utiles: pueden ser sugestivos, si no confirmatorios, en estudios sobre la etiologia de ciertas enfermedades. Por ejemplo, el asma es una enfermedad de ninos en la que es dificil medir su incidencia porque el momenta exacto de comienzo de la enfermedad (inicio) a menudo es dificil de definir y de confirmar. Por este motivo, cuando estamos interesados en las tendencias temporales y en la distribuci6n geografica del asma, la prevalencia es la medida empleada con mayor frecuencia. La informaci6n sobre la prevalencia del asma a menudo se 0btiene de declaraciones del paciente, como entrevistas 0 cuestionarios. En la figura 3-13 se expone la prevalencia actual del asma en ninos de hasta 17 anos, por estado en Estados Unidos, de 2001 a 2005. La prevalencia actual del asma se bas6 en dos preguntas: Lalgun medico u otro profesional sanitario Ie ha dicho alguna vez que (nombre del nino) tiene asma? y Ltodavia tiene asma (nombre del nino)? En conjunto, la prevalencia fue mas alta en los estados del noreste. La explicaci6n de esta observaci6n no se conoce por completo. Aunque las condiciones climato16gicas adversas y la contaminaci6n del aire
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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o 4,4-7,8% 7,9-8,5% • • D
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Figura 3-13. Prevalenda del asma en nines de 0 a 17 anos, por estado, media anual de 2001 a 2005. (De Akinbami LJ: The state of
pueden estar implicadas, otros factores tambien pueden desempenar un papel en la elevada prevalencia del asma en el noreste, como la verificaci6n mas completa de casos en el sistema de asistencia medica y la mayor prevalencia de asma en los nines de Puerto Rico que se concentran en esta regi6n. Otro ejemplo del valor de los datos de prevalencia se expone en la figura 3-14. Uno de los problemas de salud publica mas importantes y desafiantes en la actualidad en Estados Unidos y en otros paises desarrollados es la prevalencia cada vez mayor de la obesidad. La obesidad se asocia con una morbilidad y mortalidad importantes y es un factor de riesgo para enfermedades como la hipertensi6n, la diabetes tipo 2, la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular. En esta figura se expone la prevalencia de la obesidad por estado en 5 anos diferentes: 1990, 1995, 2000, 2005 Y 2010. La evoluci6n temporal es desalentadora: en 1990, la prevalencia de la obesidad en todos los estados que informaron era inferior al 15%. En 2005, la prevalencia en todos los estados excepto cuatro fue superior al 20%; en 17 estados, la prevalencia de obesidad fue igual 0 superior al 25% y tres de estos estados (Luisiana, Misisipi y Virginia Occidental) declararon una prevalencia de obesidad
superior al 30%. En 2010, ningun estado comunic6 una prevalencia inferior al 20% y 36 presentaban una prevalencia igual 0 superior a125%. En 2011, los CDC cambiaron la forma de estimar la prevalencia de la 0besidad. El resultado de dicho cambio fue que las estimaciones de 2010 y las anteriores no pueden compararse con las estimaciones posteriores a 2011 (tengase en cuenta que la fig. 3-14 no incluye datos posteriores a 2010). Una limitaci6n de estos datos (anteriores y posteriores a 2011) es que estan basados en alturas y pesos comunicados por los que responden por telefono, Se ha observado que los que responden encuestas, especialmente en las encuestas telef6nicas sobre obesidad, infravaloran su peso, exageran su altura 0 ambos. En este estudio, los participantes fueron clasificados en funci6n de su indice de mas a corporal (1MC), que se define como el peso de una persona en kilogramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros (IMC = peso [kg]/ estatura- [metros-j), Un IMC de 25 o superior se clasifica como sobrepeso y un IMC igual 0 superior a 30 se considera obesidad. El resultado es una infraestimaci6n de la prevalencia de la obesidad si nos basamos en el IMC, por 10que la verdadera
Capitulo 3 La ocurrencia
de la enfermedad:
I. Vigilancia
de la enfermedad..._~_
.... _-=-=-
IIi:!:30% Figura 3-14. Tendendas de la pre valencia de la obesidad, por estado, Estados Unidos, 1990, 1995, 2000, 2005 Y 2010; basado en la altura y el peso comunicados por el paciente. La obesidad se defini6 por un indice de mas a corporal (IMC) >30 0 un sobrepeso de alrededor de 13,64 kg para una persona de 1,63 m. (Adaptado de los Centers for Disease Control and Prevention, basado pardalmente en datos del Behavioral Risk Factor Surveillance System, http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html.VeasetambienCDC: State-specific prevalence of obesity among adults, United States, 2005. MMWR 55:985-988,2006.)
prevalencia de la obesidad por estado probablemente sea mas elevada que la que se expone en la figura 3-14. Teniendo en cuenta la tendencia descrita anteriormente y la observada en la figura 3-14, sera necesario un gran esfuerzo de salud publica y un gran compromiso para solucionar este problema de salud publica que sigue sr: empeorando ininterrum pidamente. I=< '0 'd En la tabla 3-2 se enumeran algunas fuentes positil .....N ti bles de datos estadisticos sobre la morbilidad. Cada ~ una posee sus limitaciones, debido principalmente .~ a que la mayoria de estas fuentes no estan disenadas .[ con fines de investigaci6n. Por tanto, pueden carac§ terizarse por datos incompletos 0 ambiguos y, en ..... &: ocasiones, puede que s6lo se refieran a poblaciones ;..i .~ muy seleccionadas que pueden no ser representativas de la poblaci6n en la que quisieramos generalizar los m©gs hallazgos. Q)
Problemas con las medidas de la incidencia y la prevalencia Problemas can los numeradores El primer problema es definir quien tiene la enfermedad. Un ejemplo demuestra este problema; la artritis reumatoide (AR) es una enfermedad en la que el diagn6stico a menudo es dificil, y cuando surge dicha dificultad diagn6stica, con frecuencia se convoca a grupos de expertos para crear criterios diagn6sticos . Dos de estos grupos de criterios diagn6sticos de AR son los de la New York Rheumatism Association y la American Rheumatism Association (tabla 3-3). En la figura 3-15 se muestran los resultados de una encuesta realizada en Sudbury, Massachusetts, empleando ambos grupos de criterios. Se observa que la estimaci6n de la prevalencia se ve muy afectada por el grupo de criterios que se utilice.
_
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
--
TABLA 3-2. Algunas fuentes de datos
estadisticos
sobre la morbilidad
#. 3
1. Declaraci6n de enfermedades: enfermedades contagiosas, registros de cancer. 2. Datos acumulados como resultado de tramitaci6n de seguros y planes de asistencia medica con prepago. a. Seguros sanitarios y de accidentes de grupos. b. Planes de asistencia medica prepago. c. Planes de seguros de discapacidad estatales. d. Companias de seguros de vida. e. Planes de seguros hospitalarios: Blue Cross. f. Railroad Retirement Board. 3. Asistencia publica y planes de asistencia medica financiados con impuestos. a. Asistencia publica, ayuda a ciegos, ayuda a discapacitados. b. Planes de asistencia medica estatales 0 federales c. Fuerzas armadas. d. Administraciones de veteranos. 4. Hospitales y clinicas. 5. Registros de absentismo: industria y colegios. 6. Exploraciones fisicas previas al empleo 0 peri6dicas en la industria y los colegios. 7. Programas de busquedas de casos. 8. Registros del personal militar. 9. Estudios de morbilidad en muestl1C:fS de 1110laC-ionII, • (p. ej., National Health Survey, National Cancer Surveys).
•
Clriterios de Nueva York
•
Criterios de la ARA
o_j_-----Varones
Mujeres
Figura 3-15. Porcentaje de poblaci6n diagnosticada de artritis reumatoide: criterios de Nueva York £rente a criterios de la American Rheumatism Association (ARA), Sudbury, Massachusetts, 1964. (Adaptado de O'Sullivan JB, Cathcart ES: The prevalence of rheumatoid arthritis: Follow-up evaluation of the effect of criteria on rates in Sudbury, Massachusetts. Ann Intern Med 76:573-577,1972.)
Mas recientemente se examin6 una cohorte de 1.879 varones y mujeres de 65 anos 0 mas que fueron incluidos en el Canadian Study of Health and Aging (CSHA)5. Se calcul6 la proporci6n de individuos diagnosticados de demencia utilizando seis sistemas de clasificaci6n empleados comunmente, En funci6n del sistema diagn6stico utilizado, la proporci6n de
prevalencia posee implicaciones importantes tanto para la investigaci6n como para la provisi6n de los
TABLA 3-3. Criterios de artritis reumatoide* Criterios de la American Rheumatism Association
Criterios de Nueva York
1. Rigidez matutina. 2. Dolor articular espontaneo 0 dolor con el movimiento. 3. Tumefacci6n de partes blandas de una articulaci6n. 4. Tumefacci6n de partes blandas de una segunda articulaci6n (en menos de 3 meses). 5. Tumefacci6n de partes blandas de articulaciones simetricas (excluyendo la articulaci6n interfalangica distal). 6. N6dulos subcutaneos, 7. Cambios radiol6gicos. 8. Factor reumatoide positivo en el suero.
Antecedente de episodio de tres articulaciones dolorosas en extremidadest. 2. Tumefacci6n, limitaci6n, subluxaci6n 0 anquilosis de tres articulaciones de extremidades (debe incluir una mano, la muneca 0 el pie y la simetria de un par de articulaciones y se excluyen las articulaciones interfalangicas distales, la quinta articulaci6n interfalangica proximal, la primera articulaci6n metatarsofalangica y las caderas). 3. Cambios radiol6gicos (erosiones). 4. Factor reumatoide positivo en el suero. 1.
*Una puntuaci6n de tres 0 cuatro puntos indica artritis reumatoide «probable»; cinco 0 mas puntos indican artritis reumatoide «definitiva». "Contar cada grupo articular (p. ej., las articulaciones mterfalangicas proximales) como una articulad6n, contando cada lado por separado. De O'Sullivan JB, Cathcart ES: The prevalence of rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 76:573,1972.
Capitulo 3 La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad ...
Figura 3-16. Numero de personas con demenda y prevalenda (%) en la cohorte del Canadian Study of Health and Aging (n > 1.879), diagnosticada con diferentes sistemas de clasificad6n. Las diferentes abreviaturas se refieren a manuales diagn6sticos utilizados comunmente para trastomos medicos (Datos de Erkinjuntti T, Ostbye T, Steenhuis R, et al: The effect of different diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Engl J Med 337:1667-1674, 1997.)
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13.7% 257
I
100
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DSM-IIIII
5.0% 94
DSM-IV DSM-IliR
4.9%
I I 3.1% 192 58 I I 1CD-10
ICD-9
CLiN CONS CAMDEX
SISTEMA DE CLASIFICACION
servicios sanitarios apropiados. Cuando se comunican los resultados de cualquier estudio sobre morbilidad, resulta fundamental que se especifique claramente la definici6n precisa utilizada para un caso. La decisi6n acerca de que definici6n se debe usar no siempre es sencilla. A menudo depende en gran medida del prop6sito especifico para el que el estudio ha sido realizado. El siguiente aspecto relacionado con los numeradores es el de determinar que personas deberian
ser incluidas en el numerador. lC6mo encontramos los casos? Podemos utilizar datos disponibles habitualmente 0, como se ha expuesto anteriormente en este capitulo, podemos realizar un estudio disenado especificamente para obtener datos para estimar la incidencia 0 la prevalencia. En muchos de estos estudios, los datos se obtienen a partir de entrevistas; algunas de las posibles limitaciones de los datos obtenidos a traves de entrevistas se exponen en la tabla 3-4. Lo ideal seria contar con pruebas de laboratorio u otras pruebas
TABLA 3-4. Algunas posibles fuentes de error en los estudios mediante entrevistas 1. Problemas debidos a dificultades en el dlaqnostico:
a. El que responde puede tener la enfermedad, pero puede encontrarse asintomatico y no ser consciente de la enfermedad. b. El que responde puede tener la enfermedad, puede haber presentado sintomas, pero puede que no hay a solicitado asistencia medica, por 10 que puede que no conozca el nombre de la enfermedad. c. El que responde puede tener la enfermedad, puede haber recibido atenci6n medica, pero puede que no se ha~a llegado al diagn6stico 0 no se Ie hay a transmitido 0 puede haberlo entendido incorrectamente. d. El que responde puede no recordar con precisi6n un episodio de enfermedad 0 hechos y exposiciones relacionadas con la enfermedad. 2. Problemas asociados con el que responde en el estudio:
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a. El que responde puede estar implicado en litigios acerca de la enfermedad y puede elegir no responder 0 pu de alterar su respuesta. b. El que responde puede ser reacio a proporcionar informaci6n exacta si tiene dudas de que ciertas respuestas pueden no ser del agrado del entrevistador 0 pueden suscitar un posible estigma. c. El que responde se encuentra demasiado enfermo como para poder responder. Como resultado, el que responde no es incluido en el estudio 0 se entrevista a un representante, como un familiar 0 un amigo. Los representantes, sin embargo, a menudo poseen informaci6n incompleta acerca de las exposiciones pasadas dbl entrevistado . 3. Problemas asociados con el entrevistador:
a. El que responde puede forma incorrecta. b. El entrevistador puede c. El entrevistador puede grupo de participantes
proporcionar informaci6n, pero el entrevistador puede no registrarla
0
hacerlo de
no plantear la pregunta que debe preguntar 0 puede que la plantee incorrectamente. estar sesgado al conocer la hip6tesis que se quiere estudiar y puede interrogar a un con mayor intensidad que a otro.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 3-6. Algunas notas dictadas por
72
§J
medicos para su inclusion en las historias clinicas de los paciente
CANCER DEL CUERPO UTERINO CONDADO DE ALAMEDA TASAS DE INCIDENCIA
ci o
«El paciente tiene dos hijos adolescentes, pero no otras anomalias.» «AI segundo dia la rodilla se encontraba mejor y al tercer dia habia desaparecido por completo.» «El paciente se encontraba alerta e inconsciente.» «Cuando la paciente se mare6 sus ojos rodaron por la habitacion.» «La exploraci6n rectal puso de manifiesto una glandula tiroides de tamano normal.» «Cuando fue ingresado, su coraz6n rapido se habia para do y se encontraba mejor.»
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1960
1965
1970
1975
ANO Figura 3-17. Tasas de incidenda de cancer de utero ajustadas por edad, corregidas y no corregidas en relad6n C0n la h'isterceatomia, condado de Alameda, California. (De Lyon JL, Gardner J~: The rising frequency of hysterectomy: Its effect on uterine cancer rates. Am J Epidemioll05:439-443,1977.)
confirmatorias. Sin embargo, a menudo no se dispone de estas pruebas, y, a pesar de estas limitaciones, los datos obtenidos a traves de entrevistas son muy valiosos para proporcionar informaci6n acerca de los casos nuevos.
TABLA 3-5. Algunas limitaciones
de los datos
hospitalarios 1. Los ingresos hospitalarios son selectivos en relaci6n con: a. Las caracteristicas del personal. b. La gravedad de la enfermedad. c. Los trastornos asociados. d. Las politicas de ingreso. 2. Los registros hospitalarios no estan disenados para la investigaci6n. Pueden ser: a. Incompletos, ilegibles 0 pueden haberse perdido. b. De calidad diagn6stica variable. 3. La(s) poblaci6n(es) en riesgo (denominador) por 10 general estam) mal definida(s).
Problemas can los denominadores Hay muchos factores que pueden afectar a los denominadores utilizados. Puede producirse un recuento selectivo insuficiente de ciertos grupos de la poblaci6n. Por ejemplo, en muchos recuentos de la poblaci6n se han pasado por alto a los varones j6venes de grupos etnicos minoritarios. Con frecuencia queremos determinar si un cierto grupo posee un riesgo de sufrir una enfermedad superior al esperado, de modo que puedan dir~irse las medidas preventivas apropiadas a dicho grup0. Por tanto, nos imteresan las tasas de enfermedad en diferentes grupos etnicos en vez de en toda la poblaci6n en conjunto. Sin embargo, existen diferentes formas de clasificar a la poblaci6n por grupo etnico, como el idioma, el pais de origen, la herencia 0 el grupo etnico de los progenitores. Cuando distintos estudios emplean definiciones diferentes, la comparaci6n de los resultados es dificil. Lo mas importante en cualquier estudio es que la definici6n de trabajo se establezca con claridad, de modo que ellector pueda juzgar si los resultados son realmente comparables. En una secci6n anterior hemos afirmado que, para que una tasa tenga sentido, toda la poblaci6n del grupo representado en el denominador debe tener la posibilidad de pasar al grupo representado en el numerador. Este aspecto no es sencillo. Por ejemplo, la histerectomia es una de las intervenciones quirurgicas realizadas mas comunmente en Estados Unidos. Este punto suscita dudas acerca de las tasas de cancer de utero. Si en el denominador incluimos a mujeres que han sido sometidas a una histerectomia, claramente ellas no presentan riesgo de padecer un cancer de utero. En la figura 3-17 se exponen las tasas de incidencia del cancer uterino en el condado de Alameda, California; corregidas y no corregidas en funci6n de si las mujeres estaban histerectomizadas 0 no. Observamos que las tasas corregidas son mas elevadas.j Por que? Porque en las tasas corregidas se han eliminado del denominador
Capitulo 3 La ocurrencia
de la enfermedad:
TABLA 3-7. Ejemplo htpotetlco de cribado
mediante radiografia toraclca: I. Poblaciones estudiadas y nurnero de radiografias positivas Nurnero con Poblaci6n estudiada radiografias
1.000 Hitown 1.000 Lowtown
positivas
100 60
TABLA 3-8. Ejemplo hlpotetlco de cribado
mediante radiografia toraclca: II. Prevalencia puntual Prevalencia Numero con puntual por radiografias 100.000 positivas habitantes
Poblaci6n estudiada
1.000 Hitown 1.000 Lowtown
100 60
100 60
a las mujeres que habian sido sometidas a una histerectomia. Por tanto, el denominador se reduce y la tasa aumenta. Sin embargo, en este case la 'i:endeuo:ia a 10 largo del tiempo no varia significativamente ya utilicemos las tasas corregidas 0 las no corregidas. Problemas con los datos hospitalarios Los datos de los registros hospitalarios son una de las fuentes de informaci6n mas importantes en los estudios epidemio16gicos. Sin embargo, en la tabla 3-5 se exponen algunos de los problemas que surgen al utilizar datos hospitalarios con fines de investigaci6n. En primer lugar, los ingresos hospitalarios son selectivos. Pueden ser selectivos debido a las caracteristicas del personal, la gravedad de la enfermedad, los trastornos medicos asociados y las normas de admisi6n, que varian de un hospital a otro. En segundo lugar, los registros hospitalarios no estan disenados para la investigaci6n sino para la asistencia del paciente. Los
I. Vigilancia
de la enfermedad ...
-----~---=~-------
registros pueden ser incompletos, ilegibles 0 pueden haberse perdido. La calidad diagn6stica de los registros hospitalarios, de los registros medicos y de los servicios clinicos puede variar. Por tanto, si queremos agregar pacientes de diferentes hospitales, podemos tener problemas de comparabilidad. En tercer lugar, si queremos calcular tasas, tenemos un problema para definir los denominadores, porque la mayoria de los hospitales carecen de zonas de captaci6n, es decir, areas geograficas que exijan que todas las personas de dichas areas se hospitalicen en un hospital particular, y que ninguno de fuera del area de influencia sea ingresado en ese hospital. En clave de humor, en la tabla 3-6 se muestran algunas notas que fueron dictadas por los medicos para su inclusi6n en las historias clinicas de los pacientes.
Relaci6n entre la incidencia y la prevalencia Hemos dicho que la incidencia es una medida del riesgo, no asi la prevalencia, ya que esta ultima no tiene en cuenta la duraci6n de la enfermedad. Sin embargo, entre la incidencia y la prevalencia existe una relaci6n importante: en una situaci6n estable, en la que las tasas no cambian y las entradas son iguales a las salidas, es de aplicaci6n la siguiente ecuaci6n:
Esto se demuestra en el siguiente ejemplo hipotetico, Mediante radiografias toracicas se realiz6 un cribado de tuberculosis en 2.000 personas: 1.000 son habitantes con ingresos altos de Hitown y 1.000 son habitantes con ingresos bajos de Lowtown (tabla 3-7). Los hallazgos radio16gicos fueron positivos en 100 de los habitantes de Hitown yen 60 de los habitantes de Lowtown. LPOdemos concluir, por tanto, que el riesgo de tuberculosis es mas eleva do en los habitantes de Hitown que en los de Lowtown? Claramente no, ya que 10 que estamos midiendo con una radiografia de t6rax es la prevalencia puntual de la enfermedad; desconocemos desde hace cuanto tiempo tienen la enfermedad las personas con hallazgos radio16gicos positivos (tabla 3-8). De hecho, podemos considerar un escenario hipotetico que podria
TABLA 3-9. Ejemplo hipotetico de cribado mediante radiografia toraclca:
III. Prevalencia, incidencia y duraci6n
Poblaci6n estudiada
Hitown Lowtown
Prevalencia puntual por 100.000 habitantes
100 60
Incidencia (ocurrencia/ano)
Duraci6n (anos)
4
25
20
3
Prevalencia = Incidencia x Duraci6n
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION Figura 3-18. Porcentaje de nacimientos extramaritales en Nueva Zelanda, 1962-1979, segun datos del departamento de estadistica. (Adaptado de Benfield J, Kjellstrom T: New Zealand ex-nuptial births and domestic purposes benefits in a different perspective. NZNursJ 74:28-31, 1981.)
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1960
1970
1980
1975
Ano
explicar la prevalencia mas alta en los habitantes de Hitown que no se relaciona con un riesgo mas elevado en dicha poblaci6n (tabla 3-9). Hemos expuesto que la prevalencia = incidencia X duraci6n. Asumamos que la poblaci6n de Lowtown tiene un riesgo mucho mas eleva do (incidencia) de tuberculosis que la poblaci6n de Hitown: 20 cases/ ano en los habitantes de Lowtown en
de los afectados en Hitown es mas prolongada; asi, la prevalencia de la enfermedad (incidencia X duraci6n) es mas elevada en los habitantes de Hitown que en los de Lowtown. En la figura 3-18 se muestra el porcentaje de todos los nacimientos extramaritales en Nueva Zelanda, desde 1962 a 1979. Este hecho preocup6 mucho por el
ala asistencia sanitaria y el peor estado nutricional, los habitantes de Lowtown sobreviven con sus enfermedades, de media, durante unicamente 3 anos, mientras que los habitantes de Hitown sobreviven, de media, 25 anos, En este ejemplo, la prevalencia es, por tanto, mas alta en la poblaci6n de Hitown que en la de Lowtown no porque el riesgo de la enfermedad sea mas alto en los habitantes de Hitown sino porque la supervivencia
tasa de nacimientos extramaritales; se habia producido una disminuci6n de los nacimientos totales, debido principalmente a la disminuci6n de los nacimientos en las mujeres casadas. Como resultado, los nacimientos extramaritales representaban un porcentaje mayor del total de nacimientos, aunque la tasa de nacimientos extramaritales no hubiera aumentado.
--
Figura 3-19. Nadmientos 30 de mujeres casadas y no casadas en Nueva Zelanda, 1965-1978, /\ segun datos del departamento jy de estadistica. (Adaptado de Benfield J, Kjellstrom T: New'S 20 Zealand ex-nuptial births and 0 domestic purposes benefits in a P different perspective. N Z Nurs J 74:28-31, 1981.) ,
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Capitulo 3 La ocurrencia de la enfermedad: I. Vigilancia de la enfermedad ...
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Figura 3-20. Tasas de incidenda del cancer de mama en mujeres blancas y distribud6n de casos por edad. (Datos de Cutler SJ,Young [r JL: Third National Cancer Survey: Incidence data. Natl Cancer Inst Monogr 41,1975.)
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Distribuci6n poredad
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100
2025303540455055606570758085
Edad
Este ejemplo nos ensena dos cosas: en primer lugar, una proporci6n no es una tasa, y volveremos a este punto en nuestro analisis de la mortalidad; en segundo lugar, un nacimiento puede ser considerado como un acontecimiento, al igual que el desarrollo de una enfermedad, y pueden calcularse las tasas apropiadas. Al estu~iar el n~cimiento de ninos con m~lform~ones, h~X quien prefiere hablar de la prevaleneia Ie malfmmacI0nes al nacer en vez de la incidencia de malformaciones al nacer, porque la malformaci6n estaba claramente presente (aunque a menudo no se habia diagnosticado), incluso antes del parto. Ademas, como un porcentaje de casos con malformaciones sufren un aborto antes del parto, las estimaciones de la frecuencia de malformaciones al nacimiento es probablemente una infravaloraci6n significativa de la incidencia verdadera. Por tanto, el termino «prevalencia en el nacimiento» es el que suele utilizarse. En la figura 3-20 se muestran las tasas de incidencia del cancer de mama en mujeres por edad y la distribuci6n del cancer de mama en mujeres por edad. Ign6rese por ahora el grafico de barras y considerese la linea curva. El patr6n es el de una incidencia que aumenta de modo continuo con la edad, con un cambio en la pendiente de la curva entre los 45 y los 50 anos, Este cambio se observa en muchos paises. Se ha sugerido que algo ocurre cerca del momenta de la menopausia y que el cancer de mama premenopausico y el posmenopausico pueden ser enfermedades diferentes. Observese que, incluso a edades avanzadas, la incidencia 0 el riesgo de cancer de mama sigue aumentando. Fijemonos ahora en el histograma, la distribuci6n de ;..i los casos de cancer de mama por edad. Si la incidencia 0l> ~ esta aumentando tan espectacularmente con la edad, © Lpor que en el grupo de mujeres de edad mas avanzada Q)
se producen menos del 5% de los casos? La respuesta es que existen muy pocas mujeres vivas en dicho grupo de edad, por 10 que, aunque posean un riesgo muy eleva do de presentar un cancer de mama, el grupo es tan pequeno que contribuye unicamente en una pequena proporci6n al numero total de casos de cancer de mama gue se observa en todos los grupos de edad. El hecho de que se vean tan pocos casos de cancer de mama en los grupos de edad avanzada ha contribuido a la falsa impresi6n publica de que el riesgo de cancer de mama es bajo en estos grupos y que, por tanto, no es importante realizar mamografias en las ancianas. Este es un error grave. La necesidad de cambiar la idea del publico sobre este asunto es un desafio importante de salud publica. Vemos, entonces, la importancia que tiene reconocer la diferencia entre la distribuci6n de la enfermedad 0 la proporci6n de casos y la tasa de incidencia 0 el riesgo de la enfermedad. Mapas de puntas Un metoda de estudio de las diferencias geograficas o espaciales en la incidencia es dibujar los casos sobre un mapa, de modo que cada punto represente un caso. En la figura 3-21 se muestra un mapa de puntos de la fiebre reumatica en Baltimore, de 1960 a 1964. La fiebre reumatica era frecuente en este periodo, y como se observa en el mapa, los casos se agrupaban en el interior de la ciudad, 10 que es compatible con la observaci6n realizada con frecuencia de que la fiebre reumatica se asocia estrechamente con un estado socioecon6mico bajo. Se debe senalar que el agrupamiento observado en un mapa de puntos no demuestra una incidencia mas elevada en el area del agrupamiento. Puesto que la poblaci6n tambien se agrupa en esta area, la tasa en el area de agrupamiento puede no diferir de la de
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Figura 3-21. Mapa de puntos de la distribud6n de la residencia de pacientes con fiebre reumatica, de 5-19 anos, hospitahzados por un primer ataque, Baltimore, 1960-1964. (Reproduddo de Gordis L, Lilienfeld A, Rodriguez R: Studies in the epidemiology
Figura 3-22. Mapa de puntos de padentes con fiebre reumatica, de 5-19 anos, hospitahzados por un primer ataque, Baltimore, 1977-1981. (Reproduddo con permiso de Gordis L: The virtual disappearance of rheumatic fever in the United States: Lessons in the rise and fall of disease. Circulation 72:1155-1162,1985.
Copyright © 1969,con autorizad6n de Elsevier Science Ltd.)
cualquier otra parte de la ciudad. Sin embargo, un mapa de puntos puede ofrecer pistas importantes sobre la etiologia de la enfermedad que pueden ser valoradas con estudios mas rigurosos. En la figura 3-22 se muestra el mapa de puntos de los anos 1977 a 1981. En dicha epoca. la fiebre reumatica era casi inexistente en Baltimore, aunque no se habia puesto en marcha ningun program a concertado dirigido especificamente a la erradicaci6n de la enfermedad. El agrupamiento, el fen6meno mostrado en los mapas de puntos, se describe con frecuencia. Los residentes de una comunidad pueden comunicar agrupamientos aparentes de muertes por cancer en nines. Por ejemplo, en Woburn, Massachusetts, se comunic6 un agrupamiento de casos de leucemia infantil, que fue atribuido a la contaminaci6n industrials, Este agrupamiento dio lugar a acciones judiciales", Sin embargo, muchos agrupamientos aparentes son debidos unicamente al azar, y la investigaci6n de estos grupos de casos y descartar una etiologia ambiental en 10 que parece ser una proximidad mayor de la esperada de casos de una enfermedad en el tiempo y en el espacio supone un desafio.
CONCLUSION En este capitulo hemos hecho hincapie en el importante papel que desempena la epidemiologia en la vigilancia de las enfermedades en las po blaciones humanas y la importancia de la vigilancia de la morbilidad en la planificaci6n y el desarrollo de los servicios sanitarios. Esto es un desafio especialmente en los paises en vias de desarrollo, muchos de los cuales carecen de las infraestructuras para la obtenci6n de estadisticas vitales y otros datos en poblaciones numerosas. Hemos revisado diferentes abordajes para medir la morbilidad y hemos visto que una tasa implica la especificaci6n de un numerador, un denominador con las personas en riesgo y el tiempo, ya sea de manera explicita 0 implicita. En el siguiente capitulo, nos ocuparemos de la medida de la mortalidad. En el capitulo 5 analizaremos c6mo utilizamos las pruebas diagn6sticas y de cribado para identificar individuos enfermos (incluidos en el numerador) y diferenciarlos de aquellos en la poblaci6n que no estan enfermos. En el capitulo 18 estudiaremos c6mo se utiliza la epidemiologia para la evaluaci6n de los programas de cribado.
Capitulo 3 La ocurrencia
de la enfermedad:
I. Vigilancia
de la enfermedad ...
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BIBLIOGRAFiA 1.
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 3 1. En la primera exploraci6n de 1.000 varones y 1.000 mujeres de 30 a 35 anos en Oxford, Mass., se encontr6 cefalea de tipo migrana en 5 varones y en 10 mujeres. La conclusi6n de que las mujeres presentan un riesgo de sufrir una migrana dos veces superior al de los varones en este grupo de edad es: a. Correcta. b. Incorrecta, porque se ha empleado una proporci6n para comparar las tasas en varones y en mujeres. c. Incorrecta, debido al falIo de no reconocer el efecto de la edad en los dos grupos. d. Incorrecta, porque no se aportaLl datos Il2CIl'aYea• lizar una comparaci6n 0 grupo control. e. Incorrecta, debido a que no se diferencia entre la incidencia y la prevalencia. 2. Un estudio sobre prevalencia realizado desde el 1 de enero hasta e131 de diciembre de 2012 identific6 1.000 casos de esquizofrenia en una ciudad de 2 milIones de personas. La tasa de incidencia de esquizofrenia en esta poblaci6n es de 5/100.000 habitantes / ano, l Que porcentaje de los 1.000 cas os fueron un nuevo diagn6stico en 2012?
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3. l Cual de las siguientes respuestas es una ventaja de la vigilancia activa? a. Requiere menos personal para el proyecto. b. Es relativamente barata de utilizar. c. Es mas precisa, debido a la menor carga de realizaci6n de informes de los que prestan asistencia sanitaria. d. Se basa en diferentes definiciones de la enfermedad para tener en cuenta todos los cas os. e. Los sistemas de comunicaci6n pueden organizarse con rapidez.
4. lCual seria el efecto sobre las tasas de incidencia especificas por edad del cancer de utero si las mujeres histerectomizadas fuesen excluidas del denominador de los calculos (asumiendo que en cada grupo de edad hay algunas mujeres que han sido sometidas a una histerectomia)? 8. Las tasas seguirian siendo las mismas. b. Las tasas tenderian a disminuir. c. Las tasas tenderian a aumentar. d. Las tasas aumentarian en los grupos de mujeres de e dad mas avanzada y disminuirian en los grupos de mujeres mas j6venes. No es posible determinar si las tasas aumentarian o disminuirian. 5. De 2008 a 2011 se realiz6 un estudio en la poblaci6n adulta no hospitalizada de Estados Unidos. Los resultados de este estudio se muestran a continuaci6n. Grupo de edad
18-29 anos 30-39 anos 40-49 anos 50-59 anos 60-69 anos De 70 en adelante
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Los investigadores afirmaron que en esta po blaci6n se producia un aumento del riesgo de hipertensi6n al avanzar la edad. Segun usted, la interpretaci6n de los investigadores: 8. Es correcta. b. Es incorrecta porque no se basa en tasas. c. Es incorrecta porque las tasas de incidencia no describen el riesgo. d. Es incorrecta porque utiliza la prevalencia . e. Es incorrecta porque los calculos no estan ajustados por edad.
Mas preguntas de revision en la pagina siguiente.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION Las preguntas 6 y 7 se basan en la siguiente informacion:
Poblaci6n de la ciudad de Atlantis e130 de marzo de 2012 - 183.000. N." de nuevos casos activos de TB que ocurrieron entre el Lde enero y el 30 de junio de 2012 = 26. N." de casos de TB activa segun los registros de la ciudad el 30 de junio de 2012 = 264. 6. La tasa de incidencia de casos activos de TB para el periodo de 6 meses fue de: a. 7/100.000 habitantes. b. 14/100.000 habitantes. c. 26/100.000 habitantes. d. 28/100.000 habitantes. e. 130/100.000 habitantes.
7. La tasa de prevalencia de TB activa el 30 de junio de 2012 era de: a. 14/100.000 habitantes. b. 130/100.000 habitantes. c. 144/100.000 habitantes. d. 264/100.000 habitantes. e. Ninguna de las anteriores.
La ocurrencia de la enfermedad: II. Mortalidad y otras medidas del impacto de la enfermedad Usted no muere por haber nacido, ni por haber vivido, ni por envejecer. Usted se muere de algo ... La muerte natural no existe: nada de 10 que Ie sucede a un hombre es nunca natural, ya que su presencia pone al mundo en cuestion, Todos los hombres deben morir: pero para cada hombre su muerte es un accidente e incluso, aunque 10 sepa y 10 consienta, es una violacion injustificable. - Simone de Beauvoir, escrito sobre la muerte de su madre, en Una muerte muy dulce'
• Comparar las diferentes medidas de la mortalidad, como las tasas de mortalidad, la tasa de letalidad, la mortalidad l)rC)PQrcional • y los anos potenciales de vida perdidos. • Mostrar cuando la mortalidad puede aproximarse al riesgo de la enfermedad. • Introducir aspectos que pueden surgir al comparar la mortalidad en dos 0 mas poblaciones. • Definir, calcular e interpretar tasas de mortalidad directas e indirectas ajustadas por la edad. • Introducir otras medidas del imp acto de la enfermedad. La mortalidad tiene un gran interes por varios motivos. El primero de todos es que la muerte es la ultima experiencia por la que todo ser humano esta destinado a pasar. La muerte tiene claramente una tremenda importancia para cada persona, incluyendo preguntas sobre donde y como ocurrira y si existe alguna forma de retrasarla. Desde el punto de vista del estudio de la ocurrencia de la enfermedad, expresar la mortalidad en terminos cuantitativos puede senalar diferencias en el riesgo de morir de una enfermedad entre las personas de diferentes areas geograficas y subgrupos de la poblacion, Las tasas de mortalidad sirven para medir la gravedad de la enfermedad y nos pueden ayudar a determinar si el tratamiento de una enfermedad se ha vuelto mas efectivo con el paso del tiempo. Ademas, debido al problema que a menudo surge a la hora de identificar nuevos cas os de una enfermedad, las tasas ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
de mortalidad pueden servir de sustitutos de las tasas de incidencia cuando la enfermedad estudiada es grave y mortal. Este capitulo abordara la expresion cuantitativa de lClmortalidad y el uso de dichas medidas en los esfuQim;'epiEiemiologicos .
MEDIDAS DE LA MORTALIDAD En la figura 4-1 se muestra el numero de muertes por cancer hasta el ano 2011 en Estados Unidos. Se observa claramente que el numero absoluto de personas que fallecen de cancer en 2011 esta aumentando de manera importante; sin embargo, a partir de este grafico no podemos concluir que el riesgo de morir de cancer esta aumentado, porque los unicos datos que nos ofrece el grafico son numeros de fallecimientos (numeradores), pero no contamos con los denominadores (poblacion en riesgo). Si, por ejemplo, el tamano de la poblacion estadounidense tam bien estuviese aumentando al mismo ritmo, el riesgo de morir por cancer no cambiaria. Por este motivo, si queremos abordar el riesgo de morir, debemos emplear tasas. En la figura 4-2 se muestran las tasas de mortalidad de diversos tipos de cancer en varones, de 1930 a 2007. El aumento mas espectacular se observa en las muertes por cancer de pulmon, Este aumento es claramente de proporciones epidemicas y, 10 mas tragico, es que el cancer de pulmon es una causa de muerte evitable. Afortunadamente, des de mediados de la decada de 1990, la mortalidad por cancer de pulmon ha disminuido, de modo paralelo a la reduccion previa del tabaquismo entre los varones. Otros canceres tambien son de interes, La mortalidad por cancer de prostata
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Anos Figura 4-1. Tendencia de las cifras de muertes por cancer observadas en Estados Unidos a prindpios y a mediados del siglo XX y pron6stico para el ano 2011. (Datos de la American Cancer Sodety.)
tam bien repunto a mediados de la decada de 1990 y desde entonces se ha reducido. Los canceres de colon y recto han disminuido a 10 largo de muchos anos, La tasa de mortalidad por cancer de estomago ha disminuido espectacularmente desde 1930, aunque la explicacion exacta es desconocida. Se cree que la disminucion puede ser el resultado de la mayor disponibilidad de refrigeracion, que disminuyo la necesidad de ahumar los alimentos y redujo, por tanto, la exposicion humana a los carcinogenos producidos en el proceso de ahumado. Otra causa posible es la mejora en las condiciones de higiene, que puede haber reducido las infecciones por Helicobacter pylori, que han sido implk:adas en la etiologia (causa) del cancer de estomago,
En la figura 4-3 se muestra una presentacion similar de la mortalidad por cancer en las mujeres en el periodo de 1930 a 2007. La mortalidad por cancer de mama se ha mantenido en practicamente el mismo nivel durante muchos anos, pero ha disminuido des de principios de la decada de 1990 hasta 2007. Seria deseable estudiar los cambios en la incidencia del cancer de mama. Sin embargo, dicho estudio es dificil, porque, debido a las campanas agresivas de educacion publica que fomentan la practica de mamografias y autoexploraciones mamarias, muchos de los canceres de mama detectados en la actualidad podrian haber pasado desapercibidos hace anos, Sin embargo, los datos disponibles indican que la incidencia verdadera del cancer de mama en las mujeres puede haber aumentado durante muchos anos y se ha reducido de 2001 a 2007. La mortalidad por cancer de utero ha disminuido, debido quiz a a la deteccion y diagnostico precoz. La mortalidad por cancer de pulmon ha aumentado en las mujeres, y el cancer de pulmon ha superado al cancer de mama como causa de muerte en las mujeres. En la actualidad, el cancer de pulmon es la principal causa de muerte por cancer en las mujeres. Resulta una tragedia que una causa casi totalmente prevenible de este tipo de cancer, favorecida por un habito en el estilo de vida (el tabaquismo) adoptado voluntariamente, sea la principal causa de muerte por cancer en las mujeres de Estados Unidos. El tema de la mortalidad relacionada con la edad nos
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Figura 4-2. Tasas de mortalidad por cancer en varones, Estados Unidos, 1930-2007 (ajustadas por edad segun la poblaci6n estandar de EE.UU. del ano 2000). (De American Cancer Sodety, Cancer Facts & Figures 2011. Basado en US Mortality Data, 1960 to 2007, US Mortality Vol. 1930 to 1959. National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.)
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
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Figura 4-3. Tasas de mortalidad por cancer en mujeres, Estados Unidos, 1930-2007 (ajustadas por edad segun la poblad6n estandar de EE.UU. del ano 2000). *Las tasas de cancer de utero incluyen las del cuello y el cuerpo uterino. (De American Cancer Sodety, Cancer Facts & Figures 2011. Basado en US Mortality Data, 1960 to 2007, US Mortality Vol. 1930 to 1959. National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention.)
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Figura 4-4. Tasas de mortalidad por cancer y cardiopatia en individuos de menos de 85 anos y de mas de 85 anos (ajustadas por edad segun la poblad6n estandar de EE.UU. del ano 2000). (De Siegel R, Ward E, Brawley 0, et al: Cancer statistics, 2011. CA Cancer J Oin 61:212-236, 2011. Basado en datos de US Mortality Public Use Data Tapes, 1975 to 2007, National Center for Health Statistics, © Centers for Disease Control and Prevention, 2007.) Q)
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION Neumonfa
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Otras enfermedades no contagiosas 4%*
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Figura 4-5. Principales causas de muerte en nines menores de 5 anos y en neonatos (0-27 dias) en 2008. (De Black RE, Cousens S, Johnson HL, et al, for the Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEE Global, regional, and national causes of child mortality in 2008: A systematic analysis. Lancet 375:1969-1987,2010.)
Otras infecciones 9%
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personas menores de 85 anos y en personas de 85 anos o mayores. El cancer es la principal causa de muerte en varones y mujeres menores de 85 anos, pero, por encirna de esta edad, las cardiopatias superan claramente al cancer como causa de muerte. En la figura 4-5 se exponen las causas de muerte a nivel mundial en los ninos menores de 8 anos en 2008. Las enfermedades infecciosas produjeron el 68 % de los 8,795 millones de muertes en dicho ano, con el mayor porcentaje debido a la neumonia, la diarrea y el paludismo. El 41% de las muertes fueron atribuidas a la mortalidad neonatal, de las que las complicaciones de los partos pretermino, la asfixia en el parto, la sepsis y la neumonia fueron las causas principales.
menores de 10 anos, podemos calcular una tasa especificamente para dicho grupo: Tasa de mortalidad anual por todas las causas en nines menores de 10 anos (por 1.000 habitantes) = N." de muertes por todas las causas en un ano en ninos menores de 10 anos '-~+---t"lrftft
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Tasas de mortalidad l C6mo se expresa la mortalidad en terminos cuantitativos? Examinemos algunos tipos de tasas de mortalidad. La primera es la tasa de mortalidad anual, 0 tasa de mortalidad, por todas las causas: Tasa de mortalidad anual por todas las causas (por 1.000 habitantes) = N." total de muertes por todas las causas en 1 ano -------------------------------------- =--------------------------------------------------
poblaci6n del grupo representada en el denominador debe tener la posibilidad de entrar en el grupo representado en el numerador. Puede que no siempre estemos interesados en una tasa para toda la poblaci6n; quiza estemos interesados
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N." de personas en la poblaci6n a mitad de ano Observese que, como la poblaci6n cambia a 10 largo del tiempo, el numero de personas en la poblaci6n a mitad de ano suele usarse como una aproximaci6n. Los mismos principios mencionados en el analisis de la morbilidad son aplicables al de la mortalidad: para que una tasa de mortalidad tenga sentido, toda la
N." de nines menores de 10 anos en la poblaci6n a mitad de ano
Observese que, al poner una restricci6n, como la edad, por ejemplo, la misma restricci6n debe aplicarse al numerador y al denominador, de modo que todas las personas del grupo del denominador estaran en riesgo de entrar en el grupo del numerador. Cuando dicha restricci6n se aplica a una tasa, se denomina tasa especifica. La tasa anterior es, por tanto, una tasa de mortalidad
especifica de edad. Tambien podriamos establecer una restricci6n en una tasa especificando un diagn6stico y, por tanto, limitar la tasa a las muertes debidas a una cierta enfermedad, es decir, una tasa especifica de causa 0 especifica de enfermedad. Por ejemplo, si estamos interesados en la mortalidad debida al cancer de pulm6n, podriamos calcularla del siguiente modo:
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
con precision cuando comenzo el proceso de la enfermedad. Por ejemplo, muchos pacientes con artritis no pueden recordar cuando comenzo el dolor articular. En ---------------------------- =------------------------ =---------------------------------- X 1.000 la practica, por tanto, a menudo utilizamos los datos del N." de personas en la poblacion a mitad de ano diagnostico como una medida sustituta de la fecha de Tambien podemos plantear restricciones en mas de comienzo de la enfermedad, porque la fecha exacta una caracteristica simultaneamente (p. ej., edad y causa del diagnostico por 10 general puede documentarse de muerte) del siguiente modo: a partir de los registros medicos disponibles.) Cuando la informacion se obtiene de la poblacion, se debe desTasa de mortalidad anual por leucemia tacar que, si la enfermedad en cuestion es grave, la fecha en nines menores de 10 anos en la que se realizo el diagnostico puede haber sido (por 1.000 habitantes) = una fecha que marco la vida del paciente y, por tanto, N. ° de m uertes por leucemia en dificil de olvidar. un ano en ninos menores de 10 anos l -------------------------------------X 1.000 l Cual es la diferencia entre la tasa de letalidad y la N." de nines menores de 10 anos en tasa de mortalidad? En la tasa de mortalidad, el denola poblacion a mitad de ano minador representa a toda la poblacion con riesgo de morir de la enfermedad, incluyendo tanto a los que El tiempo tambien debe especificarse en toda tasa presentan la enfermedad como a los que no la presentan de mortalidad. La mortalidad puede calcularse en un (pero que tienen riesgo de padecerla). Sin embargo, en la periodo de 1 ano, 5 anos 0 mas. El periodo seleccionado tasa de letalidad, el denominador se limita a los que ya es arbitrario, pero debe especificarse con precision. padecen la enfermedad. Por tanto, la tasa de letalidad es una medida de la gravedad de la enfermedad. Tambien Tasa de letalidad sirve para medir los beneficios de un nuevo tratamienDebemos diferenciar entre tasa de mortalidad y tasa de to: a medida que el tratamiento mejora, es de esperar letalidad. La tasa de letalidad se calcula del siguiente que la tasa de letalidad disminuya. Habra observado que modo: la tasa de letalidad no es una tasa, sino un porcentaje Tasa de letalidad (porcentaje) = (de a<:wellosque padecen la enfermedad). Lo iaeaI es que el numerador de la tasa de letalidad N." de sujetos que mueren durante un pefie>ao se limite a las muertes debidas a esa enfermedad. Sin de tiempo especifico tras el comienzo embargo, no siempre es facil diferenciar las muertes _______ ~_~~~i.?£~~~!i~-~~~l~-~~!~!~~.9.:.~~------xlOO debidas a esa enfermedad de las muertes debidas N. ° de sujetos con la enfermedad especifica a otras causas. Por ejemplo, una persona alcoholica En otras palabras, 2,que porcentaje de personas que puede morir en un accidente de trafico: sin embargo, tienen cierta enfermedad fallecen en un tiem po deterla muerte puede estar relacionada 0 no con el consumo minado tras el diagnostico de dicha enfermedad? (De de alcohol. manera ideal, quisieramos utilizar la fecha de comienFijemonos en un ejemplo hipotetico para aclarar zo de la enfermedad como el comienzo del periodo la diferencia entre mortalidad y letalidad (tabla 4-1). de tiempo especifico en el numerador. Sin embargo, Asumamos que en una poblacion de 100.000 persola fecha de comienzo de la enfermedad a menudo es nas, 20 tienen la enfermedad X. En un ano, 18 personas dificil de estandarizar, ya que muchas enfermedades fallecen por dicha enfermedad. La mortalidad es muy evolucionan insidiosamente a 10 largo de un periodo baja (0,018%) porque la enfermedad es rara; sin emde tiempo prolongado. Como resultado, en muchas bargo, cuando una persona presenta la enfermedad, la enfermedades cronicas puede ser dificil determinar probabilidad de morir es alta (90%). Tasa de mortalidad anual por cancer de pulmon (por 1.000 habitantes) = N." de muertes por cancer de pulmon en un ano
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Suponga una poblacion de 100.000 habitantes, de los cuales 20 estan enfermos con la enfermedad X y, en un ano, 18 de los 20 mueren de dicha enfermedad . . 18 La tasa de mortalidad de la enfermedad X =--------= 0,0001800,018%
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Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Mortalidad proporcional Otra medida de la mortalidad es la mortalidad prop orcional, que no es una tasa. La mortalidad proporcional por enfermedades cardiovasculares en Estados Unidos en el ano 2010 se define asi: Mortalidad proporcional por enfermedades cardiovasculares en EE.UU. en el ano 2010 (porcentaje) = N." de muertes por enfermedades cardiovasculares en EE.UU. en 2010 ------------------------------------- )(l()()
Total de muertes en EE.UU. en 2010
En otras palabras, de todas las muertes en Estados Unidos, 2,que proporci6n se debi6 a enfermedades cardiovasculares? En la figura 4-6 se muestra la mortalidad proporcional por cardiopatias por grupo de edad. En cada grupo de edad, la barra completa repre-
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senta todas las muertes (100%) Y las muertes debidas a cardiopatia se indican con la porci6n azul oscuro. Observamos que la proporci6n de muertes debidas a cardiopatia aumenta con la edad. Sin embargo, esto no indica que el riesgo de muerte por cardiopatia tam bien este aumentando. Esto se demuestra en los siguientes ejemplos. La tabla 4-2 muestra todas las muertes y las muertes debidas a cardiopatia en dos comunidades, A y B. La mortalidad por todas las causas en la comunidad A es el doble que en la comunidad B. Cuando nos fijamos en la mortalidad proporcional, observamos que e110% de las muertes en la comunidad A y e120% de las muertes en la comunidad B se deben a cardiopatias. 2,Significa esto que el riesgo de morir de una cardiopatia es dos veces mas alto en la comunidad B que en la A? La respuesta es no. Cuando se calculan las tasas de mortalidad
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Figura 4-6. Muertes por cardiopatia como porcentaje de las muertes por todas las causas, por grupo de edad, Estados Unidos, 2008. (De National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. US Department of Health and Human Services, Washington, DC, 2012.)
TABLA 4-2. Oomparacion entre tasa de mortalidad y la mortalidad
1. Muertes por cardiopatias
proporcional:
en dos comunidades Comunidad A
Comunidad B
Tasa de mortalidad por todas las causas Mortalidad proporcional por cardiopatia
30/1.000 10%
15/1.000 20%
Tasa de mortalidad por cardiopatia
3/1.000
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Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
TABLA 4-3. Ejemplo htpotetlco de las tasas de mortalidad y mortalidad proporcional
en dos periodos PERioDO
TEMPRANO
PERioDO
TARDio
Tasa de mortalidad
Mortalidad proporcional
Tasa de mortalidad
Mortalidad proporcional
Cardiopatia Cancer
40/1.000 20/1.000
50% 25%
80/1.000 20/1.000
66,7% 16,7%
Todas las demas causas Todas la muertes
20/1.000
25% 100%
20/1.000 120/1.000
16,7% 100,0%
Causa de muerte
Periodo temprano
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Periodo tardio
causas 25% 1------4
Cardiopatia 50%
66,7%
Figura 4-7. Ejemplo hipotetico de mortalidad proporcional: cambios en la mortalidad proporcional por cardiopatia, cancer y otras causas desde el periodo temprano al periodo tardio.
Cancer 25%
por cardiopatias (10% de 30/1.000 y 20% de 1i{1.000), vemos que las tasas de mortalidad son iClenticas. Si observamos un cambio en la mortalidad proporcional por cierta enfermedad a 10 largo del tiempo, el cambio puede deberse no a cambios en la mortalidad por dicha enfermedad, sino a cambios en la mortalidad por alguna otra enfermedad. Consideremos un ejemplo hipotetico: en la tabla 4-3 observamos las tasas de mortalidad por cardiopatia, cancer y otras causas en una poblaci6n en un periodo temprano y en un periodo tardio. En primer lugar, comparemos las tasas de mortalidad en dos periodos temporales: la mortalidad por cardiopatias se duplic6 con el paso del tiempo (de 40/1.000 a 80/1.000), pero las tasas de mortalidad por cancer y por el resto de causas no cambiaron (20/1.000). Sin embargo, si nos fijamos ahora en la mortalidad proporcional por cada causa, observamos que la mortalidad por cancer y por otras causas ha disminuido en la poblaci6n, pero s6lo porque la mortalidad proporcional por cardiopatias ha aumentado. Por tanto, si la proporci6n de un segmento de la «tarta» de la mortalidad aumenta, necesariamente se producira una disminuci6n en la proporci6n de algun otro segmento (fig. 4-7). En la figura 4-8 se expone otra forma de ver este aspecto. Como se observa en el ejemplo de la tabla 4-4, si las tasas de mortalidad por todas las causas difieren, las tasas ;..i de mortalidad especifica de causa pueden diferir signifi0l> sr: m cativamente, incluso cuando la mortalidad proporcional © es la misma. Estos ejemplos nos muestran que, aunque la Q) Q)
"Know what? The days get longer at the same time the nights get shorter" Figura 4-8. «LSabesque? Los dias se alargan al mismo tiempo que las noches se acortan.» Comprensi6n de la mortalidad proporcional. (© Bill Keane, Inc. Reprinted with Special Permission of King Features Syndicate.)
mortalidad proporcional puede darnos una visi6n rapida de las principales causas de muerte, no puede decirnos el riesgo de morir de una enfermedad. Es por este motivo por 10 que necesitamos una tasa de mortalidad.
Capitulo 4 La ocurrencia de la enfermedad: II. Mortalidad y otras medidas ..
Lesiones Anomalias conqenitas Prematuridad Sindrome de muerte sublta dellactante Cancer Enfermedad respiratoria
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250
500
750
1.000
1.250
APVP (en miles) Figura 4-10. Alios potendales de vida perdidos (APVP) antes de los 65 anos de edad en nines menores de 20 anos debido a lesiones y otras enfermedades, Estados Unidos, 1986. (Adaptado de Centers for Disease Control and Prevention: Fatal injuries to children: United States, 1986. MMWR 39:442-451,1990.)
los APVP en los nines y los adultos j6venes, debemos abordar las causas de las lesiones, la mitad de las cuales se relacionan con vehiculos motorizados. En la tabla 4-5 se expone una clasificaci6n de las causas de muerte en Estados Unidos de 1989 a 1990 por APVP, junto con las tasas de mortalidad especificas de
causa. Segun la tasa de mortalidad especifica de causa, la infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ocupaba el decimo puesto, pero, segun los APVP, ocupaba el sexto puesto. Esto refleja el hecho de que una gran proporci6n de muertes relacionadas con el VIH se producen en personas j6venes.
TABLA 4-5. Estimacion de los alios potenciales de vida perdidos (APVP) antes de los 65 alios y tasas de mortalidad por 100.000 habitantes, por causa de muerte, Estados Unidos, 1989 y 1990 APVP de personas APVP de personas Tasa de mortalidad bruta
Causa de muerte (c6digos ICD-9)
fallecidas en 1989fallecidas en 1990 especifica de causa, 1990
Todas las causas (total) Lesiones no intencionadas (E800-E949)
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Neoplasias malignas (140-208) Suicidio /homicidio (E950-E978) Cardiopatias (390-398,402,404-429)
12.339.045 2.235.335
12.083.228 2.147.094
861,9 37,3
1.832.039 1.402.524 1.411.399
1.839.900 1.520.780 1.349.027
201,7 22,5 289,0
Anomalias congenitas (740-759) Infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana (042-044) Prematuridad (765, 769)
660.346 585.992
644.651 644.245
5,3 9,6
487.749
415.638
2,5
Sindrome de muerte subita dellactante (798) Enfermedad cerebrovascular (430-438) Hepatopatia cr6nica y cirrosis (571)
363.393 237.898 233.472
2,2
Neumonia/ gripe (480-487) Diabetes mellitus (250) Enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (490-496)
184.832
347.713 244.366 212.707 165.534
145.501 135.507
143.250 127.464
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Datos de Centers for Disease Control and Prevention: MMWR 41:314,1992
57,9 10,2
31,3 19,5 35,5
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION Tendencias en las tasas anuales de mortalidad debido a las 9 causas principales entre los varones de 25-44 anos, Estados Unidos, 1987-2008 70-i
Figura 4-11. Tasas de mortalidad anuales (por 100.000 habitantes) de las prindpales causas de muerte entre los varones de 25-44 anos, por ano, 1987-2008. (De 1982 a 1986 se reahzaron estimaciones porque todavia no existia un c6digo para VIH en la clasificaci6n intemadonal de enfermedades [ICD]-9. Las muertes de 1999-2000se clasificaron siguiendo el ICD-10; para las muertes de 1987-1998 se aphcaron retroactivamente las normas ICD-10 en los casos que fueron codificados previamente siguiendo las normas ICD-9.) (Dibujado a partir de datos preparados por el Dr. Richard M. Selik, Division of HIV/ AIDS Prevention, Centers for Disease Control and Prevention, Con2008.www.cdc.gov/hiv/graphics/mortalit.htm. sultado el12 de abril de 2013.)
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2003
Nota: los dales de-19B7-1998 fueron modificados en fund6n de las normas ICD-I0 en vez de las normas ICD-9 para poder comparartos con los dales de 1999 y alios posteriores.
Los APVP pueden ser utiles para tres importantes funciones de salud publica: el establecimiento de prioridades de recursos e investigaci6n, la vigilancia de tendencias temporales en la mortalidad prematura y la evaluaci6n de la eficacia de programas de intervencion-.
i,Por que nos interesa la mortalidad?
es alta (como en la rabia no tratada), y en segundo lugar, cuando la duraci6n de la enfermedad (supervivencia) es corta. Bajo estas condiciones, la mortalidad es una buena medida de la incidencia y, por tanto, una medida del riesgo de la enfermedad. Por ejemplo, el cancer de pancreas es una enfermedad muy letal: la muerte generalmente ocurre a los pocos meses del diagn6stico y la supervivencia a largo plazo es rara. Desafortunadamente, la mortalidad por
La mortalidad claramente sirve de indice de la gravedad de una enfermedad desde los puntos de vista c1inicoy.. de salud publica, pero tambien puede utilizarse como inaice del riesgo de una enfermedad, como se muestra en las figuras 4-2 y 4-3. En general, para una enfermedad dada, los datos de mortalidad son mas faciles de obtener que los ta 2008 para las principales causas de muerte en los datos de incidencia, por 10 que puede ser mas factible em- varones y las mujeres, respectivamente, de 25-44 anos, La mortalidad de la infecci6n por VIH aument6 rapiplear los datos de mortalidad como indice de incidencia. Sin embargo, cuando una enfermedad es leve y no mortal, damente en ambos sexos de 1987 a 1995, pero se redujo espectacularmente de 1995 a 1997, debido principalla mortalidad no es un buen indice de incidencia. La tasa de mortalidad es un buen reflejo de la tasa de incidencia en mente a la introducci6n de nuevos tratamientos antidos situaciones: en primer lugar, cuando la tasa de letalidadrretrovirales de gran actividad, asi como a cambios en Tendencias en las tasas anuales de mortalidad debido a las 9 causas principales entre las mujeres de 25-44 anos, Estados Unidos, 1987-2008 ~
jle
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Figura 4-12. Tasas de mortalidad anuales (por 100.000 habitantes) de las principales causas de muerte entre las mujeres de 25-44 anos, por ano, 19872008. (Y. tambien fig. 4-11.) (Dibujado a partir de datos preparados por el Dr. Richard M. Selik, Division of HIV/ AIDS Prevention, Centers for Disease Control and Prevention, 2008. www.cdc.gov/hiv/graphics/ mortalit.htm. Consultado el12 de abril de 2013.)
Lesion no intencionada Cardiopatia
-
Suicidio
_
Infecci6n por VIH
-
I-klnitOOJiD I ·tu
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-
Diabetes
1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2009
Nota; los datos de 1987-1998 fueron modficados en lunci6fi de ta3 rorma3 ICD-I0 en vez de las normas jCD-9 para poder compararlos con los datos de 1939 y alios posteriores
-
Capitulo 4 La ocurrencia de la enfermedad: II. Mortalidad y otras medidas ...
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1982
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1986
Ano
Ano
Figura 4-13. Tasas de embarazo ect6pico (por cada 1.000 embarazos), por ano, Estados Unidos, 1970-1987. (De Centers for Disease Control and Prevention: MMWR 39:401,1990.)
e1 estilo de vida resultantes de medidas de educaci6n en sa1ud publica. La mortalidad en e1 grupo de 25-44 anos sigui6 disminuyendo a una velocidad mas 1enta hasta 2008. Con 1a disminuci6n de 1a mortalidad y e1 aumento en 1a esperanza de vida de muchos pacientes con infecci6n por VIH, 1apreva1encia de dicha infecci6n ha aumentado de manera significativa. En 1afiguras 4-13 y 4-14 se muestra una comparaci6n de 1amortalidad y 1aincidencia. En 1afigura 4-13 se muestran las tasas de embarazos ect6pio(])spor afte en Estades Unidos desde 1970 hasta 1987. Durante este periodo, 1a If
Figura 4-14. Tasas de mortalidad por embarazo ect6pico (por cada 1.000 embarazos ect6picos), por ano, Estados Unidos, 1970-1987. (De Centers for Disease Control and Prevention: MMWR 39:403,1990.) tasa por cada 1.000 embarazos casi se cuadriplic6. Este aumento ha sido atribuido a 1a mejora diagn6stica y a1aumento de 1afrecuencia de 1a enfermedad inflamatoria pelvic a debida a enfermedades de transmisi6n sexual. Sin embargo, como se observa en 1a figura 4-14, 1a tasa de mortalidad por embarazo ect6pico se redujo de manera importante durante e1mismo periodo de tiempo, debido quiz a a 1a detecci6n mas precoz y a 1a cada vez mayor precocidad en 1aintervenci6n medica y quirurgica. La Hgura 4~ 5 presenta datos interesantes sobre las tendencias tempora1es de 1aincidencia y 1amortalidad
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Incidencia ajustada por retraso del SEER 140 --
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Figura 4-15. Incidenda y mortalidad del cancer
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de mama: mujeres blancas £rente a mujeres negras. (De Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al [eds.]: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008, National Cancer Institute, Bethesda, MD. http://seer.cancer.gov/ csr/1975_2008/. SegUn datos del SEER de noviembre de 2010, incluidos en la pagina web del SEER en 2011. Consultado el12 de abril de 2013.)
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Ano de diagnostico/muerte
2008
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION 9 8 7 0
Figura
4-16. Inddencia y mortalidad por cancer de tiroides, 1973-2002. (De Davies L, Welch HG: Increasing inddence in thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295:2164-2167,2006.)
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2000
Ano
del cancer de mama en las mujeres negras y en las mujeres blancas en Estados Unidos. Comparemos las tendencias temporales de la incidencia y la mortalidad. ,-Que nos dicen estas curvas acerca de los nuevos casos de cancer de mama a 10 largo del tiempo y de la supervivencia del cancer de mama? Comparemos los resultados de incidencia y mortalidad en las mujeres negras y en las blancas. l C6mo podemos describir las diferencias y cuales pueden ser algunas de las posibles explicaciones? Un ultimo ejemplo hace referencia a informes de anos recientes que indican que la incidencia de cancer de tiroides en Estados Unidos ha estado aumentando. Una de las dos posibles explicaciones es probable. La primera explicaci6n postula que estos informes reflejan un aumento verdadero en la incidencia, que se debe al aumento de la prevalencia de factores de riesgo de la enfermedad. La segunda explicaci6n dice que el aumento comunicado de la incidencia es s6lo un aumento de la incidencia aparente. No refleja un aumento verdadero de casos nuevos sino un aumento en la detecci6n y el diagn6stico de casos subclinicos, porque los nuevos metodos diagn6sticos nos permiten identificar canceres de tiroides pequenos y asintomaticos que no podian detectarse previamente. Con el fin de diferenciar entre estas dos posibles explicaciones, Davies y Welch estudiaron los cambios en la incidencia y la mortalidad por cancer de tiro ides en Estados Unidos desde 1973 a 2002. En la figura 4-16 se muestra c6mo durante el periodo del estudio la tasa de incidencia de cancer de tiroides aument6 mas del doble, pero durante el mismo periodo la mortalidad debida al cancer de tiroides permaneci6 practicamente sin cambios. El cancer de tiroides se caracteriza por diferentes tipos histo16gicos, como se observa en la figura 4-17: en un extremo, el carcinoma papilar posee el mejor pron6stico y, en el extremo opuesto, los tipos mal diferenciados (el cancer medular y el anaplasico) son generalmente los mas agresivos y de peor pron6stico. Los autores encontraron que el aumento en la incidencia del cancer de tiroides se debia casi por completo a un
TIPO HISTOLOGICO
PRONOSTICO
I
Papilar
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PEOR
Figura 4-17. Tipos histo16gicos de cancer de tiroides y sus •
r
aumento en la incidencia del cancer papilar (fig. 4-18). Dentro de los canceres papilares, la mayor parte del aumento de su incidencia se debia a tumores de pequeno tamano (fig. 4-19). Asi, los autores encontraron que e187% del aumento en la incidencia del cancer de tiroides a 10largo de un periodo de 30 anos se debia al aumento de los canceres papilares de menor tamano, los de mejor pron6stico. Diversos trabajos anteriores demostraron en estudios aut6psicos una prevalencia elevada de canceres papilares pequenos asintomaticos, no diagnostic ados previamente. Si el aumento en la incidencia se debiese a un aumento verdadero en la ocurrencia de la enfermedad, probablemente se reflejaria en un aumento en la incidencia de todos los tipos histo16gicos. Si, por otro lado, el aumento de la incidencia se debiese a la disponibilidad de metodos diagn6sticos mas precisos, seria esperable observar un aumento en la incidencia de tumores pequenos. como los autores descubrieron en su estudio. Esto tambien es compatible con la observaci6n de que la mortalidad global por cancer de tiroides se mantuvo estable.
Problemas con los datos de mortalidad La mayor parte de nuestra informaci6n sobre las muertes proviene de los certificados de defunci6n. En la
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
Todos los canceres de tiroides
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Fig u ra 4-18. Tendencias en la incidenda del cancer de tiroides (1973-2002) en Estados Unidos. (De Davies L, Welch HG: Increasing inddence in thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295:21642167,2006.) 1 ~~~~~~'--'~~~-- ~~~__J~~~_---'-~--,---~~ ., ••• -.- •••• ,."'
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de tumores papilares del tiroides, por tamano, Estados Unidos, 1988-2002. (De Davies L, Welch HG: Increasing inddence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295:2164-2167,2006.)
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Aria
figura 4-20 se muestra un certificado de defunci6n. Por acuerdo internacional, las muertes se clasifican segun su causa subyacente. La causa subyacente de la muerte se define como «la enfermedad 0 la lesi6n que inici6 el tren de acontecimientos m6rbidos que condujeron directa o indirectamente a la muerte 0 las circunstancias del accidente 0 del acto violento que produjeron la lesi6n mortal», Asi, el certificado de defunci6n mostrado en la figura 4-21 seria codificado como una muerte debida a cardiopatia isquemica cr6nica, la causa subyacente, que siempre se encuentra en la ultima linea del apartado 23 de la parte I del certificado. La causa subyacente de muerte, por tanto, «excluye informaci6n relacionada con la causa inmediata de muerte, causas contribuyentes y aquellas causas que intervienen entre la causa subyacente y la causa inmediata de la muertevs. Como senalaron Savage y cois.s, la contribuci6n total de una causa determinada de muerte puede no verse reflejada en los datos de mortalidad tal y como se comunican generalmente; esto puede aplicarse mas a unas enfermedades que a otras. ;..i La calidad de los datos proporcionados en los 'l> ~ certificados de defunci6n varia ampliamente segun © los paises y las regiones. Los estudios de validez de los Q)
certificados de defunci6n comparados con los registros hospitalarios y aut6psicos generalmente encuentran mayor validez para ciertas enfermedades, como canceres, que para otras. Las muertes se codifican siguiendo la clasificaci6n internacional de enfermedades (lCD, de International Classification of Diseases), ahora en su decima revisi6n. Como las categorias de codificaci6n y las regulaciones cambian de una revisi6n a otra, ante cualquier estudio sobre tendencias temporales de mortalidad que abarque mas de una revisi6n se debe valorar la posibilidad de que los cambios observados se deban en su totalidad 0 en parte a cambios en la ICD. En 1949 se observ6 una reducci6n espectacular de las tasas de mortalidad por diabetes en varones y mujeres (fig. 4-22). Sin embargo, la euforia que desataron estos datos fue de corta duraci6n, ya que el analisis de esta disminuci6n indic6 que se produjo en un momenta de cambio de la septima a la octava revisi6n de la ICD. Antes de 1949, la politica era que todo certificado de defunci6n que mencionase la diabetes en cualquier apartado se codificase como una muerte debida a la diabetes. A partir de 1949, s6lo los certificados de defunci6n en los que la causa subyacente de muerte era la diabetes eran codificados como
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION FOR l.STATE 1 REGiSTflAH 1. DECEDENT'S
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Figura 4-20. Certificado de defunci6n del estado de Maryland. (Cortesia de State of Maryland Department of Health and Mental Hygiene.)
muertes por diabetes. Asi pues, la reducci6n observada en la figura 4-22 era un artefacto. Siempre que se observe una tendencia temporal de aumento 0 reducci6n de la mortalidad, la primera pregunta que debemos plantearnos es: «LEs real?», Especificamente, cuando analizamos las tendencias en la mortalidad a 10 largo del tiempo, debemos preguntarnos si se produjeron
cambios en la forma de codificar los certificados de defunci6n durante el periodo analiza do y si estos cambios podrian haber contribuido a los cambios observados en la mortalidad durante el mismo periodo. Los cambios en la definici6n de una enfermedad tambien pueden ejercer un efecto importante sobre el numero de casos de la enfermedad que son
Capitulo 4 La ocurrencia de la enfermedad: II. Mortalidad y otras medidas .. 23. PARTI. Enter the diseases, or complications that caused the death. Do nol enter the mode of dying, such as cardiac or respiratory arrest, shock, or heart failure. List only one cause on each line.
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Figura 4-21.Ejemplo de la secci6n completada de causa de muerte de un certificado de defund6n; se incluyen las causas inmediata y subyacente y otras patologias importantes.
comunicados 0 que son comunicados y posteriormente clasificados como que reunen los criterios diagn6sticos de la enfermedad. A principios de 1993 se estableci6 una nueva definici6n del sindrome de inmunodeficiencia adquirira (SIDA); como se muestra en la figura 4-23, este cambio result6 en un rapido aumento del numero de casos comunicados. Con la nueva definici6n, incluso BLANCOS
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MUJERES
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tras el repunte inicial, el numero de casos comunicados permaneci6 siendo mas elevado que el comunicado durante varios anos, Al analizar la morbilidad en el capitulo 3, dijimos que todos los sujetos del grupo representado por el denominador deben tener riesgo de entrar en el grupo representado en el numerador, y expusimos las tasas de incidencia de cancer uterino como ejemplo. El mismo principio respecto al numerador y al denominador es de aplicaci6n para las tasas de mortalidad. En la figura 4-;,24se muestra un grupo similar de observaciones para las tasas ae mortalidad por cancer uterino. De nuevo, la correcci6n en funci6n de la presencia de una histerectomia reduce el numero de mujeres en el denominador y, por tanto, aumenta la tasa de mortalidad. En un tono mas ligero, en la tabla 4-6 se enumeran algunas causas de muerte que fueron reflejadas en certificados de defunci6n a principios del siglo xx.
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COMPARACION DE LA MORTALIDAD EN DIFERENTES POBLACIONES
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1950
1960
Figura 4-22. Disminud6n de las tasas de mortalidad por diabetes en varones y mujeres de 55-64 anos, Estados Unidos, 1930-1960, debido a cambios en los c6digos ICD. (De US Public Health Service publication No. 1000, series 3, No.1. Washington, DC, U.s. Government Printing Office, 1964.)
Un uso importante de los datos de mortalidad es la comparaci6n de dos 0 mas poblaciones, 0 de una poblaci6n en diferentes periodos de tiempo. Dichas poblaciones pueden diferir con respecto a muchas caracteristicas que afectan a la mortalidad, de las que la distribuci6n por edades es la mas importante. De hecho, la edad es el factor predictivo aislado mas importante de mortalidad. Asi, se han desarrollado metodos para comparar la mortalidad en dichas po blaciones, a la vez que de un modo efectivo se mantienen caracteristicas constantes como la edad. En la tabla 4-7 se muestran datos que ejemplifican el problema. Se exponen las tasas de mortalidad de los residentes blancos y negros de Baltimore en 1965. Los datos pueden parecer sorprendentes porque seria de esperar que las tasas fuesen mas elevadas en la poblaci6n negra debido a los problemas asociados
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD
Y LA INTERVENCION
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100
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:ResuItado de la nueva definicion
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1.er cuatrimestre de 1993: ampliacion de la defin ici6n de caso en vigilancia
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1994
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1999
2000
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Figura 4-23. Casos de SIDA por cuatrimestre, Estados Unidos, 1984-2000. (De Centers for Disease Control and Prevention. Summary of notifiable diseases, United States, 2000. MMWR 49:86, 2000; y Centers for Disease Control and Prevention: Summary of notifiable diseases, United States, 1993. MMWR 45:68,1993.)
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TABLA 4-6. Algunas causas de muerte comunicadas en los certificados de defunci6n a principios de la decada de 1990
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«Murio de repente sin la ayuda de un medico.» «Una madre muri6 en la infancia.» «EI fallecido nunca habia tenido una enfermedad mortal.» «Murio de repente, nada grave.» «Se acost6 bien pero se despert6 muerto.»
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TASAS DE MORTALIDAD POR CANCER CERVICAL EN EE.UU.
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TABLA 4-7.Tasas de mortalidad bruta por raza, ciudad de Baltimore, 1965
NO CORREGIDA
TASAS DE MORTALIDAD POR OTROS CANCERES UTERINOS EN EE.U
O i960
1965
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1970
1975
ANO Figura 4-24. Tasas de mortalidad por cancer uterino ajustadas por edad, corregidas y no corregidas en funci6n de la existencia de histerectomia, condado de Alameda, California. (De Lyon JL, Gardner JW: The rising frequency of hysterectomy: Its effect on uterine cancer rates. Am J Epidemiol105:439-443,1977.)
Raza
Mortalidad por 100.000 habitantes
Blanca
14,3
Negra
10,2
con las peores condiciones de vida y el peor acceso a la asistencia medica, en especial en dicha epoca, En la tabla 4-8 vuelven a aparecer los datos de la tabla 4-7 a la izquierda, pero ahora se han anadido datos para cada grupo (estrato) de edad especifico de la poblaci6n. Resulta interesante que, aunque en cada grupo de edad especifico la mortalidad es mas elevada en la poblaci6n
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
TABLA 4-8. Tasas de mortalidad por edad y raza, ciudad de Baltimore, 1965 TASAS DE MORTALIDAD POR EDAD POR 1.000 HABITANTES
Raza
Todas las edades <1 ana
1-4 anos
5-17 anos
18-44 anos 45-64 anos >65 anos
Blanca
14,323,9
0,7
0,4
2,515,269,3
Negra
10,231,3
1,6
0,6
4,8 22,6 75,9
De Department of Biostatistics: Annual Vital Statistics Report for Maryland, 1965. Baltimore, Maryland State Department of Health, 1965.
negra que en la blanca, la mortalidad global (tambien denominada mortalidad bruta a no ajustada) es mas elevada en la poblaci6n blanca que en la negra. lCual es la explicaci6n? Esto es un reflejo del hecho de que tanto en la poblaci6n blanca como en la negra la mortalidad aumenta de manera importante en los grupos de edad mas avanzada, que son los que mas contribuyen a la mortalidad. Sin embargo, la poblaci6n blanca de este ejemplo es de mayor edad que la poblaci6n negra, y en 1965 existian menos negros en los grupos de edad mas avanzada. Por tanto, en la poblaci6n blanca, la mortalidad global esta claramente sesgada por las elevadas tasas en los grupos de edad mas avanzada. La tasa de mortalidad global (0 bruta) de la poblaci6n blanca esta aumentada por el mayor numero de muertes en el numeroso subgrupo de sujetos blaneos de edaM avanzada, pero la tasa de mortalidad global en la poblaci6n negra no es tan elevada porque se producen menos fallecimientos en el menor numero de sujetos negros pertenecientes a grupos de edad mas avanzada. Claramente, la mortalidad bruta refleja diferencias en la fuerza de la mortalidad y diferencias en la composici6n de la poblaci6n por grupos etarios. Fijemonos en dos abordajes para tratar este problema: el ajuste por edad directo e indirecto.
Ajuste por edad directo Las tablas 4-9 a 4-11 muestran un ejemplo hipotetico de ajuste por edad directo. En la tabla 4-9 se muestra la mortalidad en una poblaci6n en dos periodos diferentes. La tasa de mortalidad es considerablemente superior en el periodo tardio. Estos datos son complementados con datos especificos de edad en la tabla 4-10. En esta tabla observamos tres grupos de edad, y la mortalidad especifica de edad es menor en cada grupo en el periodo tardio. l C6mo es posible entonces justificar la mortalidad global mas alta en el periodo tardio en este ejemplo? La respuesta se encuentra en la estructura cambiante de la edad de la po blaci6n. La mortalidad es mas elevada en los grupos de edad mas avanzada, y durante el ;..i periodo tardio, el tamano del grupo de mayor edad se 0l> sr: m duplic6 de 100.000 a 200.000, mientras que el numero © de personas j6venes disminuy6 de manera importante, Q) Q)
de 500.000 a 300.000. Nos gustaria eliminar esta diferencia de edad, y de hecho preguntar: lsi la composici6n de edades de la poblaci6n fuese la misma, habria alguna diferencia en la mortalidad entre el periodo temprano y el periodo tardio? En el ajuste par edad directo se emplea una poblaci6n estandar para eliminar los efectos de cualquier diferencia de edad entre las dos 0 mas poblaciones que se comparan (tabla 4-11). Se crea una poblaci6n «estandar» hipotetica a la que aplicamos la tasa de mortalidad especifica de edad en el periodo temprano y en el periodo tardio. Al aplicar las tasas de mortalidad de ambos periodos a una sola poblaci6n estandar, eliminamos toda posibilidad de que las diferencias
una poblaci6n estandar sumando las poblaciones de los periodos temprano y tardio, pero podna haberse empleado cualquier poblaci6n.) Al aplicar cada tasa de mortalidad especifica de edad a la poblaci6n en cada grupo de edad de la poblaci6n estandar, deducimos el numero esperado de muertes que habrian ocurrido si se hubiesen aplicado esas tasas. A continuaci6n podemos calcular el numero total de muertes esperadas en la poblaci6n estandar si se hubiesen aplicado las tasas especificas de edad del periodo temprano y el numero total de muertes esperadas en la poblaci6n estandar si se hubiesen aplicado las tasas especificas de edad del periodo tardio. Dividiendo cada uno de estos dos numeros de muertes esperadas totales por la po blaci6n estandar total, podemos calcular una tasa de mortalidad esperada en la poblaci6n estandar si hubiese tenido la experiencia de mortalidad del periodo temprano y la tasa de mortalidad esperada para la poblaci6n estandar si hubiese tenido la experiencia de mortalidad para el periodo tardio. Estas son las denominadas tasas ajustadas par edad, que reflejan apropiadamente la disminuci6n observada de las tasas especificas de edad. Las diferencias en la composici6n de edades de la poblaci6n ya no representan un factor. En este ejemplo, las tasas han sido ajustadas por edad, pero el ajuste puede llevarse a cabo para cualquier caracteristica, como el sexo, la situaci6n socioecon6mica 0 la
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 4-9. Ejemplo htpotetlco de ajuste directo por edad: 1. Oomparacion de las tasas
de mortalidad totales en una poblacion en dos periodos diferentes PERioDO TEMPRANO
PERioDO TARDio
Nurnero Tasa de mortalidad Poblaci6n
Nurnero
de muertes por 100.000
Poblaci6n
86296
900.000
Tasa de de muertes por 100.000
mortalidad
1.130126
900.000
TABLA 4-10. Ejemplo htpotetlco de ajuste directo por edad: II. Oomparacion de las tasas
de mortalidad especificas de edad en dos periodos diferentes PERioDO TEMPRANO
PERioDO TARDio
Tasas de mortalidad por 100.000
Numero de muertes
Grupo de edad (anos)
Poblaci6n
Todas la edades 30-49
900.000 500.000
862
96
60
12
50-69 +70
300.000
396 406
132
900.000 300.000 400.000
406
200.000
100.000
Poblaci6n
Nurnero Tasas de mortalidad esperado especificas de edad de muertes Grupo de edad Poblaci6n «temprana» empleando tasas edad «tardia» (anos) estandar por 100.000 «tempranas»
Todas la edades 1.800.000 30-49800.000 50-69700.000 +70300.000
Numero de muertes
Tasas de mortalidad por 100.000
1.130
126
30 400 700
10
Tasas de mortalidad especificas de por 100.000
132
96 924
100
406
1.218
350
12
Numero total de muertes esperadas en la poblaci6n estandar:
10
2.238
Tasas ajustadas por edad: ,,'l;' -'\\ ycIIiplcUld.»
-=-
2.238 1.800.000
raza, y existen tecnicas disponibles para ajustar multiples variables simultaneamente, Fijemonos en un ejemplo de ajuste por edad directo utilizando datos realess, Cuando se compar6 la mortalidad en Estados Unidos y en Mexico desde 1995 a 1997, la tasa de mortalidad bruta para todas la edades fue de 8,7 por 1.000 habitantes en Estados Unidos y de s6lo 4,7 por 1.000 habitantes en Mexico. No obstante, en cada grupo de edad, la tasa de mortalidad especifica de edad era mas elevada en Mexico que en Estados
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100
350
Numero esperado de muertes empleando tasas «tardlas»
80 700 1.050
1.830 <;-'i' diUJ_Jr:d » -=-
1.830 = 101,7 1.800.000
Unidos (excepto en el grupo de mas de 65 anos, en el que las tasas eran similares). LPodria deberse la tasa de mortalidad bruta considerablemente mas elevada en Estados Unidos al hecho de que existia una diferencia en la distribuci6n de edades en las dos po blaciones, es decir, a que en la poblaci6n de Estados Unidos habia una mayor proporci6n de individuos de edad avanzada que en la poblaci6n de Mexico? Con el fin de eliminar la posibilidad de que las diferencias en la mortalidad entre Estados Unidos y Mexico
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
pudieran haberse debido a diferencias en la estructura etaria de las dos poblaciones, necesitamos controlar la edad. Por tanto, seleccionamos una poblaci6n estandar y aplicamos las tasas de mortalidad especificas de edad de Estados Unidos y de Mexico a la misma poblaci6n estandar. Como se observa en la tabla 4-12, cuando examinamos las tasas ajustadas por edad utilizando las tasas de mortalidad de Estados Unidos y de Mexico, vemos que la tasa ajustada por edad en Estados Unidos es de 5,7 por 1.000, inferior a la de Mexico (6,4/1.000). Asi, la tasa bruta mas elevada observada en Estados Unidos se debia a la edad mas avanzada de la poblaci6n estadounidense. Aunque las tasas ajustadas por edad pueden resultar muy utiles para realizar comparaciones, el primer paso al examinar y analizar datos comparativos de mortalidad debe ser siempre examinar cuidadosamente las tasas especificas de edad de cualquier diferencia 0 cam bio interesante. Estas diferencias pueden verse ocultas en las tasas ajustadas par edad y pueden perderse si procedemos de inmediato al ajuste por edad sin examinar primero las tasas especificas de edad. Las tasas ajustadas por edad son hipoteticas porque implican aplicar tasas especificas de edad reales a una poblaci6n estandar hipotetica. No reflejan el riesgo verdadero de mortalidad de una poblaci6n «real» porque el
II. Mortalidad
y otras medidas ..
selecci6n de dicha poblaci6n es algo arbitraria porque no existe una poblaci6n estandar «correcta», aunque por 10 general se acepta que la «estandar» no deberia ser muy diferente de las poblaciones que estan siendo comparadas con respecto a la edad 0 a la variable empleada para realizar el ajuste. En Estados Unidos, durante mas de 50 anos se utiliz6 habitualmente la poblaci6n estadounidense de 1940 como la poblaci6n estandar para el ajuste por edad para la mayoria de los fines, pero, en los ultimos anos, esta poblaci6n se ha considerado cada vez mas obsoleta e incompatible con la estructura de edad mas avanzada de la po blaci6n estadounidense. Comenzando con las estadisticas sobre mortalidad de 1999, la poblaci6n estadounidense del ano 2000 sustituy6 a la poblaci6n de 1940 como la poblaci6n estandar para realizar ajustes. El cambio de la poblaci6n estandar a la poblaci6n estadounidense del ano 2000 ha tenido algunos efectos importantes, como se ilustra en una comparaci6n de tasas de mortalidad especificas de causa utilizando datos de 19957. Por ejemplo, se observaron aumentos en las tasas de mortalidad ajustadas por edad para causas en las que el riesgo aumenta significativamente con la edad. Por ejemplo, la mortalidad ajustada por edad de enfermedades cerebrovasculares (ictus) es de 26,7 muertes por 100.000 habitantes utilizando la poblaci6n estandar de 194Q,:Rerosi se emplea la poblaci6n estanoar de-T ane :2090es de 63,9 por 100.000. La mortalidad
por edad: Comparacion de las tasas de mortalidad por edad en Mexico y en Estados Unidos, 1995-1997
TABLA 4-12. Ejemplo de ajuste directo ajustadas
Poblaci6n Grupo de edad
Todas las edades
estandar
Tasas de mortalidad especificas de edad en Mexico por 100.000
esperado de muertes usandolas tasas de Mexico
41
737,8
18
38,5 21,7
4
90,3 176,4
15 46
702,3 5.062,6
133 354
Nurnero
2.400
1.693,2
1-4
112,5 36,2
11
5-14
9.600 19.000
15-24 25-44
17.000 26.000
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Tasas de mortalidad especificas de edad en EE.UU. por 100.000
Numeros totales de m uertes esperadas en la poblaci6n estandar: Tasas ajustadas por edad:
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De Analysis Group, Pan American Health Organization Special Program for Health Analysis: Standardization: epidemiological method for the comparison of rates. Epidemiol Bull 232(3):9-12, 2002.
A classic
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
por cancer aument6 empleando la poblaci6n estandar del ano 2000 respecto a cuando se utilizaba una poblaci6n anterior como estandar porque mas personas sobreviven hasta edades mas avanzadas, cuando muchos de los principales tipos de cancer son mas comunes. Las tasas para las cardiopatias, la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, la diabetes, las nefropatias y la enfermedad de Alzheimer se vieron afectadas de un modo similar porque las tasas de mortalidad especificas de edad para todos estos trastornos son mas elevadas en los grupos de edad mas avanzada. Las tasas de cancer ajustadas por edad son mas elevadas en la poblaci6n negra que en la poblaci6n blanca en Estados Unidos, pero la diferencia entre negros y blancos es menor con la po blaci6n estandar del ano 2000 que con la poblaci6n estandar anterior. Por tanto, el cambio a la poblaci6n estadounidense del ano 2000 como la poblaci6n estandar complica las comparaciones de las tasas ajustadas por edad antes y despues de 1999, porque muchas de las tasas anteriores a 1999 se calcularon empleando la poblaci6n estandar de 1940. Sin embargo, las tasas de 1999 y posteriores se calculan utilizando la poblaci6n del ano 2000 como el nuevo estandar. En resumen, el objetivo del ajuste directo es comparar tasas en al menos dos poblaciones diferentes cuando
parando. Es importante tener en cuenta que las tasas ajustadas no son tasas «reales» en las poblaciones que se estan comparando, porque dependen de la elecci6n de la poblaci6n estandar utilizada para realizar el ajuste. Sin embargo, el ajuste directo es una herramienta muy util para realizar dichas comparaciones y, de hecho, la comparaci6n de las tasas en diferentes poblaciones casi siempre utiliza el ajuste directo, como el ajuste por edad.
Ajuste por edad indirecto (tasa de mortalidad estandarizada) El ajuste par edad indirecto a menudo se utiliza cuando las cifras de muertes para cada estrato especifico de edad no se encuentran disponibles. Tambien se utiliza para estudiar la mortalidad en una poblaci6n con una exposici6n ocupacional. LLamortalidad de las personas que trabajan en una cierta industria, como la mineria o la construcci6n, es superior a la de las personas de la misma edad de la poblaci6n general? LDicha ocupaci6n supone un riesgo adicional? Para responder a la pregunta de si la poblaci6n de mineros posee una mortalidad mas elevada que la esperada en una poblaci6n similar que no trabaja en la mineria, a cada grupo de edad de la poblaci6n de interes se aplican tasas especificas de edad para una po blaci6n conocida, como la de todos los varones de la
misma edad. Esto proporcionara el numero de muertes esperadas en cada grupo de edad en la poblaci6n de interes si esta poblaci6n hubiese tenido la experiencia de mortalidad de la poblaci6n conocida. Por tanto, se calcula el numero de muertes esperadas para cada grupo de edad, y estas cifras se suman. Tambien se calcula y se sum a el numero de muertes que fueron realmente observadas en dicha poblaci6n. A continuaci6n se calcula la proporci6n entre el numero total de muertes observadas realmente y el numero total de muertes esperadas, si la poblaci6n de interes hubiera tenido la experiencia de mortalidad de la poblaci6n conocida. Esta proporci6n se denomina razon de mortalidad es-
tandarizada (RME). La RME se define como sigue: /\ N." observado de muertes por ano RM~ ==------------------------------------:_-------N." esperado de muertes por ano Fijemonos en el ejemplo de la tabla 4-13. En una poblaci6n de 534.533 varones blancos mineros, 436 murieron de tuberculosis en 1950. El tema en el que estamos interesados es si esta experiencia de mortalidad por tuberculosis es mayor, menor 0 similar a la esperada en los varones blancos de edades parecidas de la poblaci6n general (la mayoria de los cuales no son mineros). Para ayudar al estudio de este aspecto, podem(!)s calculafioel nnmero esperado de muertes en cada grupo de edad de los mineros blancos aplicando la tasa de mortalidad especifica de edad conocida en la poblaci6n general al numero de mineros de cada grupo de edad. Haciendo esto, nos estamos preguntando: «LCuantas muertes cabria esperar en estos mineros blancos si tuviesen la misma experiencia de mortalidad que los varones blancos del mismo grupo de edad de la poblaci6n general?». Estos datos se exponen en la columna 3. En la columna 4 se muestra el numero real de muertes observado en los mineros. La RME se calcula dividiendo el numero total de muertes observadas (436) entre el numero esperado de muertes (181,09), 10 que resulta en 2,41. A menudo se multiplica por 100 para obtener resultados sin decimales. Si hicieramos esto en nuestro ejemplo el resultado seria 241. Una RME de 100 indica que el numero observado de muertes y el numero esperado de muertes son iguales. Una RME mayor de 100 indica que el numero observado de muertes es superior al numero esperado, y una RME menor de 100 indica que el numero observado de muertes es inferior al numero esperado.
EI efecto cohorte En la tabla 4-14 se muestran las tasas de mortalidad por tuberculosis especificas de edad por 100.000 varones en Massachusetts, de 1880 a 1930. (Para este analisis
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
TABLA 4-13. Calculo de la raz6n de mortalidad de tuberculosis
estandarizada (RME) para todas las formas (TBC) en mineros blancos de 20 a 59 alios, Estados Unidos, 1950
Poblaci6n estimada de mineros blancos
Tasa de mortalidad por TBC en varones de la poblaci6n general (por 100.000)
(1)
(2)
20-24
74.598
9,14
10
25-29 30-34 35-44
85.077 80.845 148.870
12,26 16,12 21,54
13,71 17,41
20
45-54
102.649
33,96 56,82
50,55 58,32
98 174
55-59 Totales
42,494" 534.533
75,23
_3L26_
J12.
Edad (anos)
Muertes esperadas por TBC en mineros blancos si tuviesen el mismo riesgo que la poblaci6n general (3)
Muertes observadas por TBC en mineros blancos
= (l)x(2)
(4)
22
181,09
=
bu
Rjyjg Muertes observadas por una ocupaci6n - causa - grupo raci1 Muertes esperadas por una ocupaci6n - causa - grupo racial 436 RME (para 20-59 anos) =-----XlOO = 241 181,09
Adaptada de Vital Statistics: Special Reports. Washington, DC, Department of Health, Education, and Welfare, Vol. 53(5), 1963.
ignoraremos a los ninos de 0 a 4 anos, porque en este grupo de edad la tuberculosis es un fen6meno algo diferente.) Si, por ejemplo, leemos en sentido descendente la columna de la tabla (los datos para un ano de calendario dado) correspondiente a 1910, parece que la mortalidad por tuberculosis repunta cuando los varones alcanzan los 30 0 40 anos y posteriormente disminuye al avanzar la edad. Esta forma de ver los datos, por ano, se denomina vision transversal. Sin embargo, en realidad la cuesti6n del riesgo de la tuberculosis es algo diferente (tabla 4-15). Un var6n de 10 a 19 anos de edad en 1880 tendria de 20 a 29 anos en 1890 y de 30 a 39 anos en 1900. En otras palabras, los varones nacidos en un cierto ano se desplazan a la vez a 10 largo del tiempo. Ahora examinemos la mortalidad a 10 largo del tiem po de la misma cohorte (es decir, un grupo de personas que comparten la misma sr: I=< experiencia) nacida en el mismo periodo de 10 anos, '0 'd Observando a los varones que teruan de 5 a 9 anos ....tilN ti de edad en 1880 y siguiendolos a 10 largo del tiempo, ~ segun se indica en las casillas de la tabla, resulta apa.Ssr: rente que el maximo de mortalidad se observa en rea....~c, lidad a una edad mas temprana de 10 que parecia en la o ....i:5o visi6n transversal de los datos. Cuando examinamos !:I... los cambios en la mortalidad a 10 largo del tiempo, ;..i .~ siempre nos debemos preguntar si cualquier cambio &l aparente observado puede haber sido resultado del © efecto cohorte. Q)
Q)
Si encontramos una diferencia en la mortalidad a 10 largo del tiempo 0 entre poblaciones, ya sea un aumento 0 una disminuci6n, puede tratarse de un artefacto o ser real. Si se trata de un artefacto, el artefacto puede ser el resultado de problemas con el numerador 0 el denominador (tabla 4-16). Sin embargo, si concluimos que el cambio es real, lcual puede ser la explicaci6n? En la tabla 4-17 se muestran algunas posibilidades.
OTRAS MEDIDAS DEL IMPACTO DE LA ENFERMEDAD Calidad
de vida
La mayoria de las enfermedades producen un imp acto importante sobre los pacientes por encima y mas alla de la mortalidad. Las enfermedades que no son mortales pueden asociarse con un sufrimiento fisico y emocional considerable debido a la discapacidad asociada con la enfermedad. Por tanto, es importante considerar el impacto total de la enfermedad midiendo sus efectos sobre la calidad de vida de las personas, incluso aunque dichas medidas no sean de hecho medidas de la ocurrencia de la enfermedad. Por ejemplo, en los pacientes con artritis es posible examinar el grado de impedimento que supone la enfermedad para realizar sus actividades cotidianas. Aunque existe gran controversia acerca de
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 4-14. Tasas de mortalidad por tuberculosis (todas las formas) especificas de edad, por 100.000, en varones, Massachusetts, 1880-1930 ANO Edad (anos)
1880
1890
1900
1910
1920
1930
0-4
760
578
309
309
108
41
5-9
43
49
31
21
24
11
10-19
126
115
90
63
49
21
20-29
444
361
288
207
149
81
30-39
378
368
296
253
164
115
40-49
364
336
253
253
175
118
50-59
366
325
267
252
171
127
60-69
475
346
304
246
172
95
+70
672
396
343
163
127
95
Datos de Frost WH: The age selection for mortality from tuberculosis in successive decades. J Hyg 30:91-96,1939.
Trastornos depresivos unipolares Tuberculosis Aborto Esquizofrenia
Figura 4-25. Principales causas de carga de enfermedad en mujeres de 15-44 anos, en paises con ingresos altos y en paises con ingresos mediosbajos, 2004. (De The Global Burden of Disease: 2004 Update. Geneva, World Health Organization, 2004).
• Hipoacusia, comienzo adulto Defectos relractivos
O. Parses con ingresos medios-bajos
Trastomos de panico
• Parses con ingresos altos
Migraria Enlermedad pulmonar obstructiva cr6nica (EPOC) Trastornos relacionados con el alcohol o
5
10
15
20
AVAD por 1.000 mujeres de 15-44 aries
que medidas de calidad de vida son las mas apropiadas y validas, por 10 general se admite que dichas medidas pueden utilizarse de modo razonable para planificar programas terapeuticos a corto plazo para grupos de pacientes. Dichos pacientes pueden ser evaluados a 10 largo de un periodo de meses para determinar los efectos del tratamiento en su calidad de vida, valorada por ellos mismos. Las medidas de calidad de vida tambien se han empleado para establecer prioridades cuando los recursos de asistencia sanitaria son escasos. Aunque la priorizaci6n de los recursos de asistencia sanitaria a menudo se basa principalmente en los datos de mortalidad, la calidad de vida tambien debe tenerse en cuenta para este fin, porque muchas enfermedades son cr6nicas y no suponen una amenaza para la vida, pero pueden asociarse con muchos anos de discapacidad. Los pacientes pueden dar mas 0 menos importancia a diferentes medidas de calidad de vida en funci6n de su ocupaci6n y
otras actividades, personalidad, antecedentes culturales, educaci6n y valores eticos y morales. Como resultado, la medici6n de la calidad de vida y el desarrollo de indices validos que sean utiles para obtener datos comparativos en diferentes pacientes y en diferentes poblaciones siguen siendo un desafio importante. Proyecci6n de la carga futura de la enfermedad Un uso interesante y valioso de los datos actuales para predecir el impacto futuro de la enfermedad fue la valoraci6n exhaustiva de la mortalidad y discapacidad actual asociada con enfermedades, lesiones y factores de riesgo en todas las regiones del mundo en 1990,proyectado hasta el ano 2020. El estudio, titulado Global Burden of Disease, intenta cuantificar no s6lo las muertes sino tambien el impacto de la muerte prematura y la discapacidad en una poblaci6n, asi como combinar
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
II. Mortalidad
y otras medidas ..
TABLA 4-15. Tasas de mortalidad por tuberculosis (todas las formas) especificas de edad, por 100.000, en varones, Massachusetts, 1880-1930 ANO Edad(afios) 1880 1890 1900
1910 1920 1930
I
578
309
309
108
41
49
31
21
24
11
90
63
49
21
207
149
81
164
115
0-4
760
5-9
@]
10-19
126
20-29
444
361
30-39
378
368
296
40-49
364
336
253
253
50-59
366
325
267
252
171
@J
60-69
475
346
304
246
172
95
+70
672
396
343
163
127
95
Datos de FrostWH: The
~ ~
~
118
age selectionformortality from tuberculosisin successivedecades.J Hyg 30:91-96,1939.
estos aspectos en un solo indice para expresar la «carga de la enfermedad» en conjunto. El indice desarrollado para este estudio es el de anos de vida ajustados por discapacidad (AVAD 0 DALY, por sus siglas en ingles), es decir, los anos de vida perdidos por una muerte prematura y los anos vividos con una discapacidad de •
TABLA 4-16. Posibles explicaciones de las tendencias 0 diferencias en la mortalidad: I. Artefactos 1. Numerador
~
Errores diagn6sticos Errores en la edad Cam bios en las normas de codificaci6n Cam bios en la clasificaci6n
2. Denominador Errores en el recuento de la poblaci6n Errores en la clasificaci6n por caracteristicas demograficas (p. ej., edad, raza, sexo) Diferencias en los porcentajes de las poblaciones en riesgo
TABLA 4-17. Posibles explicaciones de las tendencias 0 diferencias en la mortalidad: II. Reales Cambios en la supervivencia sin cambios en la incidencia Cambios en la incidencia Cambios en la composici6n de la edad de la 0 las poblaciones Una combinaci6n de los factores anteriores
gravedad y duraci6n especifica. Asi, un AVAD es 1 ano perdido de vida saludable. Los resultados mostraron que 5 de las 10 principales causas de discapacidad en 1990 fueron trastornos psiquiatricos: los trastornos psiquiatricos y neuro16gicos representaban e128% de todos los anos vividos con discap,acidad de gravedad y duraci6n conocidas, en comFaracigR con el 1,4~ de todas las muertes y el 1,1% de anos de vida perdidos. En la figura 4-25 se muestran las 10 principales causas de carga por enfermedad en ninas y mujeres de 15 a 44 anos en paises con ingresos altos y con ingresos medio-bajos en 2004Y.De nuevo, resulta muy evidente la importancia de las enfermedades no contagiosas, como los trastornos mentales y las lesiones. En 2004, la carga por enfermedad no se encontraba distribuida equitativamente. Como se observa en la tabla 4-18, las 10 causas principales de carga por enfermedad fueron responsables del 37,3% de los AVAD. Cinco de las 10 causas principales afectan sobre todo a ninos menores de 5 anos, Tres de las 10 causas principales (depresi6n mayor unipolar, cardiopatia isquemica y enfermedad cerebrovascular) son trastornos cr6nicos. Esta tabla muestra el valor de usar una medida como los AVAD para valorar la carga de la enfermedad, una medida que no se limita a la morbilidad 0 ala mortalidad, sino que valora ambas. Con el envejecimiento de la poblaci6n mundial, se esta produciendo una «transici6n epidemiologica», de modo que en 2020 es probable que las enfermedades no contagiosas representen e170% de todas las muertes en los paises desarrollados, en comparaci6n con menos de la mitad de las muertes en la actualidad. Como se expone en la figura 4-26, en 2020 es de esperar que disminuya espectacularmente la carga por enfermedad debida a enfermedades transmisibles, trastornos maternos y perinatales y deficiencias nutricionales (grupo I). Se espera
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 4-18. Principales causas de carga de la enfermedad (AVAD), paises agrupados
por ingresos, 2004 Puesto
Enfermedad 0 lesi6n
1
Infecciones respiratorias bajas Enfermedades diarreicas
94,5 72,8
5
Trastornos depresivos unipolares Cardiopatia isquemica VIHjSIDA
65,5 62,6 58,5
4,1 3,8
6
Enfermedad cerebrovascular
7 9
Prematuridad y bajo peso al nacer Asfixia y traumatismo del parto Accidentes de trafico en carretera
46,6 44,3 41,7 41,2
3,1 2,9 2,7 2,7
10
Infecciones neonatales y otras
40,4
2,7
2
3 4
8
AVAD (millones)
Porcentaje de AVAD totales 6,2
4,8 4,3
De The Global Burden of Disease: 2004 Update. Geneva, World Health Organization, 2004.
1990
2020 Leslones , 13,5%
No eontaqlosa 47,4%
No contaglosal 68;7%
Figura 4-26. La «transici6n epidemioI6gica»: distribud6n de muertes por causas contagiosas y no contagiosas en paises en vias de desarrollo, 1990 y proyecd6n en 2020. (De Murray CJL, Lopez AD: The Global Burden of Disease: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases, Injuries, and Risk Factors in 1990 and Projected to 2020. Cambridge, Harvard University Press on behalf of the World Health Organization and the World Bank, 1996).
que la carga debida a enfermedades no transmisibles (grupo II) aumente de manera importante, al igual que la carga debida a lesiones (grupo II!). Del mismo modo, es esperable que en 2020 la carga por enfermedad atribuible al tabaco sup ere a la causada por cualquier enfermedad aislada, claramente una llamada urgente a la acci6n de los servicios de salud publica. Aunque no existe consenso universal sobre la metodologia 0 la aplicabilidad de una sola medida de carga por enfermedad como los AVAD, este estudio es una demostraci6n excelente de un intento de vigilancia mundial disenado para desarrollar las medidas que permitan comparaciones regionales validas y proyecciones futuras de modo que puedan desarrollarse las intervenciones apropiadas.
CONCLUSION En los capitulos 3 y 4 hemos revisado abordajes importantes para expresar y medir cuantitativamente la
morbilidad y la mortalidad humana. Los conceptos revisados en estos capitulos pueden parecer a primera vista abrumadores (fig. 4-27), pero, como veremos en siguientes capitulos, resultan fundamentales para comprender c6mo nos ayuda la epidemiologia a esclarecer las medidas del riesgo de la enfermedad, la determinaci6n de la causa de la enfermedad y la evaluaci6n de la eficacia de intervenir para modificar el proceso de la enfermedad. En el capitulo siguiente (capitulo 5) abordaremos aspectos sobre los numeradores de las tasas de morbilidad: ~,c6mo identificamos a aquellos sujetos que padecen una enfermedad y los diferenciamos de los que no la tienen? y ~,c6mo evaluamos la calidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado que se utilizan para separar a estos sujetos y a las poblaciones? Estas cuestiones se abordan en el capitulo 5. En el capitulo 18 se analiza el uso de las pruebas de cribado en los program as de salud publica.
Capitulo 4 La ocurrencia de la enfermedad: II. Mortalidad y otras medidas..
Figura 4-27. «Hare una pequena pausa para que puedan asimilar esta informaci6n.» (Ejemplar del 29 de noviembre de 2010 del The New Yorker. Autor: Graham Wilson.)
'TUpause for a moment so you can let this information sink in. "
BIBLIOGRAFiA 1. 2.
3.
4.
5.
.....o
~
Q)
'"d
De Beauvoir 5: A Very Easy Death. Translated by Patrick O'Brian New York, 1965, Pantheon Books, Premature mortality in the United States: Public health issues in the use of years of potential life lost, 1986 MMWR 35(Suppl 2S):ls-1Is, 1986. National Center for Health Statistics: Instructions for Oassifying the Underlying Cause of Death, 1983. Hyattsville, MD, 1983. Chamblee RF, Evans MC: TRANSAX: The NCHS System for Produdng Multiple Cause-of-Death Statistics, 1968-1978. Vital and Health Statistics, series 1, No. 20, DHHS publication No. (PHS) 86-1322 Washington, De, Bureau of Vital and Health Statistics, June 1986. Savage G, Rohde Fe, Grant B, Dufour MC: Liver Cirrhosis Mortality in the United States, 1970-90: Surveillance Report
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 4 Las preguntas 1 y 2 se basan en la siguiente infor-
§
maci6n:
g)
En un pais asiatica con una poblacion de 6 millones de personas, se produjeron 60.000 muertes durante el ano que acabo el31 de diciembre de 2010. Entre las mismas se encuentran 30.000 muertes por colera de 100.000 personas que estaban enfermas de coleta.
I=<
:8 til
.~ ti ~ .S sr: ~
's., o .....i:5
1. l Cual fue la tasa de mortalidad especifica de causa del colera en 2010?
i:I-.. ;..i
2.
o
Q)
l Cual fue la tasa de letalidad del colera en 2010?
'l>
~
No. 29. Bethesda, MD, Department of Health and Human Sel'IDeeS,lYecembeF 1993. Analysis Group: Fan American Health Organization Special Program for Health Analysis (SHA): Standardization: A classic epidemiological method for the comparison of rates. Epidemiol Bull 23:9-12,2002. 7. Anderson RN, Rosenberg HM: Age Standardization of Death Rates: Implementation of the Year 2000 Standard. National Vital Statistics Reports, Vol. 47, No.3, pp.1-16. Hyattsville, MD, National Center for Health Statistics, October 7,1998. 8. Murray CJL, Lopez AD: The Global Burden of Disease. Cambridge, MA, Harvard University Press, 1996. 9. The Global Burden of Disease: 2004 Update. Geneva, World Health Organization, 2004.
3. Las tasas de mortalidad ajustadas por edad se us an © para:
a. Corregir los errores en las tasas de mortalidad debidos a la edad. b. Determinar el numero real de muertes que se produjeron en grupos de edad especificos en una poblacion . c. Corregir tasas de mortalidad cuando falta informacion sobre la edad. d. Comparar las muertes en personas del mismo grupo de edad. e. Eliminar los efectos de las diferencias en las distribuciones de edad de poblaciones cuando se comparan las tasas de mortalidad.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
4. La tasa de mortalidad de la enfermedad X en la ciudad A es de 75/100.000 en personas de 65-69 anos, La tasa de mortalidad por la misma enfermedad en la ciudad B es de 150/100.000 en personas de 65 a 69 anos, La conclusi6n de que la enfermedad X es dos veces mas prevalente en las personas de 65 a 69 anos en la ciudad B que en las personas de igual edad en la ciudad A es: a. Correcta. b. Incorrecta, por no distinguir entre prevalencia y mortalidad. c. Incorrecta, por no ajustar por diferencias en la distribuci6n por edades. d. Incorrecta, por no distinguir entre prevalencia puntual y de periodo. e. Incorrecta, porque utiliza una proporci6n cuando se necesita una tasa para apoyar la conclusi6n. 5. La tasa de incidencia de una enfermedad es cinco veces mayor en mujeres que en varones, pero las tasas de prevalencia no m uestran diferencias por sexo. La mejor explicaci6n es que: a. La tasa de mortalidad bruta por todas las causas es mayor en las mujeres. b. La tasa de letalidad de esta enfermedad es mayor en las mujeres. c. La tasa de letalidad de esta enfermedad es menor en las mujeres. • d. La duraci6n de esta enfermedad es mas corta en los varones. e. Los factores de riesgo de la enfermedad son mas frecuentes en las mujeres. 6. Para una enfermedad como el cancer de pancreas, que es sumamente letal y de corta duraci6n: a. Las tasas de incidencia y de mortalidad son similares. b. Las tasas de mortalidad son mucho mas elevadas que las tasas de incidencia. c. Las tasas de incidencia son mucho mas elevadas que las tasas de mortalidad. d. Las tasas de incidencia no se relacionan con las tasas de mortalidad. e. Ninguna de las anteriores. 7. En 1990 se produjeron 4.500 muertes en mineros de 20 a 64 anos debidas a enfermedades pulmonares. El numero esperado de muertes por enfermedades pulmonares en este grupo ocupacional en 1990, basado en las tasas de mortalidad especificas de edad para todos los varones de 20 a 64 anos, era de 1.800. LCual fue la raz6n de mortalidad estandarizada (RME) para las enfermedades pulmonares en los mineros?
La pregunta 8 se basa en la siguiente informaci6n: Muertes anuales por cancer en trabajadores varones blancos en dos industrias INDUSTRIA A
Localizaci6n del cancer Aparato respiratorio Aparato digestivo Geni tourinario Resto de localizaciones Total
INDUSTRIA B
%de %de todas las todas las muertes muertes N°.de por N°.de por muertes cancer muertes cancer 180
33
248
45
160
29
160
29
80 130
15 23
82
15
60
11
550
100
550
100
Teniendo en cuenta la informaci6n anterior, se concluy6 que los trabajadores de la industria B ternan un mayor riesgo de muerte por cancer del aparato res]2iratoriQJa,ue los trabajadores de la industria A. (Asuma que las disfribficiones por edades de los trabajadores de las dos industrias son casi identicas.) 8. LCual de las siguientes afirmaciones es correcta? a. La conclusi6n alcanzada es correcta. b. La conclusi6n alcanzada puede ser incorrecta porque se usaron tasas de mortalidad prop orcional cuando era necesario emplear tasas de mortalidad especificas de edad. c. La conclusi6n alcanzada puede ser incorrecta porque no hubo un grupo para comparar. d. La conclusi6n alcanzada puede ser incorrecta porque se emple6 la mortalidad proporcional cuando se necesitaban tasas de mortalidad especificas de causa. e. Ninguna de las anteriores. 9. El director de un program a de un organismo internacional de financiaci6n de proyectos sanitarios necesita identificar las regiones que se beneficiarian de una intervenci6n dirigida a reducir la discapacidad prematura. El director del programa pide a un consultor en asistencia sanitaria que desarrolle una propuesta utilizando un indice que Ie ayude a tomar esta decisi6n. LCual de los siguientes Ie serviria mejor para este fin? a. Tasa de letalidad. b. Tasa de mortalidad bruta.
Capitulo 4 La ocurrencia
de la enfermedad:
c. Anos de vida ajustados por discapacidad.
d. Raz6n de mortalidad estandarizada. 10. Los siguientes datos son razones de mortalidad estandarizadas (RME) del cancer de pulm6n en Inglaterra: RAZONES DE MORTALIDAD ESTANDARIZADAS
II. Mortalidad
y otras medidas ..
Las preguntas 11 y 12 se basan en la siguiente informaci6n:
Numero de personas y muertes por la enfermedad Z por grupo de edad en las comunidades X e Y COMUNIDAD X
COMUNIDAD Y N.O de
Ocupaci6n
1949-1960
1968-1979
Carpinteros Albaniles
209 142
135 118
N.Ode muertes por Grupo N.o de la enfermede edad personas dadZ
[ovenes 8.000 69 Ancianos 11.000 115 Basandonos unicamenie en estas RME, es posible concluir que: a. El numero de muertes por cancer de pulm6n en los carpinteros de 1949 a 1960 fue superior al numero de muertes por cancer de pulm6n en albaniles durante el mismo periodo. b. La mortalidad proporcional por cancer de pulm6n en los albaniles entre 1949 y 1960 fue mayor que la mortalidad proporcional debida a cancer de pulm6n en el mismo grupo ocu£acional de 1968 a 1979. • c. La tasa de mortalidad por cancer de pulm6n ajustada por edad en los albaniles fue mayor de 1949 a 1960 que de 1968 a 1979. d. La tasa de mortalidad por cancer de pulm6n en los carpinteros de 1968 a 1979 fue mayor que la que cabria esperar en un grupo de varones de edades similares de todas las ocupaciones. e. La tasa de mortalidad proporcional por cancer de pulm6n en los carpinteros de 1968 a 1979 fue 1,35 veces mayor que la que cabria esperar en un grupo de varones de edades similares de todas las ocupaciones.
muertes por la N.o de enfermepersonas dad Z
5.00048 3.00060
Calcule la tasa de mortalidad ajustada por edad para la enfermedad Z en las comunidades X e Y por el metoda directo, empleando como poblaci6n estandar el total de ambas comunidades. 11.La tasa de mortalidad ajustada por edad de la enfermedad Z en la comunidad Xes:
a. 9,6/1.000. b. 13,5/1.000. c. 20,0/1.000.
d. 10,8/1.000 e. Ninguna de las anteriores.
Evaluaci6n de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado Un sujeto normal es una persona que no ha sido estudiada suficientemente. -An6nimo.
Objetivos de aprendizaje • Definir la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado. • Comparar las medidas de validez, incluidas la sensibilidad y la especificidad. • Ilustrar el uso de pruebas multiples (pruebas secuenciales y simultaneas), • Introducir el valor predictivo positivo y negativo. • • Comparar medidas de fiabilidad, incluidas kappa y el porcentaje de concordancia.
Para comprender c6mo se transmite y se desarrolla una enfermedad y para proporcionar una asistencia sanitaria efectiva y apropiada, es necesario diferenciar las personas de la poblaci6n que padecen una enfermedad de las que no la tienen. Esto es un desafio importante, tanto en el ambito clinico centrado en la asistencia al paciente como en el ambito de la salud publica, en el que se consideran programas de prevenci6n secundaria dirigidos a la intervenci6n y detecci6n precoz de la enfermedad y en el que se realizan estudios etio16gicos que proporcionan la base para la prevenci6n primaria. Por tanto, la calidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado es un tema fundamental. Con independencia de que la prueba se trate de una exploraci6n fisica, una radiografia de t6rax, un electrocardiogram a 0 un analisis de sangre 0 de orina, la pregunta comun es: ~,c6mode buena es la prueba para diferenciar grupos de personas con y sin la enfermedad en cuesti6n? Este capitulo aborda el tema de la valoraci6n de la calidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado de reciente disponibilidad para adoptar decisiones razonables sobre su uso e interpretaci6n.
88
VARIACION BIOLOGICA DE LAS POBLACIONES HUMANAS Cuando se utiliza una prueba para diferenciar entre individuos con resultados norm ales y anormales, es importante comprender c6mo se distribuyen las caracteristicas en las poblaciones humanas. En la figura 5 -1 se muestra la distribuci6n de los resultados de la prueba de la tuberculina en una poblaci6n. En el ffJehQlfi:l!:ontfl"l se muestra el tamano de la induraci6n (el • diametro del area de induraci6n en el punto de inyecci6n, en milimetros) y en el eje vertical se indica el numero de individuos. Un grupo numeroso se centra en el valor de 0 mm (no induraci6n) y otro grupo se centra pr6ximo a los 20 mm de induraci6n. Este tipo de distribuci6n, en el que existen dos picos, se denomina curva bimodal. La distribuci6n bimodal permite la separaci6n de individuos que no teruan experiencia previa con la tuberculosis (individuos sin induraci6n, representados en la izquierda) de los que si la ternan (aquellos con alrededor de 20 mm de induraci6n, representados en la derecha). Aunque algunos individuos se encuentran en la «zona gris» en el centro y pueden pertenecer a cualquiera de las curvas, la mayoria de la poblaci6n puede diferenciarse con facilidad utilizando las dos curvas. Por tanto, cuando una caracteristica posee una distribuci6n bimodal, es relativamente facil separar la mayoria de la poblaci6n en dos grupos (p. ej., enfermos y no enfermos, poseedores de cierto trastorno 0 anomalia y no poseedores de dicho trastorno 0 anomalia). Sin embargo, la mayoria de las caracteristicas humanas no presentan generalmente una distribuci6n bimodal. En la figura 5-2 se muestra la distribuci6n de las presiones arteriales sist6licas en un grupo de varones. En esta figura no existe una curva bimodal; 10que observamos en una curva unimodal (con un solo pico). Por tanto, si queremos separar a los sujetos del grupo que son hipertensos de los que no 10son, se debe establecer un nivel de corte para ©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo 5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
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Diarnetro de la induraci6n (mm) Figura 5-1. Distribuci6n de las reacdones a la tuberculina. (Adaptado de Edwards LB, Palmer CE, Magnus K: BCG Vaccination: Studies by the WHO Tuberculosis Research Office, Copenhagen. WHO Monograph No. 12. Geneva, WHO, 1953.) 100
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Presion arterial alstdllca (mmHg) Figura 5-2. Distribuci6n de la presi6n arterial sistolica en varones en las pruebas de cribado del Multiple Risk Factor Intervention Trial. (Datos de Stamler J, Stamler R, Neaton JD: Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks: U'S, population data. Arch Intern Med 153:598-615,1993.) la presi6n arterial por encima del cual las personas se consideran hipertensas y por debajo del cual se consideran normotensas. No existe un valor exacto de presi6n arterial que diferencie a los sujetos normotensos de los hipertensos. Aunque podemos elegir un punto de corte para establecer la hipertensi6n basandonos en consideraciones estadisticas, 10ideal es que quisieramos elegir el punto de corte basado en informaci6n bio16gica; es decir, queremos saber que una presi6n por encima del valor de corte elegido se asocia con un mayor riesgo de sufrir posteriormente una enfermedad, como ictus 0 infarto de miocardio, que deriven en un desenlace mortal. ;..i Desafortunadamente, para muchas caracteristicas huma0l> 1l nas no contamos con una informaci6n que sirva de guia i:LI © para establecer ese valor. Q)
En cualquiera de las distribuciones (unimodal 0 bimodal) resulta relativamente sencillo diferenciar entre los valores extremos de 10 normal y 10 anormal. Sin embargo, en ambos tipos de curvas, existen casos dudosos que permanecen en una zona gris.
VALIDEZ DE LAS PRUEBAS DE CRIBADO La validez de una prueba se define como su capacidad para diferenciar entre los que tienen una enfermedad y los que no la tienen. La validez posee dos componentes: sensibilidad y especificidad. La sensibilidad de la prueba se define como la capacidad de la prueba para identificar correctamente a aquellos que tienen la enfermedad. La especificidad de la prueba se define como la
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 5-1. Calculo de la sensibilidad
y la especificidad
de las exploraciones
de cribado
Ejemplo: asuma una poblaci6n de 1.000personas, de las cuales 100 tienen la enfermedad y 900 no la tienen. Se util a una prueba de cribado para identificar a las 100 personas que tienen la enfermedad. CARACTERisTICAS VERDADERAS DE LA POBLACION Resultados Tienen la No tienen la del cribado enfermedad enfermedad Totales
Positivo
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180
Negativo
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800
820
Totale8100
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Sensibilidad: Especificidad: 80800 ~~ =80% 100
Pruebas con resultados
dicot6micos
neqativo) Suponga que tenemos una poblaci6n hipotetica de 1.000 personas, de las que 100 tienen cierta enfermedad y 900 no la tienen. Existe una prueba disponible que proporciona resultados positivos 0 negativos. Queremos utilizar esta prueba para intentar diferenciar las personas que tienen la enfermedad de las que no la tienen. Los resultados obtenidos aplicando esta prueba a esta poblaci6n de 1.000personas se muestran en la tabla 5-1. lC6mo de buena era la prueba? En primer lugar, lc6mo de buena fue la prueba para identificar correctamente a aquellos que padecian la enfermedad? La tabla 5-1 indica que de los 100 individuos que tenian la enfermedad, 80 fueron identificados carrectamente como «positivos» por la prueba y 20 no fueron identificados como positivos. Por tanto, la sensibilidad de la prueba, que se define como la proporci6n de individuos enfermos que fueron identificados correctamente como «positives» par la prueba, fue de 80/1000 del 80%. En segundo lugar, lc6mo de buena fue la prueba para identificar correctamente a aquellos que no presentaban la enfermedad? Fijandonos de nuevo en la tabla 5-1, observamos que, de las 900 personas que no teruan la enfermedad, la prueba identific6 correctamente a 800 (positivo
0
=89% 900
define como la proporci6n de personas no enfermas que son identificadas correctamente como «negatives» por la prueba, es por tanto de 800/9000 del 89%. Observese que para calcular la sensibilidad y la especificidad de una prueba, debemos saber quienes tienen «realmente» la enfermedad y quienes no basandonos en una fuente distinta a la prueba que estamos utilizando. De hecho, estamos comparando nuestros resultados de la prueba con algun «metodo de referencia», una fuente externa de «verdad» referente al estado de la enfermedad de cada individuo de la poblaci6n. En ocasiones, esta verdad puede ser el resultado de otra prueba ya utilizada, y, en ocasiones, es el resultado de una prueba mas definitiva y a menudo mas invasiva (p. ej., un cateterismo cardiaco o una biopsia de tejido). Sin embargo, en una situaci6n real, cuando utilizamos una prueba para identificar a personas enfermas y no enfermas de una poblaci6n, claramente desconocemos quien tiene la enfermedad y quien no la tiene. (Si ya conociesemos esta informaci6n, realizar la prueba no tendria sentido.) No obstante, para valorar cuantitativamente la sensibilidad y la especificidad de una prueba, debemos tener otra fuente de verdad con la que comparar los resultados de la prueba. En la tabla 5-2 se comparan los resultados de una prueba dicot6mica (resultados positivos 0 negativos) con el estado real de la enfermedad. De manera ideal, querriamos que todos los individuos en los que realizamos
Capitulo 5 Evaluaci6n de la validez y fiabilidad
de las pruebas diagn6sticas
y de cribado
TABLA 5-2.Comparaci6n de los resultados de una prueba dicot6mica respecto al estado de la enfermedad CARACTERisTICAS VERDADERAS DE LA POBLACION Resultados Tienen la de la prueba enfermedad
No tienen la enfermedad
Positivo
Verdadero positivo (VP): tienen la enfermedad y la prueba es positiva
Negativo
Falso negativo (FN): tienen la enfermedad, pero la prueba es negativa
Falso positivo (FP): no tienen la enfermedad, pero la prueba es positiva
Verdadero negativo (VN): no tienen la enfermedad y la prueba es negativa
TP TN Sensibilidad-:------------ Especificidad ---~----------TP+ FN TN+ FP
la prueba se localicen en dos celdillas, en las esquinas superior izquierda e inferior derecha de la tabla: personas con la enfermedad identificadas correctamente mediante la prueba como «positives» (verdaderos positivos) y personas sin la enfermedad identificadas correctamente mediante la prueba como «negatives» (verdaderos negativos). Desafortunadamente, esta situaci6n suele ser una excepci6n. Algunas personas que no tienen la enfermedad son identificadas incorrectamente como «positives» por la prueba (jalsos positivos) y algunas personas que padecen la enfermedad son identificadas incorrectamente como «negatives» (jalsos negativos). LPor que son importantes estas cuestiones? Cuando realizamos un program a de cribado, a menudo encontramos un grupo numeroso de personas con resultados positivos en el cribado, en el que se incluyen personas que realmente tienen la enfermedad (verdaderos ta os. positivos) y personas que no tienen la enfermedad (falsospoo o sitivos). La cuesti6n de los fa Isas positivos es importante o -0 porque todas las personas con resultados positivos en el ~ ;....; cribado son exploradas de nuevo con pruebas mas sofisticadas y caras. De los diversos problemas que resultan, el GJ'" © primero es la carga sobre el sistema de asistencia sanitaria. (\)
o~
Otro es la ansiedad y la preocupaci6n inducidas en las personas a las que se informa que el resultado de la prueba ha sido positivo. Existen datos de peso que indican que muchas personas consideradas «positivas» por la prueba de cribado nunc a se libran por completo de dicha etiqueta, incluso aunque los resultados de evaluaciones posteriores sean negativos. Por ejemplo, los ninos identificados como «positives» en un program a de cribado de cardiopatia fueron tratados como discapacitados por los padres y el personal de la escuela incluso despues de haberles informado de que pruebas posteriores mas definitivas fueron negativas. Ademas, dichos individuos pueden encontrar limitaciones a nivellaboral y no ser asegurados por la interpretaci6n err6nea de los resultados positivos en una prueba de cribado, incluso aunque pruebas posteriores no logren confirmar los hallazgos positivos. LPor que es importante el problema de los falsos negativos'? Si una persona presenta la enfermedad pero es informada incorrectamente de que los resultados de la prueba son negativos, en caso de que se trate de una enfermedad grave para la que se dispone de intervenciones efectivas, el problema es realmente grave. Por ejemplo, si la enfermedad es un tipo de cancer que es curable
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Figura 5-3. A-G, Los efectos de elegir diferentes niveles de corte para definir un resultado positivo en una pmeba cuando se realiza un crib ado de diabetes utilizando un marcador continuo, la glucemia, en una poblacion hipotetica (V. exposicion en el apartado «Pruebas de variables continuas».)
unicamente en sus etapas mas iniciales, un resultado falso negativo puede representar una sentencia de muerte virtual. Por tanto, la importancia de los resultados falsos negativos depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad para la que se rea liz a el cribado, de la eficacia de las medidas de intervenci6n disponibles y de si la eficacia es mayor si la intervenci6n se aplica en las etapas iniciales de la evoluci6n natural de la enfermedad.
Pruebas de variables continuas Hasta ahora hemos analizado una prueba con tan s6lo dos resultados posibles: positivo 0 negativo. Pero a menudo realizamos pruebas para una variable con-
tinua, como la presi6n arterial 0 la concentraci6n de glucosa en sangre, para la que no existe un resultado «positive» 0 «negative». Por tanto, se debe adoptar una decisi6n para establecer un punto de corte por encima del cual el resultado de la prueba es considerado positivo y por debajo del cual el resultado es considerado negativo. Consideremos el diagrama que se muestra en la figura 5-3. En la figura 5-3A se muestra una poblaci6n de 20 diabetic os y 20 no diabetic os en los que se realizan pruebas de cribado utilizando una prueba de glucosa en sangre cuya escala se muestra en el eje vertical de valores maximos a minimos. Los diabetic os son re-
Capitulo 5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
presentados por circulos azules y los no diabetic os, por circulos rojos. Observamos que, aunque las concentraciones de glucosa en sangre suelen ser mas elevadas en los diabetic os que en los no diabeticos, no existe una concentraci6n que separe claramente los dos grupos; existe cierto solapamiento entre diabetic os y no diabeticos en cada concentraci6n de glucosa en sangre. Sin embargo, debemos seleccionar un punto de corte de modo que aquellos cuyos resultados se encuentren por encima de dicho punto de corte puedan considerarse «positives» y puedan ser vueltos a explorar con mas pruebas, y aquellos cuyos resultados se encuentren por debajo de dicho punto se consideren «negatives» y no sean program ados para realizar pruebas adicionales. Supongamos que se elige una concentraci6n de corte relativamente elevada (fig. 5-3B). Claramente, muchos diabetic os no seran identificados como positivos; por otro lado, la mayoria de los no diabetic os seran identificados correctamente como negativos. Si representamos estos resultados en una tabla de 2 X 2, la sensibilidad de la prueba utilizando esta concentraci6n de corte sera del 25% (5/20) y la especificidad, del 90% (18/20). l Que ocurre si se elige una concentraci6n de corte baja (fig. 5-3C)? Muy pocos diabetic os sedan mal diagnosticados. lCual es entonces el problema? Una gran proporci6n de los no diabetic os son identificados ahora
pero la especificidad es unicamente del 30% (6/20). La dificultad estriba en que en el mundo real no existe una linea vertical que separe los diabetic os de los no diabeticos, y, de hecho, se encuentran mezclados (fig. 5-3D); no son distinguibles ni con circulos rojos 0 azules (fig. 5-3E). Por tanto, si se usa una concentraci6n de corte elevada (fig. 5-3F), a todos aquellos con resultados por debajo de la linea se les podra asegurar que no tienen la enfermedad y no necesitan mas seguimiento; si se usa una concentraci6n de corte baja (fig. 5-3G), todos aquellos con resultados por encima de la linea seran vueltos a explorar con nuevas pruebas. En la figura 5-4A se muestran datos reales sobre la distribuci6n de las concentraciones de glucosa en sangre en diabeticos y en no diabeticos. Supongamos que quisieramos realizar una prueba de cribado en esta poblaci6n. Si decidimos establecer el punto de corte de modo que podamos identificar a todos los diabetic os (100% de sensibilidad), podriamos elegir una concentraci6n de 80 mg/ dl (fig. 5-4B).Sin embargo, el problema es que procediendo asi tam bien consideraremos positivos ta os. a muchos de los no diabeticos, es decir, la especificidad o o sera muy baja. Por otro lado, si establecemos el punto de o -0 ~ corte en 200 mg/ dl (fig. 5-4C), todos los no diabeticos ;..; seran identificados como negativos (100% de especifiGJ cidad), pero ahora podemos pasar por alto a muchos de © los diabetic os verdaderos debido a que la sensibilidad sera muy baja. Por tanto, entre sensibilidad y especificidad (\)
o~
existe una compensaci6n: si aumentamos la sensibilidad disminuyendo el punto de corte, disminuimos la especificidad; y si aumentamos la especificidad elevando el punto de corte, estamos reduciendo la sensibilidad. Como dijo un sabio: «Nadie da nada por nada.» El dilema de decidir si se elige un punto de corte alto o bajo reside en el problema de los falsos positivos y los falsos negativos que resultan de la prueba. Es importante recordar que al realizar pruebas de cribado obtenemos grupos clasificados unicamente segun los resultados de las pruebas de cribado, como positivos 0 negativos. Carecemos de informaci6n acerca del verdadero estado de su enfermedad, que, por supuesto, es el motivo para realizar el cribado. De hecho, los resultados de la prueba de cribado no proporcionan cuatro grupos, como se observa en la figura 5-5, sino dos grupos: un grupo de personas con resultados positivos en la prueba y otro grupo con resultados negativos. A los que obtuvieron resultados positivos se les notificaran los resultados de la prueba y se les pedira que vuelvan para realizar pruebas adicionales. A las personas del otro grupo, con resultados negativos, se les notificara dicho resultado y, por tanto, no se les pedira que vuelvan para realizar nuevas pruebas (fig. 5-6). La elecci6n de un punto de corte alto 0 bajo para realizar pruebas de cribado depende, por tanto, de la importancia que Ie otorguemos a los falsos positivos y los
«desetiquetar» a una persona que obtuvo resultados positivos y que posteriormente se concluy6 que no presentaba la enfermedad. Ademas, los resultados falsos positivos suponen una carga importante al sistema de asistencia sanitaria, ya que un grupo numeroso de personas debe ser citado de nuevo para repetir pruebas, cuando s6lo unas pocas presentaran la enfermedad. Por otro lado, los pacientes con resultados falsos negativos seran inform ados de que no tienen la enfermedad y no seguiran siendo revisados, por 10 que posiblemente pueden pasarse por alto enfermedades graves en etapas tempranas tratables. Por tanto, la elecci6n de los puntos de corte depende de la importancia relativa de la falsa positividad y la falsa negatividad para la enfermedad en cuesti6n.
usa
DE PRUEBAS MOLTIPLES
A menudo pueden realizarse varias pruebas de cribado en los mismos individuos, ya sea secuencialmente o simultaneamente. En esta secci6n se describen los resultados de estos abordajes.
Pruebas secuenciales
(en dos etapas)
En las pruebas de cribado secuenciales 0 en dos etapas, por 10 general se realiza primero una prueba menos cara, menos invasiva 0 menos inc6moda, y aquellos en los que el resultado es positivo son vueltos a citar para realizar pruebas adicionales con una prueba mas cara, mas invasiva 0 mas
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
Capitulo 5 Evaluaci6n
ENFERMEDAD
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-
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(Falsos
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positivas: verdaderos falsos positives)
PRUEBA
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Figura 5-5. Diagrama en el que se muestran cuatro grupos posibles tras una prueba de cribado con una prueba dicotomica.
c+d (Todas las personas con pruebas negativas: falsos negativos + verdaderos negativos)
Figura 5-6. Diagrama que muestra los dos grupos de personas resultantes de una prueba de cribado con una prueba dicotomica: todas las personas con resultados positivos en la prueba y todas las personas con resultados negativos en la prueba.
SUPONGA UNA POBLACION DE 10.000 PERSONAS CON UNA PREVALENCIA DE DIABETES DEL 5% PRUEBA 1 (glucemia) DIABETES Sensibilidad = 70% + -' Especificidad = 80% 350 1.900 RESULTADOS + DE LAS PRUEBAS
150 7.600
DIABETES
+
+
2.250
350 1.900
2.250
150 7.600
7.750
RESULTADOS DELASPRUEBASI~--+---~
7.750 ~P
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5009.5001 B.OOO •
PRUEBA 2 [p. eL.J_J~rueba de tolerancia a la alucosa) Sensibilidad = 90% DIABETES Especificidad = 90%
+
+
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190
505
35
1.710
1.745
350
1.900
2.250
RESULTADOS DE LAS PRUEBAS
B
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Figura 5-7. A-B, Ejemplo hipotetico de un programa de cribado en dos etapas.
A, Hallazgos de la prueba 1 en una poblacion de 10.000 personas. B, Hallazgos de la prueba 2 en los participantes con resultados positivos en la prueba l. ('I. explicacion en el apartado «Pruebas secuenciales (en dos etapas)>>.)
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inc6moda, que puede tener mas sensibilidad y especificidadcorrectamente como no diabeticas a 7.600 personas de Es de esperar que, citando unicamente a aquellos positivos las 9.500 que no son diabeticas; sin embargo, 1.900 en la primera prueba de cribado para realizar pruebas de estos 9.S00presentaran resultados positivos. Por tanto, adicionales, se reduzca el problema de los falsos positivos. un total de 2.2S0personas obtendran resultados positivos Consideremos el ejemplo hipotetico de la figura S-7A, Yseran vueltas a citar para realizar una segunda prueba. en el que se realizan pruebas de cribado de diabetes en una (Recuerdese que en la vida real no contamos con una linea poblaci6n empleando una prueba con una sensibilidad vertical que separe a los diabetic os de los no diabeticos y del 70%y una especificidad de180%:LC6mo se obtienen no sabemos que s6lo 3S0 de los 2.2S0son diabeticos.) los datos mostrados en esta tabla? La prevalencia de la Las 2.2S0 personas son vueltas a citar para realizar enfermedad en esta poblaci6n es delS%, por 10que SOO un cribado con una segunda prueba (como la prueba de cada 10.000habitantes poseen la enfermedad. Con una de tolerancia a la glucosa), que, para este ejemplo, sensibilidad del 70%,la prueba identificara correctamenasumimos que tiene una sensibilidad del 90% y una te a 3S0 de las SOOpersonas que tienen la enfermedad. especificidad del 90%. En la figura S-7B se muestra la Con una especificidad del 80%, la prueba identificara prueba 1 conjuntamente con la prueba 2, que se realiza
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
s6lo en las 2.250 personas con resultados positivos en la primera prueba de cribado y que han sido citados de nuevo para la segunda etapa del cribado. Como 350 personas (de las 2.250) presentan la enfermedad y la prueba posee una sensibilidad del 90%, 315 de esas 350 seran identificadas correctamente como positivas. Como 1.900 (de las 2.250) no tienen diabetes y la especificidad de la prueba es del 90%, 1.710 de las 1.900 seran identificadas correctamente como negativas
personas padecen la enfermedad, pero no sabemos quienes son. Para identificar a las 200 personas que tienen esta enfermedad, realizamos pruebas de cribado en esta poblaci6n de 1.000 personas utilizando 2 pruebas para esta enfermedad, la prueba A y la prueba B, al mismo tiempo. Asumamos que la sensibilidad y la especificidad de las dos pruebas son las siguientes: 200
Prueba A
Prueba B
y 190 seran falsos positivos. Sensibilidad = 80% Sensibilidad = 90% Ahora somos capaces de calcular la sensibilidad neto y la Especificidad = 60% Especificidad = 90% especificidad neta del uso de ambas pruebas secuencialmenteoTras completar ambas pruebas, 315 personas del total de 500 diabeticos en esta poblaci6n de 10.000habran sido Sensibilidad neta utilizando dos pruebas considerados correctamente positivos: 315/500 = sensibili- sirnultaneas dad neta del 63%. Por tanto, empleando ambas pruebas se- La primera pregunta que nos planteamos es: lcmil es la cuencialmente se produce una perdida de sensibilidad neta. sensibilidad neta si se utilizan la prueba A y la prueba B Para calcular la especificidad neta, hay que tener en cuenta simulidneameniel Para considerar a una persona positiva que 7.600 individuos de los 9.500 de esta poblaci6n que no y, por tanto, poder incluirla en el numerador para calcular son diabetic os fueron considerados correctamente negati- la sensibilidad neta de las dos pruebas utilizadas simulvos en la primera etapa del cribado y no fueron sometidos taneamente, dicha persona debe ser identificada como a mas pruebas; en la segunda etapa del cribado 1.710 indi- positiva por la prueba A, la prueba B 0 ambas. viduos mas de los 9.500 no diabetic os fueron considerados Para calcular la sensibilidad neta, consideremos primero correctamente negativos. Asf, un total de 7.600 + 1.710 de los resultados del cribado con la prueba A, cuya sensibilidad los 9.500 no diabeticosfueron considerados correctamente es del 80%: de las 200 personas que tienen la enfermedad, negativos: 9.310/9.500 = especificidad neta del 98%. Por 160 son identificadas como positivas (tabla 5-3). En la tanto, el uso de ambas pruebas secuencialmente ha resultado en una ganancia de especificidad neta: •
Pruebas sirnultaneas Centremonos ahora en el uso de pruebas simultaneas, Asumamos que en una poblaci6n de 1.000 personas, la prevalencia de una enfermedad es del 20%. Por tanto,
TABLA 5-3. Resultados del cribado
ficadas como positivas con la prueba A. Estas 160 personas son verdaderos positivos con la prueba A. Consideremos a continuaci6n los resultados del cribado con la prueba B, cuya sensibilidad es del 90%
TABLA 5-4. Resultados del cribado
con la prueba A
con la prueba B
Resultados
POBLACION ----------------- __
del cribado
Elnfermedad No enfermedad
Negativo
Total
del cribado
320
Positive
40
480
Negativo
200
800
Positivo
Sensibilidad
POBLACION
Resultados
= 80% Especificidad = 60%
Total
Enfermedad
No enfermedad
80
20
720
200
800
Sensibilidad
= 90% Especificidad = 90%
Capitulo 5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad
de las pruebas diagn6sticas
(tabla 5-4). De las 200 personas que tienen la enfermedad, ISOson identificadas como positivas por la prueba B. En la figura 5-SC, la elipse representa de nuevo a las 200 personas que tienen la enfermedad. EI circulo azul en el interior de la elipse representa a las ISOpersonas identificadas como positivas con la prueba B. Estas ISOpersonas son verdaderos positivos con la prueba B. Con el fin de calcular el numerador para la sensibilidad neta, no podemos sumar simplemente el numero de personas identificadas como positivas con la prueba A y el numero de personas identificadas como positivas con la prueba B, pues algunas personas fueron identificadas como positivas con ambas pruebas. Estas personas se representan en lavanda en el area de solapamiento entre ambos circulos, y no queremos contarlas dos veces (fig. 5-SD). LC6mo determinamos cuantas personas fueron identificadas como positivas con ambas pruebas? La prueba A posee una sensibilidad delSO% y, por tanto, identifica como positivas al SO% de las 200 personas que tienen la enfermedad (160 personas). La prueba B posee una sensibilidad del 90% y, por tanto, identifica como positivas al 90% de las mismas 160 personas que fueron identificadas por la prueba A (144 personas). Por tanto, cuando empleamos simultaneamente las pruebas A y B, 144 personas son identificadas como positivas con ambas pruebas (fig. 5-SE). Recordemos que la prueba A identifico correctamente como positivas a 160 personas con Ia enfer;.. medad. Como 144 de las mismas fueron identificadas por ambas pruebas, 160 - 144 = 16 personas fueron identificadas correctamente s610 con la prueba A. La prueba B identific6 correctamente como positivas a ISOde las 200 personas con la enfermedad. Como 144 de las mismas fueron identificadas por ambas pruebas, TABLA 5-5. Resultados del cribado
ISO - 144 = 36 personas fueron identificadas correctamente s610 con la prueba B. Por tanto, como se observa en la figura 5-SF, cuando se emplean simultaneamente las pruebas A y B, la 16+144+36196 fton! , ". .. sensibilidad neta =------------------=--- = 9S% 200200
Especificidad sirnultaneas
del cribado
TABLA 5-6. Resultados del cribado
con la prueba B
POBLACION
Enfermedad
Positivo
160
Negativo
40
Total
200 Sensibilidad
neta utilizando dos pruebas
La siguiente pregunta que debemos plantearnos es: Lcual es la especificidad neta si se emplean las pruebas A y B simuluineamenie', Para poder incluir a una persona en el numerador para calcular la especificidad neta de las dos pruebas utilizadas simultaneamente, dicha persona debe ser identificada como negativa por ambas pruebas. Con el fin de calcular el numerador para la especificidad neta, necesitamos por tanto determinar cuantas personas presentaron resultados negativos en ambas pruebas. LC6mo hacemos esto? La prueba A posee una especificidad del 60% y, por tanto, identifica correctamente a160% de las SOOpersonas que no tienen la enfermedad (4S0personas) (tabla 5-5). En la figura 5-9A, la elipse representa a las SOOpersonas que no tienen la enfermedad. EI circulo verde en el interior de la elipse de la figura 5-9B representa a las 4S0 personas con resultados negativos en la prueba A. Estos son los veraaderos negativos empleando la prueba A. La prueba B posee una especificidad del 90% y, por tanto, identifica como negativas a190% de las SOO personas que no tienen la enfermedad (720 personas) (tabla 5-6 y circulo amarillo de la fig. 5-9C). Sin embargo, para ser identificadas como negativas en pruebas simultaneas, s610se considera que tienen resultados ne-
con la prueba A Resultados
y de cribado
POBLACION
Resultados
No e:nfermedad
del crlbado
No enfermedad
180
320
80
20
800
= 80% Especificidad = 60%
Total
200 Sensibilidad
800
= 90% Especificidad = 90%
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION DE LAS 200 PERSONAS QUETIENEN LA ENFERME.DAD ESTA ELiPSE REPRESENTA LAS 200 PERSONAS QUETIENEN LA ENFERMEDAD
160 positivos con la prueba A
B
A
DE LAS 200 PERSONAS QUETIENEN LA ENFERMEDAD
DE LAS 200 PERSONAS QUE TIENEN LA ENFERMEDAD
160 positivos con la prueba A
180 positivos con la prueba B
c o
180 positivos con la prueba B
Pero algunas de estas personas presentan resultados positivos en .ambas pruebas.t-
16 positivos S6LG) con la prueba A
POR TANTO, LA SENSIBILIDAD
NETA UTILIZANDO
= 16+144+36196 ----=-=98% 200 200
AMBAS PRUEBAS SIMUL TANEAMENTE
E
144 positivos con AMBAS pruebas, A y B
F
Figura 5-8. A-F, Sensibilidad neta: ejemplo hipotetico de pruebas simultaneas. (v. explicacion en el apartado «Sensibilidad neta utilizando dos pruebas simultaneas», pag. 96.)
gativos las personas con resultados negativos en ambas pruebas (fig. 5-9D). Estas personas se muestran en verde claro en el area de solapamiento entre los dos circulos. La prueba B tam bien identifica como negativas al 90% de las mismas 480 personas identificadas como negativas por la prueba A (432 personas). Por tanto, como se muestra por los circulos que se solapan, cuando se utilizan simultaneamente las pruebas A y B,432 personas son identificadas como negativas por ambas pruebas (fig. 5-9E). Asi, cuando se emplean simultaneamente las pruebas A y B (fig. 5-9F), la 432 especificidad neta =---- = 54% ~ 800
Por tanto, cuando se emplean dos pruebas simultaneas existe una ganancia neta de sensibilidad (del 80% utilizando la prueba A y el 90% utilizando la prueba B a198% utilizando ambas pruebas simultaneamente). Sin embargo, existe una perdida neta de especificidad (especificidad neta = 54%) respecto a cuando se utiliza cada prueba aisladamente (especificidad del 60% con la prueba A y del 90% con la prueba B). Comparaci6n
de las pruebas sirnultaneas
y secuenciales En un contexto clinico, a menudo se utilizan multiples pruebas simultaneamente, Por ejemplo, un paciente
Capitulo
5 Evaluaci6n
de la validez
y fiabilidad
de las pruebas diagn6sticas
ESTA ELiPSE REPRESENTA LAS 800 PERSONAS QUE.lLO TIENEN LA ENFERMEDAD
y de cribado
DE LAS 800 PERSONAS QUE NO TIENEN
LA ENF,ERMEDAD 480 negativos con la pruebaA
B
A DE LAS 800 PERSONAS QUE NO TIENEN ILA ENFERMEOAD 720 negativos con la prueba B
c
DE LAS 800 PERSONAS QUE~NOTIENEN LA ENFERMEDAD
80 negativos con la
o
48 negativos,"-=S.z.:::o:."F-
Pero unlcamente se consideran negativos las personas con resultados negativos en _ambas pruebas
. r
con la prueba A
POR TANTO, LA• .sElllSJBILlPW kNEJA
432 negativos con AMBAS pruebas, A y B
E
720 positivos con la prueba B
prueba A
PRUEBAS SIMULTANEAMENTE
UTILIZANDO AMBAS
=
432
F
800
= 540' 10
Figura 5-9. A-F, Sensibilidad neta: ejemplo hipotetico de pruebas simultaneas. (v. explicacion en el apartado «Sensibilidad neta utilizando dos pruebas simultaneas», pag. 97.)
ingresado en un hospital puede ser sometido a una bateria de pruebas en el momenta del ingreso. Cuando se utilizan multiples pruebas simultaneamente para detectar una enfermedad especifica, generalmente se considera que el resultado de la prueba en el paciente es «positive» si ha obtenido un resultado positivo en una o varias de las pruebas. Se considera que el resultado de las pruebas del paciente es «negative» si los resultados de todas las pruebas son negativos. Los efectos de este abordaje sobre la sensibilidad y la especificidad difieren de los que resultan de las pruebas secuenciales. Con
las pruebas secuenciales, cuando volvemos a realizar pruebas a los identificados como positivos con la primera prueba, se produce una perdida en la sensibilidad neta y una ganancia en la especificidad neta. Cuando se emplean las pruebas simultaneas, como un individuo identificado como positivo en una a en multiples pruebas es considerado positivo, se produce una ganancia en la sensibilidad neta. Sin embargo, para ser considerada negativa, una persona deberia obtener resultados negativos en todas las pruebas realizadas. Como resultado, se produce una perdida en la especificidad neta.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
En resumen, como hemos visto previamente, cuando se utilizan dos pruebas secuenciales, y los individuos que han obtenido resultados positivos en la primera prueba son vueltos a explorar con la segunda prueba, se produce una perdida neta en la sensibilidad, pero una ganancia neta de la especificidad, en comparaci6n a cuando cada prueba se realiza aisladamente. Sin embargo, cuando se utilizan dos pruebas simultaneamente, se produce una ganancia neta de sensibilidad y una perdida neta de especificidad, en comparaci6n a cuando las pruebas se realizan aisladamente. Considerando estos resultados, la decisi6n de utilizar pruebas secuenciales 0 simultaneas a menudo se basa en los objetivos de las pruebas (la prueba se realiza con fines diagn6sticos 0 de cribado) y en funci6n de consideraciones practicas relacionadas con el contexto en el que se realizan las pruebas, como la duraci6n del ingreso hospitalario, los costes y el grado de invasividad de cada prueba, asi como el grado de cobertura del seguro a terceros. En la figura 5-10 se muestra a un medico afrontando la sobrecarga de informaci6n percibida.
VALOR PREDICTIVO DE UNA PRUEBA Hasta ahora nos hemos preguntado c6mo es de buena la prueba para identificar a las personas que tienen la enfermedad y a las que no la tienen. Este punto es importante, especialmente cuando se realizan FHflebas Ele cribado en poblaciones de la comunidad. En efecto, nos preguntamos: «Si realizamos un cribado en una poblaci6n, lque proporci6n de las personas que tienen la enfermedad seran identificadas correctamente?», Este aspecto es claramente una consideraci6n de salud publica importante. En el contexto clinico, sin embargo, para el medico puede ser importante otra pregunta: si
TABLA 5-7. Valor predictivo
Resultados del cribado
Positivo
"Whoa-way
Figura
too much "information. "
5-10. «[Basta'
Me esta dando demasiada informacion.» (© The New Yorker Collection 2002. Alex Gregory from cartoonbank.com. Reservados todos los derechos.)
los resultados de la prueba son positivos en este paciente, lcual es la probabilidad de que dicho paciente tenga la enfermedad? Este es el denominado valor predictivo positivo (VPP) de la prueba. En otras palabras, lque proporci6n de los pacientes con resultados positivos en la prueba tienen realmente la enfermedad en cuesti6n? Para ca!cular el valor predictivo positivo, dividimos el lrumeV0 de i\T,erdaueros positivos entre el numero total de personas con resultados positivos (verdaderos positivos + falsos positivos). Volvamos al ejemplo que se muestra en la tabla 5-1, en el que se realiza un cribado en una po blaci6n de 1.000 personas. Como se observa en la tabla 5-7, la tabla de 2 X 2 muestra los resultados de una prueba de cribado dicot6mica en dicha poblaci6n. De las 1.000
de una prueba
POBLACION Enfermedad
80
No enfermedad Totales
100
180 Valor predictivo positivo
80
=----------= 44% 180
Negativo
Totales
20
100
800
900
820 Valor predictivo positivo
1,000
800
=------=
820
98%
Capitulo
5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
personas, el resultado de la prueba es positivo en 180; de estas 180 personas, 80 tienen la enfermedad. Por tanto, el valor predictivo positivo es de 80/180 = 44%. Sobre los resultados negativos de la prueba puede plantearse una pregunta paralela: «Si el resultado de la prueba es negativo, lcmil es la probabilidad de que este paciente no tenga la enfermedad?», Este es el valor predictivo negativo (VPN) de la prueba. Se calcula dividiendo el numero de verdaderos negativos entre el total de resultados negativos (verdaderos negativos + falsos negativos). Fijandonos de nuevo en el ejemplo de la tabla 5-7, la prueba arroja un resultado negativo en 820 personas, y de estas, 800 no tienen la enfermedad. Por tanto, el valor predictivo negativo es de 800/820 = 98%. Cada prueba realizada por un medico (historia elinica, exploraci6n fisica, pruebas de laboratorio, radiografias, electrocardiogramas y otras intervenciones) se utiliza para facilitar la labor del medico para emitir un diagn6stico correcto. Lo que se quiere saber cuando se realiza una prueba a un paciente es: «Considerando este resultado positivo de la prueba, lcual es la probabilidad de que el paciente tenga la enfermedad?», A diferencia de la sensibilidad y la especificidad de la prueba, que pueden considerarse caracteristicas de la prueba que se esta utilizando, el valor predictivo positivo se ve afectado por dos factores: la prevalencia de la enfermedad en la poblaci6n ~~~diada y, cuando la enfeFme,dad es infrecuente, la especificidad de la prueba que se esta empleantlo. En las siguientes secciones se analizan estas relaciones. Relaci6n entre el valor predictivo positivo y la prevalencia de la enfermedad En la siguiente exposici6n del valor predictivo, el termino valor predictivo se utiliza para denotar el valor predictivo positivo de la prueba. La relaci6n entre el valor predictivo y la prevalencia de la enfermedad puede verse en el ejemplo mostrado en la tabla 5-8. En primer lugar, dirijamos nuestra atenci6n
a la parte superior de la tabla. Asumamos que estamos utilizando una prueba con una sensibilidad del 99% y una especificidad del 95% en una poblaci6n de 1.000 personas en la que la prevalencia de la enfermedad es dell %. Como la prevalencia es dell %, 100 de las 1.000 personas presentan la enfermedad y 9.900 no la presentan. Con una sensibilidad del 99%, la prueba identifica correctamente a 99 de las 100 personas que tienen la enfermedad. Con una especificidad del 95%, la prueba identifica correctamente como negativas a 9.405 de las 9.900 personas que no tienen la enfermedad. Por tanto, en esta po blaci6n con una prevalencia dell %, la prueba identifica como positivas a 594 personas (99 + 495). Sin embargo, de estas 594 personas, 495 (38%) son falsos positivos y, por tanto, el valor predictivo positivo es de 99/594, 0 de tan s6lo el17%. Apliquemos ahora la misma prueba (con la misma sensibilidad y especificidad) a una poblaci6n con una enfermedad de prevalencia mas elevada (5%), como se observa en la parte inferior de la tabla 5-8. Realizando calculos similares a los empleados en la parte superior de la tabla, el valor predictivo positivo es ahora de151%. Por tanto, la mayor prevalencia en la poblaci6n cribada ha causado un aumento importante del valor predictivo positivo utilizando la misma prueba. En la figura 5-11 se muestra la relaci6n entre la prevalencia de la enfermedad x el v~lor~redictivo. ~la~amente, la mayor parte cre la ganancia del :valor predictivo se produce cuando aumenta la prevalencia de la enfermedad en los casos en que esta es mas baja. lPor que debe interesarnos la relaci6n entre el valor predictivo y la prevalencia de la enfermedad? Como hemos vis to, cuanto mas elevada sea la prevalencia, mayor sera el valor predictivo. Por tanto, un program a de cribado es mas productivo y eficiente si se dirige a una poblaci6n objetivo de alto riesgo. El cribado de una poblaci6n completa para una enfermedad relativamente infrecuente puede suponer un gasto impor-
TABLA 5-8. Relaci6n entre la prevalencia de la enfermedad y el valor predictivo positivo EJEMPLO: SENSIBILIDAD Prevalencia de la enfermedad 1%
Resultados de la prueba + -
Totales 5%
+ -
'fatales
Enfermos
== 99%, ESPECIFICIDA:[B5% No enfermos
Totales
Valor predictivo positivo
99 1 100
495 9.405 9.900
594 9.406 10.000
99 = 17% 594
495 5 500
475 9.025 9.500
970 9.030 10.000
495 -51% 970
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
100
........ ...., 80
,,
Prueba negativa
\
Prueba positiva bO
40
20
o o
20
40
60
80
100
Prevalencia de la enfermedad (porcentaje)
Figura 5-11. Relad6n entre la prevalenda de la enfermedad y el valor predictivo en una prueba con una sensibilidad del 95% y una especifiddad del 95%. (De Mausner JS, Kramer S: Mausner and Bahn Epidemiology: An Introductory Text. Filadelfia, WB Saunders, 1985, pag. 221.)
tante de recursos y puede lograr la detecci6n de pocos casos previamente no detectados en relaci6n con la cantidad de esfuerzo empleado. Sin embargo,· 5i puecre identificarse un subgrupo de alto riesgo y el cribado puede centrarse en este subgrupo, es probable que el program a sea mucho mas productivo. Ademas, una poblaci6n de alto riesgo puede estar mas motivada para participar en dicho program a de cribado y es mas probable que adopte las acciones recomendadas si los resultados del cribado son positivos. La relaci6n entre valor predictivo y prevalencia de la enfermedad tambien muestra que los resultados de cualquier prueba deben interpretarse en el contexto de la prevalencia de la enfermedad en la poblaci6n a la
Sano
Figura 5-12. Concentraci6n de a-fetoproteina (AFP) en elliquido amni6tico de individuos sanos y de pacientes con espina bifida. (De Sheffield LJ, Sackett DL, Goldsmith CH, et al: A clinical approach to the use of predictive values in the prenatal diagnosis of neural tube defects. Am J Obstet GynecoI145:319-324,1983.)
que pertenece el individuo. Un ejemplo interesante 10 constituye la determinaci6n de la concentraci6n de afetoproteina (AFP) en elliquido amni6tico para el diagn6stico prenatal de la espina bifida. En la figura 5-12 se muestra la distribuci6n de las concentraciones de AFP en liquido amni6tico en embarazos normales y en embarazos en los que el feto present6 espina bifida, que es un defecto del tubo neural. Aunque la distribuci6n es bimodal, existe un tramo en el que la curva se solapa y en dicho tramo no siempre esta claro a que curva pertenecen la madre y el feto. Sheffield y cois.! revisaron los trabajos publicados y crearon poblaciones artificiales de 10.000 mujeres en las que se realiz6 un cribado de la AFP en el liquido amni6tico para identificar fetos con espina bifida. Crearon dos poblaciones: una con alto riesgo de espina bifida y otra con riesgo normal. En la tabla 5-9 se muestran los calculos en las mujeres de alto y bajo riesgo."2,Quemujeres tienen un riesgo elevado de tener un hijo con espina bifida? Se sabe que las mujeres que han tenido previamente un hijo con un defecto del tubo neural poseen un riesgo mayor porque se sabe que el defecto se reproduce en los hermanos. En estos calculos, el valor predictivo positivo fue del 82,9%. zQue mujeres tienen un riesgo bajo pero aun asi son sometidas a una amniocentesis? Las mujeres de mayor edad son sometidas a una amniocentesis debido a la oQosibilidad de tener un hijo con sindrome de EJown a algan otro defecto asociado con el embarazo en madres de mayor edad. El riesgo de espina bifida, sin embargo, no se relaciona con la edad de la madre, por 10 que estas mujeres no tienen un riesgo superior de tener un hijo con espina bifida. Los calculos demuestran que, utilizando la misma prueba para la AFP que la empleada en las mujeres de alto riesgo, el valor predictivo positivo de la prueba es de tan s6lo el 41,7%, considerablemente inferior al calculado en el grupo de alto riesgo. Por tanto, vemos que la misma prueba puede tener un valor predictivo muy diferente cuando se realiza en
Espina bntda
o Z W
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o w a: LL
CONCEINiRACIOIN DE AFP lEN L1QUIDO AMNIOTICO
Capitulo 5 Evaluaci6n de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas
y de cribado
TABLA 5-9. Calculos de los valores predictivos para los defectos del tubo neural (OTN)* de la prueba de la oc-fetoproteina (AFP) en mujeres de alto riesgo y bajo riesgo RESULTADO DE LA GESTACION Prueba de la AFP DTN
Normal
Totales Valor predictivo (%)
Mujeres de alto riesgo Anormal 87 Normal 13 Totales 100
18 9.882 9.900
10582,9 9.89599,9 10.000
Mujeres de bajo riesgo Anormal128 Normal 19 Totales 147
179 99.674 99.853
30741,7 99.69399,98 100.000
*Espina bi£ida 0 encefalocele. De Sheffield LJ, Sackett DL, Goldsmith CH, et al: A clinical approach to the use of predictive values in the prenatal diagnosis of neural tube defects. Am J Obstet GynecoI145:319-324,1983.
una poblaci6n de alto riesgo (prevalencia elevada) 0 en una poblaci6n de bajo riesgo (prevalencia baja). Las implicaciones clinicas de esta observaci6n son claras: una mujer puede tomar la decisi6n de interrumpir un embarazo y un medico puede aconsejar a dicha mujer basandose en los resultados de la prueba. Sin embargo, el mismo resultado de la prueba 12uedeinterpretarse de modo diferente, dependiendo de si la mujeF pertenece a un grupo de mujeres de alto 0 bajo riesgo, 10 que se reflejara en el valor predictivo positivo de la prueba. Por tanto, el resultado de la prueba de modo aislado puede no ser suficiente para servir de guia sin tener en cuenta las otras consideraciones que acabamos de describir. Los siguientes ejemplos reales destacan la importancia de este aspecto:
El lider de un sindicato de bomberos consult6 a un cardiologo universitario porque el medico de su unidad habia leido un articulo en una revista medica de impacta que describia que cierto hallazgo electro car diografico era muy predictivo de la existencia de cardiopatia coronaria grave, generalmente no reconocida. Basandose en este articulo, el medico de la unidad estaba apartando de tareas activas a muchos bomberos j6venes, en buena condici6n jisica. El cardiologo ley6 el articulo y observ6 que el estudio se habia efectuado en pacientes hospitalizados. lCual fue el problema? Como los pacientes hospitalizados poseen una prevalencia mucho mayor de cardiopatias que el grupo de bomberos j6venes, el medico del cuerpo de bomberos habia tornado err6neamente ;..i el eleva do valor predictivo obtenido al estudiar una .l> 1l poblaci6n con una gran prevalencia y 10 habia aplicado i:LI © incorrectamente a una poblaci6n de bomberos j6venes Q)
de baja prevalencia, en los que la misma prueba habria arrojado un valor predictivo mucho mas bajo. Otro ejemplo:
Un medico visit6 a su internista general para un examen medico anual rutinario, que incluia una exw.L0raci6n de heces para descartar sangre oculta. lIna fie las ires muestras de heces examinadas en la prueba fue positiva. El internista dijo a su paciente medico que el resultado no era significativo parque de manera regular encontraba muchos resultados falsos positivos en su ajetreada consulta. La prueba se repiti6 en tres nuevas muestras de heces y todas fueron ahara negativas. Sin embargo, percibiendo la preocupaci6n persistente de su paciente, el internista remiti6 a su paciente medico a un gastroenterologo. El gastroenierologo dijo: «En mi experiencia, el hallazgo positivo en heces es grave. Dicho hallazgo casi siempre se asocia can trastornos gastrointestinales pato16gicos. Los resultados negativos posteriores no signiftcan nada, porque podria tener un tumor que unicamenie sangre intermitentemente. » lQuien tenia raz6n en este ejemplo? La respuesta es que tanto el internista general como el gastroenter6logo ternan raz6n. El internista emiti6 su valoraci6n del valor predictivo basandose en su experiencia en su practica medica general, una po blaci6n con una prevalencia baja de enfermedades gastrointestinales graves. Por otra parte, el gastroenter6logo emiti6 su valoraci6n del valor predictivo de la prueba basandose en su experiencia de pacientes remitidos, una consulta en la que la mayoria de los pacientes son remitidos debido a la posibilidad de que padezcan una enfermedad gastrointestinal grave (una poblaci6n con una prevalencia elevada).
Secci6n 1 ABORDAJE Relaci6n
EPIDEMIOLOGICO
entre el valor predictivo
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
positivo
y la especificidad
de la prueba En la siguiente exposici6n, el termino valor predictivo se utiliza para referirse al valor predictivo positivo de la prueba. Un segundo factor que afecta al valor predictivo de una prueba es la especificidad de la misma. Daremos ejemplos de esto primero en forma grafica y luego en forma de tabla. En la figura 5-13A-D se presentan en un diagrama los resultados del cribado de una poblaci6n; sin embargo, las tablas 2 X 2 de estas figuras difieren de las presentadas en figuras anteriores. Cada celdilla se dibuja con su tamano proporcional a la poblaci6n que representa. En cada figura, las celdillas que representan a personas con resultados positivos en la prueba estan coloreadas de azul; estas son las celdillas que seran utilizadas para calcular el valor predictivo positivo. En la figura 5-13A se muestra la poblaci6n cribada que es utilizada en nuestro analisis: una poblaci6n de 1.000 personas en la que la prevalencia es del 50%, es decir, 500 personas tienen la enfermedad y 500 no la tienen. Al analizar esta figura, tambien asumimos que la prueba de cribado que fue utilizada posee una sen-
+
-
250
250
vrr
=fot-
+ 100
500
250
500
500 1,000
- 100
500
=
~oo-=
20%
500
500 1,000
ENFERMEDAD
+ r--""'T""--------.
vpp
180
=
20%
= 50% = 90%
= JA = 56% 1
580 + PRUEBA 420
201 200800
VPP
Prevalencia Sensibilidad Especificidad
Vpp = ~:~ = 31%
+ '180 PRUEBA
-
488
= 20% = 90% = 50%
400
400
400
200800
B
Prevalencia Sensibilidad ENFERMEDAD Especificidad -
...
20% = 50% = 50%
=
PRUEBA 1---1-----1
250
+
Prevalencia Sensibilidad Especificidad
ENFERMEDAD
I"'+..;....~__ - __
50%
PRUEBA~----+-----~
-
.org
I?reXlalencia "":'50%1 Sensibilidaa = 50% Especiflcidad = 50%
ENFERMEDAD
+
sibilidad del 50% y una especificidad el 50%. Como el resultado fue positivo en 500 personas, y 250 de estas tienen la enfermedad, el valor predictivo es de 250/500 o del 50%. Afortunadamente, la prevalencia de la mayoria de las enfermedades es mucho menor del 50%; por 10 general tratamos con enfermedades relativamente infrecuentes. Por tanto, la figura 5-13B asume una prevalencia mas baja, del 20% (aunque incluso esta cifra seria una prevalencia inusualmente alta para la mayoria de las enfermedades). Tanto la sensibilidad como la especificidad siguen siendo del 50%. Ahora s6lo 200 de las 1.000 personas tienen la enfermedad y la linea vertical que separa a los enfermos de los no enfermos se ha desplazado a la izquierda. El valor predictivo ahora se calcula asi: 100/500 = 20%. Dado que estamos realizando un cribado en una poblaci6n con una tasa de prevalencia mas baja, LPodemos mejorar el valor predictivo? LCual seria el efecto en el valor predictivo si aumentasemos la sensibilidad de la prueba? En la figura 5-13C se muestran los resultados cuando mantenemos la prevalencia del 20% y la especificidad del 50% pero aumentamos la sensibilidad
1,000
720
200
820
800 1,000
Figura 5-13. A-D, Relad6n entre la especifiddad y el valor predictivo positivo (VPP). (V. exphcad6n en el apartado «Relad6n entre el valor predictivo positivo y la especifiddad
de la prueba».)
Capitulo
5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
al 90%. El valor predictivo es ahora 180/850 = 31%, un aumento modesto. '-Y que pasaria si en vez de aumentar la sensibilidad de la prueba aumentamos su especificidad? En la figura 5-13D se muestran los resultados cuando se mantiene la prevalencia al 20% y la sensibilidad al 50% pero aumentamos la especificidad al 90%. El valor predictivo ahora es de 100/180 = 56%. Por tanto, el aumento de la especificidad produce un mayor aumento del valor predictivo que el logrado con el mismo aumento de la sensibilidad. ,-Por que la especificidad tiene mayor influencia sobre el valor predictivo que la sensibilidad? La respuesta es clara si observamos estas figuras. Como estamos tratando con enfermedades infrecuentes, la mayor parte de la poblaci6n se encuentra a la derecha de la linea vertical. Por tanto, cualquier cambio a la derecha de la linea vertical afecta a un mayor numero de personas que un cambio comparable a la izquierda de la linea. Asi, un cambio en la especificidad produce un mayor efecto sobre el valor predictivo que un cambio comparable en la sensibilidad. Si estuvieramos tratando con una enfermedad de gran prevalencia, la situaci6n seria diferente. El efecto de los cambios en la especificidad sobre el valor predictivo tambien se observa en la tabla 5-10, en una forma similar a la utilizada en la tabla 5-8. Como
ducibles, el valor y la utilidad de la prueba son minimos. El resto del presente capitulo analizara la fiabilidad 0 repetibilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado. Los factores que contribuyen a la variaci6n entre los resultados de la prueba se analizan en primer lugar: variaci6n intraindividual (variaciones en un mismo individuo), variaci6n intraobservador (variaci6n en la lectura de los resultados de la prueba por el mismo observador) y variaci6n interobservador (variaci6n entre varias personas que analizan los resultados de la prueba).
al 95% ejerce un efecto espectacular sobre el valor predictivo positivo.
En ocasiones se producen variaciones entre dos 0 mas lecturas de los mismos resultados de la prueba valorada por un mismo observador. Por ejemplo, un radi6logo que interprete el mismo grupo de radiografias en dos ocasiones diferentes puede interpretar una 0 mas de las radiografias de modo diferente la segunda vez. Las pruebas y las exploraciones se diferencian segun el grado con el que entran en juego factores subjetivos en las conclusiones del observador; cuanto mayor sea el grado de subjetividad en las lecturas, mayor sera la probabilidad de que se produzca una variaci6n intraobservador en las mismas (fig. 5-14).
FIABILIDAD (REPETIBILIDAD) DE LAS PRUEBAS Consideremos otro aspecto de la valoraci6n de las pruebas diagn6sticas y de cribado: si una prueba es fiable 0 repetible. ,-Los resultados obtenidos podrian reproducirse si se repitiese la prueba? Claramente, con independencia de la sensibilidad y la especificidad de una prueba, si los resultados de la prueba no son repro-
TABLA 5-10. Relaci6n entre la especificidad
70%
Resultados de la prueba + -
Totales 95%
+ -
Totales
Los valores obtenidos al medir muchas caracteristicas humanas a menudo varian a 10 largo del tiempo, incluso durante un periodo corto de tiempo. En la tabla 5-11 se muestran los cambios en las mediciones de la presi6n arterial a 10 largo de un periodo de 24 horas en tres personas. La variabilidad a 10 largo del tiempo es considerable. Este hecho, asi como las condiciones en las que se realizan ciertas pruebas (p. ej., tras una comida 0 tras realizar ejercicio, si se realiza en casa 0 en la consulta del medico), claramente pueden arrojar diferentes resultados en la misma persona. Por tanto, a la hora de valorar los resultados de cualquier prueba, es importante considerar las condiciones en las que se realiz6 la prueba, incluida la hora del dia.
y el valor predictivo positivo
EJEMPLO: PREVALENCIA
Especificidad
Variaci6n intraindividual
= 10%, SENSIBILIDAD =
100%
Enfermos
No enfermos
Totales
Valor predictivo
1.000 0 1.000
2.700 6.300 9.000
3.700 6.300 10.000
le//08
1.000 0 1.000
450 8.550 9.000
1.450 8.550 10.000
too=
= 27%
3.700
-69°1.."
1.450
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 5-11. Ejemplos que muestran la variacion de las mediciones un periodo de 24 horas Presi6n arterial (mmHg) Mujer de 27 anos
de presion arterial durante
Mujer de 62 anos
Var6n de 33 anos
132/82 102/61 172/94 155/93
152/109 123/78 153/107 157/109
Basal 110/70 Mas baja 86/47 Mas alta 126/79 Ocasional108/64
De Richardson DW, Honour AI, Fenton GW, et al: Variation in arterial pressure throughout the day and night. Clin Sci 26:445,1964.
tanto, ser capaces de expresar el grado de concordancia en terminos cuantitativos.
Figura 5-14. «Esta ya es una segunda opini6n. AI prindpio pensaba que tenia otra cosa.» Una visi6n de las segundas opiniones. (© The New Yorker Collection 1995. Leo Cullum from cartoonbank.com. Reservados todos los derechos.)
Variacion interobservador Otra consideraci6n importante es la variaci6n entre observadores. Dos examinadores a menudo no obtienen el mismo resultado. El grado de concordancia 0 discordancia entre observadores es un aspecto importante, ya sea si consideramos una exploraci6n fisica, pruebas de laboratorio u otras tecnicas de evaluaci6n de caracteristicas humanas. Necesitamos, por
TABLA 5-12. Variaci6n
por observador
0
instrumento:
Porcentaje de concordancia En la tabla 5-12 se muestra un esquema para examinar la variaci6n entre observadores. Dos observadores fueron encargados de clasificar cada resultado de una prueba en una de las siguientes cuatro categorias: anormal, sospechoso, dudoso y normal. Este diagrama podria aplicarse, por ejemplo, a las lecturas realizadas por dos radi6logos. En este diagrama, las lecturas del observador 1 se presentan en formato de tabulaci6n cruzada con las del observador 2. El numero de lecturas en cada celdilla viene indicado por una letra del alfabeto. As!, A nadjogifiaS, fueron consideradas anormales por am150sraai6logos. C ~adiografias fueron consideradas anormales por el radi6logo 2 y dudosas por el radi6logo 1. M radiografias fueron consideradas anormales por el radi6logo 1 y normales por el radi6logo 2. Como se observa en la tabla 5-12, para calcular el porcentaje de concordancia global, sumamos los numeros de todas las celdillas en las que concordaron las interpretaciones de ambos radi6logos (A + F + K + P), dividimos dicha suma entre el numero total de radiografias interpretadas y multiplicamos el resultado por 100 para obtener un porcentaje. En la figura 5-15A se muestra el uso de este abordaje para una prueba cuyos resultados posibles son «positives» 0 «negatives».
porcentaje Lectura
Lectura
n." 2
Anormal
Anormal
GJ
de concordancia
n." 1
Sospechosa
Dudosa
Normal
c
D
G
H
+B
Sospechosa Dudosa
E I
[E}
Normal
M
N
[RJ+ o
J
Porcentaje de concordancia
=
A
+
F +
K
+
L
o P
Xl 0 0
Lecturas totales
Capitulo
5 Evaluaci6n
y fiabilidad
de la validez
de las pruebas diagn6sticas
Por 10 general, la mayoria de las personas en las que se realizan pruebas obtienen resultados negativos. Esto se expone en la figura S-lSB, en la que el tamano de cada celdilla guarda proporci6n con el numero de personas en la misma. Probablemente exista una concordancia importante entre los dos observadores acerca de estos individuos, negativos o normales (celdilla d). Asi, cuando se calcula el porcentaje de concordancia para todos los sujetos del estudio, su valor puede ser alto debido unicamente al elevado numero de hallazgos claramente negativos (celdilla d) en los que concuerdan los observadores. El valor alto puede ocultar, por tanto, una gran falta de concordancia entre los observadores en la identificaci6n de los sujetos que son considerados positivos por al menos un observador. Un abordaje de este problema, expuesto en la figura S-lSC, es no tener en cuenta a los sujetos etiquetados como negativos por ambos observadores (celdilla d) y calcular el porcentaje de concordancia utilizando como denominador unicamente a los sujetos considerados anormales por al menos uno de los observadores (celdillas a, by c) (fig. S-lSD). Asi, en las observaciones pareadas en las que al menos uno de los hallazgos de cada par fue positivo, es aplicable la siguiente ecuaci6n:
a
Porcentaje de concordancia =------ x 100 a+b+c Estadistico kappa El porcentaje de concordancia entre dos observadores a menudo es valioso para valorar la calidad de sus observaciones. El grado de concordancia entre dos observadores, como, por ejemplo, dos medicos 0 dos enfermeras, a menudo es un indice importante de la calidad de la asistencia sanitaria que se esta proporcionando. Sin embargo, el porcentaje de concordancia entre dos observadores no depende completamente de la calidad de su formaci6n 0 su experiencia. En el grado de concordancia tambien influye de manera importante el hecho de que, aunque los dos observadores utilicen criterios completamente diferentes para identificar a sujetos como positivos 0 negativos, cabria esperar que los observadores coincidieran en las observaciones realizadas, al menos en algunos de los participantes, unicamente debido al azar. Lo que realmente queremos saber es cuanto mejor es su grado de concordancia que el que resultaria debido unicamente al azar. La respuesta a esta pregunta presumiblemente nos dira, por ejemplo, hasta que punto la formaci6n y OBSERVADOR 1 • OBSERVADOR lOSitivo Negativo
•
Positivo Negativo
OBSERVADOR 2
A
Positivo
a
b
Negativo
C
d
Porcentaj de concordancia
_..,:a:....:..+..,:d=--_ x 100 a+b+c+d
Positivo
a
b
Negativo
C
d a ...
B
OBSERVADOR 1
Positivo Negativa
Positivo Negativo
----_
Positivo
a
b
Negativo
c
d
Positivo
a
b
c
Negativo
ignorar
c
d
a+b+c+d
OBSERVADOR 1 OBSERVADOR .......----1__
y de cribado
En las observaciones pareadas, en las que al menos una de las observaciones en cada par era positiva, el porcentaje de concordancia es
D
a - a+b+c ~
x 100
Figura 5-15. A-D, Calculo del porcentaje de concordanda entre dos observadores. A, Porcentaje de concordanda cuando se examinan observadones pareadas entre el observador 1 y el observador 2. B, Porcentaje de concordanda cuando se examinan observadones pareadas entre el observador 1 y el observador 2, teniendo en cuenta que la celdilla d (concordancia en los negativos) es muy grande. e, Porcentaje de concordanda cuando se examinan observadones pareadas entre el observador 1 y el observador 2, ignorando la celdilla d. D, Porcentaje de concordancia cuando se examinan observaciones pareadas entre el observador 1 y el observador 2, utilizando unicamente las celdillas a, bye para el calculo.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
la practica de los observadores mejoraron la calidad de sus observaciones de modo que el porcentaje de concordancia entre ellos aument6 mas de 10que cabria esperar unicamente debido al azar. Esto puede demostrarse intuitivamente en el siguiente ejemplo: usted es el jefe de un servicio de radiologia que un dia carece de suficiente personal y todavia tiene pendiente la interpretaci6n de un gran numero de radiografias de t6rax. Para solucionar el problema, sale a la calle y Ie pide a algunos residentes del vecindario, sin formaci6n en biologia ni en medicina, que interpreten las radiografias que no estan informadas y que valoren si son positivas 0 negativas. La primera persona ojea el mont6n de radiografias y las interpreta aleatoriamente como positiva, negativa, negativa, positiva, etc. La segunda persona hace 10mismo, siguiendo el mismo patr6n, pero de manera completamente independiente respecto a la primera. Dado que ambas personas no poseen conocimientos, criterios o estandares para interpretar radiografias, Lconcordaran sus valoraciones sobre una radiografia especifica? La respuesta es claramente afirmativa; en algunos casos coincidiran, unicamente debido al azar. Sin embargo, si queremos saber c6mo de bien han interpretado las radiografias dos 0bservadores, podriamos preguntarnos: «LHasta que punto coinciden sus interpretaciones mas alla de 10 que cabria esperar unicamenie par el azar?». En otras palabras, lhasta que punto la concordancia entre los dos observadores supera el grado de concordancia que resultaria unicamente por el azar? Un abordaje para responder a esta pregunta es calcular el estadistico kappa, propuesto por Cohen en 19602. En esta secci6n analizaremos primero el fundamento del estadistico kappa y las preguntas para cuyas respuestas se diseno el estadistico kappa. A continuaci6n se expone un calculo detallado del estadistico kappa para que sirva de ejemplo para los lectores intrepidos. Incluso aunque usted no siga los calculos detallados que se presentan, es importante asegurarse de que ha comprendido el significado del estadistico kappa, pues se utiliza con frecuencia en la medicina clinica y en el ambito de la salud publica. Fundamento del estadistico kappa. Con el fin de comprender kappa, nos planteamos dos preguntas. La primera: «LCuanto mejor es la concordancia entre las interpretaciones de los observadores de 10 que cabria esperar unicamente por el azar?», Esto puede calcularse como el porcentaje de concordancia observado menos el porcentaje de concordancia que cabria esperar unicamente por el azar. Este es el numerador de kappa: (Porcentaje de concordancia 0bservado) (Porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar)
Nuestra segunda pregunta es: «LCuanto es 10maximo que los dos observadores podrian haber mejorado su concordancia sobre la concordancia que cabria esperar s6lo por el azar?», Claramente, el maximo de concordancia seria el 100% (concordancia total: los dos observadores coinciden completamente). Por tanto, 10 maximo que podemos esperar que sean capaces de mejorar (el denominador de kappa) seria: 100-(Porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar) Kappa expresa el grado en el que la concordancia observada supera a la que cabria esperar unicamente por el azar (es decir, el porcentaje de concordancia observado menos el porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar) [numerador] relativo al maximo que se podna esperar que los observadores mejorasen su concordancia (es decir, 100% menos el porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar) [denominador]. Por tanto, kappa cuantifica el grado en el que la concordancia observada lograda por los observadores supera a la que cabria esperar unicamente por el azar, y 10expresa como la proporci6n de la mejoria maxima que podria producirse mas alla de la concordancia esperada unicamente por el azar. El estadistico kappa pl!l~e definirse per la siguiente ecuaci6n:
l
Kappa=
porcentaje de concordancia ( observado y 100%-
I
Porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar
f Porcentaje de concordancia )
\esperado unicamente por el azar
del estadistico kappa: un ejemplo. Para calcular el numerador de kappa, primero debemos calcular el grado de concordancia que podna esperarse unicamente por el azar. A modo de ejemplo, consideremos los datos comunicados sobre la clasificaci6n histo16gica del cancer de pulm6n que se centr6 en la reproducibilidad de las decisiones de los anatomopat6logos a la hora de clasificar subtipos de carcinoma de pulm6n de celulas no microciticas''. En la figura 5-16A se muestran datos que comparan los hallazgos de los dos anatomopat6logos en la clasificaci6n de 75 casos. La primera pregunta es: «LCual es la concordancia observada entre los dos anatomopat6logos?». En la figura 5-16Bse muestran las lecturas del anatomopat6logo A en la parte inferior de la tabla y las del anatomopat6logo B en la parte derecha. El anatomopat6logo A identific6 45 (60%) del total de 75 muestras como grado II y 30 (40%)como grado III. El anatomopat6logo B Calculo
Capitulo 5 Evaluaci6n de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas
Clasificaci6n.del anatomopat6JQgoA
Clasificaci6n del anatomoj!at6logo A.___
Grado II Grado I III ·f· . nGrado II CIasmcaci del anatom _ 1----;-----1 pat61ogoB Grado III
3
Totales del anatom pat61ogoB:
Totales Grado II Grado III del B:
414(56.7%
44 (58.7%)Clasificaci6n I Grado II 31 (41.3%)
30 75 (40%)
Totales del 45 anatomo- (60%) pat61ogoA:
y de cribado
del anatomopat61ogoB
(100%)
31 (41.3%
Grado III
Totales del A:
Porcentaje de concordancia observada
A
B Clasificaci6n del anatomopat61ogo A Totales Grado II Grado III del B:
Clasificaci6n del anatomopat61ogo B
44 (58.7%)
Grado II
Grado 1l1li
Totales del A: I 45
\. (60%) (40%) Porcentaje de concordancia esperado = (micamente por el azar
30 I 75 .)
.,_./ X 100 = 51.71! ~
26.4 ;~2.4
c Figura 5-16. A, Clasificaci6n anatomopatol6gica por sub tip 0 de 75 carcinomas no microdticos por dos anatomopatologos (A y B). B, Porcentaje de concordanda de los anatomopatologos A y B. C, Porcentaje de concordanda entre los anatomopatologos A y B esperado unicamente par el azar. (Adaptado de Ghandur-Mnaymneh L, Raub W A, Sridhar KS, et al: The accuracy of the histological classification of lung cardnoma and its reproducibility: A study of 75 archival cases of adenosquamous carcinoma. Cancer Invest 11:641,1993.)
identific6 44 (58,7%) del total de muestras como grado II y 31 (41,3%)como grado III. Como se expuso anteriormente, el porcentaje de concordancia se calcula con la siguiente ecuaci6n: Porcentaje de concordancia
41 + 27 xlOO =90,7% 75
=-----
Es decir, los dos anatomopat6logos coincidieron en e190,7% de las interpretaciones. La siguiente pregunta es: «Si los dos anatomopat6logos hubiesen usado criterios completamente diferentes, Lcminta concordancia habria cabido esperar unicamenie debido al azar?». El anatomopat6logo A interpret6 e160% de las 75 muestras (45 muestras) como grado II ye140% (30 muestras) como grado III. Si sus interpretaciones hubiesen utilizado criterios independientes de los empleados por el anatomopat6logo B (p. ej., si el anatomopat6logo A hubiese interpretado el 60% de cualquier grupo de muestras como si fuesen de grado II), cabria esperar que el anatomopat6logo A hubiese interpretado como grado II e160% de las muestras que el anatomopat6lo-
go B habria interpretado como grado II y e160% de las muestras que el anatomopat6logo B habria interpretado como grado III. Por tanto, podriamos esperar que el 60% (26,4) de las 44 muestras interpretadas como grado II por el anatomopat6logo B sedan interpretadas como grado II por el anatomopat6logo A y que el 60% (18,6) de las 31 muestras interpretadas como grado III por el anatomopat6logo B sedan tam bien interpretadas como grado II por el anatomopat6logo A (fig. 5-16C). De las 31 muestras interpretadas como grado III por el anatomopat6logo B, e140% (12,4) tam bien sedan clasificadas como grado III por el anatomopat6logo A. Asi, la concordancia esperada unicamente por el azar seria
de todas las muestras analizadas. Tras calcular las cifras necesarias para el numerador y el denominador, ya podemos calcular kappa como sigue:
Secci6n 1 ABORDAJE
Porcentaje de concordancia ( observado Kappa=
J
-
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Porcentaje de concordancia esperado unicamente por el azar
J
Porcentaje de concordancia ( espera d0 unicamente por e1 azar 90,7%-51,7%39% --=0,81 100%-51,7%48,3% 100%-
CONCLUSION Este capitulo ha estudiado la validez de las pruebas diagn6sticas y de cribado analizando la sensibilidad y la especificidad, el valor predictivo y la fiabilidad 0 repetibilidad. Claramente, con independencia de la sensibilidad y la especificidad de una prueba, si sus resultados no pueden repetirse, la prueba es poco util, Por tanto, todas estas caracteristicas deben tenerse en cuenta cuando se valora una prueba, junto con la finalidad para la que se quiere utilizar dicha prueba.
Landis y Koch+sugieren que un kappa mayor de 0,75 representa una concordancia excelente mas alla del azar, un kappa menor de 0,40 representa una concordancia baja y un kappa entre 0,40 y 0,75 representa una concordancia de intermedia a buena. Fleiss"l ha estudiado la significaci6n estadistica de kappa. Existe gran controversia acerca del uso apropiado de kappa, un tema estudiado por MacLure y Willet6.
IResultados de la prueba
RELACION ENTRE VALIDEZ Y FIABILIDAD Para finalizar este capitulo, comparemos la validez y la fiabilidad utilizando una representaci6n grafica, La linea horizontal de la figura 5-17 es una escala de los valores para una variable determinada, como la concentraci6n de glucosa en sangre, en la que se in(iiIca el valor real. Los resultados obtenidos con la prueba se muestran mediante la curva. La curva es estrecha, 10 que indica que los resultados son bastante fiables (repetibles); desafortunadamente, sin embargo, se agrupan lejos del valor real, por 10 que no son valid os. En la figura 5-18 se muestra una curva que es ancha y, por tanto, poco fiable. Sin embargo, los valores obtenidos se agrupan alrededor del valor real, por 10 que son validos, Claramente, 10 que querriamos lograr son resultados validos y fiables (fig. 5-19). Es importante destacar que en la figura 5-18, en la que la distribuci6n de los resultados es una curva ancha centrada sobre el valor real, describimos los resultados como validos, Sin embargo, los resultados son validos s6lo para un grupo (es decir, tienden a agruparse alrededor del valor real). No hay que olvidar que 10 que puede ser valido para un grupo 0 una poblaci6n puede no serlo para un individuo en un contexto clinico, Cuando la fiabilidad 0 repetibilidad de una prueba es baja, la validez de la prueba para un individuo concreto tambien puede ser mala. Por tanto, es importante tener en cuenta la distinci6n entre validez grupal y validez individual a la hora de valorar la calidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado.
t
Valor verdadero Figura 5-17. Crafico de los resultados de una prueba hipotetica que son fiables, pero no validos.
.org Resultados
de la prueba
ValOir verdadero Figura 5-18. Crafico de los resultados de una prueba hipotetica que son validos, pero no fiables.
Resultados de Iia prueba
t Valor verdadero Figura 5-19. Crafico de los resultados de una prueba hipotetica que son validos y fiables.
Capitulo
5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
BIBLIOGRAFIA 1. Sheffield LJ, Sackett DL, Goldsmith CH, et al: A clinical approach to the use of predictive values in the prenatal diagnosis of neural tube defects. Am J Obstet Gynecol 145:319, 1983. 2. Cohen J: A coeffident of agreement for nominal scales. Educ Psychol Meas 20:37,1960. 3. Ghandur-Mnaymneh L, Raub WA, Sridhar KS, et al: The accuracy of the histological classification of lung cardnoma
and its reproducibility: A study of 75 archival cases of adenosquamous cardnoma. Cancer Invest 11:641,1993. 4. Landis JR, Koch GG: The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 33:159,1977. 5. Fleiss JL: Statistical Methods for Rates and Proportions, 2nd ed. New York, John Wiley & Sons, 1981. 6. MacLure M, Willett We: Misinterpretation and misuse of the kappa statistic. Am J EpidemioI126:161,1987.
Veanse las preguntas de repaso en las paginas 114-115.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
APENDICES DEL CAPiTULO 5 El texto del capitulo 5 se centra en la l6gica que respalda el calculo de la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo. En el Apendice 1 se resumen medidas de validez para las pruebas de cribado para detectar la ausencia 0 la presencia de una enfermedad determinada; primero se dedican una paginas en el texto a las medidas y a la interpretaci6n de cada medida. Los que prefieran ver las f6rmulas de cada medida pueden consultar la columna derecha de esta tabla; no obstante, no son esenciales para comprender la l6gica que respalda el calculo de cada medida. En el Apendice 2 se resumen los tres pasos necesarios para calcular el estadistico kappa.
Apendlce 1 del capitulo 5. Medidas de la validez de una prueba y su interpretacion Medidas de validez de una prueba
Numeros de paqlna
~
F6rmula
Sensibilidad
90
La proporci6n de los que tienen la enfermedad en los que la prueba es positiva
VP j VP+ FN
Especificidad
90
La proporci6n de los que no tienen la enfermedad en los que la prueba es negativa
VNjVN+ FP
~
ii-I
Interpretaci6n
~ 0
'ij <:Ii
.e'f)
Valor predictivo positivo
100-101 La proporci6n de los que tienen resultados positivos que tienen la enfermedad
Valor predictivo negativo
iooaci
'ij
VPjVP + FP
C/3
<:Ii
~D CJH
t1 t· H
.g<:Ii
(
C:L;n
FN
(Sensibilidad de la prueba 1) X (Sensibilidad de la prueba 2)
Especificidad neta
95-96 La proporci6n de los que no tienen la enfermedad y obtienen resultados negativos en la prueba 1 0 en la prueba 2
(Especificidad de la prueba 1 + Especificidad de la prueba 2) (Especificidad de la prueba 1 X Especificidad de la prueba 2)
Sensibilidad neta
96-97 La proporci6n de los que tienen la enfermedad y obtienen resultados positivos en la prueba 1 0 en la prueba 2
(Sensibilidad de la prueba 1 + Sensibilidad de la prueba 2) (Sensibilidad de la prueba 1 X Sensibilidad de la prueba 2)
Especificidad neta
97-98
Cj3 <
~CS ;:J >--<
VN jVN+
95-96 La proporci6n de los que tienen la enfermedad y obtienen resultados positivos en AMBAS pruebas (1 y 2)
,
:-9w b£ :::;u< I/OU <:Ii ~
.org
Sensibilidad neta ~ ~3 a . sC)hH
"PnW
La p~p0rGi6n ae los .,.Jq~e tienen resultados negativos que NO tienen la enfermedad
La proporci6n de los que no tienen la enfermedad y obtienen resultados negativos en la prueba 1 y en la prueba 2
(Especificidad de la prueba 1) X (Especificidad de la prueba 2)
Abreviaturas: FN, falsos negativos; FP, falsos positivos; VN, verdaderos negativos; VP, verdaderos positivos.
Capitulo
5 Evaluaci6n
de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas y de cribado
Apendlce 2 del capitulo 5. Los tres pasos necesarios para calcular el estadistico Componentes
Pasos
NUMERADOR
EASOl:
kappa
(K)
(En que cuantia la c~ncordanci~ observada e( tPorcentaje de concordancia~ ( Porcentaje de concordancia meJor que la que cabna esperar umcamente por el azar?
observado)
esperado unicamente por el aza PASQ.2:
DENOMINADOR LCuc:iles la maxima mejeria que podrian haber logrado los observadores sobre la concordancia esperada unicamente por el azar? NUMERADOR = ESTADIsTICO KAPPA DENOMINADOR Del maximo aumento en la concordancia esperado mas alla del debido unicamente al azar que podria haberse producido, Lque proporci6n se ha producido realmente?
J
100%-
~ Porcentaje de concordancia .AJ I esperado unicamente por el azar PAS03:
(k)
I
Ap
V
orcentaje• d e concor danci anCla)A rorcentaje d de/ concordancial . b d espera 0 umcamente o serva 0 por el azar v
K=-
10096-
(
J
Porcentaje de concordancia / . esperado umcamente por el az r
En las paginas 107-110 se expone una explicacion detallada de kappa y un ejemplo de su calculo.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 5 Las preguntas 1,2 y 3 se basan en la siguiente informacion: Se realiz6 una exploraci6n fisica como cribado del cancer de mama en 2.500 mujeres con adenocarcinoma de mama demostrado mediante biopsia y en 5.000 mujeres controles de edad y raza similares. Los resultados de la exploraci6n fueron positivos (es decir, se palp6 una masa) en 1.800 casos y en 800 de las mujeres controles, todas las cuales carecian de signos de cancer en la biopsia.
Exploracion fisica PROBLEMASAUDITIVOS Resultado
Presentes
Ausentes
Positivo
240
40
Negativo
60
160
Audiometria PROBLEMASAUDITIVOS
1. La sensibilidad de la exploraci6n fisica fue: _ 2. La especificidad de la exploraci6n fisica fue: _ 3. El valor predictivo positivo de la exploraci6n fisica fue: _ La pregunta 4 se bas a en la siguiente informacion: Una prueba de cribado se utiliza del mismo modo en dos poblaciones similares, pero la proporci6n de resultados falsos positivos entre los que obtienen resultados positivos en la poblaci6n A es menor que entre los que obtienen resultados positivos en la poblaci6n B. 4. lCual es la explicaci6n probable de este hallazgo? a. Es imposible determinar la causa de esta diferencia. • b. La especificidad de la prueba es menor en la poblaci6n A. c. La prevalencia de la enfermedad es menor en la poblaci6n A. d. La prevalencia de la enfermedad es mayor en la poblaci6n A. e. La especificidad de la prueba es mayor en la poblaci6n A. La pregunta 5 se bas a en la siguiente informacion: Se realiz6 una exploraci6n fisica y una audiometria a 500 personas en las que se sospechaban problemas auditivos; fueron encontrados en 300 de las mismas. Los resultados de la exploraci6n fueron los siguientes: 5. En comparaci6n con la exploraci6n fisica, la audiometria es: a. Igual de sensible y especifica. b. Menos sensible y menos especifica. c. Menos sensible y mas especifica. d. Mas sensible y menos especifica. e. Mas sensible y mas especifica.
Resultado
Presentes
Ausentes
Positivo
270
60
Negativo
301
40
Las pregunta 6 se basa en la siguiente informacion: Dos pediatras quieren estudiar una nueva prueba de laboratorio que identifica las infecciones estreptoc6cicas. El Dr. Kidd utiliza la prueba de cultivo estandar, que posee una sensibilidad del 90% y una especificidad del 96%. El Dr. Childs utiliza la prueba nueva, que posee un 96% de sensibilidad y un 96% de especificidad. Si realizamos el cultivo en 200 pacientes con ambas
a. El Dr. Kidd identificara correctamente a mas personas con infecci6n estreptoc6cica que el Dr. Childs. b. El Dr. Kidd identificara correctamente a menos personas con infecci6n estreptoc6cica que el Dr. Childs. c. El Dr. Kidd identificara correctamente a mas personas sin infecci6n estreptoc6cica que el Dr. Childs. d. Se necesita conocer la prevalencia de la infecci6n estreptoc6cica para determinar que pediatra identificara correctamente a un mayor numero de personas con la enfermedad. Las preguntas 7 y 8 se bas an en la siguiente informacion: En Nottingham, Inglaterra, se esta llevando a cabo un estudio de cribado de cancer de colon. Se estudiaran individuos de 50-75 anos con la prueba Hemoccult. En esta prueba se estudia la presencia de sangre en una muestra de heces.
Capitulo 5 Evaluaci6n de la validez y fiabilidad de las pruebas diagn6sticas
7. La prueba Hemoccult posee una sensibilidad del 70% y una especificidad del 75%. Si la prevalencia del cancer de colon en Nottingham es de 12/1.000, lcual es el valor predictivo positivo de la prueba?
y de cribado
Oomparacion entre la claslflcaclcn de las radiografias de torax por el medico 1 y el medico 2 Medico 2
8. Si el resultado de la prueba Hemoccult es negativo, no se realizan nuevas pruebas. Si el resultado de la prueba Hemoccult es positivo, se volvera a analizar una segunda muestra de heces del individuo con la prueba Hemoccult II. Si el resultado en esta segunda muestra tambien es positivo, el individuo sera remitido para realizar un estudio mas extenso. leual es el efecto sobre la sensibilidad neta y la especificidad neta de este metoda de cribado? a. Tanto la sensibilidad neta como la especificidad neta aumentan. b. La sensibilidad neta se reduce y la especificidad neta aumenta. c. La sensibilidad neta no cambia y la especificidad neta aumenta. d. La sensibilidad neta aumenta y la especificidad neta disminuye. e. El efecto sobre la sensibilidad neta y la especificidad neta no puede determinarse a partir de estos datos.
Medico 1 Anormal Normal Total
Anormal
Normal
Total
40 10 50
20 30 50
60 40 100
dientemente. La comparaci6n de su clasificaci6n se expone en la siguiente tabla: 9. El porcentaje de concordancia simple entre los dos medicos respecto al total es: _ 10. El porcentaje de concordancia entre los dos medicos, excluyendo las radiografias clasificadas como normales por ambos medicos es: _ 11. El valor de kappa es:
_
12. Este valor de kappa, lque grado de concordancia Las preguntas 9-12 se basan en la siguiente informacion: • Se pidi6 a dos medicos que clasificasen 100 radiografias de t6rax como anormales 0 normales indepen-
b. Intermedio-bueno. c. Bajo.
La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostico
• Comparar cinco formas diferentes de describir la historia natural de la enfermedad: tasa de letalidad, supervivencia a 5 anos, supervivencia observada, mediana de supervivencia y supervivencia relativa. • Describir dos abordajes para calcular la supervivencia observada a 10largo del tiempo: el abordaje de la tabla de vida y el metoda Kaplan-Meier. • Ilustrar el uso de tablas de vida para estudiar cambios de la supervivencia. • Describir c6mo las mejoras en los metodos diagn6sticos disponibles pueden afectar a la estimaci6n del pron6stico (migraci61'l. de estadios). Hasta ahora hemos aprendido c6mo las pruebas diagn6sticas y de cribado permiten la diferenciaci6n entre individuos sanos y enfermos. Una vez que se identifica que una persona tiene una enfermedad, la pregunta que surge es: «L C6mo podemos caracterizar la historia natural de la enfermedad en terminos cuantitativos?», Dicha cuantificaci6n es importante por varios motivos. En primer lugar, es necesario describir la gravedad de una enfermedad para establecer prioridades en los servicios clinicos y en los program as de salud publica. En segundo lugar, los pacientes a menudo plantean preguntas acerca del pron6stico (fig. 6-1). En tercer lugar, dicha cuantificaci6n es importante para establecer una linea basal de la historia natural, de modo que, a medida que se disponga de nuevos tratamientos, los efectos de estos tratamientos puedan compararse con el resultado esperado sin los mismos. Ademas, si se dispone de diferentes tipos de tratamientos para una cierta enfermedad, como tratamientos medicos 0 quirurgicos, o dos tipos diferentes de intervenciones quirurgicas, queremos ser capaces de comparar la eficacia de las diferentes modalidades terapeuticas, Por tanto, para poder realizar dicha comparaci6n, necesitamos medios cuantitativos para expresar el pron6stico en grupos que reciben diferentes tratamientos. 116
Este capitulo expone algunas de las formas de describir el pron6stico de un grupo de pacientes en terminos cuantitativos. Por tanto, este capitulo estudia la historia natural de la enfermedad (pron6stico). En capitulos posteriores se analiza c6mo se puede intervenir en la historia natural de la enfermedad para mejorar el pron6stico: en los capitulos 7 y 8 se estudia c6mo se utilizan los ensayos clinicos aleatorizados para seleccionar el farmaco u otro tratamiento mas apropiado y en el capitulo 18 se estudia c6mo puede detectarse una enfermedad en un momenta mas temprano de 10 habitual en su historia natural para maximizar la eficacia del tratamiento. Para estudiar el pron6stico, comencemos con una representaci6n esquematica de la historia natural de
El punto A marca el comienzo bio16gico de la enfermedad. A menudo, este punto no puede identificarse porque se produce de manera subclinica, quiz a como un cambio subcelular, como una alteraci6n del ADN. En algun punto en la progresi6n del proceso de la enfermedad (punto P), podrian obtenerse pruebas pato16gicas de la enfermedad si estas se buscaran. Posteriormente, el paciente presenta los signos y los smtomas de la enfermedad (punto S) y, algun tiempo despues, el paciente puede buscar asistencia medica (punto M). A continuaci6n, el paciente puede ser diagnosticado (punto D), tras 10 que puede pautarse un tratamiento (punto T). La evoluci6n posterior de la enfermedad podria resultar en la cura, el control de la enfermedad (con 0 sin discapacidad) 0 incluso la muerte. lEn que momenta comenzamos a cuantificar el tiempo de supervivencia? De modo ideal, prefeririamos hacerlo desde el comienzo de la enfermedad. Por 10 general, esto no es posible porque el momenta del comienzo bio16gico en un individuo es desconocido. Si quisieramos contar desde el momenta en el que comienzan los sintomas, introduciriamos una gran variabilidad subjetiva al medir la duraci6n de la supervivencia. Por 10 general, para estandarizar los calculos, la duraci6n de la supervivencia se mide desde el momenta del diagn6stico. Sin embargo, incluso con el uso de este ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo
6 La historia
natural de la enfermedad:
"How much time do I have, Doc?" Figura 6-1. «LCuanto tiempo me queda, doctor?». Preocupaci6n acerca del pron6stico. (© The New Yorker Collection 2001. Charles Barsotti from cartoonbank.com. Reservados todos los derechos.)
punto de comienzo, se produce variabilidad porque los pacientes difieren en el momenta en el que buscan asistencia medica. Ademas, algunas enfermedades, como ciertos tipos de artritis, son indolentes y se desarrollan lentamente, de modo que puede que los pacientes no sean capaces de detallar el comierrzo de 16s sirrtomas' 0 el punto en el tiempo en el que solicitaron asistencia medica. Ademas, cuando la supervivencia se cuenta desde el momenta del diagn6stico, todo paciente que hay a fallecido antes de ser diagnosticado es excluido del recuento. l C6mo afectaria este problema a nuestras estimaciones sobre el pron6stico? Una pregunta relacionada importante es: «lC6mo se realiza el diagn6stico?». lExiste una prueba patognom6nica clara para la enfermedad en cuesti6n? Con frecuencia no disponemos de dicha prueba. En ocasiones, una enfermedad puede ser diagnosticada tras el aislamiento de un microorganismo infeccioso, pero, como
formas de expresar el pronostlco
las personas pueden ser portadoras de microorganismos sin estar realmente infectadas, no siempre sabemos si el microorganismo aislado es la causa de la enfermedad. En algunas enfermedades prefeririamos alcanzar el diagn6stico mediante confirmaci6n tisular, pero con frecuencia existe variabilidad en la interpretaci6n de las muestras de tejido por diferentes anatomopat6logos. Un problema adicional es que, en ciertos problemas de salud, como las cefaleas, las lumbalgias y la dismenorrea, puede no existir un diagn6stico tisular especifico. Por tanto, cuando decimos que la supervivencia se mide desde el momenta del diagn6stico, la franja temporal no siempre esta clara. Estos aspectos deben tenerse en cuenta cuando avancemos en el analisis de los diferentes abordajes para estimar el pron6stico. El pron6stico puede expresarse en funci6n de las muertes debidas a la enfermedad 0 en funci6n de los que sobreviven a la enfermedad. Aunque en la siguiente exposici6n empleamos ambos abordajes, el punto final empleado para los prop6sitos de nuestro analisis es la muerte. Como la muerte es inevitable, no nos referimos a morir frente a no morir, sino a prolongar el intervalo hasta que se produce la muerte. Se pueden utilizar otros puntos finales, como el intervalo desde el diagn6stico hasta la recurrencia de la enfermedad 0 desde el diagn6stico hasta el momenta en el que aparece afectaci6n funcional, discap'acidad 0 cambios en la calidad de vida Gel padente,· todo5_los cuales pueden verse afectados por la invasividad de los tratamientos disponibles o por el grado de mejoria alcanzable en algunos de los sintomas, incluso aunque no pueda aumentarse la esperanza de vida del paciente. Todas estas son medidas importantes, pero no se tratan en este capitulo.
TASA DE LETALIDAD La primera forma de expresar el pron6stico es la tasa de letalidad (se expuso en el cap. 4). La tasa de letalidad se define como el numero de personas que mueren por una enfermedad dividido entre el numero de personas RESULTADO Cura Control Discapacidat
_Ease
Fase clinica-NiUQlrte
preclinica_
Signos patol6gicos de la enfermedad si se buscan
Comienzo biol6gico dela enfermedad
(A)
(P)
Signos y Busqu- Diagn6stico sintomas eda de ,. de la asistencia Tratamiento enfermedad medica
(S) (M) (0) (T)
Figura 6-2. La historia natural de la enfermedad en un paciente.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
que tienen la enfermedad. Cuando una persona tiene una enfermedad, Lcmil es la probabilidad de que muera de dicha enfermedad? Observese que el denominador de la tasa de letalidad es el numero de personas que tienen la enfermedad. En esto se diferencia de la tasa de mortalidad, en la que el denominador incluye a cualquier persona con riesgo de morir de la enfermedad: tanto personas que tienen la enfermedad como personas que (todavia) no tienen la enfermedad, pero que podrian presentarla. La tasa de letalidad no incluye ninguna menci6n explicita del tiempo. Sin embargo, el tiempo es expresado implicitamente, porque la tasa de letalidad suele usarse en enfermedades agudas en las que la muerte, si se produce, ocurre relativamente pronto tras el diagn6stico. Por tanto, si se conoce la historia natural habitual de la enfermedad, el termino tasa de letalidad se refiere al periodo tras el diagn6stico durante el que cabria esperar que el paciente falleciera. La tasa de letalidad es apropiada para enfermedades agudas de corta duraci6n. Para las enfermedades cronicas en las que la muerte puede producirse muchos anos tras el diagn6stico y la posibilidad de morir de otras causas se vuelve mas probable, la tasa de letalidad es una medida menos util, Por tanto, usamos diferentes abordajes para expresar el pron6stico en dichas enfermedades.
t
."-
c
c
c c ,.. 1
0
2
I
:1
:1'
3
4
I
I
5
I
ANOS Figura 6-3. Dos ejemplos de 10 personas-anos: dos personas, cada una de ellas observada durante 5 anos, y cinco personas, cada una de ellas observada durante 2 anos.
I = periodo de mayor riesgo
"
'1
2
3
4
5
,ANOS
PERSONAS-ANOS
Figura 6-4. El momenta de mayor riesgo es desde poco despues del diagn6stico hasta aproximadamente 20 meses despues
Una forma util de expresar la mortalidad es mediante el numero de muertes dividido entre las personas-aries a 10 largo de los que se observa un grupo. Como los individuos a menudo son observados durante diferentes periodos de tiempo, la unidad usada para contar el tiempo de 0bservaci6n es personas-anos. (Las personas-anos se abordaron en el cap. 3, pags. 42-45.) El numero de personas-aries para dos personas, cada una de las cuales es observada durante 5 anos, es igual al de 10 personas, cada una de las cuales es observada durante 1 ano, es decir, 10 personas-anos. Los numeros de personasanos pueden sumarse y el numero de acontecimientos, como las muertes, pueden calcularse para el numero de personas-aries observado. Un problema de utilizar las personas-aries es que se asume que cada persona-ano es equivalente al resto de personas-anos (es decir, que el riesgo es el mismo en cualquier persona-ano observado). Sin embargo, puede que esto no sea asi, Consideremos la situaci6n de la figura 6-3, que muestra dos ejemplos de 10 personas-anos: dos personas observadas durante 5 anos y cinco personas observadas durante 2 anos, LSon equivalentes? Supongamos la situaci6n que se muestra en la figura 6-4: observamos que el periodo de mayor riesgo
delmismo.
= periodo de mayor riesgo
4
5
Fig U ra 6-5. Dos personas, cada una de ellas observada durante 5 anos, y la relad6n con el periodo de mayor riesgo.
de morir es des de poco tiempo despues del diagn6stico hasta aproximadamente 20 meses despues del diagn6stico. Claramente, la mayor parte de las personas-aries del primer ejemplo, es decir, dos personas observadas durante 5 anos, se encontraran fuera del periodo de mayor riesgo (fig. 6-5). Por el contrario, la mayor parte de los intervalos de 2 anos de las 5 personas mostradas en
Capitulo 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco Comienzo bioloqico de la enfermedad
Diaqnostico trata~iento
I
I
Muerte
..... 2008 T 2010
~.~ ......
~~
2000
......
I
~#
SUPERVIVENCIA
= periodo de mayor riesgo
o
1
2
3
4
5
Figura 6-8. El problema de la supervivencia a 5 anos en una poblad6n cribada: I. Situaci6n sin cribado.
Diaqnostico
Comienzo bioloqico de la enrrmedad
trata~iento
Figura 6-6. Cinco personas, cada una de ellas observada
Comienzo bioloqico de la enfermedad
4pP
2008
2000
durante 2 anos, y la relaci6n con el periodo de mayor riesgo.
Muerte
l--._......... __,J
ANOS
Deteccion mediante cribado: diaqnostico
I
2000
trata~iento
Muerte
Ii 2005
2010
SUPERVIVENCIA
:1
;po SUPERVIVENCIA
f 2010
Figura 6-9. El problema de la supervivencia a 5 anos en una
= periodo de poblad6n cribada: mayor riesgo gracias al cribado.
o
1
2 I
_
3 I
ANOS Figura 6-7. Dos ejemplos de 10 personas-afios en los que el periodo de mayor riesgo es desde poco despues del diagn6stico hasta aproximadamente 20 meses tras el mismo.
el segundo ejemplo tendran lugar durante el periodo de mayor riesgo (fig. 6-6). Por tanto, cuando comparamos los dos ejemplos (fig. 6-7), cabria esperar mas muertes en el ejemplo de las cinco personas observadas durante 2 anos que en el ejemplo de las dos personas observadas durante 5 anos, A pesar de este aspecto, las personas-aries resultan utiles como denominadores de tasas de aeontecimientos en muchas situaciones, como en ensayos clinicos aleatorizados (v. caps. 7 y 8) Y en estudios de cohortes (v. cap. 9).
SUPERVIVENCIA A CINCO ANOS La supervivencia a cinco aiios es otra medida empleada para expresar el pron6stico. Este termino se utiliza con frecuencia en la medicina clinic a, especialmente para evaluar tratamientos del cancer. La supervivencia a 5 anos es el porcentaje de pacientes que estan vivos 5 anos despues del comienzo del tratamiento 0 5 anos despues del diagn6stico. (Aunque a menudo se habla de la supervivencia a 5 anos como una tasa, realmente es una proporci6n.) A pesar del uso
II. Detecci6n mas temprana de la enfermedad
extendido del intervalo de 5 anos, se debe precisar que no hax. nada magico acerca del mismo. Ciertamente, en la historia' natural de una enfermedad no se produce ningun cambio bio16gico significativo de forma abrupta a los 5 anos que justifique su uso como punto final. Sin embargo, la mayoria de las muertes por cancer se producen durante este periodo tras el diagn6stico, por 10 que la supervivencia a 5 anos se ha utilizado como indice de exito del tratamiento del cancer. Un problema con el uso de la supervivencia a 5 anos se ha vuelto mas importante en los ultimos anos con el empleo de programas de cribado. Estudiemos un ejemplo hipotetico: en la figura 6-8 se muestra la cronologia de una mujer con cancer de mama de comienzo bio16gico en el ano 2000. Como la enfermedad era subclinic a en esa fecha, se encontraba asintomatica, En 2008 not6 un bulto en la mama que la llev6 a consultar a su medico, que realiz6 el diagn6stico. La paciente fue sometida posteriormente a una mastectomia. En 2010 falleci6 por un cancer metastasico, Si utilizamos como medida la supervivencia a 5 anos, que se emplea con frecuencia en oncologia como medida del exito del tratamiento, esta paciente no ha sido un «exito» porque s6lo sobrevivi6 2 anos tras el diagn6stico. Imaginemos ahora que esta mujer vivia en una comunidad en la que existia una campana agresiva de cribado del cancer de mama (cronologia inferior en la fig. 6-9). Al igual que antes, el comienzo bio16gico de la enfermedad tuvo lugar en el ano 2000, pero en 2005 se identific6 una mas a muy pequena en su mama
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
por medio del program a de cribado. Fue intervenida quirurgicamente en 2005, pero falleci6 en 2010. Como sobrevivi6 5 anos tras el diagn6stico y el tratamiento, seria identificada como un exito terapeutico en terminos de la supervivencia a 5 anos, Sin embargo, esta supervivencia aparentemente mas prolongada es un artefacto. La muerte sigui6 ocurriendo en 2010;la vida de la paciente no fue mas prolongada tras la detecci6n y el tratamiento mas tempranos. Lo que ha ocurrido es que el intervalo entre el diagn6stico (y el tratamiento) y su muerte aument6 por el diagn6stico mas precoz, pero no se retras6la fecha de su muerte. (El intervalo entre el diagn6stico mas temprano en 2005, hecho posible por el cribado, y el momenta habitual de diagn6stico mas tardio en 2008 se denomina adelanto en el momenta del diagnostico. Este concepto se aborda en detalle en el capitulo 18 en el contexto de la evaluaci6n de los programas de cribado.) Es enganoso concluir que, teniendo en cuenta la supervivencia a 5 anos de la paciente, el resultado del segundo escenario es mejor que el del primero, porque no se ha producido un cambio en la historia natural de la enfermedad, como refleja el ano en el que se produjo la muerte. De hecho, el unico cambio que ha tenido lugar es que, cuando se realiz6 el diagn6stico 3 anos antes (2005frente a 2008),la paciente recibi6 cuidados medicos para su cancer de mama, con todas las dificultades acompanantgs, durante 3 anos cribado, puede observarse una supervivencia a 5 anos mas alta, no porque los pacientes vivan mas tiempo sino unicamente porque el diagn6stico se ha realizado mas precozmente. Este tipo de sesgo potencial (conocido como sesgo par adelanto en el momenta del diugnostico) debe tenerse en cuenta cuando se valora cualquier program a de cribado antes de poder concluir que el cribado es beneficioso para aumentar la supervivencia. Otro problema con la supervivencia a 5 anos es que, si queremos fijarnos en la experiencia de supervivencia de un grupo de pacientes que fueron diagnosticados hace menos de 5 anos, claramente no podemos utilizar este criterio, porque en estos pacientes se necesitan 5 anos de observaci6n para calcular la supervivencia a
-
III CD
100% 9o,,%,
ICURVA DE SUPERVIVENCIA AI
I:::
CD
80,0;..
.... & ~
70,% .
os; os;
60,% 50,,%
CD "D CD
·m
40,%
r:
30,%
!:
20%
CD
0
Q.
10,0;.. 0%
2
Or
4
3
5
Arios en el estudio
Figura 6-10. Curvas de supervivenciaa
5
anos en dos po-
blacioneshipoteticas.
5 anos, Por tanto, si queremos valorar un tratamiento que fue iniciado hace menos de 5 anos, la supervivencia a 5 anos no es una medida apropiada. Un ultimo aspecto relacionado con la supervivencia a 5 anos se muestra en la figura 6-10.En esta figura observamos curvas de supervivencia de dos poblaciones, A y B. La supervivencia a 5 anos es de aproximadamente el 10%. Sin embargo, las curvas que dan lugar a la misma supervivencia a 5 anos son bastante diferentes. Aunque la supervivencia a 5 anos sea la misma en ambos grupos, la mayoria de las muertes en el grupo A ri0.&e prQdujeron_..hasta el quinto ano, mientras que 'HI mayorfa (Ie las muertes en el grupo B se produjeron en el primer ano, Asi, a pesar de supervivencias a 5 anos identic as, la supervivencia durante los 5 anos es claramente mejor para los pacientes del grupo A.
SUPERVIVENCIA OBSERVADA Fundamento de la tabla de vida Otro abordaje consiste en utilizar la supervivencia real observada a 10 largo del tiempo. Para este fin, empleamos una tabla de vida. Examinemos el marco conceptual que subyace en el calculo de las tasas de supervivencia usando una tabla de vida. En la tabla 6-1 se muestra un estudio hipotetico de los resultados del tratamiento en pacientes tratados
TABLA 6-1. Estudio htpotetlco de los resultados del tratamiento de pacientes tratados
de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento) NUMERO DE VIVOS EN ELANIVERSARIO Ano de tratamiento
2000 2001 2002 2003 2004
Nurnero de pacientes tratados
84 62 93 60 76
DEL TRAT
2001
2002
2003
2004
2005
44
21 31
13 14 50
10 10 20 29
8 6 13 16 43
MIENTO
Capitulo
6 La historia
natural de la enfermedad:
formas de expresar el pronostlco
TABLA 6-2. Reestructuraci6n
de los datos de la tabla 6-1 mostrando la supervivencia tabulada por afios desde el inicio del tratamiento (ninguna perdlda de seguimiento) NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO
Ano de tratamiento
N.O de pacientes tratados 1.erano 2.° ana 3.erano 4.° ana 5.° ana
84 62 93 60 76
2000 2001 2002 2003 2004
44 31 50 29 43
de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005. (Simplemente mirando esta tabla, usted se dara cuenta de que el ejemplo es hipotetico, porque el titulo indica que ningun paciente fue perdido durante el seguimiento.) Para cada ano de calendario de tratamiento, la tabla muestra el numero de pacientes que reciben el tratamiento y el numero de pacientes vivos en cada ano de calendario tras el inicio de dicho tratamiento. Por ejemplo, de los 84 pacientes que iniciaron el tratamiento en el ano 2000,44 estaban vivos en 2001,un ano despues de comenzar el tratamiento; 21 estaban vivos en 2002, y asi sucesivamente. Los resultados de la tabla 6-1 son de todos los datos
21 14 20 16
13 10 13
10 6
8
esfuerzo y los gastos involucrados en la obtenci6n de los datos, y tam bien debido a la luz adicional que la experiencia de supervivencia de esos pacientes arrojaria sobre la eficacia del tratamiento. La pregunta es: ~,c6mo podemos utilizar toda la informaci6n de la tabla 6-1 para describir la experiencia de supervivencia de los pacientes de este estudio? Para utilizar todos los datos, reestructuramos los datos de la tabla 6-1 como se muestra en la tabla 6-2. En esta tabla, los datos se muestran como el numero de pacientes que comenzaron el tratamiento en cada ano del calendario y el numero de aquellos vivos en cada aniversario del inicio del tratamiento. Los pacientes que • eomenzaron el rnatamiento en 2004 fueron observados unicamente durante un solo ano, porque el estudio finaliz6 en 2005. Con los datos en este formato, ~,c6mo utilizamos la tabla? En primer lugar, preguntemonos: «LCual es la probabilidad de sobrevivir 1 ano tras el inicio del tratamiento?», Para responder a esta pregunta, dividimos el ruimero total de pacientes que estaban vivos el primer ano despues del inicio del tratamiento (197) entre el numero total de pacientes que comenzaron el tratamiento (375)(tabla 6-3).
describir el pron6stico en estos pacientes tratados utilizando todos los datos de la tabla, evidentemente no podemos emplear la supervivencia a 5 anos, porque todo el grupo de 375 pacientes no ha sido observado durante 5 anos, Podriamos calcular la supervivencia a 5 anos a partir unicamente de los 84 pacientes que iniciaron el tratamiento en 2000 y fueron observados hasta 2005, porque fueron los unicos observados durante 5 anos, Sin embargo, esto nos obligaria a descartar el resto de los datos, 10 que seria inapropiado, dado el
de los pacientes tratados de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento): I
TABLA 6-3. Analisis de la supervivencia
NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO Ano de tratamiento
N.o
de pacientes tratados 1.erano 2
2000 2001 2002 2003 2004 Totales P, l
0
ana 3.erana 4.° ana 5.° ana
84 62 93 60 76
44 31 50 29 43
375
197
= Probabilidad
de sobrevivir el l.«ano
21 14 20 16
197 375
=---=
13 10 13
0,525
10 6
8
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 6-4. Analisis de la supervivencia
de los pacientes tratados de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento): II NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO N.o de pacientes tratados 1.erano 2.° ana 3.erano 4.° ana 5.° ana
Ano de tratamiento
84 62 93 60 76
2000 2001 2002 2003 2004 Totales
44 31 50 29
21 14 20 16
197
1
=---- --
375
0,525
A continuaci6n nos preguntamos: «,-Cual es la probabilidad de que, tras sobrevivir el primer ano tras iniciar el tratamiento, el paciente sobreviva el segundo ano?», En la tabla 6-4 observamos que 197 personas sobrevivieron el primer ano, pero de 43 de ellos (los informaci6n porque fueron observados durante s6lo 1 ano, Como 71 sobrevivieron el segundo ano, calculamos la probabilidad de sobrevivir el segundo ano si el paciente sobrevivi6 el primer ano (P2) del siguiente modo: 71 P2 =
197-43
= 0,461
En el denominador restamos los 43 pacientes de los que no tenemos datos durante el segundo ano,
8
71
P2 = Probabilidad de sobrevivir el Z." ano =
1Z
10 6
~
197
La probabilidad de sobrevivir el primer ano (Px) es:
13 10 13
71
= 0,461
197-43
Siguiendo este patr6n, nos preguntamos: «Dado que una persona ha sobrevivido hasta el final del segundo ano, ,-cmil es la probabilidad de que sobreviva hasta el final del tercer ano?», En la tabla 6-5 observamos que 36 sobrevivieron el tercer ano. Aunque 71 habian sobrevivido el segun-
teniendo en cuenta la supervivencia al final del segundo ano (P3)' del siguiente modo: p = 3
36 71-16 = 0,655
Seguidamente nos preguntamos: «Si una persona sobrevive hasta el final del tercer ano, ,-cmil es la probabilidad de que sobreviva hasta el final del cuarto afio:»,
TABLA 6-5. Analisis de la supervivencia
de los pacientes tratados de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento): III NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO
Ano de tratamiento
N.o de pacientes tratados 1.erano 2.° ana 3.erano 4.° ana 5.° ana 84 62 93 60 76
2000 2001 2002 2003 2004
44 31 50 29 43
21 14 20
lliJ
Totales
71 P, = Probabilidad de sobrevivir e13.er ano = J
13 10 13
36
36 = 0,655 71-16
10 6
8
Capitulo
6 La historia
natural de la enfermedad:
Como se observa en la tabla 6-6, un total de 36 personas sobrevivieron el tercer ano, pero carecemos de informaci6n para 13 de ellos. Como 16 sobrevivieron el cuarto ano, la probabilidad de sobrevivir el cuarto ano, si la persona habia sobrevivido el tercer ano (P4), es: p 4
=
16
36-13
= 0,696
Por ultimo, realizamos la misma operaci6n para el quinto ano (tabla 6-7). Observamos que 16 personas sobrevivieron el cuarto ano, pero carecemos de mas informaci6n para 6 de ellos. Como 8 personas estaban vivas al final del quinto ano, la probabilidad de sobrevivir el quinto ano, cuando se ha sobrevivido el cuarto ano (Pg). es:
Utilizando todos los datos que hemos calculado, nos preguntamos: «LCual es la probabilidad de sobrevivir
formas de expresar el pronostlco
los 5 anos?», En la tabla 6-8 se muestran todas las probabilidades que hemos calculado de sobrevivir cada ano individual. Ahora podemos responder a esta pregunta: «Si una persona es incorporada al estudio, Lcmil es la probabilidad de que sobreviva 5 anos tras iniciar el tratamiento?», La probabilidad de sobrevivir 5 anos es el producto de las probabilidades de sobrevivir cada ano, mostradas en la tabla 6-8. Por tanto, la probabilidad de sobrevivir 5 anos es:
0,525xO,461xO,655xO,696xO,800
=
0,08808,8% Las probabilidades de sobrevivir diferentes periodos de tiempo se muestran en la tabla 6-9. Estos calculos pueden presentarse graficamente en una curva de supervivencia, como se observa en la figura 6-11. Observese que estos calculos utilizan todos los datos que hemos
TABLA 6-6. Analisis de la supervivencia
de los pacientes tratados de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento): IV NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO
84 62 93 60 76
2000 2001 2002 2003 2004
44 31 50 29 43
21 14 20 16
13 10
36 de sobrevivir el d." ano
8
lli]
Totales
I?" =Probabilidad
10 6
16
16
=---- =0,696
36-13
TABLA 6-7. Analisis de la supervivencia
de los pacientes tratados de 2000 a 2004 y seguidos hasta 2005 (ninguna perdlda de seguimiento): V NUMERO DE VIVOS AL FINAL DEL ANO
Ano de tratamiento
2000 2001 2002 2003 2004
N.o de pacientes tratados
1 .er ana
2.° ana
3.erano
4.° ana 5.° ana
84 62 93 60 76
44 31 50 29 43
21 14 20 16
13 10 13
108
Totales
[ill
16 Ps = Probabilidad de sobrevivir el S." ano
= --
8
16-6
= 0,800
8
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
TABLA 6-8. Probabilidad de supervivencia
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
en cada afio del estudio
P, = Probabilid'a'd de sobrevivir el l.« ano =__ 19~= 0,525 = 52,5%
375 71
PJ = Probabilidad de sobrevivir e12.0 ano dada la supervivencia al final del l.« ano =---= 0,461 = 46,1% 1W43 P3 = Probabilidad de sobrevivir e13.er ano dada la supervivencia
36 al final del 2.° ano = - - - = 0,655 = 65,5% 71-16
16 P4 = Probabilidad de sobrevivir e14.0 ano dada la supervivencia al final del S,« ano = ------= 0,696 = 69,6% 36 - 13 g
P5 =Probabilidad
de sobrevivir e15.0 ano dada la supervivencia al final del 4.° ano =_= 0,800 = 80,0% 16 - 6
TABLA 6-9. Probabilidades Probabilidad Probabilidad Probabilidad Probabilidad Probabilidad
de de de de de
sobrevivir sobrevivir sobrevivir sobrevivir sobrevivir
acumuladas de sobrevivir diferentes periodos de tiempo
1 ano = P; = 0,525 = 52,5% 2 anos =P}.P2 = 0,525 X 0,461 = 0,242 = 24,2% 3 anos = Pxx P2x P$ = 0,525 X 0,461 X 0,655 = 0,159 = 15,9% 4 anos =~lP2 x Pj X Pa = 0,525 X 0,461 X 0,655 X 0,696 = 0,110 = 11,0% 5 anos = Pxx P2 x P3 X P3 x Ps = 0,525 X 0,461 X 0,655 X 0,696 X 0,800 = 0,088 = 8,8%
g'))OO
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75
•
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225 c
QI
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1----------- 1-------- 1-----------"""""'~~""" o -----'-----------
o
1
2
3
4
5
Arios de seguimiento (ninguna perdida de seguimiento}
Figura 6-11. Curva de supervivenda para un ejemplo hipotetico de padentes tratados de 2000a 2004y seguidos hasta 2005.
obtenido, incluidos los datos de los pacientes que no fueron observados durante los 5 anos del estudio. Como resultado, el uso de los datos es econ6mico y eficiente.
Calculo de una tabla de vida Fijemonos ahora en los datos de este ejemplo en la forma de tabla estandar en la que suelen presentarse para calcular una tabla de vida. En el ejemplo que acabamos de analizar, las personas de las que no se disponian datos para los 5 anos del estudio fueron las que se incorporaron tiempo despues de que el estudio hubiese comenzado, por 10 que no fueron seguidas durante el periodo total de 5 anos, En practicamente todos los estudios de supervivencia, sin embargo, tambien se pierden individuos durante el periodo de seguimiento.
Puede ocurrir que se pierdan 0 que declinen seguir p'articipando en el estudio. Para calcular la tabla de vida, las personas de las que carecemos de datos durante el periodo completo de seguimiento (bien porque el seguimiento no fue posible 0 porque se incorporaron al estudio una vez que este ya habia comenzado) se denominan «perdidas» (0 perdidos durante el seguimiento). En la tabla 6-10 se muestran los datos de este ejemplo con informaci6n sobre el numero de muertes y perdidas en cada intervalo. Las columnas se numeran unicamente para tener una referencia. En la fila directa mente inferior a los numeros de las columnas se muestran los terminos empleados con frecuencia en los calculos de las tablas de vida. Las cinco filas siguientes de la tabla proporcionan los datos de los 5 anos del estudio. Las columnas son las siguientes: Columna (1): el intervalo des de el comienzo del tratamiento. Columna (2): el numero de individuos del estudio que estaban vivos al comienzo de cada intervalo. Columna (3): el numero de individuos del estudio que murieron durante dicho intervalo. Columna (4): el numero que se «perdio» durante el intervalo, es decir, el numero de individuos del estudio que no fueron seguidos durante todo el periodo del estudio, porque se perdieron durante el seguimiento o porque se incorporaron al estudio una vez que el mismo ya habia comenzado.
Capitulo
6 La historia
TABLA 6-10. Reestructuraci6n
natural de la enfermedad:
formas de expresar el pronostlco
de datos en formato estandar para calcular una tabla de vida (2) Vivos al comienzo del intervalo
(1) Intervalo desde el comienzo del tratamiento
(4)
(3) Muertos durante el intervalo
Perdidos durante el intervalo
x
4
dx
Wx
ano 2.° ano 3.er ano 4.° ano 5.° ano
375 197
178 83 19 7 2
43 16 13 6
I.er
71
36 16
La tabla 6-11 incorpora columnas adicionales a la tabla 6-10. Estas columnas muestran los calculos y son las siguientes: Columna (5): el numero de personas que tienen efectivamente riesgo de morir durante el intervalo. Se supone que las perdidas de seguimiento (perdidos) durante cada intervalo de tiempo han ocurrido uniformemente durante todo el intervalo. (Esta suposici6n es mas probable que se cumpla cuando el intervalo es corto.) Por tanto, asumimos que ternan riesgo durante la mitad del intervalo. As!, para calcular el numero de personas con riesgo durante cada intervalo restamos la mitad de los perdidos durante dicho intervalo, como se indica en el encabezado de la columna 5. Columna (6): la proporci6n que muri6 durante el intervalo se calcula dividiendo:
°
El numero que falleci6 durante el intervalo (columna 3) El numero que efectivamente tenia riesgo de morir durante el intervalo (columna 5) Columna (7): la proporci6n que no muri6 durante el intervalo, es decir, la proporci6n de los que estaban vivos al inicio del intervalo y que sobrevivieron dicho intervalo = 1,0 - proporci6n que muri6 durante el intervalo (columna 6). Columna (8):la proporci6n que sobrevivi6 desde el punto en el que se incorporaron al estudio hasta el final de este intervalo (supervivencia acumulada). Se obtiene multiplicando la proporci6n de los que estaban vivos al inicio de este intervalo y los que sobrevivieron este intervalo por la proporci6n que habia sobrevivido desde la incorporaci6n hasta el final del intervalo previo. Asi, cada una de las cifras de la columna 8
TABLA 6-11. Calculo de una tabla de vida
(1) Intervalo desde el comienzo del tratamiento
(2) Vivos al comienzo del intervalo
(3) Muertos durante el intervalo
x
L
dx
ano 2.° ano 3.er ano 4.° ano 5.° ano
375 197
178 83 19 7 2
I.er
71
36 16
(4) Perdidos durante el intervalo Wx
°
43 16 13 6
(5) Nurnero efectivo de expuestos al riesgo de morir durante el intervalo: Col (2) % [Col (4)]
(6) Proporci6n que falleci6 durante el intervalo: Col (3)
(7)
(8) Proporci6n acumulada que sobrevivi6 desdela incorporaci6n al final del intervalo: supervivencia acumulada
Col (5)
Proporci6n que no falleci6 durante el intervalo: 1 - Col (6)
rx
qx
px
Px
375,0 175,5 63,0 29,5 13,0
0,475 0,473 0,302 0,237 0,154
0,525 0,527 0,698 0,763 0,846
0,525 0,277 0,193 0,147 0,124
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
informa de la proporci6n de personas que iniciaron el estudio que sobrevivi6 hasta el final de este intervalo. Esto se demostrara calculando las dos primeras filas de la tabla 6-11. Fijemonos en los datos del primer ano, (En estos calculos, redondearemos los resultados en cada paso y utilizaremos las cifras redondeadas para el pr6ximo calculo, En realidad, sin embargo, cuando se calculan las tablas de vida, se utilizan las cifras no redondeadas para calcular cada intervalo posterior y, al final de todos los calculos, todas las cifras se redondean con el fin de presentar los resultados.) Habia 375 individuos incorporados al estudio que estaban vivos al comienzo del primer ano tras su incorporaci6n (columna 2). De estes, 178 murieron durante el primer ano (columna 3). Todos los individuos fueron seguidos durante el primer ano, por 10 que no hubo perdidas (columna 4). Por tanto, 375 personas ternan efectivamente riesgo de morir durante este intervalo (columna 5). La proporci6n que muri6 durante este intervalo fue 0,475: 178 (el numero que muri6 [columna 3]) dividido entre 375 (el numero que tenia riesgo de morir [columna 5]). La proporci6n que no falleci6 durante el intervalo es 1,0 - [la proporci6n que falleci6 (1,0 0,475)] = 0,525 (columna 7). Para el primer ano tras la incorporaci6n, esta tambien es la proporci6n que sobrevivi6 desde la incorporaci6n hasta el final del intervalo (columna 8). • A continuaci6n fijemonos en los datos del segundo ano, Es importante que comprendamos estos calculos, ya que sirven de modelo para calcular cada ano sucesivo en la tabla de vida. Para calcular el numero de individuos vivos al comienzo del segundo ano, comenzamos con el numero de vivos al comienzo del primer ano y restamos a ese numero la cifra de muertos y perdidos durante dicho ano, Por tanto, al comienzo del segundo ano, 197 individuos estaban vivos al comienzo del intervalo (columna 2 [375 - 178 - 0]). De estes, 83 murieron durante el segundo ano (columna 3). Se produjeron 43 perdidas de individuos que habian sido observados durante s6lo 1 ano (columna 4). Como se ha expuesto anteriormente, restamos la mitad de las perdidas, 21,5 (43/2), a los 197 que estaban vivos al inicio del intervalo; el resultado son 175,5 personas que tenian efectivamente riesgo de morir durante este intervalo (columna 5). La proporci6n que muri6 durante este intervalo (columna 6) fue 0,473, es decir, 83 (el numero que muri6 [columna 3]) dividido entre 175,5 (el numero con riesgo de morir [columna 5]). La proporci6n que no muri6 durante el intervalo es 1,0 - la proporci6n que muri6 (1,0 - 0,473) = 0,527 (columna 7). La proporci6n de individuos que sobrevivieron desde el comienzo
del tratamiento hasta el final del segundo ano es el producto de 0,525 (la proporci6n de los que habian sobrevivido desde el comienzo del tratamiento hasta el final del primer ano, es decir, el comienzo del segundo ano) por 0,527 (la proporci6n de personas que estaban vivas al comienzo del segundo ano y sobrevivieron hasta el final del segundo ano) = 0,277 (columna 8). Por tanto, un 27,7% de los individuos sobrevivieron desde el comienzo del tratamiento hasta el final del segundo ano. Fijandonos en la ultima entrada de la columna 8, observamos que el 12,4% de todos los sujetos que iniciaron el estudio sobrevivieron hasta el final del quinto ano, Analice los anos restantes de la tabla 6-11 para asegurarse de que entiende los conceptos y los calculos,
EL METODO KAPLAN-MEIER A diferencia del abordaje que acabamos de exponer, en el metoda Kaplan-Meier! no se utilizan intervalos predeterminados, como 1 mes olano. Con este metoda identificamos el punto exacto en el tiempo en el que se produjo cada muerte, de modo que cada muerte termina el intervalo previo y comienza un nuevo intervalo (y una nueva fila en la tabla de Ka~lantAeier) El ruimero de personas que murieron en dicho punto se utiliza como numerador y el numero de vivos hasta ese punto (incluidos los que murieron en ese punto en el tiempo) se emplea como denominador, despues de restar los perdidos producidos antes de ese punto. Fijemonos en el pequeno estudio hipotetico que se muestra en la figura 6-12. Seis pacientes fueron estudiados, de los que cuatro murieron y dos fueron perdidos durante el seguimiento (<
Paciente ~_-
... -
Paciente ~--
.... --
Paciente 4__ ..
Perdido durante el seguimiento
.....l -~
--t---
Paciente 5_-ot--- .... Paciente
t),,..- ...
4
Perdido durante el seguimiento
---I--i-------. 1014
24
MESES DESDE EL INICIO Figura 6-12. Ejemplo hipotetico de un estudio padentes analizados con el metoda Kaplan-Meier.
de seis
Capitulo
6 La historia
natural de la enfermedad:
TABLA 6-12. Calculo de la supervivencia
(1) Tiempos hasta las muertes desde el inicio del tratamiento (meses)
vivos en cada momento
4 10 14 24
6 4 3 1
empleando el rnetodo Kaplan-Meier*
(3) (2)
Numeros de
formas de expresar el pronostlco
Nurnero de fallecidos en cada momento
Col (2)
Proporci6n que sobrevivi6 en ese momento: 1 - Col (4)
(6) Proporci6n acumulada que sobrevivi6 hasta ese momento: supervivencia acumulada
0,167 0,250 0,333 1,000
0,833 0,750 0,667 0,000
0,833 0,625 0,417 0,000
(4) Proporci6n de fallecidos en ese momento: Col (3)
1 1 1 1
(5)
"Vease el texto y la figura 6-12 en relaci6n con las perdidas.
la incorporaci6n en el estudio. Los datos se organizan como se muestra en la tabla 6-12: Columna (1): los tiempos hasta las muertes desde el momenta de la incorporaci6n (tiempo en el que se inici6 el tratamiento). Columna (2): el numero de pacientes que estaban vivos y eran seguidos en el momenta de esa m uerte, incluidos los que murieron es ese tiempo. Columna (3): el numero de muertos en ese tiemp.o. Columna (4): la proporci6n entre los que esfa15crIT vivos y eran seguidos (columna 2) y los que murieron en ese tiempo (columna 3) [columna 3 / columna 2]. Columna (5): la proporci6n de los que estaban vivos y sobrevivieron (1,0 - columna 4). Columna (6): supervivencia acumulada (la proporci6n de los que participaron des de el inicio y sobrevivieron hasta ese punto). Fijemonos en la primera fila de la tabla. La primera muerte se produjo a los 4 meses, cuando 6 pacientes estaban vivos y eran seguidos (v. fig. 6-12). En ese punto se produjo una muerte (columna 3), para una proporci6n de 1/6 = 0,167 (columna 4). La proporci6n de los que sobrevivieron en ese momenta es de 1,0 - columna 4, o 1,0 - 0,167 = 0,833 (columna 5), que tambien es la supervivencia acumulada en ese punto (columna 6). La siguiente muerte tuvo lugar 10 meses despues de la incorporaci6n inicial de los 6 pacientes en el estudio, y los datos para este tiempo se observan en la siguiente fila de la tabla. Aunque antes de esta muerte s610 se habia producido otro fallecimiento, el numero de vivos y seguidos es de s610 4 porque tambien se habia producido una perdida antes de este punto (no se muestra en la tabla pero puede verse en la fig. 6-12). Por tanto, se produjo una muerte (columna 3) y, como se observa en la tabla 6-12, la proporci6n que muri6 es lA 0 0,250
(columna 4). La proporci6n que sobrevivi6 es 1,0 - columna 4,01,0 - 0,250 = 0,750 (columna 5). Por ultimo, la proporci6n acumulada de supervivientes (columna 6) es el producto de la proporci6n que sobrevivi6 hasta el final del intervalo previo (hasta justa antes de la muerte previa), mostrada en la columna 6 de la primera fila (0,833), por la proporci6n que sobrevivi6 desde ese momenta hasta justa antes de la segunda muerte (segunda fila en la columna 5: 0,750). El producto es 0,62§, es decir, un 62,5% de los que iniciaron el estudio so15rev-'ivieronhasta-este punto. Revise las siguientes dos filas de la tabla para asegurarse de que ha entendido los conceptos y los calculos, Los valores calculados en la columna 6 se representan como se observa en la figura 6-13. Observese que los datos se representan escalonadamente en vez de en una pendiente suave, ya que, tras la disminuci6n de la supervivencia resultante de cada muerte, la supervivencia permanece sin cambios hasta que tiene lugar el siguiente fallecimiento. Cuando se dispone de informaci6n acerca del momento exacto de la muerte, el metoda Kaplan-Meier claramente hace pleno uso de la misma, porque los datos se usan para definir los intervalos. Aunque el metoda es adecuado para estudios con pocos pacientes, hoy dia existen programas computarizados facilmente disponibles que hacen que este metoda sea aplicable tambien a grupos de datos extensos. Muchos de los estudios de los trabajos publicados comunican en la actualidad datos de supervivencia empleando el metoda Kaplan-Meier. Por ejemplo, en el ano 2000 Rosenhek y cois, publicaron un estudio de pacientes con estenosis a6rtica grave pero asintomatica-, Un aspecto no resuelto era si los pacientes con enfermedad asintomatica debian ser sometidos a un recambio valvular a6rtico. Los investigadores examinaron la historia natural de esta enfermedad para valorar la supervivencia global
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
100-+-wOO
C w8 IIJ~
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Figura 6-13. Crafico de Kaplan-Meier del estudio de supervivenda hipotetico de seis padentes mostrados en la figura 6-12. Los porcentajes en rojo indican las propordones acumuladas de supervivientes tras las muertes mostradas en la figura 6-12 y se han tornado de la columna 6 de la tabla 6-12. (V. exphcad6n del metoda Kaplan-Meier en las pags.126-128.)
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2
410 14
24
MESES TRAS EL INICIO
de estos pacientes e identificar factores predictivos del resultado. En la figura 6-14A se muestra su analisis de Kaplan-Meier de la supervivencia de 126 pacientes con estenosis a6rtica comparados con personas de sexo y edades similares de la poblaci6n general. Aunque la supervivencia era ligeramente inferior en los pacientes con estenosis a6rtica, la diferencia no fue significativa. Cuando analizaron varios factores de riesgo, encontraron que la calcificaci6n moderada 0 grave de la valvula a6rtica era un factor prediclivo importante de complicaciones cardiacas posteriores y de un pron6stico muy malo (v. fig. 6-14B). La supervivencia sin complicaciones fue mucho peor en los pacientes con calcificaci6n moderada 0 grave que en los pacientes con calcificaci6n leve 0 ausente. Los autores concluyeron que dichos pacientes debian ser sometidos precozmente a un recambio valvular en vez de retrasar la cirugia hasta que se desarrollen los sintomas.
SUPOSICIONES EMPLEADAS AL USAR TABLAS DE VIDA Cuando se utilizan tablas de vida estamos suponiendo dos aspectos importantes. En primer lugar, suponemos que no se han producido cambios seculares (temporales) en la eficacia del tratamiento 0 en la supervivencia a 10 largo del tiempo de calendario. Es decir, asumimos que durante el periodo del estudio no se han producido mejorias en el tratamiento y que la supervivencia en un ano de calendario del estudio es la misma que en otro ano de calendario del estudio. Claramente, si el estudio se realiza a 10 largo de muchos anos, esta suposici6n puede no ser valida, porque afortunadamente los tratamientos mejoran con el paso del tiempo. Si creemos que la eficacia del tratamiento puede haber cambiado durante el periodo del estudio, podnamos examinar los datos iniciales
separadamente de los datos mas tardios. Si encontramos diferencias, podnamos analizar separadamente los periodos iniciales y tardios. La segunda suposici6n se relaciona con el seguimiento de las personas incorporadas al estudio. En practicamente todos los estudios reales se pierde el seguimiento de algun paciente. Esto puede ocurrir por diversos motivos. Algunos pueden morir y no pueden. ser seguidos. Algunos pueden cambiar de resiUeflEia 0 BUSEaF asistencia medica en otro centro. Algunos pueden perderse porque la enfermedad desaparece y se encuentran bien. En la mayoria de los estudios desconocemos los motivos reales de las perdidas de seguimiento. lC6mo podemos abordar el problema de las personas que perdemos durante el seguimiento y de las cuales no tenemos, por tanto, mas informaci6n sobre su supervivencia? Como disponemos de datos basales de estas personas, podnamos comparar sus caracteristicas con las de las personas que continuaron en el estudio, pero el problema sigue presente. Si se pierde el seguimiento de una gran proporci6n de la poblaci6n del estudio, los hallazgos del estudio seran menos validos, El reto es minimizar las perdidas de seguimiento. En cualquier caso, la segunda suposici6n asumida en las tablas de vida es que la experiencia de supervivencia de las personas de las que se perdi6 el seguimiento es la misma que la experiencia de los que continuaron el seguimiento. Aunque esta suposici6n se asume con el fin de realizar los calculos, la realidad es que su validez a menudo puede ser cuestionable. Aunque el termino tabla de vida puede sugerir que estos metodos son utiles unicamente para calcular la supervivencia, en realidad no es asi, La muerte no tiene por que ser el punto final de estos calculos, Por ejemplo, la supervivencia puede calcularse como el tiempo que transcurre hasta la aparici6n de hipertensi6n, de una
Capitulo 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco
100
Poblaclol1 general
90 Paclentes con estenosts aerttca
80
-~ 0
.() !!! C
60
G>
50
"-
40
:> .S; G>
0-
:r
30
rn
20
10 Figura 6-14. A, Analisis de Kaplan-Meier
0 0
1
2
3
4
89
46
de la supervivenda global de 126 padentes con estenosis aortica asintomatica, pero grave, en comparacion con personas de sexo y edad similares de la poblacion general. Este analisis incluye las muertes perioperatorias y postoperatorias de los padentes que precisaron sustitucion valvular durante el seguimiento. B, Analisis de Kaplan-Meier de supervivenda libre de comphcadones de 25 pacientes con calcificacion de la valvula aortica leve 0 ausente en comparacion con 101 pacientes con calcificacion moderada 0 grave. Las barras verticales indican errores estandar. (De Rorseooek R, Binder T, Porenta G, et al: Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis. N EnglJ Med 343:611-617,2000.)
5
Anos N." DE PACIENTES CON RIESGO
A
126
~ ~
97
95
Calcificaci6n leve 0 ausente
90
Zc o a~
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a. E o o C au; Calc'ificaci6n
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Anos
N,"'DE PACIENTES CON RIESGO Calcificaci6n leve
0
ausente
Calcificaci6n maderada
0
grave
25 101
23 48
20 38
recurrencia de un cancer 0 el tiempo de supervivencia sin efectos adversos del tratamiento. Ademas, aunque podemos fijarnos en un sola curva de supervivencia, a menudo el mayor interes reside en la comparaci6n entre dos 0 mas curvas de supervivencia, como las de los tratados y no tratados en un ensayo clinico aleatorizado. ;..i Al realizar dichas comparaciones, existen metodos es0l> 1l tadisticos disponibles para determinar si una curva es i:LI © significativamente diferente de otra. Q)
17
21
9 7
Ejemplo de utilizaci6n de una tabla de vida Las tablas de vida se emplean en practicamente todas las areas clinicas. Son una forma estandar de expresar y comparar la supervivencia. Examinemos algunos ejemplos. Uno de los grandes triunfos de la pediatria en las ultimas decadas ha sido el tratamiento de la leucemia infantil. Sin embargo, la mejeria ha sido mucho mayor en los blancos que en los negros, y los motivos de estas diferencias no estan claros.
Seccion 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
100
1\
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\
\
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~~~-
B!LANCOS (Ni'" 194) NIEGROS (NI 27)
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X2
(1 df) = 3,89 P <0,05
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Figura 6-15. Supervivenda de nines de 0 a
\
19 anos con leucemia hnfodtica aguda por raza, area metropolitana de Baltimore, 1960-1975.(De Szklo M, Gordis L, Tonasda J, et al: The changing survivorship of white and black children with leukemia. Cancer 42:59-66, 1978. Copyright © 1978 American Cancer Sodety. Reproducido con autorizad6n de Wiley-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.)
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AN OS TRAS EL DIAGNOSTICO
......_..._. 1970-1975 IN - 7Hl --1965--19fi9IN - 611
--
.or Figura 6-16. Cambios temporales en la supervivenda de nines blancos de 0 a 19 anos con leucemia hnfocitica aguda, area metropolitana de Baltimore, 1960-1975. (De Szklo M, Gordis L, Tonasda J, et al: The changing survivorship of white and black children with leukemia. Cancer 42:59-66, 1978. Copyright © 1978 American Cancer Society. Reproducido con autorizaci6n de Wiley-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc).
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3
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MilOS TRAS EL DIAGNOSTICO
En un periodo en el que las tasas de supervivencia de la leucemia aguda infantil estaban aumentando rapidamente, se llev6 a cabo un estudio para explorar las diferencias raciales en la supervivencia. Los datos de este estudio se muestran en las figuras 6-15 a 6-173. Las curvas se basan en tablas de vida que fueron realizadas empleando el abordaje expuesto anteriormente. En la figura 6-15 se muestra la supervivencia de los ninos blancos y negros con leucemia en Baltimore a 10 largo de un periodo de 16 anos, Ningun nino negro
sobrevivi6 mas de 4 anos, pero algunos ninos blancos sobrevivieron hasta 11 anos en este periodo de observaci6n de 16 anos, LQue cambios tuvieron lugar en la supervivencia durante los 16 anos del estudio? En las figuras 6-16 y 6-17 se muestran los cambios en la mortalidad por leucemia a 10 largo del tiempo en los nines blancos y negros, respectivamente. El periodo de 16 anos fue dividido en tres periodos: de 1960 a 1964 (linea continua), de 1965 a 1969 (linea discontinua) y de 1970 a
1975 (linea de puntas).
Capitulo 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco 100
.~...- ...... 1970·1975 (IN "" l1t ---1965·1969 (N ~ 8)
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tico y el tratamiento indicaban que las diferencias en la supervivencia no parecian ser debidas a un retraso de los padres negros en buscar u obtener asistencia medica. Como la leucemia aguda es mas grave en los negros y se encuentra mas avanzada en el momenta del diagnostico, la diferencia racial podria reflejar las diferencias biologicas de la enfermedad, como una forma mas agresiva y rapidamente progresiva de la enfermedad. La explicacion definitiva no esta clara todavia,
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EFECTOS APARENTES SOBRE EL PRONOSTICO DE LAS MEJORAS DIAGNOSTICAS
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Milos TRAS EL DIAGNOSTICO
Figura 6-17. Cambios temporales en la supervivenda
de nines negros de 0 a 19 anos con leucemia hnfocitica aguda, area metropohtana de Baltimore, 1960-197-5. EDe Szkolo~ G0vdis b, Tonascia J, et al: The changing survivorsllip of willte ana macK children with leukemia. Cancer 42:59-66, 1978. Copyright © 1978 American Cancer Society. Reproducido con autorizaci6n de Wiley-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.)
En los blancos (v. fig. 6-16), la supervivencia aumento en cada periodo sucesivo. Por ejemplo, si examinamos la supervivencia a 3 anos fijandonos en el punto de 3 anos en cada curva sucesiva, observamos que la supervivencia mejoro del 8% al 25% y al 58%. Por el contrario, en los negros (v. fig. 6-17) se produjo una mejoria mas leve de la supervivencia a 10 largo del tiempo; las curvas de los dos periodos tardios de los 5 anos casi se superponen. ,-Que explica esta diferencia racial? En primer lugar, debemos tener en cuenta los pequenos numeros involucrados y la posibilidad de que las diferencias pudieran haberse debido al azar. Asumamos, sin embargo, que las diferencias son reales. Durante las ultimas decadas se han producido varios avances en el tratamiento de la leucemia a traves de terapias combinadas, como la radiacion del sistema nervioso central anadida a la quimioterapia. ,-Por que existen entonces diferencias raciales en la supervivencia? ,-Por que las mejoras terapeuticas que han sido tan efectivas en los nines blancos no han tenido ;...i .~ un beneficio comparable en los ninos negros? Analisis ~ posteriores del intervalo des de el momenta en el que la © madre nota los smtomas hasta el momenta del diagnos-
Hemos analizado la suposicion asumida al usar una tabla de vida de que no se ha producido mejora en la eficacia del tratamiento a 10 largo del tiempo de calendario durante el periodo del estudio. Otro aspecto del calculo y la interpretacion de las tasas de supervivencia es el posible efecto de las mejoras en los meiodos diagnosticoe a 10 largo del tiempo de calendario. Un ejemplo interesante fue comunicado por Feinstein, Sosis y Wells+, Compararon la supervivencia en una cohorte de pacientes con cancer de pulmon tratados por primera vez en 1977 con la supervivencia en una cohorte de pacientes con cancer de pulmon tratados de 1953 a 1964. La supervivencia a seis meses fue superi0r 'en el segundo grupo tanto para la totalidad del grupo como para los subgrupos creados segun el estadio de la enfermedad. Los autores encontraron que la aparente mejora en la supervivencia se debio en parte a la migracum de estadios, un fenomeno que se muestra en la figura 6-18A-C. En la figura 6-18A, los pacientes con cancer son divididos en estadios «buenos» y «malos» en funcion de si teruan metastasis detectables en 1980. Algunos pacientes que habrian sido asignados al estadio «bueno» en 1980 puede que tuvieran micrometastasis en ese momento que habrian pasado desapercibidas (fig. 6-18B). Sin embargo, en el ano 2000, a medida que mejoraron las tecnicas diagnosticas, muchos de estos pacientes habrian sido asignados al estadio «malo», porque sus micrometastasis ahora se habrian identificado utilizando las nuevas tecnicas diagnosticas ya disponibles (fig. 6-18C). Si esto se hubiera producido, pareceria que la supervivencia por estadio habria mejorado incluso aunque no hubiese aumentado la eficacia del tratamiento durante este tiempo. Consideremos un ejemplo hipotetico que ilustra este efecto de la migracion de estadios. En la figura 6-19A-C se muestra un estudio hipotetico de la tasa de letalidad en 300 pacientes con cancer en dos periodos de tiempo, 1980 y 2000, suponiendo que no se han producido
mejoras en la eficacia del tratamiento disponible entre los dos periodos. Asumiremos, como se muestra en la
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Grupos incluidos en cada estadio aplicando los metodos diagn6sticos. de: Estadio diagnosticado
Estadio I: Metastasis no detecta bles«Estadio bueno»
A
Estadio d iag nosticado
1980
Ausencia de metastasis
Estadio 1:
Estadio I:
Metastasis Metastasis detectables mediante exploraci6n clfnica y radiograffas
--------~~~~
1980 Ausencia de metastasis
Estadio I: Metastasis no detectables«Estadio bueno»
Metastasis detectables«Estadio malo»
.
Grupos incluidos en cada estadio aplicando los metodo.s diago6sticos de:
detectables«Estadio malo»
Metastasis detectables mediante exploraci6n clfnica y radiograffas
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Micrometastasis no detectables con los jmetodosanticjup"
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Grupos incluidos en cada estadio
aplicando los me10dosdiagnosticos de: Estadio diagnosticado
Estadio 1: Metastasis no detecta bles«Estadio bueno»
I
1980 Ausencia de metastasis
Ausencia de metastasis
Micrometastasis no detectables con los metodos antiguos
Figura 6-18. A-C, Migrad6n de estadios. A, Clasificaci6n de los casos segun la presencia 0 ausencia de metastasis detectables en 1980. B, Presencia de micromeMstasis in&etectables en 1980. C, Impacto de las mejoras diagn6sticas de las micrometastasis en el ano 2000 sobre la clasificad6n de los casos en fund6n de la presencia 0 ausencia de metastasis detectables.
> «Estadio malo»
0
figura 6-19A, que en ambos periodos de tiempo la tasa de letalidad es del 10% para los pacientes sin metastasis, del 30% para los pacientes con micrometastasis y del 80% para los pacientes con metastasis. Fijandonos en la figura 6-19B,observamos que, en 1980,200pacientes fueron clasificados en el estadio I. Cien de estos pacientes no ternan metastasis y 100 presentaban micrometastasis ocultas. La tasa de letalidad en estos casos era del 10% y e130%, respectivamente. En 1980,100pacientes presentaban claramente metastasis evidentes y fueron clasificados en el estadio II; su tasa de letalidad era del 80%. Como resultado de las mejoras en las tecnicas diagn6sticas en el ano 2000, se detectaron micrometastasis en los 100 pacientes afectados, y estos pacientes fueron clasificados en el estadio II (fig. 6-19C). Como el pron6stico de los pacientes con micrometastasis es peor que el de los otros pacientes del estadio I, y como, en el periodo tardio del estudio, los pacientes con micrometastasis ya no son incluidos en el grupo de estadio I (porque han migrado al estadio II), la tasa de letalidad de los pacientes del estadio I parece haber disminuido desde e120% en el periodo inicial al10% en
2000
Micrometastasis que s610 pueden detectarse con los metodos mas modernos de perfodos posteriores
Metastasis detectables mediante exploraci6n clfnica y radiograffas
Metastasis detectables mediante exploraci6n clfnica y radiograffas
el periodo tardio. Sin embargo, aunque el pron6stico de los pacientes que migraron del estadio I al estadio II fue peor que el de los otros pacientes en estadio I, el pron6stico de estos pacientes seguia siendo mejor que el de los otros pacientes en el estadio II, que ternan metastasis de mayor tamano, de diagn6stico mas facil y una tasa de letalidad del 80%. Por tanto, la tasa de letalidad de los pacientes en estadio II tambien parece haber mejorado, habiendo disminuido desde e180% en el periodo inicial hasta el 55% en el periodo tardio, incluso en ausencia de
mejora en la eficacia del tratamiento. Las mejoras aparentes en la supervivencia tanto en los pacientes en estadio I como en los pacientes en estadio II se deben s6lo al cambio de clasificaci6n de los pacientes con micrometastasis en el periodo tardio. Si nos fijamos en la ultima linea de la figura, observamos que la tasa del letalidad del 40% para el total de los 300 pacientes no ha cambiado desde el periodo inicial hasta el periodo tardio. Unicamente han cambia do las tasas de letalidad especificas de estadio aparente. Por tanto, es importante excluir la posibilidad de que se hay a producido migraci6n de estadios antes de atribuir
Capitulo 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco
TASA
DE
LETALIDAD
ASUMIDA
POR
•..,JMPACTODE LAS MEJORAS DIAGNOSTICASDE LAS MICROMEESTADWlSTAsls EN LA TASA DE LETALIDAD (TL) ESPECIFICA DE ESTADIO,
1980
Estadio Estadio IAusencia
Tasa de
de
letalidad
Estadio I: Metastasis no aparentesstadio bueno»
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(ausencia de metastasis)
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. Estadio II: M etastasis «Estadio bueno»
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TODOS LOS 300 40% 300 40% PACIENTES
IMPACTO DE LAS MEJORAS DIAGNOSTICASDE LAS MICROMETAsTASIS EN LA TASA DE LETALIDAD ill) ESPECIFICA DE ESTADIO Estadio diagnosticado
1980
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Estadio II: Metastasis «Estadio bueno»
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Estadio I: 10010% Metastasis no aparentest----l_ « Estadio bueno
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300
40%
la mejora aparente del pron6stico a la mayor eficacia de la asistencia medica. A la migraci6n de estadios los autores la denominan «fen6meno de Will Rogers», en referencia a Will Rogers, un humorista americana durante la epoca de la depresi6n econ6mica de la decada de 1930. En esa epoca. debido a las dificultades econ6micas, muchos residentes de Oklahoma abandonaron su estado y emigraron a California. Rogers coment6: «Cuando los habitantes de Oklahoma abandonaron su estado y emigraron a California, aument6 el nivel medio de inteligencia en ambos estados.»
Figura 6-19. A-C, Ejemplo hipotetico de migraci6n de esta~diQ~, 'rasa ae letahdad asumida por estadio. B, Impacto de las mejoras diagn6sticas de las micrometastasis en la tasa de letahdad (TL) especifica de estadio. C, Mejoras aparentes en la supervivencia especifica de estadio como resultado de la migrad6n de estadios incluso sin mejoras en la eficada del tratamiento. lugar, se ve menos afectada por los extremos, mientras que la media se ve muy afectada incluso por un solo valor extremo. Una 0 dos personas con un tiempo de supervivencia muy prolongado podrian afectar significativamente a la media, incluso aunque todos los otros tiempos de supervivencia fuesen mucho mas cortos. En segundo lugar, si utilizaramos la supervivencia media, deberiamos observar todas las muertes del estudio antes de poder calcular la media. Sin embargo, para calcular la mediana de supervivencia, s6lo debemos observar las muertes de la mitad del grupo. SUPERVIVENCIA
MEDIANA
DE SUPERVIVENCIA
Otra forma de expresar el pron6stico es mediante la mediana de supervivencia, que se define como el periodo de tiempo en el que sobrevive la mitad de la poblaci6n del estudio. 2,Por que deberiamos emplear la mediana de supervivencia en vez del tiempo medio ;..i de supervivencia, que es la media de los tiempos de 0l> sr: m supervivencia? La mediana de supervivencia ofrece © dos ventajas sobre la supervivencia media. En primer Q) Q)
RELATIVA
Consideremos la supervivencia a 5 anos para un grupo de varones de 30 anos con cancer colorrectal. 2,Que supervivencia a 5 anos esperariamos que tuvieran si no padeciesen un cancer colorrectal? Claramente, seria casi del 100%. Por tanto, estamos comparando la supervivencia observada en varones j6venes con cancer colorrectal con una supervivencia de casi el 100% que es la esperada en los que no padecen cancer colorrectal. 2,Que pasaria si consideramos un grupo de varones de
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
SO anos con cancer colorrectal? En una poblaci6n de
esta edad no esperariamos nada pr6ximo a una supervivencia a 5 anos del 100%, incluso aunque no padeciesen un cancer colorrectal. Querriamos comparar la supervivencia observada en varones de SO anos con cancer colorrectal con la supervivencia esperada en varones de SO anos sin cancer colorrectal. Asi, en todo grupo de personas con una enfermedad, queremos comparar su supervivencia con la supervivencia que cabria esperar en ese grupo de edad aunque no tuviese la enfermedad. Esta es la denominada supervivencia relativa. La supervivencia relativa se define, por tanto, como el cociente entre la supervivencia observada y la supervivencia esperada: Supervivenda
=
relativa
Supervivencia observada en personas con la enfermedad Supervivencia esperada si la enfermedad no estuviese presente
LTiene alguna importancia la supervivencia relativa? En la tabla 6-13 se muestran datos de supervivencia relativa y supervivencia observada en pacientes con cancer de colon y recto, des de 1990 hasta 1995. Cuando nos fijamos en los grupos de edad mas avanzada, que presentan altas tasas de mortalidad por otras causas, existe una gran diferencia entre la supervivencia observada y la supervivencia relativa. Sin embargo, en las personas j6venes, que generalmente no se mueml11ie • otras causas, la supervivencia observada y la supervivencia relativa en el cancer de colon y recto no difieren de modo significativo. Otra forma de ver la supervivencia relativa es examinando las curvas hipoteticas de supervivencia a 10 anos en varones de SO anos, que se muestran en la
TABLA 6-13. Supervivencia
observada y relativa (%) a cinco afios para el cancer de colon y recto: programa SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Study), 1990-1998
Supervivencia Supervivencia Edad (anos) observada (%) relativa (%)
figura 6-20A-D. Como referencia, en la figura 6-20A se muestra una curva de supervivencia perfecta del 100% (la curva horizontal de la parte superior) a 10 largo de los 10 anos del periodo del estudio. En la figura 6-20B se anade una curva de supervivencia observada, es decir, la supervivencia real observada en este grupo de pacientes con la enfermedad a 10 largo de un periodo de 10 anos, eomo s~ ol'rseJ"vaefl"ta figura 6-20C, la supervivencia • esperada en este grupo de varones de SO anos es claramente menor del 100% porque en este grupo de edad las muertes por otras causas son importantes. La supervivencia relativa es el cociente entre la supervivencia observada y la supervivencia esperada. Como la supervivencia esperada se aleja de la supervivencia perfecta 100%
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Anos tras el diaqnostico Supervivencia esperada
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Adaptada de Edwards BK, Howe HL, Ries LAG, et al: Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1999, featuring implications of age and aging on u.s. cancer burden. Cancer 94:2766-2792,2002.
Arios tras el diaqnostico
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Supervivencia del 100%
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Supervivencia del 100%
Figura 6-20. A-D, Supervivenda relativa. A, Supervivenda del 100% a 10 largo de 10 anos. B, Supervivencia observada. C, Supervivenda
observada y esperada. D, Supervivencia observada, esperada y relativa.
Capitulo
6 La historia
natural de la enfermedad:
(100%), Y la supervivencia esperada es el denominador para estos calculos, la supervivencia relativa sera mayor que la supervivencia observada (fig. 6-20D).
GENERALIZACION DE LOS DATOS DE SUPERVIVENCIA Un ultimo aspecto relacionado con la historia natural y el pron6stico de la enfermedad es la cuesti6n de que pacientes son seleccionados para el estudio. Fijemonos en un ejemplo. Las convulsiones febriles son frecuentes en los lactantes. Los nines por 10 demas sanos a menudo sufren convulsiones asociadas con la fiebre elevada. La dud a se plantea acerca de si estos nines deberian tratarse con un regimen de fenobarbital u otra medicaci6n anticonvulsivante a largo plazo. Es decir, ~)as convulsiones febriles son un signo premonitorio de una epilepsia futura 0 se trata simplemente de un fen6meno asociado con la fiebre en los lactantes, en cuyo caso es poco probable que los nines sufran posteriormente convulsiones no febriles? Para tomar una decisi6n l6gica acerca del tratamiento, la pregunta que nos debemos plantear es: «,- Cual es el riesgo de que un nino que ha presentado una convulsi6n febril sufra posteriormente convulsiones no febriles?», En la figura 6-21 se muestran los resultados de un analisis de Ellenberg y Nelson de-los estiidios publicados". Cada punto indica el porcentaje de ninos con convulsiones febriles que posteriormente desarrollaron convulsiones no febriles en un estudio diferente. Los autores dividieron los estudios en dos grupos:
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formas de expresar el pronostlco
estudios poblacionales y estudios clinicos basados en clinicas pediatricas 0 de epilepsia. Los resultados de diferentes estudios clinicos muestran un riesgo considerable de sufrir posteriormente convulsiones no febriles. Sin embargo, los resultados de los estudios poblacionales muestran poca variaci6n en el riesgo, y los resultados de todos estos estudios suelen agruparse alrededor de un nivel de riesgo bajo. ,-Por que deberian diferenciarse los dos tipos de estudios? ,-Que resultados creeria usted? Es probable que cada una de las clinicas tuviera diferentes criterios de selecci6n y diferentes patrones de remisi6n. Por tanto, los diferentes riesgos observados en los diferentes estudios basados en clinicas son probablemente resultado de la selecci6n de poblaciones diferentes en cada una de las clinic as. Por el contrario, en los estudios poblacionales, este tipo de variaci6n debida a la selecci6n se ve reducida 0 eliminada, 10 que explica el agrupamiento de los datos y el hallazgo resultante de que el riesgo de convulsiones no febriles es muy bajo. El punto importante es que puede resultar muy tentador analizar historiales de pacientes hospitalarios y generalizar los hallazgos para todos los pacientes en la po blaci6n general. Sin embargo, este no es un abordaje valido porque los pacientes que acuden a una cierta clinic a u hospital a menudo no son representativos de todos los pacientes de la comunidad. Esto no significa que los estudios realizaoes en un selo hospital 0 en una sola clinic a carezcan de valor. De hecho, hay mucho que aprender de los estudios realizados en un solo hospital. Sin embargo, estos estudios son especialmente tendentes a sesgos de selecci6n, y esta posibilidad siempre debe tenerse en cuenta cuando se interpretan los hallazgos de dichos estudios y su potencial para generalizar sus resultados.
CONCLUSION
• • •
.· •
Este capitulo ha expuesto cinco formas de expresar el pron6stico (tabla 6-14). El mejor abordaje depende del tipo de datos disponibles y de la finalidad del analisis de los datos. En los capitulos 7 y 8 nos ocuparemos de c6mo utilizar los ensayos clinicos aleatorizados para seleccionar los mejores medios de intervenci6n para prevenir y tratar las enfermedades humanas.
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100/0 -
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Estudio Estudio poblacional clinico TIPO DE ESTUDIO
Figura 6-21. Porcentaje de nines que sufrieron convulsiones
no febriles tras uno 0 mas episodios de convulsiones febriles, por disefio de estudio. (Adaptado de Ellenberg JH, Nelson KB:Sample sr: lii selection and the natural history of disease: Studies on febrile © seizures. JAMA 243:1337-1340,1980.)
TABLA 6-14. Cinco formas de expresar el pronostlco 1. 2. 3. 4. 5.
Tasa de letalidad Supervivencia a 5 anos Supervivencia observada Mediana de supervivencia Supervivencia relativa
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
BIBLIOGRAFiA 1. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations, / Am Stat Assoc 53:457-481,1958. 2. Rosenhek R, Binder T, Porenta G, et al: Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis, N Engl J Med 343:611-617,2000. 3. Szklo M, Gordis L, Tonasda J, et al: The changing survivorship of white and black children with leukemia, Cancer 42:59-66,1978.
4.
Feinstein AR, Sosin DM, Wells CK: The Will Rogers phenomenon: Stage migration and new diagnostic techniques as a source of misleading statistics for survival in cancer, N Engl J Med 312:1604-1608,1985. 5. Ellenberg JH, Nelson KB: Sample selection and the natural history of disease: Studies on febrile seizures, JAMA 243:1337-1340,1980.
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 6 La pregunta 1 se basa en la informacion proporcionada en la siguiente tabla: N.ODE PACIENTES VIVOS EN CADA ANIVERSARIO DEL INICIO DEL TRATAMIENTO
3. LCual de los siguientes es un buen indice de la gravedad de una enfermedad aguda de corta evoluci6n? a. Tasa de mortalidad especifica de causa. b. Supervivencia a 5 anos, c. Tasa de letalidad. d. Raz6n de mortalidad estandarizada. e. Ninguno de los anteriores.
4. Se dispone de una prueba diagn6stica que detectara N.ode pacientes tratados
1.°
2.° 3.°
2007 2009 2010
75 63 42
60 55 37
5648 :31 •
Total
180
152
8748
Ano de tratamiento
Ciento ochenta pacientes fueron tratados de la enfermedad X desde 2007 a 2009, y su evoluci6n fue seguida hasta 2010. Los resultados del tratamiento se pres entan en la tabla. Ningun paciente se perdi6 durante el seguimiento. 1. LCmiles la probabilidad de sobrevivir 3 anos?
2. Una suposici6n importante en este tipo de analisis es que: a. El tratamiento ha mejorado durante el periodo del estudio. b. La calidad del mantenimiento de los datos ha mejorado durante el periodo del estudio. c. No se han producido cambios en la eficacia del tratamiento durante el periodo del estudio. d. Cada ano se incorporaron al estudio un numero igual de varones y mujeres. e. Ninguna de las anteriores.
cierta enfermedad 1 ano antes de 10 que se detecta habitualmente. LQue es 10 mas probable que Ie suceda a la enfermedad 10 anos despues de la aparici6n de la prueba? (Suponga que la detecci6n precoz no ij@"!lCe nipgu1il ~fecto sobre la historia natural de la enfermedad. Suponga tam bien que no se han producido cambios en los certificados de defunci6n durante los 10 anos.) a. La tasa de prevalencia de periodo disminuira, b. La supervivencia aparente a 5 anos aumentara, c. La tasa de mortalidad ajustada por edad dis-
minuira, d. La tasa de mortalidad ajustada por edad aumen-
tara. e. La tasa de incidencia disminuira, 5. LCual de las siguientes afirmaciones sobre la supervivencia relativa es verdadera? a. Se refiere a la supervivencia de los parientes de primer grado. b. Suele ser mas parecida a la supervivencia observada en las po blaciones de edad avanzada. c. Suele ser mas parecida a la supervivencia observada en las poblaciones j6venes. d. Generalmente se diferencia de la supervivencia observada en una cantidad constante, independientemente de la edad. e. Ninguna de las anteriores.
Capitulo 6 La historia natural de la enfermedad: formas de expresar el pronostlco
Las preguntas 6 a 8 se basan en los datos de la tabla que se muestra abajo. Los datos se obtuvieron de un estudio de 248 pacientes con SIDA que recibieron un nuevo tratamiento y fueron seguidos para determinar la supervivencia. La poblacion del estudio fue seguida durante 36 meses. Nota: realice los calculos en la tabla con cuatro decimales (es decir; 0,1234), pero para la respuesta final use tres decimales (p. ej., 0,123 0 12,3%). 6. En las personas que sobrevivieron el segundo ano, lcual es la probabilidad de morir en el tercer ano?
7. lCual es la probabilidad de que una persona incorporada al estudio sobreviva hasta el final del tercer ano? _
8. Antes de comunicar los resultados de este analisis de supervivencia, los investigadores compararon las caracteristicas basales de las 42 personas de las que se perdi6 el seguimiento antes de que acabara el estudio con las de los participantes que finalizaron el seguimiento. l Cual fue el motivo de esta comparaci6n? a. Comprobar si la aleatorizaci6n fue exitosa. b. Estudiar si se produjeron cambios en el pron6stico a 10 largo del tiempo. c. Comprobar si los que continuaron en el estudio representan a la poblaci6n total del estudio. d. Determinar si los resultados de los que continuaron en el estudio son los mismos que los de la poblaci6n general. e. Comprobar si existen factores de confusi6n en los grupos expuestos y no expuestos.
Supervivencia de pacientes con SIDA tras el dlaqnostlco (5)
(8)
Nurnero efectivo
Proporci6n acumulada que sobrevivi6 desdela incorporaci6n al final del intervalo: supervivencia acumulada Px
(6)
(7)
(1) Intervalo desde el comienzo del tratamiento (meses)
(2) Vivos al comienzo del intervalo
(3) Muertos durante el intervalo
(4) Perdidos durante el intervalo
intervalo: Col (2)% [Col (4)]
intervalo: Col (3) Col (5)
Proporci6n que no muri6 durante el intervalo: 1 - Col (6)
x
L
dx
Wx
1'x
*?x
Px
1-12 13-24 25-36
248 125 57
96 55 55
27 13 2
•
Valoraci6n de las medidas preventivas y terapeuticas: ensayos aleatorizados Todos los que beben este tratamiento se recuperan en poco tiempo, Excepto aquellos a los que no les ayuda, que mueren. Resulta evidente, por tanto, que fracasa unicamente en los casos incurables. - Caleno! (129-c. 199).
Objetivos de aprendizaje • Describir los elementos importantes de los ensayos aleatorizados. • Definir el prop6sito de la aleatorizaci6n y el enmascaramiento. • Introducir aspectos del diseno relacionados con los ensayos aleatorizados, como la aleatorizaci6n estratificada, el diseno cruzado planeado y no planeado, y el diseno factorial. • • Ilustrar los problemas planteados por la falta de cumplimiento en los ensayos aleatorizados. En el capitulo 6 se expusieron algunas formas de cuantificar la historia natural de la enfermedad y de expresar el pron6stico de la enfermedad. Nuestro objetivo, tanto en el ambito de la salud publica como en la practica clinic a, es modificar la historia natural de la enfermedad con el fin de prevenir 0 retrasar la muerte 0 la discapacidad y mejorar la salud del paciente o de la poblaci6n. El reto es seleccionar las mejores medidas preventivas 0 terapeuticas para lograr este objetivo. Para ello, necesitamos llevar a cabo estudios que determinen el valor de estas medidas. El ensayo aleatorizado se considera el diseno ideal para evaluar tanto la eficacia como los efectos secundarios de nuevas formas de intervenciones. La noci6n de usar una metodologia rigurosa para valorar la eficacia de nuevos farmacos 0 de cualquier nueva modalidad terapeutica no es reciente. En 1883, Sir Francis Galton, antrop6logo britanico, explorador y eugenista, que tenia un gran interes en la inteligencia humana, escribi6 10 siguiente:
Hay quien afirma que el hombre posee la facultad de obtener resultados sabre los que tiene poco a ningun control personal par media de la oraci6n profunda y 138
devota, mientras que otros dudan de la verdad de esta aseveraci6n. La pregunta gira en torno a un hecho que debe ser determinado mediante la observaci6n y no mediante la autoridad; parece ser un tema muy adecuado para un estudio estadistico ... "Las plegarias reciben respuesta, a no... ? ·"Laspersonas que rezan a par las que se reza se recuperan mas rdpidamenie que el resto ?2. oourre con muchas ideas pioneras en la ciencia y en la medicina, muchos anos pasaron antes de que esta sugerencia fuese realmente puesta en marcha. En 1965, Joyce y Welldon comunicaron los resultados de un ensayo aleatorizado doble ciego sobre la eficacia de la oracion>. Los hallazgos de este estudio no indicaron que los pacientes por los que se rezaba obtuviesen algun beneficio de dicha plegaria. Un estudio mas reciente de Byrd+, sin embargo, evalu6 la eficacia de la oraci6n intercesora en una poblaci6n de una unidad de cuidados coronarios utilizando un protocolo aleatorizado doble ciego. Los hallazgos de este estudio sugirieron que la oraci6n ejercia un efecto terapeutico beneficioso. En este capitulo y en el siguiente analizaremos los disenos de estudios que pueden emplearse para evaluar los abordajes terapeuticos y preventivos y nos centraremos en los ensayos aleatorizados. Aunque el termino ensayo clinico aleatorizado a menudo se utiliza conjuntamente con su acr6nimo, EeA, el diseno de ensayo aleatorizado tambien tiene aplicaciones importantes en estudios fuera del contexto clinico, como en los ensayos basados en la comunidad. Por este motivo, utilizamos el termino ensayo aleatorizado. Para facilitar nuestra exposici6n, nos referimos generalmente a tratamientos y farmacos: ellector debe tener en cuenta que los principios descritos se aplican igualmente a evaluaciones de medidas preventivas y de otro tipo. ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo
7 Valoraci6n
de las medidas preventivas
En muchas descripciones anecd6ticas de los primeros ensayos se proporcionan recomendaciones de muchos de los elementos que son importantes en los ensayos aleatorizados. En una revisi6n de la historia de los ensayos clinic os, Bull describi6 un ensayo accidental realizado por Ambroise Pare (1510-1590), una figura importante en la cirugia durante el Renacimiento". Pare vivi6 en una epoca en la que el tratamiento estandar de las heridas de guerra era la aplicaci6n de aceite hirviendo. En 1537 Pare fue el responsable del tratamiento de los heridos tras la conquista del castillo de Villaine. Los heridos eran tan numerosos que el dijo:
Me quede sin aceite y me vi obligado a aplicar en su lugar un emoliente elaborado can yemas de huevo, aceite de rosas y trementina. Esa noche no pude dormir bien par miedo a que, par la falta de cauterizacum, los heridos en los que no habia utilizado dicho aceite murieran par el veneno. Me leoanie pronto para visitarlos y, en contra de 10 que esperaba, observe que los que habia tratado can el emoliente presentaban un dolor leve, sus heridas no estaban edematosas ni inflamadas y habian dormido toda la noche. Los otros, a los que habia aplicado el aceite hirviendo, se encontraban febriles, tenian mucho dolor y sus heridas se encontraban tumefactas. En ese momenta tome la determinacion de no quemar nunca de nuevo de ese modo tan cruel 'tl las pobres heridos. Aunque no se trat6 de un ensayo aleatorizado, fue una forma de ensayo no intencionado, que ha sido llevado a cabo en muchas ocasiones cuando no se disporua de una cantidad suficiente de un tratamiento que se pensaba que era el mejor disponible y no podia utilizarse en todos los pacientes que 10necesitaban. Un ensayo planeado fue descrito por el cirujano escoces James Lind en 17476. Lind se interes6 en el escorbuto, del que morian miles de marineros britanicos cada ano, Estaba intrigado por la historia de un marinero que habia presentado escorbuto y habia sido abandonado en tierra en una isla aislada, donde subsisti6 gracias a una dieta de plantas y se recuper6 del escorbuto. Lind realiz6 un experimento, que describi6 del siguiente modo:
Elegi a 12 pacientes can escorbuto que se encontraban navegando en el Salisbury. Elegi los casas tan parecidos como pude... Los mantuve juntos en una parte del barco y les di una dieta igual a todos. Dos de ellos tomaron un cuarto de sidra al dia... Oiros dos tomaron 25 gotas del elixir vitriolo... Oiros dos tomaron dos cucharadas de vinagre... Ados se les dio a beber agua del mar... Oiros dos recibieron dos naranjas y un limon al dia... Oiros dos tomaron una nuez moscada.
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
Los efectos beneficiosos mas rdpidos y visibles se notaron en los que comieron naranjas y limones. Uno de ellos estaba apto para el trabajo al final del sexto dia... El otro se conoiriio en el enfermero del resto de los enfermos. Resulta interesante que la idea de la causa dietetic a del escorbuto no fue aceptada en la epoca de Lind. 5610 47 anos despues, el Almirantazgo britanico Ie permiti6 repetir su experimento; esta vez, en una flota completa de navios. Los resultados fueron tan espectaculares que, en 1795, el Ministerio de Marina orden6 que el zumo de lim6n fuese una parte necesaria en la dieta estandar de los marineros britanicos: posteriormente se cambi6 por zumo de lima. El escorbuto practicamente desapareci6 entre los marineros britanicos, que, incluso hoy en dia, son conocidos como los
.
POBLACION DEL ESTUDIO
ASIGNACION ALEATORIZADA _X
TRA TAMIENTO NUEVO
TRATAMIENTO HABITUAL
MEJORA
NO MEJORA
Figura 7-1. Disefio de un ensayo aleatorizado.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
dos grupos. Aunque, en ocasiones, puede compararse un tratamiento nuevo con individuos que no reciben tratamiento, a menudo se adopta la decision de no utilizar un grupo no tratado. Por ejemplo, si quisieramos evaluar un nuevo tratamiento del sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), Lestariamos dispuestos a contar en nuestro estudio con un grupo de pacientes con SIDA no tratados? La respuesta claramente es no; 10 que querriamos es comparar el nuevo tratamiento con un tratamiento recomendado en la actualidad, que claramente seria mejor que no administrar ningun tratamiento. Fijemonos ahora en algunos de los aspectos que deben considerarse en el diseno de los ensayos aleatorizados.
SELECCION DE SUJETOS Los criterios para determinar quien sera incluido 0 no en el estudio deben ser determinados con gran precision; se deben exponer par escrito antes de que comience el estudio. Una prueba excelente de la idoneidad de estos criterios escritos es preguntarnos: Lsi hemos expuesto nuestros criterios por escrito, y alguien que no participe en el estudio llega de nuevas y aplica nuestros criterios a la misma poblacion, seleccionara esa persona a los mismos sujetos que nosotnos habmamos • seleccionado? No deben existir elementos subjetivos en la toma de decisiones por parte del investigador a la hora de elegir quien es incluido y quien no en el estudio. Todo estudio debe, en principio, ser replicable por otros, igual que ocurre con los experimentos de laboratorio. Claramente, esto es mas facil de decir que de hacer, porque en los ensayos aleatorizados a menudo tratamos con poblaciones relativamente numerosas. Sin embargo, este principio es importante, y, por tanto, los criterios de seleccion deben ser establecidos con precision.
ASIGNACION DE SUJETOS A GRUPOS DE TRATAMIENTO SIN ALEATORIZACION Antes de exponer el proceso de aleatorizacion, preguntemonos si podnamos utilizar algunas alternativas a la aleatorizacion,
Un dia, cuando era estudiante de tercero de medicina, un cirujano muy importante de Boston tnsiio la facultad y presenio un estupendo estudio sabre un gran numero de pacientes que habian sido sometidos a intervenciones de reconstruccion vascular exitosas. Al final de la conferencia, un estudiante joven desde el fonda de la sala pregunio timidamente: «i 'fiene un grupo conirol?», El ilustre cirujano se puso en pie, golpa) el atril y dijo: «iMe esiti preguntando que si deje sin operar a la mitad de los pucientes?», La sala enmudecio. La voz desde el fonda de la sala replico can oacilacion: «Si, a eso me referia». Acto seguido el puna del conferenciante golpeo de nuevo el atril y esie exclamo: «Par supuesto que no, eso habria condenado a muerte a la mitad de ellos». Ahara si que se hizo el silencio y apenas se pudo escuchar la pregunta de la vocecilla: «iA que miiad?»,' El asunto de las comparaciones es importante porque queremos ser cap aces de extraer una inferencia causal respecto a la relacion de un tratamiento y el consiguiente resultado. El problema de inferir una relacion causal de una secuencia de eventos sin establecer una comparacion queda demostrado en una historia citada por Ederer",
equlpo de rescate, cavando en las ruin as de un piso destruido en el bombardeo de Londres, enconiro a un anciano desnudo en la haiiera, completamente consciente. El anciano dijo a sus rescatadores: «[Saben], esta ha sido la experiencia mas asombrosa que he vivido. Cuando quite el iapon y el agua comenzo a drenar, esiallo toda la casa» El problema ejemplificado en esta historia es este: si administramos un farmaco y el paciente mejora, LPodemos atribuir la mejeria a la administracion de ese farmaco? El catedratico Hugo Muensch, de la Universidad de Harvard, enuncio su segunda ley: «Los resultados siempre pueden mejorarse omitiendo los controles.»?
Estudios con comparacion
Estudios sin cornparacion
Si reconocemos por tanto la necesidad de que nuestro estudio incluya alguna forma de comparacion, Lcuales son los disenos posibles?
La primera alternativa posible es el estudio de casas 0 las series de casas. En este tipo de estudio no se realizan comparaciones con un grupo no tratado 0 con un grupo que recibe algun otro tratamiento. La siguiente historia fue relatada por el Dr. Earl Peacock cuando era jefe del departamento de cirugia de la Universidad de Arizona:
Controies hist6ricos Podriamos emplear un grupo de comparacion del pasado, denominado cantroles hisioricos. En la actualidad contamos con un tratamiento que creemos que es bastante efectivo, nos gustaria probarlo en un grupo de pacientes; nos damos cuenta de que necesitamos un
Capitulo
7 Valoraci6n
de las medidas preventivas
grupo para realizar comparaciones. Por tanto, con el fin de realizar comparaciones, recurriremos a los historiales medicos de pacientes con la misma enfermedad que fueron tratados antes de que este nuevo tratamiento estuviese disponible. Este tipo de diseno parece intrinsecamente sencillo y atractivo. LCmilesson los problemas del uso de controles hist6ricos? En primer lugar, si decidimos realizar hoy el estudio que acabamos de describir, podemos establecer un sistema muy meticuloso de recogida de datos de los pacientes que estan siendo tratados en la actualidad. Pero, por supuesto, no podemos hacer 10 mismo en los pacientes tratados en el pasado, de los que debemos obtener datos imprecisos a partir de sus historiales medicos. Dichos historiales fueron creados en su dia con fines clinicos y no de investigaci6n. Por tanto, si al final del estudio encontramos una diferencia en el resultado entre los pacientes tratados en el periodo inicial (controles hist6ricos) y los pacientes tratados en el periodo tardio (en el presente), no sabremos si existen diferencias reales en el resultado 0 si las diferencias observadas se deben unicamente a diferencias en la calidad de la recogida de datos. Los datos obtenidos de los grupos de estudio deben ser comparables en clase y calidad; en los estudios que utilizan controles hist6ricos, a menudo no es el caso. El segundo problema es que, si obsenvamos una diferencia en el resultado entre el grupo inieial y el grupo tardio, no estaremos seguros de que la diferencia se deb a al tratamiento, porque a 10 largo del tiempo cambian muchas cosas aparte del propio tratamiento (p. ej., terapias de soporte, condiciones de vida y estilos de vida). Por tanto, si observamos una diferencia y hemos descartado que se deba a la calidad de los datos, no puede saberse si esa diferencia es el resultado del farmaco que estamos estudiando 0 de cambios en muchos otros factores a 10 largo del tiempo. En ocasiones, sin embargo, este tipo de diseno puede resultar util, Por ejemplo, cuando una enfermedad es uniformemente mortal y aparece un nuevo farmaco, la disminuci6n de la tasa de letalidad paralela al uso del farmaco apoyaria con fuerza la conclusi6n de que el nuevo farmaco esta produciendo un efecto. No obstante, aun asi deberiamos descartar la posibilidad de que la disminuci6n pueda deberse a otros cambios en el entorno. Contro/es simutteneos no a/eatorizados Debido a la importancia de los problemas encontrados con los controles hist6ricos y las dificultades de tener en cuenta los cambios a 10 largo del tiempo, un abordaje alternativo es el uso de controles simultaneos que no ;..i son seleccionados aleatoriamente. El problema de se0l> ~ leccionar controles simultaneos de modo no aleatorio © se ilustra en la siguiente historia: Q)
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
A un capitan de barco se le suministraron muestras de pildoras aniinduseas para probarlas durante una travesia. Se le explico detenidamente la necesidad de cantar can cantroles. Tras el retorno del barco, el capitan comunico los resultados can entusiasmo: «Prdcticamenie todos los cantroles sufrieron nduseas, y ninguno de los sujetos tuvo ningun problema. Es una pildora realmente maravillosa.» Un esceptico pregunio como habia elegido a los controles ya los sujetos. «Pues les di la pildora a mis marineros y use a los pasajeros como controles»>. Existen diferentes metodos posibles para elegir a los controles de modo no aleatorizado. Uno es asignar a los pacientes segun el dia del mes en el que el paciente es ingresado en el hospital: por ejemplo, si el paciente ingresa en un dia impar, se Ie clasifica en el grupo A, y si ingresa en un dia par, se Ie clasifica en el grupo B. En un ensayo sobre tratamientos anticoagulantes realizado tras la Segunda Guerra Mundial se emple6 este metoda en funci6n del dia del mes y se 0bserv6 que los dias impares ingresaban mas pacientes de 10 esperado. Los investigadores comunicaron que «a medida que los medicos observaban los beneficios del tratamiento anticoagulante, aceleraban, dentro de 10 posible, la hospitalizaci6n de dichos pacientes ... con el fin de reunir a todos los que fuera posible dentro de la fecha limite de les dias imp ares, ya que de otro modo 10 habitual es que hubiesen sido hospitalizados en un dia par»!'. El problema en este caso es que el sistema de asignaci6n era predecible: era posible que el medico supiera cual iba a ser la asignaci6n del pr6ximo paciente. El objetivo de la aleatorizaci6n es eliminar la posibilidad de que el investigador sepa cual sera la asignaci6n del pr6ximo paciente, porque dicho conocimiento introduce la posibilidad de sesgos por parte del investigador en 10 que respecta al grupo de tratamiento al que el paciente sera asignado. Hace muchos anos se llev6 a cabo un estudio sobre los efectos de la vacunaci6n con el bacilo de CalmetteGuerin (BCG) frente a la tuberculosis en ninos de familias con tuberculosis en la ciudad de Nueva York--. Se dio instrucciones a los medicos para que dividiesen el grupo de ninos elegibles en un grupo que iba a ser vacunado y en un grupo control no vacunado para comparar. Como se observa en la tabla 7-1, la mortalidad por tuberculosis fue casi cinco veces superior en los controles que en los ninos vacunados. Sin embargo, como escribieron los investigadores:
La experiencia posterior ha demostrado que, utilizando este metoda de seleccion, la tendencia era vacunar a los niiios de los padres mas inteligentes y colaboradares y usar como cantroles a los hijos de los padres
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EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 7-1. Resultados de un ensayo
TABLA 7-2. Resultados de un ensayo
de vacunaci6n con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG): I
de vacunaci6n con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG): II
MUERTES PORTUBERCUL ) SIS
Nu mero--------------------------------------------de nlnos Nurnero
Vacunados 445 Controles 545
3 18
% 0,67 3,30
Datos de Levine MI, Sackett MF: Results of BCG immunization in New York City. Am Rev Tuberculosis 53:517-532, 1946.
no colaboradores. Este proceder probablemente era un error grave, ya que los padres colaboradores no s610 adoptarian mas precauciones, sino que par 10 general traerian a los niiios a consulta can mas regularidad para recibir instrucciones sabre los cuidados y la alimentaci6n de los nitios>, Tras reconocer que las vacunaciones se estaban realizando selectivamente en ninos de familias mas preocupadas por la salud y los temas relacionados, los investigadores se dieron cuenta de que era posible que la tasa de mortalidad por tuberculosis fuese inferior en el grupo vacunado no por la propia vacunaci6n sino porque estos nines fueron seleccionados de familias mas preocupadas por la salud, que presentaban un menor riesgo de mortalidad por tuberculosis, con 0 sin vacunaci6n. Para abordar este problema, se realiz6 un cambio en el diseno del estudio: se vacunaron nines alternos y el resto servian de controles. Este metoda seguia sin ser una aleatorizaci6n, pero mejoraba mucho el diseno inicial. Como se muestra en la tabla 7-2, no se observaron diferencias entre los grupos.
ASIGNACION DE SUJETOS UTILIZANDO ALEATORIZACION En vista de los problemas expuestos, la aleatorizaci6n es el mejor metoda de diseno de un ensayo. La aleatorizaci6n significa, de hecho, decidir la asignaci6n de
'LET'S SEE NOjJ ...
IN A TRUE OR FALSETEfT, THE F QUESTION15 ALA AU,.lAI{S·TR~E',,>
THAT MEANSTHE NEXT ONE UliLL BE FALSETO 5O(?iOF BALANCETH RUEONE ..THE NEXTONE u)iU_A S QI FALSETO BREAKTHE PATIERN -~-------_...;.'
MUERTES PORTUBERCUL JSIS
Nu me ro ------------------------------------------de nlnos Nurnero %
Vacunados 556 Controles 528
8 8
1,44 1,52
Datos de Levine MI, Sackett MF: Results of BCG immunization in New York City. Am Rev Tuberculosis 53:517-532, 1946.
un paciente a un grupo del estudio u otro echandolo a suertes. El elemento critico de la aleatorizaci6n es la impredictibilidad de la pr6xima asignaci6n. En la figura 7-2 se muestra una tira c6mica citada por Ederer para demostrar el problema de la predictibilidad de la siguiente asignaci6n 1 IT. lC6mo se lleva a cabo la aleatorizaci6n? En este ejemplo hipotetico utilizamos una selecci6n de una tabla de numeros aleatorios (tabla 7-3). (Estas tablas de numeros aleatorios se encuentran disponibles en la mayoria de los libros de texto sobre estadistica 0 pueden generarse en ordenadores.) En la actualidad, en especial en los ensayos de gran tamano, la aleatorizaci6n suele llevarse a taH0 utrlizando un ordenador. En primer lugar, ·lc6mo se lee la tabla 7-3? Observese que la tabla se divide en dos grupos de cinco filas y cinco columnas cada uno. Esta divisi6n se hace unicamente para facilitar su lectura. Las columnas se numeran en su parte superior, 00-04, 05-09, etc. De modo similar, las filas se numeran en la izquierda, 00, 01, 02, etc. De este modo podemos referirnos a cualquier cifra de la tabla empleando los numeros de su fila y su columna. Esto es importante si alguien ajeno al estudio quiere comprobar la calidad del proceso de aleatorizaci6n. lC6mo se utiliza esta tabla? Supongamos que estamos realizando un estudio en el que habra dos grupos: tratamiento A y tratamiento B. En este ejemplo, consideraremos cada numero impar una asignaci6n al grupo A y cada numero par una asignaci6n al grupo B.
then Am;m true anpthen TWO MOREFALSEONE5AND THEN THREETRUESIN A RPfcLTHEtf AlldAte HAVETHRfE TPUESN A flow SOWf.RACE..THEN ANOTHER FAL5E ANi> ANOTHERTRUE...
IF VCKJ'ftE SMART, wu CAN PASS A TRUE Of? FALSE TEST UJlTHOUT &E1NSSMA fiTi
(0-3·
Figura 7-2. Como prededr la asignacion de tratamiento del siguiente padente en un estudio aleatorizado. (PEANUTS © UFS. Reproducido con autorizacion.)
Capitulo
7 Valoraci6n
de las medidas preventivas
TABLA 7-3. Una tabla de nurneros aleatorios 00-04
05-09
10-14
15-19
00 01 02 03 04
56348 09372 44782 04383 98190
01458 27651 54023 90952 89997
36236 30103 61355 57204 98839
07253 37004 71692 57810 76129
05 06 07 08 09
16263 62032 48457 36782 63302
35632 90741 78538 06157 55103
88105 13468 22759 73084 19703
59090 02647 12188 48094 74741
Cerramos los ojos y ponemos un dedo en cualquier parte de la tabla y escribimos el numero de la fila y la columna que sera nuestro punto de comienzo. Tambien escribimos la direcci6n en la que nos moveremos en la tabla a partir del punto de comienzo (horizontalmente a la derecha, horizontalmente a la izquierda, hacia arriba 0 hacia abajo). Asumamos que apuntamos al «5» en la intersecci6n de la columna 7 y la fila 7 y nos movemos horizontalmente a la derecha, El £rimer paciente, por tanto, es designado por un numero impar, 5, y recibira el tratamiento A. El segundo paciente tambien es designado por un numero impar, 3, y recibira el tratamiento A. El tercero es designado por un numero par, 8, y recibira el tratamiento B, y asi sucesivamente. Observese que la asignaci6n del siguiente paciente no es predecible; no es una alternancia estricta, que seria predecible. Una tabla de numeros aleatorios puede usarse de muchas formas para asignar a los pacientes a grupos de tratamiento en un ensayo aleatorizado (tabla 7-4). Aunque existen muchos abordajes validos, el punto importante es determinar por escrito el metoda elegido antes de comenzar en la practica el proceso de aleatorizaci6n. Tras decidir conceptualmente c6mo usar los numeros aleatorios para asignar pacientes, ~,c6motomamos una decisi6n practica sobre que pacientes reciben que tratamiento? Asumamos, por ejemplo, que se ha decidido que los numeros impares designan la asignaci6n al tratamiento A y los numeros pares designan el tratamiento B. La asignaci6n al tratamiento, que es designado por el numero aleatorio, se escribe en una tarjeta, y esta tarjeta se guarda dentro de un sobre opaco. Cada sobre se etiqueta en el exterior: paciente 1, ;...i paciente 2, paciente 3, y asi sucesivamente, para indicar 0l> ~ la secuencia en la que los pacientes seran incorporados © al estudio. Por ejemplo, si el primer numero aleatorio Q)
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
TABLA 7-4. Ejemplos de usos de una tabla de nurneros aleatorios para distribuir a los pacientes en grupos de tratamiento en un ensayo aleatorizado Si planeamos comparar dos grupos: • Decidimos que los numeros pares designan el tratamiento A, los numeros impares designan el tratamiento B, a • Decidimos que los numeros 0 a 4 designan el tratamiento A, los numeros 5 a 9 designan el tratamiento B. Si planeamos comparar tres grupos: • Decidimos que los numeros 1 a 3 designan el tratamiento A, los numeros 4 a 6 designan el tratamiento B, los numeros 7 a 9 designan el tratamiento C y el numero 0 se ignora.
es el 2, en el primer sobre se introducira una tarjeta de tratamiento B; si el siguiente numero aleatorio es el 7, en el segundo sobre se introduce una tarjeta de tratamiento A, y asi sucesivamente, segun determinen los numeros aleatorios. A continuaci6n se sellan los sobres. Cuando se inc~Jfpra elirimer 12aciente,se abre el sobre 1 y se lee la asigna:cien, y est~ proceso se repite para cada uno de los siguientes pacientes del estudio. No obstante, este proceso no es infalible. La siguiente historia ilustra la necesidad de un control de calidad riguroso en todo estudio aleatorizado:
En un estudio aleatorizado que comparaba la mastectomia radical y la mastectomia simple en el cancer de mama, uno de los cirujanos participantes estaba convencido de que la mastectomia radical era el tratamiento de elecci6n y no podia permitirse realizar una mastectomia simple a ninguna de las pacientes incluidas en el estudio. Cuando se llev6 a cabo la aleatorizaci6n de sus pacientes / abri6 un sabre que indicaba una mastectomia simple para la siguiente asignaci6n, apart6 el sabre y sigui6 abriendo sabres hasta que encontr6 uno en el que la asignaci6n era una mastectomia radical. Esta historia refleja el conflicto que sufren muchos medicos clinicos que incorporan a sus pacientes en ensayos aleatorizados. Por un lado, el medico tiene la obligaci6n de hacer 10 mejor para el paciente, pero por otro lado, cuando un medico clinico participa en un ensayo clinico, se Ie pide en realidad que se aparte de su papel habitual de toma de decisiones y que esencialmente «lance una moneda al aire» para decidir que tratamiento recibira el paciente. Por tanto, con
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DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
frecuencia se produce un conflicto subyacente entre el papel clinico del medico y el papel del medico que participa en un ensayo clinico, y, como resultado, se pueden producir sesgos no intencionados. Este es un problema comun, especialmente en los ensayos multicentric os de gran tamano, en los que la aleatorizaci6n no se lleva a cabo en cada centro clinico sino que se efectua en un centro estadistico separado, encargado de la coordinaci6n. Cuando un nuevo paciente es registrado en un centro clinic0, se contacta con el centro coordinador y se Ie da el nombre del paciente. A continuaci6n, el centro coordinador realiza la asignaci6n del paciente, 10 que queda registrado en ambos centros. LQue esperamos lograr con la aleatorizaci6n? Si realizamos la aleatorizaci6n correctamente, logramos que la siguiente asignaci6n sea impredecible; no tenemos que preocuparnos acerca de que sesgos subjetivos por parte de los investigadores, ya sean manifiestos 0 no, influyan en el proceso de selecci6n de pacientes para un grupo de tratamiento u otro. Del mismo modo, si el estudio es 10 suficientemente extenso y existen suficientes participantes, queremos que la aleatorizaci6n aumente la probabilidad de que los grupos sean comparables entre si con respecto a caracteristicas que nos interesan, como el sexo, la edad, la raza y la gravedad de la enfermedad, todos ellos factores gue~ueden afectar el pron6stico. La aleatorizaci6n no garanfiza la comparabilidad, ya que el azar puede jugar un papel en el proceso de asignaci6n aleatoria de tratamientos. Sin embargo, si los grupos de tratamiento que estan siendo aleatorizados son 10 suficientemente grandes, la tendencia sera que sean similares. En la figura 7-3 se presenta un ejemplo hipotetico del efecto de la falta de comparabilidad en una comparaci6n de tasas de mortalidad en los grupos que estan siendo estudiados. Asumamos una poblaci6n de estudio de 2.000 pacientes con infarto de miocardio, de los cuales la mitad reciben una intervenci6n y la otra mitad no. Sigamos suponiendo que de los 2.000 pacientes, 700 presentan una arritmia y 1.300 no la presentan. La tasa de letalidad en los pacientes con arritmia es del 50% y en los pacientes sin arritmia, del 10%. Fijemonos en el estudio no aleatorizado de la parte izquierda de la figura 7-3. Como no existe aleatorizaci6n, los grupos de intervenci6n pueden no ser comparables en la proporci6n de pacientes que tienen arritmia. Quiza 200 pacientes del grupo de intervenci6n pueden presentar arritmia (con una tasa de letalidad del 50%) y 500 en el grupo de no intervenci6n pueden presentar arritmia (con su tasa de letalidad del 50%). La tasa de letalidad resultante sera del 18% en el grupo de intervenci6n y del 30% en el grupo sin intervenci6n. Podnamos estar tentados por concluir que la intervenci6n es efectiva.
Fijemonos ahora en el estudio aleatorizado de la parte derecha de la figura. Como se observa aqui, los grupos son comparables, como es probable que ocurra cuando aleatorizamos, de modo que 350 de los 1.000pacientes en el grupo de intervenci6n y 350 de los 1.000pacientes en el grupo sin intervenci6n presentan la arritmia. Cuando se calcula la tasa de letalidad en este ejemplo, el resultado es un 24% en ambos grupos. Asi, la diferencia observada entre la intervenci6n 0 la no intervenci6n cuando los grupos no eran comparables respecto a la arritmia se debia enteramente a la no comparabilidad y no a los efectos de la intervenci6n propiamente dicha. (Tengase en cuenta que, aunque en la figura 7-3 se muestran 1.000 pacientes en el grupo de intervenci6n y 1.000 en el de no intervenci6n, la aleatorizaci6n no garantiza un numero igual de participantes en cada grupo.) Nos podnamos preguntar: si estamos tan preocupados por la comparabilidad de los grupos, Lpor que no emparejar simplemente los grupos en funci6n de las variables especificas sobre las que estamos interesados en vez de mediante la aleatorizaci6n? La respuesta es que s6lo podemos emparejar variables que conocemos y que podemos medir. Por tanto, no podemos emparejar muchas variables que pueden afectar el pron6stico, como la carga genetic a del individuo, elementos del estado inmune del sujeto u otras variables de las cual~~ ~uede gue no seam os conscientes. La aleatorizacien aumenta la ~robabilidad de que los grupos sean comparables, no s6lo en cuanto a las variables que reconocemos y podemos medir, sino tambien en cuanto a las variables que no podemos reconocer y puede que no seamos capaces de medir. Sin embargo, la aleatorizaci6n no garantiza la comparabilidad de los grupos que se estudian.
(,Cusl es el principal objetivo de la aleatorizaci6n? El principal objetivo de la aleatorizaci6n es evitar sesgos potenciales por parte de los investigadores que pudieran influir en la asignaci6n de los participantes a los diferentes grupos de tratamiento. Cuando los participantes se asignan aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento, todas las decisiones sobre la asignaci6n del tratamiento se dejan fuera del control de los investigadores. Asi, el uso de la aleatorizaci6n es crucial para proteger el estudio de sesgos que pudieran ser introducidos consciente 0 inconscientemente por el investigador en el proceso de asignaci6n. Como se ha mencionado anteriormente, aunque la aleatorizaci6n a menudo aumenta la comparabilidad de los diferentes grupos de tratamiento, la aleatorizaci6n no garantiza la comparabilidad. Asi pues, asegurar la comparabilidad de los grupos de tratamiento NO es el objetivo principal de la aleatorizaci6n.
Capitulo 7 Valoraci6n de las medidas preventivas y terapeuticas:
Sin arritmia
J
tasa de letalidad = 10%
L ., I
TE. __
I. ESTUDIO NO ALEATORIZADO n=2.000
1.300
: icon arritmia
:lI1.1 tasa de letalidad = 50% II. ESTUDIO ALEATORIZADO n=2.000
700
1.300
X
INTERVENCION: NO INTERVENCION:
n=1.000
~
./ALEATORIZADA ASIGNACION /. X .
800 Muertes:
\ 80
Y
'200
10°1
.
n=1.000
500
T
250 Mr
Muertes totales:
180
300
Tasa de letalidad:
1180
300 = 30% 1.000
1.000
=18%
INTERVENCION: NO INTERVENCION:
n=1.000
)A n=1.000
"
650
500
y 50
700
"
7\ ASIGNACION NO ALEATORIZADA
,X
ensayos aleatorizados
Muertes: v 65 Muertes totales: Tasa de letalidad:
350
175~
650
350 1751
1 65
Y
T
240
240
240 =24% 1.000
240 =24% 1.000
arritmia en los dos grupos de intervenci6n pueden ser diferentes. En este ejemplo, es menos probable que los padentes con arritmia reciban la intervenci6n que los sujetos sin arritmias. II, Si el estudio es aleatorizado, es mas probable que las proporciones de padentes con arritmia en los dos grupos de intervend6n sean similares.
Otro beneficio de la aleatorizaci6n es que, con independencia del grado con el que contribuya a la comparabilidad, esta contribuci6n se aplica tanto a variables que pueden medirse como a variables que no podemos medir y puede que incluso no seamos conscientes de ellas, incluso aunque pueden ser importantes para interpretar los hallazgos del ensayo. Aleatorizaci6n estratificada En ocasiones podemos estar especialmente interesados en la comparabilidad de los grupos en cuanto a una 0 algunas caracteristicas importantes que pueden influir en el pron6stico 0 la respuesta al tratamiento de los grupos que se estan estudiando. No obstante, como acabamos de exponer, la aleatorizaci6n no asegura la comparabilidad. Una opci6n que puede utilizarse es la aleatorizaci6n estratificada, un metoda de asignaci6n que puede resultar muy util para aumentar la probabilidad de comparabilidad de los grupos del estudio. En esta secci6n mostraremos c6mo se utiliza este metoda ;...i .~ para asignar participantes a diferentes grupos de estudio. &l Por ejemplo, supongamos que estamos especialmente © interesados en la edad como variable pron6stica: el Q)
pron6stico es mucho peor en los pacientes de edad avanzada. Por tanto, estamos interesados en que los dos grupos de tratamiento sean comparables en cuanto ala edad. Aunque uno de los beneficios de la aleatorizaci6n es que puede aumentar la probabilidad de dicha comparabilidad, no la garantiza. Sigue siendo posible que tras la aleatorizaci6n podemos encontrar, por azar, que la mayoria de los pacientes de edad avanzada se encuentran en un grupo y la mayoria de los pacientes mas j6venes se encuentran en otro grupo. Nuestros resultados serian por tanto imposibles de interpretar, porque los pacientes de alto riesgo se encontrarian agrupados en un grupo y los pacientes de bajo riesgo en el otro. Cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de intervenci6n puede ser atribuida entonces a esta diferencia en la distribuci6n de edades en vez de a los efectos de la intervenci6n. En la aleatorizaci6n estratificada, en primer lugar estratificamos (estrato = capa) nuestra poblaci6n de estudio por cada variable que consideremos importante y, a continuaci6n, aleatorizamos a los participantes en los grupos de tratamiento dentro de cada estrato.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
1. Estratificaci6n
por sex0r.;.:
.., 600
2. Estra-
varones
tificaci6n-Figura
7-4.
Ejemplo de aleatorizad6n estratificada. Vease la exphcad6n en el texto (pags.145-146).
por edad:j 360 varones j6venes
240 varones mayores
180 + 120 + 1S0*+ SOASOO Tratamiento
Consideremos el ejemplo que se muestra en la figura 7-4. Estamos estudiando 1.000 pacientes y creemos que el sexo y la edad son determinantes importantes del pron6stico. Si aleatorizamos, no sabemos cual puede ser la composici6n de los grupos en cuanto a sexo y edad; por tanto, decidimos emplear la aleatorizaci6n estratificada. En primer lugar, estratificamos los 1.000 llacientes por sexo en 600 varones y 400 mujeres, A Gontinuaci6n estratificamos a los varones y a las mujeres por edad. Ahora tenemos cuatro grupos (estratos): varones j6venes, varones de edad avanzada, mujeres j6venes y mujeres de edad avanzada. Ahora aleatorizamos dentro de cada grupo (estratos) y el resultado es un grupo que recibe un tratamiento nuevo y un grupo que recibe el tratamiento habitual en cada uno de los cuatro grupos. Igual que en la aleatorizaci6n sin estratificaci6n, acabamos con dos grupos de intervenci6n, pero, al haber estratificado inicialmente los grupos, aumentamos la probabilidad de que los dos grupos sean comparables en cuanto a sexo y edad. (Igual que en la figura 7-3, en la figura 7-4 se muestra que la aleatorizaci6n da lugar a un mismo numero de participantes en cada grupo de tratamiento, aunque este resultado no esta garantizado por la aleatorizaci6n.)
RECOGIDA DE DATOS SOBRE LOS SUJETOS Como se ha mencionado antes, resulta fundamental que los datos obtenidos para cada uno de los grupos del estudio sean de la misma calidad. No queremos que las diferencias en los resultados entre los grupos se deban a diferencias en la calidad 0 en la compleci6n de los datos recogidos en los grupos de estudio. Consideremos algunas de las variables sobre que datos deben obtenerse de los sujetos.
NUEVO
400 varones
_-_.zs 300 mujeres j6venes
100 mujeres mayores
180 + 120 + 1'SO+ SO = SOO I Tratamiento H~BITUAI.L
Tratamiento (asignado y recibido) LQUe datos son necesarios? En primer lugar, debemos saber a que grupo de tratamiento fue asignado el paciente. Ademas, debemos saber que tratamiento recibi6 el paciente en realidad. Es importante conocer, por ejemplo, si el paciente fue asignado a recibir el tratamiento A, pero no 10 cumpli6. Un paciente £uede ace12tar el proceso de aleatorizaci6n, pero pes-teriormente 'Pue(h~ cambiar de idea y negarse a cumplir el tratamiento. Por el contrario, tam bien es muy importante saber si un paciente que no fue asignado a recibir el tratamiento A puede haber tornado dicho tratamiento por su cuenta, a menudo sin saberlo.
Resultado La necesidad de medidas comparables en todos los grupos de estudio es especialmente importante en las medidas de los resultados. Entre dichas medidas se incluyen tanto la mejoria (el efecto deseado) como cualquier efecto secundario que pudiera aparecer. Por tanto, es necesario establecer de modo explicito los criterios para todos los resultados que vayan a medirse en el estudio. Tras establecer los criterios explicitamente, debemos estar seguros de que son medidos de modo comparable en todos los grupos del estudio. En especial, debe evitarse el problema potencial de medir los resultados mas cuidadosamente en los que reciben un tratamiento nuevo que en los que reciben el tratamiento disponible habitualmente. El enmascaramiento, que se expone mas adelante, puede evitar en gran parte este problema; no obstante, como el enmascaramiento no siempre es posible, se debe prestar atenci6n para asegurar la comparabilidad de las medidas y la calidad de los datos en todos los grupos del estudio.
Capitulo
7 Valoraci6n
de las rnedidas preventivas
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
Perfil pron6stico en la incorporaci6n Si conocemos los factores de riesgo de un mal resultado, queremos verificar que la aleatorizaci6n ha logrado un parecido razonable entre los dos grupos en relaci6n con estos factores de riesgo. Por ejemplo, si la edad es un factor de riesgo importante, querriamos que la aleatorizaci6n lograse grupos que son comparables en edad. Se deben obtener datos sobre factores pron6sticos en el momenta de incorporaci6n del sujeto al estudio.
TABLA 7-5. Ensayo aleatorizado sobre vitarnina C y placebo para el resfriado cornun: resultados de un estudio con cuestionario para deterrninar si los participantes sospechaban que agente se les habra dado Farmaco sospechado Farmaco real
~ Q)
"d
§
Enrnascararniento El enmascaramiento implica la participaci6n de varios componentes: en primer lugar, queremos que los sujetos no sepan a que grupo son asignados. Este aspecto es de gran importancia cuando el resultado es una medida subjetiva, como la cefalea 0 la lumbalgia. Si el paciente sabe que esta recibiendo un tratamiento nuevo, el entusiasmo y ciertos factores psico16gicos por parte del paciente pueden entrar en juego y suscitar una respuesta positiva incluso aunque el tratamiento por si mismo no haya producido ningun efecto bio16gico 0 clinico positivo. lC6mo podemos enmascarar a los sujetos? Un metodo es empleando un placebo, una sustancia inerte que parece, sabe y huele como el agente activo. Sin embargo, el uso de un placebo no garantiza automaticamente que los pacientes estan enmascarados. Algunos participantes pueden intentar determinar si estan tomando el placebo 0 el farmaco activo. Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado sobre la vitamina C para el resfriado comun, los pacientes fueron enmascarados mediante el uso de placebo y posteriormente se les pregunt6 si sabian 0 sospechaban que tratamiento estaban tomando. Como se observa en la tabla 7-5, de los 52 pacientes que estaban tomando vitamina C y a los que se pidi6 que dijesen el agente que cretan estar tomando, 40 dijeron que estaban tomando vitamina C. De los 50 que estaban recibiendo placebo, 39 dijeron que estaban recibiendo placebo. lC6mo 10 sabian? Habian mordido la capsula y 10 averiguaron por el sabor amargo. lQUe supone el hecho de que 10 supieran? Los datos sugieren que el numero de resfriados fue
Vitamina C Placebo Total
Vitamina C
Placebo
Total
40
12 39 51
52 50 102
11
51
P <0,001. De Karlowski TR, Chalmers TC, Frenkel LD, et al: Ascorbic acid for the common cold. JAMA 231:1038,1975. Copyright 1975, American Medical Association.
mas eleva do en los sujetos que recibian vitamina C creyendo que era placebo que en los sujetos que tomaban el placebo pero cretan que tomaban vitamina C. Por tanto, debemos prestar gran atenci6n a la falta de enmascaramiento de los sujetos y los efectos potenciales sobre los resultados del estudio, en especial cuando tratamos con :e!!ntos finales subjetivos. El US0 de un placebo tambien es importante para estudiar la frecuencia de reacciones y efectos secundarios. El Physician's Health Study era un ensayo aleatorizado acerca del uso de aspirina para prevenir el infarto de miocardio. En la tabla 7-6 se muestran los efectos secundarios que fueron comunicados en los grupos que recibieron aspirina y en los que recibieron placebo en el estudio. Observese la gran cantidad de reacciones comunicadas en el grupo que recibi6 placebo. Por tanto, no es suficiente decir que el 34% de las personas que recibieron aspirina sufrieron smtomas gastrointestinales; 10 que realmente queremos saber es en que grado el riesgo de efectos secundarios es mayor en las personas que toman aspirina en comparaci6n con las que no la toman (es decir, los que toman placebo). Asi pues, el
sr: Q)
I=< '0
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....
TABLA 7-6. Physicians'
~
Efecto secundario
til N
Health Study: efectos secundarios
sequn el grupo de tratarniento
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i:I-.. ;..i Q)
'l> Q)
sr:
m
@
Sintomas gastrointestinales (excepto ulcera) Ulceras en el tracto gastrointestinal superior Problemas hemorragicos
Grupo de aspirina (%) Grupo de placebo (%) 34,8 1,5 27,0
34,2 1,3 20,4
P
0,48 0,08 <0,0001
Datos de Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the Ongoing Physicians' Health Study. N EnglJ Med 321:129-135,1989. Copyright 1989, Massachusetts Medical Society. Reservados todos los derechos.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
placebo desempena un papel importante en la identificaci6n de los beneficios reales de un agente y de sus efectos secundarios. Ademas de enmascarar a los sujetos, tambien queremos enmascarar a los observadores 0 a los que recogen los datos con respecto al grupo al que pertenece el paciente. El enmascaramiento de los participantes y del personal del estudio se denomina «doble ciego», Hace algunos anos, se realiz6 un estudio en unidades de cuidados coronarios para evaluar el tratamiento del infarto de miocardio. Se plante6 del siguiente modo:
Los pacientes que cumplian criterios estrictos de categorias de injarto de miocardia eran asignados aleatoriamente al grupo que era ingresado in mediatamente en la unidad de cuidados caronarias a al grupo que era enviado a sus casas para tratamiento domiciliario. Cuando se presentaron los datos preliminares, en las primeras jases del experimento era aparente que el grupo de pacientes clasificados como ingresados en la unidad de cuidados caronarias evolucionaban alga mejar que los pacientes enviados a sus domicilios. Un entusiasta de las unidades de cuidados caronarias insisti6 can firmeza en el hecho de que el experimento no era etico y que tenia que finalizar, ya que los datos demostraban que todos los pacientes deberian ser ingresados en unidades de cuidados coronarios. El esiadistico revel6 entcmees que los encabezados de las columnas de datos habian sido intercambiados y que en realidad el grupo de tratamiento domiciliario habia evolucionado ligeramente mejor. El entusiasta cambi6 entonces su punta de vista y no se le pudo convencer respecto a declarar como poco eticas a las unidades de cuidados coronarioe.n El mensaje de este ejemplo es que cada uno de nosotros se enfrenta al estudio que se este realizando con algunas ideas preconcebidas y sesgos conscientes 0 inconscientes. Los metodos expuestos en este capitulo y en los siguientes estan disenados para proteger el estudio de los sesgos de los investigadores. A continuaci6n nos ocuparemos de otros dos aspectos del diseno de los ensayos aleatorizados: el diseno cruzado y el diseno factorial.
DISENO CRUZADO Otro aspecto importante de los ensayos clinicos es el diseiio cruzado. El diseno cruzado puede ser de dos tipos: planeado 0 no planeado. En la figura 7-5 se muestra un diseiio cruzado planeado. En este ejemplo se compara un tratamiento nuevo con el tratamiento habitual. Los sujetos son aleatorizados al tratamiento nuevo 0 al tratamiento habitual
(fig. 7-5A). Tras ser observados durante cierto periodo de tiempo mientras seguian un tratamiento y tras medir los cambios (fig. 7-5B), los pacientes cambian al otro tratamiento (fig. 7-5C). A continuaci6n, ambos grupos son observados de nuevo durante cierto periodo de tiempo (fig. 7-5D). Los cambios en los pacientes del grupo 1 mientras siguen el tratamiento nuevo pueden compararse con los cambios en estos pacientes mientras siguen el tratamiento habitual (fig. 7-5E). Los cambios en los pacientes del grupo 2 mientras siguen el tratamiento nuevo tambien pueden compararse con los cambios en estos pacientes mientras siguen el tratamiento habitual (fig. 7-5F).De este modo, cada paciente sirve como su propio control, manteniendo constante la variaci6n entre individuos de muchas caracteristicas que en potencia podrian afectar ala comparaci6n de la eficacia de los dos agentes. Este tipo de diseno es muy atractivo y util siempre que se tengan en cuenta ciertas precauciones. En primer lugar, el ejecta de arrastre: por ejemplo, si un sujeto es cambiado del tratamiento A al tratamiento Byes observado con cada tratamiento, las observaciones con el tratamiento B seran validas s6lo si no existe un arrastre residual desde el tratamiento A. Debe existir
Los pacientes pueden reaccionar de manera diferente al primer tratamiento administrado en el estudio como resultado del entusiasmo que a menudo se corresponde con un nuevo estudio; este entusiasmo puede disminuir con el paso del tiempo. Por tanto, queremos estar seguros de que las diferencias observadas se deben en realidad a los agentes que se estan evaluando, y no a los efectos del orden en el que se administraron. Por ultimo, el diseno cruzado planeado claramente no es posible si el tratamiento nuevo es quirurgico 0 si el nuevo tratamiento cura la enfermedad. Una consideraci6n mas importante es la de los ensayos cruzados no planeados. En la figura 7-6A se muestra el diseno de un ensayo aleatorizado sobre la cirugia de derivaci6n coronaria, comparandola con el tratamiento medico de la cardiopatia coronaria. La aleatorizaci6n se llev6 a cabo tras obtener el consentimiento inform ado. Aunque el diseno inicial es sencillo, en realidad pueden producirse cruces no planeados. Algunos sujetos aleatorizados al grupo de cirugia de derivaci6n pueden decidir no someterse a la cirugia tras haberselo pensado (fig. 7-6B).Por tanto, se cruzan al grupo de tratamiento medico (fig. 7-6C).Ademas, el estado de algunos sujetos asignados al grupo de tratamiento medico puede comenzar a empeorar y puede ser necesaria una cirugia de derivaci6n urgente (fig. 7-6B); estos pacientes se cruzan del grupo de tratamiento medico al grupo de
Capitulo
7 Valoraci6n
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
de las medidas preventivas
Tratamiento habitual
Tratamiento nuevo
I
I Grupo 1 II
Grupo
Tratamiento habitual
Tratamiento nuevo
211 ~ ~I S
n, U
~.
WI
11-1
B
A
-----------
ALEATORI.ZACION
AAALEATORIZACIA Tratamiento nuevo
~ Tratamiento habitual
o Il... :2: UJ
I-
1:-_-+__ Observe -~~+--~ y mida los
.----~.£..._---,
efectos
c ALEATORIZACION
ALEATORI.ZACION
Tratamiento nuevo
::l 0 a,
0
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I-
. Observe y mida los e,fectos
E,
::l
Observe
y mida los efectos
IF Figura 7-5. A-F, Disefio de un ensayo cruzado planeado. Vease la explicaci6n en el texto (pag. 148).
tratamiento quirurgico (fig. 7-6C). Los pacientes que se muestran en la parte izquierda de la figura 7-6D ahora son tratados quirurgicamente y los de la derecha de la figura son tratados medicamente, En los tratados quirurgicamente se incluyen los que fueron aleatorizados a cirugia (se muestran en rosa) y los que llegaron al ;..i tratamiento quirurgico tras el cruce (se muestran en 0l> ~ amarillo). En el grupo tratado medicamente se en© cuentran los que fueron aleatorizados al tratamiento Q)
medico (se muestran en amarillo) y los que llegaron al tratamiento medico tras el cruce (se muestran en rosa). Los cruces no planeados suponen un reto importante durante el analisis de los datos. Si realizamos el analisis teniendo en cuenta la asignaci6n original (denominado aruilisis de la intenci6n de tratamiento), incluiremos en el grupo quirurgico a algunos pacientes que s6lo recibieron tratamiento medico e incluiremos en el grupo medico a algunos pacientes sometidos a
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
POBLACION DEL ESTUDIO II
ALEATORIZACION
Tratamiento
Tratamiento
5610
5610
QUIRURGICO
MED!CO
A ALEA TORIZACION
ALEATORIZACION
Tratamiento 5610 MEDICO
Tratamiento 5610 QUIRURGICO
Rechaza cirugia
Tratamiento
QUIRO
5610
Tratamiento 5610 MEDICO
eico Rechaza cirugia
Precisa cirugia
ALEATORIZACION
ALEATORIZACION
<,
/'
/'
Tratamieirito 5610 MEDICO
Tratamiento 5610 QUIRURGICO
I Cirugia I
No cirugia
ciru_sia'"
No sera operado
o
8
P.reclsa
<,
Tratamiento 5610 QUIRURGICO
I
Cirugia
Tratamiento 5610 MEDICO
I
No cirugia
,
r
TRATAOOS QUIRURGICAMENTE
TRATAOOS MEOICAMENTE
TRATAOOS QUIRURGICAMENTE
TRATAOOS MEOICAMENTE
D
Intenci6n de tratamiento:
quirurqico
D
Intenci6n de tratamiento:
medico
Figura 7-6. A-E, Cruce no planeado en un estudio de cirugia de derivaci6n cardiaca y el uso del analisis de la intenci6n terapeutica. A, Disefio original del estudio.
B-O,
Cruces no planeados. E, Uso del analisis de la intend6n terapeutica.
la intervenci6n quirurgica. En otras palabras, comparariamos a los pacientes en funci6n del tratamiento al que fueron aleatorizados inicialmente, sin tener en cuenta el tratamiento que recibieron en realidad. En la figura 7-6E se muestra el analisis de la intenci6n de tratamiento en el que comparamos el grupo de color rosa (aleatorizado al tratamiento quirurgico) con el grupo de color amarillo (aleatorizado al tratamiento medico). Sin embargo, si analizamos en funci6n del tratamiento que los pacientes recibieron en realidad,
habremos puesto fin y, por tanto, habremos perdido los beneficios de la aleatorizaci6n. No existe una soluci6n perfecta para este dilema. La tendencia actual es realizar el analisis primario de la intenci6n de tratamiento, en funci6n de la asignaci6n aleatorizada original. Esperariamos que los resultados de otras comparaciones fuesen compatibles con este primer abordaje. La conclusi6n es que, como no hay soluciones perfectas, el numero de cruces no planeados debe ser el minima posible. Evidentemente, si analiza-
Capitulo 7 Valoraci6n de las medidas preventivas y terapeuticas:
mos teniendo en cuenta la aleatorizaci6n original y se han producido muchos cruces, el valor de los resultados del estudio sera cuestionable. Si el numero de cruces es grande, el problema de interpretar los resultados del estudio puede ser insalvable.
DISENO FACTORIAL Una variante atractiva de los disenos de estudios expuestos en estos capitulos es el diseiio factorial. Suponiendo que vamos a estudiar dos farmacos, que los resultados previstos de los dos farmacos son diferentes y que sus modos de acci6n son independientes, por economia podemos utilizar la misma poblaci6n de estudio para probar ambos farmacos, Este tipo de diseno factorial se expone en la figura 7-7. Si los efectos de los dos tratamientos son de hecho completamente independientes, podemos evaluar los efectos del tratamiento A comparando los resultados de las celdillas a + c con los resultados de las celdillas b + d (fig. 7-8A). De modo parecido, los resultados del tratamiento B pueden evaluarse comparando los efectos de las celdillas a+b con los de las celdillas c + d (fig. 7-8B). En caso de que se decida finalizar el estudio del tratamiento A, este diseno permite continuar el estudio para determinar los efectos del tratamiento B. El Physician's Health Study es un ejem pIa de diseno factorial'>. Mas de 22.000 medicos fueron a'leatorizaaos utilizando un diseno factorial 2X2 que estudiaba el uso de aspirina para la prevenci6n primaria de enfermedades cardiovasculares y el uso de beta-caroteno para la prevenci6n primaria del cancer. Cada medico recibi6 una de las cuatro posibles intervenciones: aspirina y beta-carotene. ni aspirina ni beta-carotene, aspirina y placebo de beta-caroteno 0 beta-caroteno y placebo de aspirina. Los cuatro grupos resultantes se muestran en las figuras 7-9 y 7-10. La parte del estudio de la aspirina (fig. 7-11A) finaliz6 pronto, siguiendo el
ensayos aleatorizados
Tratamiento A +
AyB
+ Tratamiento B
(celdilla a)
-
I
(celdilla c)
AyB (celdilla a)
aD
B
(celdilla d)
dos tratamientos.
consejo del comite externo de control de datos, debido a que en el grupo que tomaba aspirina se observ6 una disminuci6n estadisticamente significativa del 44 % del riesgo de sufrir un primer infarto de miocardio. El grupo aleatorizado para el beta-caroteno (fig. 7-1 IE) continu6 el estudio hasta la fecha programada de terminaci6n. Tras 12 anos de suplementos con beta-caroteno no se observaron beneficios ni efectos adversos en relaci6n con la incidencia de cancer, cardiopatia 0 muerte por todas las causas. Estudios posteriores han
FAL TA DE CUMPLIMIENTO Los pacientes pueden aceptar el proceso de aleatorizaci6n, pero tras el mismo puede que no cumplan el tratamiento asignado. La falta de cumplimiento puede ser manifiesta 0 encubierta: por un lado, los pacientes pueden expresar abiertamente su negativa a cumplir el tratamiento 0 pueden interrumpir su participaci6n en el estudio. Estos casos de falta de cumplimiento Tratamiento A +
+
AyB (celdilla a)
5610B (celdilla b)
Tratamiento B 5610A (celdilla c)
-
NiAni B (celdilla d)
Tratamiento A (celdilla a + celdilla c) No tratamiento A (celdilla b + celdilla d)
D
NiAni
Figura 7-7. Disefio factorial para el estudio de los efectos de
5610B (celdilla b)
Tratamiento B
5610 B (celdilla b)
I
Tratamiento A +
+
S610A
-
S610A (celdilla c)
NiAni B (celdilla d)
o Tratamiento B (celdilla
BD
a + celdilla c) No tratamiento B (celdilla b + celdilla d)
Figura 7-8. A-B, Disefio factorial. A, Los efectos del tratamiento A (celdillas naranjas) £rente a no emplear el tratamiento A. B, Los efectos del tratamiento B (celdillas purpura) £rente a no emplear el tratamiento B.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Aspirina
POBLACION DEL ESTUDIO 22.071
+
ASIGNACION ALEATORIZAOA ~
------i\----------- ------------------ 7*-------ASIGNACION ALEATORIZADA ASIGNACION ALEATORIZADA
E
LX
"-
-
Placebo, 5.520
Betacaroteno 5.520
-
Aspirina y betacaroteno
5610 betacaroteno
5610 asplrlna
Ni aspirina ni betacaroteno
Beta-caroteno
Placebo 11.034
Betacaroteno 5.517
+
Placebo 5.514
Figura 7-9. Disefio factorial usado en un estudio sobre as-
L
Figura 7-10. Disefio factorial del estudio beta-caroteno en formato de tabla 2X2.
sobre aspirina
y
pirina y beta-caroteno.
tam bien se conocen como abandonos del estudio. Por otro lado, los pacientes pueden simplemente dejar de tomar el agente asignado sin informar al investigador o al personal del estudio. Siempre que sea po sible, el estudio debe contar con comprobaciones para descubrir las posibles faltas de cumplimiento. Entre ellas se encuentran, por ejemplo, analisis de orina para el agente que se esta estudiando 0 para uno de sus metabolitos. Otro problema de los ensayos aleatorizados es el de los cam bios esponidneos de tratamiento. Los I1acientes de un grupo pueden tomar inadvertidamenfe el agenfe asignado al otro grupo. Por ejemplo, en un estudio sobre el efecto de la aspirina para la prevenci6n del infarto de miocardio, los pacientes fueron aleatorizados a tomar aspirina 0 no tomarla. Sin embargo, surgi6 un problema porque, debido al gran numero de farmacos de venta sin receta medica que contienen aspirina, muchos de los pacientes controles podrian estar tomando tam bien aspirina sin saberlo. Se adoptaron dos medidas para abordar este problema: 1) se proporcion6 a los controles listas de las preparaciones de venta sin receta
medica que contenian aspirina, que debian evitar, y 2) se llevaron a cabo analisis de orina para identificar salicilatos tanto en el grupo que tomaba aspirina como en los controles. El efecto neto de la falta de cumplimiento en los resultados del estudio sera la reducci6n de las diferencias observadas, porque el grupo de tratamiento incluira pacientes que no tomaron el tratamiento y el grupo sin tratamiento puede incluir algunos que tomaron el tratamiento. Ast, los grupos seran menos diferentes en cuanto al tratamiento de 10 que habrian sido si no se hubiesenjroducido faltas de cumplimiento, de maneFa que, aunque nay a una diferencia en los efectos del tratamiento, parecera mucho menor. Un abordaje utilizado en el Veterans Administration Study sobre el tratamiento de la hipertensi6n fue realizar un estudio piloto que identificaba a los pacientes que cumplian el tratamiento y a los que no 10 cumplian. Cuando el estudio completo real fue realizado posteriormente, la poblaci6n del estudio se limit6 a aquellos que habian cumplido el tratamiento durante el estudio piloto. El problema con este abordaje es que, cuando queramos realizar generalizaciones a partir de
Aspirina
Aspirina
+
+
Aspirina y betacaroteno (celdilla a)
+ 5610 betacaroteno (celdilla b)
-
Ni aspirina 5610 .. ni betaaspmna caroteno (celdilla c) (celdilla d)
A3Aspirina (celdilla a + celdilla c) D
-
Ni aspirina 5610 ni betaaspirina caroteno (celdilla c) (celdilla d)
5610 betacaroteno (celdilla b)
Beta-caroteno
Beta-caroteno
A
+
Aspirina y betacaroteno (celdilla a)
No aspirina {celdilla b + celdilla d)
D
BD
(celdilla a + celdilla b) No beta-caroteno {celdilla c + celdilla d) Beta-caroteno
Figura 7-11. A-B, Disefio factorial. A, Los efectos de la aspirina (celdillas naranjas) £rente al no tratamiento con aspirina. B, Los efectos del beta-caroteno (celdillas purpuras) £rente al no tratamiento con beta-caroteno.
Capitulo
7 Valoraci6n
de las medidas preventivas
los resultados de dicho estudio, s6lo podremos hacerlo en otras poblaciones de pacientes cumplidores, que pueden ser diferentes de la poblaci6n en cualquier comunidad abierta, que estaria formada por cumplidores y no cumplidores.
TABLA 7-7. Proyecto de tarmacos coronarios: mortalidad a 5 alios en pacientes a los que se administra dofibrato o placebo Nurnero de pacientes Mortalidad (%) Clofibrato Placebo
1.065 2.695
18,2 19,4
Adaptada de Canner PL, Forman SA, Prud'homme GJ, for the Coronary Drug Project Research Group: Influence of adherence to treatment and response to cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med 303:1038-1041,1980.
TABLA 7-8. Proyecto de tarmacos coronarios: mortalidad a 5 alios en pacientes a los que se administra clofibrato o placebo, sequn el grado de cumplimiento
y terapeuticas: ensayos aleatorizados
La tabla 7-7 muestra los datos del Coronary Drug Project comunicados por Canner y COlS.16.Este estudio comparaba el uso de clofibrato y de placebo en la reducci6n del colesterol. La tabla presenta la mortalidad en los dos grupos. No se observaron grandes diferencias en la mortalidad a 5 anos entre los dos grupos. Los investigadores especularon que quiza esto era el resultado de que los pacientes no hubiesen tornado la medicaci6n. En la tabla 7-8 se muestran los resultados tras separar a los sujetos del grupo de clofibrato en buenos cumplidores y malos cumplidores. Observamos que la mortalidad a 5 anos fue del 24,6% en el grupo de malos cumplidores y del 15% en el grupo de buenos cumplidores. Podnamos estar tentados a concluir que el cumplimiento fue de hecho el factor que produjo los resultados observados en la tabla 7-7: la ausencia de diferencias significativas entre los grupos que tomaban clofibrato y placebo. En la tabla 7-9 se separan ambos grupos, el que tomaba clofibrato y el que tomaba placebo, en cumplidores y no cumplidores. Incluso en el grupo que tomaba placebo, la mortalidad a 5 anos en el grupo de malos cumplidores era mas elevada que en el grupo de buenos cum plidores: 28% frente a 15%. 2,Que podemos sacar en claro de estas tablas? Las personas que no cumplen el tratamiento 0 las que no par;ticipan en estudios se diferencian de las que son
•
Nurnero de Mortalidad pacientes (%) Clofibrato Mal cumplidor «80%) 357 Buen cumplidoL.(>80%) 708 Placebo 2.695
24,6 15,0 19,4
Adaptada de Canner PL, Forman SA, Prud'homme GJ, for the Coronary Drug Project Research Group: Influence of adherence to treatment and response to cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med 303:1038-1041,1980.
TABLA 7-9. Proyecto de tarmacos coronarios: a los que se administra clofibrato
Cumplimiento Malo «80%) Bueno (?80%) Total
realizar un estudio que valore un tratamiento u otra intervenci6n, no podemos ofrecer el agente a una poblaci6n y comparar los efectos en los que toman el agente y en los que se niegan 0 no 10 toman, porque los dos grupos son basicamente diferentes en 10 que respecta a diversas variables demograficas, sociales, psico16gicas y culturales que pueden desempenar un papel importante para determinar el resultado. Todos estos son sesgos de selecci6n que se estudian con mas detalle en los capitulos 9, 10 Y 15. La aleatorizaci6n, u otro metoda que reduzca los sesgos de selecci6n, es esencial en un ensayo clinico valido,
mortalidad a 5 alios en pacientes 0 placebo, sequn el grado de cumplimiento
CLOFIBRATO
PLACEBO
Numero de pacientes Mortalidad (%)
Nurnero de pacientes Mortalidad (%)
357 708 1.06518,2
24,6 15,0
882 1.813 2.69519,4
28,2 15,1
Adaptada de Canner PL, Forman SA, Prud'homme GJ, for the Coronary Drug Project Research Group: Influence of adherence to treatment and response to cholesterol on mortality in the coronary drug project. N Engl J Med 303:1038-1041,1980.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
CONCLUSION El ensayo aleatorizado se considera por 10 general el «metodo de referencia» entre los disenos de los estudios. Cuando se crean jerarquias de disenos de estudio para valorar la solidez de las pruebas disponibles que respaldan las politicas de salud publica y clinica, los ensayos aleatorizados se encuentran practicamente siempre al principio de la lista cuando los disenos de estudios se colocan en orden descendente en funci6n de su calidad. Este capitulo ha analiza do muchos de los componentes de los ensayos aleatorizados que estan disenados
para proteger el estudio de cualquier idea preconcebida y sesgos por parte del investigador y de otras personas que participan en la realizaci6n del estudio, asi como de otros sesgos que podrian introducirse inadvertidamente. En el siguiente capitulo abordaremos algunos otros aspectos relacionados con el diseno de los ensayos aleatorizados y consideraremos varios ejemplos interesantes y las aplicaciones del diseno de los ensayos aleatorizados. En los capitulos 17 y 18 analizaremos el uso de los ensayos aleatorizados y otros disenos de estudios para evaluar los servicios sanitarios y para estudiar la eficacia del cribado.
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Las preguntas de repaso de los capitulos 7 y 8 se encuentran al final del capitulo 8.
Ensayos aleatorizados: algunos aspectos adicionales
• Definir conceptos clave del diseno de estudios epidemio16gicos en el contexto de los ensayos aleatorizados: tamano de la muestra, error de tipo I, error de tipo II, potencia, generalizaci6n (validez externa) y validez interna. • Calcular e interpretar la eficacia en un ensayo aleatorizado. • Describir el diseno y los resultados de cinco ensayos aleatorizados importantes. • Definir las cuatro fases principales de los ensayos aleatorizados utilizadas por la agencia estadounidense del medicamento ('BDA) para evaluar nuevos farmacos en Estados Unidos. • Introducir algunas consideraciones eticas relacionadas con los ensayos aleatorizados. • Analizar el motivo del requerimiento del registro del inicio de un nuevo ensayo aleatorizado.
TAMANO DE LA MUESTRA En una reuni6n cientifica celebrada hace algunos anos, un investigador present6 los resultados de un estudio que habia realizado para valorar un nuevo farmaco para ovejas. «Tras administrar el farmaco», coment6, «un tercio de las ovejas mejor6 considerablemente, otro tercio no experiment6 ningun cambio y un tercio se escapo.» Esta historia introduce una de las preguntas planteadas con mayor frecuencia por los medicos que realizan ensayos de nuevos farmacos 0, de hecho, por cualquiera que realice estudios evaluadores: Lcuantos sujetos se deben estudiar? El momenta de responder esta pregunta es antes de realizar el estudio. Con demasiada frecuencia se realizan estudios, se invierten grandes sumas de dinero y otros recursos, y s6lo despues de que el estudio se ha completado es cuando los investigadores descubren que des de el inicio contaban con muy pocos sujetos para obtener resultados significativos. ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
La cuesti6n de cuantos sujetos se necesitan para un estudio no se basa en la mistica. Esta secci6n presenta la l6gica sobre c6mo abordar la cuesti6n del tamano de la muestra. Comencemos este analisis sobre el tamano de la muestra con la figura 8-1. Tenemos dos vasijas con cuentas; cada una contiene 100 cuentas, unas azules y otras blancas. Las vasijas son opacas, de modo que (a pesar de su aspecto en la figura) no podemos ver los colores de las cuentas del interior de las mismas. Queremos saber si la distribuci6n de las cuentas por color es diferente en la vasija A y en la vasija B. En otras palabras, Lhay una proporci6n mayor (0 menm) ..de cuentas azules en la vasija A que en la vasija B? Para eontestar a esta pregunta, tomemos una muestra de 10 cuentas de la vasija A en una mana y una muestra de 10 cuentas de la vasija B en la otra. En funci6n de la distribuci6n de color de las 10 cuentas en cada mano, intentaremos alcanzar una conclusi6n acerca de la distribuci6n de color de las 100 cuentas en cada una de las vasijas. Asumamos que (como se muestra en la fig. 8-2) en una mana tenemos 9 cuentas azules y 1 cuenta blanca de la vasija A y en la otra mana tenemos 2 cuentas azules y 8 cuentas blancas de la vasija B. LPodemos concluir que el 90% de las cuentas de la vasija A son azules y que el10% son blancas? Claramente, no. Es posible, por ejemplo, que de las 100 cuentas de la vasija A, 90 sean blancas y 10 azules, pero, por azar, nuestra muestra de 10 cuentas consta de 9 azules y 1 blanca. Esto es posible, pero muy poco probable. De modo similar, con respecto a la vasija B, no podemos concluir que el 20% de las cuentas son azules y e180% son blancas. Es concebible que 90 de las 100 cuentas sean azules y 10 sean blancas, pero, por azar, la muestra de 10 cuentas contiene 2 azules y 8 blancas. Esto es posible, pero, de nuevo, muy improbable. Basandonos en las distribuciones de las m uestras de 10 cuentas en cada mano, LPodemos concluir que las distribuciones de las 100 cuentas en las dos vasijas son diferentes? Teniendo en cuenta las muestras en cada mano, LPodria ocurrir, por ejemplo, que la distribuci6n de cuentas en cada vasija fuese de 50 azules y 50 blancas?
155
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 8-1. Cuatro posibles conclusiones cuando se prueba si los tratamientos se diferencian 0 no • Cuando en realidad los tratamientos no difieren: 1. Podemos concluir correctamente que no se diferencian a 2. Por error, podemos concluir que se diferencian Figura 8-1. Dos vasijas opacas; cada una de ellas contiene
100 cuentas, unas azules y otras blancas.
b
Una mllesira
de 10 CMentasde A tV 1D cuentas de, a. Myestra de _B Muestra de A Tome
9 azules
2 azules
1 blanca
8 blancas
Figura 8-2. Muestras de 10 cuentas dela vasija Ay -10 cuentas de la vasija B.
..,Tome una muestra de 10 cuentas de A V 1D cuentas d_eB MuestIa de A
Myestra de B
7 azules
7 azules
3 blancas
3 blancas
Figura 8-3. Muestras de 10 cuentas dela vasija Ay 10 cuentas de la vasija B.
De nuevo, es posible, pero no es probable. No podemos excluir esta posibilidad basandonos en nuestras muestras. Miramos a las muestras y tratamos de llegar a una conclusi6n respecto a todo un universo, las vasijas de las que hemos extraido las muestras. Fijemonos ahora en el ejemplo que se muestra en la figura 8-3. De nuevo, obtenemos dos muestras. En
• Cuando en realidad los tratamientos M difieren: 3. Por error, podemos concluir que no se diferenci n a 4. Podemos concluir correctamente quasi se diferencian
esta ocasi6n, la muestra de 10 cuentas de la vasija A se compone de 7 cuentas azules y 3 blancas, y la muestra de 10 cuentas de la vasija B tam bien se compone de 7 cuentas azules y 3 blancas. LEsposible que la distribuci6n de color de las cuentas de las dos vasijas sea la misma? Claramente, podria ser. LPodriamos haber extraido estas dos muestras de 7 cuentas azules y 3 blancas de ambas vasijas si la distribuci6n es en realidad de 90 cuentas blancas y 10 azules en la vasija A y 90 cuentas azules y 10 blancas en la vasija B? Si, posiblemente, pero muy poco probable. Cuando realizamos un estudio, s6lo nos fijamos en la mu~stra ,are suj@tosde Nuestro estudio, como una muestra de pacientes con cierta enfermedad que estan siendo tratados con el tratamiento A 0 con el tratamiento B. A partir de los resultados del estudio queremos extraer una conclusi6n de aplicaci6n mas alla de la poblaci6n del estudio: LeItratamiento A es mas eficaz que el tratamiento B en el universo total de todos los pacientes que tienen esta enfermedad que podnan tratarse con el tratamiento A 0 con el tratamiento B? El mismo problema que surgi6 con las muestras de 10 cuentas surge cuando queremos obtener una conclusi6n para todos los pacientes a partir de la muestra de los pacientes de nuestro estudio. Raramente, si es que ocurre alguna vez, un estudio se realiza en todos los pacientes que tienen una enfermedad 0 en todos los pacientes que podrian ser tratados con el farmaco en cuesti6n. Con estos antecedentes, consideremos ahora un ensayo en el que se comparan grupos que reciben un tratamiento dentro de dos posibles, A y B. (Recuerdese el muestreo de cuentas que acabamos de describir.) Antes de comenzar nuestro estudio, podemos enumerar los cuatro posibles resultados del estudio (tabla 8-1): 1. Es posible que en realidad no existan diferencias en la eficacia entre el tratamiento A y el tratamiento B. En otras palabras, el tratamiento A no es ni mejor ni peor que el tratamiento B. Cuando realizamos nuestro estudio, concluimos correctamente en funci6n de nuestras muestras que los dos grupos no se diferencian.
Capitulo 8 Ensayos aleatorizados:
2. Es posible que en realidad no existan diferencias en la eficacia entre el tratamiento A y el tratamiento B, pero en nuestro estudio encontramos una diferencia entre los grupos y, por tanto, concluimos, basandonos en nuestras muestras, que existe una diferencia entre los tratamientos. Esta conclusi6n, basada en nuestras muestras, es err6nea. 3. Es posible que en realidad existan diferencias en la eficacia entre el tratamiento A y el tratamiento B, pero, cuando examinamos los grupos en nuestro estudio, no encontramos diferencias entre ellos. Por tanto, basandonos en nuestras muestras, concluimos que no existen diferencias entre el tratamiento A y el tratamiento B. Esta conclusi6n es err6nea. 4. Es posible que en realidad existan diferencias en la eficacia entre el tratamiento A y el tratamiento B, y, cuando examinamos los grupos de nuestro estudio, observamos que existen diferencias. Basandonos en estas muestras, concluimos correctamente que el tratamiento A difiere del tratamiento B. Estas cuatro posibilidades forman el universo de resultados tras completar nuestro estudio. Fijemonos en estas cuatro posibilidades, que se presentan en una tabla de 2 X 2 (fig. 8-4): dos columnas representan la realidad (0 el tratamiento A se diferencia del tratamiento B 0 el
se diferencian 0 que no se diferencian. En esta figura, las cuatro posibilidades que acabamos de enumerar se representan en cuatro celdillas en la tabla de 2 X 2. Si no existen diferencias y, basandonos en las muestras incluidas en nuestro estudio, concluimos que no existen diferencias, se trata de una decisi6n correcta (celdilla a). Si existen diferencias y, basandonos en nuestro estudio, concluimos que existen diferencias (celdilla d), tam bien se trata de una decisi6n correcta. En el mejor de los casos, todas las posibilidades caerian en una de estas dos celdillas. Desafortunadamente, raramente se
algunos aspectos adicionales
produce este hecho, si es que se produce alguna vez. Existen ocasiones en las que no hay diferencias entre los tratamientos, pero, basandonos en las muestras de los sujetos incluidos en nuestro estudio, concluimos err6neamente que si son diferentes (celdilla c). Esta posibilidad se denomina error de tipo I. Tambien es posible que realmente existan diferencias entre los tratamientos, pero, basandonos en las muestras de nuestro estudio, concluimos err6neamente que no existe tal diferencia (celdilla b); es el denominado error de tipo II. (En este caso, los tratamientos son diferentes, pero no hemos sido capaces de detectar la diferencia en las muestras de nuestro estudio.) La probabilidad de cometer un error de tipo I se den omina a y la probabilidad de cometer un error de tipo II se denomina (3 (como se muestra en la fig. 8-5). a es el denominado valor P, que vemos en muchas publicaciones y ha sido consolidado por muchos anos de uso. Cuando leemos «P <0,05», se hace referencia a a. LQue quiere decir que P <0,05? Nos indica que, basandonos en la muestra de sujetos incluidos en nuestro estudio, hemos concluido que el tratamiento A se diferencia del tratamiento B, porque hemos observado diferencias. La probabilidad de que dicha diferencia pudiera deberse al azar unicamente, y que dicha dife-
Prestemos atenci6n ahora a la mitad derecha de la tabla de 2 X 2, que muestra las dos posibilidades cuando existe una diferencia real entre el tratamiento A y el B, como se muestra en la figura 8-6. Si, como vemos aqui, la realidad es que existen diferencias entre los tratamientos, s6lo existen dos posibilidades. Podnamos concluir, err6neamente, que los tratamientos no se diferencian (error de tipo II). La probabilidad de cometer un error de tipo II viene designada por (3. 0 podriamos concluir, correctamente, que los tratamientos se diferencian. Como el total de todas las probabilidades
REAUDAD
BE.AWDAD
Los tratamientos Los tratamientos NO SON diferentes SON diferentes
Los tratamientos Los tratamientos NO SON diferentes SON diferentes Concluimos que los tratamientos NO son diferentes entre sl
Decisi6n correcta
Error de tipo II
(celdilla a)
(celdilla b)
POSIBLES ~CQNCLUSIQNES Concluimos que los tratamientos SON diferentes entre sl
Error de tipo 1 (celdilla c)
Decisi6n correcta (celdilla d)
Figura 8-4. Posibles resultados de un ensayo aleatorizado: @
errores de tipo I y de tipo II.
Concluimos que los tratamientos NO son diferentes entre sl
Decisi6n correcta
Error de tipo
(celdilla a)
(celdilla b)
(probabilidad
I
= P)
POS1BLES CONCLUSIQNES Concluimos que los tratamientos SON diferentes entre sl
Error de tipo • (probabilidad
= a)
(celdilla c)
Decisi6n correcta (celdilla d)
Figura 8-5. Posibles resultados de un ensayo aleatorizado: a y (3.
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION REALIPAD
SL LA REALlPAP.ES_ClUE: __
Los tratamientos Los tratamientos NO SON diferentes SON diferentes
Los tratamientos SON diferentes Concluimos que los tratamientos E,rror de tipq II NO son diferentes (probabilidad p) entre sl
=
Concluimos que los tratamientos NO son diferentes entre sl
Decision correcta (probabilidad I-P)
Concluimos que los tratamientos SON diferentes entre sl
=
j::rror de tipo I
Error de tipo '
Decisi6n correcta
(probabilidad
= (5)
POSLBLES CONCLUSIQNEa
POSIBLES , CONCLU.5LOf!.! E5.. or Concluimos que los tratamientos SON diferentes entre sl
Decisi6n correcta
Figura 8-7.
(probabilidad
= a)
=
(probabilidad 1 - (3) (potencia)
Posibles resultados de un ensayo aleatorizado:
resumen.
p + (1 -P) = 1,0 Figura 8-6. Posibles resultados de un ensayo aleatorizado cuando los tratamientos difieren.
debe ser igual a 1 y la probabilidad de un error de tipo II es = (3, la probabilidad de decidir correctamente basandonos en nuestro estudio que los tratamientos son diferentes, cuando existen diferencias, sera igual a 1 - p. Esta probabilidad, 1 - (3, se denomina patencia del estudio. Nos dice c6mo de bueno es nuestro estudio para identificar correctamente una diferencia entre los tratamientos cuando realmente son diferentes~ LCmil es la probabilidad de que nuestro estudio no pase por alto una diferencia si en realidad existe? La tabla 2X2 completa de la figura 8-7 incluye todos los terminos que hemos expuesto. En la tabla 8-2 se proporcionan multiples definiciones para estos terminos, LC6mo nos ayudan estos conceptos a estimar el tamano de la muestra que necesitamos? Si nos planteamos la cuesti6n de cuantas personas tenemos que estudiar en un ensayo clinico, debemos ser capaces de especificar una serie de parametres (se exponen en la tabla 8-3).
En primer lugar, debemos especificar la diferencia esperada en la tasa de respuesta. Supongamos que el tratamiento existente cura al 40% de los pacientes y vamos a probar un tratamiento nuevo. Debemos ser capaces de decir si esperamos que el tratamiento nuevo cure a150%, al 60% 0 a otro porcentaje de los pacientes tratados. Es decir, LeI nuevo tratamiento sera un 10% mejor que el tratamiento habitual y curara a150% de los pacientes, 0 un 20% mejor que el tratamiento habitual y curara a un 60%, 0 un porcentaje diferente? LQUe tamatto] de diferencia entre el tratamiento habitual y el tratamiento n~evo queremos ser capaces de detectar con nuestro estudio? LC6mo llegamos normalmente a dicha cifra? LQue pasa si no tenemos informaci6n sobre la que basar la estimaci6n de la mejoria de la eficacia que podria antic iparse? Quiza estemos estudiando un nuevo tratamiento del que no existe experiencia previa. Un abordaje es buscar datos en poblaciones humanas sobre enfermedades y tratamientos similares. Tambien podemos buscar datos relevantes en estudios en animales. En ocasiones, simplemente no podemos establecer estimaciones. En estos casos, podemos hacer una conjetura (p. ej., una
TABLA 8-2. Resumende termlnos Termine
Definiciones
a
Probabilidad de Probabilidad de Probabilidad de Probabilidad de 1 - probabilidad
p Potencia
cometer un error de tipo I concluir que los tratamientos se diferencian cuando en realidad no difieren cometer un error de tipo II concluir que los tratamientos no se diferencian cuando en realidad si difieren de cometer un error de tipo II
1-P Probabilidad de concluir correctamente que los tratamientos son diferentes Probabilidad de detectar una diferencia entre los tratamientos si los tratamientos en realidad son dif rentes
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
TABLA 8-3. i,Que se debe especificar para estimar el tamaiio de la muestra necesario en un ensayo aleatorizado? 1. La diferencia en las tasas de respuesta que se quiere detectar 2. Una estimaci6n de la tasa de respuesta en uno de los grupos 3. El nivel de significaci6n estadistica (a) 4. El valor de la potencia deseada (1 - (3) 5. Si la prueba es unilateral 0 bilateral
mejoria del 30%) pero limitando la estimaci6n: es decir, calcular el tamano de la muestra necesario basandonos en una mejoria del 40% en la tasa de respuesta y calcular tambien el tamano de la muestra necesario basandonos en una mejeria del 20% en la tasa de respuesta. En segundo lugar, debemos contar con una estimaci6n de la tasa de respuesta (tasa de curaci6n, tasa de mejoria) en uno de los grupos. En el ejemplo que acabamos de exponer, dijimos que la tasa de curaci6n actual (0 la tasa de respuesta) es del 40%. Esta es la estimaci6n de la tasa de respuesta para el grupo que recibe el tratamiento habitual basandonos en la eXJ2..eriencia clinica actual. • C En tercer lugar, debemos especificar el nivel de a con el que estaremos satisfechos. La elecci6n depende del investigador; no existe nada sagrado en ningun valor especifico, pero generalmente se utilizan valores de 0,05 0 0,01. En cuarto lugar, debemos especificar la potencia del estudio. De nuevo, no existe ningun valor sagrado, pero habitualmente se utilizan potencias del 80% 0 del 90%. Por ultimo, debemos especificar si la prueba va a ser unilateral 0 bilateral. LQue significa esto? Nuestra tasa de curaci6n actual es del 40% y vamos a estudiar un nuevo tratamiento que creemos que tendra una tasa de curaci6n mas elevada, quizas del 50% 0 del 60%. Con el tratamiento nuevo queremos detectar una diferencia que sea en la direcci6n de la mejoria, un aumento de la tasa de curaci6n. Por tanto, podriamos decir que s610 estudiaremos en busca de una diferencia en esa sr: direcci6n, porque esa es la direcci6n en la que estamos I=< '0 'd interesados; es decir, es una prueba unilateral. ....tilN El problema es que en la historia de la medic ina ti y de la salud publica a veces nos hemos sorprendido ~ .Ssr: y hemos encontrado que tratamientos nuevos que ....~c, pensabamos que sedan beneficiosos, realmente han o u ....o sido daninos. Si esta posibilidad es real, en nuestro es&: tudio querriamos encontrar una diferencia en la tasa ;..i .~ de curaci6n en cualquier direcci6n respecto de la tasa 1l actual, es decir, utilizariamos una prueba bilateral, que i:LI © estudiaria no s610una diferencia que sea mejor que la Q)
algunos aspectos
adicionales
tasa de curaci6n actual, sino tambien una que sea peor que la tasa de curaci6n actual. Los medicos clinicos y otros investigadores a menudo prefieren utilizar una prueba unilateral en sus estudios porque dichas pruebas requieren muestras de menor tamano que las pruebas bilaterales. Como el numero de pacientes disponibles para estudios a menudo es limitado, las pruebas unilaterales son atractivas. En ocasiones, los investigadores pueden tomar la decisi6n practica de emplear una prueba unilateral incluso aunque no hay a justificaci6n conceptual para esta decisi6n. Sobre este tema existen opiniones divergentes. Hay quien cree que si el investigador s610 esta interesado en una direcci6n (mejoria) esta justificado emplear una prueba unilateral. Otros creen que, siempre que la diferencia pueda ir en cualquiera de las direcciones, es necesario emplear una prueba bilateral. En una situaci6n en la que una enfermedad concreta es mortal en ell00% de los casos, cualquier diferencia con un tratamiento nuevo s610podria dirigirse en la direcci6n de la mejoria, por 10que seria apropiado utilizar una prueba unilateral. Prestemos atenci6n ahora a la aplicaci6n de estos cinco factores para estimar el tamano de muestra necesario a partir de una tabla de tamano muestral. Las tablas 8-4 y 8-5 son selecciones de tablas de tamanos muestrales publicadas por Gehan en 19791. (En muchos libros de estadistica estandar existen tablas similares.) Ambas tabIas proporcionan €l numero de pacientes necesarios en cadagrupo para detectar diversas diferencias en las tasas de curaci6n con un a de 0,05 y una potencia (1 - (3) de 0,80. La tabla 8-4 esta concebida para ser utilizada en una prueba bilateral y la tabla 8-5 para una prueba unilateral. Supongamos que estamos realizando un ensayo clinico sobre dos tratamientos: uno que se utiliza habitualmente y uno nuevo. El tratamiento habitual tiene una tasa de curaci6n del 40% y creemos que el tratamiento nuevo puede tener una tasa de curaci6n del 60%, es decir, queremos detectar una mejeria en la tasa de curaci6n del 20%. LCuantos sujetos tenemos que estudiar? Supongamos que utilizaremos un a de 0,05, una potencia del 80% y una prueba bilateral. Por tanto, emplearemos la tabla 8-4. La primera columna de esta tabla indica la menor de las dos tasas de curaci6n. Como la tasa de curaci6n actual es del 40% y con nuestro nuevo tratamiento esperamos una tasa de curaci6n del 60%, la menor de las dos tasas es eI40%, por 10que nos fijamos en esa fila de la tabla. Esperamos que el tratamiento nuevo tenga una tasa de curaci6n del 60%, por 10 que la diferencia entre las tasas de curaci6n es del 20%. Nos desplazamos hacia abajo en la columna del 20% (la diferencia en las tasas de curaci6n) hasta el punto de intersecci6n con la fila del 40% (la menor de las tasas de curaci6n) y encontramos el valor 97. Por tanto, en cada uno de los grupos de nuestro estudio necesitamos 97 sujetos.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TABLA 8-4. Numero de pacientes necesarios
en cada grupo para detectar varias diferencias en las tasas de curaci6n; a = 0,05; potencia (1 - p) = 0,80 (prueba bilateral)
La menor de DIFERENCIAS EN LAS TASAS DE CURACION ENTRE LOS DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO las dos tasas de curaci6n 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,7(,
0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
420 680 910 1.090 1.250 1.380 1.470 1.530 1.560 1.560
130 195 250 290 330 360 370 390 390 390
69 96 120 135 150 160 170 175 175 170
44 59 71 80 88 93 96 97 96 93
36 41 48 53 57 60 61 61 60 57
31 35 39 42 44 44 44 44 42 40
23 29 31 33 35 36 36 35 33 31
20 23 25 26 28 29 28 26 25 23
17 19 20 22 22 22 22 20 19
14 17 17 18 18 18 17 17
13 13 15 16 16 15 13
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
11 12 12 12 12 12
10 11 11 11 11
8 8 9 9 -
-
-
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-
-
-
-
-
Adaptada de Gehan E: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31,1979.
Otro metoda es utilizar la tabla en una direcci6n inversa. Por ejemplo, consideremos una clinic a para pacientes que sufren una cierta enfermedad rara. Cada ano la clinic a trata a 30 pacientes con la enfermedad y quiere pro bar un tratamiento nuevo. Dado que el numero maximo de pacientes es 30, podriamos preguntarnos: «lQue diferencia de tamano podriamos esperar detec-
o podemos encontrar que el numero de sujetos disponibles para el estudio es simplemente demasiado pequeno. Si el numero de pacientes es demasiado pequeno. tenemos varias opciones: podemos decidir no realizar el estudio, y dicha decisi6n deberia adoptarse pronto, antes de invertir un gran esfuerzo; 0 podriamos decidir
prolongar el estudio en el tiempo para acumular mas sujetos. Por ultimo, podriamos decidir colaborar con investigadores de otros centros para aumentar el numero total de sujetos disponibles para el estudio. En un estudio que se realiza en un solo sitio, puede ser dificil identificar sesgos en la selecci6n de participantes, pero en un estudio multicentrico, la presencia de algun sesgo • en unC> die-los @(pntl"os seria detectable mas facilmente, Esta secci6n ha demostrado el uso de una tabla de tamano muestral. Tambien existen disponibles f6rmulas y programas informaticos para calcular el tamano de las muestras. Los tamanos muestrales pueden calcularse no s610 para ensayos aleatorizados, sino tam bien para estudios de cohortes 0 de casos-controles (se exponen en los caps. 9 y 10).
TABLA 8-5. Numero de pacientes necesarios
en cada grupo para detectar varias diferencias en las tasas de curaci6n; a = 0,05; potencia (1 - (3) = 0,80 (prueba unilateral)
La menor de DIFERENCIAS EN LAS TASAS DE CURACION ENTRE LOS DOS GRUPOS DE TRA TAMIENTO las dos tasas de curaci6n 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,05
0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50
330 540 710 860 980 1.080 1.160 1.210 1.230 1.230
105 155 200 230 260 280 300 310 310 310
55 76 94 110 120 130 135 135 135 135
40 47 56 63 69 73 75 76 75 73
33 37 43 42 45 47 48 48 47 45
24 30 32 36 37 37 37 37 36 36
20 23 26 27 31 31 31 30 26 26
17 19 22 23 23 23 23 23 22 19
Adaptada de Gehan E: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31,1979.
13 16 17 17 17 17 17 17 16
12 13 15 15 15 15 15 13
10 11 11 12 12 11 11
-
-
-
-
-
-
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-
-
-
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-
9 11 10 10 10 10
9 9 9 9 9
8 8 8 8
-
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-
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-
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
algunos aspectos
adicionales
RECLUTAMIENTO Y RETENCION DE PARTICIPANTES DEL ESTUDIO
FORMAS DE EXPRESAR LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS ALEATORIZADOS
Un desafio importante en la realizaci6n de los ensayos aleatorizados es el reclutamiento de un numero suficiente de voluntarios elegibles y dispuestos. El fallo en el reclutamiento de un numero suficiente de voluntarios puede dejar a un ensayo bien disenado sin un numero suficiente de participantes para lograr resultados estadisticamente validos, Los participantes potenciales tambien deben estar dispuestos a ser aleatorizados para el ensayo. Los ensayos pueden retrasarse mucho por este problema del reclutamiento limitado y los costes para completar dichos ensayos pueden aumentar. Sin embargo, debido a las presiones para reclutar a un numero suficiente de participantes, se necesita un alto nivel de vigilancia para asegurase de que los investigadores del estudio no han empleado la coacci6n, manifiesta 0 encubierta, consciente 0 inconscientemente, para convencer a posibles participantes para que se incorporen a un estudio. Dentro de los limites de un ensayo aleatorizado, los participantes deben ser completamente informados de los riesgos y los acuerdos adoptados con fines de com pensaci6n si se produjesen efectos adversos. Tambien se deben adoptar los acuerdos adecuados para retribuir los gastos de los participantes, como transporte, alojamiento si es necesario, y el tiempo de los mismos, en especial si la participaci6n se asocia con perdida de salado. Sin emDargQ,. e . pago de incentivos en efectivo a participantes potenciales supone riesgo de coacci6n manifiesta 0 sutil y puede dar lugar a sesgos y distorsi6n de los resultados del estudio, en especial si los incentivos pagados son cuantiosos. En ocasiones, la incorporaci6n como participante en un estudio ha sido publicitada a voluntarios potenciales con el argumento de que s6lo a traves de la participaci6n el participante tendra la oportunidad de ser tratado con los tratamientos disponibles mas novedosos. Sin embargo, la justificaci6n para llevar a cabo un ensayo aleatorizado es que no sabemos que tratamiento es mejor. Por tanto, resulta fundamental que las personas que realizan el ensayo eviten ser muy entusiastas prometiendo a los participantes beneficios que aun no han sido demostrados de modo concluyente que esten asociados con el tratamiento que se esta estudiando. Un problema relacionado es el de retener a los voluntarios durante toda la duraci6n del estudio. Las perdidas de seguimiento y otras formas de falta de cum plimiento pueden convertir este aspecto en un problema importante. Los participantes pueden perder interes en el estudio con el paso del tiempo 0 considerar la participaci6n demasiado inadecuada, especialmente a largo plazo. Los investigadores deben valorar por que los participantes a menudo abandonan los estudios y adoptar las medidas adecuadas para evitar perdidas de seguimiento.
Los resultados de los ensayos aleatorizados pueden expresarse de diversas formas. Pueden calcularse los riesgos de morir 0 de desarrollar una enfermedad 0 una complicaci6n en cada grupo, y posteriormente puede calcularse la reducci6n del riesgo (eficacia). La eficacia del agente que se esta estudiando, como una vacuna, puede expresarse mediante las tasas de desarrollar la enfermedad en el grupo vacunado y en el grupo al que se administra placebo: Eficacia =
fTasa en los que
)
(
Tasa en los que recibieron la vacuna
\ recibieron el placebo
J
Tasa en los que recibieron el placebo Esta f6rm ula nos inform a de la cuantia de la disminuci6n de la enfermedad gracias al uso de la vacuna. Los riesgos a menudo se calculan por pereonas-aiios de observaci6n. La eficacia, 0 c6mo de bien funciona un tratamiento bajo condiciones «ideales», puede diferenciarse de la efectividad, 0 c6mo de bien funciona el tratamiento en situaciones «reales», Aunque los ensayos aleatorizados evaluan con mayor frecuencia la eficacia del tratamiento, los dos terminos (eficacia y efectividad) a menudo se empl~qThindistintamente. La eficacia y la efectividad se analizan con-mayor detalle en el capitulo 17. Otra forma de comunicar los resultados de los ensayos aleatorizados es calculando la raz6n de los riesgos entre los dos grupos de tratamiento (el riesgo relativo), que se analizara en el capitulo 11. Ademas, con frecuencia determinamos las curvas de supervivencia en cada grupo y las comparamos (v. cap. 6) para ver si existen diferencias. Un objetivo importante de los ensayos aleatorizados es producir un efecto en la forma de ejercer la medic ina clinic a y en el ambito de la salud publica. No obstante, en ocasiones los medicos pueden tener dificultades para situar los hallazgos de dichos ensayos en una perspectiva que sea relevante para su practica, Por tanto, otro metodo para expresar los resultados de los ensayos aleatorizados es estimar el numero de pacientes que seria necesario tratar (NNT) para prevenir un resultado adverso, como una muerte. Esto puede calcularse del siguiente modo: NNT:
1
Tasa en el ( grupo no tratado
'1 ( J
Tasa en el ) Agrupo tratado
Asi, por ejemplo, si la tasa de mortalidad en el grupo no tratado es del 17% y la tasa de mortalidad en el grupo tratado es del 12%, necesitariamos tratar: 1 1 ----=--=20 17%-12% 0,05
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
personas para evitar una muerte. Las estimaciones del NNT suelen redondearse hacia arriba hasta el siguiente numero entero. Este metoda puede emplearse en estudios de varias intervenciones, tanto para tratamientos como para medidas preventivas. El mismo abordaje tambien puede utilizarse para valorar el riesgo de efectos secundarios calculando el numero necesario para daiiar (NND) para causar dana en una persona mas. Estas estimaciones estan sujetas a un error considerable y suelen presentarse con un intervalo de confianza del 95% para poder interpretarlas correctamente. Ademas, tienen otras limitaciones: no tienen en cuenta la calidad de vida y tienen un valor limitado para los pacientes. Estas estimaciones, no obstante, pueden ayudar a los medicos a estimar la cuantia del efecto que podnan esperar observar utilizando el nuevo tratamiento 0 la nueva medida preventiva en sus practicas.
INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS DE LOS ENSAYOS ALEATORIZADOS Generaltzacion de los resultados mas alia de la poblacion del estudio Cuando realizamos un ensayo, el objetivo ultimo es generalizar los resultados mas alla de la poblaci6n del estudio. Consideremos un ejemplo. Supongamos que queremos evaluar un nuevo farmaco para ellupus eritematoso sistemico (una enfermedad del tejido conjuntivo) utilizando un ensayo aleatorizado. Los diagram as de la figura 8-8 representan un ensayo aleatorizado en el que una poblaci6n definida es identificada en el total de la poblaci6n, y un subgrupo de esa poblaci6n definida sera la poblaci6n del estudio. Por ejemplo, la poblaci6n total podnan ser todos los pacientes con lupus eritematoso, la poblaci6n definida podrian ser todos los pacientes con lupus eritematoso en nuestra comunidad
VALIDEZ EXTERNA ..•.....•.....••..............•.•.•.......•.......•
Poblacion TOTAL
:
•
~
·•.•,
Poblacion TOTAL
·
Poblacion DEFINIDA
.
•
Poblacion DEFINIDA
•••
•· •• ·•., ·• II
Poblacion 1 el ESTUDIOI
Poblacion el ESTUDIO /\
ALEATORIZACION
ALEATORIZACION
I \ Tratamiento INUEVO
Tratamiento HABITUAL A
Tratamientol iil"ra'tamiento! NUEVO HABITUAi. ~
B
Figura 8-8. A, Validez extema (generalizacion) en un ensayo aleatorizado. Los hallazgos del estudio son generalizables de la poblacion del estudio a la poblacion definida y, presumiblemente, al total de la poblacion. B, Validez intema en un ensayo aleatorizado. El estudio se realizo correctamente y los hallazgos del estudio son, por tanto, validos en la poblacion del estudio.
Capitulo
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8 Ensayos aleatorizados:
y la poblaci6n del estudio podnan ser los pacientes con la enfermedad que reciben asistencia medica en alguna de las distintas clinicas de nuestra comunidad. Si realizamos un estudio en los pacientes reclutados de varias clinicas de nuestra comunidad y observamos que un tratamiento nuevo es mejor que el tratamiento empleado habitualmente, querriamos poder afirmar que el tratamiento nuevo es mejor para la enfermedad con independencia de d6nde recibe el tratamiento el paciente, y no unicamente para los pacientes de esas clinicas. Nuestra capacidad para aplicar los resultados obtenidos en nuestra poblaci6n de estudio a una poblaci6n mas general se denomina generalizaci6n 0 validez externa del estudio. Queremos ser capaces de generalizar a partir de los hallazgos del estudio a todos los pacientes con la enfermedad en nuestra comunidad. Para ello, debemos conocer hasta que grado los pacientes que hemos estudiado son representativos de la poblaci6n definida, es decir, de todos los pacientes con la enfermedad en cuesti6n en nuestra comunidad (v. fig. 8-8A). Debemos caracterizar a los que no participaron en el estudio e identificar caracteristicas de los pacientes del estudio que pudieran ser diferentes de las de los pacientes que no participaron en el estudio. Dichas diferencias pueden descartar que podamos generalizar los resultados del estudio a otros pacientes que no fueron incluidos en el estudio. Tambien podemos querer generalizar nue~tros resultados, no s6lo a todos los pacientes eon la enfermedad en nuestra comunidad, sino a todos los pacientes con la enfermedad, con independencia de d6nde vivan, es decir, a la totalidad de pacientes con la enfermedad. Sin embargo, en raras ocasiones se tiene en cuenta a la poblaci6n total en un ensayo aleatorizado. Aunque se espera que la poblaci6n definida sea representativa de la poblaci6n total, esta suposici6n raramente se verifica, si es que alguna vez se hace. La validez externa debe diferenciarse de la validez interna (v. fig. 8-8B).Un ensayo aleatorizado tiene validez interna si la aleatorizaci6n se ha realizado correctamente y el estudio no sufre otros sesgos ni ninguno de los principales problemas metodo16gicos que hemos analizado. Los ensayos aleatorizados pueden considerarse el metoda de diseno de estudios de referencia, porque la aleatorizaci6n, si se realiza correctamente, evita que cualquier sesgo por parte de los investigadores del estudio pueda influir en la asignaci6n del tratamiento para cada paciente. Si el estudio es 10 suficientemente amplio, la aleatorizaci6n probablemente lograra la comparabilidad entre los grupos de tratamiento en cuanto a factores que pueden ser importantes para el resultado, como la edad, el sexo, la raza, etc., asi como para factores que no hemos medido 0 de cuya importancia no somos conscientes. Los aspectos de la validez interna y de la validez externa (generalizaci6n) son puntos basicos a la hora de realizar cualquier ensayo
algunos aspectos
adicionales
aleatorizado y en otros tipos de disenos de estudios, que se analizaran en siguientes capitulos.
i,Que informacion pueden proporcionar a un medico en ejercicio los resultados de un ensayo aleatorizado acerca de un paciente concreto? Consideremos un escenario hipotetico sencillo. Un medico esta a punto de recetar un tratamiento a uno de sus pacientes. Conoce un ensayo aleatorizado de gran calidad publicado recientemente que comparaba el tratamiento A y el tratamiento B para la patologia que presenta su paciente (fig. 8-9A). Como se observa en el diagrama, en el ensayo la proporci6n de pacientes que lograron un buen resultado (partes azules de las barras) tras recibir el tratamiento A fue mucho mayor que la proporci6n de pacientes que lograron un buen resultado tras recibir el tratamiento B. Los resultados del ensayo se comunicaron, por tanto, mostrando que el tratamiento A es superior al tratamiento B para esta enfermedad. El medico conoce bien los resultados publicados del ensayo aleatorizado. Sin embargo, antes de recetar el tratamiento para su paciente basandose en los resultados del ensayo, tiene algunas preguntas cuya respuesta Ie podria proporcionar una guia valiosa para elegir el mejor tratamiento para este paciente. A continuaci6n se exponen tres de sus preguntas a modo de ejemplo: •
1. «Si mi paciente hubiese participado en el ensayo aleatorizado y hubiese sido asignado al grupo aleatorizado a recibir el tratamiento A (fig. 8-9B), Lhabria sido uno de los que mejoraron (se muestran en azul) 0 habria sido uno de los que no respondieron al tratamiento A (la parte blanca superior de la barra)?», 2. «Si mi paciente hubiese participado en el ensayo aleatorizado y hubiese sido asignado al grupo que recibi6 el tratamiento A (fig. 8-9C), Lhabria sido uno de los que sufrieron efectos secundarios (se muestran en rojo) 0 habria sido uno de los que no presentaron efectos secundarios con el tratamiento A (la parte blanca superior de la barra)?», 3. «Si mi paciente hubiese participado en el ensayo aleatorizado y hubiese sido asignado al grupo que recibi6 el tratamiento B (fig. 8-9D), Lse habria encontrado en el grupo que mejor6 tras recibir el tratamiento B (se muestra en azul) 0 se habria encontrado entre los que no respondieron al tratamiento B (la parte blanca superior de la barra)?» Desafortunadamente, la mayoria de los ensayos aleatorizados no proporcionan la informaci6n que el medico necesitaria para caracterizar a un paciente concreto 10 suficiente como para predecir que respuesta podria tener ese paciente a los tratamientos disponibles.
Secci6n 1 ABORDAJE
D
a
PARTICIPANTES QUE SE BENEFICIARON
EPIDEMIOLOGICO
D=
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
PARTICIPANTES QUE NO SE BENEFICIARON
D
= MEJORARON
ID
NO = MEJORARON
SI MI PACIENTE HUBlESE PARTICIPADO EN EL ENSAYO, c!,E QUE GRUPO SE HUBIESE ENCONTRAD' kBENEFICIO DE A 0 NO BENEFICIO?)
}
}
NO BENEFICIO DEA
BENEFICIO DEA
TRATAMIENTO TRATAMIENTO A
A
EFECTOS SECUNDARIOS
SI MI PACIENTE HUBIESE PARTICIPADO EN EL ENSAYO, c!,EN QUE GRUPO SE HUBIESE ENCONTRADO? (c!,EFECTOS SECUNDARIOS DE A 0 NO EFECTOS SECUNDARIOS?)
c
B
n=
TRATAMIENTO
B
NO EFECTOS SECUNDARIOS
}
NO EFECTOS SECUNDARIOS DEA EFECTOS SECUNDARIOS DEA
TRATAMIENTO A •
A BENEFICIO
D=
0=
NO BENEFICIO
SI MI PACIENTE HUBIESE PARTICIPADO EN EL ENSAYO, c!,PODRfA HABERSE ENCONTRADO EN EL PEQUENO GRUPO QUE SE BENEFICIO DEL TRATAMIENTO B?
i
.or
TRATAMIENTO B
Figura 8-9. A, Resultados de un ensayo aleatorizado hipotetico que compara un tratamiento A y un tratamiento B. Las areas azules indican el numero de pacientes que se beneficiaron de cada tratamiento y las areas blancas indican los que no respondieron a cada tratamiento. B, Primera pregunta del medico. C, Segunda pregunta del medico. D, Tercera pregunta del medico.
El medico por 10 general no posee la suficiente informaci6n que Ie ayude a decidir si seria razonable generalizar a partir de los resultados del ensayo aleatorizado a un paciente especifico antes de elegir e iniciar el tratamiento. Si generaliza a su paciente, Lapartir de que subgrupo de participantes en el ensayo deberia generalizar? Otro factor limitante en muchos ensayos aleatorizados es que, aunque asumamos que los abandonos del ensayo fueron minimos y que todos los participantes aceptaron ser aleatorizados, quedan preguntas por contestar: LPodemos asumir que en el mundo «real» no aleatorizado un paciente determinado responderia del mismo modo que un paciente aleatorizado podna responder en un ensayo? LQUesabemos de la personalidad y las preferencias de los participantes en los ensayos aleatorizados que nos indicarian si un paciente especifico que debe ser tratado posee caracteristicas similares, como los mismos valores, personalidad y preocupaciones? LUna persona que acepta ser aleatorizada es parecida a la poblaci6n general de la que un paciente especifico puede proceder para recibir tratamiento? Como destac6 David Mant, los participantes de los ensayos aleatorizados generalmente no son representativos de la poblaci6n
genera12. Los participantes de los ensayos son por 10 general mas sanos, mas j6venes y estan mejor inform ados que los pacientes que acuden a ser tratados. Una ultima cuesti6n que se debe abordar es si hemos perdido nuestra preocupaci6n sobre los individuos cuando reducimos a todo el mundo en el estudio a ser parte de un grupo de estudio y a menudo s6lo examinamos los resultados para el grupo como un todo, perdiendo de vista las diferencias y preferencias individuales.
lnvestlqaclon comparativa de eficacia (ICE) Algunos ensayos aleatorizados estan disenados para comparar un tratamiento nuevo con un placebo. Otros ensayos aleatorizados se ocupan de la comparaci6n de un tratamiento nuevo con un tratamiento mas antiguo aceptado con el fin de determinar si el nuevo tratamiento es superior al tratamiento establecido. Mas adelante en este capitulo (pags. 169-172)estudiaremos dos ejemplos de ensayos utilizados para evaluar intervenciones ampliamente aceptadas. En los ultimos anos tambien ha surgido interes en 10 que se ha denominado investigaci6n comparativa de eficacia (ICE), en la que dos 0 mas intervenciones existentes son comparadas
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
con el fin de «determinar que intervenci6n seria mas util en una poblaci6n dada 0 en un paciente determinado», En este tipo de abordaje, los resultados de otros tipos de disenos de estudios, que se analizan en capitulos posteriores, pueden utilizarse conjuntamente con los hallazgos de ensayos aleatorizados para intentar responder a estas preguntas. Otro aspecto es el coste de las intervenciones. Por ejemplo, muchos tratamientos de las infecciones por VIH son muy caros y dichos tratamientos pueden ser asequibles en paises desarrollados, pero puede que no 10 sean en muchos paises en vias de desarrollo. A medida que aparecen medicaciones mas novedosas y mas baratas, a menudo se realizan estudios para determinar si las alternativas mas nuevas y baratas son igual de efectivas que las intervenciones mas caras, cuya eficacia ya ha sido documentada. Estos estudios a menudo se denominan estudios de equivalencia y estan disenados para determinar si las intervenciones mas baratas son igual de eficaces que los tratamientos mas caros. Para estos estudios tambien se utiliza el termino de estudios de no inferioridad. Estos estudios deben distinguirse de los estudios de superioridad, en los que farmacos de nueva aparici6n son evaluados para determinar si son mas eficaces (superiores) que intervenciones disponibles en la actualidad. •
LAS CUATRO FASES PARA PROBAR NUEVOS FARMACOS EN ESTADOS UNIDOS A medida que aparecen nuevos farmacos, la Food and Drug Administration estadounidense sigue una secuencia estandar de cuatro fases para probar y evaluar estos nuevos agentes: Ensayos de fase I. Estos ensayos son estudios farmacologicos clinicos: estudios pequenos de 20-80 pacientes que se ocupan de aspectos de seguridad del nuevo farmaco 0 de otros tratamientos. Examinan efectos t6xicos farmaco16gicos, como la seguridad, los margenes de seguridad de las dosis en el ser humano y los efectos secundarios observados con el nuevo tratamiento. Si el farmaco pas a estas pruebas, a continuaci6n se realizan estudios defase II. Ensayos de fase II. Los estudios de fase II consisten en investigaciones clinicas de 100-300 pacientes con el fin de evaluar la eficacia del nuevo farmaco 0 tratamiento y estudiar aun mas su seguridad ta relativa. Si el farmaco pas a los estudios de fase II, a os. o g continuaci6n pasa a ensayos de fase III. a ~ Ensayos de fase III. Estos estudios son ensayos con;_; ~ trolados aleatorizados a gran escala disenados para GJ valorar la eficacia y la seguridad relativa. Estos es© tudios a menudo se realizan con 1.000-3.000 0 mas o~
algunos aspectos
adicionales
participantes. El reclutamiento de esta gran cantidad de participantes puede ser muy dificil y a menudo necesita la participaci6n de mas de un centro de estudio. Cuando desde el comienzo se anticipan dificultades en el reclutamiento, el estudio puede disenarse en la fase de planificaci6n como un ensayo multicentrico, Si el farmaco pas a la fase III puede ser aprobado y recibir la licencia para su comercializaci6n. Estudios de fase IV. Cada vez es un hecho mas reconocido que ciertos efectos adversos de los medicamentos, como la carcinogenesis (cancer) y la teratogenesis (malformaciones congenitas), pueden no manifestarse durante muchos anos, Tambien es posible que dichos efectos adversos de los nuevos farmacos puedan ser tan infrecuentes que puede que no se detecten incluso en ensayos clinicos aleatorizados relativamente extensos, 0 puedan volverse evidentes unicamente cuando el farmaco es usado por una gran cantidad de pacientes, una vez comercializado. Por este motivo, los estudios de fase IV, que tambien se conocen como de vigilancia tras la comercializaci6n, son importantes para controlar nuevos farmacos que ya son utilizados por la poblaci6n. Los estudios de fase IV no son estudios aleatorizados y no son ensayos, a diferencia de los ensaY.,os de fase I, II Y III. Como los estudios de fase IV esfudian los efectos secundarios de tratamientos nuevos una vez que el tratamiento ya se comercializa, carecen de aleatorizaci6n. Con el fin de que los hallazgos de los estudios de vigilancia tras la comercializaci6n sean validos, resulta fundamental contar con un sistema de comunicaci6n de efectos adversos de gran calidad. Aunque el objetivo de los estudios de fase IV a menudo es el numero de efectos secundarios comunicados y el numero de pacientes que recibieron el nuevo tratamiento y sufrieron efectos secundarios, los estudios de fase IV a menudo son muy valiosos para aportar pruebas adicionales sobre los beneficios y ayudan a optimizar el uso del nuevo agente. La secuencia rigurosa que acabamos de describir ha protegido a la poblaci6n estadounidense de muchos tratamientos peligrosos. En los ultimos anos, sin embargo, la presi6n para acelerar el procesamiento de nuevos farmacos para tratar la infecci6n por VIH y el SIDA ha dado lugar a un replanteamiento de este proceso de aprobaci6n. Parece probable que las modificaciones que terminen haciendose en el proceso de aprobaci6n no se limitaran a los farmacos utilizados para tratar el SIDA, sino que de hecho tendran ramificaciones extensas en el proceso general de aprobaci6n. Los cambios que se realicen en el futuro tendran, por tanto, implicaciones im portantes para la salud de los pacientes de Estados Unidos y de todo el mundo.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
TRES ENSAYOS ALEATORIZADOS IMPORTANTES EN ESTADOS UNIDOS Hypertension Program
Elegibles por PAD elevada
Detection and Follow-up
22.9,9,4
,.
Hace muchos anos, un estudio de la Veterans Adminis~ tration demostr6 que el tratamiento de personas que sufren elevaciones importantes de la presi6n arterial puede Participaron reducir significativamente su mortalidad+. La cuesti6n de en el estudio si el tratamiento antihipertensivo beneficia a personas con 10.940 elevaciones leves de la presi6n arterial (presi6n arterial diast6lica de 90-104 mmHg) no fue resuelta. Aunque I podriamos ser capaces de reducir la presi6n arterial en ALIEATORIZACION dichas personas, debemos tener en cuenta el problema de los efectos secundarios de los farmacos antihipertenTratam iento Tratamiento sivos. A menos que pueda demostrarse algun beneficio referi(i0 escalonado para la salud de los pacientes, el uso de estos farmacos 5~485 5.455 antihipertensivos no estaria justificado en las personas r/J cuya presi6n arterial se encuentra minimamente elevada. a ~fo El estudio multicentrico Hypertension Detection and uo Follow-up Program (HDFP) fue disenado para investigar los beneficios del tratamiento de la hipertensi6n leve a 349 moderada. En este estudio, de 22.994 sujetos que fueron elegibles porque sufrian elevaci6n de la presi6n arterial Figura 8-10. Disefio del Hypertension Detection and Followdiast6lica, 10.940 fueron aleatorizados a tratamiento esup Program (HDFP). PAD, presion arterial diastolica calonado 0 al grupo de tratamiento referido (fig. 8-10). El tratamiento escalonado hacia referencia al tratasi6n. SilJ embargo, los investigadores creyeron que no seria eticameFlfe jHstificable dejar sin tratamiento antihipertensivo a pacientes hipertensos. De modo que los habia obtenido una disminuci6n especificada de la pacientes del grupo de comparaci6n fueron remitidos presi6n arterial durante un cierto periodo. El grupo de de vuelta a sus medicos, y este grupo se denomin6 grupo comparaci6n suporua un problema: desde el punto de de tratamiento referido. A continuaci6n se estudi6 la vista del diseno del estudio, hubiese sido deseable un mortalidad en ambos grupos a 10 largo de un periodo grupo que no recibiese tratamiento para la hipertende 5 anos".
,
8 G ru po total 90-1104 mmlHlg de presion arterial diastollca
'Iratamlento referido
,,+ _.+ Tratarniemo escalonado
O-r-------------r-------------r------------,_------------~ 2
3
4
5
Afio de seguimiento
Figura 8-11. Mortalidad acumulada por todas las causas en funcion del nivel de presion arterial y el tipo de tratamiento recibido en el HDFP. (Adaptado de Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group: Five-year findings of the Hypertension Detection and Follow-up Program: I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA 242:2562-2571, 1979.)
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
En la figura 8-11 observamos que, en cada intervalo tras la incorporaci6n al estudio, los pacientes del grupo de tratamiento escalonado presentaban una mortalidad inferior que los del grupo de tratamiento referido. En dicha figura vemos que se mantuvo el mismo patr6n en aquellos que unicamente presentaban elevaciones leves de la presi6n arterial. Los resultados se exponen con mayor detalle en la tabla 8-6, en la que se presentan los datos en funci6n de la presi6n arterial diast6lica al incorporarse al estudio. La columna de la derecha muestra el porcentaje de reducci6n de la mortalidad en el grupo de tratamiento escalonado: la mayor reducci6n se produjo en los pacientes con una elevaci6n leve de la presi6n diast6lica. Este estudio ha tenido un gran impacto y ha logrado que los medicos traten elevaciones incluso leves de la presi6n arterial. Sin embargo, ha sido criticado porque carecia de un grupo no tratado para comparaci6n. No s6lo fueron remitidos estos pacientes de vuelta a sus medicos, sino que no hubo control del tratamiento que les fue proporcionado por sus medicos. Por tanto, la interpretaci6n de estos datos es algo problematica, Incluso hoy, existe controversia acerca de si de hecho existi6 una objeci6n etica legitim a a incluir un grupo no tratado en este estudio 0 si existi6 un problema etico a la hora de disenar un estudio caro que fue dificil de organizar y que dej6 tanta incertidumbre N. dificultad • en su interpretaci6n. Multiple Risk Factor Intervention Trial Un problema grave de los ensayos a gran escala que requieren la inversi6n de gran cantidad de recursos, econ6micos y de otro tipo, y que se tardan anos en completar es que su interpretaci6n a menudo se ve empanada por un problema en el diseno 0 en la metodologia que puede no haber sido apreciado en una fase inicial del estudio. El Multiple Risk Factor Intervention
algunos aspectos
Trial (MRFIT)fue un estudio aleatorizado disenado para determinar si la mortalidad por infarto de miocardio podria disminuir por cambios del estilo de vida y otras medidas. En este estudio, un grupo recibi6 una intervenci6n especial (IE) que consistia en el tratamiento escalonado de la hipertensi6n y educaci6n y formaci6n intensiva sobre cambios del estilo de vida. El grupo de comparaci6n recibi6 su tratamiento habitual (TH) en la comunidad. A 10 largo de un periodo de seguimiento medio de 7 anos, los factores de riesgo de cardiopatia coronaria (CC) disminuyeron mas en los varones que recibieron la IE que en los que recibieron el TH (fig. 8-12).
Sin embargo, al finalizar el estudio, no se observaron diferencias estadisticamente significativas entre los grupos, ni en la mortalidad por CC ni en la mortalidad por todas las causas (fig. 8-13). La interpretaci6n de estos resultados se vio complicada por problemas serios. En primer lugar, el estudio fue realizado en una epoca en la que la mortalidad por enfermedad coronaria estaba disminuyendo en Estados Unidos. Ademas, no qued6 claro si la falta de diferencias encontrada en este estudio se debi6 a que los cambios del estilo de vida no eran un factor importante 0 porque el grupo control, por su cuenta, adopt6 los mismos cambios de estilo de vida que adoptaron muchas otras ]2ersonas en Estados Unidos en ese periodo. Gran parte generalizadas de la dieta, aumento del ejercicio e interrupci6n del tabaquismo, por 10 que el grupo control pudo haberse «contaminado» con algunos de los cambios de conducta que habian sido recomendados en el grupo de estudio de modo formal y estructurado. Este estudio tambien muestra el problema de usar medidas intermedias como puntos finales de la eficacia en los ensayos aleatorizados. Como todo efecto sobre la mortalidad puede tardar anos en manifestarse, resulta
TABLA 8-6.
Mortalidad por todas las causas durante el Hypertension Program
Presi6n arterial diast61ica al comienzo (mmHg) 90-104 105-114 ~115 Total
Tratamiento escalonado (TE) 3.903 1.048 534 5.485
Tratamiento referido (TR) 3.922 1.004 529 5.455
adicionales
Detection and Follow-up
TASA DE MORTALIDAD A 5 ANO~educci6n de la mortalidad en el TE TR grupo de TE (%) 5,9 6,7 9,0 6,4
7,4 7,7 9,7 7,7
De Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group: Five-year findings of the Hypertension Detection and Follow-up Program: I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA 242:2562-2571, 1979.
20,3 13,0 7,2 16,9
Secci6n 1 ABORDAJE EPIDEMIOLOGICO DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION Colesterol serico
PA diast61ica 100
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56
Figura 8-12. Niveles medios de factores de riesgo por afio de seguimiento en los participantes del Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Ch primera visita de cribado; IE, intervencion especial; PA, presion arterial; TH, tratamiento habitual. (De Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and mortality results. JAMA 248:1465-1477,1982.)
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1
2 3 5 Ano de seguimiento
6
7
Figura 8-13. Tasas de mortalidad acumuladas por cardiopatia coronaria (CC) y totales de los participantes del Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. La linea gruesa indica los varones que reciben el tratamiento habitual; la linea fina indica los varones que reciben una intervencion especial. (De Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Multiple Risk Factor Intervention Trial: Risk factor changes and mortality results. JAMA 248:1465-1477,1982.)
tentador utilizar medidas que podrian verse afectadas antes par la intervenci6n. Sin embargo, como se observa aqui, aunque la intervenci6n fue exitosa para reducir el tabaquismo, los niveles de colesterol y la presi6n arterial diast6lica, no podemos concluir basandonos en estos cam bios que la intervenci6n fue efectiva, porque el objetivo del estudio era determinar si la intervenci6n podria reducir la mortalidad por Cc, 10 que no ocurri6. Debido a estos problemas, que a menudo dan lugar a dificultades en la interpretaci6n de los hallazgos de los estudios muy amplios y caros, hay quien piensa que la inversi6n de los mismos fondos en diversos estudios mas pequenos realizados por diferentes investigadores en diferentes poblaciones podna ser una elecci6n mas inteligente: si los resultados .fueran consistentes, sedan mas creibles, a pesar de los problemas de las muestras de menor tamano que sedan introducidos en las series individuales. Estudio sobre prevenci6n del cancer de mama utilizando tamoxifeno La observaci6n de que las mujeres con cancer de mama tratadas con tamoxifeno presentaban una menor incidencia de cancer en la otra mama sugiri6 que el tamoxifeno podria ser util para la prevenci6n del cancer de mama. Para estudiar esta hip6tesis, se inici6 un ensayo aleatorizado en 1992. En septiembre de 1997,
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
Invasivo No invasivo o 40~----------------_ 1------------~--~140 ~ D Placebo ~ 30 • Tamoxifeno (1)
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89
22,0.
0
0 6
Casos Tasa/1 .000 69 15,9 35 7.,7
adicionales
endometrial. El cuadro se ve aun mas complicado por el hecho de que en la epoca en la que se publicaron los resultados de este estudio, dos estudios europeos mas pequenos no observaron la reducci6n comunicada en el estudio americano. Asi pues, nos encontramos ante el dilema del beneficio frente al dana; ademas, surge la duda de por que otros estudios no han demostrado el mismo efecto destacado sobre la incidencia del cancer de mama y c6mo se deben tener en cuenta los resultados de dichos estudios a la hora de elaborar politicas publicas sobre esta materia.
8-14. Tasas acumuladas de cancer de mama invasivo
y no invasivo en participantes que reciben placebo 0 tamoxifeno. (De Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl Cancer Inst 90: 1371-1388, 1998.)
40.-----------------------------------------. D Placebo o 8 o Tamoxifeno .... 3076 p <0,003 .0 r~
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Ano 0 Casos o 115 • 36 Figura
algunos aspectos
Tasa71.000 5,4 13,0
8-15. Tasas acumuladas de cancer de endometrio
invasivo en participantes que reciben placebo 0 tamoxifeno. (De Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl Cancer Inst 90: 1371-1388, 1998.)
13.388 mujeres de 35 0 mas anos de edad se habian reclutado para el ensayo y habian sido asignadas aleatoriamente a recibir placebo 0 20 mg de tamoxifeno al dia durante 5 anos, En marzo de 1998, un comite independiente que controlaba los datos decidi6 que las pruebas sobre la reducci6n del riesgo de cancer de mama eran 10 suficientemente s6lidas como para justificar la interrupci6n del estudio. Como se observa en la figura 8-14, las tasas acum uladas del cancer de mama invasivo y no invasivo se redujeron de modo importante en las mujeres tratadas con tamoxifeno. Al mismo tiempo, como se observa en la figura 8-15, las tasas de cancer endometrial invasivo aumentaron en el grupo tratado con tamoxifeno. Por tanto, cuando se toma la decisi6n de utilizar tamoxifeno para la prevenci6n del cancer de mama, los beneficios potenciales del tamoxifeno deben sopesarse frente a la mayor incidencia de cancer
ENSAYOS ALEATORIZADOS PARA EVALUAR INTERVENCIONES AMPLIAMENTE ACEPTADAS Los ensayos controlados aleatorizados pueden usarse con dos prop6sitos fundamentales: 1) para evaluar nuevas formas de intervenci6n antes de que sean aprobadas y recomendadas para su uso general, y 2) para evaluar intervenciones que son muy controvertidas 0 que han sido ampliamente usadas 0 recomendadas sin haber sido evaluadas adecuadamente. Para evaluar el impacto que ejercen los ensayos controlados aleatorizados sobre la practica medica, el segundo uso demuestra el desafio de cambiar los abordajes empleados en la gractica medica habitual que pueden no haber sido eva11llauosablel"uaaamente. En esta secci6n presentamos dos ejemplos sobre esta materia.
Un ensayo sobre la cirugia artrosc6pica de la rodilla por artrosis Alrededor del 6% de los adultos de mas de 30 anos de edad y el12% de los adultos mayores de 65 anos sufren dolor de rodilla intense como resultado de la artrosis. En Estados Unidos, una intervenci6n realizada con frecuencia en los pacientes con dolor de rodilla y signos de artrosis ha sido la cirugia artrosc6pica con lavado 0 desbridamiento de la articulaci6n de la rodilla utilizando un artroscopio. Se ha estimado que la intervenci6n se ha realizado cada ano en mas de 225.000 adultos de mediana edad y de edad avanzada, con un coste anual de mas de 1.000 millones de d6lares. En diversos ensayos controlados aleatorizados se compararon pacientes que fueron sometidos a un desbridamiento 0 a un lavado de la rodilla con controles que no recibieron tratamiento. Los pacientes tratados comunicaron mas mejoria de su dolor de rodilla que los que no fueron tratados. Otros estudios, sin embargo, en los que s6lo se inyect6 soluci6n salina en la rodilla, tam bien comunicaron mejoria de los sintomas. Asi pues, result6 claro que los beneficios percibidos podnan relacionarse mas con las expectativas del paciente que con la eficacia real, porque la mejoria subjetiva comunicada por los pacientes era mas probable cuando a los
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Pacientes con ARTROSIS de la RODILLA N = 180
,
'1---------]1'.........T ASIGNACION ALEATORIA
Figura 8-16. Disefio de un ensayo controlado
sobre cimgia artroscopica para la artrosis de la rodilla. (Basado en Moseley JB, O'Malley K, Petersen NJ, et al: A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 347:81-88,2002.)
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de dolor de la rodilla, determinado por encuestas, y el grado de funci6n fisica, determinado por encuestas y observaci6n directa. Los pacientes fueron observados durante un periodo de 2 anos, Los encargados de valorar el dolor y el estado funcional en los participantes, asi como los mismos participantes, desconocian a que grupo de tratamiento habian sido asignados. Los resultados se muestran en las figuras 8-17 y 8-18. En ninguno de los grupos sometidos a intervenci6n artrosc6pica se logr6 un mayor alivio del dolor que en el grupo sometido a la intervenci6n placebo (v. fig. 8-17). Ademas, en ninguno de los grupos sometidos a alguna de las dos intervencignes artrosc6picas se logr6 una mayor mejoria de la funci6n fisica que en el grupo sometido a la intervenci6n placebo (v. fig. 8-18). El investigador principal del estudio, el Dr. Nelda Wray, del Houston Veterans Affairs Medical Center,
pacientes no se les ocultaba si recibian 0 no tratamiento quirurgico, Para resolver el asunto de si ellavado 0 el desbridamiento artrosc6pico reduce los smtomas de dolor de rodilla en los pacientes con artrosis, se necesitaba un ensayo controlado aleatorizado en el que los controles fuesen sometidos a un tratamiento placebo. En julio de 2002, Moseley y cois.v publicaron los resultados de un ensayo aleatorizado muy bien realizado sobre esta intervenci6n, utilizando una artroscopia placebo en los controles. El diseno de este estudio se muestra en la figura 8-16. Ciento ochenta veteranos fueron aleatorizados lagruI20s sometidos a desbridamiento artrosc6pico (39" lavado artrosc6pico (61) 0 artroscopia placebo (60). La intervenci6n placebo consisti6 en una incisi6n cutanea y en un desbridamiento simulado sin introducci6n de un artroscopio. Los parametres medidos fueron el grado
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55 55 53
Figura 8-17. Valores medios (e intervalos de confianza del 95%) de la escala de dolor especifico de la rodilla. Las determinaciones se realizaron antes de la intervencion y 2 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses despues de la intervencion. Las puntuaciones mas altas indican un dolor mas intenso.
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
algunos aspectos
100 -
adicionales
- - - Desbridamiento -
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30 20 10 .2sem Antes de la intervenci6n
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51
53
Figura 8-18. Valores medios (e intervalos de confianza del 95%) de la subescala sobre deambulacion y flexion de las escalas de medicion del imp acto de la artrosis (AIMS2, por sus siglas en ingles). Las determinaciones se realizaron antes de la intervencion y 2 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses despues de la intervencion. Las puntuaciones mas altas indican una funcion peor.
donde se realiz6 el estudio, resumi6 los resultados diciendo: «Nuestro estudio demuestra que la cirugia no es mejor que el placebo; la intervenci6n por si misrna no es util.» Un mes despues de la p,uhlicaci6n de una nota de recomendaci6n a sus medicos exponiendo que no deberia realizarse la intervenci6n quirurgica hasta que se publicaran estudios adicionales. Segun la nota de recomendaci6n, el dolor de rodilla no era un dato suficiente para indicar la cirugia a menos que tambien existieran signos de «alteraciones anat6micas o mecanicas» que presumiblemente pudieran mejorar con dicha intervenci6n.
Efecto de los grupos de apoyo psicosocial en la supervivencia de las pacientes con cancer de mama metastaslco En 1989 se realiz6 un estudio en el que las mujeres con cancer de mama metastasico eran asignadas aleatoriamente a terapia de grupo de apoyo-expresiva 0 a un grupo control. La terapia de apoyo-expresiva es un tratamiento estandarizado para pacientes con enfermedades potencialmente mortales que fomenta que un grupo de participantes, dirigidos por un terapeuta, expresen sus sentimientos y preocupaciones acerca de la enfermedad y su impacto. Este estudio demostr6 un beneficio en la supervivencia, aunque en el no se habia planeado inicialmente un analisis de supervivencia. Otros ensayos de otras intervenciones psicosociales no han demostrado un beneficio en la supervivencia.
Para aclarar este aspecto, Goodwin y cois, realizaron un ensayo aleatorizado multicentrico en el que 235 mujeres con cancer de mama metastasico fueron aleatorizadas a un grupo Sluerecibi6 terapia de apoyo-expresiva o a un grupe control que no recibi6 esta intervenci6n (fig. 8-19). De las 235 mujeres, 158 fueron asignadas al grupo de intervenci6n y 77 al grupo control. A 10 largo del periodo del estudio, la supervivencia no se vio prolongada en las pacientes que recibieron terapia de apoyo-expresiva (fig. 8-20). Sin embargo, el estado de animo y la percepci6n del dolor si mejoraron, especialmente en las mujeres que estaban mas MUJERES CON CANCER DE MAMA (CM) METASTAslCO N = 235 _________________ ; 7"A
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ASIGNACION ALEATORIA 2:1 TERAPIA DE APOYOEXPRESIVA N = 158
SUPERVIVENCIA MAYOR DELCM Figura
SUPERVIVENCIA MENOR DELCM
NOSE APLICA DICHA INTERVENCIDN N = 77
SUPERVIVENCIA MAYOR DELCM
SUPERVIVENCIA MENOR DELCM
8-19. Disefio de un ensayo control ado aleatorizado
sobre apoyo psicosocial en gmpo en la supervivencia de pacientes con cancer de mama metastasico. (Basado en Huston P, Peterson R: Withholding proven treatment in clinical research. N Engl J Med 345:9l2-9l4,200l.)
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
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Alios tras la aleatorizaci6n
Figura 8-20. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de mujeres asignadas al grupo de intervencion y al grupo control. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia entre los dos grupos.
angustiadas. Aunque los hallazgos en las publicaciones medicas son contradictorios acerca de la supervivencia y se siguen realizando estudios adicionales, los resultados de este estudio sugieren que esta intervenci6n no se acompana de beneficios en la supervivencia. Por tanto, los deseos de las m ujeres que deciden hacer frente a su enfermedad de diferente forma, como no compartir sus sentimientos en un grupo, deben ser respetados. Ademas, no se debe sugerir a las mujeres gue ~fieren no participar en dicha terapia de grupo en ese momenta dificil de sus vidas que su negativa puede estar acelerando su propia muerte.
REGISTRO DE ENSA Y~S CLiNICOS Es un hecho conocido desde hace mucho tiempo que no se publican todos los resultados de los ensayos elinicos. Esto puede suponer un problema serio cuando se revisan los resultados de todos los ensayos clinicos publicados. Por ejemplo, si se revisan los ensayos elinicos de un nuevo farmaco pero s6lo se han publicado los que muestran resultados beneficiosos y no los que muestran resultados negativos (por algun motivo), de los estudios publicados podria llegarse a la conclusi6n err6nea de que todos los estudios sobre el nuevo farmaco han mostrado un beneficio claro. Este tipo de problema frecuente se den om ina sesgo de publicaci6n o sesgo de no publicaci6n. Por ejemplo, Liebeskind y cois." identificaron 178 ensayos clinicos controlados sobre ictus isquemico agudo publicados en ingles a 10 largo de un periodo de 45 anos desde 1955 a 1999 por medio de una busqueda sistematica de varias bases de datos de gran envergadura. Estos ensayos reclutaron a un total de 73.949 sujetos y evaluaron 75 farmacos u otros tipos de intervenci6n. Encontraron que el problema del sesgo de publicaci6n era un factor importante a la hora de revisar las publicaciones sobre los ictus
isquemicos agudos. Era mucho mas probable que no fuesen publicados los ensayos que demostraban que el farmaco estudiado era danino que los ensayos en los que los resultados indicaban que el farmaco estudiado fue neutro 0 beneficioso. Varios factores explican el problema de los sesgos de publicaci6n. Las revistas medicas tienen mas interes en publicar resultados de estudios que muestran efectos espectaculares que resultados de estudios que no encontraron beneficios con un farmaco nuevo. Tanto los investigadores como las publicaciones estan menos interesados en los estudios que concluyen que un tratamiento nuevo es inferior al tratamiento habitual 0 en los que los hallazgos no apuntan claramente hacia una u otra direcci6n. Existe un factor mas importante que esta contribuyendo a este problema: las empresas que lanzan nuevos farmacos y financian los estudios sobre dichos farmacos con frecuencia prefieren no publicar los resultados cuando el farmaco estudiado es menos eficaz que los tratamientos ya disponibles. Las empresas estan claramente preocupadas por si los resultados de dichos estudios pudieran influir negativamente en las ventas del producto y afectar a los grandes ingresos potenciales que habian calculado tener con el nuevo farmaco. El resultado
adoptar decisiones basadas en evidencias, es decir, decisiones basadas en la informaci6n total generada por los ensayos clinicos, La importancia del riesgo para la salud publica por el hecho de comunicar selectivamente los resultados de los ensayos clinicos y la frecuencia con la que esta comunicaci6n selectiva tiene lugar condujo al Committee of Medical Journal Editors a adoptar una politica, que entr6 en vigor en 2005, que obligaba a registrar todos los ensayos clinicos sobre intervenciones medicas en un registro publico de ensayos antes de reclutar a participantes en el estudio". Se consideran intervenciones medicas a los farmacos, las intervenciones quirurgicas, los dispositivos, los tratamientos conductuales y los procesos de asistencia sanitaria. Antes de considerar la publicaci6n de un ensayo clinico en alguna de las principales revistas medicas que adoptaron esta politica, es obligatoria la inscripci6n del mismo en un registro accesible al publico sin coste alguno.
CONSIDERACIONES ETICAS En el contexto de los ensayos clinicos surgen muchos aspectos eticos, Una pregunta que se plantea con frecuencia es si la aleatorizaci6n es etica, l C6mo podemos
Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
dejar a pacientes sin un tratamiento farmaco16gico, especialmente cuando tienen enfermedades graves y potencialmente mortales? La aleatorizaci6n es etica s6lo cuando desconocemos si el farmaco A es mejor que el farmaco B. Podemos tener alguna indicaci6n de que un tratamiento es mejor que el otro (a menudo este es el motivo para realizar un ensayo en primer lugar), pero no estamos seguros. A menudo, sin embargo, no esta claro en que momenta «descubrimos» que el farmaco A es mejor que el farmaco B. Un mejor planteamiento de la pregunta es: Lcuando tenemos pruebas adecuadas que apoyen la conclusi6n de que el farmaco A es mejor que el farmaco B? Una cuesti6n que ha recibido mucha atenci6n en los ultimos anos es si es etico utilizar un placebol''. Este aspecto conlleva implicito el tema de si es etico no administrar un tratamiento cuya eficacia ha sido demostrada 11. La pregunta tambien puede plantearse de modo inverso: «LEs etico no aleatorizar?», Cuando consideramos farmacos, medidas preventivas 0 sistemas de asistencia sanitaria de aplicaci6n en gran cantidad de personas, tanto en Estados Unidos como en otros parses, la norma puede ser llevar a cabo un ensayo aleatorizado que aclare los aspectos del beneficio y el dana y no seguir sometiendo a las personas a efectos t6xicos innecesarios y crear falsas esperanzas, a menudo con un gran coste. Por tanto, las dudas sobre la etica de la aleatorizasion
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ci6n 0 no aleatorizaci6n. Otro punto importante es si puede obtenerse realmente un consentimiento inform ado. Muchos protocolos de ensayos clinicos multicentric os requieren la incorporaci6n de los pacientes en el estudio inmediatamente tras el diagn6stico. El paciente puede que no sea capaz de otorgar su consentimiento y los familiares pueden estar tan angustiados por el diagn6stico que acaban de recibir y por sus implicaciones que tienen gran dificultad en comprender la noci6n de la aleatorizaci6n y dar el visto bueno para que el paciente sea aleatorizado. Por ejemplo, gran parte del progreso alcanzado en las ultimas decadas en el tratamiento de la leucemia infantil ha sido resultado de protocolos multicentricos rigurosos que han precisado la incorporaci6n del nino al estudio inmediatamente despues de establecer el diagn6stico de la leucemia. Claramente, en unos momentos en los que los padres estan tan angustiados, nos podemos cuestionar si son capaces de otorgar realmente su consentimiento informado. Sin embargo, el progreso ha tenido lugar gracias unicamente a dichos ensayos rigurosos, que han salvado las vidas de tantos nines con leucemia aguda. Por ultimo, Lbajo que circunstancias deberia interrumpirse un ensayo antes de 10que se habia planeado inicialmente? Este tema tambien es complicado y puede surgir porque des de el principio se observan 0 efectos
algunos aspectos
adicionales
beneficiosos 0 efectos nocivos del agente estudiado, antes de haber reclutado a toda la muestra de participantes o antes de que los sujetos hayan sido estudiados durante el periodo de seguimiento completo. Muchos estudios cuentan con un comite externo examinador de datos que controla los datos a medida que son recibidos; el comite toma la decisi6n, como se ve, por ejemplo, en el Physicians' Health Study expuesto en el capitulo 7, en el que se estudiaban simultaneamente dos medicaciones en un diseno factorial: la aspirina se estudiaba para la prevenci6n primaria de las enfermedades cardiovasculares y el beta-caroteno se estudiaba para la prevenci6n primaria del cancer. El comite externo examinador de datos decidi6 que los hallazgos sobre la aspirina eran 10 suficientemente claros como para finalizar el estudio sobre la aspirina, pero que el estudio sobre el betacaroteno debia continuar (v. pags. 151-152).
CONCLUSION Los ensayos aleatorizados son el metoda de referencia para evaluar la eficacia de las medidas terapeuticas, preventivas y de otro tipo tanto en la medic ina clinic a como en el ambito de la salud publica. En los capitulos 7 y 8 se ha proporcionado una visi6n global de los metodos de diseno de estudio en los ensayos aleatorizatios1j! la:smcdidas empleadas para minimizar 0 evitar • sesgos de selecci6n y de otro tipo. Desde un punto de vista social, la generalizaci6n y los aspectos eticos son consideraciones importantes, y estos aspectos tam bien se han analizado.
EPiLOGO Concluiremos esta exposici6n sobre los ensayos aleatorizados citando un articulo de Caroline y Schwartz que fue publicado en la revista Chest en 1975. El articulo se titulaba «Chicken soup rebound and relapse of pneumonia: Report of a case-t-. En la introducci6n los autores expusieron 10 siguiente:
Desde hace mucho tiempo se sabe que el caldo de pallo posee una potencia ierapeuiica in usual frente a una gran variedad de agentes viricos y bacterianos. De hecho, ya en el siglo xii, el te61ogo,fi16sofo y medico Moses Maim6nides escribi6: «El caldo de pallo I...J se recomienda como alimento excelente, asi como medicaci6n.» Estudios anecd6ticos previos sabre la eficacia ierapeuiica de este agente, sin embargo, no han logrado proporcionar detalles sabre la duraci6n adecuada del tratamiento. A continuaci6n exponemos un caso clinico en el que la interrupci6n abrupta del caldo de pallo dio lugar a una recidiva grave de una neumonia'".
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
A continuaci6n, los autores presentan el caso clinico de un medico de 47 anos que fue tratado de neumonia con caldo de polIo. La administraci6n de caldo de polIo se interrumpi6 prematuramente y el paciente sufri6 una recidiva. Al no poder contar con mas caldo de polIo, la recidiva fue tratada con penicilina intravenosa. La exposici6n de los autores es de especial interes, A continuaci6n se muestra una parte:
en manos de particulares y la esiandarizacion es casi imposible. Las investigaciones preliminares de la farmacologia del caldo de pallo han demostrado que se absorbe inmediatamente tras su administracion oral. I...J No se recomienda la administracion parenteral. Este trabajo suscit6 el envio de varias cartas al editor. En una, el Dr. Laurence E Greene, catedratico de Urologia de la Clinica Mayo, escribi6:
La eficacia ierapeuiica del caldo de pallo fue descubierta par primera vez hace varios miles de aiios cuando una epidemia de gran mortalidad para los varones [onene« de Egipto parecia no afectar a una min aria einica que residia en la misma zona. La inoesiigacion epidemiologica coniemporanea revelo que la dieta del grupo no afectado par la epidemia cantenia grandes cantidades de una preparacion cocinada hirviendo pallo can varias verduras e hierbas. Se debe destacar a este respecto que las ordenes relativas a la dieta dadas a Moises en el monte Sinai, aunque restringian el consumo de no menos de 19 tipos de aves, no incluian el pallo en la prohibicum. Algunos eruditos creen que la receta del caldo de pallo fue transmitida a Moises en la misma ocasum, pero fue relegada a la tradicion oral cuando las escrituras fueron canonizadas. I...J Aunque el caldo de pallo se utiliza ampliamente en la actualidad frente a una variedad de trastornos organicos y funcionales, su elaboracion estd en gran mediad
Puede que esu: interesado en saber que hemos tratado exitosamente la impotencia masculina can otro compuesto derivado del pallo, la hexametilacetil lututria tetrazolamina citarabina sodica (Schmaltz [UpjohnJ). Este compuesto, cuando se aplica en pomada en el pene, no solo cura la impotencia, sino que iambien aumenta la libido y evita la euaculacion precoz. I...J Los estudios preliminares indican que sus efectos dependen de la dosis en vista de que la relacion sexual dura 5 minutos cuando se aplica la pomada al 5%, 15 minutos cuando se aplica la pomada al15%, / asi sucesivamente. Hemos recibido una beca de 650.000 dolores de la National Scientific Foundation para llevar a cabo un estudio prospectivo controlado aleatorizado doble ciego. Desafortunadamente, somas incapaces de obtener un numero adecuado de sujetos debido a que todos los voluntarios se niegan a participar a menos que se les asegure que seran su1etos y no cantroles13.
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7.
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Capitulo
8 Ensayos aleatorizados:
PREGUNTAS DE REPASO DE LOS CAPiTULOS 7 Y 8 1. El principal objetivo de la asignaci6n aleatoria en un ensayo clinico es: a. Ayudar a asegurar que los sujetos del estudio son representativos de la poblaci6n general. b. Facilitar el doble ciego (enmascaramiento). c. Facilitar la medici6n de las variables del resultado. d. Asegurar que los grupos del estudio poseen caracteristicas basales comparables. e. Reducir el sesgo de selecci6n en la asignaci6n del tratamiento. 2. Un anuncio en una revista medica decia: «Dos mil pacientes con faringitis fueron tratados con nuestra nueva medicina. En 4 dias, el 94% se encontraban asintomaticos.» El anuncio asegura que la medicina es eficaz. Basado en 10 expuesto anteriormente, la afirmaci6n: a. Es correcta. b. Puede ser incorrecta porque la conclusi6n no esta basada en una tasa. c. Puede ser incorrecta porque no reconoce el fen6meno de cohorte a largo plazo. d. Puede ser incorrecta porque no se utiliz6 ninguna prueba estadisticamente signifioathrca. e. Puede ser incorrecta porque no se utiliz6 un grupo control 0 de comparaci6n. 3. El 0bjetivo de un estudio doble ciego 0 can doble enmascaramiento es: a. Lograr comparabilidad entre los sujetos tratados y no tratados. b. Reducir los efectos de la variaci6n del muestreo. c. Evitar sesgos del observador y del sujeto. d. Evitar sesgos del observador y variaci6n del muestreo. e. Evitar sesgos del sujeto y variaci6n del muestreo.
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algunos aspectos
adicionales
4. En muchos estudios que examinaban la asociaci6n entre los estr6genos y el cancer uterino endometrial se utiliz6 una prueba significativa unilateral. La suposici6n subyacente que justific6 una prueba unilateral en vez de bilateral fue que: a. La distribuci6n de la proporci6n expuesta seguia un patr6n «normal». b. Antes de realizar el estudio se pensaba que los estr6genos causaban cancer uterino endometrial. c. El patr6n de asociaci6n podria expresarse mediante una funci6n en linea recta. d. El error de tipo II era el error potencial mas importante que se debia evitar. e. 5610 se utiliz6 un grupo control. 5. En un ensayo aleatorizado, un diseno cruzado planeado: a. Elimina el problema de un posible efecto de orden. b. Debe tener en cuenta el problema de posibles efectos residuales del primer tratamiento. c. Necesita aleatorizaci6n estratificada. d. Elimina la necesidad de controlar el cumplimiento 0 la falta de cumplimiento. e. Mejora la generalizaci6n de los resultados del estudio. Un ensayo aleatorizado que comparaba la eficacia de dos farmacos demostr6 una diferencia entre los dos (con un valor de P <0,05). Suponga que, sin embargo, los dos farmacos en realidad no se diferencian. Este es, por tanto, un ejemplo de: a. Error de tipo I (error a). b. Error de tipo II (error (3). c. 1- a. d. i-p. e. Ninguno de los anteriores. 7. Todos los siguientes son beneficios potenciales de un ensayo clinico aleatorizado excepto: a. La probabilidad de que los grupos del estudio sean comparables es mayor. b. Se elimina la autoselecci6n para un tratamiento particular. c. La validez externa del estudio es mayor. d. La asignaci6n del siguiente sujeto no puede predecirse . e. El tratamiento que recibe un sujeto no esta influido por sesgos conscientes 0 subconscientes del investigador.
o
0
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Pregunta de repaso adicional en la siguiente pagina.
Secci6n 1 ABORDAJE
EPIDEMIOLOGICO
DE LA ENFERMEDAD Y LA INTERVENCION
Numero de pacientes necesarios en un grupo control y en un grupo experimental para una probabilidad dada de obtener un resultado stqnlflcatlvo (prueba bilateral) DIFERENCIAS EN LAS TASAS DE CURACION ENTRE LOS DOS GRUPOS DE TRATAMIENTO La menor de las dos tasas de curaci6n
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,05
420
130
69
44
36
31
0,10
680
195
96
59
41
35
0,15
910
250
120
71
48
39
0,20
1.090
290
135
80
53
42
0,25
1.250
330
150
88
57
44
0,30
1.380
360
160
93
60
44
0,35
1.470
370
170
96
61
44
0,40
1.530
390
175
97
61
44
0;05; potencia (1 - (3) = 0,80. Datos de Gehan E: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31,1979. a-
La pregunta 8 se basa en la tabla precedente: 8. Una comparua farmaceutica sostiene que un nuevo farmaco G para una cierta enfermedad posee una tasa de curaci6n del 50% en comparaci6n con el farmaco H, cuya tasa de curaci6n es s610 del 25 % . Se le encarga a usted que disene un ensayo clinico para comparar los farmacos G y Ilr. Utili:zalldQla
tabla precedente, calcule el numero de pacientes necesarios en cada grupo de tratamiento para detectar dicha diferencia con unos valores de a = 0,05, bilateral, y (3 = 0,20. El numero de pacientes necesarios en cada grupo de tratamiento es 5
----------
•
9
En la seccion 1 se abordaron medades
y la descripcion
las cuestiones de la definicion y el diagnostico de las enfer-
de su transmision,
adquisicion
comento el uso de los ensayos clinicos aleatorizados farmacologicos enfermedad,
u otras intervenciones
e historia natural.
se
para evaluar y seleccionar los agentes
con el fin de modificar
a traves tanto de la prevencion
Despues
de las enfermedades
la historia
natural
de la
como de su tratamiento
eficaz. La seccion 2 se ocupara de un tema diferente: lcomo se disenan y se llevan a cabo
estudios para dilucidar la etiologia y los factores de riesgo de las enfermedades humanas? Este tipo de estudios son fundamentales tanto en la medicina clinica como en la practica de la salud publica, Cabe preguntarse por que un medico debe prestar atencion a la etiologia de las enfermedades cuando su papel tradicional ha sido el de tratar la enfermedad una vez que se ha hecho evidente. Para responder a esta pregunta, se deben hacer varias puntualizaciones. En primer lugar, la prevenci6n es una de las principales responsabilidades del medico; tanto la prevencion como el tratamiento deben ser vistos por el medico como elementos esenciales de su rol profesional. De hecho, muchos pacientes toman la iniciativa y plantean a sus medicos preguntas sobre que medidas adoptar para mantener la salud y prevenir ciertas enfermedades. La mayoria de las oportunidades para prevenir los procesos patologicos requieren una comprension de la etiologia 0 causa de dichas enfermedades, de modo que la exposicion a un factor ambiental causante pueda reducirse o la cadena patogenica que va desde el factor causal hasta el desarrollo de la enfermedad clinica se pueda interrumpir. En segundo lugar, los pacientes y sus familias a menudo plantean preguntas al medico sobre el riesgo de padecer la enfermedad. l Cual es el riesgo de que la enfermedad reaparezca? lCmil es el riesgo de que otros miembros de la familia puedan desarrollar la enfermedad? Por ejemplo:
Un var6n que sufre un infarto de miocardia a una edad temprana puede preguntar: «[Por que me sucedi6 ami? "j,Puedo evitar tener un segundo infarto? "j,Mis hijos iambien tienen un riesgo elevado de sufrir un infarto a una edad temprana? En tal caso, zse puede hacer alga para reducir el riesgo?» Una mujer que tiene un hijo can una malformaci6n congeniia puede preguntar: «l, Par que ha sucedido? Z Es par alga que hice durante el embarazo? Si me quedo embarazada nuevamente, L es probable que mi nuevo hijo iambien tenga una malformaci6n?» 177
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
En tercer lugar, durante la practica clinica y la realizaci6n de observaciones a la cabecera del paciente, un medico a menudo «tiene una corazonada» respecto a una posible relaci6n aun no conocida entre un factor y el riesgo de sufrir una enfermedad. Por ejemplo, Alton Ochsner, el famoso cirujano, senalo que practicamente todos los pacientes a los que oper6 de cancer de pulm6n eran fumadores; esta observaci6n Ie llev6 a sugerir que el tabaquismo tenia una relaci6n causal con el desarrollo de cancer de pulm6n y Ie indic6 la necesidad de aclarar la naturaleza de esta relaci6n mediante estudios llevados a cabo de forma rigurosa en poblaciones humanas definidas. Mientras que la practica clinica se centra en las personas, la practica de la salud publica se centra en las poblaciones. A la vista del enorme impacto potencial de las acciones de salud publica, que a menudo afectan a comunidades enteras, los profesionales de la salud publica deben entender c6mo se llega a conclusiones con respecto a los riesgos sanitarios de una comunidad y c6mo se desarrollan los fundamentos de las medidas y las acciones preventivas a partir de datos centrados en la poblaci6n que se interpretan correctamente en su contexto bio16gico. S6lo de esta manera se pueden adoptar politicas racionales para la prevenci6n de las enfermedades y para mejorar la salud de las poblaciones con el menor coste posible. Los medicos atentos y perspicaces, asi como otros profesionales de la salud publica de los ambitos academico, clinico y de los departamentos de salud, tienen muchas oportunidades para realizar estudios sobre la etiologia de las enfermedades 0 sobre el riesgo de sufrir enfermedades con el fin de confirmar 0 refu tar las impresiones preliminares clinicas o de otro tipo con respecto a los origenes de las enfermedades. Los hallazgos podrian ser cruciales a la hora de proporcionar los fundamentos de la prevenci6n de dichas enfermedades, para mejorar nuestra comprensi6n de- su yatogenia y para sugerir direcciones de las futuras investigaciones ae la15oratorio y epidemio16gicas. En consecuencia, la comprensi6n de los tipos de diseno de los estudios que se utilizan para la investigaci6n de la etiologia y la identificaci6n de factores de riesgo, junto con una apreciaci6n de los problemas metodo16gicos implicados en tales estudios, son fundamentales tanto para la medicina clinica como para la practica de la salud publica. Esta secci6n aborda los disenos basic os que se utilizan en los estudios etio16gicos (caps. 9 y 10) Y describe c6mo se pueden utilizar los resultados de dichos estudios para estimar los riesgos de sufrir una enfermedad asociados con exposiciones especificas (caps. 11 y 12). El capitulo 13 ofrece una breve comparaci6n de los estudios de cohortes y de casos y controles. Debido a que, en ultima instancia, la intenci6n es responder a preguntas sobre la etiologia 0 la causa de las enfermedades, los capitulos siguientes analizan c6mo pueden interpretarse las asociaciones observadas y c6mo las inferencias causales se derivan a partir de elIas (caps. 14 y 15). Por ultimo, esta secci6n finaliza con una exposici6n de c6mo puede utilizarse la epidemiologia para valorar las contribuciones relativas de los factores geneticos y ambientales en la etiologia de la enfermedad humana, valoraci6n que tiene unas implicaciones fundamentales para la practica clinica y las politicas de salud publica (cap. 16).
Estudios de cohortes
• Describir el diseno de un estudio de cohortes y distinguirlo de un ensayo clinico aleatorizado. • Ilustrar el diseno de un estudio de cohortes con dos ejemplos destacados. • Comentar algunos sesgos que pueden producirse en los estudios de cohortes.
En los capitulos 9 y 10 se describen los disenos de los estudios utilizados para el paso 1. En este capitulo se analizan los estudios de cohortes; los estudios de casos y controles y otros disenos se comentan en el capitulo 10. Estos estudios, a diferencia de los ensayos aleatorizados, se denominan colectivamente estudios
observacionales. DISENO DE UN ESTUDIO DE COHORTES
En este capitulo y en los siguientes de la secci6n 2, la atenci6n se centra en el uso de la epidemiologia para dilucidar las relaciones etio16gicas 0 causales. Los dos pasos que subyacen a los disenos de los estudios que se comentan en los capitulos 9 y 10 se muestran esquematicamente en la figura 9-1. • 1. En primer lugar, hay que determinar si existe una asociaci6n entre un factor 0 una caracteristica y el desarrollo de una enfermedad. Esto se puede 10grar mediante el estudio de las caracteristicas de los grupos, de las caracteristicas de los individuos 0 de ambos factores (v. caps. 9 a 12). 2. En segundo lugar, se deducen inferencias apropiadas respecto a una posible relaci6n causal a partir de los patrones de asociaci6n que se han encontrado (v. caps. 14 y 15).
I 1. Observaci6n d~. una asociaci6n
Exposici6n ambiental 0 caracteristica delhuesped 2. i,La asociaci6n observada es causal?
En un estudio de cohortes, el investigador selecciona un grupo de individuos expuestos y un grupo de individuos no expuestos y realiza un seguimiento de ambos para comparar la incidencia de la enfermedad (0 la mortalidad por enfermedad) en ambos grupos (fig. 9-2). El diseno puede incluir mas de dos grupos, aunque s6lo se muestran dos grupos para fines €s~demauG0s. Si existe una asociaci6n positiva entre la exposici6n y la enfermedad, seria de esperar que la proporci6n de personas del grupo expuesto que desarrollan la enfermedad (incidencia en el grupo expuesto) fuese mayor que la proporci6n de personas del grupo no expuesto que desarrollan la enfermedad (incidencia en el grupo no expuesto). Los calculos correspondientes se muestran en la tabla 9-1. Se comienza con un grupo expuesto y un grupo no expuesto. De las (a + b) personas expuestas, la enfermedad se desarrolla en a pero no en b. Por tanto, la incid(enciad"ela enfermedad entre las personas aI expuestas es --). De forma similar, en las (c+ d)
a+b
personas no expuestas del estudio, la enfermedad se desarrolla en c pero no en d, por 10que la incidencia de la enfermedad entre los no expuestos es
Figura 9-1. Si se observa una asociacion entre una exposicion y una enfennedad u otro resultado (l), surge la pregunta de si la asociacion es causal (2). ©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
r----
SE DESARROLLA A ENFERMEDA
NOSE DESARROLLA ENFERMEDA
c+ d
NO EXPUESTO
y
Enfermedadu otro resultado de salud
(_c_ J.
x
....
SE DESARROLLA A ENFERMEDA
NOSE DESARROLLA A ENFERMEDA
Figura 9-2. Disefio de un estudio de cohortes. 179
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
TABLA 9-1. Diseno de un estudio de cohortes Despues, seguimiento Se desarrol/a /a enfermedad
Primero seleccionar
No se desarrol/a Tasas de incidencia /a enfermedad Total de enfermedad
a
Expuesto
b
c
No expuesto
para ver si
d
a+b
a
c+d
a+b c c+ d
El uso de estos calculos se aprecia en un ejemplo hipotetico de un estudio de cohortes que se muestra en la tabla 9-2. En este estudio de cohortes, la asociaci6n del tabaquismo con la arteriopatia coronaria (AC) se investiga seleccionando para el estudio un grupo de 3.000 fum adores (expuestos) y un grupo de 5.000 no fumadores (no expuestos) que no presentan cardiopatia al inicio del estudio. En ambos grupos se realiza el seguimiento de la aparici6n de AC y se compara la incidencia de AC en ambos. La AC se desarrolla en 84 de los fumadores y en 87 de los no fumadores. El resultado es una incidencia de AC de 28,0/1.000 en los fumadores y 17,4/1.000 en los no fumadores. • Se debe tener en cuenta que, debido a que se estan identificando casos nuevas (incidentes) de la enfermedad a medida que ocurren, se puede determinar si existe una relaci6n temporal entre la exposici6n y la enfermedad, es decir, si la exposici6n precedi6 a la aparici6n de la enfermedad. Es evidente que esta relaci6n temporal se debe establecer si hay que considerar que la exposici6n es una posible causa de la enfermedad en cuesti6n.
COMPARACION DE LOS ESTUDIOS DE COHORTES CON ENSAYOS CLiNICOS ALEATORIZADOS Uegados a este punto, es util comparar el estudio de cohortes observacional que se acaba de describir con el diseno de ensayo aleatorizado (cohorte
experimental) descrito previamente, en los capitulos 7 y 8 (fig. 9-3). Ambos tipos de estudios comparan el grupo expuesto con el no expuesto (0 un grupo con una cierta exposici6n frente a un grupo con otra exposici6n). Debido a que, por razones eticas y de otro tipo, no se puede distribuir aleatoriamente a las personas para recibir una sustancia supuestamente perjudicial, como un posible carcin6geno, la «exposicion» en la mayoria de los ensayos aleatorizados es un tratamiento 0 una medida preventiva. En los estudios de cohortes que investigan la etiologia, la «exposicion» es a menudo un agente posiblemente t6xico 0 carcin6geno. En ambos tipas dise&lo, sin embargo, un grupo expuesto se • compara con un grupo no expuesto 0 con un grupo sometido a otra exposici6n. La diferencia entre estos dos disenos (la presencia o ausencia de asignaci6n aleatoria) es fundamental a la hora de interpretar los hallazgos del estudio. Las ventajas de la asignaci6n aleatoria se comentaron en los capitulos 7 y 8. En un estudio no aleatorizado, cuando se 0bserva una asociaci6n de una exposici6n con una enfermedad, queda la incertidumbre de si la asociaci6n puede deberse a que las personas no se asignaron al azar a la exposici6n; tal vez no sea la exposici6n, sino mas bien los factores que llevaron a la gente a presentar dicha exposici6n, 10 que se asocia con la enfermedad. Por ejemplo, si se observa un mayor riesgo de una enfermedad en los trabajadores de una fabric a determinada, y si la mayoria de los trabajadores de esa fabrica viven
de
TABLA 9-2. Resultados de un hipotetico estudio de cohortes sobre el tabaquismo y la arteriopa Ia
coronaria (AC) Despues, seguimiento
para ver si
Incidencia por Se desarrol/a AC No se desarrol/a AC Total 1.000 por ana
Primero seleccionar
Fumadores de cigarrillos 84 2.916 3.000 28,0 1 No fum adores de cigarrillos 874.9135.00017,4
Capitulo 9 Estudios de cohortes ESTUDIO EXPERIMENTAL (ALEA TORIZADO)
ESTUDIO OBSERVACIONAL (NO EXPERIMENTAL, NO ALEATORIZADO)
POBLACION
POBLACION Figura 9-3. Seleccion de los grupos de estudio en los estudios epidemiologicos expenmentales y observacionales.
,.
ASIGNACION NO ALEATORIA
.r
ASIGNACION ALEATORIA
EXPUESTO
(p. ej., autoselecci6n)
NO EXPUESTO
EXPUESTO
en un area concreta, el mayor riesgo de la enfermedad podria deberse a una exposici6n asociada a su lugar de residencia en lugar de a su ocupaci6n 0 lugar de trabajo. Este tema se comenta en los capitulos 13 y 14. ,
SELECCION DE LAS POBLACIONES DE ESTUDIO La caracteristica esencial en el diseno de los @smpios de • cohortes es la comparaci6n de los resultados en un grupo expuesto y en un grupo no expuesto (0 en un grupo con una caracteristica determinada y en otro sin esa caracteristica). Hay dos formas basicas para generar tales grupos: 1. Se puede crear una poblaci6n de estudio mediante la selecci6n de grupos para la inclusi6n en el mismo basandose en si han sido expuestos 0 no (p. ej., las cohortes que presentan una exposici6n laboral) (fig. 9-4). 2. 0 bien se puede seleccionar una po blaci6n definida antes de que cualquiera de sus miembros se exponga o antes de identificar sus exposiciones. Se podria seleccionar una poblaci6n basandose en algun factor
no relacionado con la exposici6n (p. ej., la comunidad de residencia) (fig. 9-5) Y realizar la anamnesis, o llevar a cabo analisis de sangre 0 de otro tipo, en toda la poblaci6n. Utilizando los resultados de la anamnesis 0 de las pruebas analiticas, se puede separar a la poblaci6n en los grupos expuesto y no expuesto (0 en aquellos que tienen ciertas caracteristicas bio16gicasy los que no), como se hizo en el estvdio de Framingham, que se describe mas adelante en_est6'~apitulo . Los estudios de cohortes, en los que se espera que se produzca un resultado en una poblaci6n, a menudo requieren un periodo de seguimiento prolongado, que dura hasta se han producido bastantes fen6menos (resultados). Cuando se emplea la segunda estrategia (en la que se identifica una poblaci6n para el estudio basandose en alguna caracteristica no relacionada con la exposici6n en cuesti6n), la exposici6n de interes puede que no tenga lugar durante un cierto tiempo, incluso durante muchos anos despues de que la
Comenzar con:
,~
POBLACION DEFINIDA
A continuacion, seguimiento para determinarel ASIGNACION NO ALEATORIA desarrollo de:
Comenzar con: A conti-
NO EXIPUESTO
EXPUESTO
y
EXPUESTO
nuacioh.
NO EXPUESTO
sequimiento para determina" el desarrollo de: ..- __ ._"7""Ir--~~_...,
ENFERMEDAD
NO
ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
NO
ENFERMEDAD
Figura 9-4. Disefio de un estudio de cohortes comenzando con los grupos expuesto y no expuesto.
NO
ENFERMEDAD,
ENFERMEDAD
NO
ENFERMEDAD
Figura 9-5. Disefio de un estudio de cohortes comenzando con una poblacion definida.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .. Retrospectivo
Poblaci6n definida
Poblaci6n definida
1992
1
NO ALEATORIZADO
2022
1
2032
[
EXPU'!StO
i
2002
o enfermedad
Enfermedad
Enfermedad
No enfermedad
Figura 9-6. Cronologia para un hipotetico estudio de cohortes prospectivo iniciado en 2012.
Figura 9-7. Cronologia para un hipotetico estudio de cohortes retrospectivo iniciado en 2012.
poblacion se haya definido. En consecuencia, la duracion del seguimiento requerido es aun mayor con la segunda estrategia que con la primera. Hay que tener en cuenta que, con cualquiera de las estrategias, el diseno del estudio de cohortes es fundamentalmente el mismo: se comparan personas expuestas y no expuestas. Esta comparacion es el sella distintivo del diseno de cohortes.
Esta estrategia tiene una serie de problemas. Una dificultad es que, tal y como se acaba de describir, el estudio requerira al menos 20 anos para completarse, 10 que puede conllevar varios problemas. Si se tiene la suerte de obtener una beca de investigacion, la financiacion suele limitarse a un maximo de tan solo 3-5 anos, Ademas, con un estudio de esta duracion, existe el riesgo de que los sujetos de estudio sobrevivan al investigador 0 de que el investigador muera antes del final del estudio. Teniendo en cuenta estas cuestiones, el estudio de cohortes prospectivo a menudo resulta poco atractivo ~ara los investigadores que estan pensando en nueves temas que evaluar. Hay que dilucidar si estos problemas significan que el diseno de cohortes no es practice y si hay alguna manera de acortar el periodo de tiempo necesario para llevar a cabo un estudio de cohortes. A continuacion se considerara una estrategia alternativa usando el diseno de cohortes (fig. 9-7). Supongamos que de nuevo se comienza el estudio en 2012, pero ahora se dispone en la comunidad de una antigua lista de los escolares de primaria elaborada en 1992, y ademas se les habia encuestado con respecto a su habito de fumar en 2002. Gracias al uso de estos recursos de datos en 2012, se puede empezar a identificar que personas de esta poblacion han
TIPOS DE ESTUDIOS DE COHORTES Un problema fundamental con el diseno de cohortes que se acaba de describir es que la peblaeior] de esrudi0 a menudo debe seguirse durante un periodo prolongado para determinar si se ha producido el resultado de interes, Tomemos como ejemplo un estudio hipotetico de la relacion del tabaquismo con el cancer de pulmon, Se identifica una poblacion de estudiantes de primaria y se siguen; diez anos despues, cuando son adolescentes, se identifican los que fuman y los que no 10 hacen. Despues, se continua el seguimiento de ambos grupos (fumadores y no fumadores) para ver quien desarrolla cancer de pulmon y quien no. Pongamos por caso que el estudio comienza en 2012 (fig. 9-6) Y supongamos que muchos ninos que se convertiran en fum adores 10 haran en el plazo de 10 anos, Por tanto, el estatus de la exposicion (fumador o no fumador) se determinara 10 anos mas tarde, en 2022. Para los fines de este ejemplo, se supondra que el periodo de latencia des de que se empieza a fumar hasta que se desarrolla un cancer de pulmon es de 10 anos, Por tanto, el desarrollo de cancer de pulmon se determinara 10 anos despues, en 2032. Este tipo de diseno del estudio se denomina estudio de cohortes prospectivo (0 tambien estudio de cohortes concurrente 0 longitudinal). Es concurrente porque el investigador identifica la poblacion original al comienzo del estudio y, en efecto, acompana a los sujetos al mismo tiempo a 10 largo del tiempo hasta el punto en el que la enfermedad se desarrolla 0 no se desarrolla.
Retrospectivo
Prospectivo
ot
Poblaci6n definida
NO ALEATORIZADO
T2 2002
Figura 9-8. Cronologia para un hipotetico estudio de cohortes prospectivo y un hipotetico estudio de cohortes retrospectivo iniciados en 2012.
Capitulo
desarrollado el cancer de pulm6n y cuales no. Este tipo de estudio se denomina estudio de cohortes retrospectivo o estudio de cohortes hisiorico (0 tambien estudio prospectivo no cancurren te). Sin embargo, se debe tener en cuenta que el diseno del estudio no difiere del diseno de cohortes prospectivo (todavia se esta comparando un grupo expuesto con uno no expuesto); 10que se ha hecho en el diseno de cohortes retrospectivo ha sido utilizar datos hist6ricos del pasado para poder acortar el marco temporal para el estudio y obtener los resultados antes. Ya no es un diseno prospectivo, porque se esta comenzando el estudio con una poblaci6n preexistente para reducir la duraci6n del mismo. Pero, como se muestra en la figura 9-8, los diseiios, tanto para el estudio
de cohortes prospectivo como para el estudio de cohortes retrospectivo 0 his torico, son identicos: se comparan las poblaciones expuesta y no expuesta. La unica diferencia entre ellos es el tiempo. En un diseiio de cohortes prospectivo, la exposici6n y la no exposici6n se determinan a medida que ocurren durante el estudio, y los grupos se siguen a continuaci6n durante varios anos en el futuro y se mide la incidencia. En un diseiio de cohortes retrospectivo, la exposici6n se determina a partir de los registros anteriores y el resultado (desarrollo 0 no desarrollo de la enfermedad) se determina en el momenta de iniciar el estudio. una combinaci6n de un diseno de conortes prospective y un diseno de cohortes retrospectivo. Con esta estrategia, la exposici6n se determina a partir de registros objetivos en el pasado (como en un estudio de cohortes hist6rico), y el seguimiento y la medici6n de resultados continuan en el futuro.
EJEMPLOS DE ESTUDIOS DE COHORTES Ejemplo 1: estudio Framingham Uno de los estudios de cohortes mas importantes y mejor conocidos es el estudio Framingham de enfermedades cardiovasculares, que comenz6 en 19481. Framingham es una ciudad de Massachusetts, a unos 32 ki16metros de Boston. Se pens6 que las caracteristicas de su poblaci6n (algo menos de 30.000 habitantes) serian apropiadas para un estudio de este tipo y facilitarian el seguimiento de los participantes. Los residentes se consideraron elegibles si ternan entre 30 y 62 anos de edad. La justificaci6n para usar este rango de edad fue que es poco probable que las personas menores de 30 anos manifiesten los criterios de ta valoraci6n cardiovasculares que se evaluan durante el 's. o o periodo de seguimiento propuesto de 20 anos, Muchas o -0 ~ personas mayores de 62 anos ya tienen una enfermedad ;..; coronaria establecida, por 10 que no mereceria la pena .~ estudiar la incidencia de enfermedad coronaria en las © personas de este grupo de edad. (\)
£
9 Estudios
de cohortes
TABLA 9-3. Constitucion de la poblacion del estudio Framingham Nurnero de varones
Muestra aleatoria Personas que respondieron Voluntarios Personas que respondieron sinAC Voluntarios sinAC Total de personas sin AC: grupo del estudio Framingham
Nurnero de mujeres Total
3.074
3.433 6.507
2.024
2.4454.469
312
428740
1.975
2.4184.393
307
427734
2.282
2.8455.127
AC, arteriopatia coronaria. De Dawber TR, Kannel WE, Lyell LP: An approach to longitudinal studies in a community: The Framingham Study. Ann NY Acad Sci 107:539-556,1993.
Los investigadores buscaron un tamano muestral de 5.000 gersonas. En la tabla 9-3 se muestra c6mo se obtuvo fina eel estudio. Constaba de 5.127 varones la polJla@i611 y mujeres de entre 30 y 62 anos de edad en el momenta de la inclusi6n en el estudio, sin enfermedad cardiovascular en dicho momento. En este estudio se definieron muchas «exposiciones», como el tabaquismo, la obesidad, la hipertensi6n arterial, la hipercolesterolemia, los niveles bajos de actividad fisica y otros factores. Los nuevos episodios coronarios se identificaron evaluando a la poblaci6n del estudio cada 2 anos y controlando a diario los ingresos en el unico hospital de Framingham. El estudio fue disenado para comprobar las siguientes hip6tesis: • La incidencia de AC aumenta con la edad. Se produce antes y con mas frecuencia en los varones. • Las personas con hipertensi6n desarrollan AC a un ritmo mayor que las que son normotensas. • La hipercolesterolemia se asocia con un riesgo mayor de AC. • El tabaquismo y el consumo habitual de alcohol se asocian con una mayor incidencia de AC. • El aumento de la actividad fisica se asocia con una disminuci6n del desarrollo de AC. • El aumento del peso corporal predispone a una persona a desarrollar AC. • Los pacientes con diabetes mellitus tienen una mayor incidencia de AC.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
Cuando se analiza esta lista en la actualidad, es posible preguntarse por que este tipo de relaciones tan obvias y bien conocidas deberian haberse evaluado en un estudio tan extenso. No debe olvidarse el peligro de este enfoque «retrospective»: es sobre todo gracias al estudio Framingham, un estudio de cohortes clasico que hizo contribuciones fundamentales a nuestra comprensi6n de la epidemiologia de las enfermedades cardiovasculares, por 10 que estas relaciones son bien conocidas en la actualidad. En este estudio se utiliz6 el segundo metoda descrito anteriormente en este capitulo para seleccionar una poblaci6n para un estudio de cohortes: se seleccion6 una poblaci6n definida en funci6n de la ubicaci6n de la residencia 0 de otros factores no relacionados con la exposici6n 0 exposiciones en cuesti6n. Despues, la poblaci6n se observ6 a 10 largo del tiempo para determinar que personas desarrollaron 0 ya ternan la «exposici6n 0 exposiciones» de interes y, mas adelante, para determinar cuales desarrollaron el resultado 0 los resultados cardiovasculares de interes, Esta estrategia proporcion6 una ventaja importante: permiti6 a los investigadores estudiar multiples «exposiciones», como la hipertensi6n, el tabaquismo, la obesidad, los niveles de colesterol y otros factores, asi como las complejas interacciones entre las exposiciones, mediante el uso de tecnicas multifactoriales. Por tanto, mientras que un estudio de cohortes que comienza eon un grupo expuesto y otro no expuesto se centra en la exposici6n especifica, un estudio de cohortes que se inicia con una poblaci6n definida puede explorar los papeles de muchas exposiciones.
Ejemplo 2: incidencia de cancer de mama y deficiencia de progesterona Se sabe desde hace mucho tiempo que el cancer de mama es mas frecuente en mujeres que son mayores en el momenta de su primer embarazo. Esta observaci6n suscita una pregunta dificil de responder: ~)a asociaci6n entre la edad avanzada en el momenta del primer embarazo y el mayor riesgo de cancer de mama se relacionan con el hallazgo de que un primer embarazo precoz protege contra el cancer de mama (y, por tanto, esa protecci6n no existe en las mujeres que tienen un embarazo mas tardio 0 ningun embarazo), 0 tanto un primer embarazo tardio como el mayor riesgo de cancer de mama se deben a un tercer factor, como una anomalia hormonal subyacente? Es dificil disociar estas dos interpretaciones. Sin embargo, en 1978, Cowan y cois.? realizaron un estudio disenado para determinar cual de estas dos explicaciones era probable que fuese la correcta (fig. 9-9). Los investigadores identificaron una poblaci6n de mujeres que eran pacientes de la clinica de infertilidad del Johns Hopkins Hospital en Baltimore, Maryland, de 1945 a
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
Pacientes de la cllnica de infertilidad del JHH (primer embarazo tardio)
1945-1965
1978
Desarrollo de cancer
desarrollo de cancer
Desarrollo de cancer
desarrollo de cancer
Figura 9-9. Disefio del estudio de cohortes retrospectivo de Cowan del cancer de mama. (Datos de Cowan LD, Gordis L, Tonascia JA, et al: Breast cancer incidence in women with progesterone deficiency. Am J EpidemioII14:209-217, 1981.)
1965. Debido a que eran pacientes de esta clinica, todas las mujeres, por definici6n, ternan una edad tardia en el momenta del primer embarazo. En el transcurso de sus evaluaciones diagn6sticas se elaboraron unos perfiles hormonales detallados para cada mujer. Por tanto, los investigadores fueron cap aces de separar a las mujeres que ternan una anomalia hormonal subyacente, como la deficiencia de progesterona (expuestas), de las nue no te~ian dicha anomalia ho~mon~l.(no expuestas) que presental'jan otra causa de infertilidad, como un problema de permeabilidad tubarica 0 un recuento de espermatozoides bajo del marido. A continuaci6n, los dos grupos de mujeres se sometieron a seguimiento para detectar el desarrollo de cancer de mama con posterioridad. l C6mo podnan los resultados del diseno de este estudio aclarar la relaci6n entre la edad tardia en el momenta del primer embarazo y el mayor riesgo de cancer de mama? Si la explicaci6n para la asociaci6n de una edad tardia en el primer embarazo y el mayor riesgo de cancer de mama fuese que un primer embarazo precoz protege contra el cancer de mama, no seria de esperar que existiese ninguna diferencia en cuanto a la incidencia de cancer de mama entre las mujeres que tienen una anomalia hormonal y las que no la tienen. Sin embargo, si la explicaci6n del mayor riesgo de cancer de mama es que la anomalia hormonal subyacente predispone a estas mujeres a desarrollar un cancer de mama, seria de esperar encontrar una mayor incidencia de cancer de mama en las mujeres con la anomalia hormonal que en aquellas sin dicha anomalia. En el estudio se observ6 que, cuando se consideraba la aparici6n de cancer de mama para todo el grupo, la incidencia era 1,8 veces mayor en las mujeres con anomalias hormonales que en aquellas sin tales anomalias, pero el hallazgo no era significativo desde
Capitulo 9 Estudios de cohortes el punto de vista estadistico. Sin embargo, cuando la aparici6n de cancer de mama se dividia en las categorias de incidencia premenopausica y posmenopausica, las mujeres con anomalias hormonales ternan un riesgo 5,4 veces mayor de aparici6n de cancer de mama antes de la menopausia; no se observaron diferencias en cuanto a la aparici6n de cancer de mama despues de la menopausia. No esta claro si esta falta de diferencia en cuanto a la incidencia de cancer de mama despues de la menopausia representa la verdadera ausencia de una diferencia 0 si se puede atribuir a la pequena cantidad de mujeres de esta poblaci6n que habian llegado a la menopausia en el momenta en que se realiz6 el estudio. LQue tipo de diseno de estudio es este? Es evidente que se trata de un diseno de cohortes, porque compara las personas expuestas y no expuestas. Por otra parte, debido a que el estudio se llev6 a cabo en 1978 y a que el investigador utiliz6 una lista de pacientes que habian sido atendidas en la clinica de infertilidad de 1945 a 1965, es un diseno de cohortes retrospectivo.
ESTUDIOS DE COHORTES PARA INVESTIGAR LA SALUD Y LAS ENFERMEDADES INFANTILES Un uso especialmente atractivo del diseno de cohortes es para los estudios de cohortes a largo 12lazosobre la salud y las enfermedades infantiles. En los ttltimos afl0s, cada vez se acepta mas que las experiencias y exposiciones durante la vida fetal pueden tener efectos a largo plazo, incluso en la vida adulta. Las infecciones durante el embarazo, asi como la exposici6n a toxinas ambientales, las anomalias hormonales 0 el uso de farmacos o drogas (ya sean medicamentos tornados durante el embarazo 0 sustancias consumidas durante el mismo), pueden tener efectos potencialmente daninos en el feto y el nino, y estas sustancias podnan tener efectos que durasen incluso hasta la vida adulta. David Barker y cois, llegaron a la conclusi6n a partir de sus estudios de que las enfermedades cr6nicas en la vida adulta se programan bio16gicamente en la vida intrauterina o en la primera infancia>, Se ha hecho hincapie en la importancia de incluir un enfoque del ciclo de vida en el estudio epidemio16gico de las enfermedades cr6nicas a 10largo de la vida. En este capitulo se han comentado dos tipos de estudios de cohortes; ambos pueden aplicarse al estudio de la salud infantil. En el primer tipo de estudio de cohortes se comienza con los grupos expuesto y no exta os. puesto. Por ejemplo, los estudios de seguimiento de los o o fetos expuestos a la radiaci6n de las bombas at6micas o -0 ~ en Hiroshima y Nagasaki durante la Segunda Gue;..; rra Mundial han proporcionado mucha informaci6n sobre el cancer y otros problemas de salud derivados © de la exposici6n intrauterina a la radiacion+, La dosis de (\)
£ o~
exposici6n se calibr6 para los supervivientes basandose en la distancia a la que estaba la persona del punto de la caida de la bomba en el momenta de su lanzamiento y en las caracteristicas de las barreras existentes entre dicha persona y el lugar de la caida de la bomba. A continuaci6n, fue posible relacionar el riesgo de resultados adversos con la dosis de radiaci6n que recibi6 cada persona. Otro ejemplo es la cohorte de embarazos durante la hambruna holandesa en la Segunda Guerra Mundial'', Gracias a que en Holanda se conservaron unos registros excelentes, fue posible identificar las cohortes que estuvieron expuestas a la inanici6n en diferentes momentos de la gestaci6n y compararlas entre si y con un grupo no expuesto. Como se ha comentado anteriormente en este capitulo, en el segundo tipo de estudio de cohortes se identifica un grupo antes de que cualquiera de sus miembros resulte expuesto 0 antes de que se hay a identificado la exposici6n. Por ejemplo, los lactantes nacidos durante una unica semana de 1946 en Gran Bretana fueron seguidos hasta la infancia y mas tarde hasta la vida adulta. El Collaborative Perinatal Study, que se inici6 en Estados Unidos en la decada de 1950, fue un estudio de cohortes multicentrico en el que se siguieron mas de 58.000 ninos desde el nacimiento hasta los 7 anosv, Aunque los conocimientos que pueden adquirirse con este ti120de estudios son muy atractivos, surgen varias preguntas de dificil respuesta cuando se conciben unos estudios de cohortes infantiles tan amplios y cuando se planifica un seguimiento tan prolongado. Algunas de las preguntas son las siguientes: 1. LEnque momenta se deben identificar los individuos de la cohorte por primera vez? Cuando se inicia una cohorte al nacer y luego se sigue (fig. 9-10), los datos sobre las exposiciones prenatales se pueden obtener de forma retrospectiva mediante la anamnesis y los registros pertinentes. Por tanto, algunos estudios de cohortes se han comenzado en el periodo prenatal, la primera vez que se diagnostica el embarazo. Sin embargo, incluso de este modo es posible que los datos preconcepcionales y periconcepcionales que pueden ser necesarios para responder a ciertas preguntas s6lo se logren obtener de forma retrospectiva. Por tanto, es deseable contar con una cohorte iniciada en el momenta de la concepci6n (fig. 9-11) para responder a muchas preguntas, porque permite la recopilaci6n simultanea de datos acerca de la concepci6n y de las primeras fases del embarazo. Sin embargo, esto suele ser un desafio dificil desde el punto de vista logistico y caro. 2. LLacohorte deberia constituirse a partir de un centro 0 de varios centros, 0 deberia ser una muestra nacional elaborada con la intenci6n de que fuese representativa de la poblaci6n nacional? LLos
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA IDENTIFICAR UNA COHORTE COMPUESTA POR:
LACTANTES EM EL MOMENTO DEL NACIMIENTO
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .• IDENTIFICAR UNA COHORTE COMPUESTA POR:
·········_···7
••••••••••••••••••••••• A
Y
LACTANTES SJLN EVIDENCI DE EXPOSICION PREVIA EN EL EMBARAZO
-----------/---::s;;::------------
ASIGNACION NO ALEATORIA
ASIGNACION NQ ALEATORIA
iLACTANTES CON EVIDENCIA DE EXPOSICION PREVIA EN EL EMBARAZO
MUJERES EN EL MOMENTO DE LA CONCEPCION
LACTANTEs__s_[N EVIDENCIA EXPOSICION PERICONCEPCI NAL 0 DURANTE EL EMBARA
A CONTfNUACJ(jN, OETERMINAR.
MQ DESARROlLO DE ENFERMEDAD
DE
ENFERMEDAD
DESA:OlLOj
DESARFlOlLO
ENFERMEDAD]
DE ENFERMEDAD
Figura 9-10. Disefio de un estudio de cohortes para mves-
Figura 9-11. Disefio de un estudio de cohortes para mves-
tigar los efectos de exposiciones durante el embarazo sobre las enfermedades a 10 largo de la vida: estudio iniciado al nacer.
tigar los efectos de exposiciones durante el embarazo sobre las enfermedades a 10 largo de la vida: estudio iniciado en el momenta de la concepcion.
resultados de los estudios basados en la cohorte podran generalizarse ampliamente s6lo si la cohorte se obtiene a partir de una muestra nacional? 3. LDurante cuanto tiempo se debe seguir una cohorte? Eaton inst6 a que una cohorte se deberia establecer en el momenta de la concepci6n y seguirse hasta la vida adulta 0 hasta el fallecimiento", Este enfoque ayudaria a probar la hip6tesis de Barker referente a los origenes precoces de muchas enfermedades cr6nicas. 4. 'lQue y cuantas hip6tesis deben probarse en la cohorte que se constituira? Un problema l?rinci~l asociado con el seguimiento a largo plazQ de grand@s cohortes es que, cuando la cohorte se ha constituido y seguido durante varios anos, las hip6tesis que dieron lugar originariamente a la creaci6n de la cohorte puede que ya no tengan suficiente interes 0 relevancia porque el conocimiento cientifico y sanitario ha cambiado con el tiempo. Por otra parte, a medida que los nuevos conocimientos dan lugar a nuevas hip6tesis y a preguntas que no se habian previsto inicialmente cuando se inici6 el estudio, puede que los datos sobre las variables necesarias para poner a prueba estas nuevas hip6tesis y para responder a estas nuevas preguntas no esten disponibles en los datos recopilados en un principio.
POSIBLES SESGOS EN LOS ESTUDIOS DE COHORTES Al realizar estudios de cohortes se deben evitar 0 tener en cuenta los sesgos que pueda haber. Otros comentarios adicionales sobre los sesgos en relaci6n con los estudios de casos y controles se presentan en el capitulo 10 (pag. 192) y en relaci6n con las inferencias causales, en el capitulo 15 (pags. 262-266).Las terminologias utilizadas para muchos sesgos a menudo se superponen; en aras de la claridad, hay dos categorias principales que suelen usarse: sesgo de selecci6n y sesgo de informaci6n.
Sesgos de selecclon Como se ha comentado en relaci6n con los ensayos clinicos, la ausencia de participaci6n y la falta de respuesta pueden introducir sesgos significativos que pueden complicar la interpretaci6n de los hallazgos del estudio. Del mismo modo, la perdida durante el seguimiento puede ser un grave problema: si las personas con la enfermedad se pierden de forma
expuesto y no de interpretar.
Sesgos de informacion 1. Si la calidad y la cantidad de la informaci6n obtenida son diferentes para las personas expuestas y para las no expuestas, se puede introducir un sesgo significativo. Esto es muy probable que ocurra en los estudios de cohortes hist6ricos, en los que la informaci6n se 0btiene a partir de los registros previos. Como ya se coment6 en relaci6n con los ensayos clinicos, en cualquier estudio de cohortes es esencial que la calidad de la informaci6n obtenida sea comparable tanto en las personas expuestas como en las no expuestas. 2. Si la persona que decide si la enfermedad se ha desarrollado en cada sujeto tambien sabe si dicho sujeto estuvo expuesto, y si esa persona conoce la hip6tesis que se esta probando, el criterio de esa persona en cuanto a si la enfermedad se ha desarrollado puede estar sesgado por ese conocimiento. Este problema puede resolverse mediante el enmascaramiento de la persona que realiza la evaluaci6n de la enfermedad y tambien determinando si esta persona conocia, en realidad, el estatus de exposici6n de cada sujeto.
Capitulo 9 Estudios de cohortes 3. Al igual que en cualquier estudio, si los epidemi6logos y estadisticos que analizan los datos tienen prejuicios firmes, pueden introducir involuntariamente sus sesgos en el analisis de los datos y en la interpretaci6n de los hallazgos del estudio.
i,CUANDO SE REQUIERE UN ESTUDIO DE COHORTES? En la figura 9-12A-C se revisan los pas os basicos de un estudio de cohortes, comenzando con la identificaci6n de un grupo expuesto y de otro no expuesto (fig. 9-12A).A continuaci6n se determina la incidencia, tanto en el grupo expuesto como en el no expuesto (fig. 9-12B).Si la exposici6n se asocia con la enfermedad, seria previsible encontrar una mayor incidencia de la enfermedad en el grupo expuesto que en el no expuesto, como se muestra esquematicamente en la figura 9-12C.
COMENZAR CON:
PERSONAS EXPUESTAS
PERSONAS NO EXPUESTAS
y
A PERSONAS
EXPUESTAS I'\.
PE.RSONAS
y
NO EXPUES'TAS
•
A CONTINUACION1
DETERMINAR EL DESARROLLO D.EENFIiifMEDAD: p---..:;........... DESARROLLO DE ENFERMEDAD
NQ
DESARROLLO DE ENFERMEDAD
DESARROLLO
DE ENFERMEDAD
I'iQ DESARROLLO DE ENFERMEDAD
B SI LA EXPOSICI6N~[SE ASOCIA CON ENFERMEDAD, SERiA PREVISIBLE OBSERVAR:
PERSONAS EXPUESTAS
v
PERSONAS NO EXPUESTAS
NU
ESARROLL DE NFERMEDA
ESARROLL DE NFERMEDA
c Figura 9-12. Disefio de un estudio de cohortes. A, Inicio con los grupos expuesto y no expuesto. B, Determinacion del desarrollo de enfermedad en ambos grupos. C, Hallazgos previstos si la exposicion se asocia a enfermedad.
Es evidente que para llevar a cabo un estudio de cohortes, se debe tener una cierta idea de que exposiciones se sospechan como posibles causas de una enfermedad y, por tanto, vale la pena investigar. En consecuencia, un estudio de cohortes esta indicado cuando una evidencia adecuada sugiere una asociaci6n de la enfermedad con una cierta exposici6n 0 exposiciones (evidencia obtenida a partir de 0bservaciones clinicas 0 bien de estudios de casos y controles 0 de otro tipo). Debido a que los estudios de cohortes a menudo implican el seguimiento de las poblaciones durante un periodo prolongado, el enfoque de cohortes es especialmente atractivo cuando se puede minimizar la deserci6n (perdidas durante el seguimiento) de la poblaci6n estudiada. En consecuencia, tales estudios suelen ser mas faciles de llevar a cabo cuando el intervalo entre la exposici6n y el desarrollo de la enfermedad es corto. Un ejemplo de una asociaci6n en la que el intervalo entre la exposici6n y el resultado es corto es la relaci6n entre la infecci6n por rubeola durante el embarazo y el desarrollo de malformaciones congenitas en la descendencia.
CONCLUSION Hay varios aspectos que pueden hacer que el diseno de cohortes sea ROCO practice. A menudo no existe una eviQIencias6li(ia IDarajustificar la elaboraci6n de un estudio extenso y costoso que evalue a fondo el papel de un factor de riesgo especifico en la etiologia de una enfermedad. Incluso si se dispone de tal evidencia, a menudo no se puede identificar una cohorte de personas expuestas y no expuestas. En general, no existen registros anteriores apropiados u otras fuentes de datos que permitan llevar a cabo un estudio de cohortes retrospectivo; como resultado, se requiere un estudio prolongado debido a la necesidad de un seguimiento largo de la poblaci6n despues de la exposici6n. Ademas, muchas de las enfermedades que son de interes hoy en dia tienen una incidencia muy baja. Por tanto, se deben reclutar cohortes muy extensas en un estudio para garantizar que aparezcan suficientes casos al final del periodo de estudio con el fin de lograr que el analisis y las conclusiones tengan validez. A la vista de estos aspectos, a menudo se necesita un planteamiento distinto a un diseno de cohortes y que pueda superar muchas de estas dificultades. En el capitulo 10 se presenta un diseno de estudio de este tipo (estudio de casos y controles y otros disenos de estudios que se utilizan cada vez mas). En los capitulos 11 y 12 se comenta el uso de estos disenos de estudios en la estimaci6n del aumento del riesgo asociado a una exposici6n, mientras que las caracteristicas de los estudios de cohortes y de casos y controles se revisan en el capitulo 13.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
BIBLIOGRAFiA 1.
Kannel WE: CHD risk factors: A Framingham Study update. Hosp Pract 25:93-104,1990. 2. Cowan LD, Gordis L, Tonascia JA, et a1: Breast cancer incidence in women with progesterone deficiency. Am J Epidemio1 114:209-217,1981. 3. Barker DJP, . Fetal and Infant Origins of Adult Disease. London, 1992, BMJ Books. 4. Yoshimoto Y, Kato H, Schull WI: Cancer risk among in utero exposed survivors: A review of 45 years of study of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. J Radiat Res (Tokyo)
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 9 1. En los estudios de cohortes sobre el papel de un factor del que se sospecha su implicaci6n en la etiologia de una enfermedad, es esencial que: a. Haya el mismo numero de personas en los dos grupos del estudio. b. Al comienzo del estudio, las personas con la enfermedad y las personas sin ella presenten el mismo riesgo de tener el factor. c. El grupo de estudio con el factor y el grupo de estudio sin el sean representativos de la poblaci6n general. d. Los grupos expuesto y no expuesto s~metiQos a estudio sean 10 mas similares posible en 10 que respecta a los posibles factores de confusi6n. e. by c. 2. lCual de los siguientes aspectos no es una ventaja de un estudio de cohortes prospectivo? a. Suele ser mas barato que un estudio de casos y controles. b. Puede realizarse una medici6n precisa de la exposici6n. c. Se pueden calcular las tasas de incidencia. d. El sesgo de recuerdo se minimiza en comparaci6n con un estudio de casos y controles. e. Se pueden estudiar simultaneamente muchos resultados de la enfermedad. 3. Los estudios de cohortes retrospectivos se caracterizan por todo 10 siguiente excepto: a. Los grupos de estudio son el grupo expuesto y el no expuesto. b. Se pueden calcular las tasas de incidencia. c. El tamano muestral requerido es menor que el necesario para un estudio de cohortes prospectivo. d. El tamano muestral requerido es similar al necesario para un estudio de cohortes prospectivo. e. Son utiles para exposiciones raras.
4. Un problema principal debido ala falta de asignaci6n aleatoria en un estudio de cohortes es: a. La posibilidad de que la enfermedad este causada por un factor que condujo a la exposici6n en lugar de por la propia exposici6n. b. La posibilidad de que una mayor proporci6n de personas del estudio puede haber estado expuesta. c. La posibilidad de que una menor proporci6n de personas del estudio puede haber estado expuesta. d. El hecho de que, sin una asignaci6n aleatoria, el estudio puede requerir mas tiempo para llevarse •
a cabo.
•
e. El cruce de grupos planificado es mas probable. 5. En un estudio de cohortes, la ventaja de comenzar seleccionando una poblaci6n definida para su estudio antes de que cualquiera de sus miembros se exponga, en lugar de comenzar por seleccionar a los individuos expuestos y no expuestos, es que: a. El estudio se puede completar con mayor rapidez. b. Se pueden estudiar varios resultados de forma simultanea. c. Se pueden estudiar varias exposiciones de forma simultanea. d. La realizaci6n del estudio sera mas barata. e. ayd.
Estudios de casos y controles y otros diseiios de estudio • Describir el diseno de los estudios de casos y controles, incluida la selecci6n de casos y controles. • Comentar los posibles sesgos de selecci6n en los estudios de casos y controles. .1 Explicar los sesgos de informaci6n en los estudios de casos y controles, incluidas las limitaciones del recuerdo y el sesgo de recuerdo. • Describir otros problemas de los estudios de casos y controles, como el emparejamiento y el uso de controles multiples. • Exponer otros disenos de estudio, como los disenos anidados y los estudios con cruce de casos, eco16gicos y transViersales. Suponga que usted es un clinico y ha visto a algunos pacientes con cierto tipo de cancer, casi todos los cuales refieren que han estado expuestos a una sustancia quimica en concreto. Usted plantea la hip6tesis de que la exposici6n se relaciona con el riesgo de desarrollar este tipo de cancer. 2,Quehabria que hacer para confirmar 0 refutar su hip6tesis? Consideremos dos ejemplos de la vida real:
A principios de la decada de 1940, Alton Ochsner, un cirujano de Nueva Orleans, obseroo que la praciica totalidad de los pacientes a quienes operaba por un cancer de pulmon tenian antecedentes de tabaquismol. Aunque en la actualidad esta relacion se acepta y es bien conocida, era algo relativamente nuevo y polemico en el momenta en el que Ochsner hizo su obseroacion. £1 planieo la hipoiesis de que el tabaquismo se relacionaba con el cancer de pulmon. 2 Era oalida esta conclusion basdndose solo en sus observaciones en los casos de cancer de pulmon? He aqui un segundo ejemplo:
De nuevo en la decada de 1940, Sir Norman Gregg, un oftalmologo australiano, obseroo a una serie
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de lactantes y runos pequeiios en su consulta ofialmologica que presentaban una forma in usual de cataraias-, Gregg adoirtio que durante la etapa fetal de estos niiios se produjo un brote de rubeola. Sugiru) que habia una asociacion entre la exposicum a la rubeola prenatal y el desarrollo de las caiaratas inhabituales. Hay que tener en cuenta que en ese momenta no se sabia que un virus pudiera ser ieraiogenico. Por tanto, Gregg planieo su hipoiesis basdndose tan solo en los datos observacionales, el equivalente a los datos de la prdciica ambulatoria o clinica actual. Ahora supongamos que Gregg hubiese observado que el 90% de estos lactantes habian pasado su etapa tetal-duJ;ante el brote de rubeola. zHabria estado justificado conc1uir que la rubeola se asociaba con las cataratas? Es evidente que la respuesta es no. Aunque tal observaci6n hubiese sido interesante, habria sido dificil interpretarla sin los datos de un grupo de comparaci6n de nines sin cataratas. Es posible, por ejemplo, que el 90% de todas las madres de aquella comunidad, tanto las de los nines con cataratas como las de los ninos sin cataratas, hubiesen estado embarazadas durante el brote de rubeola. En tal caso, el antecedente de la exposici6n no seria diferente para las madres de nines con cataratas y para las de los controles. Por tanto, la cuesti6n era si la prevalencia de la exposici6n a la rubeola (es decir, haber pasado la etapa fetal durante el brote) era mayor en los nines con cataratas que en un grupo de nines sin cataratas. Para determinar la relevancia de tales observaciones en un grupo de casos, se necesita un grupo de comparaci6n 0 control. Sin una comparaci6n de este tipo, las observaciones de Ochsner 0 de Gregg s6lo constituirian una serie de casos. Las observaciones habrian sido intrigantes, pero no habria sido posible extraer ninguna conclusi6n sin observaciones comparativas en una serie de controles. La comparaci6n es un componente esencial de la investigaci6n epidemiol6gica y se ejemplifica bien en el diseno de los estudios de casos y controles.
189
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
SIN EXPOSICION
SIN EXPOSICI6N
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
TABLA 10-1. Diseiio de los estudios de caso s y controles En primer lugar, seleccionar
TIENEN LA ENFERMEDAD
till IENEN LA ENFERMEDAD
«CASOS»
Casos (con la enfermedad)
«CONTROLES»
Figura 10-1. Disefio de un estudio de casos y controles.
....
DISENO DE UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES En la figura 10-1 se muestra el diseno de un estudio de casos y controles. Para analizar la posible relaci6n de una exposici6n a una determinada enfermedad, se identifica un grupo de personas con la enfermedad (denominadas casos) y, a efectos de comparaci6n, un grupo de personas sin ella (denominadas controles). Se determina cual es la proporci6n de los casos con y sin exposici6n, asi como la proporci6n de los controles con y sin exposici6n. En el ejemplo de los nines con cataratas, los casos sedan los ninos con cataratas y los controles sedan los nines sin cataratas. Para cada nino, a continuaci6n seria necesario determinar si la madre estuvo expuesta 0 no a la rubeola durante el embarazo de ese nine. Es • previsible que, si la exposici6n (rubeola) se relaciona en realidad con la enfermedad (cataratas), la prevalencia del antecedente de exposici6n entre los casos (ninos con cataratas) sera mayor que entre los controles (ninos sin cataratas). Por tanto, en un estudio de casos y controles, si existe una asociaci6n de una exposici6n con una enfermedad, la prevalencia del antecedente de exposici6n debe ser mayor en las personas que tienen la enfermedad (casos) que en las que no la tienen (controles). En la tabla 10-1 se muestra un esquema hipotetico de c6mo se lleva a cabo un estudio de casos y controles. Se comienza seleccionando los casos (con enfermedad) y los controles (sin enfermedad) y luego se mide la exposici6n en el pasado mediante entrevistas y con una revisi6n de las historias clinicas 0 de los registros de empleados, 0 bien de los resultados de analisis quimicos o bio16gicos de la sangre, la orina 0 los tejidos. Si la exposici6n es dicot6mica, es decir, si se ha producido (si) 0 no se ha producido (no), se puede realizar una distribuci6n en cuatro grupos: hay a casos que fueron expuestos y c casos que no fueron expuestos. Del mismo modo, hay b controles que fueron expuestos y d controles que no fueron expuestos. Por tanto, el numero total de casos es (a + c) y el numero total de controles es (b + d). Si la exposici6n se asocia con la enfermedad, es de esperar que la proporci6n de los casos que
A continuaci6n,
medir la exposici6n
a
Con exposici6n previa Sin exposici6n previa Total Proporciones con exposicion previa
fueron expuestos,
a+c
previa
c
b d
a+c
b+d
a a+c
--
(_a_)
Con troles (sin la enfermedad)
b b+d
--
sea mayor que la proporci6n
de los controles que fueron expuestos,
(_b_J. b+d
En la tabla 10-2 se presenta un ejemplo hipotetico de un estudio de casos y controles. Se esta llevando a cabo un estudio de casos y controles para ver si el tabaquismo se relaciona con la arteriopatia coronaria~AC~. Se empieza con 200 personas que tienen AC ecasos) y -se cCHllpuraNcon 400 personas sin AC (controles). Si existe una relaci6n entre el tabaquismo y la AC, seria de prever que una mayor proporci6n de los casos de AC que de los controles hubiesen sido fumadores (expuestos). Supongamos que se observa que, de los 200 casos de AC, 112 eran fumadores y 88 eran no fumadores. De los 400 controles, 176 eran fumadores y 224 eran no fumadores. Por tanto, e156% de los casos de AC eran fumadores, en comparaci6n con el 44% de los controles. Este calculo es s6lo un primer paso. Los calculos adicionales para determinar si existe 0 no una asociaci6n de la exposici6n con la enfermedad se describiran en los capitulos 11 y 12. Este capitulo se centra en los aspectos del diseno de los estudios de casos y controles.
TABLA 10-2. Ejemplo htpotetlco de un estudio de casos y controles sobre la arteriopatia coronaria (AC) y el tabaquismo Casos de AC
Fuman cigarrillos No fuman cigarrillos Total % de fumadores
112 88 200 56
Controles
176 224 400 44
Capitulo
10 Estudios
de casos y controles
y otros disenos de estudio
A modo de inciso, resulta interesante observar que, si se usan s6lo los datos de un estudio de casos y controles, no es posible estimar la prevalencia de la enfermedad. En este ejemplo, habia 200 casos y 400 controles, pero esto no implica que la prevalencia
TABLA 10-3. Antecedentes de consumo de edulcorantes artificiales en casos y controles de cancer de vejiga
sea del 33%, 0 ( 200 ).La decisi6n sobre el numero v200 + 400
Consumo de edulcorantes artificiales
de controles que se deben seleccionar por caso en un estudio de casos y controles esta en manos del investigador y no refleja la prevalencia de la enfermedad en la poblaci6n. En este ejemplo, el investigador podna haber seleccionado 200 casos y 200 controles (1 control por cada caso), 0 200 casos y 800 controles (4 controles por cada caso). Debido a que la proporci6n de toda la poblaci6n de estudio que corresponde a casos se determina por la proporci6n de controles por caso y a que esta proporci6n es determinada por el investigador, es evidente que no refleja la verdadera prevalencia de la enfermedad en la poblaci6n en la que se lleva a cabo el estudio. Uegados a este pun to, se debe hacer hincapie en que el sella distintivo del estudio de casos y controles es que comienza con personas que tienen la enfermedad (casos) y las compara con personas sin la enfermedad (controles). Esto contrasta con el diseno de un estudio de cohortes (se comenta en el cap. 9), que comienza con un grupo de per:sonas eiXp'uesfasy las compara con un grupo no expuesto. Algunas personas tienen la impresi6n err6nea de que la distinci6n entre los dos tipos de diseno de estudio es que los estudios de cohortes son anter6grados y los estudios de casos y controles son retr6grados. Esta distinci6n no es correcta; de hecho, es desafortunado que se haya utilizado el termino retrospectivo para los estudios de casos y controles, ya que este termino implica incorrectamente que la cronologia es la caracteristica que distingue el diseno de casos y controles del diseno de cohortes. Como se mostr6 en el capitulo anterior, un estudio de cohortes retrospectivo tambien utiliza datos obtenidos en el pasado. Por tanto, la cronologia no es la caracteristica que distingue a un estudio de casos y controles de uno de cohortes. Lo que distingue a ambos disenos de estudio es si el estudio se inicia con personas enfermas y no enfermas (estudio de casos y controles) 0 con personas expuestas y no expuestas (estudio de cohortes). En la tabla 10-3 se presentan los resultados de un estudio de casos y controles sobre la utilizaci6n de edulcorantes artificiales y el cancer de vejiga. En este estudio se incluyeron 3.000 casos de cancer de vejiga y 5.776 controles sin cancer de vejiga. LPor que se us6 ese numero inusual de controles? La explicaci6n mas probable es que la investigaci6n previera dos controles por caso (6.000 controles) y que algunos de
Alguna vez Nunca Total
Casos
1.293 1.707 3.000
Controles
2.455 3.321 5.776
De Hoover RN, Strasser PH: Artificial sweeteners and human bladder cancer: Preliminary results. Lancet 1:837-840, 1980.
los controles no participasen. De los 3.000 casos, 1.293 habian utilizado edulcorantes artificiales (43,1%), Y de los 5.776 controles, 2.455 los habian utilizado (42,5%). Las proporciones son muy similares y los investigadores de este estudio no confirmaron los hallazgos que se habian descrito en estudios con animales, que habian causado una gran controversia y ternan implicaciones politicas considerables en cuanto a regulaci6n gubernativa. Uno de los primeros estudios sobre el tabaquisrno :M el cancer de pulm6n fue llevado a cabo por Sir Richard -Doll (1912-2005) y Sir Austin Bradford Hill (1897-1991). Doll fue un epidemi6logo de fama internacional y Hill fue un estadistico y epidemi6logo famoso que desarro1l6 las directrices «de Bradford Hill» para evaluar si una asociaci6n observada es causal}. Estos dos investigadores fueron nombrados caballeros por su trabajo cientifico en epidemiologia y bioestadistica. En la tabla 10-4 se presentan los datos de su estudio de 1.357 varones con cancer de pulm6n y 1.357 controles de acuerdo con el numero medio de cigarrillos fumados al dia en los 10 anos anteriores a la enfermedad actual+ Se observa que hay menos fumadores empedernidos entre los controles y muy pocos no fumadores entre los casos de cancer de pulm6n, un hallazgo muy sugestivo de una asociaci6n entre el tabaquismo y el cancer de pulm6n. A diferencia del ejemplo anterior, la exposici6n en este estudio no es una simple dicotomia (expuestos 0 no expuestos), sino que los datos de exposici6n se estratifican mas en terminos de dosis, medida por el numero de cigarrillos fumados al dia. Debido a que muchas de las exposiciones ambientales que suscitan preocupaci6n en la actualidad no son de tipo todo o nada, la posibilidad de realizar un estudio y un analisis que tenga en cuenta la dosis de la exposici6n es fundamental.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
TABLA 10-4. Distribuci6n de 1.357 varones con cancer de pulm6n y de un grupo control de varones sequn el ruimero medio de cigarrillos fumados diariamente durante los 10 anos anteriores al comienzo de la enfermedad actual Media diarios
de
cigarrillos
0 1-4 5-14 15-24 25-49 50+ Total
Pacientes con Grupo cancer de pulm6n control
7
61
55 489 475 293 38 1.357
129 570 431 154 12 1.357
De Doll R, Hill AB: A study of the aetiology of carcinoma of the lung. BMJ 2:1271-1286,1952.
SESGOS POTENCIALES EN LOS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Sesgo de selecci6n
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
especifiquen cuidadosamente iniciar el estudio.
por escrito antes de
Un aspecto importante en los estudios de casos y controles es si se deben incluir los casos incidentes de una enfermedad (casos recien diagnosticados) 0 los casos prevalentes de la enfermedad (personas que pueden haber tenido la enfermedad durante algun tiempo). El problema cuando se usan los casos incidentes es que a menudo hay que esperar a que se diagnostiquen nuevos casos, mientras que si se emplean los casos prevalentes, que ya han sido diagnosticados, suele disponerse de un mayor numero de casos para el estudio. Sin embargo, a pesar de esta ventaja practica de la utilizaci6n de casos prevalentes, en general es preferible utilizar los casos incidentes de la enfermedad en los estudios de casos y controles sobre la etiologia de la enfermedad. La raz6n es que cualquier factor de riesgo que se pueda identificar en un estudio en el que se usan casos prevalentes puede estar relacionado mas con la supervivencia a la enfermedad que con el desarrollo de la misma (incidencia). Si, por ejemplo, la mayoria de las personas que desarrollan la enfermedad fallecen poco despues del diagn6stico, estaran infrarrepresentadas en un estudio que utilice casos prevalentes, y un estudio de este tipo es mas probable que incluya los supervivientes a largo plazo. Esto consUso de casos incidentes
0
prevalentes.
•
Fuentes de los casas En un estudio de casos y controles, los casos se pueden seleccionar a partir de varias fuentes, como los pacientes hospitalizados, los pacientes de consultas medicas 0 los pacientes de una clinica. Muchas comunidades mantienen registros de pacientes con ciertas enfermedades, como el cancer, y estos registros pueden servir como fuentes valiosas de los casos de este tipo de estudios. Hay varios problemas que deben tenerse en cuenta al seleccionar los casos para un estudio de casos y controles. Si los casos se seleccionan a partir de un solo hospital, cualquier factor de riesgo que se identifique puede ser exclusivo de ese hospital debido a los patrones de derivaci6n 0 a otros factores, y puede que los resultados no sean generalizables a todos los pacientes con la enfermedad. Por tanto, si se van a utilizar los casos hospitalizados, es deseable seleccionar los casos de varios hospitales de la comunidad. Ademas, si el hospital del que se obtienen los casos es un centro de atenci6n terciaria, donde se ingresan selectivamente pacientes gravemente enfermos, cualquier factor de riesgo identificado en el estudio puede que s6lo sea un factor de riesgo en personas con formas graves de la enfermedad. En cualquier caso, es esencial que en los estudios de casos y controles, al igual que en los ensayos clinicos, los criterios de elegibilidad se
no representativo puede que no sea una caracteristica general de todos los pacientes con la enfermedad, sino s6lo de los supervivientes. Incluso si se incluyen s6lo los casos incidentes (pacientes que han sido diagnosticados recientemente de la enfermedad) en un estudio de casos y controles, se estara excluyendo a cualquier paciente que pueda haber fallecido antes de que se hiciese el diagn6stico. No hay una soluci6n facil a este problema 0 a otros problemas de la selecci6n de casos, pero es esencial que estas cuestiones se tengan en cuenta cuando al final se interpreten los datos y se extraigan conclusiones del estudio. En ese momento, es fundamental tener en cuenta los posibles sesgos de selecci6n que se pueden haber introducido por el diseno del estudio y por la manera en que se llev6 a cabo este, Se/ecci6n de los contro/es En 1929, Raymond Pearl, profesor de bioestadistica de la Johns Hopkins University, en Baltimore, Maryland, llev6 a cabo un estudio para probar la hip6tesis de que la tuberculosis protege contra el cancers. A partir de 7.500 autopsias consecutivas en el Johns Hopkins Hospital, Pearl identific6 816 casos de cancer. A continuaci6n, seleccion6 un grupo control de 816 sujetos en quienes se habian realizado autopsias en la Johns
Capitulo
10 Estudios
de casos y controles
TABLA 10-5. Resumen de los datos del estudio de Pearl sobre cancer y tuberculosis Casos Controles (con cancer) (sin cancer)
Numero total de autopsias Numero (%) de autopsias con tuberculosis
816 54 (6,6)
816 133 (16,3)
De Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hyg 9:97-159, 1929.
Hopkins University y determin6 los porcentajes de los casos y de los controles en los que se encontraron signos de tuberculosis en la autopsia. Los hallazgos de Pearl se presentan en la tabla 10-5. De las 816 autopsias correspondientes a pacientes con cancer, 54 presentaban tuberculosis (6,6%), mientras que de los 816 controles sin cancer, 133 teruan tuberculosis (16,3%). A partir del hallazgo de que la prevalencia de la tuberculosis era considerablemente mayor en el grupo control (ausencia de signos de cancer) que en el grupo de casos (diagn6stico de cancer), Pearl lleg6 a la eOllelusion tie que la tuberculosis tuvo un efecto antagonista 0 protector contra el cancer. lEstaba justificada la conclusi6n de Pearl? La respuesta a esta pregunta depende de la idoneidad de su grupo control. Si la prevalencia de la tuberculosis en los pacientes sin cancer hubiese sido similar a la de todas las personas que no padecen cancer, su conclusi6n seria valida, Pero ese no fue el caso. En el momento del estudio, la tuberculosis era una de las principales razones de hospitalizaci6n en el Johns Hopkins Hospital. Por tanto, 10que Pearl habia hecho de forma inadvertida al escoger el grupo control sin cancer fue seleccionar un grupo en el que muchos de los pacientes habian sido diagnostic ados y hospitalizados por tuberculosis. Pearl crey6 que la tasa de tuberculosis del grupo control representaria el nivel de tuberculosis esperado en la poblaci6n general; pero, debido a la forma en la que seleccion6 a los controles, estes procedian de un grupo donde los pacientes con tuberculosis eran muy abundantes, 10 que no representaba a la poblaci6n general. En realidad, Pearl ta estaba comparando la prevalencia de la tuberculosis en 's. o g un grupo de pacientes con cancer con la prevalencia -0 ~ de la tuberculosis en un grupo de pacientes en el que ;..; .~ muchos ya habian sido diagnostic ados de tuberculosis. Es evidente que su conclusi6n no estaba justificada © basandose en estos datos.
£
y otros disenos de estudio
lC6mo podna haber superado Pearl este problema en su estudio? En lugar de comparar a los pacientes con cancer con un grupo seleccionado de entre todos los otros pacientes de autopsias, podna haber comparado a los pacientes con cancer con un grupo de pacientes ingresados por algun diagn6stico especifico distinto al cancer (que no fuese la tuberculosis). De hecho, Carlson y Be1l6repitieron el estudio de Pearl, pero comparando los pacientes que fallecieron por cancer con los pacientes que fallecieron por una cardiopatia en el Johns Hopkins Hospital. Estos autores no encontraron diferencias en la prevalencia de tuberculosis en la autopsia entre ambos grupos. (Sin embargo, resulta interesante senalar que, a pesar de las limitaciones metodo16gicas del estudio de Pearl, el bacilo de Calmette-Cuerin [BCG], una vacuna contra la tuberculosis, se utiliza hoy en dia como una forma de inmunoterapia en varios tipos de cancer.) El problema con el estudio de Pearl ejemplifica la dificultad existente a la hora de seleccionar los controles apropiados para los estudios de casos y controles. Este es uno de los problemas mas complejos de la epidemiologia. La dificultad es la siguiente: si se lleva a cabo un estudio de casos y controles y se observa una mayor exposici6n en los casos que en los controles, seria deseable poder concluir que existe una asociaci6n entre la e}q~osici6ny la enfermedad en cuesti6n. La forma en que se seleeciollan los controles es un determinante esencial de si tal conclusi6n es valida, Un problema conceptual fundamental relacionado con la selecci6n de los controles es si estes deben ser similares a los casos en todos los aspectos salvo en tener la enfermedad en cuesti6n 0 si deben ser representativos de todas las personas sin la enfermedad en la poblaci6n de la cual se han seleccionado los casos. Esta pregunta ha suscitado un amplio debate, pero, en realidad, no se suelen conocer las caracteristicas de las personas sanas en la poblaci6n de la cual se seleccionan los casos, debido a que puede que la poblaci6n de referencia no este bien definida. Consideremos, por ejemplo, un estudio de casos y controles en el que se usan casos hospitalizados. El objetivo es identificar la poblaci6n de referencia que es la fuente de los casos de manera que se pueda 0btener una muestra de esta poblaci6n de referencia para seleccionar los controles. Por desgracia, por 10 general no es facil o no es posible identificar esta poblaci6n de referencia para los pacientes hospitalizados. Los pacientes ingresados en un hospital pueden proceder del vecindario circundante, pueden vivir mas lejos en la misma ciudad o pueden, a traves de un proceso de derivaci6n, venir de otra ciudad u otro pais. Con estas circunstancias, es casi imposible definir una poblaci6n especifica de referencia a partir de la cual se 0btienen los casos y de la que se podrian seleccionar los controles. No obstante, se quiere
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
el estudio si sabe que su amigo intima tambien esta participando. No obstante, este metoda de selecci6n de controles tambien presenta inconvenientes. Un control de tipo amigo intima obtenido de esta manera puede ser similar al caso en cuanto a edad y a muchas otras caracteristicas demograficas y sociales. Un problema resultante puede ser que los controles Fuentes de los controles. Los controles se pueden tal vez sean muy similares a los casos en 10 que resseleccionar a partir de personas no hospitalizadas que pecta a muchas variables, incluidas las que se estan viven en la comunidad 0 a partir de pacientes hospitaliinvestigando en el estudio. En ocasiones, sin embargo, zados por enfermedades distintas de aquella por la que puede ser util seleccionar como control a la pareja 0 fueron ingresados los casos. a un hermano; un hermano puede proporcionar un Uso de personas no hospitalizadas como contro/es. Los cierto control sobre las diferencias geneticas entre los casos y los controles. controles no hospitalizados pueden seleccionarse de varias fuentes de la comunidad. Idealmente, se podria Uso de pacientes hospitalizados como contro/es. Los seleccionar una muestra probabilistic a de la poblaci6n pacientes hospitalizados a menudo se seleccionan como total, pero, en la practica, esto pocas veces es posible. controles debido a que son una «poblaci6n cautiva» y Otras fuentes son los listados escolares, listados de serestan claramente identificados, por 10 que deberia ser vicios selectivos y listados de las comparuas de seguros. relativamente mas barato realizar un estudio usando diOtra opci6n es seleccionar, como control para cada chos controles. Sin embargo, como se acaba de comencaso, un residente de un area definida, como el vecintar, son una muestra de una poblaci6n de referencia mal dario en el que vive el caso. Estos cantroles vecinos se definida que por 10 general no puede caracterizarse. han utilizado durante muchos anos, En esta estrategia, Ademas, los pacientes hospitalizados difieren de las los entrevistadores son instruidos para identificar el personas de la comunidad. Por ejemplo, se sabe que la hogar de un caso como punto de partida, y desde alli prevalencia del tabaquismo es mayor en los pacientes se desplazan andando un determinado numero de casas hospitalizados que en los residentes de la comunidad; en una direcci6n concreta y buscan el prim~r hogar que contiene un control elegible. No oHstante, debicro a los crecientes problemas de seguridad en las zonas urbanas de Estados Unidos, mucha gente ya no abre sus Dado que no suele ser posible caracterizar a la popuertas a los entrevistadores. En muchos otros paises, blaci6n de referencia de la que proceden los casos hossin embargo, en especial en los paises en vias de desapitalizados, resulta atractivo desde el punto de vista rrollo, la estrategia de puerta a puerta para la obtenci6n conceptual comparar los casos hospitalizados con los de los controles puede ser ideal. controles hospitalizados de un mismo centro, ya que Debido a las dificultades existentes en muchas ciuse supone que tienden a proceder de la misma pobladades de Estados Unidos para obtener los controles ci6n de referencia (fig. 10-2); es decir, cualquier factor vecinos utilizando la estrategia de puerta a puerta, un de selecci6n presente en el sistema de derivaci6n que metoda alternativo para la selecci6n de tales controles es utilizar la marcaci6n telef6nica aleatoria. Como las r-------------------I centralitas telef6nicas suelen coincidir con los limites I de vecindarios, se puede utilizar el numero de telefoPOBLACIOIN TOTAL : I no de siete digitos del caso, del que los tres primeros I digitos corresponden a la centralita, para seleccionar I POBLACION I un numero de telefono de control, en el que los cuatro I DEFINIDA I digitos finales del numero de telefono se seleccionan al I I azar, y se utiliza la misma centralita de tres digitos. En muchos paises en vias de desarrollo, esta estrategia es poco practica, ya que es probable que s6lo las oficinas gubernamentales y los establecimientos comerciales tengan telefonos, CASOS CONTROLIES Otra estrategia para la selecci6n de controles es utilizar un control de tipo amigo intima. En esta esFigura 10-2. Dado que tanto los casos como los controles trategia, a una persona que ha sido seleccionada como hospitalarios se seleccionan a partir de la poblacion definida, caso se Ie pide que indique el nombre de un amigo cualquier factor que afecte al ingreso de los casos en un cierto intima que pueda ser mas propenso a participar en hospital tambien afectara al ingreso de los controles hospitalarios. disenar el estudio para que, cuando este terminado, se pueda estar razonablemente seguro de que, si se observa una diferencia en la historia de exposici6n entre los casos y los controles, no sea probable que hay a otras diferencias relevantes entre ellos que pudiesen limitar las inferencias que se puedan derivar.
Capitulo 10 Estudios de casos y controles y otros disenos de estudio
influyese en el ingreso de los casos en un hospital concreto tam bien influiria en los controles. Sin embargo, los patrones de derivaci6n a un mismo hospital pueden variar en funci6n de los diferentes servicios clinicos, y esa suposici6n puede ser cuestionable. Cuando se usan controles hospitalarios, surge la duda de si se debe usar una muestra de todos los demas pacientes ingresados en el hospital (distintos a los que tienen el diagn6stico de los casos) 0 si se debe seleccionar un criterio especifico de «otro diagn6stico». Si queremos escoger grupos diagn6sticos especificos, len que nos basamos para seleccionar estos grupos y en que para excluir otros? El problema es que, aunque es atractivo elegir como controles hospitalizados a un grupo de pacientes enfermos que obviamente no esten relacionados con el supuesto factor causante que se esta investigando, es improbable que tales controles sean representativos de la poblaci6n general de referencia. Como resultado, no estara claro si son los casos 0 los controles los que difieren de la po blaci6n general. La cuesti6n de que grupos diagn6sticos serian elegibles para ser utilizados como controles y cuales no 10 serian (y, por tanto, quedarian excluidos) es crucial. Supongamos que se esta llevando a cabo un estudio de casos y controles sobre el cancer de pulm6n y el tabaquismo: se seleccionan como casos pacientes ~ue han sido hospitalizados con cancer 0(" pu]m6n y come controles pacientes que han sido hospitalizados con enfisema. LQUeproblema presenta esta selecci6n? Dado que se sabe que hay una fuerte relaci6n entre el tabaquismo y el enfisema, los controles (los pacientes con enfisema) incluirian un numero eleva do de fumadores.
En consecuencia, cualquier relaci6n del tabaquismo con el cancer de pulm6n no seria facil de detectar en este estudio, ya que habriamos seleccionado como control a un grupo de personas en el que hay una prevalencia mayor de la esperada de tabaquismo. Por tanto, puede que se desee excluir del grupo control a las personas que tienen otros diagn6sticos relacionados con el tabaco, como arteriopatia coronaria, cancer de vejiga, cancer de pancreas y enfisema. Estas exclusiones podrian dar lugar a un grupo control con una prevalencia menor de la esperada de tabaquismo y el proceso de exclusi6n se vuelve complejo. Una alternativa es no excluir ningun grupo de la selecci6n como controles en el diseno del estudio, sino analizar los datos del estudio por separado para los diferentes subgrupos diagn6sticos que constituyen el grupo control. Problemas en la seteccion de los contro/es. En 1981,
MacMahon y cois.? publicaron un estudio de casos y controles sobre el cancer de pancreas. Los casos eran pacientes con diagn6stico histo16gico confirmado de cancer de pancreas de 11 hospitales de Boston y Rhode Island de 1974 a 1979. Los controles se seleccionaron de todos los pacientes que fueron hospitalizados al mismo tiempo que los casos, y se escogieron entre otros pacientes hospitalizados por los medicos que habian hosgitalizado a los casos. En este estudio se observ6 una cafe y el cancer de pancreas, en especial en las mujeres (tabla 10-6). Cuando se observa este tipo de relaci6n, es dificil saber si la enfermedad esta causada por el consumo de cafe 0 por algun factor estrechamente relacionado
TABLA 10-6. Distribuci6n de los casos y los controles sequn los habltos de consumo de cafe y estimaciones de los riesgos relativos Consumo de cafe (tazas/dia) Sexo
Categoria
Var6n
Numero de casos Numero de controles Riesgo relativo ajustado* Intervalo de confianza del 95 %
Mujer
Numero de casos Numero de controles Riesgo relativo ajustado* Intervalo de confianza del 95 %
7-23-4
0
9
32 1,0 -
11 56 1,0 -
~5
Total
94 119 2,6 1,2-5,5
53 74 2,3 1,0-5,3
60 82 2,6 1,2-5,8
216 307 2,6 1,2-5,4
59 152 1,6 0,8-3,4
53 80 3,3 1,6-7,0
28 48 3,1 1,4-7,0
151 336 2,3 1,2-4,6
*Chi-cuadrado (extension de Mantel) con puntuaciones igualmente espaciadas, ajustada por edad en decadas: 1,5 para los varones, 13,7 para las mujeres. Estimaciones de Mantel-Haenszel de los riesgos relativos, ajustadas por las categorias de edad en decadas. En todas las comparaciones, la categoria de referencia era la de sujetos que nunca bebian cafe. De MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304:630-633,198l.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
con dicho consumo. Debido a que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el cancer de pancreas, y dado que el consumo de cafe esta muy relacionado con el tabaquismo (es raro encontrar a un fumador que no beba cafe), Lobservaron MacMahon y cois, una asociaci6n entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas porque el cafe caus6 ese cancer 0 porque el consumo de cafe se relacionaba con el tabaquismo, que es un factor de riesgo conocido de cancer de pancreas? Al advertir este problema, los autores analizaron los datos despues de una estratificaci6n segun el antecedente de tabaquismo. La relaci6n con el consumo de cafe se mantuvo tanto para los fumadores activos como para los que nunca habian fumado (tabla 10-7). Este trabajo despert6 un gran interes tanto en la comunidad cientifica como en la poblaci6n general, sobre todo entre los fabricantes de cafe. Dada la amplia exposici6n de los seres humanos al cafe, si la relaci6n indicada fuera cierta, tendria importantes implicaciones para la salud publica. Analicemos el diseno de este estudio. Los cas os fueron pacientes de raza blanca con cancer de pancreas de 11 hospitales de Boston y Rhode Island. Los controles presentaban un interes especial: eran pacientes con otras enfermedades que fueron hospitalizados por los mismos medicos que habian hospitalizado a los casos. Es decir, cuando se ide~ficaba un caso, se preguntaba al medico responsable SI otro de sus pacientes hospitalizados al mismo tiempo por otra enfermedad podna ser entrevistado como control. Este metoda inusual de la selecci6n de controles tenia una ventaja practica: uno de los principales obstaculos para obtener la participaci6n de los controles hospitalarios en los estudios de casos y controles es
TABLA 10-7.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
que el permiso para ponerse en contacto con el paciente se solicita al medico responsable. Los medicos a menudo no estan motivados para que sus pacientes sirvan de control, debido a que los pacientes no tienen la enfermedad que se esta estudiando. Al pedir a los medicos que ya habian dado permiso para que los pacientes con cancer de pancreas participasen, la probabilidad de que concedieran permiso para que pacientes con otras enfermedades participasen como controles era mayor. Hay que plantearse si esa decisi6n practica conlleva algun problema. La cuesti6n subyacente que los investigadores querian responder era si los pacientes con cancer de pancreas bebian mas cafe que las personas que no ternan dicho cancer en la misma poblaci6n (fig. 10-3). Lo que MacMahon y cois, observaron fue que el nivel de consumo de cafe en los casos era mayor que en los controles.
.--.
.
Porcentaie que
exposicion •
rg
a-Casas Figura
Cantrales
10-3. Ejemplo hipotetico de un estudio de casos y
controles sobre el consumo de cafe y el cancer de pancreas: los casos tienen un mayor nivel de consumo de cafe que los controles.
Estimaciones del riesgo relativo* de cancer de pancreas asociado con el consum ~ de cafe y cigarrillos Consumo de cafe (tazas/dia)
Estatus de consumo de cigarrillos
0
7-2
~
Nunca han fumado Exfumadores Fumadores actuales
1,0
2,1
1,3
4,0
1,2
2,2
3,1 3,0 4.6
Total*
1,0
1,8
(1,0-3,0)
Total+ 1,0
1,3 1,2 (0,9-1,8)
2.7 (1,6-4,7)
Los valores entre parentesis son los intervalos de confianza del 95% de las estimaciones ajustadas. *La categoria de referencia es el grupo que no consume cigarrillos ni cafe. Las estimaciones se ajustaron por sexo y edad en decadas. !Los valores estan ajustados por las otras variables, ademas de la edad y el sexo, y se expresan en relacion con la categoria mas baja de cada variable. De MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304:630-633,1981.
Capitulo 10 Estudios de casos y controles y otros disenos de estudio
A los investigadores les gustaria ser capaces de determinar que el nivel de consumo de cafe observado en los controles era el que cabria esperar en la poblaci6n general sin cancer de pancreas y que, por tanto, los casos presentaban un consumo de cafe excesivo (fig. 10-4A). Pero el problema es el siguiente: Lque medicos son mas propensos a ingresar a los pacientes con cancer de pancreas en el hospital? Los gastroenter6logos suelen ser los medicos encargados de dicho ingreso. Muchos de sus otros pacientes hospitalizados (que actuaron como controles) tambien tienen problemas gastrointestinales, como esofagitis y ulcera peptica, Por tanto, en este estudio, las personas que actuaron como controles podian perfectamente haber reducido su consumo de cafe, bien debido a las instrucciones del medico, bien por su propia constataci6n de que la reducci6n del consumo de cafe podna aliviar sus sintomas. No se puede asumir que los niveles de consumo de cafe de los controles son representativos del nivel de consumo de cafe esperado en la poblaci6n general; su tasa de consumo de cafe puede ser anormalmente baja. Por tanto, puede que la diferencia 0bservada en el consumo de cafe entre los casos de cancer de pancreas y los controles no se debiera necesariamente a que los casos bebian mas cafe de 10 esperado, sino a que los controles bebian menos cafe de 10 esperado (fig. 10-4B). mente, pero separaron los controles con ·ellferme{iaa gastrointestinal de los controles con otras afecciones. Observaron que el riesgo asociado con el consumo de cafe era de hecho mayor cuando la comparaci6n se realizaba con los controles con enfermedad gastrointestinal, pero que la relaci6n entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas persistia, aunque a un nivel menor, incluso cuando la comparaci6n se establecia con los controles que ternan otras enfermedades. Varios anos mas tarde, Hsieh y cois, publicaron un nuevo estudio que trat6 de replicar estos resultados, pero no respald6 las conclusiones originales" .
En resumen, cuando se observa una diferencia en la exposici6n entre casos y controles, hay que preguntarse si el nivel de exposici6n observado en los controles es realmente el nivel esperado en la poblaci6n en la que se llev6 a cabo el estudio, 0 si tal vez, dada la forma de selecci6n, los controles pueden tener un nivel especialmente alto 0 bajo de exposici6n que puede no ser representativo del nivel de la poblaci6n en la que se llev6 a cabo el estudio.
Sesgo de informacion Problemas de recuerdo Uno de los principales problemas en los estudios de casos y controles es el del recuerdo. Los problemas de recuerdo pueden ser de dos tipos: las limitaciones del recuerdo y el sesgo de recuerdo. El sesgo de recuerdo es la principal forma de sesgo de informaci6n en los estudios de casos y controles. Limitaciones del recuerdo. Gran parte de la informaci6n relativa a la exposici6n en los estudios de casos y controles implica a menudo la recopilaci6n de datos de los sujetos a traves de entrevistas. Debido a que practicamente todos los seres humanos presentan una limitaci6n variable de su capacidad para recordar informaci6n, las limitaciones del recuerdo son un problema importante en este tipo de estudios. Un tema relacionado, aunque
simplemente no tengan la informaci6n que se solicita. Esto se demostr6 hace anos en un estudio llevado a cabo por Lilienfeld y Graham, publicado en 1958y. En aquella epoca. existia un gran interes acerca de la observaci6n de que el cancer de cuello uterino era muy infrecuente en dos grupos de mujeres: las mujeres judias y las monjas. Esta observaci6n sugeria que un factor de riesgo destacado para el cancer de cuello uterino podnan ser las relaciones sexuales con varones no circuncidados, y se llevaron a cabo varios estudios para confirmar esta
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Figura 10-4. Interpretacion de los resultados de un estudio de casos y controles sobre el consumo de cafe y el cancer de pancreas. A, i,Es el menor nivel de consumo de cafe en los controles el nivel esperado de consumo de cafe en la poblacion general? 0 B, i,Es el mayor nivel de consumo de cafe en los casos el nivel esperado de consumo de cafe en la poblacion general?
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
hip6tesis. Sin embargo, los autores se mostraron escepticos acerca de la validez de las respuestas con respecto a la circuncisi6n. Para abordar esta cuesti6n, preguntaron a grupo de varones si habian sido 0 no circuncidados. Los varones fueron examinados despues por un medico. Como se observa en la tabla 10-8, de los 56 varones que declararon estar circuncidados, 19 (33,9%) no 10estaban. De los 136 varones que declararon no estar circuncidados, 47 (34,6%) si 10 estaban. Estos datos demuestran que las conclusiones de los estudios en los que se utilizan datos de entrevistas no siempre son claras. En la tabla 10-9 se muestran los datos mas recientes (2002) sobre la relaci6n entre la circuncisi6n autonotificada y el estatus real de circuncisi6n. Estos datos sugieren que los varones han mejorado su conocimiento y notificaci6n de su estatus de circuncisi6n, 0 que las diferencias observadas pueden deberse a que los estudios se han llevado a cabo en diferentes paises. Tambien puede que hay a habido diferencias metodol6gicas, 10que podria explicar los diferentes resultados entre ambos estudios. Si una limitaci6n del recuerdo referente a la exposici6n afecta a todos los sujetos de un estudio en la misma medida, con independencia de si son casos 0 controles, se puede producir una clasificaci6n err6nea de la condici6n del estatus de exposici6n. Algunos de los casos 0 controles que realmente fueron expuestos seran clasificados err6neamente como no ex£uestos, y algunos que en realidad no fueron expuestos seran clasificados err6neamente como expuestos. Esto suele provocar una subestimaci6n del verdadero riesgo de la enfermedad asociada con la exposici6n.
TABLA 10-8. Oomparacion de las afirmacion es de los pacientes con los hallazg ):s de la exploracion respecto a la clrcunclslon, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, Nueva York
Un problema potencial mas grave en los estudios de cas os y controles es el del sesgo de recuerdo. Supongamos que se esta estudiando la posible relaci6n de las malformaciones congenitas con las infecciones prenatales. Se lleva a cabo un estudio de casos y controles y se entrevista a las madres de ninos con malformaciones congenitas (casos) y a las de ninos sin malformaciones (controles). Se pregunta a cada madre acerca de las infecciones que ha podido tener durante el embarazo. Una madre que ha tenido un hijo con un defecto congenito a menudo trata de identificar un acontecimiento inusual que hay a ocurrido durante el embarazo de ese nino. Quiere saber si la anomalia fue causada por algo que ella hizo y por que sucedi6. Esta madre puede incluso recordar un acontecimiento, como una infecci6n respiratoria leve, que la madre de un nino sin un defecto congenito puede incluso no haber advertido 0 haber olvidado por completo. Este tipo de sesgo se denomina sesgo de recuerdo; Ernst Wynder, un epidemiologo famoso, tambien 10denomin6 «sesgo de rumiacion». En este ultimo estudio, supongamos que la verdadera tasa de infecci6n durante el embarazo en las madres de lactantes con malformaciones y en las madres de lactantes sanos es del 15%; es decir, no hay ninguna diferencia en cuanto a las tasas de infecci6n. Supongamos que las Sesgo
de recuerdo.
y las madres de los lactantes sanos recuerdan s610 el10% de las infecciones que tuvieron durante la gestaci6n. Como se observa en la tabla 10-10, la tasa de infecci6n
TABLA 10-9. Oomparacion de las afirmaciones de los pacientes con los hallazg os de la exploracion medica respecto a la clrcunclslon en el estudio de circunciaion, VPH peneano y cancer de cuello uterino AFIRMACION DE LOS PACIENTES SOBRE LA CIRCUNCISION
AFIRMACION DE LOS PACIENTES SOBRE LA CIRCUNCISION Hallazgo de la exploraci6n
sf
NO
Numero % Numero %
Hallazgos de la exploraci6n medica
sf Numero % Numero %
Circuncidado 3766,1 4734,6 No circuncidado 1933,98965,4
Circuncidado 282 98,3 37 No circuncidado 5
Total
Total
56 100,0 136 100,0
Adaptada de Lilienfeld AM, Graham S: Validity of determining circumcision status by questionnaire as related to epidemiologic studies of cancer of the cervix. J N ad Cancer Inst 21:713-720,1958.
NO
7,4 1,746692,6
287100,0 503 100,0
Adaptada de Castellsague X, Bosch FX, Munoz N, et al: Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 346: 1105-1112, 2002.
Capitulo
10 Estudios
de casos y controles
TABLA 10-10. Ejemplo de una asociacion
artificial debida al sesgo de recuerdo: estudio hlpotetlco de las infecciones maternas durante el embarazo y las malformaciones conqenlts Casos(con malformaciones
Controles (sin malformaciones
conqenltas)
conqenltas)
SI SEASUME QUE: Incidencia verdadera de infecci6n (% ) Infecciones recordadas (%) ] L RESULTADO SERA: Tasa de infecci6n 9,0 determinada mediante entrevista (% )
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15
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aparente estimada a partir de este estudio de casos y controles en el que se emplean entrevistas seda del 9.% ~ara las madres de los lactantes con malformaciones y del 1,5% para las madres de los lactantes del grupo control. Por tanto, el recuerdo diferencial entre los casos y los controles introduce un sesgo de recuerdo en el estudio que podria sugerir artificialmente una relaci6n entre las malformaciones congenitas y las infecciones prenatales. Aunque el potencial de sesgo de recuerdo es autoevidente en los estudios de casos y controles, en realidad son pocos los ejemplos reales que demuestran que el sesgo de recuerdo ha sido, de hecho, un problema significativo en los estudios de casos y controles, y ha dado lugar a conclusiones err6neas respecto a las asociaciones. El pequeno numero de ejemplos disponibles podna reflejar la infrecuente aparici6n de tal sesgo, 0 el hecho de que los datos necesarios para demostrar claramente la existencia de este sesgo en un estudio determinado no suelen estar disponibles. Sin embargo, el problema potencial no puede obviarse, y la posibilidad de este sesgo se debe tener siempre presente.
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OTROS PROBLEMAS DE LOS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES
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Una de las principales preocupaciones a la hora de realizar un estudio de casos y controles es que los ca© sos y los controles pueden diferir en caracteristicas 0
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y otros disenos de estudio
exposiciones distintas de la que es objeto del estudio. Si se observa que ha habido mas casos que controles sometidos a la exposici6n, puede quedar la dud a de si la asociaci6n observada podna deberse a las diferencias entre los casos y los controles en cuanto a factores distintos a la exposici6n que se esta estudiando. Por ejemplo, si se observa que ha habido mas casos que controles con la exposici6n, y si la mayoria de los casos tienen ingresos bajos y la mayoria de los controles tienen ingresos altos, no se sabria si el factor que determina el desarrollo de la enfermedad es la exposici6n al factor estudiado u otra caracteristica asociada con los ingresos bajos. Para evitar esta situaci6n, seria deseable garantizar que la distribuci6n de los casos y los controles en funci6n del nivel socioecon6mico fuese similar, de modo que una diferencia de exposici6n probablemente constituyese la diferencia critica, y que no fuese probable que la presencia 0 ausencia de enfermedad fuera atribuible a una diferencia de nivel socioecon6mico. Una estrategia para hacer frente a este problema en cuanto al diseno y realizaci6n del estudio es emparejar los casos y los controles segun los factores que puedan suscitar preocupaci6n, como sucedia con los ingresos en el ejemplo anterior. El emparejamiento se define como el proceso de seleccionar los controles para que sean similares a los casos en ciertas caracteristicas, como la edad, la raza, el sexo, el nivel socioecon6mico y la profesi6n. El emparejamiento puede ser de dos tipos: 1) emparejamiento de grupo y 2) emparejamiento individual. Emparejamiento de grupo El emparejamiento de grupo (emparejamiento de frecuencia) consiste en seleccionar los controles de tal modo que la proporci6n de los controles con una cierta caracteristica sea identic a a la proporci6n de casos con la misma caracteristica. Asi, si el 25% de los casos estan casados, se seleccionaran los controles de modo que tambien hay a un 25% de casados en ese grupo. Este tipo de selecci6n suele requerir que todos los casos se seleccionen primero. Despues de calcular las proporciones de ciertas caracteristicas en el grupo de casos, se selecciona un grupo control, en el que las mismas caracteristicas se producen en identic as proporciones. Emparejamiento individual Un segundo tipo es el emparejamiento individual (datos emparejados). En esta estrategia, para cada caso seleccionado para el estudio se escoge un control que sea similar al caso en 10 que respecta a la variable 0 variables especificas de interes, Por ejemplo, si el primer caso reclutado en el estudio es una mujer de raza blanca de 45 anos de edad, se buscara un control que sea una mujer
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
blanca de 45 anos de edad. Si el segundo caso es un var6n afroamericano de 24 anos de edad, se selecciona un control que tambien sea un var6n afroamericano de 24 anos de edad. Este tipo de selecci6n de controles proporciona datos de casos y controles emparejados, es decir, cada caso esta emparejado de forma individual con un control. Las implicaciones de este metoda de selecci6n de controles para la estimaci6n del exceso de riesgo se comentan en el capitulo 11. El emparejamiento individual se emplea a menudo en los estudios de casos y controles que utilizan controles hospitalarios. La raz6n de esto es mas practica que conceptual. Digamos que el sexo y la edad se consideran variables relevantes, y se cree que es importante que los casos y los controles sean comparables en cuanto a estas dos caracteristicas. Por 10 general, no hay una forma practica de indagar en el conjunto de pacientes de un hospital para seleccionar un grupo con ciertas caracteristicas de sexo y edad. En su lugar, es mas facil identificar un caso y, a continuaci6n, elegir el siguiente ingreso hospitalario que coincida con el sexo y la edad del caso. Por tanto, el emparejamiento individual es mas conveniente en los estudios que utilizan controles hospitalarios. En 10 que respecta a los problemas con el emparejamiento, podemos hablar de dos tipos: practices y conceptuales.
1. Problemas prdciicos con el emparejamientCJ: s-i se intenta realizar el emparejamiento segun demasiadas caracteristicas, puede resultar dificil 0 imposible identificar un control adecuado. Por ejemplo, supongamos que se decide emparejar cada caso en funci6n de la raza, sexo, edad, estado civil, numero de hijos, c6digo postal de residencia y profesi6n. Si el caso es una mujer afroamericana de 48 anos, casada, que tenga cuatro hijos, que viva en el c6digo postal 21209 y que trabaje en una planta de procesamiento fotografico, puede resultar dificil 0 imposible encontrar un control que sea similar al caso en todas estas caracteristicas. Por tanto, cuantas mas variables se escojan para emparejar, mas dificil sera encontrar un control adecuado. 2. Problemas conceptuales con el emparejamiento: puede que un problema mas importante sea de tipo conceptual: una vez que se han emparejado los controles con los casos de acuerdo con una caracteristica determinada, no es posible estudiar esa caracteristica. Por ejemplo, supongamos que estamos interesados en estudiar el estado civil como factor de riesgo para el cancer de mama. Si se emparejan los casos (cancer de mama) y los controles (ausencia de cancer de mama) en funci6n del estado civil, ya no se podra estudiar si el estado civil es 0 no un factor de riesgo para el cancer de mama. Esta imposibilidad se debe a que al realizar el emparejamiento en funci6n del
estado civil, se ha establecido artificialmente una proporci6n identic a entre los cas os y los controles: si el 35% de los cas os estan casados, y por medio del emparejamiento se crea un grupo control en el que tam bien hay un 35% de personas casadas, se ha logrado de forma artificial que la proporci6n de personas casadas sera identic a en ambos grupos. Mediante el uso del emparejamiento para imponer la comparabilidad respecto a un determinado factor, nos aseguramos de que exista la misma prevalencia de ese factor en los casos y los controles. Esta claro que no sera posible cuestionar si los cas os difieren de los controles en cuanto a la prevalencia de ese factor. Por tanto, no seria deseable realizar el emparejamiento en cuanto a la variable del estado civil en este estudio. De hecho, no es deseable realizar el emparejamiento en funci6n de ninguna variable que se quiera analizar en el estudio. Tambien es importante saber que se puede producir un emparejamiento no planificado de forma inadvertida en los estudios de casos y controles. Por ejemplo, si se utilizan controles vecinos, se esta realizando un emparejamiento en funci6n del nivel socioecon6mico, asi como de caracteristicas culturales y de otro tipo de un vecindario. Si se emplean controles de amigo intimo, es 2robable que el caso y su amigo intima compartan muehas caracteristicas (deestilo de vida, 10 que produce un emparejamiento en funci6n de estas caracteristicas. Por ejemplo, en un estudio sobre el uso de anticonceptivos orales y el cancer en el que se plante6 el uso de controles de amigo intimo, surgi6 la preocupaci6n de que si el caso utilizaba anticonceptivos orales podna ser que su amiga intima tambien fuese probablemente una usuaria de dichos anticonceptivos. El resultado seria un emparejamiento no planificado en cuanto al uso de anticonceptivos orales, de modo que esta variable ya no podria investigarse en este estudio. Por tanto, al realizar un estudio de casos y controles, s6lo se realiza el emparejamiento en funci6n de variables de las que se esta convencido que son factores de riesgo para la enfermedad y cuya evaluaci6n, por tanto, carece de interes investigar en este estudio. El emparejamiento en funci6n de variables distintas a estas, ya sea de forma planeada 0 inadvertida, se denomina
sobreemparej amiento. Uso de multiples controles Al principio de este capitulo se ha senalado que el investigador puede determinar cuantos controles se utilizaran por cada caso en un estudio de casos y controles y que se suelen utilizar varios controles por cada caso. Estos controles pueden ser 01) controles del mismo tipo 0 2) controles de diferentes tipos, como controles hospitalarios y vecinos o controles con diferentes enfermedades.
Capitulo
Ninos con tumores cerebrales Casos
Ninos con cancer distinto a tumores cerebrales Controles con otro cancer
10 Estudios
de casos y controles
Ninos sin cancer Controles
san os
Figura 10-5. Grupos del estudio de Gold sobre tumores cerebrales infantiles. (Datos de Gold EB, Gordis L, Tonascia J, et al: Risk factors for brain tumors in children. Am J Epidemiol 109:309-319, 1979.)
Con troles del mismo tipo Se utilizan multiples controles del mismo tipo, como dos 0 tres controles por cada caso, para aumentar la potencia del estudio. En la practica, s6lo se logra un aumento notable de la potencia a partir de una prop orci6n de aproximadamente 1 caso por cada 4 controles. Podrian plantearse las preguntas de por que utilizar varios controles por cada caso y por que no mantener la proporci6n entre los controles y los casos en 1:1 y simplemente aumentar el numero de casos. La respuesta es que, para muchas de las enfermedades relativamente infrecuentes que se estudian, puede haber un limite en el numero de casos potenciales disponibles para el estudio. Tal vez en una clinic a s6lo se vea cierto numero
la duraci6n del estudio para reclutar mas casos 0 sin llevar a cabo un estudio multicentrico colaborativo, a menudo se opta por aumentar el numero de controles por caso. Estos controles son del mismo tipo; s6lo se ha modificado la proporci6n entre los controles y los cas os.
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Multiples con troles de diferentes tipos Por el contrario, se puede optar por utilizar multiples cantroles de diferentes tipos. Por ejemplo, puede surgir la preocupaci6n de que la exposici6n de los controles hospitalarios utilizados en nuestro estudio tal vez no represente el tipo de exposici6n que se «espera» en una poblaci6n de personas no enfermas; es decir, los controles pueden ser un subconjunto altamente seleccionado de personas no enfermas y pueden tener una experiencia de exposici6n diferente. Ya se ha mencionado que los pacientes hospitalizados fuman mas que las personas que viven en la comunidad, y existe una preocupaci6n porque no se sabe cual es la prevalencia de tabaquismo en los controles hospitalizados 0 c6mo interpretar una comparaci6n de estas tasas con las de los casos. Para abordar este problema, se puede optar por utilizar un grupo control adicional, como los controles del vecindario, con la esperanza de que los resultados obtenidos cuando los cas os se comparen con controles hospitalarios seran similares a los resultados obtenidos cuando los casos se comparen con los controles del
y otros disenos de estudio
vecindario. Si los resultados difieren, se debe buscar la raz6n de la discrepancia. Cuando se usan multiples controles de diferentes tipos, 10 ideal es que el investigador decida que comparaci6n se considera el «patron oro de la verdad» antes de embarcarse en el estudio real. En 1979, Gold y cois, publicaron un estudio de casos y controles sobre los tumores cerebrales infantilesl'', Se utilizaron dos tipos de controles: nines sin cancer (denominados cantroles sanos) y ninos con canceres que no fuesen tumores cerebrales (denominados cantroles can cancer) (fig. 10-5). La justificaci6n para usar estos dos grupos de control se explica a continuaci6n. LPodria ser que las madres de nines con tumores cerebrales tuviesen mas exposici6n a la radiaci6n durante el embarazo que las madres del grupo control? Algunos resultados posibles se muestran en la figura 10-6A.
Casos de tumor cerebral
Controles con otro cancer
= Sin antecedentes a radiaci6n
AD
Controles
san os
de exposici6n
Figura 10-6. Fundamento del uso de dos grupos control: A, La exposicion a la radiacion es la misma tanto en los casos de tumor cerebral como en los controles con otro cancer, pero es mas alta en ambos grupos que en los controles sanos: wodria deberse al sesgo de recuerdo?
Cas os de tumor cerebral
B
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Controles con otro cancer
= Antecedentes a radiaci6n
Controles
san os
de exposici6n
= Sin antecedentes a radiaci6n
de exposici6n
Figura 10-6. B, La exposicion a la radiacion en los controles con otro cancer es la misma que en los controles sanos, pero es menor que en los casos de tumor cerebral: el sesgo de recuerdo es improbable. (Datos de Gold EB, Gordis L, Tonascia J, et al: Risk factors for brain tumors in children. Am J Epidemiol 109:309-319, 1979.)
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
Si se observa que la exposici6n a la radiaci6n de las madres de nines con tumores cerebrales es mayor que la de las madres de los controles sanos y tambien que la exposici6n a la radiaci6n de las madres de ninos con otros tipos de cancer es mayor que la de las madres de los ninos sanos, Lcuales son las posibles explicaciones? Una conclusi6n podria ser que la radiaci6n prenatal es un factor de riesgo tanto para los tum ores cerebrales como para otros tipos de cancer; es decir, su efecto es el de un carcin6geno inespecifico de localizacion. Otra explicaci6n posible es que los hallazgos podnan deberse a sesgos de recuerdo y que las madres de los nines con cualquier tipo de cancer recuerdan la exposici6n prenatal a la radiaci6n mejor que las madres de los ninos sanos. A continuaci6n se considerara otro posible conjunto de observaciones, que se muestran en la figura 10-6B.Si las madres de los ninos con tumores cerebrales tienen mas antecedentes de exposici6n a la radiaci6n que las madres de los controles sanos y que las madres de los ninos con otros tipos de cancer, los hallazgos podrian sugerir que la radiaci6n prenatal es un carcin6geno especifico para el cerebro. Estos hallazgos tam bien reducirian la probabilidad de que el sesgo de memoria estuviese implicado, ya que seria inverosimil que las madres de ninos con tum ores cerebrales recordasen la radiaci6n prenatal mejor que las madres de nines con otros tipos de cancer. Por tanto, el uso de multiples controles de diferentes tipos puede ser muy util para evaluar hip6tesis alternativas y para tener en cuenta los posibles sesgos, como el sesgo de recuerdo. A pesar de los problemas planteados en este capitulo, los estudios de casos y controles son de incalculable valor a la hora de investigar la etiologia de las enfermedades. Por ejemplo, en octubre de 1989, tres pacientes con eosinofilia y mialgias intensas que habian estado tomando L-tript6fano fueron notificados al Departamento de Salud de Nuevo Mexico. Esto dio lugar a la identificaci6n de una entidad especifica, el sindrome eosinofilia-mialgia (SEM). Para confirmar la aparente asociaci6n del SEM con la ingesta de L-tript6fano, se realiz6 un estudio de casos y controles!'. Se entrevist6 all casos y a 22 controles emparejados para obtener informaci6n sobre los smtomas y otros hallazgos elinicos, asi como sobre el consumo de productos que contuviesen L-tript6fano. Se observ6 que los 11 casos habian consumido L-tript6fano, en comparaci6n con s6lo 2 de los controles. Estos hallazgos motivaron la retirada a nivel nacional de preparaciones sin receta que contuviesen L-tript6fano en noviembre de 1989. Un estudio posterior de casos y controles en Oregon compar6 la marca y el origen del L-tript6fano utilizado por 58 pacientes que ternan SEM con la marca y el origen del L-tript6fano utilizado por 30 controles asintomaticosl-. El 98% de los casos habian usado el
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
mismo lote de una unica marca de L-tript6fano fabricado por una unica empresa petroquimica japonesa, frente al 44% de los controles. En un estudio de casos y controles realizado en Minnesota, e198% de los casos habian ingerido L-tript6fano de ese fabricante, en comparaci6n con el 60% de los controles':'. Los resultados de ambos estudios indicaron que un contaminante introducido durante la fabricaci6n de L-tript6fano 0 alguna alteraci6n del L-tript6fano en dicho proceso fue el responsable del brote de SEM.
(,CUANDO SE REQUIERE UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES? Un estudio de casos y controles es util como primer paso en la busqueda de una causa de un resultado adverso para la salud, como se ha visto en los dos ejemplos al comienzo de este capitulo. En una primera etapa de la busqueda de una etiologia, se puede sospechar de cualquiera de varias exposiciones, pero puede que no hay a evidencia, y, sin duda, ninguna evidencia s6lida, que sugiera una asociaci6n entre cualquiera de las exposiciones sospechosas y la enfermedad en cuesti6n. Con el di-
y
PERSONAS .sIN LA ENFERMEDAD «CONTROLES»
A CON EXPOSICION
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CON
EXPOSICION
EXPOSICION
;$lli, EXPOSICION
A CONTINUAC10N, DETERMINAR LOS AN-icCEDENTES DE EXPOS/CION
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B SI LA EXPOSIC/()N S(SE ASOCIA CON ENFERMEDAD, . SERiA PREVISIBLE OBSERVAR:
CON EXPOSICION
jlli( EXPOSICION
S1N
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PERSONAS CON LA ENFERMEDAD «CASOS»
v
PERSONAS SIN LA ENFERMEDA «CONTROLES»
c Figura 10-7. Disefio de un estudio de casos y controles. A, Inicio con los casos y los controles. B, Medicion de la exposicion previa en ambos gmpos. C, Resultados esperados si la exposicion se asocia con la enfennedad.
Capitulo 10 Estudios de casos y controles y otros disenos de estudio
seno de cas os y controles, se comparan las personas con la enfermedad (casos) y las personas sin la enfermedad (controles) (fig. 10-7A). A continuaci6n se pueden investigar los posibles papeles de varias exposiciones 0 caracteristicas como causa de la enfermedad (fig. 10-7B). Si la exposici6n se asocia con la enfermedad, seria de esperar que la proporci6n de casos que han sido expuestos fuese mayor que la proporci6n de controles que han sido expuestos (fig. 10-7C). Cuando se documenta una asociaci6n de este tipo en un estudio de casos y controles, el siguiente paso suele ser lIevar a cabo un estudio de cohortes para esclarecer aun mas la relaci6n. Dado que los estudios de casos y controles son por 10 general mas baratos que los estudios de cohortes y se pueden lIevar a cabo con mayor rapidez, a menudo son el primer paso para determinar si la exposici6n se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad. Los estudios de casos y controles tam bien son utiles cuando la enfermedad que se investiga es rara. A menudo es posible identificar casos para el estudio a partir de los registros de enfermedades, de los registros hospitalarios 0 de otras fuentes. Por el contrario, si se lIeva a cabo un estudio de cohortes para una enfermedad rara, puede que se necesite una poblaci6n de estudio muy amplia para observar un numero suficiente de individuos en la cohorte que desarrolle la enfermedad en cuesti6n. Ademas, dependiendo de la duracion del intervalo entre la exposici6n y el desarrollo de la enfermedad, un diseno de cohortes puede implicar muchos anos de seguimiento de la cohorte, asi como unas dificultades logisticas considerables y unos gastos elevados para mantener y seguir la cohorte durante el periodo de estudio.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES BASADOS EN UNA COHORTE DEFINIDA En el capitulo 9 se describieron los estudios de cohortes. Hasta este punto del presente capitulo, se han descrito los estudios de cas os y controles. Estas descripciones han abordado las caracteristicas de estos dos tipos de diseno de estudios. En los ultimos anos se ha prestado una atenci6n considerable a la posibilidad de aprovechar los beneficios de ambos tipos de estudio mediante la combinaci6n de algunos elementos de las estrategias de cohortes y de casos y controles en un solo estudio. El estudio combinado resultante es un diseno hibrido en el que se inicia un estudio de casos y controles en el seno de un estudio de cohortes. El diseno general se ta muestra esquematicamente en la figura 10-8. 's. o o En este tipo de estudio se identifica una poblaci6n o -0 ~ y se sigue a 10largo del tiempo. Cuando se identifica la ;..; poblaci6n, los datos basales se obtienen a partir de re.~ GJ gistros 0 de entrevistas, de analisis de sangre 0 de orina © y de otras maneras. A continuaci6n, la poblaci6n se (\)
Cohorte definida '_-'2111:~_"
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Subgrupo
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ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES
Figura 10-8. Disefio de un estudio de casos y controles iniciado en el seno de una cohorte.
sigue durante un periodo de anos, Para la mayoria de las enfermedades que se estudian, un pequeno porcentaje de los participantes en el estudio manifiesta la enfermedad, mientras que la mayoria no 10hace. Como se ve en la figura 10-8, a continuaci6n se realiza un estudio de casos y controles usando como casos las personas en las que se desarrolla la enfermedad y como controles una muestra de aquellas en las que la enfermedad no se desarrolla. Tale5'-:estuBios de casos y controles basados en una cohorte se pueden dividir a grandes rasgos en dos tipos teniendo en cuenta la estrategia utilizada para la selecci6n de los controles. Estos dos tipos de estudios se denominan estudios de casas y cantroles anidados en una cohorte y estudios de cohorte / casas.
Estudios de casos y controles anidados en una cohorte En los estudios de casas y cantroles anidados, los controles son una muestra de las personas que presentan el riesgo de padecer la enfermedad en el momenta en que se desarrolla cada caso de la enfermedad. Esto se muestra esquematicamente en la figura 10-9A-I. En la figura 10-9A se muestra el punto de partida como una cohorte definida de individuos. Algunos de ellos desarrollan la enfermedad en cuesti6n, pero la mayoria no. En este ejemplo hipotetico, la cohorte se observa durante un periodo de 5 anos, durante el cual se desarrollan 5 casos: 1 caso despues de 1 ano, 1 a los 2 anos, 2 a los 4 anos y 1 a los 5 anos, A continuaci6n se sigue la secuencia de pasos a 10 largo del tiempo. Las figuras 10-9B-I muestran la secuencia crono16gica en la que se desarrollan los casos despues del comienzo de las observaciones. Cuando se produce cada caso 0 casos, se selecciona el mismo numero de controles . Las flechas continuas en ellado izquierdo de la figura indican la aparici6n de casos de la enfermedad y las flechas
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
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Capitulo
10 Estudios
y otros disenos de estudio
de casos y controles
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I Figura 10-9 .(cont.) Disefio de un hipotetico estudio de casos y controles anidado: pasos en la selecci6n de los casos y los controles. ('I. la descripci6n en «Estudios de casos y controles anidados en una cohorte», pags. 203 y 205.)
discontinuas en la parte derecha, la selecci6n de los controlesos casos se seleccion6 un total de 5 controles para el que no tienen la enfermedad pero que presentan un riesgo estudio. De esta manera, los casos y los controles estan de desarrollarla en el momenta en el que dicha enfermedad emparejados en cuanto a su cronologia y a la duraci6n aparece en el caso. En la figura 10-9B se muestra el caso del seguimiento. Debido a que se selecciona un conn." 1 que aparece despues de 1 ano y en la figura 10-9C, la trol cada vez que aparece un caso, un control que se selecci6n del control n." 1 en ese momento. En la figuescoge al principio del estudio podria desarrollar mas ra 10-9D se representa la aparici6n del caso n." 2 a los adelante la enfermedad y convertirse en un caso en el '" 2 anos y en la figura 10-9E, la selecci6n del control n." 2 en esmismo estudio. ~ '0 'g momento. En la figura 10-9F se muestra la aparici6n de los .!::l de cohorte y casos casos n." 3 y n." 4 a los 4 anos y en la figura 10-9G, la selecci6Estudios I-< .8 s de los controles n." 3 y n." 4 en ese momento. Por ultimo, en El segundo tipo de estudio de casos y controles ba.~ la figura 10-9H se muestra la aparici6n del caso final (n." 5) sado en una cohorte es el diseiio de caharte y casas, a los 5 anos y en la figura 10-91, la selecci6n del control que se muestra en la figura 10-10. En el hipotetico o g n." 5 en este momento. estudio de cohorte y cas os que se presenta aqui, los -0 ~ La figura 10-91 es tam bien un resumen del diseno cas os se desarrollan segun la misma secuencia crono;..; .~ y de las poblaciones de estudio finales utilizadas en el l6gica del diseno de casos y controles anidado que se GJ estudio de cas os y controles anidado. Al final de los acaba de describir, pero los controles se seleccionan © 5 anos han aparecido 5 casos, y cada vez que aparecian al azar de la cohorte definida con la que comenz6 el (\)
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Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
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Figura 10-10. Disefio de un hipotetico estudio de cohorte y casos: pasos en la seleccion de los casos y los controles.
estudio. Este subconjunto de la cohorte completa se denomina subcohorte. Una ventaja de este diseno es que, debido a que los controles no estan emparejados individualmente con cada caso, es posible estudiar diferentes enfermedades (diferentes series de casos) en el mismo estudio de cohorte y casos utilizando la misma cohorte para obtener los controles. En este diseno, a diferencia del diseno de casos y G0utrol€s anidado, los casos y los controles no estan emparejados en cuanto a la secuencia crono16gica y a la duraci6n del seguimiento; en su lugar, se caracteriza la exposici6n para la subcohorte. Esta diferencia en el diseno del estudio necesita tenerse en cuenta a la hora de analizar los resultados del estudio.
Ventajas de la incorporacion de un estudio de casos y controles en una cohorte definida l Cuales son las ventajas de la realizaci6n de un estudio de casos y controles en una cohorte definida? En primer lugar, debido a que se han completado las entrevistas 0 se han obtenido ciertas muestras de sangre 0 de orina al inicio del estudio (momento basal), los datos se obtienen antes de que se desarrolle cualquier enfermedad. Por tanto, el problema del posible sesgo de recuerdo descrito con anterioridad en este capitulo se elimina. En segundo lugar, si se observan anomalias en caracteristicas bio16gicas como los valores de laboratorio, dado que las muestras se obtuvieron anos antes del desarrollo de la enfermedad clinica, es mas probable que estos hallazgos representen factores de riesgo u otras caracteristicas prem6rbidas que una manifestaci6n de una enfermedad subclinica precoz. Cuando se observan tales anomalias en un estudio de casos y controles tradicional, no se sabe si precedieron a la
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
enfermedad 0 si se debieron a esta, En tercer lugar, suele ser mas barato realizar un estudio de este tipo. Se podria plantear la pregunta de por que realizar un estudio de casos y controles anidado y no un estudio de cohortes prospectivo convencional. La respuesta es que en un estudio de cohortes de, por ejemplo, 10.000 personas se deberian realizar analisis de laboratorio de todas las muestras obtenidas, a menudo con un gran coste, para definir los grupos expuesto y no expuesto. Sin embargo, en un estudio de casos y controles anidado, las muestras obtenidas inicialmente se congelan 0 se almacenan de otra manera. 5610 despues de que la enfermedad se ha desarrollado en algunos sujetos, se comienza un estudio de casos y controles, y las muestras del numero relativamente pequeno de personas que se incluyen en el estudio de casos y controles se descongelan y se analizan, sin que deban realizarse las pruebas de laboratorio en las 10.000 personas en la cohorte original. Por tanto, la carga y los costes de laboratorio se reducen enormemente. Por ultimo, tanto en el diseno de casos y controles anidado como en el de cohorte y casos, los casos y los controles proceden de la misma cohorte original, por 10 que es probable que exista una mayor comparabilidad entre los casos y los controles de 10que se podria encontrar habitualmente en un estudio de casos y controles tradicional. Por todas estas razones, el estudio de casos
OTROS DISENOS DE ESTUDIOS Este capitulo concluye con la descripci6n de otros tres tipos de diseno de estudios utilizados en epidemiologia: el diseno de casos cruzados, los estudios eco16gicos y los estudios transversales 0 de prevalencia.
Diseiio de casos cruzados El diseiio de casas cruzados se utiliza sobre todo para el estudio de la etiologia de los resultados agudos, como infartos de miocardio 0 fallecimientos por eventos agudos en situaciones en las que la exposici6n sospechosa es transitoria y su efecto se produce en un periodo corto. Este tipo de diseno se ha utilizado para estudiar exposiciones como la contaminaci6n del aire que se caracteriza por un incremento rapido y transitorio de las particulas en suspensi6n. En este tipo de estudio se identifica un caso (p. ej., una persona que ha sufrido un infarto de miocardio) y se determina el nivel de la exposici6n medioambiental, como el nivel de particulas en suspensi6n, durante un corto periodo de tiempo previo al evento (el periodo de riesgo). Este nivel se compara con el nivel de exposici6n en un periodo de tiempo de control que es mas distante al evento. Asi, cada persona que es un caso aetna como su propio control, de modo
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA -
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E Figura 10-11. Disefio y resultados de un estudio hipotetico de casos cruzados de 4 meses sobre la contaminacion del aire y el infarto de miocardio (1M) (v. la descripcion en «Disefio de casos cruzados», pags. 206 y 208). A, Cronologia del desarrollo de los casos de 1M. B, Periodos de alta contaminacion atmosferica (mostrada por las bandas de color). C, Definicion de los periodos de riesgo (llaves rojas). D, Definicion de los periodos de control (llaves azules). E, Comparaciones entre los niveles de contaminacion del aire en los periodos de riesgo y los periodos control para cada caso de 1M del estudio (flechas amarillas).
Capitulo
10 Estudios
de casos y controles
y otros disenos de estudio
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Ingesta per capita de calorias procedentes de la grasa Figura 10-12. Correlacion entre la ingesta de grasa en la dieta y el cancer de mama por pais. (De Prentice RL, Kakar F, Hursting S, et al: Aspects of the rationale for the Women's Health Trial. J Natl Cancer Inst 80:802-814,1988.)
caso de Suiza, que tiene una alta incidencia de cancer de mama y una dieta con un alto consumo me¥o de gms'!_, el problema es que no se sabe si los individuos en los que se desarrolla el cancer de mama en ese pais tenian en realidad una dieta con una ingesta alta de grasa. Los unicos datos disponibles son los valores promedio del consumo de grasa en la dieta en cada pais y la incidencia de cancer de mama en cada pais. De hecho, se podria argumentar que, dado el mismo panorama general, es concebible que quienes desarrollaron un cancer de mama consumian una dieta con muy poca grasa. La figura 10-12 por si sola no revela si esto puede ser cierto, pues los individuos de cada pais se caracterizan
por la cifra media de ese pais. No se tiene en cuenta la yariabilid~ entre los individuos de ese pais respecto al consumo de grasac.enla dieta. Este problema se denomina falacia eco16gica: puede que se este atribuyendo a los miembros de un grupo caracteristicas que en realidad no poseen como individuos. Este problema surge en un estudio eco16gico porque s6lo se cuenta con los datos correspondientes a grupos; no se tienen los datos de exposici6n y de resultados de cada individuo de la poblaci6n. En la tabla 10-11 se muestran los datos de un estudio del norte de California en el que se analiz6 una posible relaci6n entre la exposici6n prenatal a la gripe
TABLA 10-11. Incidencia bruta anual media y riesgos relativos de leucemia linfocitica aguda
por cohorte y trimestre de exposicion a la gripe en nifios menores de 5 anos, San Francisco/Oakland (1969-1973) EXPOSICION A LA GRIPE
Trimestre Sin exposici6n a la gripe Incidencia por 100.000 Riesgos relativos
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2,99 0,9
6,94
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2,2
Adaptada de Austin DF, Karp S, Dworsky R, et al: Excess leukemia in cohorts of children born following influenza epidemics. Am J Epidemioll0:77-83, 1977.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
durante un brote de esta infecci6n y el desarrollo posterior de leucemia linfocitica aguda durante la infanciaw. Los datos presentados en esta tabla corresponden a los datos de incidencia para los ninos que ya habian nacido durante un brote de gripe y para los que estaban en el primer, segundo 0 tercer trimestre del embarazo durante el brote. Debajo de estas cifras, se presentan los datos correspondientes a los riesgos relativos; el riesgo fijado en 1,0 es el de los que ya habian nacido durante el brote y las demas tasas se establecen en relaci6n con este valor. Los datos indican un riesgo relativo alto de leucemia en los nines que estaban en el primer trimestre del embarazo durante el brote de gripe. Pero aqui tambien surge un problema. Los propios autores escribieron: «La asociaci6n observada es entre el embarazo durante una epidemia de gripe y la leucemia subsiguiente en la descendencia de ese embarazo. No se sabe si las madres de alguno de estos nines en realidad tuvieron la gripe durante el embarazo.» Lo que falta son los datos individuales sobre la exposici6n. Se podria plantear la pregunta de por que los investigadores no obtuvieron los datos de exposici6n necesarios. La raz6n mas probable es que los investigadores usaron los certificados de nacimiento y los datos de un registro onco16gico; ambos tipos de datos son relativamente faciles de obtener. Esta estrategia no reguiere seguimiento ni contacto directo con los sujetos individuales' Si esfos datos eco16gicos suscitan intercs, puede que se quiera llevar a cabo un estudio disenado especificamente para analizar la posible relaci6n de la gripe prenatal y la leucemia. Sin embargo, es probable que un estudio de este tipo sea mucho mas dificil y mas costoso de realizar. En vista de estos problemas, se puede cuestionar si los estudios eco16gicos tienen utilidad. La respuesta es afirmativa, pues pueden sugerir lineas de investigaci6n que tal vez sean prometedoras para arrojar luz sobre las relaciones causales. Sin embargo, por si mismos no demuestran de manera concluyente que exista una asociaci6n causal. Durante muchos anos, las preocupaciones legitimas sobre la falacia eco16gica confirieron mala fama a los estudios eco16gicos y desviaron la atenci6n de la importancia de estudiar las posibles relaciones eco16gicas reales, como las que existen entre el individuo y la comunidad donde vive. Por ejemplo, Diez Roux y cois, estudiaron la relaci6n entre las caracteristicas de un barrio y la incidencia de arteriopatia coronaria (AC)17. Estos autores siguieron a 13.009 personas que participaron en el Atherosclerosis Risk in Communities Study durante un periodo de 9 anos e identificaron 615 eventos coronarios. Observaron que la probabilidad de desarrollar AC era mayor en las personas que vivian en los barrios mas desfavorecidos que en las que vivian en los barrios mas acomodados,
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
incluso despues de que controlasen los indicadores socioecon6micos personales (ingresos, educaci6n y ocupaci6n) y de realizar un ajuste en funci6n de los factores de riesgo individuales establecidos para la AC. Por tanto, los estudios futuros que aborden tanto los factores de riesgo individuales como los factores de riesgo eco16gico (como las caracteristicas del barrio y las posibles interacciones de ambos tipos de factores) pueden contribuir de manera significativa a mejorar nuestra comprensi6n de la etiologia y la patogenia de muchas enfermedades y sugerir nuevas intervenciones preventivas. Se ha afirmado que, debido a que los epidemi6logos suelen mostrar datos tabulados y se refieren a las caracteristicas de los grupos, los datos de todos los estudios epidemio16gicos son datos de grupos. Esto no es cierto. Lo que distingue a los estudios de casos y controles y de cohortes de los estudios que son exclusivamente eco16gicos es que, aunque todos estos tipos de estudios se basan en grupos de individuos, en los estudios de casos y controles 0 de cohortes para cada sujeto se dispone de informaci6n tanto sobre la exposici6n (si se ha producido 0 no la exposici6n y, a menudo, en que cuantia) como del resultado de la enfermedad (si la persona desarrolla 0 no la enfermedad en cuesti6n). En los estudios eco16gicos, s6lo se dispone de los datos sobre los gru£o~.
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Estudios transversales
0 de prevalencia
Otro diseno de estudio utilizado en la investigaci6n de la etiologia de las enfermedades es el de los estudios transversales 0 de prevalencia. Supongamos que estamos interesados en la posible relaci6n entre el aumento de la concentraci6n serica de colesterol (la exposicion) y los signos electrocardiograficos (ECG) de AC (la enfermedad). Se lleva a cabo un estudio en una poblaci6n; en cada participante, se determina la concentraci6n serica de colesterol y se realiza un ECG en busca de signos de AC. Este tipo de diseno de estudio se denomina estudio transversal debido a que tanto la exposici6n como el resultado de la enfermedad se determinan de manera simulidnea en cada sujeto; es como si se estuviese viendo una instantanea de la po blaci6n en un momenta determinado en el tiempo. Otra forma de describir un estudio transversal es imaginar que se ha realizado un corte en la poblaci6n, determinando la concentraci6n de colesterol y los signos de AC al mismo tiempo. Debe observarse que, en este tipo de estrategia, los casos de la enfermedad que se identifican son casos prevalentes de la enfermedad en cuesti6n, ya que se sabe que existian en el momenta del estudio, pero se ignora su duraci6n. Por esta raz6n, este diseno se denomina tambien estudio de prevalencia. El diseno general de este tipo de estudio transversalo de prevalencia se muestra en la figura 10-13.
Capitulo
10 Estudios
de casos y controles y otros disenos de estudio Sin Enfermedad enfermedad
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10-13. Disefio de un hipotetico
estudio transversal: I. Identificacion de cuatro subgrupos basados en la presencia 0 ausencia de exposici6n y la presencia 0 ausencia de enfennedad.
Se define una poblaci6n y se determina la presencia o ausencia de la exposici6n y la presencia 0 ausencia de enfermedad para cada individuo. A continuaci6n, cada sujeto se puede clasificar en uno de cuatro subgrupos posibles. Como se observa en la tabla de 2 X 2 de la parte superior de la figura 10-14, habra a personas que han estado expuestas y tienen la enfermedad; b personas que han estado expuestas pero que no tienen la enfermedad; c personas que tienen la enfermedad, pero no han estado expuestas, y d personas que no han estade expuestas ni tienen la enfermedad. Con el fin de determinar si existe evidencia de una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad a partir de un estudio transversal, hay que elegir entre dos estrategias posibles, que en la figura 10-14 se denominan (A) y (8). Si se utiliza (A), se puede calcular la prevalencia de
la enfermedad en las personas con la exposici6n (_a_J a+b y compararla con la prevalencia de la enfermedad en las personas sin la exposici6n
l_j_ \J. c+ d
Si se utiliza
(8),
se puede comparar la prevalencia de la exposici6n en las personas con la enfermedad
J.!_ ~~onla prevalencia de
J
y i?+ c) A b la exposici6n en las personas sin la enfermedadl-. b+d Los detalles de ambas estrategias se muestran en la parte inferior de la figura 10-14.Observese la similitud de (A) con los calculos que suelen realizarse en un estudio de cohortes y la similitud de (8) con los calculos que suelen llevarse a cabo en un estudio de casos y controles. Si en este tipo de estudio se determina que parece haber una asociaci6n entre el aumento de la concentraci6n de colesterol y la AC, se plantean varios problemas. En primer lugar, en este estudio transversal se estan identificando casos prevalentes de AC en lugar
Sin
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Calcular la prevalencia de la enfermedad en las personas expuestas en cornparacion con las no expuestas: ~3~--s-frente _0 _
Calcular la prevalencia de la exposicion en las personas con enfermedad I en cornparacion con las que no lienen la enfermedad:
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ab+d
Figura 10-14. Disefio de un hipotetico estudio transversal: II: (arriba) tabla 2 X 2 de los resultados del estudio; (abajo) dos posibles estrategias para el analisis de los resultados: (A) calculo de la prevalencia de la enfennedad en las personas expuestas en comparacion con la prevalencia de la enfennedad en las personas no expuestas, 0 (B) calculo de la prevalencia de la exposicion en la~ pe£senas Gbn la 6m€nnedad en comparacion con la prevalencia de la exposici6n"en las personas sin la enfennedad.
de casos incidentes (nuevos); dichos casos prevalentes pueden no ser representativos de todos los casos de AC que se han desarrollado en esta poblaci6n. Por ejemplo, si se identifican s6lo casos prevalentes, se excluirian los que fallecieron despues de desarrollar la enfermedad pero antes de que se llevase a cabo el estudio. Por tanto, incluso si se observa una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad, puede que esta asociaci6n sea con la supervivencia despues de la AC en lugar de con el riesgo de desarrollar la AC. En segundo lugar, debido a que la presencia 0 ausencia de la exposici6n y la enfermedad se determin6 al mismo tiempo en cada sujeto del estudio, a menudo no es posible establecer una relaci6n temporal entre la exposici6n y el inicio de la enfermedad. Por tanto, en el ejemplo dado al principio de esta secci6n, no es posible decir si el aumento de la concentraci6n de colesterol precedi6 0 no al desarrollo de AC. Si no se tiene informaci6n sobre las relaciones temporales, es concebible que el aumento de la concentraci6n de colesterol pudiera haberse producido como resultado de la arteriopatia coronaria, 0 tal vez ambos pudieran haber ocurrido como resultado de otro factor. Si resulta que la exposici6n no fue anterior al desarrollo de la enfermedad, la asociaci6n no puede reflejar una relaci6n causal.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
Por consiguiente, aunque un estudio transversal puede ser muy sugestivo de un posible factor 0 factores de riesgo para una enfermedad, cuando se observa una asociaci6n en un estudio de este tipo, dadas las limitaciones a la hora de establecer una relaci6n temporal entre la exposici6n y el resultado, se recurre a los estudios de cohortes y de casos y controles para establecer relaciones etiol6gicas.
CONCLUSION En este capitulo se han terminado de revisar los disenos de estudio basicos que se utilizan en las investigaciones epidemiol6gicas y clinicas. Por desgracia,
TABLA 10-12. Terminologia
en la bibliografia se usan varios terminos diferentes para describir los distintos disenos de los estudios, y es importante estar familiarizado con ellos. La tabla 10-12 pretende servir de ayuda para guiar allector a traves de una terminologia que a menudo es confusa. La finalidad de todos estos tipos de estudios es identificar asociaciones entre exposiciones y enfermedades. Si se encuentran tales asociaciones, el siguiente paso es determinar si las asociaciones son susceptibles de ser causales. Estos temas, comenzando por la estimaci6n del riesgo y la determinaci6n de si la exposici6n a un determinado factor se asocia con el exceso de riesgo de la enfermedad, se abordan en los capitulos 11 a 16.
de los estudios clinicos
Estudio de casos y controles Estudio de cohortes Estudio de cohortes prospectivo Estudio de cohortes retrospectivo Ensayo aleatorizado Estudio transversal
= Estudio longitudinal = Estudio de cohortes concurrente = Estudio de cohortes hist6rico
BIBLIOGRAFiA 1.
Ochsner A, DeBakey M: Carcinoma of the lung. Arch Surg 42:209-258,1941. 2. Gregg NM: Congenital cataract following German measles in the mother. Trans Ophthalmol Soc Aust 3:35-46,1941. 3. Doll R, Hill AB: A study of the aetiology of carcinoma of the lung. BMJ 2:1271-1286,1952. 4. Hill AB: The environment and disease: Association or causation? Proceedings of the Royal Society of Medicine 58:295-300, 1965. 5. Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hyg 9:97-159,1929. 6. Carlson HA, Bell ET: Statistical study of occurrence of cancer and tuberculosis in 11,195 postmortem examinations. J Cancer Res 13:126-135,1929. 7. MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304:630-633,1981. 8. Hsieh CC, MacMahon B, Yen S, et al: Coffee and pancreatic cancer (Chapter 2) [letter], N Engl J Med 315:587-589,1986. 9. Lilienfeld AM, Graham S: Validity of determining circumcision status by questionnaire as related to epidemiologic studies of cancer of the cervix. J Natl Cancer Inst 21:713-720, 1958. 10. Gold EB, Gordis L, Tonascia J, et al: Risk factors for brain tumors in children. Am J Epidemioll09:309-319,1979.
Estudio retrospectivo = Estudio prospectivo = Estudio prospectivo concurrente = Estudio prospectivo no concurrente Estudio experimental Estudio de prevalencia
-------------
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Capitulo 10 Estudios de casos y controles y otros diseiios de estudio
--==:......----
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 10 1. Un estudio de casos y controles se caracteriza por todo 10siguiente excepto: a. Es relativamente barato en comparaci6n con la mayoria de los otros disenos de estudios epidemio16gicos. b. Los pacientes con la enfermedad (casos) se comparan con personas sin la enfermedad (controles). c. Las tasas de incidencia se pueden calcular directamente. d. La evaluaci6n de la exposici6n en el pasado puede estar sesgada. e. La definici6n de los casos puede ser dificil. 2.
Se pidi6 a los residentes de tres pueblos con tres tipos diferentes de suministro de agua que participasen en un estudio para identificar a los portadores de c6lera. Debido a que se habian producido varios fallecimientos por c6lera recientemente, casi todos los presentes en ese momenta aceptaron participar. A continuaci6n, se calcu16 y se compar6 la proporci6n de los residentes en cada pueblo que eran portadores. l Cual es la clasificaci6n adecuada para este estudio? a. Estudio transversal. b. Estudio de cas os y controles, c. Estudio de cohortes prospectivo. d. Estudio de cohortes retrospectivo. e. Estudio experimental.
4. En un estudio comenzado en 1965, a un grupo de 3.000 adultos de Baltimore se Ie pregunt6 sobre el consumo de alcohol. En este grupo se estudi6 la aparici6n de casos de cancer entre 1981 y 1995. Este es un ejemplo de: a. Estudio transversal. b. Estudio de cohortes prospectivo. c. Estudio de cohortes retrospectivo. d. Ensayo clinico, e. Estudio de cas os y controles. 5. En un pequeno estudio piloto se contact6 con 12 mu-
jeres que ternan cancer de endometrio (cancer de utero) y con 12 mujeres sin enfermedad aparente y se les pregunt6 si alguna vez habian usado estr6genos. Cada m ujer con cancer fue em parejada con una mujer sin la enfermedad en funci6n de la edad, la raza, el peso y la paridad. l Que tipo de diseno de estudio es este? a. Estudio de cohortes prospectivo. b. Estudio de cohortes retrospectivo. c. Estudio de cas os y controles. d. Estudio transversal. e. Estudio experimental. :{j'.
!fuos [tegisJ1i05.i de la exploraci6n fisica de todos los alumnos de primer curso de 1935 de la Universidad de Minnesota fueron analizados en 1977 para ver si la altura y el peso registrados en el momenta del ingreso en la universidad se relacionaban con el desarrollo de arteriopatia coronaria en 1986. Este es un ejemplo de: a. Estudio transversal. b. Estudio de casos y controles. c. Estudio de cohortes prospectivo. d. Estudio de cohortes retrospectivo. e. Estudio experimental.
3. lCual de los siguientes es un estudio de casos y controles? a. Estudio de las tendencias previas de mortalidad o morbilidad para permitir la estimaci6n de la incidencia de la enfermedad en el futuro. b. Analisis de investigaciones previas en diferentes lugares y bajo distintas circunstancias para permitir el establecimiento de hip6tesis basadas en el conocimiento acumulado de todos los factores 7. En un estudio de casos y controles, lcual de las siguientes afirmaciones es cierta? conocidos. a. La proporci6n de casos con la exposici6n se c. Obtenci6n de la anamnesis y de otra informaci6n de compara con la proporci6n de controles con la un grupo de cas os conocidos y de un grupo de comparaci6n para determinar la frecuencia exposici6n. relativa de una caracteristica 0 exposici6n en b. Se comparan las tasas de enfermedad de las estudio. personas que tienen el factor de interes y las de d. Estudio de la incidencia de cancer en los varones las personas sin dicho factor. c. El investigador puede optar por tener varios que han dejado de fumar. grupos de comparaci6n. e. «ye. d. El sesgo de recuerdo es un problema potencial. e. a, c y d.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
8. lEn cual de los siguientes tipos de disenos de estudio un sujeto es su propio control? a. Estudio de cohortes prospectivo. b. Estudio de cohortes retrospectivo. c. Estudio de cohorte y casos. d. Estudio de casos cruzados. e. Estudio de casos y controles.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
9. La falacia eco16gica consiste en: a. La evaluaci6n de la exposici6n en grupos grandes en lugar de en muchos grupos pequenos. b. La evaluaci6n de resultados en grupos grandes en lugar de en muchos grupos pequenos. c. Atribuir las caracteristicas de un grupo a todos los individuos de ese grupo. d. Analizar las correlaciones de la exposici6n y los resultados en lugar de las tendencias temporales. e. No analizar las relaciones temporales entre exposiciones y resultados.
Estimaci6n del riesgo: i,existe una asociaci6n? investigaciones sobre la etiologia, ya que este diseno de estudio permite aprovechar las poblaciones que han tenido una exposici6n determinada y compararlas con las que no han tenido esa exposici6n. Los estudios de casos y controles tambien se utilizan para abordar cuestiones sobre la etiologia. Con independencia de que diseno se use, el objetivo es determinar si hay un exceso de riesgo (incidencia), 0 tal vez un riesgo menor, de una determinada enfermedad en asociaci6n con una cierta exposici6n 0 caracteristica. En el capitulo 3 se afirm6 que la incidencia es una medida del riesgo de enfermedad. El riesgo puede definirse como la probabilidad de que se produzca un evento (como el desarrollo de una enfermedad).
• Revisar el concepto de riesgo absoluto. • Introducir y comparar el riesgo relativo y el cociente de posibilidades (odds ratio, OR) como medidas de asociaci6n entre una exposici6n y una enfermedad. • Calcular e interpretar un riesgo relativo en un estudio de cohortes. • Calcular e interpretar el cociente de posibilidades en un estudio de cohortes y en un estudio de casos y controles, y describir cuando este cociente es una buena estimaci6n del riesgo relativo. • Calcular e interpretar el cociente de posibilidades en un estudio de casos y • controles de datos emparejados.
•
En los cuatro capitulos anteriores se han descrito los tres disenos de estudio basicos que se utilizan en las investigaciones epidemio16gicas. Estos se muestran esquematicamente en las figuras 11-1 a 11-3. Debe recordarse que la diferencia fundamental entre un ensayo clinico aleatorizado y un estudio de cohortes es que, en este ultimo, los sujetos no son asignados al azar para ser expuestos 0 no expuestos, porque es evidente que la asignaci6n aleatoria a la exposici6n a agentes t6xicos 0 posiblemente cancerigenos no seria aceptable. Por tanto, los estudios de cohortes se utilizan en muchas
RIESGO ABSOLUTO La incidencia de una enfermedad en una poblaci6n se denomina riesgo absoluto. El riesgo absoluto puede indicar la magnitud del riesgo en un grupo de personas con una exposici6n determinada, pero, debido a que no tiene en cuenta el riesgo de la enfermedad en los individuos no expuestos, no indica si la exposici6n se asocia con un mayor riesgo de la enfermedad. La comparaci6n es fundamental para la epidemiologia. Sin embargo, el riesgo absoluto puede tener implicaciones significativas tanto en clinic a como en la politica de salud publica: por ejemplo, una
POBLACION DEFINIDA
POBLACION DEL ESTUDIO
SIN ASIGNACION
ASIGNACION ALEATORIA
ALEATORIA N*
TRA TAMIENTO NUEVO
MEJORiA
NO HAY MEJORiA
TRATAMIENTO HABITUAL
MEJORlA
NO HAY MEJORiA
Figura 11-1. Disefio de un ensayo clinico aleatorizado. ©20l5. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
NO
'I
EXPUESTO~
I
ENFERM-, EDAD
I I
ENFERMEDAD
SIN ENFERMEDAD
Figura 11 -2. Disefio de un estudio de cohortes.
215
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
NO ESTUVIERON EXPUESTOS
NO ESTUVIERON EXPUESTOS
TIENEN LA ENFERMEDAD
riO. TIENEN LA ENFERMEDAD
«CASOS»
«CONTROLES»
Figura 11 -3. Disefio de un estudio de casos y controles.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
TABLA 11-1. Brote de enfermedad transmitida por alimentos: 1. Porcentaje de enfermos entre los que comieron y los que no comieron alimentos especificos Comieron (% enfermos)
Alimento
mujer que contrae la rubeola durante el primer trimestre del embarazo y pregunta a su medico cual es el riesgo de malformaci6n de su hijo recibira un cierto numero como respuesta. Basandose en esta informaci6n, puede decidir abortar su embarazo. Ella no recibe explicitamente datos comparativos, pero por 10general se esta haciendo una comparaci6n implicita: la mujer no s6lo desea saber cual es su riesgo, sino c6mo es en comparaci6n con la situaci6n si no hubiese contraido la rubeola. Por tanto, aunque el riesgo absoluto no establece ninguna comparaci6n explicita, suele realizarse una comparaci6n implicita siempre que se observa la incidencia de una enfermedad. Sin embargo, para abordar la cuesti6n de la asociaci6n, hay que utilizar estrategias que implican comparaciones explicitas.
No comieron (% enfermos)
Ensalada de huevo 83
30
Macarrones
76
67
Queso cottage
71
69
Helado
78
50 64
Otros
72
50
Ensalada de atun 78
dicho alimento (expuestos) y para quienes no 10comieron (no expuestos), como se muestra en la tabla 11-1. l C6mo se puede determinar si un exceso de riesgo se asocia a cada uno de los alimentos? Una estrategia, mostrada en la columna C de la tabla 11-2, consiste en calcular el cociente de la tasa de ataque en quienes comieron cada alimento entre la tasa de ataque en quienes no comieron el alimento. Una estrategia alternativa para (,COMO SE PUEDE DETERMINAR SI 'tieDtiflca1'1 G1Ullquierexceso de riesgo en los individuos UNA ENFERMEDAD CONCRET~ SE ~SOGIA expuestos se muestra en la columna D. Se puede restar A UNA EXPOSICION ESPECiFICA? el riesgo de quienes no comieron el alimento del riesgo Para determinar si existe una asociaci6n de este tipo, se de- de quienes si 10 comieron. La diferencia representa el exceso de riesgo en quienes estuvieron expuestos. be determinar, a partir de los datos obtenidos en estudios de casos y controles y de cohortes, si existe un exceso de Por tanto, como se ve en este brote de origen alimenriesgo de la enfermedad en las personas que han estado tario, para determinar si una cierta exposici6n se asocia a expuestas a un determinado agente. A modo de ejemuna cierta enfermedad, se debe determinar si hay un exceplo, se consideraran los resultados de una investigaci6n so de riesgo de la enfermedad en las poblaciones expuestas hipotetica sobre un brote de enfermedad transmitida por comparando el riesgo de la enfermedad en poblaciones exlos alimentos. Los alimentos sospechosos se identificaron puestas con el riesgo de la enfermedad en poblaciones y, para cada uno de ellos, se calcu16la tasa de ataque (0 tasa no expuestas. Como acabamos de ver, un exceso de riesgo de incidencia) de la enfermedad para quienes comieron de este tipo puede calcularse de las dos formas siguientes:
TABLA 11 -2. Brote de enfermedad transmitida de riesgo
por alimentos: II. Formas de calcular el exceso
(A)
(B)
(C)
(0)
Comieron (% enfermos)
No comieron (% enfermos)
(A)/(B)
(A) - (B) (0/0)
Ensalada de huevo
83
30
2,77
53
Macarrones
76
67
1,13
Queso cottage
71
69
1,03
9 2
Ensalada de atun
78 78 72
1,56 1,21
28
Helado
50 64 50
1,44
22
Alimento
Otros
14
Capitulo 11 Estimaci6n
1. El cociente de los riesgos (0 de las tasas de incidencia): Riesgo de enfermedad en expuestos
del riesgo: l.existe una asociaci6n?
TABLA 11 -3. Ejemplo que compara dos forn~as de calcular el exceso de riesgo
Riesgo de enfermedad en no expuestos
POBLACION
2. La diferencia entre los riesgos (0 entre las tasas de incidencia):
AB
Incidencia (%) /\Riesgo de enfermedad (\ fRiesgo de enfermedad /\ [ v en expuestos J A en no expuestos J
ta os.
§
©
4090
En no expuestos 1060 Aqui surge la pregunta de si el metoda que se elige Diferencia entre las tasas 3030 para calcular el exceso de riesgo supone alguna diferende incidencia (%) cia. A continuaci6n se expone un ejemplo hipotetico de dos comunidades, A y B (se presenta en la tabla 11-3). Cociente de las tasas de incidencia 4,0 1,5 En la comunidad A, la incidencia de una enfermedad en las personas expuestas es del 40% y la incidencia en las personas no expuestas, del 10%. La dud a es si hay un exceso de riesgo asociado con la exposici6n. Al igual que Interpretacion del riesgo relativo en el ejemplo de la intoxicaci6n alimentaria, se puede lC6mo se interpreta el valor de un riesgo relativo? calcular el cociente de las tasas 0 la diferencia entre dichas tasas. El cociente de las tasas de incidencia es 4,0. Si se 1. Si el riesgo relativo es igual a 1, el numerador es igual calcula la diferencia entre las tasas de incidencia, es del al denominador: el riesgo en las personas expues30%. En la comunidad B, la incidencia en las personas tas es igual al riesgo en las no expuestas. Por tanto, expuestas es del 90% y la incidencia en las personas no existe evidencia de ningun mayor riesgo en los no expuestas, del 60%. Si se calcula el cociente de la inciindividuos expuestos ni de ninguna asociaci6n de dencia entre las personas expuestas y las personas no la enfermedad con la exposici6n en cuesti6n. expuestas en la poblaci6n B, es de 90/60" 0 1,5. Si se calcula~. 5'1e:lrie:scgoretattvo es superior a 1, el numerador es la diferencia entre la incidencia en las personas expuesfas mayor que el denominador: el riesgo en las personas y no expuestas en la comunidad B, es, de nuevo, del 30%. expuestas es mayor que el riesgo en las no expuestas. lQUe indican estas dos medidas? lHay una diferencia Esto indica una asociaci6n positiva, que puede ser sobre la informaci6n que aporta el cociente de las tasas causal (como se explica en el cap. 14). de incidencia en comparaci6n con la diferencia entre 3. Si el riesgo relativo es inferior a 1, el numerador es las tasas de incidencia? Esta pregunta es el tema de este menor que el denominador: el riesgo en las personas capitulo y del capitulo 12. expuestas es menor que el riesgo en las no expuestas. Esto indica una asociaci6n negativa, y puede RIESGO RELATIVO apuntar hacia un efecto protector. Este hallazgo se Concepto de riesgo relativo puede 0bservar en las personas que reciben una Tanto los estudios de casos y controles como los estudios vacuna eficaz (xexpuestas» ala vacuna). de cohortes estan disenados para determinar si existe una asociaci6n entre la exposici6n a un factor y el desarroEstas tres posibilidades se resumen en la tabla 11-4. llo de una enfermedad. Si existe una asociaci6n, hay que averiguar su grado de solidez. Si se lleva a cabo un estudio de cohortes, se puede formular la pregunta de otra TABLA 11 -4. Interpretacion del riesgo manera: «lCual es el cociente del riesgo de enfermedad en relativo (RR) de una enfermedad los individuos expuestos y el riesgo de enfermedad en los individuos no expuestos?» Este cociente es el riesgo relativo: Si RR =1 El riesgo de los expuestos es igual al riesgo de los no expuestos (ausencia . Rie~o en expuestos de asociaci6n) Riesgo re1ativo----..:.---------------------Riesgo en no expuestos Si RR >1El riesgo de los expuestos es mayor que
El riesgo relativo tam bien se puede definir como la ~ probabilidad de que un evento (el desarrollo de una en~ fermedad) se produzca en personas expuestas en com$.1 paraci6n con la probabilidad del evento en personas no expuestas, 0 como el cociente de las dos probabilidades. o~
En expuestos
el riesgo de los no expuestos (asociacion positiva; posiblemente causal) Si RR <1 El riesgo de los expuestos es menor que el riesgo de los no expuestos (asociacion negativa; posiblemente de protecci6n)
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
TABLA 11-5 Calculos del riesgo en un estudio de cohortes Despues, seguir para ver si
La enfermedad se desarrolla Primero, seleccionar
La enfermedad no se desarrolla
Totales
Incidencia de la enfermedad
a a+b
Expuestos
a
b
a+b
No expuestos
C
d
c+d
c
~ incidencia en exnuestos a +b 1::.
- - - = incidencia C+d
C
C+d
en no expuestos
En este ejemplo:
Calculo del riesgo relativo en los estudios de cohortes En un estudio de cohortes, el riesgo relativo puede calcularse directamente. El diseno de un estudio de cohortes se presenta en la tabla 11-5. En esta tabla se observa que la incidencia en los individuos expuestos es a
Incidencia en los expuestos =
84 3.000 28.0 por 1.000
e Incidencia en los no expuestos =
a+b
87 5.000 17,4 por 1.000
y la incidencia en los individuos no B~rp~uesto_s e:5 1
c
Riesgo relativo =
c + d
Incidencia en expuestos Incidencia en no expuestos 28,0 = - -=1,61 17,4
El riesgo relativo se calcula de la siguiente manera:
Incidencia en expuestos Riesgo relativo= --------"----Incidencia en no expuestos
En la tabla 11-6 se muestra un estudio de cohortes hipotetico con 3.000 fumadores y 5.000 no fumadores para investigar la relaci6n del tabaquismo con el desarrollo de arteriopatia coronaria (AC) en un periodo de 1 ano,
Una expresi6n similar de riesgos se observa en la tabla 11-7, donde se muestran los datos de los primeros 12 anos del estudio Framingham que relacionan el riesgo de enfermedad coronaria con la edad, el sexo y la concentraci6n de colesterol. En primer lugar, hay que prestar atenci6n a la parte superior de la tabla, que muestra las tasas de incidencia por 1.000 habitantes, por edad, sexo y concentraci6n serica de colesterol. En los varones, la relaci6n del riesgo
TABLA 11 -6. Tabaquismo y arteriopatia coronaria (AC): estudio de cohortes hipotetico con 3.000 fumadores de cigarrillos y 5.000 no fumadores
No se desarrolla AC
Totales
Incidencia por 1.000 por ana
Fuman cigarrillos 84
2.916
3.000
28,0
No fuman cigarrillos 87
4.913
5.000
17,4
Se desarrolla AC
Capitulo 11 Estimaci6n del riesgo: l.existe una asociaci6n?
TABLA 11-7. Relaci6n entre la concentraci6n serica de colesterol y el riesgo de arteriopatia coronaria por edad y sexo: estudio Framingham durante los primeros 12 alios VARONES MUJERES Colesterol serico (mg/dl)
30-49 alios
50-62 alios 30-49 alios
50-62 alios
Incidencia (par 1.000) <190 190-219 220-249 250+
38,2 44,1 95,0 157,5
105,711,1 187,59,1 201,124,3 267,850,4
155,2 88,9 96,3 121,5
Riesgos relativos* <190 190-219 220-249 250+
2,8 0,3 4,9 0,2 5,3 0,6 7,0 1,3
1,0 1,2
2,5 4,1
4,1 2,3 2,5 3,2
*La incidenda para cada subgrupo se compara con la de los varones de 30-49 anos de edad, con una concentrad6n serica de colesterol inferior a 190 mgj dl (riesgo = 1,0). De Truett J, Cornfield J, Kannel W: A multivariate analysis of the risk of coronary heart disease in Framingham. J Chronic Dis 20:511-524,1967.
con la concentraci6n de colesterol parece estar relacionada con la dosis; el riesgo aumenta para ambos grupos de edad con los incrementos de la concentraci6n de
vertido en riesgos relativos. Los autores han tornado la tasa de incidencia de 38,2 en los varones mas j6venes con una baja concentraci6n de colesterol y Ie han asignado un riesgo de 1,0; estos sujetos se consideran «no expuestos». Todos los demas riesgos de la tabla se expresan en relaci6n con este riesgo de 1,0. Por ejemplo, la incidencia de 157,5 en varones mas j6venes con una concentraci6n de colesterol superior a 250 mg/ dl se compara con la tasa de incidencia de 38,2; al dividir 157,5 entre 38,2, se obtiene un riesgo relativo de 4,1. Utilizando estos riesgos relativos, es mas facil comparar los riesgos e identificar cualquier tendencia. Aunque el riesgo mas bajo en los
varones se ha escogido como el estandar y se ha establecido en 1,0, los autores podnan haber optado por fijar cualquiera de los valores de la tabla en 1,0 yestablecer • totlQS los d@masrespecto a este, Una de las razones para la elecci6n de un valor bajo como el estandar es que la mayoria de los otros valores seran mayores de 1,0; para la mayoria de las personas, la tabla es mas facil de leer cuando hay pocos valores menores de 1,0. En la figura 11-4 se muestran los datos de 2.282 varones de mediana edad seguidos durante 10 anos en el estudio Framingham y de 1.838 varones de mediana edad seguidos durante 8 anos en Albany, Nueva York. Los datos relacionan el tabaquismo, la concentraci6n de colesterol y la presi6n arterial con el riesgo de infarto de miocardio y fallecimiento por AC. Los autores han asignado un valor de 1 al riesgo mas bajo en cada una de las dos partes de la figura, y los otros riesgos se calculan Presion arterial o 130m m N g ....H > 1 30
Figura 11 -4. Riesgo relativo de infarto
.~ gs
m
@
de miocardio y fallecimiento por arteriopatia coronaria en varones de 30-62 anos por concentraci6n serica de colesterol (izquierda) y niveles de presi6n arterial (derecha) en relad6n con el consumo de dgarrillos. Las concentradones altas de cole sterol se definen como 220 mgj dl 0 mayores. (Datos de Doyle JT, Dawber TR, Kannel WB, et al: The relationship of cigarette smoking to coronary heart disease. JAMA 190:886,1964.)
Hg
4
3
2
11 -1-------,---
0 No fumador
Fumador
No fumador
Fumador
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
respecto a este valor. Ala izquierda se muestra el riesgo en los no fumadores con concentraciones bajas de colesterol (que se ha fijado en 1) y el riesgo en los no fumadores con concentraciones altas de colesterol; los riesgos para los fumadores con concentraciones bajas y altas de colesterol se calculan respecto a los riesgos para los no fumadores con concentraciones bajas de colesterol. Debe tenerse en cuenta que el riesgo es mayor con concentraciones altas de colesterol, y que esto es valido tanto en fumadores como en no fumadores (aunque el riesgo es mayor en los fumadores, incluso con concentraciones de colesterol bajas). Por consiguiente, tanto el tabaquismo como las concentraciones elevadas de colesterol contribuyen al riesgo de infarto de miocardio y de fallecimiento por AC. Un analisis comparable con la presi6n arterial y el tabaquismo se muestra a la derecha.
COCIENTE DE POSIBILIDADES (POSIBILIDADES RELATIVAS) Ya hemos visto que para calcular un riesgo relativo hay que tener los val ores de la incidencia de la enfermedad en las personas expuestas y en las no expuestas, que pueden obtenerse a partir de un estudio de cohortes. En un estudio de casas y cantroles, sin embargo, no se sabe la incidencia en la poblaci6n expuesta 0 la incidencia en la poblaci6n no expuesta, porque se"comienza con personas enfermas (casos) y personas no enfermas (controles). Por tanto, en un estudio de casos y controles no se puede calcular el riesgo relativo directamente. En esta secci6n veremos c6mo se puede 0btener otra medida de asociaci6n, el cociente (raz6n) de posibilidades u odds ratio (OR), bien a partir de una cohorte 0 bien a partir de un estudio de casos y controles, y se puede utilizar en lugar
TABLA 11 -8. Calculo de las proporciones
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
-----~
del riesgo relativo. Tambien veremos que, pese a que no se puede calcular un riesgo relativo a partir de un estudio de casos y controles, bajo muchas condiciones, es posible obtener una estimaci6n muy buena del riesgo relativo a partir de un estudio de casos y controles utilizando el OR. Definici6n del OR en estudios de cohortes y de casos y controles En los capitulos anteriores se ha comentado la proporci6n de la poblaci6n expuesta en la que se desarrolla la enfermedad y la proporci6n de la poblaci6n no expuesta en la que se desarrolla la enfermedad en un estudio de cohortes. De forma similar, en los estudios de casos y controles se ha comentado la proporci6n de los casos que fueron expuestos y la proporci6n de los controles que fueron expuestos (tabla 11-8). Una estrategia alternativa consiste en utilizar el concepto de posibilidades (odds). Supongamos que estamos apostando a un caballo llamado Epi Beauty, que tiene un 60% de probabilidad de ganar la carrera (P). Por tanto, Epi Beauty tiene un 40% de probabilidad de perder (I-P). Si estas son las probabilidades, 2,cualesson las posibilidades de que el caballo gane la carrera? Para responder a esto, debemos tener en cuenta que las posibilidades de un
evento pueden definirse como el cociente del numero de formas en las que el evento puede ocurrir entre el numero de/er:mas en las que el eeenio no puede ocurrir. Por tanto, las posibilidades ae que Epi Beauty gane, como se ha definido anteriormente, son las siguientes:
Posibilidades -
Probabilidad de que Epi Beauty gane la carrera Probabilidad de que Epi Beauty pierda la carrera
expuestas en un estudio de casos y controles Primero, seleccionar Cas os Contro/es (con (sin enfermedad) enfermedad}
Estuvieron expuestos
a
b
o estuvieron expuestos
c
d
a -1- c
b+d
a
b b+d
Despues, medir la o· ».M_.JI1 • expostcion previa
Totales Proporciones de expuestos
a+ c
Capitulo 11 Estimaei6n
Hay que recordar que, si P es la probabilidad de que Epi Beauty gane la carrera, 1 - P es la probabilidad de que Epi Beauty pierda la carrera. Por tanto, las posibilidades de que Epi Beauty gane son:
del riesgo: l.existe una asoeiaei6n?
OR en los estudios de eohortes A continuaci6n se analizara c6mo el concepto de posibilidad se puede aplicar tanto a los estudios de cohortes como a los estudios de casos y controles. Consideremos en primer lugar el diseno del estudio de cohortes que se muestra en la figura 11-5A. La primera pregunta que nos planteamos es: «l Cual es la probabilidad (P) de que la enfermedad se desarrolle en una persona expuesta?» La respuesta a esto es la incidencia de la enfermedad de la fila superior (personas expuestas), que equivale a
60% 1,5:1=1,5 11 a diP es =--- 0---------= POSI··b·'I··d·· I-P 40% Es esencial tener en cuenta la distinci6n entre la probabilidad y las posibilidades. En el ejemplo anterior:
a
Probabilidad de ganar = 60%
:+b
y
A continuaci6n nos preguntamos: «zCmiles son
las posibilidades de que la enfermedad se desarrolle en una persona expuesta?» De nuevo, basta con mirar la
60% Posibilidades de _ganar (Odds)=-------=1,5 40%
fila superior de la figura 11-5 para ver que hay (a + b)
No desarDesarrollan rollan la la enfermenfermedad edad Expuestos
a
b
No expuestos
c
d
CASOS CONTROLES (con enfe- (sin enferrmedad) medad) Antecedente de exposicion
Sin antecedente de exposicion •
OR=
posibilidades de que una persona expuesta desarrolfe la enfermedad OR = posibilidades de que una persona no expuesta desarrolle la enfermedad
alb - -c/d -
A
-
b
c
d
i 'i
posibilidades de que un caso haya estado expuesto posibilidades de que un control haya estado expuesto ale b/cT
ad =be
ad be
-
a
*
B
.A
B
Enferm- No enferedad medad
Expuestos
No expuestos
OR = cociente de productos cruzados = ad I be
c Figura 11 -5. A, OR en un estudio de cohortes. B, OR en un estudio de casos y controles. C, Codente de productos cruzados tanto en un estudio de cohortes como en uno de casos y controles.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
personas expuestas; las posibilidades de que la enfermedad se desarrolle en ellas son a:b
a 0i. (Recordemos
control se haya expuesto?» Si miramos la columna de la derecha, veremos que las posibilidades de que un control se haya expuesto son b:d
_..E_
del ejemplo de Epi Beauty.) Del mismo modo, I-P basta con mirar la fila inferior de esta tabla para ver que hay (c + d) personas no expuestas; la probabilidad de que la enfermedad se desarrolle en personas no expuesc tas es -y las posibilidades de que la enfermedad se
c+d
desarrolle en estas personas no expuestas son c.d
b
0 -.
d A continuaci6n se puede calcular el OR, que en un estudio de casos y controles se define como el cociente de las posibilidades de que los casos estuviesen expuestos entre las posibilidades de que los controles estuviesen expuestos. Esto se calcula del siguiente modo:
c 0 -.
d Del mismo modo que el cociente de la incidencia en los expuestos entre la incidencia en los no expuestos se puede utilizar para medir una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad, tambien se puede considerar el cociente de las posibilidades de que se desarrolle la enfermedad en una persona expuesta entre las posibilidades de que se desarrolle en una persona no expuesta. Cualquiera de estas medidas de asociaci6n es valida en un estudio de cohortes. En un estudio de cohortes, para responder a la pregunta de si existe una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad, se puede utilizar el riesgo relativo comentado en la secci6n anterior 0 se puede emplear el OR (tambien denominado posibilidades relativas). En un estudio de cohortes, el OR se define como eI eoaent»
de las posibilidades de que se desarrolle la enfermedad en las personas expuestas entre las posibilidades de que se desarrolle la enfermedad en las personas no expuestas, y se puede calcular de la siguiente manera:
OR en un estudio de casos y con troles Como se acaba de exponer, en un estudio de casos y controles no se puede calcular el riesgo relativo directamente para determinar si existe una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad. Esto se debe a que, al haber comenzado con los casos y los controles en vez de con las personas expuestas y no expuestas, no se dispone de informaci6n sobre la incidencia de la enfermedad en las personas expuestas frente a las no expuestas. Sin embargo, se puede utilizar el OR como una medida de la asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad en un estudio de casos y controles, pero las preguntas que se plantearan seran diferentes: «lCuales son las posibilidades de que un caso se hay a expuesto?» Si miramos la columna de la izquierda de la figura ll-SB, veremos que las posibilidades de que un caso se hay a expuesto son a:c 0 a . A continuaci6n nos c preguntamos: «lCuales son las posibilidades de que un
ad be
Por tanto, resulta interesante senalar que - es el OR (0 posibilidades relativas), tanto en los estudios de cohortes (fig. 11-SA)como en los de casos y controles (fig. ll-SB). En ambos tipos de estudios, el OR es una medida excelente de si una determinada exposici6n se asocia con una enfermedad especifica. El OR tam bien se denomina cociente de productos cruzados, ya que se puede obtener multiplicando las celdas diagonales de una tabla de 2 X 2 Yluego dividiendo ambos productos:
cruzados, se puede considerar como el cociente del producto de las dos celdas que respaldan la hip6tesis de una asociaci6n (celdas ay d, correspondientes a las personas enfermas que estuvieron expuestas y a las personas no enfermas que no estuvieron expuestas, respectivamente) entre el producto de las dos celdas que niegan la hip6tesis de una asociaci6n (celdas b y c, correspondientes a las personas no enfermas que estuvieron expuestas y a las personas enfermas que no estuvieron expuestas, respectivamente). Interpretacion del OR Nosotros interpretamos el OR igual que el riesgo relativo. Si la exposici6n no esta relacionada con la enfermedad, el OR sera igual a 1. Si la exposici6n se relaciona positivamente con la enfermedad, dicho cociente sera superior a 1, y si la exposici6n se relaciona negativamente con la enfermedad, sera inferior a 1.
i,Cuando es el OR una buena estirnacion del riesgo relativo? En un estudio de casos y controles, s6lo se puede calcular el OR como medida de asociaci6n, mientras que en un estudio de cohortes, tanto el riesgo relativo como el OR son una medida valida de la asociaci6n. Sin embargo, muchas personas se sienten mas c6modas usando
Capitulo 11 Estimaci6n
el riesgo relativo, y esta es la medida de asociaci6n mas utilizada en la literatura cuando se publican los resultados de los estudios de cohortes. Incluso cuando se utiliza el OR, las personas suelen mostrar interes en saber en que medida supone una aproximaci6n del riesgo relativo. Incluso revistas clinicas prestigiosas publican articulos de casos y controles en los que una columna de resultados lleva el encabezamiento de riesgas relativas. Despues de leer la exposici6n en este capitulo, se puede advertir el error de dicho encabezamiento, porque ahora sabemos que los riesgos relativos no pueden calcularse directamente a partir de un estudio de casos y controles. Es evidente que hacen referencia a una estimaci6n de riesgos relativos basada en los cocientes de posibilidades que se obtienen en los estudios de casos y controles. LCUando el OR (posibilidades relativas) obtenido en un estudio de casos y controles es una buena aproximaci6n del riesgo relativo en la poblaci6n? Cuando se cumplen las tres condiciones siguientes: 1. Cuando los casas estudiados son representativos, en 10 que respecta a la historia de la exposici6n, de todas las personas con la enfermedad en la poblaci6n de la que se extrajeron los casos. 2. Cuando los cantrales estudiados son representativos, en 10 que respecta a la historia de la exposicion, de de la que se extrajeron los casos. 3. Cuando la enfermedad que se esta estudiando no ocurre con fr.ecuencia.
del riesgo: l.existe una asociaci6n?
En las figuras 11-6 y 11-7 se ofrecen dos ejemplos de estudios de cohortes que demuestran c6mo el OR proporciona una buena aproximaci6n del riesgo relativo cuando la aparici6n de una enfermedad es poco frecuente, pero no cuando es frecuente. En la figura 11-6, la aparici6n de la enfermedad es poco frecuente y se observa que el riesgo relativo es 2. Si ahora se calcula el OR (productos cruzados), se observa que es 2,02, un valor muy aproximado. Ahora, pasemos a la figura 11-7, en la que la aparici6n de la enfermedad es frecuente. Aunque el riesgo relativo es de nuevo 2,0, el OR es 3,0, que es considerablemente diferente al riesgo relativo.
DesarroNo desarrlIan la en- ollan la enfermedad fermedad
Expuestos
200
9.800
10.000
No expuestos
100
9.900
10.000
200/10.000
-2
100/10.000 200 X 9.900
OR=
= 2,02
100X9.800 La tercera condici6n (que la aparici6n de la enfermedad no sea frecuente) se puede explicar intuitivamente del siguiente modo: Recordemos que hay (a+b) personas expuestas. Dado que la mayoria de las enfermedades a las que nos enfrentamos no son frecuentes, muy pocas personas de una poblaci6n expuesta desarrollaran en realidad la enfermedad; por tanto, a tiene un valor muy pequeno en comparaci6n con b, y se puede aproximar (a+b) como b, o (a + b) = b. De forma similar, muy pocas personas no expuestas (c+ d) desarrollan la enfermedad, y se puede aproximar (c+ d) como d,a(c+d) = 71. Por tanto, es posible calcular un riesgo relativo de la siguiente manera:
Figura 11-6. Ejemplo: el OR es una buena estimad6n del riesgo relativo cuando una enfermedad es infrecuente.
DesarrolIan la enfermedad
No desarrollan la enfermedad
Expuestos
50
50
100
No expuestos
25
75
100
Riesgo relativo =
50/100 25/100
Al realizar este calculo, se obtieng~ , que es el
be OR. Para los lectores interesados, se proporciona una derivaci6n mas elegante y mas sofisticada en el apendice de este capitulo.
OR=
2
50X75 25X50
Figura 11 -7. Ejemplo: el OR no es una buena estimad6n del riesgo relativo cuando una enfermedad no es infrecuente.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
Se observa, por tanto, que el OR es en SI mismo una medida valida de la asociaci6n sin considerar siquiera el riesgo relativo. Sin embargo, si se opta por utilizar el riesgo relativo como indice de asociaci6n, cuando la aparici6n de la enfermedad es poco frecuente, el OR es una aproximaci6n muy buena del riesgo relativo.
controles con los casos y que se obtienen los resultados observados en la figura 11-8. Por tanto, 6 de los 10 casos estuvieron expuestos y 3 de los 10 controles estuvieron expuestos. Si se ordenan estos datos en una tabla de 2 X 2, se obtiene 10 siguiente: Cas os Controles
Hay que recordar que: •
El OR (posibilidades relativas) es una medida util de asociaci6n, por SI mismo, tanto en estudios de cas os y controles como en estudios de cohortes. • En un estudio de cohortes, el riesgo relativo puede calcularse directamente. • En un estudio de casos y controles, el riesgo relativo no puede calcularse directamente, de manera que se utiliza el OR 0 posibilidades relativas (cociente de productos cruzados) como una estimaci6n del riesgo relativo cuando el riesgo de la enfermedad es bajo.
Ejemplos de calculo del OR en estudios de casos y controles
Cfllculo del OR en un estudio de casos y con troles sin emparejamiento Supongamos que este estudio de casos y controles se realiza sin ningun tipo de emparejamiento de los
E = Expuesto
N
= No expuesto
CONTROLES
E
N
E
E
N
N N
E
N N
E
E
N N
E
E
E
N N
N
6
3
No expuestos
4
7
10
10
Totales
El OR en este estudio sin emparejamiento es igual al cociente de los productos cruzados:
OR=-
En esta secci6n se calcularan los cocientes de posibilidades en dos estudios de casos y controles (uno en el que los controles no se han em parejado con los casos y otro en el que sf se han emparejado). A los efectos de estos ejemplos, se supondra 10 siguiente: @lpresupuestQ de investigaci6n es pequeno. por 10 que se na'llevado a cabo un estudio de cas os y controles de s6lo 10 cas os y 10 controles. N indica un individuo no expuesto y E, un individuo expuesto.
CAsas
Expuestos
Figura 11 -8. Estudio de casos y controles de 10 casos y 10 controles sin emparejar.
ad be
6x742 OR =--- =- =3,5 4x312 1-9 S~ muestran los datos de un hipo• tetico estudio de casas y controles sobre el tabaquismo y la AC. Las letras a, b, cy d se han insertado para identificar las celdas de la tabla de 2 X 2 que se utiliza para el calculo, El OR, calculado a partir de estos datos, es el siguiente: ad 112x224 OR = - =--------------be 176x88
= 1,62
Celcuto del OR en un estudio de casos y con troles con datos emparejados Como se coment6 en el capitulo anterior, al seleccionar la poblaci6n del estudio en los estudios de cas os y controles, los controles se suelen seleccionar emparejando cada uno con un caso en funci6n de las variables que se sabe que estan relacionadas con el riesgo de padecer la enfermedad, como el sexo, la edad 0 la raza (emparejamiento individual 0 datos emparejados). A continuaci6n, los resultados se analizan en terminos de pares de casos y controles en lugar de en funci6n de los sujetos individuales. LQue tipos de combinaciones de casos y controles son posibles en 10 que respecta a la historia de la exposici6n? Es evidente que, si la exposici6n es dicot6mica (una persona esta expuesta 0 no expuesta), s6lo son posibles los siguientes cuatro tipos de pares de casos y controles:
Capitulo 11 Estimaci6n
del riesgo: l.existe una asociaci6n?
TABLA 11 -9. Ejemplo del calculo del OR en un estudio de casos y controles Primero, seleccionar Casos de AC Contro/es
Fumadores
112 (a)
176 (b)
88 (c)
224 (d)
Despues, medir la exposici6n previa
, No fumadores
'fotales 200 (« + c) 400 (b + d) Proporciones de fumadores de cigarrillos
56%
44%
oR=ad=112x224=11,2 be 176x88
1. Pares en los que tanto el caso como el control estuvieron expuestos
Pares concordantes
2. Pares en los que ni el caso ni el control estuvieron expuestos
El calculo del OR en un estudio de datos emparejados de este tipo se basa s6lo en los pares discordantes (b y c). Los pares concordantes (a y d, en los que los casos y los controles estuvieron ambos expuestos 0 no expuestos) se ignoran, ya que no contribuyen a
3. Pares discordantes I
4. Pares en los que el control estuvo expuesto pero el caso no
Hay que senalar que los pares de casos y controles que tuvieron la misma experiencia de exposici6n se denominan pares concordantes y aquellos con una experiencia diferente de exposici6n, pares discordantes. Estas posibilidades se muestran esquematicamente en la siguiente tabla de 2 X 2. Hay que tener en cuenta que, a diferencia de otras tablas de 2 X 2 que se han presentado anteriormente, la cifra de cada celda representa pares de sujetos (es decir, pares de casas y cantroles), no sujetos individuales. Por tanto, la tabla siguiente contiene a pares, en los que tanto el caso como el control estuvieron expuestos; b pares, en los que el caso estuvo expuesto y el control no; c pares, en los que el caso no estuvo expuesto y el control si; y d pares, en los que ni el caso ni el control estuvieron expuestos. Control Expuesto No expuesto
Expuesto
a
b
No expuesto
c
d
Caso
de exposici6n. Por tanto, el OR para datos emparejados es el cociente de los pares discordantes (es decir, el cociente del numero de pares en los que el caso estuvo expuesto y el control no entre el numero de pares en los que el control estuvo expuesto y el caso no). El OR para la tabla 2 2X2precedente es el siguiente:
OR de datos emparejados=-
b c
De nuevo, como el Dr. Lechaim Naggan ha senalado (comunicaci6n personal), el OR de datos emparejados puede considerarse como el cociente del numero de pares que respaldan la hip6tesis de una asociaci6n (pares en los que el caso estuvo expuesto y el control no) entre el numero de pares que niegan la hip6tesis de una asociaci6n (pares en los que el control estuvo expuesto y el caso no). Veamos ahora un ejemplo de un calculo del OR en un estudio de casos y controles con datos emparejados (fig. 11-9).Volvamos a nuestro estudio de bajo presupuesto, que s6lo incluy6 10 casos y 10 controles: ahora nuestro estudio esta disenado para que cada control se hay a emparejado de forma individual con un caso, 10 que da lugar a 10 pares de casos y controles (las flechas horizontales indican el emparejamiento de los datos).
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
CONTROI..~S
S:~SOS,
E
= Expuesto
N = No expuesto ...-"...:-Emparejado
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
E E
N
N
N
E
N
N
E
N
N
E E E
N
N
N
Controles
sanos
~3,6 kg <3,6 kg Total
E
~3,6 kg
8
18
26
<3,6 kg
7
38
45
Total
15
56
71
Casos
E N
18. OR=-=2
Figura 11 -9. Estudio de casos y controles de 10 casos y 10 con-
7
troles emparejados.
'
57 X2
Si se utilizan estos datos para construir una tabla de 2X2 para los pares, se obtiene 10 siguiente: Control
= 4,00, P = 0,046
Figura 11-10. Peso al nacer de un nino indice: comparaci6n de datos emparejados entre casos y controles sanos (23,6 kg frente a <3,6 kg). (Datos de Gold E, Gordis L, Tonasda J, et al: Risk factors for brain tumors in children. Am J Epidemiol109:309-319, 1979.)
Expuesto No expuesto .
Gontroles Expuesto
2
No
Total
0
9
9
No
2
62
64
Total
2
71
73
Si
Caso No expuesto
sanos
4
1
Sf
I
Cas_os Hay que tener en cuenta que hay dos pares en los que se expusieron tanto el caso como el control y tres pares en los que se no se expusieron ni el caso ni el control. Estos pares concordantes se ignoran en el analisis de datos emparejados. Hay cuatro pares en los que el caso estuvo expuesto y el control no y un par en el que el control estuvo expuesto y el caso no. Por tanto, el OR para datos emparejados es el siguiente:
OR= _jL
2
= 4.50 X2
Figura
= 3,27, P = 0,07
11-11. Exposici6n de un nino indice a mascotas
b4 OR para datos emparejados=-= - =4
enfermas: comparad6n de datos emparejados entre casos y controles sanos. (Datos de Gold E, Gordis L, Tonascia J, et al: Risk factors for brain tumors in children. Am J Epidemiol 109:309-319,1979.)
En las figuras 11-10y 11-11 se presentan los datos seleccionados a partir del estudio de casos y controles de los tum ores cerebrales infantiles que se expuso en el capitulo anterior (pag. 201). Se muestran los datos para dos variables. En la figura 11-10 se presenta un analisis de datos emparejados para el peso al nacer. Varios estudios han sugerido que los nines con mayor peso al nacer tienen un riesgo mayor de ciertos canceres infantiles. En este analisis, la exposici6n se define como un peso al nacer mayor de 3,6 kg. El resultado es un OR de 2,57.
En la figura 11-11 se presenta un analisis de datos emparejados para la exposici6n a mascotas enfermas. Hace muchos anos, el estudio Tri-State Leukemia demostr6 que mas cas os de leucemia ternan mascotas en cas a en comparaci6n con los controles. El interes reciente por los virus oncogenicos ha estimulado a su vez un interes por la exposici6n a mascotas enfermas como una posible fuente de tales agentes. Gold y cois, evaluaron esta cuesti6n en su estudio de casos y controles-. cuyos resultados se muestran en
c1
Capitulo 11 Estimaci6n del riesgo: l.existe una asociaci6n?
se prestara atenci6n a otro aspecto irnportante del riesgo: el riesgo atribuible. A continuaci6n se revisaran los disenos de los estudios y los indices de riesgo que se han descrito (v. cap. 13) antes de abordar el uso de estos conceptos a la hora de deducir inferencias causales (v. caps. 14 y 15).
la figura 11-11. Aunque el OR fue de 4,5, el numero de pares discordantes fue rnuy pequeno.
CONCLUSION En este capitulo se han expuesto los conceptos de riesgo absoluto, riesgo relativo y OR. En el capitulo 12
,
-------------
BIBLIOGRAFIA
1. Gold E, Gordis L, Tonasda J, et al: Risk factors for brain tumors in children, Am J Epidemiol109:309-319,1979.
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 11 2. l Cual es el riesgo relativo estimado de cancer cuando
1. De 2.872 personas que habian recibido radioterapia en la infancia debido a una hiperplasia del tirno, se desarro1l6 un cancer de tiroides en 24 y un tumor tiroideo benigno en 52. El grupo de cornparaci6n consisti6 en 5.055 nines que no habian recibido este tratarniento (herrnanos y herrnanas de los ninos que si habian recibido radioterapia). Durante el periodo de seguirniento, ninguno de los ninos del grupo de cornparaci6n desarro1l6 cancer de tiroides, pero en 6 de ellos se desarro1l6 un tumor tiroideo benigno. Calcule el riesgo relativo para los ttirno~ ti'reitleos benignos: _ Las preguntas 2 y 3 se basan en la informacion de la siguiente tabla. En un pequeno estudio piloto se contact6 con 12 rnujeres que ternan cancer de utero y con 12 sin enferrnedad aparente y se les pregunt6 si alguna vez habian tornado estr6genos. Cada rnujer con cancer se ernparej6 en funci6n de la edad, la raza, el peso y la paridad con una rnujer sin la enferrnedad. Los resultados se muestran a continuaci6n: Par Mujer con cancer n." de utero 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mujer sin cancer de utero
se analiza este estudio como un estudio de datos emparejados? a. 0,25. b. 0,33.
c. 1,00. d. 3,00.
e. 4,20. A continuaci6n, los datos se analizan sin ernparejar. i.Cttai e'Srei riesgo relativo estimado de cancer en el analisis de este estudio segun un diseno de estudio
sin empareiamienio/, a. 0,70. b. 1,43.
c. 2,80. d. 3,00.
e. 4,00. 4. En un estudio de una enferrnedad en la que se evaluaron todos los casos que se desarrollaron, si el riesgo relativo para la asociaci6n entre un factor y la enferrnedad es iguaZ 0 inferior a 1,0, entonces: a. No hay asociaci6n entre el factor y la enferrnedad. b. El factor protege contra el desarrollo de la enferrnedad. c. El ernparejarniento 0 la asignaci6n aleatoria no genos se han realizado de forma satisfactoria. d. El grupo de cornparaci6n utilizado no era adecuado, y no es posible establecer una comparaci6n valida, genos e. La asociaci6n entre el factor y la enferrnedad es inexistente 0 negativa.
Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno No ha tornado estr6genos No ha tornado estrr Ha tornado estr6genos Ha tornado estr6genos Ha tornado estr6genos Ha tornado estr6genos Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno No ha tornado estr6genos No ha tornado estrr Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno No ha tornado estr6genos Ha tornado estr6ge hos No ha tornado estr6genos Ha tornado estrogenps Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno Ha tornado estr6genos No ha tornado estr6geno
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
Las preguntas 5 a 7 se bas an en la siguiente informacion. Talbot y cois, llevaron a cabo un estudio sobre la muerte subita inesperada en mujeres. Los datos sobre los antecedentes de tabaquismo se muestran en la siguiente tabla.
Antecedentes de tabaquismo para los casos de muerte subita por cardiopatia aterosderotlca (CPA) y controles (fumador actual, 2.1 paquete/dia) [datos emparejados], condado de Allegheny, 1980 Controles Fumador Fumador .~1 paquetel <1 paquetel Casos dia dia Totales
Fumador ~1 paquetej dia
2
36
38
Fumador <1 paquetej dia
8
34
42
Totales
10
70
80
5. Calcular el OR de datos emparejados para estos datos: _
Las preguntas 8 y 9 se bas an en la informacion que aparece en la tabla de la parte inferior de esta pagina, 8. El riesgo relativo de desarrollar CPA despues de entrar en este estudio en los varones en comparaci6n can las mujeres es: a. Aproximadamente igual en todos los grupos de edad. b. Maximo en el grupo de mayor edad. c. Minimo en los grupos de edad mas joven y de mayor edad, y maximo en las edades de 35-44 y 45-54 anos, d. Maximo en los grupos de edad mas joven y de mayor edad, y minima en las edades de 35-44 y 45-54 anos, e. Minimo en el grupo de mayor edad. 9. La explicaci6n mas probable de las diferencias en las tasas de CPA entre la exploraci6n inicial y las exploraciones de seguimiento anuales en los varones es: a. La prevalencia y la incidencia de CPA aumentan con la edad en los varones. b. La letalidad de CPA es mayor a edades mas ternpranas en los varones. c. Un efecto de cohorte clasico explica estos resultados. 0. La 1'elalfdad;en Hi CPA es maxima en las primeras 24 horas despues de un ataque cardiaco. e. En la exploraci6n inicial se mide la prevalencia de CPA, mientras que en las exploraciones posteriores se mide principalmente la incidencia de CPA.
6. Utilizando los datos de la tabla, desemparejar los pares y calcular el OR sin emparejamiento: _ 7. lCuales son las posibilidades de que los controles fumen ~1 paquetejdia? _
Tasas de CPA por 10.000 habitantes, por edad y sexo, Framingham, Massachusetts VARONES Edad al comienzo del estudio (an os)
29-34 35-44 45-54 55-62
Tasas de CPA en la exploraci6n inicial
76,7 90,7 167,6 505,4
MUJERES
Exploraciones anuales de seguimiento (incidencia anual media)
Tasas de CPA en la exploraci6n inicial
Exploraciones anuales de seguimiento (incidencia anual media)
19,4 40,0 106,5 209,1
0,0 17,2 111,1 211,1
0,0 2,1 29,4 117,8
Capitulo 11 Estimaci6n
del riesgo: l.existe una asociaci6n?
Si luego se multiplica la f6rmula 2 por el OR:
APENDICE DEL CAPiTULO 11 La derivaci6n de la relaci6n del OR y del riesgo relativo puede demostrarse por la siguiente f6rmula. Debe recordarse que:
(3) Formula 3
a:b )
1- ( RR=-~xOR
i\
l
l-l~)
a:b )
7:\ .
Riesgo relativo (RR) =.
lC:d
j i /\
Si una enfermedad es rara, tanto
-C-) lc+d
ad OR=be Asi, la relaci6n del riesgo relativo con el OR puede expresarse como el cociente de RR entre OR:
(1) Formula 1
(_a_)
como a+b seran muy pequenos. por 10 que los terminos
entre parentesis en la f6rmula (3) seran aproximadamente 1, y el OR se aproximara al riesgo relativo. Tambien resulta interesante analizar esta relaci6n de una forma diferente. Si se recuerda la definici6n de posibilidades (es decir, el cociente del numero de formas en que el evento puede ocurrir entre el numero de formas en que el evento no puede ocurrir): P
0=I-P
RR
r ad/\l
OR
donde 0 representa las posibilidades (odds) de que la enfermedad se desarrolle y P es el riesgo de que la enfermedad se desarrolle. Debe tenerse en cuenta que, a medida que el valor de P se hace mas pequeno. el denominador 1 - P se aproxima a 1, de modo que:
y be)
( a:b)
be
l,7;; (ad
-' -p
es decir, las posibilidades se convierten en una buena aproximaci6n del riesgo. Por tanto, si el riesgo es bajo (la enfermedad es rara), las posibilidades de que la enfermedad se desarrolle son una buena aproximaci6n del riesgo de que se desarrolle. Ahora, consideremos un grupo expuesto y un grupo no expuesto. Si el riesgo de una enfermedad es muy bajo, el cociente de las posibilidades en el grupo expuesto entre las posibilidades en el grupo no expuesto se aproxima estrechamente al cociente del riesgo en el grupo expuesto entre el riesgo en el grupo no expuesto (el riesgo relativo): Es decir, cuando el valor de P es muy pequeno:
Dado que b a+b-a a+b
·sUp
I-P 1
Cl
a+b a+b a+b a+b y
d c+d-c c+d c ---=1-c+d c+d c+d c+d
-=
c c+d
o,
--
r:
--
OnP.,xpnoexp
la relaci6n del riesgo relativo con el OR puede, por tanto, reducirse a la siguiente ecuaci6n:
(2) Formula 2 fx
RR OR
l-l~j l-l C:d j 1~
.
donde: 0exp representa las posibilidades de desarrollar la enfermedad en la poblaci6n expuesta, Onoexp representa las posibilidades de desarrollar la enfermedad en la poblaci6n no expuesta, Pexp es la probabilidad (0 riesgo) de desarrollar la enfermedad en la poblaci6n expuesta, y Pnoexp es la probabilidad (0 riesgo) de desarrollar la enfermedad en la poblaci6n no expuesta. Este cociente es el OR (posibilidades relativas).
Conceptos adicionales sobre el riesgo: estimacion de las posibilidades de prevencion Riesgo atribuible • Calcular e interpretar el riesgo atribuible para el grupo expuesto. • Calcular e interpretar el riesgo atribuible poblacional. • Describir como se utiliza el riesgo atribuible para estimar las posibilidades de prevencion,
RIESGO ATRIBUIBLE El capitulo anterior se centro en el riesgo relativo y el cociente de posibilidades, que suele utilizarse como un sustituto del riesgo relativo en un estudio de casos :y ~ontroles. El riesgo relativo es importante como meaida lie la Juerza de la asociaci6n, que (como se demostrara en el cap. 14) es un aspecto destacado ala hora de obtener inferencias causales. Este capitulo se centra en una pregunta diferente: ·"que proporci6n de la enfermedad se puede atribuir a una determinada exposici6n? La respuesta procede de otra medida de riesgo, el riesgo atribuible, que se define como la cantidad 0 proporcion de incidencia de la enfermedad (0 riesgo de enfermedad) que se puede atribuir a una exposicion especifica. Por ejemplo, Lque proporcion del riesgo de cancer de pulmon que presentan los fumadores se puede atribuir al tabaquismo? Mientras que el riesgo relativo es importante a la hora de establecer relaciones etiologicas, el riesgo atribuible es mas importante en muchos aspectos en la practica clinic a y en salud publica, ya que aborda una cuestion diferente: Lque proporcion del riesgo (incidencia) de la enfermedad es previsible que se pueda prevenir si somos capaces de eliminar la exposicion al agente concreto? Es posible calcular el riesgo atribuible para las personas expuestas (p. ej., el riesgo atribuible de cancer de pulmon en los fum adores) 0 el riesgo atribuible para la poblacion total, 10 que incluye tanto a personas expuestas como no expuestas (p. ej., el riesgo atribuible de cancer de pulmon en una poblacion total, que consta tanto de fumadores como de no fumadores). Estos calculos y sus usos e interpretaciones se describen en este capitulo.
230
para el grupo expuesto
En la figura 12-1 se presenta una introduccion esquematica a este concepto. Consideremos dos grupos: uno expuesto y otro no expuesto. En la figura 12-1A, el riesgo total de la enfermedad en el grupo expuesto se indica por toda la altura de la barra de la izquierda, y el riesgo total de enfermedad en el grupo no expuesto se indica por toda la altura de la barra de la derecha. Como se puede observar, el riesgo total de la enfermedad es mayor en el grupo expuesto que en el no expuesto. Se puede plantear la siguiente pregunta: en las personas expuestas, Lque proporcion del riesgo total de la enfermedad se debe en realidad a la exposicion? (Por ejempl07 @ni~U!}grupo de fumadores, Lque proporcion oel riesgo de cancer d@pulmon se debe al tabaquismo?) LComo se puede responder a esta pregunta? Consideremos las personas no expuestas, indicadas por la barra de la derecha. A pesar de que no estan expuestas, tienen un cierto riesgo de presentar la enfermedad (aunque a un nivel mucho mas bajo que el de las personas expuestas). Es decir, el riesgo de enfermedad no es cero incluso en las personas no expuestas. Por ejemplo, en este supuesto sobre el tabaquismo y el cancer de pulmon, incluso los no fumadores tienen un cierto riesgo (aunque es bajo) de cancer de pulmon, debido posiblemente a carcinogenos quimicos medioam bientales 0 a otros factores. Este riesgo se denomina riesgo de base. Todas las personas comparten el riesgo de base, con independencia de si han tenido 0 no la exposicion especifica en cuestion (en este caso, el tabaquismo) (v. fig. 12-IB). Por consiguiente, tanto las personas no expuestas como las expuestas tienen este riesgo de base, de modo que el riesgo total de la enfermedad en los individuos expuestos es la suma del riesgo de base que cualquier persona tiene y el riesgo adicional debido a la exposicion en cuestion, Si queremos saber que proporcion del riesgo total de las personas expuestas se debe a la exposici6n, hay que restar el riesgo de base del riesgo total (v. fig. 12-1C). Debido a que el riesgo en el grupo no expuesto es igual al riesgo de base, se puede calcular el riesgo en el grupo expuesto que es secundario a la exposicion especifica restando el riesgo © 2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo 12 Conceptos
adicionales
sobre el riesgo ..
RIESGO DE
cr
t5
1 ~u
Z EN EL GRUPO EXPUESTO
EN EL GRUPO EXPUESTO
EN EL GRUPO NO EXPUESTO
EN EL GRUPO NO EXPUESTO
A INCIDENCIA DEBIDA A LA EXPOSICION INCIDENCIA NO DEBIDA A LA EXPOSICION
0 CJ
(J)
III
a: ~ ~
III
>
Z
EN EL GRUPO EXPUESTO
EN EL GRUPO NO EXPUESTO
c Figura 12-1. A, Riesgos tota1es en los grupos expuesto y no expuesto. B, Riesgo de base. C, Inddencia atribuib1e ala exposid6n e incidenda no atribuib1e a 1a exposici6n.
en el grupo no expuesto (el riesgo de base) del riesgo total en el grupo expuesto. Por tanto, la incidencia de una enfermedad que es atribuible a la exposici6n en el grupo expuesto se puede calcular de la siguiente manera: Formula 12-1
I /\ Incidencia
en A] "el grupo expuesto ,
Incidencia en vel grupo no expuesto
r [
J
Otra alternativa seria plantear esta pregunta: «l Que proporci6n del riesgo en las personas expuestas se debe a la exposici6n?» A continuaci6n, se podria expresar el riesgo atribuible como la proporci6n de la incidencia total en el grupo expuesto que es atribuible a la exposici6n simplemente dividiendo la f6rmula 12-1 entre la incidencia en el grupo expuesto, de la siguiente manera: Formula 12-2
I i Incidencia
en "el grupo expuesto
J ( -
Incidencia en ) el grupo no expuesto
Incidencia en el grupo expuesto
@
El riesgo atribuible expresa la maxima reducci6n del riesgo de la enfermedad que seria previsible conseguir si
se elimina por completo la exposici6n. Por ejemplo, si todos los fum adores fuesen inducidos a dejar de fumar, lque proporci6n de reducci6n seria previsible en las tasas de cancer de pulm6n? Desde un punto de vista programatico practice. el riesgo atribuible puede ser mas relevante que el riesgo relativo. El riesgo relativo es una medida de la fuerza de la asociaci6n y de la posibilidad de una relaci6n causal, pero el riesgo atribuible indica el potencial de prevenci6n si la exposici6n se pudiese eliminar. El medico clinico esta interesado principalmente en el riesgo atribuible en el grupo expuesto: por ejemplo, cuando un medico aconseja a un paciente que deje de fumar, esta indicando al paciente que dejar de fumar reducira el riesgo de arteriopatia coronaria (AC). En este consejo esta implicita la estimaci6n del medico de que el riesgo del paciente se reducira en una proporci6n determinada si se deja de fumar; esa reducci6n del riesgo motiva al medico a ofrecer el consejo. Aunque el medico a menudo no tiene en mente un valor especifico del riesgo atribuible, si tiene en cuenta que existe un riesgo atribuible en un grupo expuesto (fumadores) al que pertenece el paciente. El medico esta planteando implicitamente esta pregunta: en una poblaci6n de fumadores, lque proporci6n de AC que presentan se debe al tabaquismo y, en consecuencia, que proporci6n de AC se puede prevenir si no
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
Incidencia en ei grupo expuesto
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
-
Incidencia no debida a la exposici6n {incidencia de base)
+
Incidencia debida a la exposici6n
Figura 12-2. Concepto de riesgo atribuible.
Incidencia en el grupo no expuesto
fumasen? El riesgo atribuible nos indica, por tanto, las posibilidades de prevenci6n. Si toda la incidencia de una enfermedad se debiese a un solo factor, el riesgo atribuible para esa enfermedad seria del 100%. Sin embargo, esto pocas veces sucede. Tanto el concepto como el calculo del riesgo atribuible implican que no toda la incidencia de la enfermedad se debe a una sola exposici6n especifica, ya que la enfermedad se desarrolla incluso en algunos individuos no expuestos. En la figura 12-2 se recapitula este concepto.
Riesgo atribuible para la poblacion total: riesgo atribuible poblacional (RAP) Ahora se planteara una pregunta un tanto diferente en relaci6n con el riesgo atribuible. Supongamos que sabemos c6mo eliminar el tabaquismo. Le decimos al alcalde que tenemos una forma muy eficaz para eliminar el tabaquismo en la comunidad y queremes que nos proporcione los fondos para respaldar un program a de este tipo. El alcalde responde que esta encantado de oir estas noticias, pero nos pregunta: «lCual sera el impacto de su programa para dejar de fumar sobre las tasas de incidencia de cancer de pulm6n en nuestra ciudad?» Esta pregunta difiere de la que se acaba de comentar. Porque si tenemos en cuenta las tasas de cancer de pulm6n en toda la poblaci6n de una ciudad, y no s6lo en los individuos expuestos, estamos hablando de una poblaci6n que se compone de fumadores y no fumadores. El alcalde no pregunta por el impacto que tendremos en los fumadores de esta ciudad, sino mas bien por el imp acto que tendra sobre toda la poblaci6n de la ciudad, que incluye tanto a fumadores como a no fumadores. A continuaci6n, ahondaremos mas en esta preguntaoAdemas de suponer que tenemos un programa estupendo para dejar de fumar, supongamos tam bien que todos los habitantes en la ciudad fuman. Ahora queremos calcular el riesgo atribuible. Es evidente que, debido a que todos los habitantes de la ciudad fuman, el riesgo atribuible para toda la poblaci6n de la ciudad seria igual que el riesgo atribuible para la poblaci6n expuesta. Si todo el mundo fuma, el riesgo atribuible para el grupo expuesto nos indica 10 que seria previsible lograr con un program a para dejar de fumar dirigido a toda la poblaci6n.
Incidencia no debida a la exposici6n (incidencia de base)
Ahora, supongamos que existe una situaci6n ideal y que ningun habitante de la ciudad fuma. leual sera la posibilidad de prevenir el cancer de pulm6n mediante el uso del program a para dejar de fumar completamente eficaz que se desea aplicar a la poblaci6n de la ciudad? La respuesta es cero; dado que no hay personas expuestas en la ciudad, un program a para eliminar la exposici6n no tendria ningun efecto sobre el riesgo de cancer de pulm6n. Por tanto, el espectro del posible efecto se extiende desde un maximo (si todo el mundo fuma) hasta cero (si nadie fuma). Por supuesto, en realidad, la respuesta suele ser algun valor intermedio, debido a que algunos habitantes de la poblaci6n fuman y otros no. Es evidente que el ultimo grupo (todos los no fumadores) no se beneficiara de un program a para dejar de fumar, sin importar cual sea su ejicacia. Hasta ei mOlllHmt0,hemos comentado el concepto y el calculo del riesgo atribuible para un grupo expuesto. Por ejemplo, en una poblaci6n de fumadores, lque proporci6n de los que tienen cancer de pulm6n se debe al tabaquismo y, por tanto, que proporci6n del cancer de pulm6n podria prevenirse si no fumasen? Sin embargo, para responder a la pregunta del alcalde sobre el efecto que tendria el program a para dejar de fumar sobre la poblaci6n de la ciudad en su conjunto, hay que calcular el riesgo atribuible para la poblaci6n total: lque proporci6n de la incidencia de la enfermedad en el total de la poblaci6n (incluidas tanto las personas expuestas como las no expuestas) se puede atribuir a una exposici6n especifica? l Cual seria el imp acto total de un pro gram a de prevenci6n sobre la comunidad? Si queremos calcular el riesgo atribuible en la poblaci6n total, el calculo es similar al usado para las personas expuestas, pero se comienza con la incidencia en la poblaci6n total y de nuevo se resta el riesgo de base, 0 la incidencia en la poblaci6n no expuesta. La incidencia en la poblaci6n total que se debe a la exposici6n* se puede calcular como se muestra en la f6rmula 12-3.
*La inddenda en Ia pobIaci6n que se debe a Ia exposid6n tambien se puede calcular de Ia siguiente manera: Riesgo atribuible para el grupo expuesto X Propord6n de Ia pobIad6n expuesta.
Capitulo 12 Conceptos
adicionales
sobre el riesgo ..
TABLA 12-1. Tabaquismo y arteriopatia
coronaria (AC): estudio de cohortes htpotetlco con 3.000 fumadores de cigarrillos y 5.000 no fumadores Desarrollan AC
No desarrollan AC Total Incidencia por 1.000 por ana
84 87
Fumadores No fumadores
2.9163.00028,0 4.913 5.000 17,4 Incidencia en los fumadores =---~~--= 28,0 por 1.000 3.000 87 Incidencia en los no fum adores =--------= 17,4 por 1.000 5.000 ~
Formula 12-3
J
l
r Incidencia enJ Inciidenci encia en ( la poblaci6n total - el gru~o no expuesto (nesgo de base)
De nuevo, si se prefiere expresar esto como la proporci6n de la incidencia en la poblaci6n total que es atribuible a la exposici6n, la f6rmula 12-3 se puede dividir entre la incidencia en la poblaci6n total:
Ejemplo del calculo del riesgo atribuible para el grupo expuesto
Formula 12-4
' l
Incidencia en la poblaci6n total
propuesto va a aportar a la comunidad en su conjunto. lC6mo va a cambiar la carga sobre el sistema sanitario o la carga de sufrimiento en toda la comunidad, no s6lo en los individuos expuestos? Por ejemplo, si todos los fumadores de la comunidad dejasen de fumar, lcual seria el impacto de este cambio en la incidencia de cancer de pulm6n en toda la poblaci6n de la comunidad (que incluye tanto a los fumadores como a los no fumadores)?
• Incidencia en /\j ~l grupo no expuesto
J (
Incidencia en la poblaci6n total El riesgo atribuible para la poblaci6n total (riesgo atribuible poblacional) es un concepto muy util para quienes trabajan en salud publica. La pregunta que se plantea es: lque proporci6n de cancer de pulm6n en la poblaci6n total se puede atribuir al tabaquismo? Esta pregunta podria reformularse de la siguiente manera: si se elimina el tabaquismo, lque proporci6n de la incidencia de cancer de pulm6n en la poblaci6n total (que se compone de fumadores y no fumadores) se evitaria? La respuesta es: el riesgo atribuible en la poblaci6n total, tambien denominado riesgo atribuible poblacional 0 RAP (como se ha comentado anteriormente )1. Desde el punto de vista de la salud publica, esto suele ser tanto el aspecto critico como la pregunta que plantean tanto los responsables politicos como los encargados de financiar los programas preventivos. Es posible que quieran saber 10 que el program a
fOtra forma de calcular el riesgo atribuible para la poblaci6n
total es utilizar la f6rmula de Levin, que aparece en el apendice de este capitulo.
En e"stasecuion se presenta un calculo paso a paso del riesgo atribu'ible tanto en un grupo expuesto como en una poblaci6n total. Se utilizara el ejemplo presentado previamente de un estudio de cohortes sobre tabaquismo y AC. Los datos se muestran de nuevo en la tabla 12-1. La incidencia de AC en el grupo expuesto (fumadores) que es atribuible a la exposici6n se calcula utilizando la f6rmula 12-1: Formula 12-1
1
Incidencia en (InCidencia en A ( el grupo expuesto) - el grupo no expuestolJ 28,0-17,4 1.000
10,6 1.000
lQue significa esto? Significa que 10,6 de los 28/1.000 casos incidentes en los fumadores son atribuibles al hecho de que estas personas fuman. Dicho de otra manera, si tuvieramos una campana eficaz para dejar de fumar, seria previsible prevenir 10,6 de los 28/1.000 casos incidentes de AC que presentan los fumadores. Si se prefiere, esto se puede expresar como una proporci6n. La proporci6n de la incidencia total en el grupo expuesto que es atribuible a la exposici6n se puede
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
calcular dividiendo la f6rmula 12-1 entre la incidencia en el grupo expuesto (f6rmula 12-2):
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
es del 44% (y, por tanto, la proporci6n de los no fumadores, del 56%). La incidencia en la poblaci6n total se puede calcular entonces del siguiente modo:
Formula 12-2 ( Incidencia I ~enfurnadores~
1 (
f
Incidencia en " el grupo expuesto)
Incidencia en ) el grupo no expuesto
28,0
28,0
f( en la poblacion j Incidencia I J (%
+ ( ~en no fumadores]
Incidencia en el grupo expuesto 28,0-17,410,6
L % de fumadores ,I
= 0,379= 37,9%
Por tanto, el 37,9% de la morbilidad por AC en los fumadores puede ser atribuible al tabaquismo y, en teoria, podna prevenirse eliminando este habito,
de no fum adores J I f( en la poblaci6n) 1
(Simplemente se esta ponderando el calculo de la incidencia en la poblaci6n total, teniendo en cuenta la proporci6n de la poblaci6n que fuma y la proporci6n de la poblaci6n que no fuma.) Asi, en este ejemplo, la incidencia en la poblaci6n total se puede calcular de la siguiente manera:
Ejemplo del calculo del riesgo atribuible en la poblacion total (riesgo atribuible poblacional, RAP)
28,0 ) (0,44)+ ( 1.000
17,4 ) -056 = ( 1.000 (,)
22,1
-1.000
Usando el mismo ejemplo, a continuaci6n se calculara el riesgo atribuible poblacional (RAP), que es el riesgo atribuible para la poblaci6n total. La pregunta que se esta planteando es: Lque es previsible lograr con nuestro program a para dejar de fumar en la poblaci6n total (es decir, en toda la comunidad, que consta de fumadores y no fumadores)? Hay que recordar que, en la poblacion t<1>tal, la illcidencia que se debe al tabaquismo (la exposici6n) se puede calcular restando el riesgo de base (es decir, la incidencia en los no fum adores, 0 no expuestos) de la incidencia en la poblaci6n total:
Ahora tenemos los valores necesarios para el uso de la f6rmula 12-3con el fin de calcular el riesgo atribuible en la poblaci6n total:
Formula 12-3
LQue nos dice esto? LQue proporci6n del riesgo total de AC en esta poblaci6n (que consta de fumadores y no fumadores) es atribuible al tabaquismo? Si tuvieramos un programa de prevenci6n eficaz (dejar de fumar) en esta poblaci6n, Lque proporci6n de reducci6n de la incidencia de AC seria previsible, en el mejor de los casos, en la poblaci6n total (de fumadores y no fumadores)? Si preferimos calcular la proporci6n de la incidencia en la poblaci6n total que es atribuible a la exposici6n, puede hacerse dividiendo la f6rmula 12-3 entre la incidencia en la poblaci6n total como en la f6rmula 12-4:
f
Incidencia en "la poblaci6n total
J (
Incidencia en ~l grupo no expuesto
J
Para calcular la f6rmula 12-3, se debe conocer a bien la incidencia de la enfermedad (AC) en la poblaci6n total (que muchas veces se ignora) a bien la totalidad de los tres valores siguientes, a partir de 10 cual es posible calcular la incidencia en la poblaci6n total: 1. Incidencia en los fum adores. 2. Incidencia en los no fumadores. 3. Proporci6n de la poblaci6n total que fuma. En este ejemplo se sabe que la incidencia en los fumadores es de 28,0 por 1.000 y la incidencia en los no fumadores, de 17,4 por 1.000. Sin embargo, se desconoce la incidencia en la poblaci6n total. Supongamos que, a partir de alguna otra fuente de informaci6n, se sabe que la proporci6n de fumadores en la poblaci6n
Formula 12-3
22,117,4
4,7
1.0001.0001.000
Formula 12-4
' l
Incidencia en la poblaci6n total
J (
Incidencia en ) el grupo no expuesto
Incidencia en la poblaci6n total 22,1-17,4
----=21,3%
22,1
Capitulo 12 Conceptos
adicionales
Tabaco
18,1% (435.000)
Dieta e inactividad fisica
15,2% (365.000)
Consumo de alcohol Microorganismos Agentes t6xicos Vehiculos motorizados Armas de fuego
sobre el riesgo ...
3,5% (85.000) I 3,1% (75.000) L__
__
-----"
D D
2,3% (55.000)
1,8% (43.000)
[j
Conducta sexual
1,2% (29.000)
0,8% (20.000)
Consumo de drogas i1egales
0,7% (17.000)
0%
5%
10%
15%
20%
Porcentaj_e de todos los fallecimientos Figura 12-3. Numero de fallecimientos atribuidos a causas mayores, Estados Unidos, 2000. (Reproducida de Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, et al: Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA 291:1238-1245,2004, con la correcd6n del JAMA 293:298,2005.)
Por tanto, e121,3% de la incidencia de AC en la poblaci6n total se puede atribuir al tabaquismo y, si un program a de prevenci6n eficaz lograse que se deje de fumar, 10maximo que se podria esperar al@an~ar:ser:fa una reducci6n del 21,3% de la incidencia de AC en la poblaci6n total (que incluye tanto a fumadores como a no fumadores). El riesgo atribuible es un concepto fundamental en casi todas las areas de la salud publica y en la practica clinica, en especial en relaci6n con las preguntas sobre el potencial de las medidas preventivas. Por ejemplo, Mokdad y cois.! estimaron las causas reales de mortalidad en Estados Unidos en 2000. Estas estimaciones emplearon los datos publicados y aplicaron calculos del riesgo atribuible, asi como otras estrategias. Sus estimaciones se muestran en la figura 12-3. Los autores indicaron que los patrones de tabaquismo y de dietay actividad explicaban el 33% de todos los fallecimientos. Tambien resulta interesante que, en el ambito sr: ~ legal, en el que los pleitos por perjuicios debidos a '0 0g productos t6xicos se han convertido en algo cada N 0g vez mas comun, el concepto de riesgo atribuible ha ~ adquirido gran importancia. Uno de los criterios juridicos utilizados en la busqueda de una empre~ os., sa responsable de un dana medioambiental, por o ejemplo, es si es «mas probable que no» que la em.....i:5 &: presa causase el dano, Se ha sugerido que un riesgo ;..i atribuible mayor del 50% podria representar una 1l determinaci6n cuantitativa de la definici6n legal de i:LI © «mas probable que no». o~
o~
COMPARACION DE RIESGO RELATIVO Y RIESGO ATRIBUIBLE En lo¥CapiMos 11 y 12 se han revisado varias medidas de riesgo y de exceso de riesgo. El riesgo relativo y el cociente de posibilidades (odds ratio) son relevantes como medidas de la fuerza de la asociaci6n, que es un aspecto importante a la hora de obtener una inferencia causal. El riesgo atribuible es una medida de la proporci6n del riesgo de enfermedad que es atribuible a una cierta exposici6n. Por tanto, el riesgo atribuible es util para responder a la pregunta de que proporci6n de enfermedad se puede prevenir si tenemos un medio eficaz para eliminar la exposici6n en cuesti6n. Asi pues, el riesgo relativo es util en los estudios etio16gicos de la enfermedad, mientras que el riesgo atribuible tiene aplicaciones relevantes en la practica clinica y la salud publica. En la tabla 12-2 se muestra un ejemplo de un estudio de Doll y Pet02 que relaciona la mortalidad por cancer de pulm6n y AC en fum adores y no fumadores, y ofrece una comparaci6n esclarecedora del riesgo relativo y del riesgo atribuible en el mismo conjunto de datos. Examinemos en primer lugar los datos del cancer de pulm6n. (Observese que, en este ejemplo, se esta utilizando la mortalidad como un sustituto del riesgo.) Se puede ver que el riesgo de mortalidad por cancer de pulm6n es de 140 para los fumadores y de 10 para los no fum adores. El riesgo relativo se puede calcular como 140/10 = 14.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
TABLA 12-2. Cancer de pulrnon y mortalidad por arteriopatia coronaria en medicos britanicos varones: fumadores frente a no fumadores Mortalidad ajustada por edad por 100.000
Riesgo Riesgo atribuible Fumadores No fumadores relativo (fallecimientos por 100.000)
.
% de riesgo atribuible
Cancer de pulmon 140 10 14,0 130
92,9
Arteriopatia coronaria 669413 1,6 256
38,3
De Doll R, Peto R: Mortality in relation to smoking: Twenty years' observation on male British doctors. Br Med 1976.
Ahora, echemos un vistazo a los datos de la AC. La mortalidad por AC es de 669 en los fumadores y de 413 en los no fumadores. El riesgo relativo se puede calcular como 669/413 = 1,6. Por tanto, el riesgo relativo es mucho mayor para el tabaquismo y el cancer de pulmon que para el tabaquismo y la AC. A continuacion, pasemos a los riesgos atribuibles en los fum adores. LQue proporcion del riesgo total en los fumadores se puede atribuir al tabaquismo? Para calcular el riesgo atribuible, se resta el riesgo de base (que es el riesgo en el grupo no expuesto, en este caso los no fumadores) del riesgo en el grupo expuesto (los fumadores). Con los datos para el eaneer de pulm0n que se han usado, esto es 140 -10 = 130. • Para calcular el riesgo atribuible para la AC y el tabaquismo, se resta el riesgo en el grupo no expuesto (no fumadores) del riesgo en el grupo expuesto (fumadores), 669 - 413 = 256. Es decir, del total de 669 fallecimientos por 100.000 en los fum adores, 256 se pueden atribuir al tabaquismo. Si se prefiere expresar el riesgo atribuible para el cancer de pulmon y el tabaquismo como una proporcion (es decir, la proporcion del riesgo de cancer de pulmon en los fumadores que se puede atribuir al tabaquismo), se divide el riesgo atribuible entre el riesgo en los fumadores: (140-10) 140
= 92,9%
Si se prefiere expresar el riesgo atribuible para la AC y el tabaquismo como una proporcion (la proporcion del riesgo de AC en los fum adores que se puede atribuir al tabaquismo), se divide el riesgo atribuible entre el riesgo en los fumadores: (669-413) 669
= 38,3%
LQUenos dice esta tabla? En primer lugar, se observa una gran diferencia entre los riesgos relativos para el cancer de pulmon y la AC en relacion con el tabaquismo
J 2:1525-1536,
(14,0 para el cancer de pulmon y 1,6 para la AC [existe una asociacion mucho mas fuerte para el tabaquismo y el cancer de pulmon que para el tabaquismo y la AC]). Sin embargo, el riesgo atribuible es casi el doble (256) para la AC que para el cancer de pulmon (130). Si se opta por expresar el riesgo atribuible como proporcion, se observa que el 92,9% de los fallecimientos por cancer de pulmon en los fumadores pueden atribuirse al tabaquismo (y se pueden prevenir si se deja de fumar) en comparacion con solo el 38,3% de los fallecimientos por AC en los fumadores que pueden atribuirse al tabaquismo. Por tante, el ries~e relativo es mucho mayor para eI cancer de pulnion que para la AC y el riesgo atribuible expresado como proporcion tambien es mucho mayor para el cancer de pulmon, Sin embargo, si un program a eficaz para dejar de fumar estuviese disponible en la actualidad y el tabaquismo se eliminase, Lseria el impacto preventivo mayor sobre la mortalidad por cancer de pulmon 0 por AC? Si se analiza la tabla, se observa que si se dejase de fumar, se podrian prevenir 256 fallecimientos por 100.000 debidos a AC, en contraste con solo 130 por cancer de pulmon, a pesar de que el riesgo relativo es mayor para el cancer de pulmon y a pesar del hecho de que la proporcion de las muertes atribuibles al tabaquismo es mayor en el caso del cancer de pulmon, LCual es la razon para ello? Esto se debe al hecho de que el nivel de mortalidad en los fumadores es mucho mayor por AC que por cancer de pulmon (669 en comparacion con 140) y a que el riesgo atribuible (la diferencia entre el riesgo total en los fum adores y el riesgo de base) es mucho mayor para la AC que para el cancer de pulmon.
CONCLUSION En este capitulo se ha introducido el concepto de riesgo atribuible y se ha descrito la forma de calcularlo e interpretarlo. El riesgo atribuible se resume en los cuatro calculos que se muestran en la tabla 12-3.
Capitulo 12 Conceptos
adicionales
sobre el riesgo ..
TABLA 12-3. Resumen de los calculos del riesgo atribuible En el grupo expuesto
Incidencia atribuible ( Incidencia en ala exposici6n el grupo expuesto
En la poblaci6n total
I (
Incidencia en J tel grupo no expuesto
I( Incidencia en)
J Llapoblacion
I(
Proporci6n de (Incidencia en) ( Incidencia en incidencia atribuible el grupo expuesto el grupo no expuesto a la exposici6n Incidencia en el Q:ruDOexnuesto
Los conceptos de riesgo relativo y riesgo atribuible son esenciales para comprender la causalidad y el potencial de prevenci6n. Por el momento, se han descrito varias medidas de riesgo: 1) riesgo absoluto, 2) riesgo relativo, 3) cociente de posibilidades y 4) riesgo atribui-
( Incidencia en - ~l grupo no expuesto
total
Incidencia en
J _/\la poblacion
1 (
tota)
Incidencia en /\) ~l grupo no expuesto
Incidencia en la poblacion total
ble. En el pr6ximo capitulo se repasaran brevemente los disenos de estudio y los conceptos de riesgo antes de proceder a una exposici6n sobre c6mo se usan las estimaciones del exceso de riesgo para derivar inferencias causales.
BIBLIOGRAFIA 1. Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, et al: Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA 291:1238-1245, 2004, with the correction from JAMA 293:298,2005. 2. Doll R, Peto R: Mortality in relation to smoking: Twenty years' observations on male British doctors. Br Med J 2:1525-1536, 1976.
J
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tlls'pr-egunfas dr#'{tevision esidn en la pagina siguiente.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PREGUNTAS DE REVISION DEL CAPiTULO 12 1. En varios estudios se ha observado que alrededor del 85% de los casos de cancer de pulm6n se deben al tabaquismo. Esta medida es un ejemplo de: a. Tasa de incidencia. b. Riesgo atribuible. c. Riesgo relativo. d. Riesgo de prevalencia. e. Cociente de mortalidad proporcional. Las preguntas 2 y 3 se basan en la siguiente informacion. Los resultados de un estudio de cohortes de 10 anos sobre el tabaquismo y la arteriopatia coronaria (AC) se muestran en la siguiente tabla:
RESUL TADO DESPUES DE 10 AN OS AI comienzo del estudio
Desarrollaron AC
No
desarrollaron AC
2.000
fumadores sanos
4.000 no fumadores sanos
65
1.935
20
3.980
2. La incidencia de AC en los fumadores que se puede atribuir al tabaquismo es de:__ 3. La proporci6n de la incidencia total de AC en los fumadores que es atribuible al tabaquismo es:__ Las preguntas 4 y 5 se basan en la siguiente informacion. En un estudio de cohortes sobre el tabaquismo y el cancer de pulm6n, la incidencia de cancer de pulm6n en los fumadores fue de 9/1.000 Y la incidencia entre los no fumadores, de 1/1.000. A partir de otra fuente se sabe que e145% de la poblaci6n total eran fumadores. 4. La incidencia de cancer de pulm6n atribuible al tabaquismo en la poblaci6n total es de: _ 5. La proporci6n del riesgo en la poblaci6n total que es atribuible al tabaquismo es:__
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
APENDICE DEL CAPiTULO 12: FORMULA DE LEVIN PARA CALCULAR EL RIESGO ATRIBUIBLE PARA LA POBLACION TOTAL Otra forma de calcular esta proporci6n para la poblaci6n total es utilizar la f6rmula de Levin> P (r-l)
p(r-l)+l donde p es la proporci6n de la poblaci6n con la caracteristica 0 exposici6n y res el riesgo relativo (0 cociente de posibilidades). Leviton+ ha demostrado que la f6rmula de Levin> y la siguiente f6rmula son identicas desde el punto de vista algebraico:
(
Inciqe~cja en A i Incidencia en ') la poblaci6n total J /\ el grupo no expuesto Incidencia en la po blaci6n total
Recapltulacion: comparacion de los estudios de casas y controles y de cohortes Uegados a este punto de nuestra exposici6n, haremos una pausa para revisar una parte del material que se ha expuesto en la secci6n 2. Debido a que los temas se estan describiendo de una manera escalonada, es importante comprender 10 que se ha presentado hasta ahora. En primer lugar, se compararan los disenos de los estudios de cohortes y de casos y controles, como se ve en la figura 13-1. El aspecto principal que distingue ambos tipos de diseno de estudio es que, en un estudio de cohortes, se comparan personas expuestas y no expuestas, y en un estudio de casos y controles, se comparan personas con la enfermedad (casos) y sin la enfermedad (controles) (fig. 13-2A}.En los estudios de los individuos expuestos y no expuestos, mientras que en los estudios de casos y controles se comparan las proporciones de quienes tienen la exposici6n de interes en las personas con la enfermedad y en las personas sin la enfermedad (fig. 13-2B). En la tabla 13-1 se muestra una comparaci6n detallada de los disenos de los estudios de cohortes prospectivo, de cohortes retrospectivo (hist6rico) y de casos y controles. Si el lector ha seguido la exposici6n de la secci6n 2 hasta este punto, las entradas de la tabla deberian ser faciles de entender. Cuando se comienza un estudio de cohortes con los grupos expuesto y no expuesto, s6lo se puede estudiar la exposici6n especifica que distingue a un grupo de otro. Pero, como se muestra en la figura 13-3, es posible
estudiar varios resultados 0 enfermedades en relaci6n con la exposici6n de interes, La mayoria de los estudios de cohortes comienzan con individuos expuestos y no expuestos. Menos comun es la situaci6n en la que se parte de una poblaci6n definida en la que se selecciona la poblaci6n de estudio basandose en un factor no relacionado con la exposici6n, como ellugar de residencia, y algunos miembros de la cohorte se convierten en expuestos y otros en no expuestos (fig. 13-4). En un estudio de cohortes que se inicia con una poblaci6n definida, es posible estudiar varias exposiciones. Asi, por ejemplo, en el estudio Framingham, fue posible estudiar muchas exposiciones, como el peso, la presi6n arterial, la coneerttracion de colesterol, el tabaquismo y la actividad fisica en las personas participantes que residian en Framingham, Massachusetts. En los estudios de cohortes, se puede calcular la incidencia tanto en el grupo expuesto como en el no expuesto y, por tanto, es posible calcular directamente el riesgo relativo. Los estudios de cohortes prospectivos minimizan la posibilidad de que se produzcan sesgos de recuerdo y de otro tipo a la hora de analizar la exposici6n y tienen mayor validez de las evaluaciones de la exposici6n. Sin embargo, en los estudios de cohortes retrospectivos, que requieren datos del pasado, estos problemas pueden ser significativos. Los estudios de cohortes son recomendables cuando la exposici6n de interes es infrecuente. En un diseno de casos y controles, es poco probable que se identifique un numero sufi-
Comenzarcan:
,,----------., EXPUESTO
y
li.Q EXPUESTO a.
seguimiento para determmar:
CON XPOSICIO
LA EN RMEDAD SE DESARROLLA
LA ENFERMEDAD !:ilJ SE DESARROLLA
A
~ XPOSICIO
A
continuecion,
determinar los antecedentes
de exposicr.:.ilJ::::.:'l..... -_-_~~ ..., __ LA FERMEDAD !:ilJ SE DESARROLLA
CON XPOSICIO
-
~~
PERSONAS CON Comenzar LA ENFERMEDAD can:
y
PERSONAS~ LA ENFERMEDAD «CONTROLES"
«CASOS"
B
Figura 13-1. Diseno de estudios de cohortes y de casos y controles. A, Estudio de cohortes. B, Estudio de cas os y controles. © 2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
239
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGIA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
1..EN UN ESTUDIO DE COHORIES EN UN ESTUDIO D.E. COHORTES CQMPABAR LA INCIDENCLA DE LA E.N.FEBMEPAD EN:.
JZBJJJIJlSJ~OSj. PERSONAS
y
EXPUESTAS
~~~~~
,GRIJPQS CQ44PARADDS:
¥
PERSONA~N LA ENFERMEDA[
PERSONA~ LA ENFERMEDA[ I
«CONTROLES»
«CASOS»
I
N~~~~S
I
EN UN ESTUDIO DE CAS OS Y CONTROLES CDIJIlPARAR l..AS PRDPDRCWNES DE EXeUESTOS EN;'
EN UN ESTUDIO DE CAS OS Y CONTROLES PERSONA5...k.QN: LA ENFERMEDAQ
r
PERSONAS_..SIN LA ENFERMEDA[ ,
y
«CO NTRO LES»
«CASOS»
A
B
Figura 13-2. Comparad6n de los disefios de los estudios de cohortes y de casos y controles. A, Grupos comparados. B, Medidas de resultado.
ciente de personas expuestas cuando se esta analizando una exposici6n infrecuente. En los estudios de cohortes prospectivos en particular, es probable que se obtengan mejores datos sobre la relaci6n temporal entre la exposici6n y el resultado, es decir, sobre si la exposici6n precedi6 al resultado. Uno de los inconvenientes de los estudios de cohortes es que suelen requerir grandes poblaciones y, en general, los estudios de cohortes prospectivos son especialmente caros de realizar, ya que se requiere un seguimiento de una pobla@i6nextensa pIG> • largo del tiempo. En los estudios de cohortes hay mayores posibilidades de que se produzcan sesgos a la hora de evaluar el resultado presente que en los estudios de casos y controles. Por ultimo, los estudios de cohortes a menudo se vuelven inviables cuando la enfermedad que se esta estudiando es infrecuente. Como se observa en la tabla 13-1, los estudios de casos y controles tienen una serie de ventajas. Son relativamente baratos y requieren un numero relativamente pequeno de sujetos para el estudio. Son recomendables cuando la incidencia de la enfermedad es baja, ya que si se realizase un estudio de cohortes en esta circunstancia,
se requeriria seguir a un numero muy elevado de personas para 0btener una cantidad suficiente de sujetos con la enfermedad para el estudio. Como se ve en la figura 13-5, en un estudio de casos y controles, gracias a que se empieza con casos y controles, es posible estudiar mas de un posible factor etio16gicoy analizar las interacciones entre los factores. Dado que los estudios de casos y controles a menudo
al utilizar estos datos ~comoun posible sesgo de recuerdo). Ademas, como se ha descrito con cierto detalle, la selecci6n de un grupo control apropiado es uno de los problemas metodo16gicos mas dificiles que se encuentran en epidemiologia. Ademas, en la mayoria de los estudios de casos y controles no es posible calcular la incidencia de la enfermedad, ya sea en la poblaci6n total, ya sea en los grupos expuesto y no expuesto, sin alguna informaci6n suplementaria. El diseno de casos y controles anidado combina elementos tanto de los estudios de cohortes como de los de casos y controles y ofrece una serie de ventajas.
NO expuestos
Expuestos
DesarrolIan la enferm-
edad
A
c
B
DesarroIlan la enfermedad
NO desarrollan la
e'nf:erm-
L....-"'--..
edad
A
A
B
c
c
B
NO desarrollan la enferm- L....-"'--..
edad
A
B
c
Figura 13-3. En un estudio de cohortes que se inicia con un grupo expuesto y un grupo no expuesto se pueden estudiar multiples resultados, pero s610una exposid6n.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorizacion es un delito.
TABLA 13-1. Comparaci6n
de los estudios
de casos y controles
n ~
y de cohortes
..
"'0,
....
A. Grupo de estudio B. Grupo de comparaci6n C. Medidas de resultado
Prospectivo
Retrospectivo
Estudios de casos y controles
Personas expuestas: (a + b) Personas no expuestas: (c + d) Incidencia en expuestos
Personas expuestas: (a+b) Personas no expuestas: (c + d) Incidencia en expuestos
Personas con la enfermedad (casos): (a+c) Personas sin la enfermedad (controles): (b+d) Proporci6n de cas~\ expuestos
~f:\)
e Incidencia en no expuestos
~f:\J
D. Medidas de riesgo
E. Relaci6n temporal entre la exposici6n y la enfermedad E Asociaciones multiples G. Tiempo requerido para el estudio H. Coste del estudio I.Tamano de la poblaci6n necesario J. Posibles sesgos K. Id6neo cuando
L. Problemas
Riesgo absoluto Riesgo relativo Cociente de posibilidades Riesgo atribuible Facil de establecer
~f:\ cJ
e Incidencia en no expuestos
lc:
d
j
y
~
IJJ
~
(") D)
"'C
;:::; I: D) (")
0, :::l (")
o
Proporci6n de controles expuestos
~c: IdJ Riesgo absoluto Riesgo relativo Cociente de posibilidades I ft·t;;. .1R' le:sg;a.m ll'tUl'~l' wei A veces es niticU de-esfcilJlecer
-
=o
Estudios de cohortes
-'b'j lb+d
3
"'C
D)
Dl
~. 0, :::l
C. CD
o Cociente de posibilidades Riesgo atribuible* A veces es dificil de establecer
til CD
~
I: C.
o til
Es posible estudiar las asociaciones de ul&; posible estudiar las asociaciones de una exposici6n con varias enfermedades!" exposici6n con varias enfermedades! Por 10 general largo, debido a la Puede ser corto necesidad de seguir a los sujetos Generalmente mas barato que un estudio Caro prospectivo Relativamente grande Relativamente grande
Es posible estudiar las asociaciones de una g. enfermedad con varias exposiciones 0 facte res ~ Relativamente corto ~ til
Relativamente barato
'< (")
-o o
:::l
Relativamente pequeno
CD
til
Evaluaci6n del resultado La exposici6n es infrecuente La enfermedad es frecuente en los expuestos La selecci6n del grupo de comparaci6n no expuesto suele ser dificil Cambios de los criterios y los metodos a 10 largo del tiempo
Susceptible de sesgos tanto en la evaluaci6n de la Evaluaci6n de la exposici6n exposici6n como en la evaluaci6n de los resultados La exposici6n es infrecuente La enfermedad es infrecuente La enfermedad es frecuente en los expuestos La exposici6n es frecuente en las personas con enfermedad La selecci6n del grupo de comparaci6n La selecci6n de los controles adecuados suele no expuesto suele ser dificil ser dificil Cambios de los criterios y los metodos a 10 largo Informaci6n incompleta sobre la exposici6n del tiempo
*Se debe disponer de informaci6n adidonal. lTambien es posible estudiar exposiciones multiples cuando la poblaci6n de estudio se selecciona basandose en un factor no relacionado con la exposid6n.
'< C. CD
(")
o :::r o ~
CD
til
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
Elsevier Author
Gordis (2)
I
ISBN#
978-1 -4557-3 7
Fig. #
Document name
13-04
F13-04-9781455737338. [
Artist
Date
DPI/NB
10/2
Check
2/C LJ 4/C [xl ~
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Philadelphia Illustration Dept.lElsevie
c
C
B
R A
A
C
C
.B
R A
A
NO Expuestos
NO
Figura
P'"'"'""!I-'
.or Con enfermedad «CASOS»
Figura 13-4. En un estudio de cohortes que se inicia con una poblad6n definida se pueden estudiar tanto varias exposidones como varios resultados.
Sin enfermedad
13-5. En un estudio
de casos y controles que se inicia con la identificad6n de los casos y los controles se pueden estudiar varias exposiciones, pero s610 un resultado.
«CON TROLES»
La posibilidad de sesgo de recuerdo se elimina debido a que los datos sobre la exposici6n se obtienen antes de que aparezca la enfermedad. Es mas probable que los datos de exposici6n representen el estado previo a la enfermedad, ya que se obtienen anos antes del diagn6stico de la enfermedad clinica, Por ultimo, los costes son mas bajos que con un estudio de cohortes, ya que las pruebas de laboratorio se deben hacer s6lo en muestras de sujetos que se eligen posteriormente como casos 0 controles. Ademas de los disenos de los estudios de cohortes y de casos y controles, se ha descrito el diseno de estudio transversal, en el que los datos sobre la exposici6n y los resultados de la enfermedad de cada sujeto se recogen de forma simultanea. La tabla de la pagina 241 se limita a estudios de cohortes y de casos y controles; los es-
tudios transversales se describieron en el capitulo 10. Los datos de un estudio transversal se pueden analizar mediante la comparaci6n de la prevalencia de la enfermedad en los individuos expuestos con la de los individuos no expuestos, 0 comparando la prevalencia de la exposici6n en las personas con la enfermedad con la de las personas sin la enfermedad (v. pag, 210). Aunque los datos transversales se obtienen a menudo mediante encuestas y pueden ser muy utiles, por 10 general no permiten que el investigador determine la relaci6n temporal entre la exposici6n y el desarrollo de la enfermedad. Como resultado de ello, su utilidad para derivar inferencias causales es limitada. No obstante, pueden proporcionar indicaciones importantes para futuras investigaciones utilizando disenos de cohortes, de casos y controles y de casos y controles anidados.
De la asociacion a la causalidad: derivacion de inferencias a partir de estudios epldemloloqicos No todo 10que se puede contar cuenta, y no todo 10que cuenta se puede contar. - William Bruce Cameron, 19631
En los capitulos anteriores se han descrito los disenos de los estudios epidemio16gicos que se utilizan para determinar si existe una asociaci6n entre una exposici6n y una enfermedad (fig. 14-1 A). A continuaci6n se han expuesto diferentes tipos de medici6n del riesgo que se utilizan para expresar cuantitativamente un exceso de riesgo. Si se determina que una exposici6n se asocia con una enfermedad, la siguiente pregunta es si la asociare~ja una relaci6n causal (fig. 14-1B). l"iQn·ClBservada Aunque las figuras 14-1A y B se refieren a una exposici6n ambiental, tambien podrian corresponder a una caracteristica 0 caracteristicas geneticas 0 a una combinaci6n especifica de factores ambientales y geneticos. Como se vera en el capitulo 16, los estudios sobre la etiologia de las enfermedades suelen analizar las contribuciones de los factores genetic os y ambientales, asi como sus interacciones. En este capitulo se describe la derivaci6n de inferencias causales en epidemiologia. Para empezar, se planteara la siguiente pregunta: «LDeque estrategias se dispone para estudiar la etiologia de las enfermedades?»
• Describir una secuencia frecuente de disenos de estudio utilizados para abordar cuestiones de etiologia en las poblaciones humanas. • Diferenciar entre las asociaciones verdaderas y falsas en los estudios observacionales. • Definir necesario y suficiente en el contexto de las relaciones causales. • • Presentar directrices para juzgar si una asociaci6n es causal basandose en las directrices establecidas por el Surgeon General estadounidense y describir la aplicaci6n de estas directrices a cuestiones mas amplias de inferencia causal. • Describir c6mo las directrices referentes a la causalidad propuestas originalmente por el Surgeon General estadounidense han sido modificadas y utilizadas por el Servicio Publico de Salud y el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU.
r:
l,Se observa una asociacion?
r] Se observa una asociaclon~
..... ....
A
Exposicion ambientalo caracteristica delhuesped
l,Es la as ociaclon observad a causal?
J
Enfermedad u otro resultado de salud
Exposicion ambiental 0 caracteristica delhuesoed
Enfermedad u otro resultado de salud
B
Figura 14-10 A, LEstamos observando una asociad6n entre exposid6n y enfermedad? B, LLa asociad6n observada entre exposid6n y enfermedad es causal?
©201So Elsevier Espana, SoL. Reservados todos los derechos
243
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
ESTRATEGIAS PARA EL ESTUDIO DE LA ETIOLOGiA DE LAS ENFERMEDADES Si estamos interesados en saber si una determinada sustancia es carcinogena para el ser humano, un primer paso en el estudio de su efecto podria consistir en exponer a animales a dicha sustancia en un entorno de laboratorio controlado. Aunque tales estudios con animales permiten controlar la dosis de exposicion y otras condiciones ambientales, asi como los factores genetic os con precision, ademas de minimizar las perdidas durante el seguimiento, al finalizar el estudio queda el problema de tener que extrapolar los datos de una especia a otra, de la poblacion de animales a la de seres humanos. Ciertas enfermedades observadas en los seres humanos ni se han producido ni se han inducido en animales. Tambien es dificil extrapolar las dosis empleadas en los animales a las usadas en el ser humano, y las especies difieren en sus respuestas. Por tanto, aunque tales estudios toxicologicos pueden ser muy utiles, no despejan todas las incertidumbres en cuanto a si los hallazgos en animales se pueden generalizar a los seres humanos. Tambien se pueden usar sistemas in vitro, como el cultivo celular 0 de organos, Sin embargo, debido a que estes son sistemas artificiales, de nuevo surge la dificultad de extrapolar los resultados obtenidos en sistemas artificiales a los organismos nurnaIllj)sintegf0s e intactos. A la vista de estas limitaciones, si queremos ser capaces de llegar a una conclusion en cuanto a si una sustancia causa la enfermedad en los seres humanos, es necesario hacer observaciones en las poblaciones humanas. Dado que, des de el punto de vista etico 0 practice, no es posible distribuir de forma aleatoria a los seres humanos a la exposicion a un carcinogeno, dependemos de observaciones no aleatorizadas, como las que se llevan a cabo en los estudios de casos y controles y de cohortes.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
de Hiroshima y Nagasaki, [apon, que fueron expuestos a la radiacion de las bombas atomicas lanzadas sobre ambas ciudades en 1945. Cada uno de estos grupos expuestos se puede comparar con un grupo no expuesto para determinar si hay un aumento del riesgo de un cierto efecto adverso en las personas que han estado expuestas. Cuando se realizan estudios en seres humanos, suele seguirse la secuencia que se muestra en la figura 14-2. EI primer paso puede consistir en la observaci6n clinica a la cabecera del paciente. Por ejemplo, cuando el cirujano Alton Ochsner observe que practicamente todos los pacientes a quienes opero por cancer de pulmon teruan antecedentes de tabaquismo, fue uno de los primeros en sugerir una posible relacion causal-. Un segundo paso consiste en tratar de identificar los datos disponibles deforma rutinaria, cuyo analisis podria arrojar luz sobre la pregunta. A continuacion es posible llevar a cabo nuevas estudios, como los estudios de cohortes y de casos y controles descritos en los capitulos 9 y 10, que estan disenados especificamente para determinar si existe una asociacion entre una exposicion y una enfermedad, y si existe una relacion causal. EI primer paso habitual cuando se realizan nuevos estudios para explorar una relacion suele ser un estudio de casas y cantroles. Por ejemplo, si Ochsner hubiese ~erido exij,lorar mas su sugerencia de que el consumo lie eigarriIlos pueae estar asociado con el cancer de pulmon, habria comparado los antecedentes de tabaquismo de un grupo de sus pacientes con cancer de pulmon con los de un grupo de pacientes sin dicho cancer, es decir, habria realizado un estudio de casos y controles. Si un estudio de casos y controles proporciona evidencia de que una cierta exposicion es sospechosa, el siguiente paso podna ser hacer un estudio de cohortes (p. ej., comparar a los fumadores y no fumadores y determinar la tasa de cancer de pulmon en cada grupo
Enfoques de la etiologia en las poblaciones humanas La epidemiologia aprovecha 10 que se ha venido en llamar experimentos «no planificados» 0 «naturales». (Hay quien piensa que esta frase es una contradiccion en los terminos, puesto que la palabra «experimento» implica una exposicion planeada.) Lo que queremos expresar cuando decimos experimentos no planificados o naturales es que utilizamos grupos de personas que han estado expuestas por fines distintos a un estudio, como las cohortes laborales de industrias especificas o personas expuestas a productos quimicos toxicos. Algunos ejemplos son los afectados por la catastrofe de la fuga de gas venenoso en una planta de fabricacion de pesticidas en Bhopal, India, en 1984,y los habitantes
~
Observaciones clinicas
Datos disponibles
Estudio.s d.e casas y contr.oles
E_studips de cohortes
EnsaY'DS ciinicos
aleatorizados.,
Figura 14-2. Secuencia frecuente de estudios en pobladones humanas.
Capitulo 14 De la asociaci6n
SOfAEONE SENT ttE ANOTHER ANONYMOUS EKAIL WITH A LINK TO AN ARTICLE ABOUT THE WORLD'S WORST BOSSES.
a la causalidad ...
I GET ONE OF THOSE EMAILS EVERY TlttE I LEAVE YOUR CUBICLE. DID YOU THINK I WOULDNT NOTICE THE CORRELATION?
)
Figura 14-3. «Me llega un correo como ese cada vez que salgo de tu despacho. LCreias que no iba a darme cuenta de la correlaci6n?» Otro ejemplo de asodad6n los derechos reservados.)
0
causahdad. (DILBERT © 2011 Scott Adams. Usado con autorizaci6n de UNIVERSAL UCLICK. Todos
o comparar los trabajadores expuestos a una toxina industrial con los trabajadores sin tal exposici6n). Aunque, en teoria, un ensayo aleatorizado podna ser el siguiente paso, como se ha explicado anteriormente, los ensayos aleatorizados casi nunca se usan para estudiar los efectos de las supuestas toxinas 0 agentes cancerigenos y, por 10 general, s6lo se emplean para la evaluaci6n de agentes potencialmente beneficiosos. Desde el punto de vista conceptual, se sigue un proceso de dos pasos al llevar a cabo estudios y evaluar
1. Se determina si existe una asociaci6n 0 correlaci6n entre una exposici6n 0 caracteristica y el riesgo de una enfermedad (fig. 14-3). Para ello, se utilizan: a. Estudios de las caracteristicas del grupo: estudios eco16gicos(descritos en el cap. 10, pag, 208). b. Estudios de las caracteristicas individuales: cohortes, casos y controles y otros tipos de estudios. 2. Si se demuestra una asociaci6n, se determina si es probable que la asociaci6n observada sea causal.
recordarse que esta cuesti6n se plante6 en el capitulo 10 en relaci6n con un estudio sobre el consumo de cafe y el cancer de pancreas. Se sugiri6 la posibilidad de que los controles seleccionados para el estudio tuviesen una menor tasa de consumo de cafe de la que se observaba en la poblaci6n general.
Interpretacion de asociaciones reales Si la asociaci6n 0bservada es real, 10siguiente que hay gue plantearse es si es causal. En la figura 14-4 se muesuan dos pl~sibiW:laaes.En la figura 14-4A se presenta una asociaci6n causal: se observa una asociaci6n de la exposici6n y la enfermedad, como se indica con la llave, y la exposici6n induce el desarrollo de la enfermedad, como se indica con la flecha. En la figura 14-4B se muestra la misma asociaci6n observada de exposici6n y enfermedad, pero esta asociaci6n se debe unicamente a que ambas estan vinculadas a un tercer factor, denominado aqui factor X. Esta asociaci6n se debe a un factor de confusi6n y no es causal. Los factores de confusi6n se describen con mayor detalle en el capitulo 15. En el capitulo 10 se expuso esta cuesti6n en relaci6n con el estudio de McMahon sobre el cafe y el cancer
TIPOS DE ASOCIACIONES Asociaciones reales 0 espurias A continuaci6n se describiran los tipos de asociaciones que pueden observarse en un estudio de cohortes 0 de casos y controles. Si se observa una asociaci6n, la pregunta inicial sera: «LEs una asociaci6n verdadera (real) 0 falsa (espuria)?» Por ejemplo, si se disena un estudio para seleccionar los controles de tal manera que tiendan a no presentar la exposici6n, podna observarse una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad (es decir, una mayor exposici6n en los casos que en los controles). Esto no seria una verdadera asociaci6n, sino s6lo un resultado del diseno del estudio. Debe
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Caracteristica en estudio
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X Enfermedad
Figura 14-4. Tipos de asodaciones.
is: ::::J
0 C" en (J)
<
III
0III
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE..• A. CausalAumento de.1 consume de cafe
..8. DePida a un factor de confusion Aumento dell consume de cafe
» (11
o
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0: ::I o C"
en
,
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Aumento del rtesqo de cancer de pancreas
Aumento del riesgo de cancer de pancreas
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Figura 14-5. Interpretaci6n de una asociad6n observada entre el aumento del consumo de cafe y el aumento del riesgo de cancer de pancreas.
de pancreas. McMahon 0bserv6 una asociaci6n entre el consumo de cafe y el riesgo de cancer de pancreas. Se sabe que el tabaquismo se asocia con el cancer de pancreas, y el consumo de cafe y el tabaquismo estan estrechamente asociados (hay pocos fumadores que no beban cafe) (fig. 14-5). Por tanto, surge la pregunta de si la asociaci6n observada entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas era probablemente de tipo causal, 0 si dicha asociaci6n podria deberse al hecho de que el cafe y el tabaquismo estan asociados, y a que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido~ara el cancer de pancreas. • El mismo problema se ejemplifica con la asociaci6n observada entre la hipercolesterolemia y el riesgo de arteriopatia coronaria (AC) (fig. 14-6). LEs la hipercolesterolemia un factor causal de un mayor riesgo de AC, 0 la asociaci6n observada se debe a un factor de confusi6n? Es decir, Lestamos observando una asociaci6n entre la hipercolesterolemia y la AC debido a que ambas se asocian con un factor X (como un perfil genetico especifico), que podria hacer que las personas tuviesen tanto hipercolesterolemia como un mayor riesgo de AC? LEs realmente importante esta distinci6n? LQUe diferencia supone? La respuesta es que conlleva una gran diferencia des de los puntos de vista clinico y de salud publica. Si la relaci6n es causal, se lograra reducir el riesgo de AC si se reduce la concentraci6n de colesterol. Sin embargo, si la relaci6n se debe a un factor de confusi6n, el aumento del riesgo de AC se debe al factor X. Por tanto, la modificaci6n de la concentraci6n serica de colesterol no tendra ningun efecto sobre el riesgo de AC. Asi pues, es crucial poder distinguir si la asociaci6n se debe a una relaci6n causal 0 a un factor de confusi6n (no causal). A continuaci6n se presenta otro ejemplo. Desde hace muchos anos se sabe que el tabaquismo de las mujeres embarazadas se asocia con bajo peso al nacer en sus lactantes. Como se ve en la figura 14-7, el efecto
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no es s6lo el resultado del nacimiento de unos bebes con bajo peso al nacer en este grupo de mujeres, sino que toda la curva de distribuci6n del peso se des plaza hacia la izquierda en los bebes nacidos de fumadoras. La reducci6n del peso al nacer tampoco se debe a embarazos mas cortos. Los bebes de las fumadoras son mas pequenos que los de las no fum adores a cualquier edad gestacional (fig. 14-8). Asimismo, se observa una relaci6n dosis-respuesta (fig. 14-9). Cuanto mas fuma una mujer, mayor es su riesgo de tener un bebe con bajo peso al nacer. Durante muchos anos, la interpretaci6n de esta asociaci6n ha sido objeto de gran controversia. Muchos autores cretan que la asociaci6n reflejaba una relaci6n causal. Otros, como un estadistico de vanguardia, Jacob Yerushalmy, cretan que la asociaci6n se debia a un factor de confusi6n y que no era causal. Este autor escribi6 10 siguiente:
Una comparaci6n entre las fumadoras y no fumadoras muestra que ambas difieren notablemente en 10 que respecta a muchas variables ambientales, conductuales y bio16gicas. Par ejemplo, es men as probable que las fumadoras usen anticonceptivos y que planifiquen el embarazo. Es mas probable que las fumadoras beban cafe, cerveza y whisky y que las no fumadoras beban ie, leche y vino. Las fumadoras tienen mas probabilidades flue las no fl!madoras de incurrir en el exceso en dichos naoitos. En 'general, las no fumadoras se muestran mas moderadas que las fumadoras, que resultan ser mas extremas y descuidadas en su modo de vida. Tambien se han seiialado algunas diferencias bio16gicas entre ellas: par ejemplo, las fumadoras tienen una mayor tasa de partos gemelares (s610 en mujeres de raza blanca) y la edad de la menarquia es inferior a la de las no fumadoras'. A la vista de estas numerosas diferencias entre fumadoras y no fumadoras, Yerushalmy pens6 que no era el tabaquismo el factor causante del bajo peso al nacer,
A. Causal
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Hipercolesterolemia
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Figura 14-6. Interpretad6n de una asociad6n observada entre la hipercolesterolemia y el aumento del riesgo de arteriopatia coronaria (AC).
Capitulo 14 De la asociaci6n
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- Fumador'as Figura 14-7. Distribud6n porcentual por peso al nacer de los lactantes de madres que no fumaban durante el embarazo y de madres que fumaban 1 paquete de cigarrillos 0 mas al dia. (Del Ll.S. Department of Health, Education, and Welfare: The Health Consequences of Smoking. Washington, DC, Public Health Service, 1973,pag. 105.)
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sino que este bajo peso era atribuible a otras caracteristicas de losfumadores. Es interesante analizar un estudio llevado a cabo por Yerushalmy para a12oy"ar su opinion en aquel momenta (fig. 14-10)3. • Yerushalmy analizo los resultados de un embarazo (el embarazo de estudio) en una poblacion de mujeres que habian tenido varios embarazos. La tasa de bebes con bajo peso al nacer en el embarazo de estudio fue del 5,3% para las mujeres que eran no fumadoras en todos sus embarazos. Sin embargo, si eran fumadoras en todos sus embarazos, la tasa de bajo peso al nacer en el embarazo de estudio era casi del 9%. Cuando analizo los embarazos de mujeres que eran no fumadoras durante el embarazo de estudio, pero que mas tarde se convirtieron en fumadoras, se observe que su tasa de bebes con bajo peso al nacer era aproximadamente igual a la de las mujeres que fumaban en todos los embarazos. Cuando analizo los embarazos de mujeres que eran fumadoras en el embarazo de estudio, pero que posteriormente dejaron de fumar, observe que su tasa de bebes con bajo peso al nacer en el embarazo de estudio era similar a la de las mujeres que eran no fumadoras en todos sus embarazos.
Directa: Figura 14-11. Causas directas causas indirectas de enfermedad.
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Basandose en estos datos, Yerushalmy llego a la conclusion de que no era el tabaquismo, sino mas bien alguna caracteristica de la fumadora, 10 que causaba ell5aje peso ar naeer. En la actualidad, sin embargo, se acepta de forma casi universal que el tabaquismo es una causa de bajo peso al nacer. La naturaleza causal de esta relacion tam bien se ha demostrado en ensayos aleatorizados que han reducido la frecuencia de bajo peso al nacer mediante el inicio de los programas para que las mujeres embarazadas dejen de fumar. Aunque este tema esta resuelto en gran medida en la actualidad, es esclarecedor revisar tanto la controversia como el estudio, ya que ejemplifican el razonamiento que es necesario para tratar de distinguir las interpretaciones causales de las no causales de las asociaciones observadas.
TIPOS DE RELACIONES CAUSALES Una via causal puede ser directa 0 indirecta (fig. 14-11). En la relacion de causalidad directa, un factor provoca directamente una enfermedad sin ningun paso intermedio. En la causalidad indirecta, un factor provoca
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Capitulo 14 De la asociaci6n
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Figura 14-12. Tipos de relaciones causales: I. EI factor A es necesario y sufidente.
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Figura 14-14. Tipos de relaciones causales: III. Cada factor es sufidente, pero no necesario.
I Factor AI + IIFactor BI or
necesario, pero no suficiente.
una enfermedad pero s6lo a traves de un paso 0 pas os intermedios. En la biologia humana, los pas os intermedios estan presentes casi siempre en cualquier proceso causal. Si una relaci6n es causal, puede haber cuatro tipos de relaciones causales: 1) necesaria y suficiente, 2) necesaria, pero no suficiente, 3) suficiente, pero no necesaria, y 4) ni suficiente ni necesaria.
I Factor C I + IIFactor 0 I
Enfermedad
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IFactor EI + IFactor F I Figura 14-15. Tipos de relaciones causales: IV. Cada factor no es ni sufidente ni necesario.
Necesaria y suficiente
• En el primer tipo de relaci6n causal, un factor es tanto necesario como suficiente para producir la enfermedad. Sin ese factor, la enfermedad nunca se desarrolla (el factor es necesario), y, en presencia de ese factor, la enfermedad siempre se desarrolla (el factor es suficiente) (fig. 14-12). Esta situaci6n se produce pocas veces 0 nunca. Por ejemplo, en la mayoria de las enfermedades infecciosas, un numero de personas estan expuestas, algunas de las cuales manifiestan la enfermedad y otras no. Los miembros de los hogares de una persona con tuberculosis no adquieren de manera uniforme la enfermedad a partir del caso indice. Si se supone que la dosis de exposici6n es igual, es probable que existan diferencias en el estado inmunitario, la susceptibilidad genetica u otras caracteristicas que determinan quien desarrolla la enfermedad y quien no. Una relaci6n uno-a-uno entre la exposici6n y la enfermedad, que es consecuencia de una relaci6n necesaria y suficiente, se produce pocas veces 0 nunca.
En este modelo, el factor por si solo puede producir la enfermedad, pero tambien pueden hacerlo otros factores que actuen solos (fig. 14-14).Por consiguiente, tanto la exposici6n a la radiaci6n como la exposici6n al benceno pueden producir leucemia sin la presencia de la otra. Incluso en esta situaci6n, sin embargo, el cancer no se desarrolla en todas las personas que hayan estado expuestas a la radiaci6n 0 al benceno, por 10 que, aunque ambos factores no son necesarios, es probable que otros cofactores si 10 sean. Asi, el criterio de suficiente pocas veces 10 cumple un solo factor.
Necesaria, pero no suficiente
Ni suficiente ni necesaria
En otro modelo, cada factor es necesario, pero no suficiente por si mismo, para causar la enfermedad (fig. 14-13).Se requieren, por tanto, multiples factores, ;..i a menudo en una secuencia temporal especifica. Por 0l> 1l ejemplo, se considera que la carcinogenesis es un proi:LI © ceso de multiples etapas que implica tanto la iniciaci6n Q)
iniciador. La acci6n de un iniciador 0 de un promotor por si sola no producira un cancer. Asimismo, en la tuberculosis, el bacilo tuberculoso es claramente un factor necesario, a pesar de que su presencia puede no ser suficiente para producir la enfermedad en todas las personas infectadas.
Suficiente, pero no necesaria
En el cuarto modelo, un factor, por si mismo, no es suficiente ni necesario para producir la enfermedad (fig. 14-15). Este es un modelo mas complejo y representa probablemente con mayor precisi6n las relaciones causales que intervienen en la mayoria de las enfermedades cr6nicas.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
EVIDENCIA DE UNA RELACION CAUSAL Hace muchos anos, cuando las principales enfermedades a las que se enfrentaba el ser humano eran de origen infeccioso, se plante6 la cuesti6n de que evidencia seria necesaria para demostrar que un microorganismo produce una enfermedad. En 1840, Henle propuso los postulados de causalidad, que fueron aumentados por Koch en 18804. Los postulados de causalidad fueron los siguientes: 1. El microorganismo se encuentra siempre en los casos de enfermedad. 2. El microorganismo no se encuentra en ninguna otra enfermedad. 3. El microorganismo, cuando se aisla de alguien que tiene la enfermedad y se cultiva a traves de varias generaciones, produce la enfermedad (en animales de experimentaci6n). Koch anadio que «incluso cuando una enfermedad infecciosa no puede contagiarse a los animales, la presencia "habitual" y"exclusiva" del microorganismo [postulados 1 y 2] demuestra una relaci6n causal-e. Estos postulados, aunque no son perfectos, resultaron muy utiles para las enfermedades infecciosas. Sin embargo, dado que las enfermedades aparentemente no infecciosas asumieron una importancia creaienfe nacia mediados del siglo xx, se plante6 la cuesti6n de que seria una fuerte evidencia de causalidad en enfermedades que por 10 general no eran de origen infeccioso. En estas enfermedades no habia un microorganismo
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DIA Figura 14-16. Concentraci6n media de particulas en suspensi6n ( I xg/m3) de las cuatro estaciones interiores de monitorizad6n de Londres y recuento de los fallecimientos diarios en el Con dado Administrativo de Londres durante prindpios de didembre de 1952. (De Schwartz J: Air pollution and daily mortality: A review and metaanalysis. Environ Res 64:36-52,1994.)
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
TABLA 14-1. Directrices para juzgar si una asociacion observada es causal 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Relaci6n temporal Fuerza de la asociaci6n Relaci6n dosis-respuesta Replicaci6n de los hallazgos Plausibilidad bio16gica Consideraci6n de explicaciones alternativas Interrupci6n de la exposici6n Concordancia con otros conocimientos Especificidad de la asociaci6n
que pudiese cultivarse y desarrollarse en animales. En concreto, cuando la atenci6n se dirigi6 a una posible relaci6n entre el tabaquismo y el cancer de pulm6n, el Surgeon General de EE.UU. nombr6 un comite de expertos para revisar la evidencia. El comite elabor6 un conjunto de directrices", que se han revisado a 10 largo de los anos, En las paginas siguientes se presenta una lista modificada de esas directrices (tabla 14-1) con unos breves comentarios.
•
1. Relaci6n temporal Esta claro que si se cree que un factor es la causa de una enfermedad, la exposici6n a dicho factor debe haber ocurrido antes de que se des arrolle la enfermedad. En la figura 14-16 se muestra el numero de fallecimientos por dia y la concentraci6n media de particulas en suspensi6n en Londres a principios de diciembre de 19526. El patr6n de un aumento de la concentraci6n de particulas seguido del aumento de la mortalidad y del descenso posterior de la concentraci6n de particulas seguido de la disminuci6n de la mortalidad apoya firmemente que el incremento de la mortalidad se debia al aumento de la contaminaci6n del aire. Este ejemplo demuestra el uso de datos eco16gicos para explorar una relaci6n temporal. Investigaciones posteriores revelaron que el aumento de la mortalidad consistia casi en su totalidad en fallecimientos por enfermedades cardiovasculares y respiratorias, y era maximo en ancianos. A menudo, es mas facil establecer una relaci6n temporal en un estudio de cohortes prospectivo que en un estudio de casos y controles 0 en un estudio de cohortes retrospectivo. En los dos ultimos tipos de estudio, puede ser necesario obtener 0 recrear informaci6n de la exposici6n a partir de los registros anteriores, por 10que la secuencia crono16gica puede ser imprecisa. La relaci6n temporal entre la exposici6n y la enfermedad es importante no s6lo para aclarar el orden en
Capitulo 14 De la asociaci6n a la causalidad .. so o Ie
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Figura 14-17. Mortalidad estandarizada por edad debida a casos bien establecidos de carcinoma broncogeruco (sin incluir el adenocarcinoma) por grado de tabaquismo actual. (Adaptada de Hammond EC, Hom D: Smoking and death rates: Report on 44 months of follow-up of 187,783 men: II. Death rates by cause. JAMA 166:1294-1508,1958. Copyright 1958, American Medical Association.)
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el que se producen ambas, sino tam bien en 10que respecta a la duraci6n del intervalo entre la exposici6n y la enfermedad. Por ejemplo, el amianto se ha relacionado claramente con un mayor riesgo de cancer de pulm6n, pero el periodo de latencia entre la exposici6n y la aparici6n del cancer de pulm6n es de al menos 15-20 anos, Por tanto, si, por ejemplo, el cancer de pulm6n se desarrolla despues de tan s6lo 3 anos desde la exposici6n al amianto, es seguro concluir que el cancer de pulm6n no se debi6 a esta exposici6n. • 2. Fuerza de la asociaci6n. La fuerza de la asociaci6n se mide por el riesgo relativo (u odds ratio). Cuanto mas fuerte sea la asociaci6n, mas probable sera que la relaci6n sea causal. 3. Relaci6n dosis-respuesta. A medida que la dosis de exposici6n aumenta, el riesgo de la enfermedad tambien 10hace. En la figura 14-17 se muestra un ejemplo de la relaci6n dosis-respuesta para el consumo de cigarrillos y el cancer de pulm6n. La existencia de una relaci6n dosis-respuesta es una fuerte evidencia de una relaci6n causal. Sin embargo, la ausencia de una relaci6n dosis-respuesta no excluye necesariamente una relaci6n causal. En algunos casos en los que puede existir un umbral, ninguna enfermedad puede desarrollarse hasta un cierto nivel de exposici6n (un umbra 1); por encima de este nivel, la enfermedad puede aparecer. 4. Replicaci6n de los hallazgos. Si la relaci6n es causal, seria de esperar observarla de forma constante en los diferentes estudios y en distintas poblaciones. La replicaci6n de los resultados es especialmente importante en epidemiologia. Si se observa una asociaci6n, tambien seria de esperar que apareciese de forma constante en los subgrupos de la poblaci6n y en diferentes poblaciones, a menos que exista una raz6n clara para ;..i esperar resultados diferentes. 0l> sr: 5. Plausibilidad bio16gica. La plausibilidad biom © l6gica hace referencia a la coherencia con el corpus Q) Q)
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actual de los conocimientos bio16gicos.Se pueden citar varios ejemplos para demostrar que las observaciones epidemio16gicas a veces han precedido al conocimiento bio16gico.Asi, como se comenta en un capitulo anterior, las observaciones de Gregg sobre la rubeola y las cataratas congenitas precedieron a cualquier conocimiento de los virus teratogenicos, De forma similar, la implicaci6n de una concentraci6n de oxigeno elevada en la causalidad de la retinopatia de la prematuridad, una maturos, precedi6 a cualquier conocimiento bio16gico que apoyase tal relaci6n. Sin embargo, hay que buscar la coherencia entre los hallazgos epidemio16gicos y el conocimiento bio16gico existente; cuando esto no sucede, puede ser dificil interpretar el significado de la asociaci6n observada. En tal caso, se puede ser mas exigente en cuanto a los requisitos sobre el tamano y la importancia de las diferencias observadas y en la replicaci6n del estudio por otros investigadores en otras poblaciones.
6. Consideraci6n de explicaciones alternativas. Ya se ha comentado el problema existente al interpretar una asociaci6n observada en cuanto a si una relaci6n es causal 0 si es el resultado de un factor de confusi6n. A la hora de juzgar si una asociaci6n descrita es causal, el grado en el que los investigadores han tenido en cuenta otras explicaciones posibles y el grado en el que se han descartado esas explicaciones son consideraciones importantes. 7. Interrupci6n de la exposici6n. Si un factor es una causa de una enfermedad, seria de esperar que el riesgo de la enfermedad declinase cuando la exposici6n al factor se reduce 0 se elimina. En la figura 14-18 se muestran estos datos para el tabaquismo y el cancer de pulm6n. El sindrome eosinofilia-mialgia (SEM) alcanz6 proporciones epidemicas en 1989. Este sindrome se
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
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Figura
14-18. Efectos del fin de la expo-
sici6n: mortalidad por cancer de pulm6n, estandarizada por edad y cantidad fumada, entre los varones que continuan fumando cigarrillos y que dejan de fumar durante diferentes periodos. La tasa correspondiente a los no fumadores fue de 0,07 por 1.000. (Adaptada de Doll R, Hill AB: Mortality in relation to smoking: Ten years' observations of British doctors. BMJ 1:1399-1410, 1964.)
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Arios desde que se dej6 de fumar
caracteriza por dolor muscular intenso y un recuento sanguineo elevado de eosin6filos, y se ha observado su asociaci6n con preparados fabricados de L-tript6fano. En noviembre de 1989,la retirada nacional por la Food and Drug Administration de las preparaciones sin receta de L-tript6fano se sigui6 de una reducci6n drastica del numero de casos de SEM notificados cada mes (fig. 14-19). Este es otro ejemplo de una reducci6n de la incidencia que se relaciona con la interrupci6n de la exposici6n, 10 que se sum a a la fuerza de la inferencia causal respecto a la exposici6n. Cuando se dispone de datos de la interrupci6n, estos proporcionan una evidencia util en apoyo de una asociaci6n causal. Sin embargo, en ciertos casos, el proceso patogenico puede haber sido iniciado de forma irreversible, y la aparici6n de la enfermedad puede que ya este determinada cuando se elimina la exposici6n. El enfisema no se revierte al dejar de fumar, pero su progresi6n se reduce.
8. Concordancia can otros conocimientos. Si una relaci6n es causal, seria de esperar que los resultados fuesen concordantes con otros datos. Por ejemplo, en la figura 14-20se muestran los datos relativos a las tasas de cancer de pulm6n en varones y mujeres y el tabaquismo en ambos sexos. Se puede observar una direcci6n concordante en las curvas, con un aumento de las tasas de cancer de pulm6n tras el incremento de las ventas de cigarrillos, tanto en varones como en mujeres. Estos datos concuerdan con 10 que cabria esperar si la relaci6n entre el talJaquismo y el cancer de pulm6n se estableciese como causal. Aunque la ausencia de dicha concordancia no descartaria por completo esta hip6tesis, si se observase el aumento de las tasas de cancer de pulm6n despues de un periodo de disminuci6n de las ventas de cigarrillos, por ejemplo, habria que explicar c6mo esta observaci6n podria concordar con una hip6tesis causal.
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Orden de la FDA para la retirada del tript6fano el 17 de noviembre de 1989
14-19.
Fechas notificadas de inicio de enfermedad por meses y anos para los casos de sindrome de eosinofiha-mialgia, segun se notificaron a los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades, Atlanta, hasta el 10 de julio de 1990. (Adaptada de Swygert LA, Maes EF, Sewell LE, et al: Eosinophilia-myalgia syndrome: Results of national surveillance. JAMA 264:1698-1703, 1990. Copyright 1990, American Medical Association.)
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Figura 14-20. Tendendas paralelas entre el tabaquismo y cancer de pulm6n en varones (dos curvas de la izquierda) y en mujeres (dos curvas de la derecha), en Inglaterra y Gales. (De Cairns J: The cancer problem. Sci Am 233:64-72, 77-78, 1975.)
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9.
Especificidad de la asociacion. Una asociaci6n
es especifica cuando una cierta exposici6n se asocia con una sola enfermedad; esta es la mas debil de todas las directrices y probablemente deberia sUp'rimirse de la lista. Los fabricantes de cigarrillos han sendlade que las enfermedades atribuidas al tabaquismo no cumplen con los requisitos de esta directriz, ya que el consumo de cigarrillos se ha relacionado con los canceres de pulm6n, pancreas y vejiga, cardiopatias, enfisema y otras afecciones. La posibilidad de esta multiplicidad de efectos debida a un solo factor no es en realidad sorprendente: con independencia del tejido donde se encuentren, todas las celulas tienen caracteristicas comunes, como el ADN, el ARN y las diferentes estructuras subcelulares, por 10 que un unico agente podna tener efectos en multiples tejidos. Ademas, los cigarrillos no son un unico factor, ~ sino que constituyen una mezcla de un gran numero '.% de compuestos y, en consecuencia, seria previsible un "d a gran numero de efectos. ;:::l g Cuando se observa la especificidad de una asocia.~o ci6n, proporciona apoyo adicional para una inferencia .~ causal. Sin embargo, como sucede con la relaci6n dosis2';:::l respuesta, la falta de especificidad no excluye en modo £ alguno una relaci6n causal. ''£ Cualquier conclusi6n de que una asociaci6n ro 'Hh observada es causal se ve reforzada en gran medida o .8 cuando diferentes tipos de evidencia procedentes £. de multiples fuentes apoyan este razonamiento. Asi 5-H pues, no es tanto el recuento del numero de directs trices presente 10 que es relevante para la inferencia ~ © causal, sino mas bien la eoaluacion del patron total
de la evidencia observada que pueda concordar con una 0 mas de las directrices. Sir Austin Bradford Hill expres6 con elocuencia esta observaci6n en un ensayo escrito en 1965: •
He aqui nueve puntas de vista [directrices] diJerentes a partir de los que deberia estudiarse la existencia de una asociacion antes de afirmar que existe una causalidad. De todos modos, yo no creo (y esto se ha sugerido) que resulte uii! establecer una serie de reglas rigidas sabre la evidencia que deban cumplirse antes de poder aceptar la relacion de causa y ejecta. Ninguno de mis nueve puntas de vista puede aportar pruebas irrefutables a Javor a en contra de la hipoiesis de causa y ejecta, y ninguno puede ser exigido como una condicion sine qua non. Para 10 que sirven, can mayor a menor fuerza, es para ayudarnos a decidir sabre la pregunta fundamental: 2hay alguna otra manera de explicar el conjunto de hechos que tenemos ante nosotros, hay alguna otra respuesta igual de probable, a mas, que la relacion de causa y eJecto?7
DERIVACION DE INFERENCIAS CAUSALES: DOS EJEMPLOS Ulcera peptlca y cancer gastrico en relaci6n con la infecci6n po r Helicobacter pylori Aunque las directrices anteriores no permiten una estimaci6n cuantitativa de si una asociaci6n es 0 no
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
causal, sin embargo pueden ser muy utiles, como se vera en los siguientes ejemplos: Hasta la decada de 1980, se consideraba que las principales causas de la enfermedad ulcerosa peptic a eran el estres y los factores del estilo de vida, como el tabaquismo. La enfermedad ulcerosa peptic a se habia atribuido durante mucho tiempo a los efectos del acido gastrico, La susceptibilidad a los acidos gastricos se habia relacionado con el tabaquismo, el consumo de alcohol y el uso de antiinflamatorios no esteroideos. El tratamiento se dirigia principalmente a inhibir la secreci6n de acido y a proteger las superficies mucosas contra el acido, Aunque estos tratamientos ayudaban a la curaci6n, las recidivas eran frecuentes. En 1984, los medicos australianos Barry J. Marshall y J. Robin Warren publicaron su observaci6n de pequenas bacterias curvadas que colonizaban la parte inferior del est6mago en pacientes con gastritis y ulceras pepticas". Despues de varios intentos, Marshalllogr6 cultivar una especie bacteriana hasta entonces desconocida (despues denominada Helicobacter pylori) a partir de varias de estas biopsias (fig. 14-21). Juntos, observaron que el microorganismo estaba presente en casi todos los pacientes con inflamaci6n gastrica 0 ulcera peptica, En muchos de estos pacientes se realizaron despues biopsias que mostraron signos de inflamaci6n en la mucosa gastrica cerca de donde se observaron las bacterias. Basandose en estos resultados, pwpusteron que Helicobacter pylori estaba implicada en la etiologia de estas enfermedades. Posteriormente se demostr6 que la ulcera a menudo no se curaba hasta la erradicaci6n de Helicobacter pylori. En la actualidad, esta firmemente establecido que Helicobacter pylori causa mas del 90% de las ulceras duodenales y hasta el 80% de las ulceras gastricas. La relaci6n entre la infecci6n por Helicobacter pylori y la gastritis y la ulcera peptic a subsiguientes se ha establecido mediante estudios de voluntarios humanos, estudios de tratamiento con antibi6ticos y estudios epidemio16gicos. Por tanto, muchos de los disenos de estudio analizados en los capitulos anteriores y muchas de las directrices para las inferencias causales descritas con anterioridad en este capitulo estuvieron implicados en el esclarecimiento del papel de Helicobacter pylori en la ulcera peptic a y la gastritis. En 2005, los Dres. Marshall y Warren compartieron el Premio Nobel de Fisiologia 0 Medicina «por su descubrimiento de la bacteria Helicobacter pylori y su papel en la gastritis y la ulcera peptica», En la tabla 14-2 se clasifica esta evidencia segun varias de las directrices para la relaci6n de causalidad que se acaban de exponer. Como se ve aqui, las directrices pueden ser extremadamente utiles a la hora de caracterizar la evidencia que apoya una relaci6n causal.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
Figura 14-21. Helicobacter pylori [fotografia], (Encyclopaedia Britannica Online. http://www.britannica.com/EBchecked/ topic/ 450889/ peptic-ulcer?overlay=true&assemblyld =94921. Consultado el15 de agosto de 2013.)
~n la actuali@ad, cada vez es mayor la evidencia que respalda la asociaci6n de la infecci6n por Helicobacter pylori y el desarrollo de cancer gastrico. Uemura y cois.? realizaron un estudio prospectivo con 1.526 pacientes japoneses que ternan ulceras duodenales 0 gastricas, hiperplasia gastrica 0 hiperplasia no ulcerosa. De este grupo, 1.246 personas teruan una infecci6n por Helicobacter pylori y 280 no. El periodo medio de seguimiento fue de 7,8 anos, Treinta y seis (2,9%) de los pacientes infectados desarrollaron un cancer gastrico, frente a ninguno de los no infectados. Las personas que tienen anticuerpos contra Helicobacter pylori pueden tener un riesgo 2-3 veces mayor de cancer gastrico que quienes carecen de ellos (fig. 14-22). El riesgo de cancer gastrico tam bien parece estar relacionado con el tipo de cepa de Helicobacter pylori causante de la infecci6n. Cada vez hay mas evidencia que apoya la idea de que el tratamiento contra Helicobacter pylori puede prevenir el cancer gastrico, En el futuro, puede que el cancer gastrico se considere una neoplasia de origen infeccioso prevenible en gran medida.
Edad de inicio del consumo de alcohol y consumo de alcohol a 10 largo de la vida En 1997, Grant y Dawson-'' publicaron los datos sobre la relaci6n de la edad en el momenta en que se consumi6 alcohol por primera vez y la prevalencia de la dependencia y consumo de alcohol a 10largo de la vida.
Capitulo 14 De la asociaci6n a la causalidad ..
TABLA 14-2. Evaluaci6n de la evidencia sugestiva de que Helicobacterpylori es un agente
causal de ulceras duodenales 1. Relaci6n temporal.
• Helicobacter pylori esta claramente relacionado con la gastritis cr6nica. Alrededor del 11% de los pacientes cor
2.
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gastritis cr6nica desarrollaran ulceras duodenales en un periodo de 10 anos, • En un estudio de 454 pacientes que se sometieron a una endoscopia hace 10 anos, 34 de 321 pacientes que habian sido positivos para Helicobacter pylori (11%) ternan ulcera duodenal, en comparaci6n con 1 de 133 pacientes negativos para Helicobacter pylori (0,8%). Fuerza de la asociaci6n. • Helicobacter pylori se encuentra en al menos e190% de los pacientes con ulcera duodenal. En al menos una poblaci6n en la que se ha descrito la ausencia de ulceras duodenales (una tribu aborigen del norte de Austra 'a que esta aislada de otras personas) nunca se ha encontrado. Relaci6n dosis-respuesta, • La densidad de Helicobacter pylori por milimetro cuadrado de mucosa gastrica es mayor en pacientes con ulcera duodenal que en aquellos sin ulcera duodenal. Vease tambien el punto 2. Replicaci6n de los hallazgos. • Muchas de las observaciones relativas a Helicobacter pylori se han replicado en varias ocasiones. Plausibilidad biol6gica. • Aunque en un principio era dificil imaginar que una bacteria que infectase el antro gastrico causase ulceras en el duodeno, ahora se acepta que Helicobacter pylori presenta sitios de uni6n en las celulas antrales y puede seguir a estas celulas hasta el duodeno. • Helicobacter pylori tambien induce mediadores de la inflamaci6n. • La mucosa infectada por Helicobacter pylori se debilita y es susceptible a los efectos lesivos del acido, Consideraci6n de explicaciones alternativas. • Los datos sugieren que fumar puede aumentar el riesgo de ulcera duodenal en pacientes infectados por Helicobacter pylori, pero no es un factor de riesgo en pacientes en los que se ha erradicado esta bacteria. Interrupci6n de la exposici6n. • La tasa de curaci6n de las ulceras duodenales es igual con la erradicacidn de Helicobacter pylori que con el usc de antagonistas del receptor de la histamina. • Las tasas de recidiva a largo plazo de la ulcera eran nulas despues de la erradicaci6n de Helicobacter pylori con el uso de la triple terapia antimicrobiana, en comparaci6n con una tasa de recidiva del 60-80% que suele observarse en los pacientes con ulceras duodenales tratados con antagonistas del receptor de la histamina. Concordancia con otros conocimientos. • La prevalencia de la infecci6n por Helicobacter pylori es igual en varones y mujeres. La incidencia de la ulcera duodenal, que previamente se consideraba mayor en los varones que en las mujeres, ha sido igual en los ultimos anos, • Se cree que la prevalencia de la enfermedad ulcerosa alcanz6 su maximo en la ultima parte del siglo xix, y la prevalencia de Helicobacter pylori puede haber sido mucho mayor en esa epoca debido a las malas condiciones de vida. Este razonamiento tambien se basa en observaciones actuales de que la prevalencia de Helicobacter pylori es mucho mayor en los paises en vias de desarrollo. Especificidad de la asociaci6n. • La prevalencia de Helicobacter pylori en pacientes con ulceras duodenales es del 90-100%. Sin embargo, se ha encontrado en algunos pacientes con ulcera gastrica e incluso en personas asintomaticas.
Datos de Megraud F, Lamouhatte H: Helicobacter pylori and duodenal ulcer: Evidence suggesting causation. Dig Dis Sci 37: 769-772,1992; y DeCross AJ, Marshall BJ: The role of Helicobacter pylori in add-peptic disease. Am J Med Sci 306:381-392,1993.
Estos autores analizaron los datos de 27.616 bebedores activos y previos que fueron entrevistados como parte del National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey de 1992. Las tasas de dependencia durante la vida disminuian desde mas del 40% en las personas que ;...i comenzaron a beber a los 14 anos 0 menos a alrededor 'l> ~ del 10% en quienes empezaron a beber a los 20 anos © 0 mas (fig. 14-23). La configuraci6n de la curva de Q)
la figura 14-23 sugiere una relaci6n dosis-respuesta, como la que se ha observado entre la duraci6n mas prolongada del tabaquismo y el mayor riesgo de cancer de pulm6n. Sin embargo, los datos tambien pueden indicar la existencia de un periodo de una susceptibilidad especialmente elevada, es decir, que el periodo de la preadolescencia y adolescencia temprana seria un periodo de mayor riesgo de desarrollar un trastorno
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
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Aries de seguimiento N?- en situaci6n de riesgo
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H. pylori negativo 280 H. pylori positivo 1.246 1.219
251 1.086
245 907
213 782
57 258
Figura 14-22. Analisis de Kaplan-Meier de la propord6n de pacientes positivos y negativos para Helicobacter pylori que no presentaban cancer gastrico. Durante el seguimiento se desarroll6 un cancer gastrico en 36 de los 1.246 pacientes infectados por H. pylori (2,9%), pero en ninguno de los 280 pacientes no infectados (P <0,001). (De Uemura N, Okamoto S, Yamomoto S, et al: Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 345:784-789,2001.)
alcohol reduciria el riesgo de dependencia del alcohol a 10 largo a..vi a. Otra explicaci6n posible es que quienes estan destinados a presentar una dependencia del alcohol a 10 largo de la vida tienden a comenzar a beber antes, pero que la edad mas temprana de inicio del consumo de alcohol no es necesariamente una causa de una dependencia subsiguiente. Se necesitan, por tanto, mas investigaciones para explicar esta asociaci6n enigmatic a que se ha observado. Mas adelante se volvera sobre este ejemplo en el capitulo 16.
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Edad de inicio del consumo de alcohol
Figura 14-23. Relaci6n de la edad de inido del consumo de alcohol con la pre valencia del alcohohsmo durante toda la vida. (Adaptada de Grant BF, Dawson DA: Age at onset of alcohol use and its association with DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 9:103-110,1997.)
de alcoholismo. Por tanto, las intervenciones deben dirigirse a este grupo con la esperanza de retrasar el inicio del consumo de alcohol. Sin embargo, la adopci6n de este planteamiento presupone que la relaci6n entre la aparici6n temprana del consumo de alcohol y el consumo posterior a 10 largo de la vida es de tipo causal, por 10 que el retraso de la edad de inicio del consumo de
MODIFICACIONES DE LAS DIRECTRICES PARA LAS INFERENCIAS DE CAUSALIDAD En 1986, el Servicio de Salud Publica de EE.UU. (U.S. Public Health Service) reuni6 a un grupo de 19 expertos para analizar la base cientifica del contenido de la asistencia prenatal y para responder a esta pregunta: «2,Que medidas aplicadas durante la asistencia prenatal han demostrado que se asocian en realidad con un mejor resultado?» El informe de este grupo de expertos se public6 en 1989 y sirvi6 como base para un informe exhaustivot''. Cuando el grupo comenz6 sus deliberaciones, se hizo evidente que las cuestiones de la causalidad ocupaban el nucleo del trabajo de los expertos y que se necesitaban directrices para evaluar la relaci6n entre las medidas prenatales y los resultados de salud. Un subcomite revis6 las directrices actuales (que se acaban de enumerar en el apartado
Capitulo 14 De la asociaci6n a la causalidad ..
TABLA 14-3. Proceso para usar la evidencia en la elaboraci6n de recomendaciones
sobre la eficacia de las intervenciones prenatales Etapa I. Clasificacion de la evidencia segun la calidad de su fuente. (En cada categoria, los estudios se enumeran por orden decreciente de calidad.) 1. Ensayos clinicos (intervenciones planificadas con asignaci6n simultanea de tratamiento y no tratamiento) a. Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con suficiente potencia y analiza do adecuadamente. b. Aleatorizado, pero no doble ciego. c. Ensayos no aleatorizados con un buen control de los factores de confusi6n y bien realizados en otros aspecto d. Aleatorizados, pero con deficiencias en la ejecuci6n 0 el analisis (potencia insuficiente, abandono significative durante el seguimiento, aleatorizaci6n sospechosa, analisis con exclusiones). e. Ensayos no aleatorizados con deficiencias en la ejecuci6n 0 el analisis, 2. Estudios de cohortes 0 de casos y controles a. Hip6tesis especificada antes del analisis, datos adecuados, factores de confusi6n tenidos en cuenta. b. Como el anterior, pero hip6tesis no especificada antes del analisis, c. A posteriori, con problemas en los datos 0 el analisis, 3. Estudios de series temporales a. Analisis que tienen en cuenta los factores de confusi6n. b. Analisis que no tienen en cuenta los factores de confusi6n. 4. Estudios de series de casos: series de casos sin grupo de comparaci6n especifico Entre otros problemas que deben tenerse en cuenta al revisar la evidencia, hay que citar la precisi6n de la definici6n de los resultados que se estan midiendo, el grado en que se ha descrito la metodologia del estudio, la idoneidad del tamano muestral y el grado en que se han descrito las caracteristicas de la poblaci6n estudiada y de la intervenci6n que se esta evaluando. Un estudio puede estar bien disenado y llevado a cabo de una manera ejemplar (validez interna), pero, si la poblaci6n estudiada es inusual 0 esta muy seleccionada, puede que los resultados no sean generalizables (validez externa). Etapa II.Directrices para la evaluation de la evidencia de una relacidn causal, (En cada categoria, los estudios se enumeran por orden decreciente de prioridad.) 1. Criterios mayores a. Relaci6n temporal: una intervenci6n puede considerarse como evidencia de una reducci6n del riesgo de enfermedad 0 anomalia s6lo si la intervenci6n se aplic6 antes del momenta en el que la enfermedad 0 anomalia se desarro1l6. b. Plausibilidad bio16gica: un mecanismo bio16gicamente plausible debe poder explicar por que seria previsible que se produjese esta relaci6n. c. Concordancia: los estudios individuales pocas veces son definitivos. Los resultados del estudio que se replic n en diferentes poblaciones y por distintos investigadores tienen mas peso que los que no se reproducen. Si los resultados de los estudios no son concordantes, se debe explicar la discordancia. d. Explicaciones alternativas (factor de confusi6n): el grado en que se han explorado las explicaciones alternatidas es un criterio importante para juzgar la causalidad. 2. Otras consideraciones a. Relaci6n dosis-respuesta: si un factor es en realidad la causa de una enfermedad, por 10 general (pero no siempre) cuanto mayor sea la exposici6n al factor, mayor sera el riesgo de la enfermedad. Puede que este tip: de relaci6n dosis-respuesta no siempre se observe, porque muchas relaciones bio16gicas importantes son dicot6micas y alcanzan un nivel umbral para los efectos observados. b. Fuerza de la asociaci6n: la fuerza de la asociaci6n suele medirse por el grado en que el riesgo relativo 0 las posibilidades se distancian de la unidad, ya sea por encima de 1(en el caso de exposiciones causantes de enfermedad) 0 por debajo de 1(en el caso de intervenciones preventivas). c. Efectos de la interrupci6n: si una intervenci6n tiene un efecto beneficioso, el beneficio debe interrumpirse cuando se elimina de una poblaci6n (a menos que intervenga un efecto de arrastre). Adaptada de Gordis L, Kleinman [C, Klerman LV, et al: Criteria for evaluating evidence regarding the effectiveness of prenatal interventions. En Merkatz IR, ThompsonJE (eds.): New Perspectives on Prenatal Care. Nueva York, Elsevier, 1990, pags. 31-38.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
anterior) y defini6 un procedimiento para utilizar la evidencia, que incluia 1) la clasificaci6n de la evidencia segun la calidad de sus fuentes y 2) la evaluaci6n de la evidencia de una relaci6n causal mediante directrices estandarizadas--, Estas recomendaciones se presentan en la tabla 14-3. Aunque estas directrices modificadas utilizan claramente los componentes originales, establecen prioridades razonables al ponderarlas. Definen, por tanto, un planteamiento para considerar la relaci6n causal que puede ser aplicable mucho mas alla de las preguntas sobre la eficacia de las medidas prenatales. El Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU. (U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF), que es responsable del desarrollo de directrices de practica clinic a para la prevenci6n y el cribado, utiliza un planteamiento similar que clasifica los estudios en funci6n de su calidad y de su evidencia (tabla 14-4)13. Se trata de un comite independiente de expertos respaldado por el gobierno estadounidense. Sus miembros son expertos en atenci6n primaria, prevenci6n, medic ina basada en la evidencia y metodos de investigaci6n. Tambien estan representadas diversas areas
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
clinicas y expertos en medicina preventiva, salud publica y politica sanitaria. Para cada tema que analiza el Grupo de Trabajo, define las cuestiones que hay que abordar e identifica y recopila la evidencia relevante. Despues de evaluar la calidad de cada estudio individual, se valora la solidez de toda la evidencia disponible y se realizan estimaciones del balance entre beneficio y perjuicio. Este balance se expresa como el beneficio neto (la diferencia entre beneficios y perjuicios). El Grupo de Trabajo elabora recomendaciones de intervenciones preventivas que se basan en estos analisis, En la figura 14-24 se muestra un ejemplo generico del plan analitico elaborado por el Grupo de Trabajo como marco para evaluar la evidencia de un program a de cribado. Las flechas rectas indican posibles vias de beneficio y las flechas curvas azules muestran los posibles efectos adversos relacionados con las diferentes etapas. La pregunta principal (pregunta 1en la figura) suele ser si el cribado es eficaz para reducir el riesgo de un resultado adverso, como la mortalidad y, en caso afirmativo, en que medida. En general, en pocos 0 en ningun estudio se ha examinado esta cuesti6n primordial, de modo que las
ALTO
La evidencia disponible suele incluir resultados concordantes de estudios bien disenados y bie realizados en poblaciones representativas de atenci6n primaria. Estos estudios evaluan los efectos del servicio de prevenci6n sobre los resultados de salud. Por tanto, es poco probable q e esta conclusi6n se vea fuertemente afectada por los resultados de futuros estudios. MODERADO La evidencia disponible es suficiente para determinar los efectos del servicio preventivo sobre los resultados de salud, pero la confianza en la estimaci6n se ve limitada por los siguientes factor s: • El numero, el tamano 0 la calidad de los estudios individuales. • La discordancia de los resultados de los estudios individuales. • Posibilidad limitada de generalizar los resultados a la practica habitual de atenci6n primari • Falta de coherencia en la cadena de evidencia. A medida que se dispone de mas informaci6n, la magnitud 0 la direcci6n del efecto 0bservado podria cambiar, y este cambio puede ser 10 bastante intenso como para modificar la conclusi6 La evidencia disponible es insuficiente para evaluar los efectos sobre los resultados de salud. BAJO La evidencia es insuficiente debido a: • El numero 0 tamano limitado de los estudios. • Defectos importantes en el diseno 0 los metodos del estudio. • Discordancia de los hallazgos de estudios individuales. • Carencias en la cadena de evidencia. • Resultados no generalizables ala practica habitual de atenci6n primaria. • Falta de informaci6n sobre los resultados importantes de salud. Mas informaci6n puede permitir una estimaci6n de los efectos sobre los resultados de salud.
* EI USPSTF define certeza como «la probabilidad de que la evaluaci6n por el USPSTF del beneficio neto de un servicio preventivo sea correcta». EI benefido neto se define como el beneficio menos el perjuido del servicio preventivo tal como se aplica en una poblad6n general de atenci6n primaria. EI USPSTF asigna un nivel de certeza basado en las caracteristicas de la evidencia total disponible para evaluar el beneficio neto de un servicio preventivo. Del Ll.S.Preventive Services Task Force Procedure Manual. AHRQ Publication No. OS-OSl1S-EF,julio de 200S. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstfOS/methods/procmanual.htm/. Consultado ellS de agosto de 2013.
Capitulo 14 De la asociaci6n
Cribado Personas en ri:esg:o
•
Detecci6n precoz de la afecci6n diana
Resultado intermedio
a la causalidad ..
••
I
Asociacion /":;'\ •••• ~....
I'
Reducci6n de la morbilidad y/o mortalidad
Figura 14-24. Marco analitico generico para los temas de cribado utilizado por el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU. Los mimeros hacen referencia a las cuestiones clave de la figura. 1)"LEIcribado de X reduce la morbilidad y /0 mortalidad? 2) LPuede identificarse un grupo de alto riesgo de X basandose en criterios clinicos? 3) LSedispone de pruebas de cribado precisas (es decir, sensibles y especificas)? 4) LSe dispone de tratamientos que modifiquen los resultados intermedios cuando la enfermedad se detecta a tiempo, 0 se detecta mediante cribado? 5) LSe dispone de tratamientos que modifiquen la morbilidad 0 la mortalidad cuando la enfermedad se detecta a tiempo, 0 se detecta mediante cribado? 6) LQue solidez tiene la asociaci6n entre los resultados intermedios y los resultados de los pacientes? 7) LQue perjuicios conlleva la prueba de cribado? 8) LQue perjuicios conlleva el tratamiento? (Adaptada del u.s. Preventive Services Task Force Procedure Manual. AHRQ Publication No. OS-OSl1S-EF,julio de 200S. http://www.uspreventiveservicestaskforce. org/uspstfOS/methods/procmanual.htm. Consultado ellS de agosto de 2013.)
deliberaciones del Grupo de Trabajo suelen abordar los diferentes pasos 0 vinculos que componen esta via general. La flecha de color purpura de la figura (pasQ 5) muestra la relaci6n del tratamiento con el resultado. lr'lasflechas rejas (pasos 3,4 y 6) muestran los componentes individuales de la pregunta 1. Estas evaluaciones suelen depender de una revisi6n de los ensayos aleatorizados relevantes para preparar una cadena de evidencia probatoria en la que basar la respuesta a la pregunta 1. La evidencia para cada vinculo se resume en la revisi6n de la evidencia y despues se resume a traves de los diferentes vinculos para prop orcionar una evaluaci6n general de la evidencia probatoria para el servicio preventivo que se esta evaluando. La certeza del beneficio neto se califica segun una escala de 3 puntos: alta, moderada 0 baja (v. tabla 14-4). Las recomendaciones del Grupo de Trabajo se basan en la consideraci6n conjunta de la certeza y de la magnitud del beneficio neto, como se muestra en la matriz de la figura 14-25, en la que se utiliza un sistema de calificaci6n de A, B, C, Del. El significado de la calificaci6n de cada letra se explica en la tabla 14-5. El Grupo de Trabajo se ha ocupado del cribado de muchas enfermedades y trastornos. Algunos ejemplos ilustran la variedad de sus actividades. Ha revisado la evidencia existente sobre el cribado de diferentes tipos de cancer, de enfermedades cardiovasculares como la hipertensi6n, la coronariopatia y el aneurisma de aorta abdominal, de enfermedades infecciosas como ;...i la gonococia, la clamidiasis y las hepatitis B y C, y de 0l> ~ enfermedades mentales como la demencia, la depresi6n © y el riesgo de suicidio, asi como sobre el cribado del Q)
Certeza de Magnitud del beneficio neto beneficio Nula I Moderada Pequena Sustancial n~to negativa ........
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Baja
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B
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B
C
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Evidencia insuficiente
Figura 14-25. Tabla utilizada por el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU. para evaluar la certeza del beneficio y la magnitud del beneficio neto para determinar el grado de sus recomendaciones. (Adaptada del u.s. Preventive Services Task Force Procedure Manual. AHRQ Publication No. OS-OSl1S-EF, julio de 200S.http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstfOS/ methods/procmanual.htm. Consultado ellS de agosto de 2013.)
glaucoma y la diabetes tipo 2. El Grupo de Trabajo tambien ha revisado la evidencia existente sobre la eficacia del asesoramiento acerca de muchas afecciones, como los consejos para prevenir el alcoholismo, el tabaquismo y las enfermedades relacionadas con este y los consejos para fomentar una dieta saludable y la actividad fisica. Estas cuestiones se han abordado en adultos, pero el Grupo de Trabajo tam bien se ha ocupado de afecciones infantiles, como la prevenci6n de la caries dental en ninos de edad preescolar, el cribado de la escoliosis en adolescentes, el cribado auditivo neonatal, el cribado de la discapacidad visual en nines menores de 5 anos y el cribado de la obesidad en nines y adolescentes. Estas y muchas mas revisiones de la evidencia y recomendaciones del Grupo de Trabajo se pueden consultar en la pagina de internet de la Agencia para la Investigaci6n y
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
TABLA 14-5. Significado
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
de los grados del USPSTF y sugerencias
Sugerencias para la practlca
Grado
Definiciones
A
El USPSTFrecomienda el servicio. Hay una alta certeza de que el beneficio neto es sustancial. El USPSTFrecomienda el servicio. Hay una alta certeza de que el beneficio neto es moderado 0 hay una certeza moderada de que el beneficio neto es moderado 0 sustancial. El USPSTFrecomienda no proporcionar rutinariamente el servicio. Puede haber consideraciones que apoyen la prestaci6n del servicio en un paciente individual. Hay al menos una certeza moderada de que el beneficio neto es pequeno. El USPSTFno recomienda el servicio. Hay una certeza moderada 0 alta de que el servicio no tiene ningun beneficio neto 0 de que los perjuicios superan a los beneficios. El USPSTFconcluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance entre los beneficios y los perjuicios de este servicio. La evidencia es nula, de mala calidad 0 discordante, y el balance entre los beneficios y los perjuicios no se puede determinar.
B
C
D
I
para la practice
de los grados
Ofrecer/proporcionar
este servicio.
Ofrecer/proporcionar
este servicio.
Ofrecer/ proporcionar este servicio s6lo si hay otras consideraciones que apoyen que se ofrezca/ proporcione el servicio a un paciente individual. Desaconsejar el uso de este servicio.
Vease la secci6n «Consideraciones clinicas» de las Recomendaciones del USPSTF.Si se ofrece, los pacientes deben comprender la incertidumbre sobre el balance entre los beneficios y los perjuicios.
Del Ll.S.Preventive Services Task Force Procedure Manual. AHRQ Publication No. 08-05118-EF,julio de 2008. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf08/methods/procmanual.htm. Consultado el15 de agosto de 2013.
Calidad de la Atenci6n Medica estadounidense (Agency for Health Care Research and Quality) (www.ahrq.gov). Las deliberaciones y recomendaciones del Grupo de Trabajo proporcionan un modelo muy util para evaluar la solidez de la evidencia y convertir las inferencias causales en recomendaciones normativas.
CONCLUSION Aunque las directrices de causalidad descritas en este capitulo suelen denominarse criterios, este termino no parece del todo apropiado. Pese a que basar las
inferencias causales e-nunos cimientos cuantitativos y estructurales firmes puede ser un objetivo deseable, en la actualidad no suele tenerse toda la informaci6n necesaria para hacerlo. Por tanto, la lista precedente deberia considerarse s6lo como unas directrices cuya utilidad puede ser mayor cuando se combina con una evaluaci6n razonada de todo el corpus de evidencia disponible a la hora de tomar decisiones sobre la causalidad. En el siguiente capitulo se abordan varias cuestiones adicionales que deben tenerse en cuenta a la hora de derivar inferencias causales a partir de estudios epidemio16gicos.
BIBLIOGRAFiA 1. Cameron WB: Informal Sociology: A Casual Introduction to Sociological Thinking. New York, Random House, 1963, p 13.(This quotation was also attributed to Albert Einstein some years later.) 2. Ochsner A, DeBakey M: Primary pulmonary malignancy. Surg Gynecol Obstet 68:435,1939. 3. Yerushalmy J: Infants with low birth weight born before their mothers started to smoke dgarettes. Am J Obstet Gynecol 112:277-284,1972. 4. Evans AS: Causation and Disease: A Chronological Journey. New York, 1993, Plenum, 13- 39. 5. U.s.Department of Health. Education and Welfare: Smoking and Health: Report of the Advisory Committee to the Surgeon General. Washington, DC, Public Health Service, 1964.
6. Schwartz J: Air pollution and daily mortality: A review and meta analysis. Environ Res 64:36-52,1994. 7. Hill AB: The environment and disease: Association or causation? Proceedings of the Royal Sodety of Medidne, 58:295-300,1965. 8. Marshall BJ, Warren JR: Unidentified curved bacilli in the stomachs of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1:1311-1315,1984. 9. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al: Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 345:784-789,2001. 10. Grant BE Dawson DA: Age at onset of alcohol use and its association with DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 9:103-110,1997.
Capitulo 14 De la asociaci6n a la causalidad .. 11. Merkatz IR, Thompson JE (eds): New Perspectives on Prenatal Care. New York, Elsevier, 1990. 12. Gordis L, Kleinman [C, Klerman LV, et al: Criteria for evaluating evidence regarding the effectiveness of prenatal interventions. In Merkatz IR, Thompson JE (eds): New Perspectives on Prenatal Care. New York, Elsevier, 1990, pp 31-3S.
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 14 1. En un gran estudio de casos y controles de pacientes con cancer de pancreas, el 17% de los pacientes eran diabeticos en el momenta del diagn6stico, en comparaci6n con el 4% de un grupo control bien emparejado (por edad, sexo, grupo etnico y otras caracteristicas) en el que se evalu6 la presencia de diabetes al mismo tiempo que se diagnosticaron los casos. Se concluy6 que la diabetes desempena un papel causal en el cancer de pancreas. Esta conclusi6n: a. Es correcta. b. Puede ser incorrecta porque no hay grupo controlo de comparaci6n. c. Puede ser incorrecta debido a la imposibilidad de establecer la secuencia temporal entre la aparici6n de la diabetes y diagn6stico de cancer de pancreas. d. Puede ser incorrecta debido a la evaluacion menos completa de la diabetes en los cases tie caneer de pancreas. e. Puede ser incorrecta debido ala evaluaci6n mas completa del cancer de pancreas en personas no diabeticas, 2. Un investigador examin6los casos de muerte fetal en 27.000 embarazos y clasific6 a las madres en funci6n de si habian tenido relaciones sexuales en el mes previo al parto. Se observ6 que elll % de las madres de fetos que fallecieron y el 2,5% de las madres de fetos que sobrevivieron habian tenido relaciones sexuales durante ese periodo. Se concluy6 que las relaciones sexuales durante el mes previo al parto causaron las muertes fetales. Esta conclusi6n: a. Puede ser incorrecta porque las madres que tuvieron relaciones sexuales durante el mes previo al parto pueden diferir en otras caracteristicas importantes de las que no las tuvieron. b. Puede ser incorrecta porque no hay grupo de comparaci6n.
c. Puede ser incorrecta debido a que se han utiliza-
do las tasas de prevalencia en lugar de las tasas de incidencia, que son las necesarias. d. Puede ser incorrecta debido a la imposibilidad de lograr un alto nivel de significaci6n estadistica. e. by c. 3. Todos los criterios siguientes son importantes ala hora de hacer inferencias causales, excepto: a. Coherencia con los conocimientos existentes. b. Relaci6n dosis-respuesta. c. Concordancia de la asociaci6n en varios estudios. d. Fuerza de la asociaci6n. e. Valor predictivo. Las preguntas 4 y 5 se basan en la siguiente informacion. vidual una determinada enfermedad sin los otros dos factores, pero s6lo cuando se siguen de la exposici6n al factor X. La exposici6n unicamente al factor X no se sigue de la aparici6n de la enfermedad, pero la enfermedad nunca se produce en ausencia de exposici6n al factor X. 4. El factor Xes: a. Una causa necesaria y suficiente. b. Una causa necesaria, pero no suficiente. c. Una causa suficiente, pero no necesaria. d. Ni necesario ni suficiente. e. Ninguna de las anteriores. 5. El factor A es: a. Una causa necesaria y suficiente. b. Una causa necesaria, pero no suficiente. c. Una causa suficiente, pero no necesaria. d. Ni necesario ni suficiente. e. Ninguna de las anteriores.
Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusion e lnteraccion Sesgo de selecci6n • Revisar algunos de los posibles sesgos en los estudios epidemio16gicos, como el sesgo de selecci6n y el sesgo de informaci6n. • Definir los factores de confusi6n y describir las posibles formas de enfrentarse a los factores de confusi6n en el diseno y/0 analisis de un estudio observacional (no aleatorizado). • Definir la interacci6n y presentar un marco para detectar si dos factores interactuan para influir en el riesgo de una enfermedad y en que medida.
En este capitulo se continua la desCfll]clol1 d~ la relaci6n de causalidad que se inici6 en el capitulo 14. En este caso, la exposici6n se centra en tres problemas importantes a la hora de obtener inferencias causales: 1) los sesgos, 2) la confusi6n y 3) la interacci6n. Estos tres problemas son importantes para cualquier tipo de diseno de estudio, aunque si un estudio aleatorizado se hace correctamente, los sesgos y la confusi6n se minimizaran. En el contexto de los disenos de estudio especificos se describen ejemplos de cada uno de estos problemas, pero debe tenerse en cuenta que pueden afectar a todos los tipos de disenos de estudio, y no se limitan a los tipos de estudio que se han seleccionado como ejemplos en este capitulo.
SESGO El sesgo se ha abordado en muchos de los capitulos anteriores, ya que es una consideraci6n fundamental en cualquier tipo de diseno de estudio epidemio16gico. Por tanto, aqui s6lo se anadiran algunos comentarios adicionales. l Que se entiende por sesgo? El sesgo se ha definido como «cualquier error sistematico del diseno, realizaci6n 0 analisis de un estudio que tiene como resultado una estimaci6n err6nea del efecto de la exposici6n sobre el riesgo de la enfermedad!».
262
En los estudios epidemio16gicos se pueden encontrar varios tipos de sesgo. El primero es el sesgo de selecci6n. Si la forma en que los cas os y los controles, 0 las personas expuestas y no expuestas, se seleccionaron es tal que se observa una asociaci6n evidente (aunque en realidad la exposici6n y la enfermedad no estan asociadas), la asociaci6n aparente se debe a un sesgo de selecci6n. Una de las formas que puede adoptar el sesgo de selecci6n se debe a la falta de respuesta de los sujetos potenciales de estudio. Por ejemplo, si se esta analizando la posible relaci6n entre una exposici6n y una enfermedad y la tasa de respuesta de los sujetos potenciales es mayor en las personas con la enfermedad que estuvieron eX12uestasgue en las personas con la enfermeaaEl que no estuvieron expuestas, podria observarse una asociaci6n aparente, aunque en realidad no existe dicha asociaci6n. En general, entre las personas que no responden en un estudio y las que si 10 hacen existen diferencias en muchas caracteristicas demograficas, socioecon6micas, culturales, de estilo de vida y medicas, Ronmark y cois, publicaron en 1999 un estudio que trat6 de caracterizar a las personas que no responden-, Mientras realizaban un estudio sobre la prevalencia del asma, la bronquitis cr6nica y los smtomas respiratorios, estos autores evaluaron las caracteristicas de los pacientes que no responden y las razones de su falta de respuesta. En este estudio se solicit6 la participaci6n de 9.132 personas que vivian en Suecia. Los datos se obtuvieron mediante un cuestionario enviado por correo, y la tasa de respuesta fue del 85%. Se contact6 por telefono con una muestra de quienes no habian respondido y se les entrevist6 con el mismo cuestionario. Los autores encontraron una proporci6n significativamente mayor de fumadores activos y de trabajadores manuales entre quienes no respondieron que entre los que si 10 hicieron. Ademas, las tasas de prevalencia de sibilancias, tos cr6nica, expectoraci6n, episodios de disnea, asi como de asma y uso de farmacos para el asma, fue significativamente mayor entre los pacientes que no respondieron que entre los que si 10hicieron.
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Capitulo 15 Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusi6n
Dado que en muchos estudios no se obtiene informaci6n de los pacientes que no responden, la falta de respuesta puede introducir un sesgo grave que puede ser dificil de evaluar. Por tanto, es importante que la falta de respuesta sea minima. Ademas, todos los pacientes que no responden deben caracterizarse tanto como se pueda mediante el uso de toda la informaci6n disponible para determinar las formas en que se diferencian de quienes si responden y para evaluar el impacto probable de su falta de respuesta en los resultados del estudio. Es importante tener en cuenta la distinci6n entre la selecci6n de sujetos para un estudio y el sesgo de selecci6n. Practicamente en todos los estudios realizados en poblaciones humanas se seleccionan los sujetos de estudio a partir de una poblaci6n mayor. La naturaleza de esta selecci6n puede afectar a la generalizaci6n 0 validez externa del estudio, pero no necesariamente afecta a la validez de las com paraciones realizadas en el seno del estudio 0 a la validez interna del mismo. Por otro lado, cuando se ha cometido un error sistematico en la selecci6n de uno 0 mas de los grupos de estudio que se compararan, puede producirse un sesgo de selecci6n. Este sesgo puede dar lugar a odds ratios (OR) 0 riesgos relativos que tal vez no sean una estimaci6n correcta y, por tanto, dar origen a inferencias no validas respecto a las asociaciones de la exposici6n y la enfermedad. El ses-
tener un gran imp acto sobre la validez interna del estudio y la legitimidad de la conclusi6n. Sin embargo, la selecci6n de una po blaci6n de estudio a partir de una poblaci6n de referencia mas amplia es una necesidad casi universal que se plantea al disenar y llevar a cabo cualquier estudio, y no se debe confundir con el sesgo de selecci6n, que se debe a un error sistematico en la selecci6n de los sujetos de uno 0 mas de los grupos de estudio, como expuestos / no expuestos 0 casos / controles. Un ejemplo interesante de sesgo de selecci6n se demostr6 en 1974 con la publicaci6n de los datos que parecian sugerir una relaci6n entre el uso de reserpina (agente antihipertensivo de uso comun) y un mayor riesgo de cancer de mama. Tres articulos que apoyaban esta asociaci6n se publicaron en la misma edici6n de Ldnceteti septiembre de 1974 5: Los tres articulos describian los resultados de tres estudios llevados a cabo en Boston, Gran Bretana y Helsinki, respectivamente. En uno de estos articulos, que ejemplifica el problema que se esta comentando, Heinonen y cois." describieron los resultados de un estudio de casos y controles con datos emparejados realizado en pacientes quirurgicos de un hospital de Helsinki. Las mujeres con cancer de mama se compararon con mujeres sin dicha neoplasia en cuanto al uso de reserpina. Las mujeres con cancer de mama recien diagnosticado se identificaron a
e interacci6n
TABLA 15-1. Resultados de un analisis
de datos emparejados de un estudio de casos y controles sobre el uso de reserpina y el cancer de mama Controles Casos de cancer de mama
Usaban reserpina
Usaban reserpina
8
45
23
362
No usa ban reserpina
Odds ratio
de datos emparejados
No usa ban
reserpina
= - ~~
,96
23 Adaptada de Heinonen OP, Shapiro S, Tuoominen L, et al: Reserpine use in relation to breast cancer. Lancet 2:675-677, 1974.
Estas pacientes eran los «casos» y cada una se emparej6 por edad y ano de su operaci6n con un control, que era una mujer ingresada para cirugia program ada por alguna afecci6n benigna. El analisis se realiz6 sobre un total de 438 pares de casos y controles. Como se observa en la tabla 15-1, habia 45 pares en los que el caso tomaba reserpina y el control no y 23 pares en los que el control usaba reserpina y el caso no. ElOR resultante de los datos emparejados fue de 45/2301,96. Sin embargo, se advirti6 un problema en el metoda utilizado para la selecci6n de los controles. Al realizar dicha selecci6n, los autores excluyeron a las mujeres con las siguientes operaciones: colecistectomia, tiroidectomia por tirotoxicosis, cirugia por nefropatia y cualquier operaci6n cardiaca, simpatectomia 0 injerto vascular. Se excluyeron porque, en el momenta en el que se realiz6 el estudio, la reserpina era uno de los farmacos que solian usarse en el tratamiento de estas afecciones. Los autores temian que, si las pacientes con estas afecciones se hubiesen incluido en este estudio de casos y controles, la prevalencia del uso de reserpina en los controles habria sido artificialmente alta, de modo que, incluso si el uso de reserpina fuese mayor en los casos de cancer de mama, el aumento podria no detectarse. Por desgracia, al intentar solucionar esta preocupaci6n, los autores crearon un problema diferente, porque
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
estas exclusiones no se aplicaron a los casos. Al excluir del grupo control a las pacientes con estas afecciones, se cre6 un grupo control en el que la prevalencia del uso de reserpina era artificialmente baja, debido a que se excluy6 a un gran grupo de posibles usuarias de reserpina. Por tanto, aunque en realidad el uso de reserpina no era mayor en las mujeres que desarrollaron cancer de mama, este estudio podna mostrar una diferencia en cuanto a dicho uso entre los casos y los controles debido unicamente al modo en el que se seleccionaron los controles. Este tipo de sesgo de selecci6n se ha denominado sesgo de exclusion». 5e produce cuando los investigadores aplican diferentes criterios de elegibilidad a los casos y a los controles en cuanto a que afecciones clinicas previas permitirian la elegibilidad en el estudio y cuales podnan ser motivo de exclusi6n. Horwitz y Feinsteinintentaron replicar el estudio sobre la reserpina en 257 mujeres con cancer de mama y 257 controles, calculando el OR de dos maneras: primero, incluyendo a todas las mujeres y, despues, tras excluir de los controles a las mujeres con antecedentes de enfermedad cardiovascular. El OR determinado al incluir a todas las mujeres fue de 1,1, pero cuando se excluyeron las mujeres con enfermedad cardiovascular se elev6 a 2,5. Los resultados apoyan la idea de que la relaci6n aparente entre el uso de reserpina y el cancer de mama en el estudio de Helsinki se debi6 a un sesgo de selecci6n secunCtarioa los diferentes criterios para seleccionar a los controles en el estudio. Otro estudio realizado sobre el cafe y el cancer de pancreas tenia un problema similar; se coment6 en el capitulo 10.
Sesgo de informacion El sesgo de informacion puede ocurrir cuando los medios para obtener informaci6n acerca de los sujetos del estudio son insuficientes, de modo que algunos de los datos recogidos sobre la exposici6n y /0 los resultados de la enfermedad no son correctos. Teniendo en cuenta las inexactitudes de los metodos de adquisici6n de datos, en ocasiones es posible clasificar err6neamente los sujetos y, de este modo, introducir un sesgo de clasificacum erronea. Por ejemplo, en un estudio de casos y controles, algunas personas que tienen la enfermedad (casos) pueden clasificarse err6neamente como controles, y algunos sin la enfermedad (controles) pueden clasificarse err6neamente como casos. Esto puede deberse, por ejemplo, a una sensibilidad y especificidad limitadas de las pruebas diagn6sticas utilizadas o a la insuficiencia de la informaci6n 0btenida de las historias clinicas 0 de otros registros. Otra posibilidad es que se puede clasificar err6neamente el estado de exposici6n de una persona: puede creerse que la persona estuvo expuesta cuando no 10 estuvo, 0 viceversa. Si los datos de exposici6n se basan en entrevistas, por
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
ejemplo, puede que los sujetos ignoren su exposici6n o pueden pensar err6neamente que no se produjo. Si la determinaci6n de la exposici6n se basa en registros antiguos, los datos pueden ser incompletos 0 inexactos. La clasificaci6n err6nea puede ser de dos tipos: diferencial y no diferencial. En la clasificacum erronea diferencial, la tasa de clasificaci6n err6nea es distinta en los diferentes grupos de estudio. Por ejemplo, la clasificaci6n err6nea de la exposici6n se puede producir de tal manera que los casos no expuestos esten mal clasificados como expuestos con mas frecuencia que los controles no expuestos esten mal clasificados como expuestos. Esto sucedia en el ejemplo hipotetico del sesgo de recuerdo comentado al describir los estudios de casos y controles (v. cap. 10). Las mujeres que tuvieron un bebe con una malformaci6n tendian a recordar mas infecciones leves que se produjeron durante sus embarazos que las madres de los bebes sanos. Por tanto, hubo una tendencia a una clasificaci6n err6nea diferencial respecto a la infecci6n prenatal, de modo que hubo un numero mayor de casos no expuestos mal clasificados como expuestos que controles no expuestos. Esto dio lugar a una asociaci6n aparente entre malformaciones e infecciones, a pesar de que no existia ninguna. Por tanto, un sesgo de clasificaci6n err6nea diferencial puede dar lugar tanto a una aso-
que si existe. Por el contrario, la clasificacion erronea no diferencial se debe al grado de imprecisi6n que caracteriza al modo en que se obtiene la informaci6n de cualquier grupo de estudio, ya sean casos y controles 0 personas expuestas y no expuestas. Tal clasificaci6n err6nea no se relaciona con el estado de exposici6n 0 con el estatus de caso 0 control, sino que es s6lo un problema inherente de los metodos de recogida de datos. El efecto habitual de la clasificaci6n err6nea no diferencial es que el riesgo relativo 0 el OR tiende a diluirse y se desplaza hacia un valor de 1,0. Dicho de otro modo, es menos probable detectar una asociaci6n, incluso si existe realmente. Esto se puede ver de forma intuitiva. 5upongamos que, en realidad, existe una fuerte asociaci6n entre una exposici6n y una enfermedad, es decir, las personas sin la enfermedad tienen mucha menos exposici6n que aquellas con la enfermedad. Por desgracia, de forma err6nea, se han incluido algunas personas enfermas en el grupo control y algunas personas no enfermas en el grupo de casos. Dicho de otro modo, se han clasificado err6neamente algunos de los sujetos en 10 que se refiere al diagn6stico. En esta situaci6n, los controles no tendran una tasa tan baja de exposici6n debido a que algunas personas enfermas se han incluido err6neamente en este grupo, y los casos no tendran una tasa tan alta de exposici6n, porque algunas personas no enfermas
Capitulo 15 Mas sobre inferencias
I-ABLA 15-2. Algunos tipos y fuentes de sesgo de informacion Sesgo Sesgo Sesgo Sesgo Sesgo Sesgo
al resumir las historias clinicas en la entrevista en las entrevistas sustituias de vigilancia de recuerdo de notificaci6n
se han incluido err6neamente en el grupo de casos. Como resultado, se observara una diferencia menor en cuanto a la exposici6n entre los casos y los controles de la que existe en realidad entre las personas enfermas y no enfermas. Algunos de los tipos y fuentes de sesgo de informaci6n en los estudios epidemio16gicos se muestran en la tabla 15-2. El sesgo puede introducirse por el modo en el que la informaci6n se obtiene de las historias clinic as, de los registros laborales 0 de otro tipo, 0 por la forma en la que los entrevistadores hacen las preguntas. Tambien puede deberse a entrevistas sustituias. ,-Que quiere decir esto? Supongamos que estamos realizando un estudio de casos y controles sobre el cancer de pancreas. La letalidad de esta enfermedad es muy alta y el tiempo de para entrevistar a los casos, nos encontramos con que muchos de ellos han fallecido y muchos de los que han sobrevivido estan demasiado enfermos para ser entrevistados. Como alternativa, se puede preguntar a un miembro de la familia para obtener informaci6n sobre los antecedentes laborales del caso, su dieta y otras exposiciones y caracteristicas. El entrevistado suele ser la pareja 0 un hijo. Ala hora de obtener la informaci6n a partir de tales sustitutos surgen varios problemas. En primer lugar, puede que no tengan informaci6n precisa sobre los antecedentes del caso. Puede que la pareja no conozca las exposiciones del caso relacionadas con su trabajo. Los hijos a menudo saben aun menos que la pareja. En segundo lugar, hay evidencia de que cuando una mujer inform a sobre el trabajo y el estilo de vida de su pareja despues de su fallecimiento, tiende a elevar su nivellaboral y su estilo de vida. Puede atribuirle una categoria profesional mas elevada de la que en realidad ocupaba. Tambien puede que Ie convierta en no bebedor y/0 no fumador una vez que ha fallecido. Si se monitoriza una poblaci6n durante un pedodo de tiempo, es posible que la constataci6n de la enfermedad sea mejor en la poblaci6n monitorizada que en la poblaci6n general, y puede introducirse ;..i 0l> un sesgo de vigilancia, que da lugar a una estimaci6n sr: m err6nea del riesgo relativo 0 del OR. Por ejemplo, hace © algunos anos se suscit6 un interes considerable por Q) Q)
causales:
sesgos, confusi6n
e interacci6n
la posible relaci6n entre el uso de anticonceptivos orales y la tromboflebitis. Se sugiri6 que los medicos monitorizasen a las pacientes que habian recibido anticonceptivos orales mucho mas de cerca que a otras pacientes. Como resultado, fueron mas propensos a identificar los casos de tromboflebitis que se desarrollaron en las pacientes que tomaban anticonceptivos orales (y, por tanto, que estaban siendo vigiladas mas de cerca) que en otras pacientes que no recibian esta monitorizaci6n. Como consecuencia, simplemente por la mejor constataci6n de tromboflebitis en las mujeres que recibian anticonceptivos orales, se puede observar una asociaci6n aparente entre la tromboflebitis y el uso de anticonceptivos orales, aunque no exista ninguna asociaci6n verdadera. En el capitulo 10 se describi6 el sesgo de recuerdo en los estudios de cas os y controles. Este sesgo mejora el recuerdo en los cas os en comparaci6n con los controles. Por tanto, un fragmento de informaci6n determinado, como una exposici6n potencialmente relevante, puede ser recordado por un caso, pero olvidado por un control. Un tipo relacionado de sesgo es el sesgo de notificaci6n, en el que un sujeto puede ser reacio a notificar una exposici6n que conoce, debido a sus actitudes, creencias y percepciones. Si esta falta de notificaci6n es mas frecuente en los casos 0 en los controles, puede dar lugar a un sesgo. A continuaci6n se presenta un ejemplo. • El termino sesgo de deseo fue acunado por Wynder y cois." para indicar el sesgo introducido por los sujetos que han desarrollado una enfermedad y que en el intento de responder a la pregunta «,-Por que yo?» pretenden mostrar, a menudo sin intenci6n, que la enfermedad no es su culpa. Por tanto, pueden negar ciertas exposiciones asociadas al estilo de vida (como fumar 0 beber); si estan pensando en presentar una demanda, pueden exagerar las exposiciones relacionadas con ellugar de trabajo. El sesgo de deseo puede considerarse un tipo de sesgo de notificaci6n. Hay que recordar que el sesgo se debe a un error en el diseiio 0 la realizaci6n de un estudio. Por tanto, se debe intentar reducir 0 eliminar el sesgo 0, por 10 menos, identificarlo y tenerlo en cuenta al interpretar los resultados de un estudio. Sin embargo, puede que no siempre se disponga de los datos necesarios para documentar y evaluar el tipo y el grado de sesgo. A continuaci6n se presenta otro ejemplo. La relaci6n entre el aborto inducido y el riesgo de cancer de mama ha sido un tema que ha suscitado gran interes en los ultimos anos, Aunque, en general, no se ha descrito ninguna asociaci6n entre el aborto esponidneo y el riesgo de cancer de mama, los datos han sido contradictorios en cuanto a la posible relaci6n entre aborto inducido y cancer de mama. Se ha sugerido que el sesgo de notificaci6n podria haber intervenido en los estudios de cas os
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
y controles donde se indic6 una asociaci6n positiva: los controles sanos pueden haber sido mas reticentes que las mujeres con cancer de mama a notificar que habian tenido un aborto inducido. Un estudio sobre el aborto inducido y el riesgo de cancer de mama permiti6 a los investigadores evaluar el alcance y el posible papel de este sesgo de notificaci6n, que es un tipo de sesgo de informaci6n. Rookus y van Leeuwen publicaron un estudio de casos y controles realizado en los Paises Bajos en el que la estimaci6n del riesgo relativo ajustado global fue de 1,9 para el aborto inducido y el cancer de mama en mujeres que habian tenido hijos. (No se observ6 ninguna asociaci6n en mujeres nuliparas.) Despues, compararon los resultados en dos regiones del pais (la regi6n del sudeste, que tiene una mayoria de poblaci6n cat6lica romana, que es mas conservadora, y la regi6n occidental, incluida Amsterdam, que tiene actitudes mas liberales hacia el aborto). Esta diferencia de actitudes se refleja en el hecho de que las tasas de abortos inducidos en el sudeste han sido siempre mas bajas que en el oeste. Como se observa en la tabla 15-3, los autores observaron que la asociaci6n entre el aborto inducido y el cancer de mama era mucho mas fuerte en el sudeste conservador (riesgo relativo ajustado estimado = 14,6) que en el oeste mas liberal (riesgo relativo ajustado estimado = 1,3), 10 que sug~ere que la conclusi6n general de una asociaeiori entre el cancer de mama y el aborto inducido en este estudio era atribuible en gran parte a una infranotificaci6n de abortos por parte de los controles en el sudeste. Ademas, dado que este estudio fue parte de un estudio poblacional de casos y controles sobre el uso de anticonceptivos orales y riesgo de cancer de mama, fue posible buscar datos que apoyaran la posibilidad de que este sesgo de infranotificaci6n explicase las diferencias regionales. En el estudio sobre anticonceptivos orales, cuando las respuestas de las mujeres se compararon con las prescripciones de sus medicos, se observ6 que los controles de la regi6n del sudeste habian notificado una duraci6n menor del uso de anticonceptivos orales con una diferencia de mas de 6 meses respecto a los controles de la regi6n occidental.
CONFUSION Un problema que se plantea en muchos estudios epidemio16gicos es que la observaci6n de una asociaci6n verdadera suscita la tentaci6n de derivar una inferencia causal cuando, en realidad, puede que la relaci6n no sea causal. Esto nos lleva al tema de la confusion, uno de los problemas principales de los estudios epidemiologicos observacionales. LQUees la confusion? En un estudio sobre si el factor A es una causa de la enfermedad B, se dice que un
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
TABLA 15-3. Riesgos relativos* (RR) e
intervalos de confianza (1C) del 95% del desarrollo de cancer de mama en mujeres de 20-45 afios en relaci6n con abortos inducidos previos notificados por mujeres que habian tenido hijos en todas las regiones y en las regiones occidental y sudeste de los Paises Bajos RRno ajustado
Todas las regiones Regi6n occidental Regi6n sudeste
1,8 1,2 12,3
RR ajustado
1,9 1,3 14,6
t
1C95%
1,1-3,2 0,7-2,6 1,8-120
* Riesgos relativos estimados utilizando metodos de regresi6n logistica condicional para datos emparejados. "Ajustado por aborto espontaneo 0 provocado, edad del primer embarazo a termino, mimero de embarazos a termino, semanas de lactancia materna, antecedentes familiares de cancer de mama y uso de anticonceptivos inyectables. Adaptada de Rookus MA, van Leeuwen FE: Induced abortion and risk for breast cancer: Reporting (recall) bias in a Dutch case-control study. J Natl Cancer Inst 88:1759-1764,1996.
•
tercer factor, el factor X, es un factor de confusi6n si se cumple 10siguiente: 1. El factor X es un factor de riesgo conocido para la enfermedad B. 2. El factor X se asocia con el factor A, pero no es un resultado del factor A. Recordemos el ejemplo que se expuso en el capitulo 10 sobre la relaci6n entre el cafe y el cancer de pancreas. El tabaquismo era un factor de confusi6n, porque, a pesar de que se estaba estudiando una posible relaci6n entre el consumo de cafe (factor A) y el cancer de pancreas (enfermedad B),las siguientes afirmaciones sobre el tabaquismo (factor X) son ciertas: 1. El tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el cancer de pancreas. 2. El tabaquismo se asocia con el consumo de cafe, pero no es secundario a beber cafe. Por tanto, si se observa una asociaci6n entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas, puede ser 1) que el cafe realmente cause el cancer del pancreas 0 2) que la asociaci6n observada entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas se deba a que el tabaquismo es un factor de confusi6n (es decir, se observa la asociaci6n
Capitulo 15 Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusi6n e interacci6n B. pebida a un factor
A Causal
en un estudio de casos y controles sin emparejamiento: II. Distribucion de los casos y controles por edad
Aumento del consumo de cafe
Aumento del consumo de cafE
'~
TABLA 15-5. Ejemplo htpotetlco de confusio.
,,@ c,onfusjQn.
I
£ ~n
Edad(anos)
x
~r Aumento del I riesgo de cancerl de pancreas
<40
Aumento del riesgo de cancer de pancreas
Figura 15-1. Asodaci6n entre el aumento del consumo de cafe y el aumento del riesgo de cancer de pancreas.
entre el consumo de cafe y el cancer de pancreas porque el tabaquismo es un factor de riesgo para el cancer de pancreas y ademas se asocia con el consumo de cafe) (fig. IS-I). Cuando se observa una asociaci6n, hay que preguntarse si es causal (v. fig. lS-l A) 0 si se debe a la confusi6n por un tercer factor que sea a la vez un factor de riesgo para la enfermedad y que se asocie con la exposici6n en cuesti6n (v. fig. IS-IE). A continuaci6n se presenta un ejemplo hipotetico, En la tabla lS-4 se muestran los datos de un estudio de casos y controles sin emparejamitfnto sobre una • exposici6n y una enfermedad en el que se estudiaron 100 casos y 100 controles. El OR de datos no emparejados que se calcu16 fue de 1,9S. A continuaci6n nos planteamos esta pregunta: «2,Estaasociaci6n de la exposici6n con la enfermedad es causal 0 podria deberse a diferencias en la distribuci6n de las edades?» Dicho de otro modo, ~,laedad es un factor de confusi6n respecto a la relaci6n observada? La primera pregunta que debe responderse al abordar esta cuesti6n es si la edad se relaciona con el hecho de ser un caso 0 un control. La respuesta a esta pregunta procede del analisis de la tabla lS-S.
L40
Total
Casos
Controles
SO SO
80 20
100
100
5e observa que e180% de los controles son menores de 40 anos, en comparaci6n con s6lo el SO% de los casos. Por tanto, la edad avanzada se asocia con el hecho de ser un caso (tener la enfermedad) y la edad mas joven se asocia con el hecho de ser un control (no tener la enfermedad). La siguiente pregunta es si la edad se relaciona con el hecho de si una persona ha estado expuesta 0 no. En la tabla lS-6 se analiza la relaci6n entre la edad y la exposici6n de los 200 sujetos estudiados, con independencia de su estatus de casos y controles. 5e observa que 130 personas eran menores de 40 anos (SO+ 80 de la fila superior de la tabla lS-S), y, de ellas, 13 (10%) estnvieron expuestas. Entre los 70 sujetos mayores de LtOanos, 35 (SO%)estuvieron expuestos. Por tanto, la edad esta claramente relacionada con la exposici6n. Ahora se sabe que la edad se relaciona con el hecho de ser un caso (los casos eran mayores que los controles); tambien se sabe que la exposici6n se relaciona con la edad avanzada. Como se muestra en la figura lS-2, la siguiente pregunta es: «2,Laasociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad es de tipo causal (fig. lS-2A) 0 puede que se este observando una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad s6lo porque hay una diferencia de edad entre los casos y los controles y la mayor edad tam bien se relaciona con la exposici6n (fig. lS-2B)?» Dicho de otro modo, lla exposici6n causa la enfermedad 0 la asociaci6n observada entre la exposici6n y la enfermedad
TABLA 15-4. Ejemplo hipotetico de confuslor
en un estudio de casos y controles sin emparejamiento: I. Numeros de casos y controles expuestos y no expuestos Expuesto 51 No Total
Casos
Controles
30 70 100
18 82 100
Odds ratio =
30x82 70x18
= 1,9S
TABLA 15-6. Ejemplo htpotetlco de confusio.
en un estudio de casos y controles sin emparejamiento: III. Relacion de la exposicion con la edad Edad No % (anos) Total Expuestos expuestos expuestos <40 L40
130 70
13 3S
117 3S
10 SO
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA B. Rebids. a. Mn factor de confusiop
A.CausaL
cu
Exposicion
Exposicion
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en
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o
~~< 81 <
r Enfermedad
Enfermedad
Figura 15-2. Representaci6n esquematica del problema de los posibles factores de confusi6n.
se debe a la confusi6n por un tercer factor (en este caso, la edad)? lC6mo se puede aclarar este tema? Un metoda se presenta en la tabla 15-7. 5e puede llevar a cabo un analisis estratificado distribuyendo los sujetos en dos grupos de edad: menores de 40 anos y mayores de 40 anos, Dentro de cada estrato, se elabora una tabla de 2 X 2 Y se calcula el cociente de posibilidades para cada uno. Cuando se calcula este cociente por separado para los pacientes mas j6venes y los mayores, se obtiene un valor de 1,0 en cada estrato. Por tanto, la unica raz6n por la que originalmente se obt-u-vD'I!ll! eociente de posibilidades de 1,95 en la tabla 15-4 se debia a que habia una diferencia en la distribuci6n por edad entre los casos y los controles. En este ejemplo la edad es, por tanto, un factor de confusi6n. lC6mo se puede solucionar el problema de la confusi6n? Como se observa en la tabla 15-8, este problema puede solucionarse bien mediante el diseno y la realizaci6n de un estudio 0 bien mediante el analisis de los datos. Al diseiiar y realizar un estudio de casas y cantroles, se pueden emparejar los casos con los con-
TABLA 15-7. Ejemplo htpotetlco de confusion en un estudio de casos y controles sin emparejamiento: IV. CAlculos del odds ratio despues de la estratlflcaclon por edad Edad (anos) Expuestos Casos Controles <40
40
Ala hora de disenar y llevar a cabo el estudio: 1. Emparejamiento individual 2. Emparejamiento de grupo Al analizar los datos: 1. Estratificaci6n 2. Ajuste
o
'!!J
_
TABLA 15-8. Estrategias para manejar la confusion
I
.0
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. .•
5i No Totales
5 45 50
7~ 80
5i No Totales
25 25 50
10 10 20
I I
Odds ratio
5x72 3~0_. 45x8360
= 1,0
25x10 = 250. = 1 0 ' 25x10 250
troles, como se coment6 en el capitulo 10 (mediante un emparejamiento de grupos 0 individual), segun el posible factor de confusi6n sospechado. En este ejemplo, podria realizarse un emparejamiento por edad para eliminar cualquier diferencia de edad entre los casos y los controles. Si, despues de realizar este emparejamiento, se observa una asociaci6n entre la exposici6n y la enfermedad, quedaria claro que no se puede atribuir la asociaci6n a una diferencia de edad. Como alternativa, se puede abordar el problema de la confusi6n en el analisis de datos de dos posibles maneras: estratificaci6n 0 ajuste. A continuaci6n se describe brevemente la estratificaci6n, que se acaba de demostrar en el ejemplo hipotetico (v. tabla 15-7). 5upongamos que estamos interesados en la relaci6n entre e~.taba~sm_o y. el cancer de pul~6n. Queremo,s saber SI el maY()f rlesg(i)observado de cancer de pulmon en los fumadores podria deberse a la confusi6n por la contaminaci6n del aire y/0 la urbanizaci6n. Puede que estemos observando una relaci6n entre el tabaquismo y el cancer de pulm6n no porque fumar cause dicho cancer, sino debido a que la contaminaci6n del aire causa cancer de pulm6n y el tabaquismo es mas frecuente en las zonas contaminadas (como las zonas urbanas). Tal vez simplemente es que los fumadores viven en las ciudades. lC6mo se puede responder a esta pregunta? Un metodo seria estratificar los datos por grado de urbanizaci6n (rural, pueblo 0 gran urbe). A continuaci6n se calculan las tasas de cancer de pulm6n en los fumadores y no fumadores en cada estrato de urbanizaci6n (tabla 15-9). Si la relaci6n entre el cancer de pulm6n y el tabaquismo se debe en realidad a este ultimo, y no al efecto de confusi6n de la contaminaci6n y/0 la urbanizaci6n, en cada estrato de urbanizaci6n la incidencia de cancer de pulm6n debe ser mayor en los fumadores que en los no fumadores. Esto dejaria claro que la asociaci6n observada entre el tabaquismo y el cancer de pulm6n no podria deberse al grado de urbanizaci6n. Es posible que no s610 se quiera dicotomizar los grupos en fumadores y no fumadores, sino incluir en el analisis tambien el numero de cigarrillos fumados. En la tabla 15-10 se ha subdividido el consumo de cigarrillos en varias categorias segun la cantidad
Capitulo 15 Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusi6n e interacci6n
TABLA 15-9. Ejemplo de estratificaci6n: tasas de cancer de pulm6n en funci6n del tabaquismo y del grado de urbanizaci6n
TABLA 15-10. Ejemplo de una mayor estratificaci6n: tasas de cancer de pulm6n en funci6n el nivel de tabaquismo y del grado de urbanizaci6n
Tasas de cancer Grado de urbanizaci6n
Tasas de cancer
No fumadores
Fumadores Fumadores
Ninguno <7
Ligero
Grado de
No
Pueblo
urbanizaci6n
fumadores
Ciudad
Ninguno
Totales
Ligero
7
>7
paquete/ paquete/ paquete) dia dia dia
Pueblo Ciudad
fumada. De nuevo, se puede calcular la incidencia en cada celda de la tabla. Si la asociacion observada entre el tabaquismo y el cancer de pulmon no se debe a la confusion por la urbanizacion y /0 la contaminacion, seria previsible observar un patron de dosis-respuesta
en cada estrato de urbanizaci6n. En la figura 15-3 se muestran las tasas de mortalidad por cancer de pulmon reales ajustadas por edad por 100.000 personas-anos segun la clasificacion del habitat urbanoz'rural y la categoria Cte ta13aqai5ID0.Para cada nivel de urbanizacion, las tasas de mortalidad por cancer de pulmon en los fumadores se indican con barras azules y las tasas de mortalidad en no fumadores, con barras de color verde claro. A partir de estos datos, se observa que, en todos los niveles (0 estratos) de urbanizacion, la mortalidad por cancer de pulmon es mayor en los fumadores que en los no fumadores. Por tanto, la asociacion observada entre el tabaquismo y el cancer de pulmon no se puede atribuir al grado de
Totales
urbanizacion, Al analizar cada estrato por separado, se mantiene la urbanizacion constante, y aun asi se observa una mortalidad mucho mas alta por cancer de pplmon en los fumadores que en los no fum adores. 'AllmisIDa tiem£o, es interesante analizar los datos de los no fumadores (barras verdes). Si se traza una linea que una los extremos superiores de estas barras, se observa que, cuanto mayor es el nivel de urbanizacion, mayor es la incidencia de cancer de pulmon en los no fumadores (fig. 15-4). Por tanto, existe una relacion dosis-respuesta entre el cancer de pulmon y la urbanizacion en los no fumadores. Sin embargo, como ya se ha vis to, esta relacion no puede explicar la asociacion
e~ ·0
s 90
I
85
~ :s 80 ~:70 ~.~ 60 50 .~.iii' 40
~s ... III
s..g 30 ~ ~ 20 ;i :5 10
..
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habitantes
Ciudad de 10.000-50.000 habitantes
Dl Nunca ha fum ado.
Suburbio pueblo
0
Rural
ado r habitual de cigarrillos
Figura 15-3. Tasas de mortalidad por cancer de pulm6n por 100.000 personas-afios ajustadas por edad segun la clasificad6n del habitat urbano/rural y la categoria de tabaquismo. (Adaptada de Hammond EC, Horn D: Smoking and death rates: Report on 44 months of follow-up of 187,783 men: II. Death rates by cause. JAMA 166:1294-1308,1958. Copyright 1958, American Medical Assodation.)
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Ciudad de mas Ciudad de 50.000 de 10.000-50.000 habitantes habitantes
Suburbio pueblo
Rural
0
Q Nunca ha fumado[J Fumador habitual de cigarrillos
Fig U ra 15-4. Relad6n entre el grado de urbanizad6n y las tasas de mortalidad por cancer de pulm6n en no fumadores. La linea inclinada conecta las tasas de mortalidad por cancer de pulm6n por 100.000personas-afios ajustadas por edad segun la clasificad6n del habitat urbano/rural en no fumadores. (Adaptada de Hammond EC, Horn D: Smoking and death rates: Report on 44 months of follow-up of 187,783 men: II. Death rates by cause. JAMA 166:12941308,1958. Copyright 1958, American Medical Assodation.)
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
entre el cancer de pulm6n y el tabaquismo, ya que esta ultima relaci6n se mantiene dentro de cada nivel de urbanizaci6n. En la figura 15-5 se muestra la relaci6n entre el tabaquismo, el consumo de alcohol y el cancer de esofago. Se muestran cuatro estratos (niveles) de la cantidad fumada. Dentro de cada estrato de tabaquismo, se representa el riesgo de cancer de esofago en relaci6n con la cantidad de alcohol consumido. LQue es 10que se observa? Cuanto mayor es la cantidad fumada, mayor es la tasa de cancer de esofago, Sin embargo, dentro de cada estrato de tabaquismo, hay una relaci6n dosis-respuesta entre el cancer de esofago y la cantidad de alcohol consumido. Por tanto, no se pueden atribuir al tabaquismo los efectos del consumo de alcohol sobre el cancer de esofago. Tanto el tabaquismo como el consumo de alcohol tienen efectos independientes sobre el riesgo de cancer de esofago. Es interesante senalar que, en esta presentaci6n de los datos, no es posible comparar fumadores con no fumadores 0 bebedores con no bebedores, porque los autores han juntado el grupo que fuma 0-9 gramos de tabaco al dia, y tambien han juntado los no bebedores con bebedores minimos. Por tanto, no se dispone de tasas para las personas no expuestas al alcohol 0 al tabaco. Hubiera sido preferible mantener los datos de las
Para finalizar, dos ultimas consideraciones sobre la confusi6n. En primer lugar, cuando se identifica un factor de confusi6n, se suele considerar que es un problema y se desea encontrar la manera de solucionar la cuesti6n de la confusi6n. No obstante, a veces el hallazgo de una relaci6n con un factor de confusi6n tambien
o
> •••• +-»
Figura 15-5. Riesgo relativo de desarrollar cancer de es6fago en relaci6n con el tabaquismo y el consumo de alcohol. (Adaptada de Tuyns AJ, Pequignot G, Jensen OM: Esophageal cancer in Ille-stVilaine in relation to levels of alcohol and tobacco consumption: Risks are multiplying. Bull Cancer 64:45-60,1977.)
-mtO
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0) .~
puede ser muy util, Aunque la asociaci6n aparente entre el factor A (el factor que es el principal foco de interes) y la enfermedad B se deba en realidad a algun tercer factor de confusi6n X, de modo que el factor A no tenga una relaci6n causal con la enfermedad B, el cribado del factor A puede ser util, porque permite identificar a las personas que tienen un alto riesgo de contraer la enfermedad y aplicarles las intervenciones preventivas y terapeuticas adecuadas. Por tanto, una relaci6n de confusi6n tambien puede ser una guia util para el cribado de la poblaci6n, incluso cuando no se identifique el agente etio16gicoespecifico involucrado. En segundo lugar, la confusi6n no es un error del estudio, sino mas bien un fen6meno autentico que se identifica en el estudio y que debe conocerse. El sesgo es el resultado de un error metodo16gico del estudio, pero la confusi6n es un hallazgo valido que describe la naturaleza de la relaci6n entre varios factores y el riesgo de la enfermedad. Sin embargo, el hecho de no
tener en cuenta la confusion al interpretar los resultados de un estudio si es un error metodo16gico del estudio y puede sesgar sus conclusiones.
INTERACCION Hasta el momento, se ha asumido generalmente la Rresenc~~de un solo factor causal en la etiologia de una enfermeaad. ~uf;lque este enfoque es util para los prop6sitos de la exposici6n, en la vida real pocas veces nos enfrentamos a causas individuales. En los ejemplos anteriores de la relaci6n entre el cancer de pulm6n y el tabaquismo y la urbanizaci6n, y la relaci6n entre el cancer de esofago y el consumo de alcohol y el tabaquismo, ya hemos visto que hay mas de un factor implicado en la etiologia de la enfermedad. En esta secci6n nos
Alcohol.
1 1
149
0-40 g/dia • 41-80 g/dia D 81-120 g/dia D :>121 g/dia D
1 8,0
64,
50
60 40 2:0
o
131
1
...i..==-__ ...J._..L....C==
0-9 g/dia
10-19 20-29 g/dia g/dia
Tabaco
~30 g/dia
Capitulo 15 Mas sobre inferencias
plantearemos la siguiente pregunta: ~
sf
NO Presencia ;..i
de interacci6n
Q)
0l>
Ausencia de interacci6n
Q)
&l
Figura
15-6. Preguntas que deben plantearse respecto a la
© naturaleza de la relaci6n entre la exposici6n y el resultado.
causales:
sesgos, confusi6n
e interacci6n
TABLA 15-11. Tasas de incidencia
para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos facto res de riesgo (datos hlpotetlcos) Factor A
+ 3,0 Factor B
1
+
9,0
15,0
En las personas con ninguna expostcion, la incidencia es de 3,0. En las personas expuestas al factor A y no al factor B, la incidencia es de 9,0. En las personas expuestas al factor B y no al factor A, la incidencia es de 15,0. Estos son los efectos individuales de cada uno de los factores considerados por separado. LCual seria la incidencia esperada en las personas que estan expuestas a los dos factores (A y B) (la celda inferior derecha de la tabla) si esas personas experimentasen el riesgo resultante de las contribuciones independientes de ambos factores? La respuesta depende del ti120 de modelo gue se proponga. Supongamos que, exposici6n se suma al efecto de la segunda exposici6n, es decir, el modelo es aditivo. En tal caso, Lque seria previsible observar en la celda inferior derecha de la tabla? Como ejemplo, se utilizaran las personas que no tienen ninguna exposici6n, cuyo riesgo en ausencia de ambas exposiciones es de 3,0. LDe que manera la exposici6n al factor A afecta a su riesgo? Suma un riesgo de 6,0 a 3,0 para producir un riesgo de 9,0. Si el factor A suma un riesgo de 6,0 al riesgo que existe sin el factor A, deberia tener el mismo efecto tanto en las personas expuestas como en las no expuestas al factor B. Debido a que el factor A suma 6,0 a 3,0, tam bien seria de esperar que anadiese 6,0 a la tasa de 15,0 que pres entan las personas expuestas al factor B cuando estas se exponen simultaneamente al factor A. Por tanto, seria de esperar que los efectos de la exposici6n a ambos factores dies en lugar a una incidencia de 21,0. Esto tam bien puede plantearse del siguiente modo: si el factor B suma 12,0 a la incidencia de 3,0 de las personas sin ninguna exposici6n, es de esperar que sume 12,0 a cualquier grupo, incluido el grupo expuesto s6lo al factor A, cuya incidencia es 9,0. Por tanto, el efecto esperado de la exposici6n conjunta a A y B seria 9,0 mas 12,0, es decir, 21,0. (Hay que recordar que 3,0 es el riesgo de base que esta presente en ausencia de A y B. Cuando se calcula el efecto combinado de los factores A y B, no se puede sumar simplemente 9,0 y 15,0,
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
TABLA 15-12. Tasas de incidencia y riesgos
TABLA 15-13. Tasas de incidencia y riesgos
atribuibles para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos factores de riesgo (datos htpoteticos en un modelo aditivo: I)
atribuibles para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos factores de riesgo (datos hlpotetlcos en un modelo aditivo: II)
Riesgos atribuibles
Tasas de incidencia
Factor B
!
Riesgos atribuibles
Tasas de incidencia
Factor A
Factor A
Factor A
Factor A
+
+
+
+
3,0
o
9,0
6
Factor B
+ 15,0 21,0
+
12
pues hay que asegurarse de que no se tiene en cuenta el riesgo de base [3,0] dos veces.) La parte izquierda de la tabla 15-12 muestra la tabla completa de los datos parciales presentados en la tabla 15-11. Hay que recordar que, al comentar las diferencias en cuanto a riesgos, nos referimos a los riesgos atribuibles. Esto se muestra en la parte derecha de la tabla 15-12. Si se analizan las personas que no tienen ninguna exposici6n, presentan un riesgo de base, 2ero el riesgo atribuible (el que puede atribuirse a Ia exposicien al factor A 0 B) es O.Como ya se ha indicado, la exposici6n s6lo al factor A suma 6, y la exposici6n s6lo al factor B suma 12. l Cual sera el riesgo atribuible a ambas exposiciones? La respuesta es 18, es decir, 18 mas que el riesgo de base. El modelo aditivo se resume en la tabla 15-13. l Que sucede si un modelo aditivo no describe correctamente el efecto de la exposici6n ados factores independientes? Tal vez una segunda exposici6n no se sume al efecto de la primera exposici6n, sino que multiplique el efecto de la primera. Si tener una exposici6n determinada duplica el riesgo de una persona, seria de esperar que duplicase ese riesgo, con independencia de si esa persona tuviese 0 no otra exposici6n. Por ejemplo, si el alcohol tiene el efecto de duplicar el riesgo de una persona para un cierto tipo de cancer, se podria esperar que duplicase el riesgo para los fumadores y los no fumadores. El modelo apropiado para los efectos de dos factores independientes podria ser, por tanto, multiplicativo en lugar de aditivo. Volvamos a los datos originales sobre el riesgo resultante de ninguna exposici6n 0 de la exposici6n al factor A 0 B. Estos datos se muestran de nuevo en la tabla 15-14. Puede observarse que la exposici6n al factor A triplica el riesgo, en comparaci6n con 10 que se observa cuando el factor A esta ausente (9,0 frente a 3,0). l Que
I
3,0
9,0
o
6
12
18
+ 15,0 21,0
+
TABLA 15-14. Tasas de incidencia
para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos facto res de riesgo (datos hlpotetlcos) Factor A
+ •
3,0
9,0
Factor B
+
15,0
seria previsible encontrar en la celda inferior derecha de la tabla cuando ambas exposiciones estuviesen presentes? Dado que, en ausencia del factor B, el factor A ha triplicado el riesgo de 3,0, tam bien seria de esperar que triplicase el riesgo de 15,0 observado cuando la exposici6n al factor B esta presente. En tal caso, el efecto de la exposici6n a ambos factores seria 45,0. Tambien en este caso se puede calcular esto de una manera diferente. El factor B multiplica el riesgo por 5 (15,0 frente a 3,0) cuando el factor A esta ausente. Por tanto, seria de esperar que tuviese el mismo efecto cuando el factor A esta presente. Debido a que el riesgo cuando el factor A esta presente es 9,0, seria previsible que la presencia del factor B diese lugar a un riesgo de 45,0 (9,0 X 5) (tabla 15-15). La parte izquierda de la tabla 15-15 muestra los datos de incidencia completos. Esta descripci6n del modelo multiplicativo corresponde a un modelo de riesgo relativo. Esto se muestra en la parte derecha de la tabla. lQUe valor seria previsible observar en la celda en blanco? Si ahora se asigna un valor de 1 al riesgo de base (3,0), frente al que comparar los demas valores de la
Capitulo 15 Mas sobre inferencias causales: sesgos, confusi6n
TABLA 15-15. Tasas de incidencia y riesgos
relativos para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos factores de riesgo (datos htpoteticos en un modelo multiplicativo: I)
Factor B
Tasas de incidencia
Riesgos atribuibles
Factor A
Factor A
+
+
3,0
9,0
3
15,0
45,0
j+
+
5
tabla, la exposici6n al factor A triplica el riesgo y se obtiene un riesgo relativo de 3 para el factor A en ausencia del factor B. El factor B multiplica el riesgo por 5, 10 que produce un riesgo relativo de 5 para la exposici6n al factor B en ausencia del factor A. Cuando actuan ambos factores (A y B), seria previsible observar un riesgo relativo de 15 (45,0/3,0), como se ve en la parte izquierda, 0 3 X 5, como se ve en la parte derecha de la tabla 15-16. y multiplicativo, pero sigue pendiente esta cuesti6n: «LQue seria previsible observar como resultado de los efectos independientes de dos factores de riesgo? LSeria de esperar un modelo aditivo 0 un modelo multiplicativo?» Puede que las respuestas no sean evidentes. Si intervienen dos factores y la incidencia es 21,0, el resultado concuerda con un modelo aditivo. Si la incidencia es 45,0, el resultado concuerda con un modelo multi-
e interacci6n
plicativo. Sin embargo, si la incidencia resultante de los dos factores es 60,0, por ejemplo, se supera claramente incluso el valor para un modelo multiplicativo, yexiste una interacci6n (es decir, un efecto mayor del que seria de esperar de los efectos independientes de ambos factores por separado). Sin embargo, si la incidencia es 30,0, es menos de 10 esperado segun un modelo multiplicativo y mas de 10 esperado segun un modelo aditivo. De nuevo surge la pregunta: «LEs esto mas de 10 que cabria esperar de los efectos independientes de los dos factores?» Es dificil saber la respuesta sin mas informaci6n sobre la biologia de la enfermedad, los mecanismos implicados en su patogenia, y el modo en el que dichos factores actuan a nivel celular y molecular. La mayoria de los expertos aceptan que cualquier efecto mayor que el aditivo es una evidencia de una interacci6n positiva, tambien denominada sinergismo. Sin embargo, esta opini6n suele basarse en consideraciones estadisticas, mientras que la validez del modelo deberia basarse idealmente en el conocimiento bio16gico. El modelo puede ser diferente entre las distintas enfermedades y exposiciones. A continuaci6n se presentaran algunos ejemplos. En un estudio de cohortes sobre el tabaquismo y el cancer de pulm6n, Hammond y COiS.l0estudiaron el riesgo de cancer de 12ulm6n respecto al tabaquismo en 17.800 trabajadores ael amianto en Estados Unidos y en 73.763 varones que no estuvieron expuestos al amianto. En la tabla 15-17 se muestran los datos de mortalidad por cancer de pulm6n en relaci6n con la exposici6n. Si la relaci6n entre el tabaquismo y la exposici6n al amianto fuese aditiva, seria de esperar que el riesgo en los expuestos tanto al tabaco como al asbesto (la celda inferior derecha) fuese 58,4 + 122,6 - 11,3, es decir, 169,7. (El riesgo de base 11,3 se resta para no contabilizarlo dos veces.) Es evidente que el valor observado de 601,6 es mucho mayor que el valor aditivo esperado. De hecho, los datos de esta tabla se aproximan mucho a un
TABLA 15-16. Tasas de incidencia y riesgos
relativos para los grupos expuestos a ninqun factor de riesgo 0 a uno 0 dos factores de riesgo (datos htpoteticos en un modelo multiplicativo: II) Tasas de incidencia
Riesgos atribuibles
Factor A
Factor A
...-------...
+ Factor B
3,0
j +
+ 1
9,0
15,0 45,0
+
5
3 15
TABLA 15-17. Fallecimientos por cancer de
pulrnon (por 100.000) entre los individuos con y sin exposicior al tabaquismo y el amianto Exposici6n al amianto Tabaquismo No Si
No
Sf
11,3 122,6
58,4 601,6
Adaptada de Hammond EC, Sehkoff IJ, Seidman H: Asbestos exposure, cigarette smoking and death rates. Ann NY Acad Sci 330:473-490,1979.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
TABLA 15-18. Riesgos relativos* de cancer
oral sequn la presencia 0 ausencia de dos exposiciones: tabaquismo y consumo de alcohol Tabaquismo
NoSi No
1,00
Si
1,23 5,71
1,53
Alcohol
1
*Los riesgos se expresan respecto a un riesgo de 1,00 para las personas que no fumaban ni bebian alcohol. De Rothman K, Keller A: The effect of joint exposure to alcohol and tobacco on risk of cancer of the mouth and pharynx. J Chronic Dis 25:711-716,1972.
modelo multiplicativo y sugieren con fuerza la existencia de sinergismo entre la exposici6n al asbesto y el tabaquismo. Un segundo ejemplo se observa en la tabla 15-18, que muestra el riesgo relativo de cancer oral en funci6n de la presencia 0 ausencia de dos exposiciones: el tabaquismo y el consumo de alcohol. El riesgo se fija en 1,00 para las personas con ninguna exposici6n. LHay evidencia de una interacci6n? Leual seria el riesgo previsible si el efecto fuese multiplicativo? Seria de esperar un valor de 1,53 X 1,23, es decir, 1,88. Es evidente que el efecto observado de 5,71 es mayor que un efecto multiplicativo e indica la existencia de interacci6n. Ahora se analizaran unos datos mas detallados de estas relaciones usando datos de dosis para el consumo de alcohol y el tabaquismo (tabla 15-19).
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
De nuevo, el riesgo en las personas que no beben y no fuman se ha fijado en 1,0. En las personas con el nivel mas alto tanto de consumo de alcohol como de tabaquismo, el riesgo es 15,50. LEsto indica una interacci6n? Los datos parecen apoyar esto. Los valores mas altos en fumadores que son no bebedores y en bebedores que son no fum adores son 2,43 y 2,33, respectivamente; el valor de IS,S supera claramente el producto resultante de 5,66 que seria de esperar si hubiese un efecto multiplicativo. Sin embargo, hay que mencionar un problema con estos datos. Se debe tener en cuenta que cada categoria de tabaquismo 0 de consumo de alcohol tiene unos limites superior e inferior, excepto las categorias mas altas, que no tienen limites superiores. Por tanto, el alto riesgo de 15,50 podna deberse a la presencia de uno 0 varios valores atipicos extremos, 0 bien fumadores muy empedernidos 0 bien personas con un consumo muy elevado de alcohol. LHay alguna manera de evitar este problema y seguir utilizando los datos que aparecen aqui? Se podria ignorar la columna de la derecha y la fila inferior y utilizar s6lo la tabla resultante de 3 X 3 (tabla 15-20). Ahora todas las categorias tienen ambos limites (superior e inferior). Si el modelo fuese multiplicativo, seria previsible observar un valor de 1,43 X 1,60, es decir, 2 29, en lu~r del observado en realidad de 4,46. Por t-anto, todavia se apret;;iauna evidencia de interacci6n, pero mucho mas debil de 10 que se observaba en la tabla completa, con sus categorias de alta exposici6n indefinidas. Esto sugiere que el problema de la falta de limites superiores de las categorias contribuia al elevado valor de 15,50 observado en la tabla de 4 X 4. Como ya se ha comentado, la decisi6n de si un modelo aditivo 0 multiplicativo es mas relevante en una
TABLA 15-20. Riesgo relativo* de cancer oral TABLA 15-19. Riesgo relativo* de cancer oral
sequn el nivel de exposicion al alcohol y al tabaco: II
sequn el nivel de exposicion al alcohol y al tabaco: I
Equivalentes de cigarrillos/dia Equivalentes de cigarrillos/dia Consumode alcohol (g/dia)
0
<20
20-39
:?!...40
0
1,00
1,52
1,43
2,43
<11
0,40
1,67
3,18
3,25
11-42
1,60 2,33
4,36 4,13
4,46 9,59
8,21 15,50
>42
*Los riesgos se expresan en relad6n con un riesgo de 1,00 para las personas que no fumaban ni bebian alcohol. De Rothman K, Keller A: The effect of joint exposure to alcohol and tobacco on risk of cancer of the mouth and pharynx. J Chronic Dis 25:711-716,1972.
Consumo de alcohol (g/dia)
0
<20
20-39
~O
0
1,00
1,52
1,43
2,43
<11
0,40
1,67
3,18
3,25
11-42
1,60
4,36
4,46
8,21
>42
2,33
4,13
9,59
15,50
*Los riesgos se expresan en relad6n con un riesgo de 1,00 para las personas que no fumaban ni bebian alcohol. De Rothman K, Keller A: The effect of joint exposure to alcohol and tobacco on risk of cancer of the mouth and pharynx. J Chronic Dis 25:711-716,1972.
Capitulo 15 Mas sobre inferencias
TABLA 15-21 Riesgos relativos de cancer de
pulrnon sequn el tabaquismo y la exposicion a la radlaclon en dos poblaciones Trabajadores del uranio (nivel de tabaquismo) Nivel de radiaci6n
Bajo Alto
Supervivientes de la bomba at6mica (nivel de tabaquismo)
Baja Alto
Baja Alto
1,0 7,7 18,2146,8
1,0 6,214,2
9,7
De Blot WJ, Akiba S, Kato H: Ionizing radiation and lung cancer: A review including preliminary results from a case-control study among A-bomb survivors. En Prentice RL, Thompson DJ (eds.): Atomic Bomb Survivor Data: Utilization and Analysis. Philadelphia, Society for Industrial and Applied Mathematics, 1984, pags. 235-248.
situaci6n concreta deberia depender de la biologia de la enfermedad. En la tabla 15-21 se muestran unos datos interesantes con respecto a los riesgos de cancer secundarios ala radiaci6n y el tabaquismo en dos poblaciones diferentes: los trabajadores del uranio (izquierda) y los supervivientes de la bomba at6mica (derecha). En cada tabla se muestran los niveles bajos y altos de tabaquIsmo y los niveles bajos y altos de radiaci6n. LQue tipo de modelo sugiere la tabla de la izquierda? Es evidente que apunta hacia una relaci6n multiplicativa; 146,8 se aproxima al producto de 7,7 X 18,2. La tabla de la derecha sugiere un modelo aditivo; 14,2 esta pr6ximo a la suma de 9,7 + 6,2 - 1,0. Por tanto, aunque los datos tienen en cuenta la radiaci6n y el tabaquismo en dos poblaciones, en un contexto, las exposiciones se relacionan de modo aditivo y, en el otro, 10 hacen de una manera multiplicativa. No se sabe si esto se debe a las diferencias en cuanto a la exposici6n ala radiaci6n en las minas de uranio en comparaci6n con la de las bombas at6micas. Esta hip6tesis no es irracional; se sabe que hubo incluso una diferencia en cuanto ala radiaci6n emitida por las bombas at6micas en Hiroshima y Nagasaki, y que las curvas de dosis-respuesta para el cancer fueron diferentes en ambas ciudades. En cualquier caso, el hecho de que dos exposiciones que son aparentemente la misma (0, al menos, similares) puedan tener interrelaciones diferentes en distintos contextos es una 0bservaci6n intrigante que requiere una mayor evaluaci6n. Por ultimo, un ejemplo muy llamativo de interacci6n es el de la relaci6n de la aflatoxina y la infecci6n ;..i cr6nica por hepatitis B con el riesgo de cancer de higado 0l> sr: m (tabla 15-22). En este estudio, la infecci6n por hepatitis B © sola multiplica el riesgo de cancer de higado por 7,3; Q) Q)
causales:
sesgos, confusi6n
e interacci6n
TABLA 15-22. Riesgos* de cancer de higado
en personas expuestas a la aflatoxina 0 con infeccion cronlca por hepatitis B: un ejemplo de interaccion Aflatoxinanegativo
HBsAgl negativo HBsAg positivo
1,0 7,3
Aflatoxinapositivo 3,4
59,4
* Ajustado para el tabaquismo. tHBsAg, antigeno de superfide de la hepatitis B. Adaptada de Qian GS, Ross RK, Yu Me, et al: A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shanghai, People's Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 3:3-10,1994.
la exposici6n a la aflatoxina sola multiplica el riesgo por 3,4. Sin embargo, cuando ambas exposiciones estaban presentes, el riesgo relativo se elev6 a 59,4, muy por encima de 10 que podria esperarse en un modelo aditivo. Esta observaci6n de sinergia tiene un gran interes clinico y de salud publica, pero tambien sugiere direcciones importantes para futuras investigaciones de laboratorio sobre la etiologia y la patogenia del cancer de rugado. El l1allazge el@~nteracci6n 0 sinergismo tam bien puede tener implicaciones politicas practicas respecto a cuestiones tales como quien es el responsable de una enfermedad y quien deberia indemnizar a las victimas. Por ejemplo, al principio de este capitulo se coment6la relaci6n del tabaquismo y la exposici6n al asbesto con el desarrollo de cancer, una relaci6n que es claramente muy interactiva 0 sinergica, Las demandas contra los fabric antes de amianto se remontan al menos a la decada de 1970 y los tribunales fijaron indemnizaciones muy cuantiosas. En 1998, en un momenta en el que las acciones legales contra las comparuas tabacaleras eran cada vez mas frecuentes, una asociaci6n de algunas de las victimas de la exposici6n al amianto se ali6 con los fabric antes de amianto para exigir al Congreso de EE.UU. que destinase una gran cantidad de dinero de cualquier acuerdo econ6mico nacional sobre el tabaco para compensar a las personas cuyo cancer estuviese causado por la exposici6n combinada al asbesto y el tabaco, exigencia que justificaron por la relaci6n sinergica de estas exposiciones. Los que se opusieron a esta demanda alegaron que quienes la habian interpuesto estaban eximiendo a los fabric antes de amianto de cumplir con su obligaci6n y que s6lo 10 hacian porque cretan que podria ser mas facil obtener una compensaci6n significativa de las empresas tabacaleras que de los fabric antes de amianto. De este modo, estaban dispuestos a aliarse con los fabricantes de amianto que
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
previamente habian sido encontrados responsables de su enfermedad. El fundamento de esta estrategia era el sinergismo bien documentado entre el asbesto y el tabaquismo ala hora de causar cancer.
CONCLUSION En este capitulo se han revisado los conceptos de sesgo, confusi6n e interacci6n en relaci6n con la derivaci6n de inferencias causales. Los sesgos reflejan deficiencias del diseno 0 la realizaci6n de un estudio y afectan claramente a la validez de los hallazgos. Los sesgos deben, por tanto, evaluarse y, si es posible, eliminarse.
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE. ..
La confusi6n y la interacci6n, por otro lado, describen la realidad de las interrelaciones entre ciertos factores y un determinado resultado. La confusi6n y la interacci6n caracterizan casi todas las situaciones en las que se aborda la etiologia, porque la mayoria de las preguntas sobre causalidad implican las relaciones de varias exposiciones y de multiples factores posiblemente etio16gicos. Estas relaciones son fundamentales a la hora de investigar los papeles de los factores geneticos y ambientales en la etiologia de la enfermedad y de asignar la responsabilidad de los resultados de salud adversos causados por exposiciones ambientales. La evaluaci6n de las contribuciones relativas de los factores geneticos y ambientales se describe en el capitulo 16.
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 15 1. lCual de las siguientes respuestas es una estrategia para manejar la confusi6n? a. Emparejamiento individual. b. Estratificaci6n. c. Emparejamiento de grupo. d. Ajuste. e. Todas las anteriores. 2. Se ha sugerido que los medicos pueden explorar a las mujeres que usan anticonceptivos orales con mas frecuencia 0 mas a fondo que a las mujeres que no los usan. Si es asi, y si se observa una asociaci6n entre la flebitis y el uso de anticonceptivos orales, la asociaci6n puede deberse a: a. Sesgo de selecci6n. b. Sesgo del entrevistador. c. Sesgo de vigilancia. d. Sesgo de ausencia de respuesta. e. Sesgo de recuerdo. Las preguntas 3 a 6 se basan en la informacion que se indica a continuacion: Factor A
Factor B
I:
3
7
8
3. Rellene la celda vacia de la tabla usando el modelo aditivo de interacci6n: _ 4. Rellene la celda vacia de la tabla usando el modelo multiplicativo de interacci6n: _ Convierta los numeros de la tabla siguiente en riesgos atribuibles para el modelo aditivo (abajo, a la izquierda) y en riesgos relativos para el modelo multiplicativo (abajo, a la derecha).
MODELO ADITIV(MODELO
MULTIPLICATIVO
Factor A
Factor A
+
-+
o Factor B
1 Factor B
+
+
5. Rellene la celda inferior derecha de la tabla en la parte inferior de la columna izquierda con el riesgo atribuible de tener ambos factores A y B (modelo aditivo ): _ 6. Rellene la celda inferior derecha de la tabla en la parte inferior de la columna izquierda con el riesgo relativo de presentar ambos factores A y B (modelo multiplicativo ): _ La pregunta 7 se basa en la informacion que se indica a continuacion: En un estudio de casos y controles sobre la relaci6n de la exposici6n a la radiaci6n y el cancer de tiroides, se estudiaron 50 casos ingresados por cancer de tiroides y auC)} «contrales» inglesados durante el mismo periodo para ef tratamiento de hernias. Solo se entrevist6 a los casos, y se observ6 que 20 de ellos habian sido expuestos a radioterapia en el pasado, segun las entrevistas y las historias clinicas. Los controles no fueron entrevistados, pero una revisi6n de sus historias clinicas cuando fueron ingresados para cirugia de hernia reve16 que s6lo 2 controles habian sido expuestos a radioterapia en el pasado. 7. Basandose en la descripci6n indicada, lque fuente de sesgo es trienos probable que se presente en este estudio? a. Sesgo de recuerdo. b. Sesgo debido a que los controles no son representativos de la poblaci6n no enferma. c. Sesgo debido al uso de diferentes metodos de evaluaci6n de la exposici6n en los casos y los controles. d. Sesgo debido a la perdida de sujetos del grupo control con el tiempo. e. Sesgo de selecci6n para la exposici6n a la radioterapia en el pasado.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE..
8. En 1990 se realiz6 un estudio de casos y controles para investigar la asociaci6n positiva entre el uso de edulcorantes artificiales y el cancer de vejiga. Los controles fueron seleccionados de una muestra hospitalaria de los pacientes diagnosticados de trastornos relacionados con la 0besidad. Dichos trastornos relacionados con la obesidad se han asociado positivamente con el uso de edulcorantes artificiales. l C6mo afectaria el uso de estos pacientes como controles a la hora de estimar la asociaci6n entre el uso de edulcorantes artificiales y el cancer de vejiga? a. La estimaci6n de la asociaci6n reflejaria con precisi6n la verdadera asociaci6n, con independencia de la asociaci6n entre el uso de edulcorantes
b. c.
d. e.
artificiales y los trastornos relacionados con la obesidad. La estimaci6n de la asociaci6n tenderia a subestimar la verdadera asociaci6n. Se necesita mas informaci6n sobre la fuerza de la asociaci6n entre el uso de edulcorantes artificiales y los trastornos relacionados con la obesidad antes de poder realizar algun juicio. La estimaci6n de la asociaci6n tenderia a sobrestimar la verdadera asociaci6n. Se necesita mas informaci6n sobre la fuerza de la asociaci6n entre el uso de edulcorantes artificiales y el cancer de vejiga antes de poder realizar algun juicio.
Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales en la causalidad de la enfermedad Para producir otro Wolfgang Amadeus Mozart, necesitariamos no s6lo su genoma, sino tambien el utero de su madre, las lecciones de music a de su padre, los amigos de sus padres y de el mismo, el estado de la music a en el siglo xvm en Austria, la amistad de Haydn, y asi sucesivamente, en circulos cada vez mas amplios. Sin el conjunto de los genes de Mozart, el resto no seria suficiente; en cualquier caso, s6lo hubo un Wolfgang Amadeus Mozart. Pero no tenemos derecho a la presunci6n inversa: que su genoma, desarrollado en otro mundo y en otro momento, habria dado lugar al mismo genio de la musica. Si una cepa particular de trigo produce diferentes cosechas en diferentes condiciones de clima, suelo y cultivo, ~,c6mose puede suponer que un genoma mucho mas complejo como el de un ser humano podria producir su cosecha deseada de 6peras, sinforuas y musica de camara bajo diferentes circunstancias de crianza?! - Le6n Eisenberg, MD, DSc, psiquiatra infantil, psiquiatra social y educador dR_e~dicf),,(1l924-2f)09.:)
• Ilustrar c6mo la aparici6n de la enfermedad refleja una interacci6n entre factores ambientales y geneticos, • Mostrar c6mo se utilizan los marcadores genetic os en la evaluaci6n de la base genetica de diferentes enfermedades. • Analizar el modo en el que los disenos epidemio16gicos, como los estudios sobre la edad de aparici6n de una enfermedad, los estudios familiares y los estudios en inmigrantes, pueden ayudar a aclarar el papel de los factores genetic os y ambientales en la etiologia de la enfermedad. • Comentar c6mo la combinaci6n de metodos epidemio16gicos y de biologia molecular innovadores, incluido el mapeo del genoma humano, puede ayudar a definir los papeles etio16gicos de los factores ambientales y genetic os y c6mo puede permitir el desarrollo de tratamientos individualizados para las personas con enfermedades graves. ©201S. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
En los capitulos anteriores se han descrito los disenos de estudios para identificar las causas de la enfermedad centrando la exposici6n en el posible papel etio16gico de los factores ambientales. Sin embargo, para prevenir la enfermedad, tam bien hay que tener en cuenta el papel destacado que desempenan los factores geneticos y analizar la interacci6n de la susceptibilidad genetica y la exposici6n a factores ambientales. Los seres humanos presentan diferencias evidentes entre si en cuanto a caracteristicas fisicas, personalidad y otros factores. Tambien difieren en la susceptibilidad determinada geneticamente a la enfermedad. Cuando se investiga la etiologia de una enfermedad, se esta planteando de manera explicita 0 implicita esta pregunta: Lque proporci6n de la incidencia de la enfermedad se debe a factores geneticos, cuanta a factores ambientales y c6mo interactuan estos tipos de factores entre si para aumentar 0 disminuir el riesgo de enfermedad? Es evidente que no todas las personas expuestas a un factor de riesgo ambiental desarrollan la enfermedad obligatoriamente. Aunque el riesgo relativo de la exposici6n a un factor especifico y del desarrollo de una enfermedad sea muy alto, el concepto de riesgo atribuible trans mite el mensaje de que no toda la incidencia de una enfermedad se debe s6lo
279
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE..•
a la exposici6n especifica en cuesti6n. Por ejemplo, se ha demostrado con claridad la relaci6n entre el tabaquismo y el cancer de pulm6n. Sin embargo, no todos los fumadores desarrollan un cancer de pulm6n, mientras que algunos no fumadores si 10 desarrollan. Puede que se necesite otro cofactor ambiental ademas del tabaquismo y/0 que los individuos difieran en su susceptibilidad genetica, Las personas suelen adoptar un enfoque fatalista cuando se les dice que una enfermedad es principalmente de origen genetico, Pero incluso en las enfermedades cuyo origen principal es genetic 0, suele existir una interacci6n significativa con factores ambientales. Por ejemplo, la fenilcetonuria se caracteriza por una deficiencia determinada geneticamente de fenilalanina hidroxilasa; los ninos afectados no pueden metabolizar el aminoacido esencial fenilalanina, y la consecuencia de la acum ulaci6n excesiva de fenilalanina es un retraso mental irreversible. Noes posible evitar la anomalia genetic a, pero si se puede reducir la probabilidad de que un nino afectado con esta anomalia genetic a manifieste el retraso mental. Esto es posible mediante la reducci6n o eliminaci6n de la exposici6n del nino a la fenilalanina proporcionando una dieta que sea baja en este aminoacido, En este ejemplo, los efectos adversos de una enfermedad genetic a pueden prevenirse mediante el control del ambiente de la persona afectada.J?ara que las manifestaciones no se expresen. Por' tanto, desde los puntos de vista tanto de la medicina clinica como de la salud publica, se deben tener en cuenta las interrelaciones entre los factores geneticos y ambientales en 10 que respecta a la causalidad y la expresi6n de la enfermedad. Otro ejemplo es el sindrome de Down, en el que la trisomia del cromosoma 21 puede producirse por dos mecanismos: 0 bien debido a una no disyunci6n (los cromosomas no se separan durante la divisi6n celular), o bien por una translocaci6n del cromosoma 21 que se transmite junto con un cromosoma 21 normal de un portador. La no disyunci6n es mas frecuente en mujeres mayores. Por tanto, el sindrome de Down debido a no disyunci6n es mas frecuente en los hijos de mujeres mayores de 35 anos en el momenta del embarazo. LPor que existe una mayor probabilidad de no disyunci6n en los hijos de las mujeres mayores de 35 anos que en los de las mujeres de 25-30 anos? Algo debe ocurrir para aumentar dicho riesgo, posiblemente una acumulaci6n de agresiones ambientales 0 alguna otra manifestaci6n del envejecimiento bio16gico. La afirmaci6n de que el sindrome de Down es genetico no tiene en cuenta la modificaci6n del riesgo relacionada con la edad, que puede reflejar la interrelaci6n de factores genetic os y ambientales. En 2012, Kong y cois, publicaron los resultados de un estudio que form6 parte de un estudio a gran escala
de la secuenciaci6n del genoma en Islandia. En este trabajo, que incluy6 a 78 trios islandeses de progenitores-hijos, los varones mayores eran mas propensos que los mas j6venes a tener hijos que desarrollasen trastornos del espectro autista (TEA) 0 esquizofrenia debido a la acumulaci6n de mutaciones aleatorias de novo que son mas frecuentes con la edad avanzada. Los investigadores pudieron cuantificar el riesgo creciente con la edad paterna de que un padre transmitiese este tipo de mutaciones a su descendencia. Tambien observaron que las edades de las madres no influian en la frecuencia de la esquizofrenia 0 del TEA en los ninos-, Lancelot Hogben describi6 sucintamente la interacci6n entre factores geneticos y ambientales hace muchos anos:
Nuestros genes no pueden fabricar ladrillos sin paja. Las diferencias individuales que muestran los varones y las mujeres se deben en parte al hecho de que reciben genes diferentes de sus progenitores yen parte al hecho de que los mismos genes habitan en casas diferenies". En este capitulo se describen algunos de los metodos utilizados por los epidemi6logos para distinguir las contribuciones relativas de los factores genetic os y ambientales a la etiologia de la enfermedad. La exposici6n abarca elllso ae los metodos epidemio16gicos clasicos y tambien presenta algunas de las estrategias mas recientes que se han desarrollado gracias a la secuenciaci6n del genoma humano y a los avances relacionados en la investigaci6n genetic a de laboratorio y en la biologia molecular.
ASOCIACION CON ENFERMEDADES GENETICAS CONOCIDAS Cuando existe un interes por saber si una determinada afecci6n 0 enfermedad tiene un fuerte componente genetico, una pregunta que se puede plantear es si esta afecci6n se asocia con otra enfermedad de la que se sabe que tiene un fuerte componente genetico, En la tabla 16-1 se presentan varios ejemplos. Se sabe que los nines con sindrome de Down tienen un riesgo eleva do de leucemia. Tambien se ha demostrado que el sindrome de Down se asocia con la enfermedad de Alzheimer. Se sabe que el cancer de mama tiene una alta incidencia en los varones con sindrome de Klinefelter (sindrome XXY). La poliposis adenomatosa familiar se asocia con el cancer de colon y la homocistinuria se relaciona con la trombosis y la aterosclerosis. Pero si se observa una asociaci6n de este tipo entre una afecci6n de interes y una enfermedad que tiene una etiologia genetic a conocida, esto no prueba que la afecci6n este determinada geneticamente. Sin embargo, si indica una
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
TABLA 16-1. Ejemplos de afecciones
asociadas con enfermedades de origen genetico conocido Leucemia y sindrome de Down Enfermedad de Alzheimer y sindrome de Down Cancer de mama en varones y sindrome de Klinefelte (sindrome XXY) Cancer de colon y poliposis adenomatosa familiar Aterosclerosis y homocistinuria
probable implicaci6n de factores genetic os al menos en algunos componentes de la causalidad de la afecci6n 0 en algunos casos de la misma. Una estrategia relacionada cuando una enfermedad se presenta tanto de forma hereditaria como no hereditaria es tratar de identificar los genes responsables de la forma hereditaria con la esperanza de que esa identificaci6n proporcione una pista sobre el papel de los factores genetic os en los casos no hereditarios. En 1994, Miki Y cois, identificaron un gen denominado BRCA1 (cancer de mama 1) cuya mutaci6n parecia ser responsable de la mayoria de los casos de cancer de mama hereditario, asi como de varios casos de cancer de ovario+, Con posterioridad, los estudios de arboles geneal6gicos del cancer de mama no relacionad0 eon el gen BRCA1 dieron lugar al descubrimiento del gen BRCA2. Aunque el riesgo relativo de cancer de mama de inicio precoz aumenta en mujeres con mutaciones de BRCA2, es menor que en las mujeres con mutaciones de BRCA1. Aunque tambien se incrementa el riesgo de cancer de ovario, parece ser menor en las mujeres con mutaciones de BRCA2 que de BRCA1. Tambien se han observado pequenos incrementos del cancer de pr6stata y de pancreas en arboles genea16gicos con mutaciones de BRCA2. Alrededor de la mitad de todos los casos hereditarios de cancer de mama (5% de todos los casos de cancer de mama) parecen deberse a mutaciones de los genes BRCA1 0 BRCA2. En las mujeres judias Ashkenazi, dos mutaciones de BRCA1 y una de BRCA2 parecen suponer alrededor del 25% de los casos de cancer de mama de inicio precoz. Cuando se aislaron estos genes candidatos, las perspectivas de mejorar la comprensi6n del papel de los factores geneticos en los casos no hereditarios de cancer de mama parecieron aumentar en gran medida. Sin embargo, a diferencia de las mutaciones de otros genes supresores tumorales, las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 se observan pocas veces en las formas no hereditarias del cancer de mama, 10 que sugiere que ;..i .~ las vias 0 mecanismos genetic os que intervienen en los 1l canceres de mama hereditarios pueden diferir de i:LI © los que 10hacen en los casos no hereditarios.
Se ha estimado que el riesgo durante la vida de padecer cancer de mama en las mujeres con una mutaci6n de BRCA1 0 BRCA2 es de alrededor del 50-85%, en comparaci6n con el 12% en la poblaci6n general. Hasta el 40% de las mujeres con una mutaci6n de BRCA1 y el 20% de las mujeres con una mutaci6n de BRCA2 desarrollaran cancer de ovario, en comparaci6n con el 1,5% en la poblaci6n general. Los hallazgos respecto a los genes BRCA1 y BRCA2 han sugerido la posibilidad de que las pruebas genetic as podrian recomendarse para ciertos subgrupos de poblaci6n de alto riesgo, como los judios Ashkenazi. Sin embargo, la realizaci6n de pruebas genetic as en estos grupos suscita muchos problemas eticos y politicos, 10 que se complica aun mas por el hecho de que, con el tiempo, las estimaciones de riesgo descritas para estas mutaciones han tendido a ser menores que las indicadas inicialmente, debido probablemente a que las estimaciones originales se derivaron a partir de familias de alto riesgo con antecedentes familiares significativos. Varios miembros de la familia estaban afectados, a menudo con una edad de inicio precoz. Las menores estimaciones mas recientes se han deriva do de estudios en poblaciones menos seleccionadas y de un estudio poblacional realizado en Washington, DCs. Por tanto, antes de establecer recomendaciones definitivas respecto al cribado de estas mutaciones en ~as m ujeres judias Ashkenazi no seleccionadas en funci6n de sus antecedentes familiares de cancer de mama, se necesitan mejores datos sobre el nivel de riesgo asociado con estas mutaciones en poblaciones no seleccionadas en funci6n de los antecedentes familiares. En 1995, Savitsky y cois., que colaboraban con otros autores en un equipo dirigido por Shiloh, descubrieron un gen cuya mutaci6n produce la ataxia telangiectasia (AT), un trastorno autos6mico recesivo grave e infrecuentes, El gen denominado ATM (de AT mutado) tambien podria ser la causa principal del cancer de mama hereditario. Esta posibilidad se basa en la evidencia epidemio16gica procedente de los estudios de familiares de pacientes con AT, donde se sugiere que el riesgo de cancer de mama es cinco veces mayor en las mujeres portadoras del gen ATM. La identificaci6n del gen ATM permite estudiar su papel en los casos de cancer de mama hereditario que no se han relacionado con otros genes del cancer de mama, como BRCA1. Aunque la AT es una enfermedad infrecuente, alrededor del 0,5-1,4% de la poblaci6n es portadora de un gen defectivo, por 10 que el gen podna ser responsable de hasta el 8% de todos los canceres de mama". En 2008, Begg y cois, publicaron que, en las portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, hay una amplia variaci6n en el riesgo de cancer de mamas.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
AVANCES GENETICOS Y SU RELACION CON LAS ESTRATEGIAS EPIDEMIOLOGICAS Proyecto Genoma Humano Un avance reciente significativo ha sido el Proyecto Genoma Humano (PGH), que ha proporcionado grandes cantidades de informaci6n sobre la secuencia de ADN del genoma humano. El objetivo del PGH era producir una secuencia de referencia de alta calidad para los 3.000 millones de pares de bases del genom a humano e identificar todos los genes humanos. El proyecto se inici6 en 1990 y sus principales elementos se completaron en 2003. El primer borrador de todo el genoma humano se public6 en abril de 2003,con motivo del 50.0 aniversario de la publicaci6n original de Watson y Crick de la estructura del ADN. En mayo de 2006, los investigadores del PGH anunciaron la finalizaci6n de la secuencia de ADN de todos los cromosomas humanos. En la secuenciaci6n de ADN se determin6 el orden exacto de las bases. Estas bases (tambien denominadas nucle6tidos) se abrevian A (adenina),T (timina), C (citosina) y G (guanina). A, T, C YG son los componentes basicos del ADN en los cromosomas humanos (fig. 16-1). El genoma humano esta formado por alrededor de 22.000 genes. Las secuencias de referencia iniciales del genoma humano se obtuvieron de grupos relativamente pequenos de personas cuyas muestras de sangre e lsemen se combinaron para poder obtener unas caracterizaciones mas globales de la poblaci6n humana. A 10 largo de
los anos desde que comenz6 el proyecto se han producido muchas mejoras relevantes en la metodologia de laboratorio, y, junto con otros avances tccnicos, han permitido la secuenciaci6n del ADN humano mas deprisa y con unos costes mas bajos que nunca. Como resultado, s6lo en los ultimos anos se ha podido llevar a cabo la secuenciaci6n detallada de muchos seres humanos que podrian, por ejemplo, tener ciertas enfermedades, determinados antecedentes familiares 0 exposiciones ambientales concretas. Sus secuencias se pueden comparar con las de las personas sin tales caracteristicas.
Uso de marcadores geneticos Los marcadores geneticos son genes 0 secuencias de ADN que pueden evaluarse mediante metodos de laboratorio. Es posible observar la transmisi6n de los marcadores de los progenitores a sus hijos, y la localizaci6n cromos6mica de los marcadores geneticos a menudo se conoce. Los diferentes tipos de marcadores geneticos pueden analizarse actualmente en el laboratorio como resultado directo de avances revolucionarios en biologia molecular. Las pequenas regiones de ADN que varian de una persona a otra se denominan polimorfismos de un solo nucle6tido (SNP, por sus siglas en ingles), La mayoria de los SNP no parecen tener efedos fisiQlggicQSsignificativos, pero una minoria muy reducida puede afectar a la susceptibilidad de una persona a la enfermedad y a la respuesta de esa persona
Pares de bases
Adenina Timina
Figura 16-1. Dibujo de la doble helice del ADN. La informaci6n genetica se codifica en la secuenda de los cuatro pares de bases: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). (Cortesia de The National Library of Medidne.)
Guanina Citosina
~";;:=~r-"..,............ -~ Esqueleto
de
azucar-fosfato
u.s. National
Library of Medicine
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
a los tratamientos medicos. Se siguen realizando investigaciones para identificar los patrones de grupos de SNP (denominados haplotipos 0 «haps») en el proyecto internacional HapMap. Ademas de analizar los marcadores de ADN, una segunda estrategia para el estudio de las enfermedades genetic as en ellaboratorio es el analisis de los productos genicos, es decir, las proteinas. El ADN codifica la informaci6n para la producci6n de aminoacidos y proteinas. La sintesis de proteinas consta de dos etapas: transcripci6n (etapa 1) y traducci6n (etapa 2). En la etapa 1, o transcripci6n, una de las cadenas de una doble helice de ADN sirve como molde para la sintesis de un ARN mensajero (ARNm) por una enzima, la ARNm polimerasa. En el paso 2, 0 traducci6n, el ARNm guia la sintesis de la proteina mediante la adici6n de aminoacidos de uno en uno, segun esta determinado originalmente en las secuencias de ADN y representado en el ARN mensajero". Si una mutaci6n genetic a del ADN da lugar a una proteina con una funci6n defectuosa 0 incluso nula, pueden desarrollarse enfermedades geneticas,
Expresion genica Otra cuesti6n importante, aparte de las diferencias en la estructura, es c6mo los genes se activan y desactivan. Practicamente todas las celulas del cuerpo tienen un juego completo de cromosomas y genes identic os, pero, en cada tipo concreto de celula, solo un pequeno suBconjunto de estos genes esta activado. Estos genes «expresados» confieren propiedades especificas a cada tipo de celula, La expresi6n genic a esta regulada tanto por un interruptor de «encendido y apagado» como por un «control de volumen» que aumenta 0 disminuye el nivel de expresi6n de diversos genes, segun sea necesario. Mediante el estudio de los tipos y cantidades de ARNm que produce una celula, se puede determinar que genes se expresan y en que medida 10 hace cada uno. De esta manera, es posible hacerse una idea del modo en el que la celula responde a las demandas cambiantes, incluidas las derivadas de las exigencias am bientales.
Estudios de asoclaclon del genoma completo (GWAS) La posibilidad de estudiar todo el genoma para identificar asociaciones genetic as, mediante estudios de asociaci6n del genoma completo (GWAS, por sus siglas en ingles), ha cambiado la estrategia general para estudiar las asociaciones entre los marcadores geneticos (en la mayoria de las ocasiones, SNP) y las enfermedades. Antes de los GW AS, una estrategia frecuente se basaba en la identificaci6n de genes candidatos, 0 genes preespecificados que se suponian relacionados con una ;..i enfermedad determinada segun la funci6n conocida de 0l> sr: m la proteina codificada por esos genes. En 2010, Siontis y © cois, publicaron un estudio disenado para determinar Q) Q)
si las asociaciones que en un principio se habian descrito en los miles de estudios de asociaci6n de genes candidatos que se habian realizado en los anos previos al desarrollo del metoda GWAS se habian confirmado despues por los estudios GWAS. Estos autores observaron que, de forma global, pocas de las numerosas asociaciones genetic as que se habian propuesto en la era de los genes candidatos se habian replicado mediante estudios GWAS. Sin embargo, los que se han replicado de manera concluyente parecen tener efectos geneticos significativos, y los autores recomiendan que se les deberia prestar mayor atenci6n debido a su posible importancia'P.
Aspectos prometedores del Proyecto Genoma Humano El Proyecto Genoma Humano, que se ha comentado antes, es especialmente emocionante debido a las perspectivas prometedoras de aumentar nuestros conocimientos sobre los origenes de muchas enfermedades y tambien por su potencial de facilitar el desarrollo de los denominados «tratamientos personalizados» en la asistencia de pacientes individuales. En el capitulo 8 se describieron algunas limitaciones de los ensayos clinicos aleatorizados a la hora de desarrollar nuevas modalidades terapeuticas, sobre todo porque dichos ensayos sue-
suelen referirse a los grupos y no inform an al medico sobre la probabilidad de que un individuo concreto al que se este tratando se beneficie del nuevo farmaco, 0 de si el paciente desarrollara efectos secundarios graves del mismo. Sin embargo, gracias a la nueva era actual en la genetic a humana, es de esperar que se puedan desarrolIar tratamientos individualizados para cada paciente basandose en las caracteristicas de su genoma. Por desgracia, el progreso realizado hasta el momenta para trasladar los apasionantes logros de la investigaci6n de laboratorio al ambito de la atenci6n a los pacientes individuales ha sido muy lento y, en la mayoria de los casos, todavia es una esperanza de futuro a medida que se siguen realizando progresos.
IMPORTANCIA DE LAS ESTRATEGIAS EPIDEMIOLOGICAS A LA HORA DE APLICAR LOS METODOS GENETICOS A LAS ENFERMEDADES HUMANAS Los metodos descritos con anterioridad pueden tener relevancia y su relaci6n con el pensamiento y las estrategias epidemio16gicas suele ser bastante clara. Por ejemplo, un interes considerable se ha centrado en los tipos de HLA (antigeno leucocitario humano), que estan determinados geneticamente. Se ha demostrado que algunas enfermedades se asocian con ciertos
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..•
TABLA 16-2. Asociaciones entre el HLA y determinadas enfermedades
Odds ratio*
Enfermedad y tipo de HLA
Raza
Espondilitis B27 B27 B27
Blancos Asiaticos Afroamericanos 58
89 85
9 15 4
69,1 207,9 54,4
Blancos Blancos Blancos
72 48 19
28 26 6
6,7 2,9 2,7
Diabetes mellitus insulinodependiente B8 Blancos B15 Blancos DR3 Blancos DR4 Blancos DR2 Blancos
40 22 52 74 4
21 14 22 24 29
2,5 2,1 3,8 9,0 0,1
Artritis reumatoide DR4
Blancos
68
25
3,8
Enfermedad celiac a B8 DR3 DR7
Blancos Blancos Blancos
68 79 60
22 22 15
7,6 11,6 7,7
Esclerosis multiple B7 DR2
Blancos Blancos
37 51
24 27
1,8 2,7
N arcolepsia DR2 DR2
Blancos Asiaticos
100 100
22 34
129,8 358,1
Pacientes (% positivos) Controles (%)
anquilosante
Hemocromatosis A3 B7 B14
Idiopatica
*Los valores del odds ratio son estimaciones combinadas de una serie de estudios y no se pueden calcular directamente a partir de la tabla. Datos de Tiwari JL, Terasaki PI: HLA and Disease Associations. New York, Springer-Verlag, 1985; y de Thomson G, Robinson WP, Kuhner MK, et al: Genetic heterogeneity, modes of inheritance, and risk estimates for a joint study of Caucasians with insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Hum Genet 43:799-816,1988 (citado en Thomson G: HLA disease associations: Models for insulin-dependent diabetes mellitus and the study of complex human genetic disorders. Ann Rev Genet 22:31-50,1988).
antigenos HLA, como se aprecia en la tabla 16-2. Por ejemplo, la espondilitis anquilosante (una enfermedad inflamatoria que puede causar la fusi6n de vertebras de la columna vertebral) tiene una fuerte asociaci6n con el HLA tipo B27. El interes por este tipo de asociaciones es considerable por dos razones: en primer lugar, una asociaci6n de este tipo puede arrojar luz sobre los mecanismos patogenicos implicados y, en segundo lugar, se plantea la posibilidad de utilizar el HLA como marcador para identificar subgrupos de la poblaci6n que pueden tener un riesgo mayor. Ademas, si la espondilitis anquilosante se asocia con un determinado antigeno HLA que se sabe que esta determinado geneticamente, lPodria ser porque la propia espondilitis anquilosante tam bien 10 esta?
Algunos de los problemas en cuanto a la metodologia y la interpretaci6n de los resultados que se comentaron en los capitulos anteriores tambien aparecen a la hora de identificar las asociaciones entre las enfermedades y determinados productos genicos. Por ejemplo, se ha descrito que el cancer de pancreas se asocia con el grupo sanguineo A. l C6mo se puede disenar un estudio para determinar si el cancer de pancreas se asocia en realidad con dicho grupo sanguineo? Se podna determinar la distribuci6n de grupos sanguineos en un grupo de pacientes con cancer de pancreas (casos), pero lc6mo se obtiene la «tasa esperada» de prevalencia del grupo sanguineo A en la poblaci6n general a partir de la cual se obtuvieron estos casos? Esto vuelve a plantear el dificil problema de la selecci6n de controles, como se explic6
Capitulo 16 Identificaci6n
de los factores
anteriormente en el capitulo 10. Los investigadores han utilizado los donantes de sangre de bancos de sangre para la comparaci6n, pero ya hace decadas que se reconoci6 la existencia de importantes sesgos de selecci6n en grupos que donaron sangre en comparaci6n con aquellos que no 10 hicieron; el grupo de personas que donaron sangre no era representativo de la poblaci6n general. En la actualidad, con el grave problema planteado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), existe incluso un mayor sesgo de selecci6n en los donantes de sangre, por 10 que es aun mas dificil interpretar los resultados cuando se usa este tipo de grupo control. Otra estrategia para estudiar la posible asociaci6n de un determinado grupo sanguineo con el cancer de pancreas es llevar a cabo un estudio de casos y controles sobre el cancer de pancreas en el que el grupo sanguineo sea una de las «exposiciones» analizadas. En este estudio, el problema de la selecci6n de los controles adecuados es muy importante. Cuando se presenta una lista de las asociaciones con los grupos sanguineos, nos deberiamos preguntar c6mo se obtuvieron las conclusiones respecto a este tipo de asociaciones y que grupos de comparaci6n se usaron para derivar las tasas esperadas. Asi pues, las cuestiones metodol6gicas que se han planteado en los capitulos anteriores en el contexto de los diferentes tipos de disenos de estudios eRidemio-
causalidad de las enfermedades humanas, sino tam bien al investigar las formas en que los factores genetic os se relacionan con estas enfermedades.
EDAD DE INlelO Las observaciones epidemiol6gicas pueden ser utiles para dilucidar 0 confirmar los mecanismos biol6gicos o geneticos, Un ejemplo es la edad de inicio de los sinto-
geneticos
y ambientales ..
mas de una enfermedad. Consideremos el retinoblastoma, un tumor ocular infantil. Este tumor se presenta de dos formas: unilateral y bilateral. La forma unilateral (alrededor del 60% de los casos) suele tener una tasa baja de heredabilidad y un componente familiar limitado, mientras que la forma bilateral (40% de los casos) tiene una fuerte predisposici6n familiar y suele trasmitirse de progenitores a hijos. Los ninos que sobreviven al retinoblastoma tienen mayor riesgo de desarrollar un segundo tumor primario en otra localizaci6n, por 10 general un sarcoma osteogenico (un tumor 6seo). En una serie extensa de pacientes que sobrevivieron al retinoblastoma hereditario, mas del 50% desarrollaron un segundo tumor primario durante los siguientes 30 anos, y la mayoria de estos tumores fueron sarcomas osteogenicos. Aunque se sugiri6 inicialmente que estos tumores podrian deberse a la radioterapia empleada, se demostr6 posteriormente que pueden desarrollarse en sitios distantes del campo de radiaci6n, 10 que sugiere una susceptibilidad subyacente para el desarrollo del sarcoma osteogenico, Ademas, algunos familiares de pacientes con retinoblastoma tienen sarcoma osteogenico y nunca habian presentado un retinoblastoma. Estas observaciones sugieren la presencia de un patr6n de susceptibilidad del tumor determinado eenehcamente gue es especifico del tipo de neoplasia. Es eviaente -que estas cuestiones son cruciales a la hora de disenar estudios para investigar la etiologia de tales trastornos. Cuando se analiza la edad de inicio de los retinoblastomas familiares y no familiares, se observa que los tumores no familiares se distribuyen durante la infancia, y la mayoria se producen en la primera infancia, mientras que casi todos los tum ores familiares tienden a ocurrir s610al principio de la primera infancia (fig. 16-2). Este patr6n relacionado con la edad se observa con frecuencia en otras enfermedades: cuando una
6
NI.O de
No famiinar
4
casos 2
Figura
edad de inido de los sintomas. (De Aherne GE, Roberts DF: Retinoblastoma: A clinical survey and its genetic implications. Clin Genet 8:275-290,1975.)
Familiiar NI.O de cases
4
2
1
Sintomas presentes alnacer
234
Edad en aifllos
16-2. Retinoblastoma:
6
7
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
enfermedad presenta tanto formas geneticas como no geneticas, la forma genetica aparece en los pacientes a edades mucho mas tempranas que la forma no genetica, Esta observaci6n parece razonable, pues una enfermedad que no es principalmente de origen genetico requiere una acumulaci6n de agresiones 0 exposiciones ambientales que s6lo pueden acumularse con el tiempo. Por tanto, este tipo de enfermedades requieren mas tiempo para desarrollarse que aquellas cuyo origen es principalmente genetico, El retinoblastoma se ha estudiado a fondo. En 1971, Knudson revis6 la informaci6n clinica y epidemiologica respecto al retinoblastoma (en concreto, la distribuci6n por edades del tumor) y, basandose en un estudio estadistico, propuso la denominada hip6tesis de «dos eventos» para el desarrollo del retinoblastoma'! (fig. 16-3). Segun este modelo, se requieren dos mutaciones en la misma celula de la retina para que se desarrolle el cancer. En la forma determinada geneticamente del retinoblastoma, un nino nace con una mutaci6n en las celulas germinales. Asi pues, s6lo se necesita una mutaci6n mas (somatica) para el desarrollo del cancer. Sin embargo, en la forma no familiar, un nino nace sin ningun tipo de mutaci6n de celulas germinales. En consecuencia, para que se desarrolle un retinoblastoma, se necesitan dos mutaciones de una celula somatica de la retina. Debido a que estos eventos son muy infrecuentes, los casos de retinoblastoma determinado geneticamente se producen a edades mas tempranas que los casos no geneticos. Por tanto, las observaciones epidemio16gicas acerca de la edad de inicio se pueden relacionar con las hip6tesis
FORMA HEREDITARIA Mutaci6n germinal
FORMA NOHEREDITARIA Mutaci6n no germinal
NACIM· IENTO
Mutaci6n sornatica
Primera mutaci6n sornatica
EDAD CRECIENTE
Segunda mutaci6n sornatica
Figura 16-3. Modelo de dos eventos para el desarrollo del retinoblastoma. (Adaptada de Knudson AG Jr: The genetics of childhood cancer. Cancer 35 [Suppl 3]:1022-1026, 1975. Copyright © 1975 American Cancer Sodety Adaptada con autorizaci6n de Wiley-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.)
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
actuales sobre los mecanismos bio16gicos del desarrollo del cancer. Se ha demostrado que el retinoblastoma se asocia con una deleci6n en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14). En 1983, Cavenee y cois, sugirieron que la homocigosidad para un alelo mutante en esta localizaci6n es probablemente necesaria para el desarrollo del retinoblastoma; esto constituiria una perdida de la actividad supresora tumoral normal en este 10CUS12. Un gen responsable del desarrollo tanto del retinoblastoma como del sarcoma osteogenico se identific6 y se ais16en 198813. En la figura 16-4 se muestra otro ejemplo de las diferentes distribuciones por edad de las formas geneticas y no geneticas de una enfermedad. Se muestra la distribuci6n por edad acumulativa para los pacientes con cancer de piel basocelular 0 epidermoide en la poblaci6n de EE.UU. yen 84 personas con cancer basocelular que tambien ternan una enfermedad determinada geneticamente (xerodermia pigmentosa), en la que un defecto de la reparaci6n del ADN les predispone al cancer. La edad de inicio es claramente menor en los pacientes con la forma determinada geneticamente de la enfermedad. Otro ejemplo se refiere a la edad de inicio. La evidencia ha confirmado que el locus de la apolipo]2roteina E (APOE) situado en el cromosoma 19 esta implieade err la enfermedad de Alzheimer de aparici6n tardia, La APOE tiene tres alelos: APOE-82, APOE-83 Y APOE-84. APOE-84 se ha implicado en la etiologia de al menos la mitad de todos los casos de la enfermedad de Alzheimer. En un estudio de 42 familias con enfermedad de Alzheimer de inicio tardio, Corder y cois.t+ observaron que el riesgo de enfermedad de Alzheimer aumentaba con el numero de alelos APO-84, pasando del 20% en las personas que no tienen alelos APO-84 al 47% en las que tienen uno de estos alelos y al 91% en las que tienen dos de ellos (genotipo 4/4). En la figura 16-5 se muestra la edad de inicio para los sujetos con 0, 1 Y 2 alelos APO-84. Cuantos mas alelos estan presentes, mas joven es la edad de inicio. Por ejemplo, a los 75 anos, alrededor del 24% de los individuos que no tienen alelos APO-84 fueron diagnosticados de enfermedad de Alzheimer, en comparaci6n con el 61% de los que ternan un alelo APO-84 y el 86% de los que ternan 2 alelos APO-84. Childs y Scriver analizaron la edad de aparici6n de muchas enfermedades geneticas y no geneticas y tambien observaron un patr6n de una edad de inicio menor de las enfermedades geneticas-'. Supuestamente, la enfermedad se desarrolla con relativa rapidez en personas con susceptibilidad genetica, 10 que explica la edad precoz de inicio. Para el desarrollo del resto de las enfermedades se requiere una acumulaci6n de agresiones ambientales a 10largo del tiempo.
Capitulo
16
Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales..
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Edad (aries)
Figura 16-4. Distribud6n por edades acumulativa de padentes con cancer de piel. (De Kraemer KH, Lee MM, Scotto J: Early onset of skin and oral cavity neoplasms in xeroderma pigmentosum [letter]. Lancet 1:56-57,1982.)
ESlilJDIDS .f;AMI:LlARES 1.0
La acumulaci6n de casos de una enfermedad en familias proporciona informaci6n acerca de la contribuci6n relativa de los factores geneticos y ambientales a su causalidad. Esta agregaci6n podria deberse a la determinaci6n genetic a, aunque hay que preguntarse si se podria 0bservar la agregaci6n familiar si la enfermedad estuviese determinada por factores ambientales. La respuesta a esto es afirmativa, porque ciertas exposiciones ambientales tambien son compartidas por las familias. A continuaci6n se analizaran los metodos de estudio de la agregaci6n familiar y las estrategias utilizadas para interpretar los datos de dichos estudios.
0.9
Riesgo de la enfermedad en familiares de primer grado
0.2 0.1
0.0 60
65
70 75 80 Edadde inicio (anos)
85
90
Figura 16-5. Curvas de Kaplan-Meier de la edad de inido de la enfermedad de Alzheimer para personas con 0, 1 Y 2 alelos APO-e4. Cada curva se marca con el mimero 0,102 para indicar el mimero de alelos. (De Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, ;...i .l> et al: Gene dose of apohpoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Sdence 261:921-923, © 1993.) Q) Q)
&l
Cuando se identifica una persona con una determinada enfermedad, resulta util evaluar a sus familiares de primer grado en busca de datos de una prevalencia mayor de la esperada de la enfermedad. Este exceso de prevalencia en familiares de primer grado sugiere, aunque no prueba, un componente genetico, Tambien es posible evaluar los arboles genea16gicos de la familia, como el que se muestra en la figura 16-6, que corresponde a una familia con retinoblastoma en cuatro generaciones sucesivas. Estos arboles genea16gicos no s6lo proporcionan una imagen visual del impacto familiar de la enfermedad, sino que tambien se pueden
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PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
0[5[5[5[562: Figura 16-6. Arb 01 geneal6gico publi-
J
cado con casos de retinoblastoma en cuatro generadones sucesivas. Cuadrados, varones; circulos, mujeres. (De Migdal C: Retinoblastoma occurring in four successive generations. Br J OphthalmoI60:151-152, 1976.)
II e
Unilateral Bilateral
Timina
utilizar para estimar el componente genetico en su etiologia. Este arbol geneal6gico tam bien demuestra que la enfermedad 0 la susceptibilidad a ella pueden saltar generaciones y pueden transmitirse por personas que no estan afectadas elIas mismas debido a que otros factores pueden influir en la expresi6n. Cuando una persona tiene una enfermedad y existe concordancia en su pareja, es decir, las parejas de las personas con la enfermedad tienden tambien a tener la enfermedad, hay una implicaci6n de factores ambientales, pues las parejas no suelen tener una relaci6n genetica (excepto en poblaciones inusualmente endogamicas).
Aplicaci6n de metodos de biologia molecular a los estudios familiares Si se observa la agregaci6n familiar de la enfermedad, las tecnicas de la epidemiologia se pueden acoplar con las de la biologia molecular para determinar si se puede identificar un gen relevante que se transmita de padres a hijos que se asocie con un mayor riesgo de enfermedad. Las tecnicas implican analizar la agregaci6n familiar 0bservada mediante analisis de segregaci6n y de ligamiento. En los andlisis de segregaci6n se evalua si el patr6n observado de una enfermedad en las familias es compatible con un modelo de herencia mendeliano (p. ej., herencia autos6mica dominante). Esto se lleva a cabo mediante el analisis estadistico de diversos modelos". EI analisis de ligamiento trata de determinar si los alelos de dos loci se segregan juntos en una familia y se transmiten como una unidad de padres a hijos. Los genes que estan fisicamente cerca unos de otros en el mismo cromosoma tienden a transmitirse juntos. EI ligamiento s610 puede identificarse mediante estudios familiares. Sin embargo, incluso cuando se demuestra la presencia de ligamiento, no implica necesariamente una relaci6n causal. EI fin ultimo de estos analisis es identificar y aislar los genes asociados con la susceptibilidad a la
enfermedad para mejorar nuestros conocimientos sobre la patogenia de la enfermedad y facilitar el desarrollo de estrategias de prevenci6n adecuadas. En la busqueda de genes de susceptibilidad a la enfermedad se utilizan dos estrategias: 1. Busqueda de una asociaci6n entre un alelo y una enfermedad usando los metodos para el estudio de marcadores geneticos descritos con anterioridad en este capitulo: a. Analisis de polimorfismos del ADN. b. Analisis de productos genicos 0 de su expresi6n fenotipica, E~tlTSdos pasos (a y b) deben considerarse en el contexto de la progresi6n del genotipo al fenotipo que se muestra esquematicamente en la figura 16-7. Como se ha expuesto antes en este capitulo, se pueden buscar polimorfismos del ADN (p. ej., SNP) para identificar las contribuciones geneticas a la enfermedad, incluso antes de que se conozcan los productos de los genes especificos subyacentes ala enfermedad. 2. Uso de estudios familiares para identificar un ligamiento 0 cosegregaci6n entre un cierto locus y un posible locus de la enfermedadw. La herencia conjunta de los marcadores geneticos y la enfermedad se utiliza para localizar genes defectivos en una ubicaci6n especifica del cromosoma. Elligamiento a menudo aclara los mecanismos biologicos que subyacen a la transmisi6n y la patogenia de la enfermedad. Dicho ligamiento se puede demostrar utilizando los metodos estadisticos de analisis de ligamiento 0 diversas tecnicas de laboratorio. Por ejemplo, el gen de la poliquistosis renal, una enfermedad autos6mica dominante, se ha caracterizado. Como se observa en la familia que se muestra en la figura 16-8, se ha demostrado que el alelo-1 esta ligado con la aparici6n de la enfermedad y esta presente en el padre y en dos de los hijos, todos los cuales estaban afectados. En el caso de la fibrosis
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
Genotipo
Gen (ADN)
Anallsts del ADN
•
I
Producto genico
Prueba bioquimica Figura 16-7. Estrategias utilizadas para
1
la evaluad6n de cada paso del genotipo al fenotipo. (De Taylor HA, Schroer RJ, Phelan Me, et al: Counseling Aids for Genetidsts, 2.a ed. Greenwood, Se, Greenwood Genetic Center, 1989.)
Efectos funcionales y/o
Fenotipo
estrrturales
Sintomas y sigrios
Evaluaci6n clinica
Padre afectado
Madre sana
'nr.31-
••
Afectado Portadora Sano
1 2 3 4
----
-
-
Sano
- -
-
Figura 16-8. Analisis de ADN de los trastomos autos6micos dominantes. Ejemplo: pohquistosis renal. (De Taylor HA, Schroer RJ, Phelan Me, et al: Counseling Aids for Geneticists, 2.a ed. Greenwood, Se, Greenwood Genetic Center, 1989.)
quistica (fig. 16-9), un trastorno autos6mico recesivo, es necesaria la combinaci6n 1/4 para que se exprese la enfermedad y debe heredarse tanto del padre como de la madre. As! pues, la enfermedad no se observa en ninguno de los progenitores, sino s6lo en el hijo que tiene ambos alelos.
Estudios con gemelos Los estudios con gemelos han sido muy utiles para © aumentar los conocimientos sobre la contribuci6n
relativa de los factores geneticos y ambientales a la causalidad de las enfermedades humanas. Hay dos tipos de gemelos: monocig6ticos (identicos) y dicig6ticos (fraternos). Los gemelos monocig6ticos proceden del mismo 6vulo fecundado y comparten el 100% de su material genetico, Sin embargo, los gemelos dicig6ticos son como hermanos normales que simplemente se desarrollan en el utero al mismo tiempo. Al igual que los hermanos normales, comparten un promedio del 50% de su material genetico,
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..•
Padre portador
211-4
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Afectado Porta dora Portador Sano
1
2
3 4
-
Figura 16-9. Analisis de ADN de los trastornos autos6micos recesivos. Ejemplo: fibrosis quistica. (De Taylor HA, Schroer RJ, Phelan Me, et al: Counsehng Aids for Geneticists, 2.a ed. Greenwood, Se, Greenwood Genetic Center, 1989.)
Si nos fijamos en la aparici6n de una enfermedad en gemelos identicos (que tienen el mismo material genetico), se pueden observar varias posibilidades. Ambos gemelos (A y B) pueden tener 0 no tener la enfermedad, es decir, los miembros del par de gemelos pueden ser concordantes para la enfermedad. Tambien es posible que el gemelo A tenga la enfermedad y el gemelo B no o viceversa; en este caso, el par de gemelos es discordante para la enfermedad. LQue informaci6n aporta sobre el papel de los factores geneticos el hecho de que los gemelos monocig6ticos sean concordantes para una enfermedad? LPodria ser la enfermedad genetica? Si, ya que los gemelos tienen el mismo material genetico, LPodria ser ambiental? Si, ya que se sabe que los progenitores a menudo crian a los gemelos identicos de forma similar, por 10 que estan expuestos a muchos de los mismos factores ambientales. Asi pues, la observaci6n de concordancia en gemelos monocig6ticos no indica claramente si una enfermedad es de origen genetico o ambiental. LQue sucede si los gemelos monocig6ticos son discordantes para una determinada enfermedad, es decir, si uno tiene la enfermedad y el otro no? LEsesta observaci6n compatible con una hip6tesis genetica? No. Debido a que los gemelos discordantes comparten el mismo material genetico, pero presentan la enfermedad
de forma diferente, esta tendria que ser principalmente de origen ambiental. En los gemelos dicig6ticos intervienen tanto factores ambientales como geneticos, Si una enfermedad es genetica, seria de esperar que hubiese menos concordancia en los gemelos dicig6ticos que en los monocig6ticos. LC6mo se calculan las tasas de concordancia y de discordancia en gemelos? En la figura 16-10 se muestra una tabulaci6n cruzada de los gemelos 1 y 2. Los numeros de cada celda son los numeros de pares de gemelos, de modo que hay a pares (en los que ambos gemelos 1y 2 tienen la enfermedad), d pares (en los que ni el gemelo 1ni e12 tienen la enfermedad), b pares (en los que el gemelo 1no tiene la enfermedad, pero el 2 si) y c pares (en los que el gemelo 1 tiene la enfermedad, pero e12 no). Si se quiere calcular la tasa de concordancia en los gemelos, la mayoria de ellos se incluiran en la categoria d, es decir, ninguno tendra la enfermedad. 5e suelen evaluar, por tanto, las otras tres celdas, correspondientes a los pares de gemelos en los que al menos uno de ellos tiene la enfermedad. 5e puede calcular la tasa de concordancia en los pares de gemelos en los que al menos uno de ellos tiene la enfermedad de la siguiente manera: a
Tasa de concordancia =---- ------
a+b+c
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
GEMELO 1 Tiene la No tiene la enfermedad enfermedad
Tiene la enfermedad
a
Figu ra 16-1 o. Concordanda en gemelos para una variable dicot6mica, como la leucemia.
GEMEL02
No tiene la I enfermedad
c
d
Tambien se puede calcular la tasa de discordancia en todos los pares de gemelos en los que al menos uno tiene la enfermedad del siguiente modo:
estudios. Por tanto, en general los datos publicados en la literatura sugieren con fuerza un componente genetico en la etiologia del alcoholismo. En la tabla 16-5 se muestran las tasas de concordancia para los defectos del tuba neural (anencefalia y espina bifida) en el estado de Nueva York. Observese que la tabla s6lo hace referencia a gemelos y no distingue si son monocig6ticos 0 dicig6ticos. La raz6n de esto es que los datos se obtuvieron de certificados de nacimiento en los que los datos de cigosidad no suelen estar disponibles. No se contact6 con los individuos y las familias. Como se observa en este estudio, los datos disponibles habitualmente pueden ser utiles para ciertos estudios, pero, como no se recopilan para realizar un estudio, dichos datos a menudo son limitados en cuanto al detalle necesario para responder a preguntas especificas. Se debe senalar que en muchos estudios de gemelos no se suele 0btener una evidencia adecuada de la cigosidad y, al examinar datos como los que se muestran en las tablas 16-2 y 16-3 , hay que preguntarse en que se basaron los autores para clasificar los gemelos como monocig6ticos 0 dicig6ticos. (Debe recordarse la advertencia previa: al observar las diferencias entre
b+c
Tasa de discordancia = - -a+b+c
En la tabla 16-3 se muestran los datos de concordancia para la leucemia en pares de gemelos monocig6ticos y dicig6ticos. Se observa que el porcentaje de pares concordantes es notablemente alto para la leucemia
A continuaci6n se presentan varios ejemplos de c6mo se utilizan los datos de concordancia. En la tabla 16-4 se recogen las tasas de concordancia para el alcoholismo en gemelos monocig6ticos y dicig6ticos descritas en varios estudios17"20.En casi todos los estudios publicados se han indicado mayores tasas de concordancia en gemelos monocig6ticos que en gemelos dicig6ticos; unicamente los resultados de un estudio realizado con un numero relativamente pequeno de gemelos no concordaron con los resultados de los otros
TABLA 16-3. Distribuci6n por edades en los articulos clinicos publicados sobre la leucemia en gemelos, 1928-1974 PARES MONOCIGOTICOS Concordante
Discordante
PARES DICIGOTICOS Concordante
Discordante
14
1
1
1
2-7 anos
6
13
3
5
7-12 anos
1
8
-
1
:d2 anos
5
14
0
3
26
36
4
10
Perinatal-congenita
Total
De Keith L, Brown ER, Ames B, et al: Leukemia in twins: Antenatal and postnatal factors. Acta Genet Med Gemellol 25:336-341, 1976.
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
TABLA 16-4. Concordancia para el alcoholismo en pares de gemelos monocig6ticos y dicig6ticos
(DC) identificados
(MC)
por un miembro alcoh61ico
CONCORDANCIA Autor (ano)
Nurnero de pares de gemelos MC (%) DC (%) Cociente de concordancia
Kaij (1960)174 Hrubecycols. (1981)15.924 Murray y cois. (1983)56 Pickens y cois. (1991)86 (V) 44 (M)
2,2 2,0 0,8 1,6 5,0
32 13 25 36 5
71
26 21 59 25
MC:DC
Adaptada de Lumeng L, Crabb DW: Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease. Gastroenterology 107:572-578,1994.
• • • • • •
TABLA 16-5. Tasas de concordancia de anencefalia y espina bifida (AEB) en el estado de Nueva York, 1955-1974 Incidencia de AEB Tasas de concordancia Entre gemelos Entre hermanos de ambos progenitores Entre hermanos de un solo progenitor
1,3/1.000 4/59 (6,8%) 19/1,037 (1,8%)
De Janerich DT, Piper J: Shifting genetic patterns in anencephaly and spina bifida. J Med Genet 15:101-105, 1978.
grupos 0 cambios a 10 largo del tiempo, la primera pregunta que debe plantearse es si son reales. Unicamente cuando se esta convencido de que una diferencia o cambio es real y no espurio se deberia proceder a interpretar los hallazgos.) Un problema que surge al interpretar los datos de concordancia es el sesgo de publicacum, es decir, un sesgo de selecci6n relacionado con cuales son los casos que se describen y que en ultima instancia son aceptados para su publicaci6n en una revista. Una observaci6n de una enfermedad poco frecuente 0 inusual en ambos miembros de un par de gemelos a menudo es sorprendente desde el punto de vista clinico. Por tanto, los medicos son mucho mas proclives a publicar dicho par concordante que un par discordante. Las revistas tambien pueden ser mas propensas a aceptar para su publicaci6n articulos de pares de gemelos concordantes que discordantes. Asi pues, es probable que muchas parejas discordantes que nunca se publican no aparezcan en las tablas que resumen los datos de la literatura.
GEMELO
2
•
•
• •
•
r
.
=9
GEMELO 1 Figura 16-11. Concordanda
en gemelos para una variable continua, como la presi6n arterial sistolica.
Hasta ahora se ha comentado la concordancia para una variable discreta, como la leucemia 0 la esquizofrenia, que puede estar presente 0 ausente. Sin embargo, a menudo nos interesa determinar la concordancia para una variable continua, como la presi6n arterial. En este caso, se podrian representar en una grafica los datos del gemelo 1 frente a los del gemelo 2 para todos los pares de gemelos y calcular el coeficiente de correlaci6n (r), como se observa en la figura 16-11. El coeficiente de correlaci6n puede variar de -1 a +1. Un coeficiente de correlaci6n de +1 indica una correlaci6n totalmente positiva, 0 indica que no hay correlaci6n y - 1 indica una correlaci6n totalmente inversa. Si se representan estos datos en una grafica para las parejas de gemelos monocig6ticos y dicig6ticos, como se muestra en la figura 16-12, seria de esperar encontrar una correlaci6n mayor para los gemelos monocig6ticos que para los dicig6ticos si la enfermedad 0 caracteristica estuviese determinada geneticamente.
Capitulo 16 Identificaci6n
de los factores
geneticos
y ambientales ..
No tiene la enfermedad
Dicig~ticos
Monocig6ticos
PA en gemelo2
PAen gemelo2
• •
•
Figura 16-12. Uso de las tasas de con-
•
•
rMZ=?
•
PA en gemela 1
TABLA 16-6. Correlaci6n de la presi6n arterial sist61ica entre familiares
Gemelos monocig6ticos Gemelos dicig6ticos Hermanos Progenitores e hijos C6nyuges
roz=?
PA en gemela 1
En la tabla 16-6 se muestran los coeficientes de correlaci6n para la presi6n arterial sist6lica entre familiares. El coeficiente mas alto se observa en los gemelos monocig6ticos; los valores para los gemelos dicig6ticos y hermanos convencionales son parecidos. Tambien resulta interesante comprobar que practicamente no existe ninguna correlaci6n entre c6nyuges. Una correlaci6n fuerte entre c6nyuges (que carecen de relaci6n bio16gica) sugiere la implicaci6n de factores ambientales. (Sin embargo, podna sugerirse como alternativa que se bdscan personas similares a uno mismo para el matrimonio. Asi, los individuos con personalidades de tipo A, por ejemplo, pueden buscar a otros individuos con esa misma personalidad para casarse. En tal situaci6n, se 0btendria una correlaci6n conyugal alta incluso para afecciones que no estan determinadas por factores ambientales.) Otro ejemplo de la utilidad de los estudios familiares y con gemelos para evaluar las contribuciones relativas de los factores geneticos y ambientales en la causalidad de la enfermedad se 0bserva en la enfermedad de
Familiares comparados
cordancia para variables continuas, como la presi6n arterial (PA), para evaluar el papel etiol6gico de los factores genetic os.
•
Coeficientes de correlaci6n 0,55 0,25 0,18 0,34 0,07
Adaptada de Feinleib M, Garrison MS, Borhani N, et al: Studies of hypertension in twins. En PaulO (ed.): Epidemiology and Control of Hypertension. Nueva York, Grune & Stratton, 1975, pags. 3-20.
Hodgkin. Hace anos, se demostr6 que la incidencia de esta enfermedad es bimodal cuando se representa frente a la edad: habia un pico entre los 20 y los 30 anos y otro alrededor de los 70 anos-! (fig. 16-13). Los datos sugieren que el tipo histo16gico de la enfermedad varia segun la edad: la forma adulta joven de la enfermedad es sobre todo esclerosante nodular y el tipo de celulas mixtas aumenta con la edad-s. A 10 largo de los anos, en muchos estudios se han implie:adoirtfe faetores genetic os como ambientales en la causalidad de la enfermedad. Desde el punto de vista ambiental, un pequeno numero de hermanos y el mayor nivel socioecon6mico se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Hodgkin, 10 que sugiere que dicha enfermedad podria ser una secuela rara de una infecci6n infantil frecuente=. Se ha implicado a la infecci6n por el virus de Epstein-Barr. Al mismo tiempo, la agrupaci6n de casos familiares y un mayor riesgo de la enfermedad entre los hermanos de pacientes con enfermedad de Hodgkin han sugerido la existencia de un fuerte componente genetico. En 1995, Mack y cois, publicaron un estudio de concordancia de la enfermedad de Hodgkin en pares de gemelos monocig6ticos y dicig6ticos que habian sido identificados porque uno de sus miembros tenia enfermedad de Hodgkin>'. Como se indica en la tabla 16-7, e16% de los pares de gemelos monocig6ticos eran concordantes para dicha enfermedad, en comparaci6n con el 0% de los pares dicig6ticos. El promedio de edad en el momenta del diagn6stico de los gemelos concordantes fue de 25,5 anos y la mayoria de los casos de pares concordantes para los que se disponia de informaci6n fueron del subtipo histologico esclerosante nodular. La mayoria de las fratrias descritas anteriormente con multiples casos tam bien eran de ese subtipo. Aunque estos datos sugieren una susceptibilidad genetic a a la enfermedad de Hodgkin, dicha susceptibilidad no parece explicar por si misma
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
60
50
40 30--
E ..... o 0.. 20 m
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·0 c
10 O-~~---+--~--4---+-~~-+---r--~--+---~~---+--~~ o 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
70 75
Edad de inicio en anos Figura 16-13. Incidencia de 1a enfermedad de Hodgkin en 1a poblacion de raza blanca de Brooklyn, 1943-1957. (De MacMahon B: Epidemiological evidence of the nature of Hodgkin's disease. Cancer 10:1045-1054,1957. Copyright © 1957 American Cancer Society. Reproducida con autorizacion de Wi1ey-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.)
TABLA 16-7. Tasas de concordancia de enfermedad de Hodgkin en pares de gemelos
con un miembro afectado PARES CONCORDANTES Tipos de pares Numero de pares
179 Dicigoticos 187
Monocigoticos
Nurnero %
106 00
Adaptada de Mack TM, Cozen W, Shibata DK, et a1: Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N Eng1 J Med 332:413-418,1995.
todos los casos de la enfermedad. Por tanto, los resultados tam bien concuerdan con un papel de los factores ambientales (p. ej., infecci6n) y una posible interacci6n con ellos. Otro ejemplo pro cede de la investigaci6n sobre la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo que afecta a entre medio mill6n y un mill6n de adultos en Estados Unidos. Alrededor del 90% de los casos se desarrollan despues de los 50 anos, La etiologia se desconoce, al igual que las contribuciones relativas de los factores genetic os y ambientales. Tanner y cois, publicaron un estudio interesante sobre las tasas de concordancia y discordancia de EP en gemelos monocig6ticos y dicigoticos-". Casi 20.000 gemelos varones de raza blanca inscritos en el National Academy of Science/National Research Council World War II Veteran Twins Registry fueron sometidos a un cribado de EP mediante exploraci6n fisica y cuestionarios. La cigosidad se estableci6 mediante analisis de ADN 0 con un cuestionario. Dado que se estudiaron todos los
gemelos que figuraban en el registro, la posibilidad de sesgo de selecci6n se redujo 0 se elimin6. En 161 pares de gemelos, al menos uno de ellos tenia EP; 71 de estos pares eran monocig6ticos y 90 dicig6ticos. Como se observa en la tabla 16-8 (parte superior), la tasa de concordancia fue del 15,5% para los gemelos monocig6ticos y dellI, 1% para los dicig6ticos. Sin embargo, cuando los pares de gemelos se estratificaron segun la edad de aparici6n del primer caso de EP, se observ6 una diferencia interesante: cuando el primer gemelo desarro1l6 EP antes de los 50 anos, el 100% de los pares de gemelos monocig6ticos eran concordantes en comparaci6n con s6lo el16,7% de los pares dicig6ticos (v. tabla 16-8, parte medid). Por el contrario, cuando el primer gemelo desarro1l6 EP despues de los 50 anos, no habia diferencia en las tasas de concordancia entre gemelos monocig6ticos y dicig6ticos (v. tabla 16-8, parte inferior). El numero de pares de gemelos afectados era pequeno y el estudio aun debe replicarse y sus hallazgos confirmarse. Sin embargo, los resultados sugieren que
Capitulo 16 Identificaci6n
de los factores
TABLA 16-8. Tasas de concordancia de enfermedad de Parkinson en pares de gemelos con al menos un miembro afectado PARES CONCORDANTI S
-
Numero Tipos de pares de pares Nurnero %
Todos los pares de gemelos Monocig6ticos 71 Dicig6ticos 90 Inicio antes de los 50 anos Monocig6ticos 4 Dicig6ticos 12 Inicio despues de los 50 anos Monocig6ticos 65 Dicig6ticos 76
11 10
15,5 11,1
4 2
100,0 16,7
7 8
10,8 10,5
De Tanner Clvl, Ottman R, Goldman SM, et al: Parkinson disease in twins: An etiologic study. JAMA 281:341-346, 1999.
.....o
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los factores geneticos pueden desempenar un papel significativo en la EP que se desarrolla antes de los 50 anos, pero que, en los casos que aparecen despues de los 50 anos de edad, los factores geneticos pueoeT:l ser menos importantes y se debe investigar el papel de los factores ambientales. Lichtenstein y cois, publicaron un estudio a gran escala con gemelos en 200026 cuya finalidad fue estimar la contribuci6n relativa de los factores ambientales y hereditarios en la etiologia del cancer. Se utilizaron datos de 44.788pares de gemelos inscritos en los registros de gemelos sueco, danes y finlandes para evaluar los riesgos de cancer en 28 localizaciones anat6micas en los gemelos de pacientes con cancer. Los gemelos de las personas con cancer de est6mago, colorrectal, de pulm6n, de mama y de pr6stata ternan un riesgo mayor de desarrollar el mismo tipo de cancer. El efecto marcado de la heredabilidad en esas localizaciones (p. ej., los factores hereditarios suponian e142% del riesgo de cancer de pr6stata) contrastaba con 10que sucede en la mayoria de los canceres en los que los factores geneticos tienen una contribuci6n relativamente menor a la susceptibilidad. Los resultados de este y de otros estudios ponen de relieve la necesidad de considerar los efectos de los factores tanto geneticos como ambientales y sus interacciones a la hora de investigar la etiologia de los diferentes tipos de cancer.
i:I-..
.~ ~
Estudios de adopcion
Ya se ha comentado que uno de los problemas a la hora © de interpretar los hallazgos de los estudios con gemelos
geneticos
y ambientales ..
es que incluso los gemelos monocig6ticos que comparten la misma dotaci6n genetica tambien comparten gran parte del mismo entorno. Por tanto, en estos estudios es dificil averiguar cual es la contribuci6n relativa de los factores geneticos y ambientales a la causa de la enfermedad. Una estrategia para solucionar este problema seria identificar los pares de gemelos en los que uno de ellos fue adoptado por otra familia y el otro no, para descartar un entorno comun. Esta es la base de los estudios de adopcion. Sin embargo, debido a que tales gemelos son dificiles de encontrar, un metoda utilizado con frecuencia es comparar los diferentes grupos de ninos adoptados de la siguiente manera: Supongamos que existe un interes por saber si la causa de la esquizofrenia es sobre todo genetica 0 ambiental y se esta considerando la realizaci6n de un estudio con ninos adoptados (tabla 16-9). Se puede evaluar la descendencia de progenitores bio16gicos sanos que son adoptados y criados por progenitores esquizofrenicos. Si la enfermedad fuese de origen genetico, lcual seria de esperar que fuese el riesgo de esquizofrenia en estos nines? Deberia aproximarse a 10 que se ve en el resto de la poblaci6n, porque el medio ambiente no influiria en el aumento del riesgo. Si la enfermedad tuviese un gran componente ambiental, seria de esperar que el ser criados en un ambiente con ]2rogenitores esquizofrenicos adoptivos aumentaria el ries-go de esquizoi=l!eniaen estos nines. Tambien podrian evaluarse los hijos de progenitores bio16gicos sanos criados por progenitores adoptivos sanos y seria previsible que tuvieran la tasa habitual de esquizofrenia. Tambien podrian evaluarse los hijos de los progenitores bio16gicos con esquizofrenia que han sido adoptados y criados por progenitores sanos. En este caso, si la enfermedad es genetica, seria de esperar que los hijos tuviesen un mayor riesgo de esquizofrenia. Si la enfermedad tiene un componente ambiental, seria de esperar que tuviesen la tasa habitual de esquizofrenia. Al interpretar los datos de los estudios de adopci6n, deben tenerse en cuenta ciertos factores. El primero es la edad a la que se realiz6la adopci6n. Por ejemplo, si la adopci6n se produjo al final de la infancia, puede que parte del ambiente del nino haya sido el de los progenitores
TABLA 16-9. Tipos de sujetos comparados En estudios sobre la esquizofrenia en hijos adoptados 1. Hijos de progenitores bio16gicossanos criados por padres adoptivos esquizofrenicos 2. Hijos de progenitores bio16gicossanos criados por padres adoptivos sanos 3. Hijos de progenitores bio16gicosesquizofrenicos criados por padres adoptivos sanos
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
TABLA 16-10.Esquizofrenia en familiares biolcqicos y adoptivos de personas adoptadas que
desarrollaron esquizofrenia (estudio nacional de adoptados de Dinamarca) FAMILIARES BIOLOGICOS
FAMILIARES ADOPTIVOS
Esquizofrenicos Numero total Numero %
Adoptados que desarrollaron esquizofrenia (N = 34) Adoptados del grupo control (sin enfermedad mental grave) (N = 34)
Esquizofrenicos Numero total Numero %
275
14
5,0
111
0
0
253
1
0,4
124
0
0
De Kety 55, Ingraham LJ: Genetic transmission and improved diagnosis of schizophrenia from pedigrees of adoptees. J Psychiatr Res 26:247-255,1992.
bio16gicos. Lo ideal seria estudiar a nines que son adoptados al nacer. Otra fuente de complicaciones es que, despues de la adopci6n, algunos ninos mantienen relaciones con sus progenitores bio16gicos, como visitas y otras exposiciones al ambiente de estes, por 10 que la separaci6n entre el ambiente de los progenitores biologicos y el de los progenitores adoptivos no es completa. Se han realizado muchos estudios de adopci6n detallados en los paises escandinavos, que tienen excelentes registros de enfermedades y sistemas de vinculacion de registros. Tambien tienen registros de adopcion y psiquiatricos, A titulo de ejemplo, en la tabla 16-10 se muestran los datos de un estudio sobre la esquizofrenia realizado por Kety e Ingraham en el que se estudiaron las tasas de esquizofrenia en familiares bio16gicos y adoptivos de nines adoptados-", Utilizando el registro de adopci6n y el registro psiquiatrico, los autores identificaron a 34 personas adoptadas que mas tarde se convirtieron en esquizofrenicos y tambien a 34 nines adoptados sin enfermedad mental grave. Despues, analizaron las tasas de esquizofrenia en los familiares bio16gicos y adoptivos de los ninos adoptados esquizofrenicos y en los adoptados del grupo control. La tasa de esquizofrenia en los familiares bio16gicos de los adoptados esquizofrenicos fue del 5,0%, frente al 0,4% en los familiares bio16gicos de ninos adoptados del grupo control sin enfermedad mental grave. Los hallazgos sugieren con fuerza que hay un componente genetico significativo en la causa de la esquizofrenia. En la tabla 16-11 se muestran los coeficientes de correlaci6n para la agregaci6n paterno filial de la presi6n arterial, comparando los nines bio16gicos con los nines adoptados. Se observa con claridad que las correlaciones son mucho mas debiles (y cercanas a 0) entre progenitores y ninos adoptados que entre progenitores e hijos bio16gicos. Los resultados sugieren con fuerza la existencia de un componente genetico en la determinaci6n de la presi6n arterial.
TABLA 16-11. Coeficientes de correlacion
para la aqreqaclon progen itores-h ijos de la presion arterial ENTRE PROGENITORES
E
Hijo biol6gico Hijo adoptado Sist6lica
0,32 (P <0,001) 0,09 (NS)
IIJP~~61i~,;,:,S" l!.o. 0,37 (P <0,001) 0,10 (NS) -
NS, no significativo. Adaptada de Biron P, Mongeau JG, Bertrand D: Familial aggregation of blood pressure in 558 adopted children. Can Med Assoc J 115:773-774,1976.
TENDENCIAS TEMPORALES EN LA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD Si se observan tendencias temporales de la enfermedad, o bien un aumento 0 bien una reducci6n en un periodo de tiempo, y si existe la convicci6n de que la tendencia es real, la observaci6n implica la existencia de factores ambientales en la etiologia de la enfermedad. Es evidente que las caracteristicas genetic as de las poblaciones humanas no suelen cambiar en periodos relativamente cortos. Por tanto, la variaci6n de la mortalidad por arteriopatia coronaria en los varones de 1979 a 2004 que se observa en la figura 16-14 se debe sobre todo a los cambios de exposici6n a factores ambientales.
ESTUDIOS INTERNACIONALES La figura 16-15 muestra las tasas de mortalidad ajustadas por edad para el cancer de est6mago en varones de varios paises. La tasa mas alta se observa en Jap6n; la de Estados Unidos es bastante baja. 2,Son estas
Capitulo 16 Identificaci6n
de los factores
geneticos
y ambientales ..
520
~ 500 E t::48O Q)
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85
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A.nos II--varones -Mujeres Figura 16-14. Tendendas de mortalidad por enfermedad cardiovascular para varones y mujeres, Estados Unidos: 1979-2000. (De los CDC y NCHS. Citada por la American Heart Association: Heart Disease and Stroke Statistics, 2003 Update. Dallas, American Heart Association, 2002.)
diferencias reales? lPodrian deberse a diferencias en la Estudios en inmigrantes calidad de la atencion medica 0 en el acceso a la asistencia Supongamos que una persona japonesa que vive en medica en los diferentes parses, 0 bien a las diferencias [apon, un pais con un alto riesgo de cancer de estomainternacionales en el modo de cumplimentacion de go, se traslada a Estados Unidos, un pais con un bajo los certificados de defuncion? Los resultados de otros riesgo de dicho cancer. lComo seria de esperar que estudios sugieren que estas diferencias son reales. se modificase su riesgo de cancer de estomago? Si la La figura 16-16 muestra datos comparables para el enfermedad es principalmente de origen genetico, seria cancer de mama en las mujeres. En ella se observa que de esperar que el riesgo eleva do de cancer de estomago una de las tasas mas bajas del mundo esta en Jall'on. f.§.e.mantu.:viese ind;u.socuando las personas se trasladan lSe deben las diferencias entre los paises aat'actoresamae una zona ae altt=)riesgo a una de bajo riesgo. Sin embientales 0 geneticos? La respuesta es probablemente a bargo, si la enfermedad es de origen ambiental, podria ambos. lComo se pueden desglosar las contribuciones esperarse que, con el tiempo, el riesgo para este grupo relativas de los factores genetic os y ambientales a las de inmigrantes se modificase hasta el menor riesgo del diferencias internacionales en cuanto al riesgo de enpais de adopcion, fermedad? Es posible hacerlo mediante el estudio en La tabla 16-12 muestra las tasas de mortalidad esinmigrantes de forma analoga a la que acaba de destandarizada (TME) para el cancer de estomago en los cribirse para el estudio de adoptados. varones japoneses que viven en [apon, los varones japoneses que emigraron a EE.UU. (Issei) y los hijos de Japan Chile Hungria Polonia Austria Republica Federal deAlemania Paises 8ajos Escocia Inglaterra Noruega Irlanda del Norte Suecia Nueva Zelanda Dinamarca Israel Canada Australia Suiza Estados Unidos_1 Hong Kong_~~
o
L-
20
~
i_
40
60
~
80
Figura 16-15. Tasas de mortalidad por 100.000 habitantes ajustadas por edad para el cancer de est6mago en 20 paises, varones, 1976-1977. (Datos de Page HS, Asire AJ: Cancer Rates and Risks, 3.a ed. Washington, DC, NIH Publication No. 85-691, 1985.)
Dinamarca Inglaterra Irlanda del Norte Paises 8ajos Escocia Nueva Zelanda Israel Suiza Canada Estadbts Unidos Republica Federa de Alemania Australia Austria Hungria Suecia Noruega Polonia Chile Hong Kong Japan
o
5
10
20
25
30
35
Figura 16-16. Tasas de mortalidad por 100.000 habitantes ajustadas por edad para el cancer de mama en 20 paises, mujeres, 1976-1977. (Datos de Page HS, Asire AJ: Cancer Rates and Risks, 3.a ed. Washington, DC, NIH Publication No. 85-691,1985.)
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
TABLA 16-12.
Tasas de mortalidad estandarizada para el cancer de estornaqo en varones japoneses, inmigrantes japoneses de primera y segunda generacion y varones estadounidenses de raza blanca
Grupo
Varones japoneses Inmigrantes japoneses de 1.a generaci6n Inmigrantes japoneses de 2.a generaci6n Varones estadounidenses de raza blanca
Tasa de mortalidad estandarizada
100 72 38 17
De Haenszel W, Kurihara M: Studies of Japanese migrants: I. Mortality from cancer and other disease among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 40:43-68,1968.
los inmigrantes japoneses (Nisei) nacidos en EE.UU., en comparaci6n con las TME de los varones de raza blanca estadounidenses. Se observa que las TME se desplazan progresivamente hacia las TME mas bajas de los varones blancos de EE.UU. Estos Elates sugieren con fuerza la implicaci6n de un componente ambiental significativo. Se debe tener en cuenta que, cuando las personas emigran a su pais de adopci6n, ellas y sus familias no se desprenden inmediatamente del ambiente de su pais de origen. Se conservan muchos aspectos de su cultura original, como ciertas preferencias alimentarias. Por tanto, el microambiente del inmigrante, en especial las caracteristicas ambientales relacionadas con el estilo de vida, suele ser una combinaci6n de las del pais de origen y de las del pais de adopci6n. Otra consideraci6n importante es la edad a la que la persona emigra; al interpretar los resultados de los estudios de inmigrantes, se debe saber cuanto tiempo ha pasado la persona en el pais de origen y cuanto en el pais de adopci6n. Veamos otro ejemplo. Se ha demostrado que el riesgo de esclerosis multiple se relaciona con la latitud: cuanto mayor es la distancia des de el ecuador, mayor es el riesgo. Esta observaci6n es muy interesante y ha suscitado muchas investigaciones. Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre el grado en que la relaci6n con la latitud se debe a factores ambientales, asi como sobre el modo en el que se puede determinar que factores ambientales podrian estar implicados. Los estudios de personas que han emigrado de zonas de alto riesgo a otras de bajo riesgo son id6neos para responder algunas de estas preguntas. Un pais que se
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..
presta muy bien para un estudio de este tipo es Israel, que, debido a su latitud, tiene un bajo riesgo para la esclerosis multiple. Israel tuvo oleadas sucesivas de inmigraci6n durante el siglo xx. Algunos de los inmigrantes procedian de zonas de alto riesgo, como las latitudes relativamente septentrionales de Estados Unidos, Canada y el norte de Europa, mientras que otros provenian de latitudes de bajo riesgo mas cercanas al ecuador, como zonas del norte de Africa y de la Peninsula Arabiga, La tabla 16-13 muestra los datos de incidencia de la esclerosis multiple en inmigrantes europeos, africanos y asiaticos a Israel. La enfermedad no es comun, por 10 que los tamanos de las muestras eran pequenos. En primer lugar, al observar las tasas en los inmigrantes africanos y asiaticos que se trasladaron de un area de bajo riesgo a otra, se observa que su riesgo se mantuvo bajo. Despues, si se analizan los datos de los inmigrantes europeos que se trasladaron de una zona de alto riesgo (Europa) a otra de bajo riesgo (Israel), se observa que los europeos que emigraron antes de los 15 anos (fila superior) ternan una tasa baja, similar a la de los inmigrantes africanos y asiaticos. Sin embargo, los europeos que emigraron despues de los 15 anos de edad tendian a mantener la tasa elevada de su pais de origen. Estos hallazgos sugieren que el riesgo de esclerosis multiple se determina en la infancia y que el factor fundamental es si la infancia se pas6 en una pas6 su infancia en una zona de riesgo bajo mantiene un riesgo bajo y una que la pas6 en una zona de riesgo alto conserva un riesgo alto, aunque despues hay a emigrado a un area de riesgo bajo. Esto ha sugerido que algun evento en la infancia, posiblemente de origen infeccioso, puede ser relevante en la etiologia de la esclerosis multiple; esto ha motivado que se investiguen
TABLA 16-13.lncidencia
de esclerosis multiple (EM) por 100.000 entre inmigrantes europeos, africanos y aslatlcos a Israel por edad en el momento de la inmiqracion
Edad en el momenta de la inmigraci6n
<15 anos 15-29 anos 30-34 anos
INCIDENCIA DEEM EN INMIGRANTES Europeos Africanos
0,76 3,54 1,350,26
y aslatlcos 0,65 0,40
Adaptada de Alter M, Leibowitz U, Speer J: Risk of multiple sclerosis related to age at immigration to Israel. Arch Neurol 15:234-237,1966.
Capitulo 16 Identificaci6n
TABLA 16-14. Problemas en la interpretaci6n yen inmigrantes
geneticos
y ambientales ..
de los resultados de los estudios de adopci6n
Estudios de adopci6n
Estudios en inmigrantes
• Los adoptados estan muy seleccionados. • Edad variable en el momento de la adopci6n. • Los adoptados pueden conservar varios grados de contacto con su 0 sus progenitores bio16gicos.
• Los inmigrantes estan muy seleccionados. • Edad variable en el momento de la emigraci6n. • Los inmigrantes pueden conservar muchos elementos de su ambiente original, sobre todo los relacionados con la cultura y el estilo de vida.
las infecciones por virus lentos como un posible agente etio16gicoen esta enfermedad. Los estudios con inmigrantes no estan desprovistos de problemas. En primer lugar, los inmigrantes no son representativos de las poblaciones de sus paises de origen. Por tanto, hay que determinar que factores llevaron a ciertas personas a emigrar (factores de selecci6n). Por ejemplo, las personas que estan gravemente enfermas o con discapacidad no suelen emigrar. Otros factores, como las caracteristicas socioecon6micas y culturales, tambien se relacionan con que personas tienen propensi6n a emigrar y cuales no. Por tanto, dado este problema de la selecci6n, hay que preguntarse si es legitimo comparar las tasas de cancer de est6mago en inmigrantes japoneses de primera y segunda generaci6n con las tasas de japoneses natives; En segulild0 lugar, hay que determinar cual era la edad en el momento de la emigraci6n. LCuantos anos habian vivido los inmigrantes en su pais de origen y cuantos en su pais de adopci6n? En tercer lugar, hay que recordar que los inmigrantes no se desprenden por completo del ambiente de su pais de origen despues de emigrar. Estos y otros factores deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de los estudios en inmigrantes. Existe un paralelismo obvio con los estudios de adopci6n y, como se ve en la tabla 16-14, muchos de los problemas que surgen en la interpretaci6n de los resultados son similares para los dos tipos de estudios. o
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de los factores
INTERACCION DE FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES
con exito, queda un nucleo de casos en los que los factores geneticos desempenan el papel preponderante-". Este autor cita el cancer de pulm6n como ejemplo. La mayoria de los casos de cancer de pulm6n se producen en fumadores y, por tanto, estan determinados por factores ambientales, por 10que la heredabilidad global del cancer de pulm6n en la actualidad es baja. La incidencia de cancer de pulm6n esta disminuyendo conforme se ponen en marcha medidas eficaces para reducir el tabaquismo. Con el paso del tiempo, los casos restantes seran en gran parte familiares y la heredabilidad del cancer de pulm6n, como se 0bserva en los nuevos casos, parecera aumentar con el tiempo. Sin embargo, la cuesti6n de la susceptibilidad genetica a factores ambientales y la posibilidad de interac®.i6n· e,l}tre@1]65 fambien deben tenerse en cuenta. En el capitulo 14 se analiz6 el estudio de Grant y Dawson que describia una asociaci6n entre la menor edad de inicio del consumo de alcohol y la prevalencia del consumo de alcohol a 10 largo de la vida (fig. 16-17). Como se observa en la figura 16-18, cuando los sujetos
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Cuando se observa que tanto los factores geneticos como los ambientales intervienen en el desarrollo de la enfermedad, se debe dilucidar cual es la relaci6n existente entre ambos tipos de factores. Ciertas enfermedades son en gran medida ambientales, mientras que otras son en gran parte geneticas, El eminente genetista y pediatra Dr. Barton Childs ha senalado que, en enfermedades en las que la mayoria de los casos estan ;...i determinados por el ambiente, la heredabilidad de la 'l> ~ enfermedad se considera baja. Sin embargo, a medida © que se aetna sobre las causas ambientales y se eliminan Q)
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Edad de inicio del consumo de alcohol Figura
16-17. Prevalencia de la dependenda
del alcohol durante la vida en fund6n de la edad de inido del consumo. (Adaptada de Grant BF, Dawson DA: Age at onset of alcohol use and its association with DSM-IV alcohol abuse and dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Substance Abuse 9:103-110,1997.)
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Edad de inicio del consumo de alcohol
Figura
16-18. Prevalencia de la dependenda
del alcohol durante la vida en fund6n de la edad de inido del consumo y los antecedentes familiares de alcoholismo. AFN, antecedentes familiares negativos; AFP, antecedentes familiares positivos. (Adaptada de Grant BF: The impact of a family history of alcoholism on the relationship between age at onset of alcohol use and DSM-IV alcohol dependence: Results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. Alcohol Health Res World 22:144-147,1998.)
se dividieron en aquellos con antecedentes familiares positivos de alcoholismo y aquellos con antecedentes negativos, la relaci6n persistia, aunque la prevalencia aumentaba en caso de antecedentes familiares positivos y disminuia si eran negativos-". Esta observaci6n sugiere que, aunque la relaci6n observada entre ~[ ri~sg;p de consumo de alcohol a 10 largo de la vida y la edad de inicio del consumo de alcohol puede reflejar las influencias ambientales, el efecto de los antecedentes familiares puede sugerir una interacci6n con factores geneticos 0 la influencia de la crianza de los hijos respecto a los antecedentes familiares de consumo de alcohol. Los avances de la biologia molecular han facilitado la integraci6n de la epidemiologia y la genetica de laboratorio. Por ejemplo, se sabe desde hace tiempo que el uso de anticonceptivos orales aumenta el riesgo de trombosis venosa en las mujeres. Vandenbroucke y cois, estudiaron si la mutaci6n del factor V Leiden, que se sabe que aumenta la susceptibilidad a la trombosis, podria intervenir en el incremento del riesgo de trom-
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ...
bosis en las mujeres que usan anticonceptivos orales-", Estos autores realizaron un estudio de casos y controles con 155 mujeres premenopausicas que habian desarrollado trombosis venosa profunda y 169 controles poblacionales. Como se observa en la tabla 16-15, el riesgo de trombosis en las portadoras de la mutaci6n se increment6 unas 7-9 veces en comparaci6n con el riesgo en las pacientes sin la mutaci6n. En comparaci6n con las mujeres que no eran portadores de la mutaci6n del factor V Leiden y que no usaban anticonceptivos orales, las que eran tanto portadoras de la mutaci6n como usuarias de anticonceptivos orales ternan un riesgo casi 30 veces mayor. Debido a que los resultados superan ligeramente 10 que seria de esperar en un modelo multiplicativo, sugieren una interacci6n. En 1995, Brennan y cois, publicaron un estudio sobre el tabaquismo y el cancer epidermoide de cabeza y cuello-". Estos autores observaron que, en los pacientes con cancer invasivo de cabeza y cuello, el tabaquismo se asociaba con un aumento marcado de las mutaciones del gen p53, que codifica una proteina supresora de tumores. Tales mutaciones pueden contribuir tanto a la aparici6n como al crecimiento de los canceres, Los investigadores estudiaron muestras de tumores de 127 pacientes con cancer de cabeza y cuello yencontraron mutaciones de ;R53en el 42% (54 de 127) de los diario durante al menos 20 anos teruan mas del doble de probabilidad de tener mutaciones de p53 que los pacientes que no eran fum adores. Quienes fumaban y bebian mas de 28 g de alcohol de alta graduaci6n diarios ternan una probabilidad 3,5 veces mayor de tener mutaciones de p53 que los pacientes que no fumaban ni bebian, Como se ve en la figura 16-19, se encontraron mutaciones de p53 en un 58% de los pacientes que fumaban y bebian, en un 33% de los pacientes que fumaban pero no bebian y en un 17% de los pacientes que no fumaban ni bebian, Ademas, el tipo de mutaci6n encontrada en pacientes que no fumaban ni bebian parecia probable que fuese end6gena en lugar de ex6-
TABLA 16-15. Incidencia poblacional
estimada por 10.000 personas-aries de la primera trombosis venosa en mujeres de 15-49 afios sequn la presencia de mutaci6n del factor V Leiden y el uso de anticonceptivos orales MUTACION DEL FACTOR V LEIDEN
No utilizaban anticonceptivos orales Utilizaban anticonceptivos orales
Ausente
Presente
0,8 3,0
5,7 28,5
Adaptada de Vandenbroucke JP, Koster T, Bnet E, et al: Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 344:1453-1457,1994.
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
C 37/64
13/39
4124 I
No
consumen
alcohol ni tabaco
Consumen
tabaco,
pero no alcohol
Consumen alcohol y tabaco
gena, es decir, causada por mutagenos ambientales. Los resultados sugieren que el tabaquismo puede tender a inactivar el gen supresor tumoral p53 y proporcionar asi una base molecular de la relaci6n bien conocida entre el tabaquismo y el cancer de cabeza y cuello. Un paso mas en este enfoque es identificar un defecto genico especifico que se asocie con una cierta exposici6n ambiental. Un ejemplo se observa en los resultados que relacionan un defecto especifico del gen p53 con la exposici6n a la aflatoxina en los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC). En el capitulo 15 se coment6 el sinergismo positivo entre el virus de la hepatitis B (VHB) Y la exposici6n a la aflatoxina B, a la hora de incrementar el riesgo de CHC. Para deter-
caliente» situado en el cod6n 249) se relacionaba con el riesgo de exposici6n a la aflatoxina, Bressac y cois, analizaron muestras de CHC de 14 patses=, La mutaci6n se observ6 en el 17% (12/72) de las muestras tumorales de cuatro paises del sur de Africa y la costa del sureste de Asia, pero en ninguna de las 95 muestras de otras localizaciones geograficas, incluyendo Norteamerica, Europa, Oriente Medio y Jap6n. Los cuatro paises en los que se encontr6 la mutaci6n (China, Vietnam, Sudafrica y Mozambique) tienen la mayoria de los cas os de CHC del mundo y comparten un clima calido y humedo similar, 10 que favorece el crecimiento de hongos que producen aflatoxina. La tasa de portador del VHB era elevada, pero no vari6 significativamente entre los paises estudiados. Sin embargo, el riesgo de exposici6n ala aflatoxina si era distinto entre estos paises y se observ6 que la presencia de la mutaci6n se correlacionaba con el riesgo de exposici6n a las aflatoxinas. Aguilar y cois, brindaron un apoyo adicional a estos hallazgos al estudiar muestras de higado sana de tres areas geograficas con diferencias en cuanto al riesgo de exposici6n a la aflatoxina: niveles insignificantes (Estados Unidos), bajos (Tailandia) y altos (Qidong, Chinaj=. La frecuencia de la mutaci6n era paralela ;..i al nivel de exposici6n a la aflatoxina Bl}10 que sugiere 'l> 1l que la aflatoxina tiene un papel causal y probablemente i:LI © precoz en el desarrollo de tumores hepaticos, Q)
Figura 16-19. Asodaci6n de las mutadones del gen p53 con el tabaquismo y el consumo de alcohol en 129 padentes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. (De Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, et al: Association between cigarette smoking and mutation of the p53gene in squamous cell cardnoma of the head and neck. N EnglJ Med 332:712-717,1995.)
Asi pues, los estudios que combinan metodos epidemio16gicos y moleculares pueden tener una utilidad incalculable para confirmar el papel etio16gico de ciertos agentes ambientales mediante la demostraci6n de sus efectos genicos especificos. Por otra parte, estos estudios tambien pueden sugerir vias y mecanismos bio16gicos que pueden estar implicados en el desarrollo de ciertos tipos de cancer y de otras enfermedades. No obstante, los estudios epidemio16gicos y moleculares com binados tam bien pueden ayudar a determinar que una enfermedad no esta causada principalmente por factores ambientales. Por ejemplo, Harris senalo que la naturaleza exacta de la mutaci6n de p53 puede ser util para indicar que un cierto tipo de cancer no se debe. a un carcin6geno ambiental, sino que esta causado por mutagenesis end6gena, como se observ6 en el estudio que se acaba de describir de pacientes con cancer de cabeza y cuello que eran no bebedores y no fumadores'<, Las mutaciones de p53 en la linea germinal tambien pueden indicar que una persona tiene una mayor susceptibilidad al cancer, como propuso inicialmente Knudson en 1971 (descrito anteriormente en este capitulo)!".
PERSPECTIVAS DE FUTURO A pesar de la expectaci6n suscitada por la secuenciaci6n del genoma humano y por los resultados de estudios como los descritos anteriormente, en la mayoria de las situaciones en las que se han implicado factores genetic os y ambientales, la informaci6n disponible en la actualidad aun no es suficiente para delinear la naturaleza especifica de su relaci6n en la causalidad de la enfermedad, sobre todo para las enfermedades cr6nicas multifactoriales. Una mayor comprensi6n de las modificaciones moleculares en el cancer derivada de los estudios de los cambios geneticos en las celulas cancerosas deberia mejorar nuestros conocimientos sobre la susceptibilidad individual a padecer cancer y facilitar el desarrollo de tratamientos especificos para las vias involucradas en diferentes tumores. Estos tratamientos se han denominado «tratamientos dirigidos» o «tratamientos individualizados», Al dirigirse a las
Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE..•
vias moleculares especificas implicadas en diferentes tum ores, asi como a los puntos en los que las celulas tumorales pueden ser especialmente vulnerables a ciertas intervenciones, dichos tratamientos deberian ser mas eficaces. Tambien pueden tener menos efectos secundarios y menos graves que muchos de los tratamientos que estan disponibles en la actualidad, cuyos efectos citot6xicos no son 10 bastante especificos, por 10 que pueden afectar tanto a las celulas pato16gicas como a las sanas. Childs ha planteado un concepto que abarca no s6lo las diferentes caracteristicas de tum ores distintos desde el punto de vista histo16gico 0 de otras enfermedades, sino tambien las caracteristicas geneticas y ambientales unicas de diferentes seres humanos que pueden provocar la vulnerabilidad a este tipo de tum ores 0 enfermedades=, Como resultado, 10 que podria parecer a primera vista una misma enfermedad que se presenta en diferentes individuos, tal vez se deba considerar como diferentes enfermedades con el mismo fenotipo, ya que la enfermedad en una persona es una asociaci6n de anomalias fisicas, de laboratorio y de otro tipo, en combinaci6n con un conjunto unico de susceptibilidades del huesped determinadas por factores geneticos y ambientales. Estas susceptibilidades a menudo pueden incluir factores sociales y psico16gicos, ademas de los factores ambientales que a menudo se estudian de ferma rutinaria. Estos factores pueden estar actuando a nivel del individuo, la familia, la comunidad 0 de algun otro grupo social. Aunque esta combinaci6n sera diferente de un individuo a otro, segun las definiciones y clasificaciones actuales de las enfermedades, muchas personas parecen tener la misma enfermedad. La integraci6n del conocimiento de todas estas areas divergentes podria proporcionar la base para la detecci6n precoz de las personas de alto riesgo y dar lugar a medidas mas eficaces de prevenci6n precoz en los pr6ximos anos, Childs y Valle escribieron en el ano 2000 10siguiente:
Los signos y sintomas que presenta un paciente en la actualidad podrian haber sido forjados en la matriz del desarrollo y la maduraci6n del pasado. Al realizar esta caracterizaci6n, discernimos la individualidad y la heterogeneidad de aquello que denominamos enfermedad ... En medicina, tenemos problemas para aceptar este tipo de individualidad. Cuando vemos a un paciente, pensamos en primer lugar en el nombre de una enfermedad y despues en la variaci6n expresada en el paciente. Esta forma de pensar es tipol6gica y ha de distinguirse del pensamiento poblacional en el que una poblaci6n, por ejemplo, de pacientes con la «misma» enfermedad se compone de individuos oariables».
Figura
16-20. Tratamiento onco16gico personahzado como
un dcIo continuo. El cicIo comienza con el descubrimiento de alteradones moleculares especificas en los tumores que luego se relacionan con resultados de pacientes especificos en los ensayos clinicos. La capacidad de recopilar los perfiles moleculares y la informaci6n clinica a nivel de los padentes individuales permite traducir la informaci6n en un tratamiento onco16gico mas personahzado. Las bases de datos relaci6nales disponibles y los sistemas de informacion sanitaria garantizan una aphcaci6n mas fundamentada de terapias antineoplasicas para futuros padentes y tambien pueden guiar el descubrimiento de nuevos tratamientos. (Dalton WS, Friend SH: Cancer biomarkers - An invitation to the table. Science 312:1165-1168,2006.)
•
Dalton y Friend publicaron una presentaci6n esquematica de la naturaleza ciclica del proceso de incorporaci6n de nuevos conocimientos a terapias que son individualizadas para cada paciente (fig. 16-20); el proceso se describe en el pie de esta figura 3i. A pesar de que este planteamiento tiene un gran potencial, en general sus beneficios aun no se han materializado ampliamente en el tratamiento de los pacientes. Sin embargo, en los pr6ximos anos, las nuevas tecnologias a nivel molecular y genetico pueden tener profundos efectos sobre la atenci6n sanitaria y el desarrollo de la atenci6n personalizada, que incluira nuevos enfoques para la prevenci6n y el tratamiento de enfermedades, que seran posibles gracias a avances tecnicos y a la integraci6n de nueva informaci6n procedente de diferentes disciplinas bio16gicasy socio16gicas.
CONCLUSION En este capitulo se han descrito algunos de los enfoques epidemio16gicos utilizados para evaluar las contribuciones relativas de los factores geneticos y ambientales a la etiologia de las enfermedades humanas. La relaci6n de la epidemiologia y la genetica cada vez es mas conocida, y ha surgido un campo denominado epidemiologia genetica": Se han publicado trabajos excelentes sobre
Capitulo 16 Identificaci6n de los factores geneticos y ambientales ..
el imp acto de la era gen6mica en la investigaci6n epidemiologica'<-". La mayoria de los estudios epidemio16gicos se dirigen a la identificaci6n de los factores ambientales relacionados con las enfermedades, pero a la hora de disenar y llevar a cabo estudios, asi como al interpretar sus resultados, se debe tener en cuenta que las personas que son los sujetos en los estudios epidemiol6gicos difieren no s6lo en cuanto a las exposiciones ambientales, sino tambien en 10 que respecta a sus susceptibilidades geneticas, Cuando sea oportuno,
los estudios epidemio16gicos de los factores de riesgo, incluidos los estudios de casos y controles y de otros tipos, deberian ampliarse para incluir la recopilaci6n de los antecedentes familiares y la obtenci6n de muestras bio16gicas, si es posible. Los avances realizados en el Proyecto Genoma Humano y los marcadores geneticos de susceptibilidad desarrollados en el laboratorio resultan cada vez mas utiles en los estudios epidemio16gicos. Es probable que estos factores sean cada vez mas importantes a la hora de mejorar la prevenci6n de enfermedades en el futuro.
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Secci6n 2 EMPLEO DE LA EPIDEMIOLOGiA
PARA IDENTIFICAR LAS CAUSAS DE ..•
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 16
La pregunta 3 se basa en la siguiente informacion: En un estudio familiar sobre la esquizofrenia se observaron las siguientes tasas de concordancia en varios pares de familiares:
1. La observaci6n de que una mayor proporci6n de pares de gemelos monocig6ticos que dicig6ticos son concordantes para una determinada enfermedad sugiere que la enfermedad esta causada muy probablemente por: a. Factores exclusivamente ambientales. b. Factores exclusivamente hereditarios. c. Factores hereditarios casi exclusivamente, con la posibilidad de una cierta participaci6n de factores no hereditarios. d. Factores ambientales y genetic os casi por igual. e. Diferencias de sexo en los gemelos monocigoticos. 2. Cuando se estudia la incidencia de una enfermedad en ninos adoptados y se compara con su incidencia en familiares bio16gicos y en familiares adoptivos, todos los siguientes aspectos son relevantes, exeepto: a. Edad de inicio. b. Grado de contacto que mantiene el adoptado con sus progenitores bio16gicos. c. Estado civil de los progenitores bio16gicos. d. Factores de selecci6n relativos a quien es adoptado y quien no 10es. e. eyd.
Par Marido-mujer Progenitor-hijo Gemelos monocig6ticos Gemelos dicig6ticos Hermanos no gemelos
Tasade concordancia (%) 5 40
65 42 40
3. Una conclusi6n razonable que puede extraerse de estes datos.es: a. Los fa'dtlI,oesgeneticos son irrelevantes en la etiologia de la esquizofrenia. b. Los datos sugieren un componente genetico potencialmente importante. c. La incidencia de la esquizofrenia en pares de familiares es mayor en los gemelos monocig6ticos. d. La prevalencia de la esquizofrenia en pares de familiares es mayor en los gemelos monocig6ticos. e. Los gemelos son menos propensos a tener esquizofrenia que los hermanos no gemelos.
Capitulo 16 Identificaci6n
La pregunta 4 se bas a en la siguiente informacion: En un estudio de los inmigrantes japoneses a Estados Unidos se encontraron las siguientes tasas de mortalidad estandarizada (TME) para la enfermedad X:
Grupo Japoneses nativos que viven en [apon Inmigrantes japoneses Ninos de ascendencia japonesa Estadounidenses de raza blanca
Tasa de mortalidad estandarizada
100 105 108 591
4. Estos hallazgos sugieren que: a. Los factores ambientales son los principales determinantes de estas TME. b. Los factores genetic os son los principales determinantes de estas TME. c. Los factores am bientales asociados con la cultura del inmigrante probablemente esten implicados. d. Los inmigrantes estan muy seleccionados y no son representativos de la poblaci6n de su pais de origen. e. Las diferencias internacionales en la codificaci6n de los certificados de defuc1il'"eiofl pam qa enf@"'rme= dad X son un determinante importante de estas TME.
de los factores geneticos y ambientales ..
5. Si se encuentra una asociaci6n entre la incidencia de una enfermedad y una cierta caracteristica determinada geneticamente: a. La enfermedad es claramente de origen genetico, b. Los factores genetic os estan implicados en todos los casos de la enfermedad. c. Los factores geneticos estan implicados en al menos algunos casos de la enfermedad. d. Se descarta la implicaci6n de factores ambientales. e. Es probable que la expresi6n de la enfermedad sea inevitable.
Paqlna deliberadamente en blanco
En la seccion 2 se revisaron epidemiologia
y se analizo como se utilizan
gicos para demostrar metodologicas emocionantes
los principales
asociaciones y derivar
comentadas
son
de la epidemiologia
directa a los problemas
interesantes
tipos de disenos los resultados inferencias e
de estudio
de los estudios
causales. Aunque
intrigantes,
uno
de
es el hecho de que sus resultados
que afectan a la salud humana.
utilizados
epidemiololas cuestiones
los
aspectos
epidemiologicos,
interpretaciones problemas
garantizar
a los responsables
eticos que surgen
una
comunicacion
Las dificultades adecuada
mas
tienen una aplicacion que se presentan
consisten, pues, en derivar inferencias validas a partir de los datos generados tudios
en
por los es-
de los hallazgos
y sus
politicos y el publico en general, y hacer frente a los
d~ido
a ~
estrechl
rela;=ion de la epidemiologia
con la
salud humana y con la politica de salud publica y clinica. • En esta seccion se describe el uso de la epidemiologia sanitarios dades
(cap. 17) como los programas
(cap. 18). En estos dos capitulos
metodologicas
y conceptuales
otras cuestiones
relacionadas
politicas sanitarias
para evaluar tanto los servicios
de cribado y de deteccion precoz de enfermetambien
que se presentan
se abordan en ambas
algunas
situaciones.
con la aplicacion de la epidemiologia
Luego se pasa a
para el desarrollo
(cap. 19), incluida la relacion de la epidemiologia
la evaluacion de riesgos, la epidemiologia
de las dificultades de
con la prevcncion,
en el ambito judicial y las fuentes y los efectos
de la incertidumbre. En el ultimo capitulo se abordan cipales que surgen resultados
de
Los estudios
algunos de los aspectos eticos y profesionales
tanto al realizar
los estudios
investigaciones
epidemiologicos
epidemiologicos
son una
para
estrategia
epidemiologicas mejorar
tanto de la atencion clinica como de las intervenciones temas principales
de este capitulo
resultados
epidemiologicos
los
la comunidad.
mejorar
la eficacia
de salud publica. Algunos de los
y la confidencialidad,
epidemiologic os, los conflictos
de los estudios
para
de
son las obligaciones de los investigadores
a los sujetos, la proteccion de la privacidad en los estudios
como al utilizar
la salud
significativa
prin-
de intereses
de estudiar
la raza y la etnicidad
y la interpretacion
de los
en su aplicacion a los procesos de desarrollo
y mejora de la politica de salud en diferentes comunidades (cap. 20).
307
Uso de la epidemiologia los servicios de salud
para evaluar
la figura 17-1. Su traducci6n, con la adici6n de unos encabezamientos, es la siguiente: • Distinguir las medidas de proceso de las medidas de resultado y comentar algunas de las posibles medidas de resultado en la investigacion sobre servicios de salud. • Definir eficacia, efectividad y eficiencia en el contexto de los servicios de salud. • Comparar y contrastar los estudios epidemiologic os sobre la etiologia de las enfermedades con los estudios epidemiologic os que evaluan los servicios de salud. • Comentar la investigacion de resultados en el contexto de los datos ecologicos y describir varios sesgos posibles de los estudios epidemiologic os que evaluan los servicios de salud utilizando datos a nivel de grapo. • Describir varios disenos de estudio posibles que se pueden utilizar para evaluar los servicios de salud utilizando datos a nivel individual, incluidos los dis enos aleatorizados y no aleatorizados.
DATOS BASALES
En el principia cre6 Dias los cielas y la tierra. Y la tierra estaba desardenada y vacia, y las tinieblas estaban sabre laJaz del abisma. IMPLEMENTACIONDEL PROGRAMA Y Dias dija: «Hdgase la luz», Y la luz se hiza. EVALUACION DEL PROGRAMA Y via Dias que la luz era buena.
ACTIVIDADESADICIONALESDEL PROGRAMA
Tal vez el ejemplo mas antiguo de una evaluaci6n es la descripci6n de la creaci6n que aparece en el libro del Genesis 1:1-4, que se muestra en el original hebreo en
Este fragmento incluye todos los componentes basicos del proceso de evaluaci6n: datos basales, implementaci6n del programa, evaluaci6n del program a e implementaci6n de nuevas actividades del prograrna basandose en los resultados de la evaluaci6n. Sin embargo, surgen dos problemas en esta descripci6n. En primer lugar, no se ofrecen los criterios precisos que se utilizaron para determinar si el programa era «bueno»: s610se indica que Dios vio que era bueno. En segundo lugar, esta evaluaci6n ejemplifica un problema observado con frecuencia: el director del program a
'''~!1n~'tI~='I\v':'\:1N '=~~"Wt-t.,: l"\~\'~": iinimirrr ".rtf "p~~.'~11 A Figura 17-1.
Evaluaci6n conodda (Genesis 1:1-4).
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308
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Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
esta evaluando su propio programa. Esta evaluaci6n puede dar lugar a sesgos conscientes y subconscientes. Ademas, aunque el director del program a 10administre magnificamente, puede que no tenga las habilidades especificas que se requieren para llevar a cabo una evaluaci6n del programa rigurosa desde el punto de vista metodo16gico. El Dr. Wade Hampton Frost, un Iider de la epidemiologia de principios del siglo xx, abord6 el uso de la epidemiologia en la evaluaci6n de programas de salud publica en una presentaci6n ante la American Public Health Association en 19251. Esto es parte de 10 que escribi6:
El juncionario de salud ocupa el puesto de un agente a quien el publico confia algunos de sus recursos de dinero publico y cooperacion para que se inviertan de manera que puedan obtenerse los mejores rendimientos en salud; en el cumplimiento de las responsabilidades de este puesto, se espera que siga los mismos principios generales de procedimiento que un agente fiscal en circunstancias similares ... Puesto que su capital proviene en su totalidad de los ciudadanos, es razonable esperar que esie preparado para explicarles las razones de cada inversion y para ofrecerles una cierta esiimacion de los rendimientos que espera. Tambien debe considerar razonable que los ciudadanos deseen que rinda euentas ae oez en cuando para saber que contrapartidas esidn recibiendo en realidad y como se relacionan can las estimaciones previas que les ofrecio. Sin duda, cualquier agente fiscal esperaria ser sometido a este escrutinio y ganar a perder la confianza de sus clientes a medida que sus estimaciones se verificasen a no. Sin embargo, en 10 que respecta a este rendimiento de cuentas, el juncionario de salud se encuentra en una posicion dificil y posiblemente incomoda, porque, aunque puede explicar can bastante exactitud la cantidad de dinero y de esjuerzo que ha dedicado a cada una de sus actividades, pocas veces a nunca puede ser igual de exacto a la hora de rendir cuentas sabre o 11 las contrapartidas de estas inversiones consideradas "d par separado y deforma individual. Esto, sin lugar a § sr: dudas, no es del todo culpa suya, sino que se debe prin,8 cipalmente al cardcier de los dividendos del esjuerzo 'd en salud publica y ala manera en que se distribuyen . ....~ t: Dichos rendimientos no se reciben en cuotas separadas ~ de una moneda uniforme, cada uno can indicaciones .~ sabre su origen y registrado segun se recibe, sino que ~ 's., se obtienen de forma irregular a 10 largo del tiempo, o ..8 distribuidos en personas no identificadas en toda la o i:I-.. comunidad, que no son conscientes individualmen;..i .~ te de haberlos recibido. Son beneficios positivos en m cuanto a vida afiadida y mejora de la salud, pero el © unico registro que suele llevarse en las estadisticas Q)
Q)
Q)
para evaluar los servicios de salud
de morbilidad y mortalidad es el registro parcial y negativo de mortalidad y de enfermedad debidas a ciertos tipos claramente definidos de enfermedades, sabre todo las de tipo transmisible mas agudas, que constituyen solo una fraccion de la morbilidad-, El Dr. Charles V. Chapin coment6lo siguiente sobre la presentaci6n de Frost:
La ferviente demanda del Dr. Frost para que los procedimientos de la medicina preventiva se fundamenten en una base cientifica salida es muy oportuna. De hecho, habria sido oportuna en cualquier momenta de los uiiimos 40 aiios y es de temer que siga siendo igual de necesaria durante los proximos 40 aiios. Chapin subestim6 claramente el numero de anos: esta necesidad sigue siendo tan crucial hoy en dia, casi 90 anos despues, como 10era en 1925.
ESTUDIOS DE PROCESO Y DE RESUL TADO Estudios de proceso En primer lugar, hay que distinguir entre estudios de y-roceso J, de resultado. Proceso significa que decidimos 10 que cefl-sfifuyelos componentes de una buena asistencia. Esta decisi6n suele tomarla un panel de expertos. A continuaci6n, se puede evaluar una clinica 0 a un profesional sanitario, mediante la revisi6n de los registros pertinentes 0 mediante la observaci6n directa, y determinar en que medida la asistencia recibida cumple con los criterios establecidos y aceptados. Por ejemplo, se puede determinar en que porcentaje de pacientes se midi6 la presi6n arterial. El problema con estas medidas de proceso es que no indican si el paciente se encuentra mejor; par ejemplo, la monitorizaci6n de la presi6n arterial no asegura que la presi6n arterial del paciente este controlada. En segundo lugar, debido a que las evaluaciones del proceso se basan en la opini6n de expertos, los criterios utilizados en las evaluaciones del proceso pueden cambiar con el tiempo a medida que varia la opini6n de los expertos. Por ejemplo, en la decada de 1940, el estandar de asistencia aceptado para los bebes prematuros requeria que se les administrase oxigeno al 100%. Las incubadoras eran monitorizadas para asegurarse de que se mantenian dichos niveles . Sin embargo, cuando la investigaci6n demostr6 que una concentraci6n de oxigeno elevada desempenaba un papel destacado en el desarrollo de una forma de ceguera en los ninos prematuros (trastorno denominado retinopatia de la prematuridad), las concentraciones de oxigeno elevadas se consideraron posteriormente inacepta bles.
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
Estudios de resultado Dadas las limitaciones de los estudios de proceso, el resto de este capitulo se centra en las medidas de resultado. Resultado indica si un paciente se beneficia 0 no de la asistencia medica proporcionada. Los resultados de saIud son del dominio de la epidemiologia. Aunque estas medidas han sido tradicionalmente la mortalidad y la morbilidad, el interes por la investigaci6n de resultados en los ultimos anos ha ampliado las medidas de interes para incluir la satisfacci6n del paciente, la calidad de vida, el grado de dependencia y discapacidad y otras medidas similares.
EFICACIA, EFECTIVIDAD Y EFICIENCIA
TABLA 17-1. Algunos criterios de valoracior que pueden usarse para medir el exito de un programa de vacunaclon 1. Numero (0 proporci6n) de personas 2. Numero (0 proporci6n) de personas riesgo que estan vacunadas 3. Numero (0 proporci6n) de personas que muestran respuesta sero16gica 4. Numero (0 proporci6n) de personas posteriormente expuestas en las que clinic a no se desarrolla 5. Numero (0 proporci6n) de personas posteriormente expuestas en las que clinic a 0 subclinica no se desarrolla
vacunadas de (alto) vacunadas vacunadas y la enfermedac vacunadas y la enfermedac
Tres terminos que se encuentran a menudo en la literatura sobre evaluaci6n de los servicios de salud son eficacia, efectividad y eficiencia.
Eficacia LEI agente 0 la intervenci6n «funcionan» en condiciones ideales «de laboratorio»? Un nuevo farmaco se prueba en un grupo de pacientes que han aceptado ser hospitalizados y que se observan mientras toman su tratamiento, 0 una vacuna se prueba en un grupo de sujetos que dan su consentimiento. La eficaci'Les, pOl' tanto, una medida en una situaci6n en la que i;~(0;011trolan todas las condiciones para maximizar el efecto del agente.
Efectividad Si administramos el agente en una situaci6n de «la vida real», Les efectivo? Por ejemplo, cuando una vacuna se prueba en una comunidad, muchas personas no pueden acudir para ser vacunadas. 0 un medicamento oral puede tener un sabor tan desagradable que nadie 10 tomara (de modo que resultara inefectivo), a pesar de que, en condiciones controladas, cuando se garantiz6 el cumplimiento, el farmaco demostr6 ser eficaz.
Eficiencia Si se demuestra que un agente es efectivo, Lcual es la relaci6n coste-beneficio? LEs posible alcanzar nuestros objetivos de modo mas barato y mejor? El coste incluye no s6lo dinero, sino tam bien las molestias, el dolor, el absentismo, la discapacidad y el estigma social. Si no se ha demostrado que una medida de asistencia medica es efectiva, no tiene mucho sentido evaluar su eficiencia, ya que, si no es efectiva, la alternativa mas barata tampoco se debe usar. A veces, por supuesto, las presiones politicas y sociales pueden im pulsar un program a incluso si no es eficaz. No obstante, este capitulo se centrara s6lo en la ciencia
de la evaluaci6n y, en concreto, en la cuesti6n de la efectividad al evaluar los servicios de salud.
MEDIDAS DE RESUL TADO Si se ha demostrado la eficacia de una medida, es decir, si se ha demostrado que los metodos de prevenci6n e illb~r:Menci6fl ~ue S011- de interes funcionan, se puede • pasar a evaluar la efectividad. LQue pautas se deben utilizar para seleccionar una medida de resultado apropiada que sirva como indice de efectividad? En primer lugar, la medida debe ser claramente cuantificable; es decir, se debe poder expresar su efecto en terminos cuantitativos. En segundo lugar, la medida de resultado debena ser relativamente facil de definir y
TABLA 17-2. Algunos criterios de valoraclor que pueden usarse para medir el exito de un programa de cultivo faringeo 1. Numero de cultivos tornados (pacientes sintomaticos 0 asintomaticos) 2. Numero (0 proporci6n) de cultivos positivos para la infecci6n estreptoc6cica 3. Numero (0 proporci6n) de personas con cultivos positivos para las que se obtiene asistencia medica 4. Numero (0 proporci6n) de personas con cultivos positivos en las que se prescribe y se realiza el tratamiento apropiado 5. Numero (0 proporci6n) de cultivos positivos seguidos de una recidiva 6. Numero (0 proporci6n) de cultivos positivos seguidos de fiebre reumatica
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia para evaluar los servicios de salud
diagnosticar. Si la medida se va a utilizar en un estudio poblacional, es indudable que no se querra depender de un procedimiento invasivo para la evaluaci6n de los beneficios. En tercer lugar, la medida seleccionada debe prestarse a la estandarizaci6n con fines de estudio. En cuarto lugar, la poblaci6n atendida (y la poblaci6n de comparaci6n) debe estar en situaci6n de riesgo para la misma afecci6n para la que se esta evaluando una intervenci6n. Por ejemplo, es evidente que no tendria sentido evaluar la efectividad de un program a de cribado de la drepanocitosis en una poblaci6n de raza blanca en Norteamerica. El tipo de criterio de valoraci6n del resultado que se seleccione deberia depender de la pregunta que se este planteando. Aunque esto puede parecer obvio, no siempre es evidente de inmediato. En la tabla 17-1 se muestran los posibles criterios de valoraci6n a la hora de evaluar la efectividad de un programa de vacunaci6n. Sea cual sea el resultado que se seleccione, debe establecerse de forma explicita para que quienes lean el informe de los hallazgos sean capaces de sacar sus propias conclusiones en cuanto a la idoneidad de la medida seleccionada y a la calidad de los datos. El hecho de que la medida que se ha seleccionado sea en realidad apropiada depende de los aspectos clinicos y de salud publica de la enfermedad en cuesti6n. En la tabla 17-2 se muestran las Rosibles medidas que pueden escogerse para evaluar la efectividaClde un program a de cultivo faringeo infantil. Las medidas del volumen de servicios prestados, el numero de cultivos tornados y el numero de visitas a la clinica han sido las opciones favoritas tradicionales, ya que son relativamente faciles de determinar y son utiles para justificar las solicitudes de incrementos presupuestarios para el programa en el ano siguiente. Sin embargo, tales medidas son medidas de proceso y no inform an sobre la efectividad de una intervenci6n. Por tanto, pasaremos a otras posibilidades
Otros facto res, como la asistencia sanitaria
Factor(~s) ambiental(es)'
Resultado(s) de salud
enumeradas en esta tabla. Una vez mas, las medidas mas apropiadas deberian depender de la pregunta que se plantea. Dicha pregunta debe ser especifica. No basta s6lo con preguntar si el programa es bueno.
COMPARACION ENTRE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS SOBRE LA ETIOLOGiA DE LA ENFERMEDAD Y LA INVESTIGACION EPIDEMIOLOGICA QUE EVALUA LA EFECTIVIDAD DE LOS SERVICIOS DE SALUD En los estudios epidemio16gicos clasicos sobre la etiologia de la enfermedad se analiza la posible relaci6n entre una causa supuesta (la variable independiente) y un efecto 0 efectos adversos para la salud (la variable dependiente). De este modo, se tienen en cuenta otros factores, como la asistencia sanitaria, que pueden modificar la relaci6n 0 actuar como factores de confusi6n (fig. 17-2A). En la investigaci6n sobre los servicios de salud, nos centramos en el servicio de salud como variable independiente, con una reducci6n de los efectos adversos para la salud como el resultado previsto (variable dependiente) si la modalidad de asistencia es efectiva. En esta situaci6n, tambien se tienen en cuenta los factores ambientales y. de otro tipo que puedan influir en la relaci6n (v~g. 17-2B).Asi pues, tanto la investigaci6n epidemio16gica etio16gica como la investigaci6n sobre los servicios de salud abordan la posible relaci6n entre una variable independiente y una variable dependiente, asi como la influencia de otros factores sobre dicha relaci6n. Por tanto, no es sorprendente que muchos de los disenos de estudio comentados sean comunes tanto a la investigaci6n epidemio16gica como a la de los servicios de salud, al igual que los problemas metodo16gicos y los sesgos potenciales que pueden caracterizar a este tipo de estudios.
I?actores amolentales y de etro tlpo
Asistencia sanitaria
Resultado( s) de salud
B Figura 17-2. A, Investigaci6n epidemiol6gica clasica sobre la etiologia, teniendo en cuenta la posible influencia de otros factores, como la asistenda sanitaria. B, Investigad6n clasica de servidos de salud sobre la efectividad, teniendo en cuenta la posible influenda de factores ambientales y de otro tipo.
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..• 170
de cada una de las fuentes de datos que se utilizaran, como quien 0 que esta incluido 0 excluido, que variables se emplean para la obtenci6n de datos y c6mo se clasifican los datos. A continuaci6n, se evalua el impacto de estas caracteristicas y la validez de los datos obtenidos, y tambien se analizan los posibles sesgos que se puedan introducir. Si s6lo estamos interesados en los cambios a 10 largo del tiempo (tendencias), puede que los problemas no sean criticos, pero si estamos interesados en valores absolutos, los problemas pueden ser significativos.
NHDS
160
~. 150
•c 't - • -'t-2 :.0 ra 140 _sz
o
o ~ I 130
8.
..
1
..-.•••• .
- .... NHIS
••
•
••••••••••
w
•• ••
Is 120 f-
•••
110~
1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986
Figura 17-3. Tasas de alta hospitalaria de corta estancia del National Hospital Discharge Survey (NHDS) y del National Health Interview Survey (NHIS), Estados Unidos, 1980-1986.(De Moss AI, Moien MA: Recent declines in hospitalization, United States, 1982-1986. Datos del National Health Interview Survey y del National Hospital Discharge Survey. NCHS Advance Data, Vital and Health Statistics of the National Center for Health Statistics, n." 140, pag. 2,1987.)
~
EVALUACION MEDIANTE EL DE DATOS DE GRUPO
usa
•
Los datos que suelen estar disponibles, como las cifras de mortalidad y de hospitalizaci6n, a menudo se utilizan en los estudios de evaluaci6n. Estos datos se pueden obtener de diferentes fuentes, que pueden diferir de forma significativa. Por ejemplo, en la figura 17-3 se muestran las tasas de alta para las hospitalizaciones de corta estancia en Estados Unidos a partir de dos fuentes: el National Hospital Discharge Survey (NHDS) y el National Health Interview Survey (NHIS). Aunque las tendencias son similares, la magnitud de las tasas difiere. El NHDS utiliza registros hospitalarios de los pacientes hospitalizados dados de alta de los hospitales de corta estancia no federales. El NHIS utiliza entrevistas personales, y las personas tienden a olvidar muchas de sus hospitalizaciones anteriores. El NHIS tambien incluye altas de los hospitales federales, la mayoria de los cuales son hospitales de la Veterans Administration. El NHDS incluye a los pacientes que fallecen en el hospital, asi como a los ingresados de residencias de ancianos, dos grupos no incluidos por el NHIS. El NHDS (pero no el NHIS) contabiliza como altas las personas que son hospitalizadas menos de un dia. Lo que sucede es que, al evaluar cualquier modalidad de asistencia sanitaria, hay que identificar y comprender las caracteristicas
lnvestlqaclon de resultados El termino investigaci6n de resultados se ha utilizado cada vez mas en los ultimos anos para referirse a los estudios que comparan los efectos de dos 0 mas intervenciones 0 modalidades de asistencia sanitaria (como tratamientos, formas de organizaci6n de la asistencia sanitaria 0 el tipo y el alcance de la cobertura del seguro y el reembolso al proveedor) sobre resultados de salud o econ6micos. Los criterios de valoraci6n de la saIud pueden incluir la morbilidad y la mortalidad, asi como medidas de calidad de vida, estado funcional y percepciones del paciente de su estado de salud, incluido el reconocimiento de los smtomas y la satisfacci6n del paciente. Las medidas econ6micas pueden reflejar los costes directos 0 indirectos, y pueden incluir las tcasasde hospiihzaEiGJil, visitas a consultas externas y a urgencias, dias perdidos de trabajo, cuidado de nines y dias de restricci6n de la actividad. Por tanto, la epidemiologia es una de las diversas disciplinas necesarias en la investigaci6n de resultados. La investigaci6n de resultados a menudo utiliza informaci6n procedente de grandes conjuntos de datos derivados de poblaciones extensas. Aunque en los ultimos anos algunos de los grandes conjuntos de datos se han desarrollado a partir de cohortes que se establecieron originalmente para prop6sitos de investigaci6n diferentes, muchos de los conjuntos de datos utilizados se iniciaron a menudo originalmente para fines administrativos 0 fiscales en lugar de para algun objetivo de investigaci6n. Con frecuencia, varios conjuntos de datos extensos, cada uno con informaci6n sobre variables diferentes, pueden relacionarse para analizar un tema de interes, Las ventajas del uso de grandes conjuntos de datos son que dichos datos se refieren a poblaciones del mundo real, 10 que minimiza el problema de la «representatividad» 0 «generalizacion». Ademas, ya que los conjuntos de datos estan presentes en el momenta de iniciar la investigaci6n, se suele poder completar el analisis y obtener los resultados de forma relativamente rapida, Ademas, dados los grandes conjuntos de datos utilizados, el tamano muestral no suele ser un problema, excepto cuando se analizan los subgrupos mas
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia para evaluar los servicios de salud
pequenos. Teniendo en cuenta estas consideraciones, los costes de utilizar los conjuntos de datos existentes suelen ser menores que los de la recogida de datos primarios. Los inconvenientes son que, dado que los datos a menudo se recogieron inicialmente con fines fiscales y administrativos, puede que no sean muy adecuados para fines de investigaci6n y para responder a la pregunta especifica de la investigaci6n planteada en el estudio. Aun cuando los datos fueron recogidos originalmente para la investigaci6n, los conocimientos en ese campo pueden ser mas completos en la actualidad y pueden haber surgido nuevas preguntas de investigaci6n que tal vez ni siquiera se habian podido imaginar cuando se inici6 la recogida de datos original. En general, los datos pueden ser incompletos. Los datos sobre las variables dependientes e independientes pueden ser muy limitados. Puede que falten datos sobre detalles clinicos como la gravedad de la enfermedad y sobre los detalles de las intervenciones, y la codificaci6n diagn6stica puede ser discordante. Los datos relacionados con los posibles factores de confusi6n pueden ser inadecuados 0 inexistentes, ya que la investigaci6n que se lleva a cabo en la actualidad a menudo ni siquiera era posible cuando se generaron los datos originalmente. Debido a que ciertas variables que hoy en dia se consideran relevantes e importantes no se incluyeron en el conjunto de datos original, los investigadores pueden a veces Grearvariables sustituias para las que faltan, usando eiertas variables que se incluyen en el conjunto de datos, pero que tal vez no reflejen directamente la variable de interes, No obstante, dichas variables sustituias presentan un grado diverso de idoneidad como medida adecuada de la variable de interes, Por todas estas razones, la validez de las conclusiones alcanzadas puede ser dudosa. Otro problema destacado que puede surgir con los grandes conjuntos de datos es que, debido a que las variables necesarias pueden estar ausentes en el conjunto de los datos disponibles, el investigador puede cambiar de forma consciente 0 inconsciente la pregunta que habia querido plantear inicialmente por otra que tenga menor interes para el, pero para la que las variables que se necesitan para llevar a cabo el estudio estan presentes en el conjunto de datos. Por tanto, en lugar de que el investigador decida cual es la pregunta de investigaci6n, puede que sea el conjunto de datos el que determine que preguntas se plantean en el estudio. Por ultimo, cuando se usan grandes conjuntos de datos, los investigadores se alejan progresivamente de los sujetos estudiados. Con los anos, las entrevistas directas y revisiones de registros de pacientes han tendido a sustituirse por grandes bases de datos informatizadas. Cuando se us an estas fuentes de datos, muchas de las ;..i caracteristicas personales de los sujetos nunca se inves0l> sr: m tigan y su relevancia para las preguntas que se plantean © casi nunc a se evalua, Q) Q)
Una de las areas en las que las fuentes existentes de datos se utilizan a menudo en los estudios de evaluaci6n es la asistencia prenatal. Los problemas descritos anteriormente se ejemplifican en el uso de los certificados de nacimiento. Estos documentos se usan a menudo, ya que son de facil acceso y proporcionan ciertos datos sobre la asistencia medica, como el trimestre en el que se comenz6 la asistencia prenatal. Sin embargo, los certificados de nacimiento para las mujeres con embarazos de alto riesgo tienen datos incompletos con mas frecuencia que los de las mujeres con embarazos de bajo riesgo. La calidad de los datos proporcionados en los certificados de nacimiento tam bien puede diferir a nivel regional e internacional y puede complicar la realizaci6n de cualquier comparaci6n. Un ejemplo de investigaci6n de resultados que utiliza conjuntos extensos de datos es un estudio realizado por Gornick y cois, sobre los beneficiarios de Medicare en Estados Unidos-, Dado que la cobertura sanitaria de Medicare se proporciona a casi todos los ancianos de Estados Unidos, se supone que, si una poblaci6n de estudio se limita a quienes tienen cobertura de Medicare, los obstaculos econ6micos para la asistencia y otras variables se mantienen constantes entre los diferentes grupos, como las subpoblaciones etnicas, No obstante, aun persisten grandes disparidades entre personas de raza.blanca y afroamericanas en cuanto ala utilizaci6n ae mucRos servieios de Medicare. Los autores estudiaron los efectos de la raza y los ingresos sobre la mortalidad y el uso de servicios entre los beneficiarios de Medicare. Para ello, relacionaron los datos del censo de 1990 referentes a los ingresos medios segun el c6digo postal con los datos administrativos de Medicare de 1993 para los 26,3 millones de beneficiarios de 65 anos 0 mas. Se calcularon las tasas de mortalidad ajustadas por edad y las tasas de varios diagn6sticos y procedimientos ajustadas por edad y sexo de acuerdo con la raza y los ingresos, tras 10 que se calcularon las proporciones entre personas afroamericanas y de raza blanca. Como se observa en la figura 17-4, la mortalidad ajustada por edad fue mayor en los varones afroamericanos que en los de raza blanca (raz6n de mortalidad afroamericanos:blancos = 1,19) Y mayor en las mujeres afroamericanas que en las de raza blanca (raz6n de mortalidad afroamericanas:blancas = 1,16). En cada uno de estos subgrupos, excepto en las mujeres afroamericanas, el grupo de ingresos mas altos tenia las tasas mas bajas de mortalidad y el grupo de ingresos mas bajos tenia las tasas de mortalidad mas altas. Se evaluaron muchos procedimientos y diagn6sticos. El uso de la mamografia, por ejemplo, vari6 considerablemente segun la raza y los ingresos (fig. 17-5). Las mujeres de raza blanca ternan las tasas mas altas de mamografia, pero, tanto en las personas de raza blanca como en las afroamericanas, el numero de mamografias era menor en el grupo de
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
35
10 -i Varones afroamericanos (media, 8,0) 8,1 8,0
:0c 8~~--~--~---r, ra 7,3
_H~8. c VI
.~ !_2 6 ra '0' ._,
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4,4
4,5 "T,S Mujeres de raza blanca (media 4,5)
30
7,7 --.-
7,1 6,8 Varones de raza I blanca (media 6,7) ' Mujeres afroamericanas (media 5,2) 5 2 5,3 5,0
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Mujeres de raza blanca (media, 26,0)
19,9
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Mujeres afroamericanas (media, 17,1)
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,--------.---""'1•.---------13.10116.30116.300 S 20.500 S Ingresos anuales
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Figura 17-4. Mortalidad segun la raza, el sexo y los ingresos de los benefidarios de Medicare de 65 anos 0 mas, 1993. Las tasas se ajustaron por edad en toda la poblad6n de Medicare. (De Gornick ME, Eggers PW, Reilly TW, et al: Effects of race and income on mortality and use of services among Medicare beneficiaries. N Engl J Med 335:791-799,1996. Copyright © 1996 Massachusetts Medical Sodety Todos los derechos reservados.)
O+-------~---------r------r_ <13.100$ 13.101- 16.301- i,20.501 S 16.300$ 20.500$ Ingresos anuales Figura 17-5. Tasas de mamografia segun la raza y los ingresos en las mujeres beneficiarias de Medicare de 65 anos 0 mas, 1993. Las tasas se ajustaron por edad en toda la poblaci6n femenina de Medicare. (De Gornick ME, Eggers PW, Reilly TW, et al: Effects of race and income on mortality and use of services among Medicare beneficiaries. N Engl J Med 335:791-799,1996. Copyright © 1996 Massachusetts Medical Sodety. Todos los derechos reservados.)
.or inferior fueron significativamente mayores en los afroamericanos que en las personas de raza blanca (raz6n afroamericanos:blancos = 3,64) (fig. 17-6). Tanto en las personas de raza blanca como en las afroamericanas, las tasas de amputaci6n fueron mas altas en el grupo de menos ingresos. Estos datos sugieren que estos grupos de beneficiarios tienen un mayor riesgo de procedimientos asociados a una asistencia sub6ptima para enfermedades cr6nicas como la diabetes. Los autores senalaron que los datos utilizados no proporcionaban informaci6n sobre el estado de salud de los individuos y las afecciones medicas subyacentes de los beneficiarios, y sugirieron que la falta de estos datos puede limitar algunas de las inferencias que pudiesen extraerse. Sin embargo, concluyeron que la raza y los ingresos influyen sustancialmente en la mortalidad y el uso de servicios entre los beneficiarios de Medicare y que la cobertura de Medicare por si sola no es suficiente para fomentar unos patrones eficaces de uso por parte de todos los beneficiarios. (Y. tambien el apartado «Raza y etnicidad en los estudios epidemiologicos» en el cap. 20).
Sesgos potenciales en la evaluaci6n de los servicios de salud cuando se usan datos de grupo Los estudios que evaluan los servicios de salud a partir de datos de grupo son susceptibles de presentar
muchos de los sesgos que caracterizan a los estudios etio16gicos, como se coment6 en el capitulo 15. Ademas, ciertos sesgos son especialmente importantes para areas y temas de investigaci6n especificos. Por ejemplo, los estudios sobre la relaci6n de la asistencia prenatal con los resultados del parto son susceptibles de presentar varios sesgos potenciales importantes. En estos estudios, la pregunta que a menudo se plantea es si la atenci6n prenatal, medida por el numero de visitas prenatales, reduce el riesgo de prematuridad y de bajo peso al nacer. En este tipo de analisis se pueden introducir varios sesgos. Por ejemplo, a igualdad de otras condiciones, una mujer que tenga un parto prematuro tendra menos visitas prenatales (es decir, al ser el embarazo mas corto, habra tenido menos tiempo en el que hay a estado «en situaci6n de riesgo» de realizar consultas prenatales). El resultado seria una relaci6n espuria entre el menor numero de visitas prenatales y la prematuridad, debido unicamente a que el periodo de gestaci6n fue mas corto. Sin embargo, el sesgo tam bien puede actuar en la otra direcci6n. Una mujer que inicia la asistencia prenatal en el ultimo trimestre del embarazo no tendra un parto muy prematuro, ya que su embarazo ya esta en el ultimo trimestre. Esto dada lugar a la observaci6n de una asociaci6n entre menos visitas prenatales y un
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
a
Dos indices utilizados en los estudios ecoloqlcos sobre los servicios de salud
5,9
5,8
Afroamericanos. (media, 6,7)
4
Personas de raza blanca (media 1,9)
2
para evaluar los servicios de salud
2,2
2,1
~----rO+-----.----........ <13.100$ 13.101- 16.301- £20.501 $ 16.300 5 20.500$ Ingresos anuales Figura 17-6. Tasas de amputad6n total 0 parcial de la extremidad inferior, segun la raza y los ingresos, entre los beneficiarios de Medicare de 65 anos 0 mas, 1993. Las tasas de amputad6n se ajustaron por edad y sexo en toda la poblad6n de Medicare. (De Gornick ME, Eggers PW, Reilly TW, et al: Effects of race
Massachusetts Medical Sodety. Todos los derechos reservados.)
riesgo menor de partos muy prematuros. Ademas, las mujeres que han tenido complicaciones medicas en el pasado pueden tener tal grado de ansiedad que acudan a mas consultas prenatales, pero tambien pueden tener un riesgo mayor de un mal resultado. Asi pues, los posibles sesgos pueden actuar en cualquier direcci6n. Si estas mujeres presentan un riesgo elevado que no sea susceptible de prevenci6n, puede que se observe una asociaci6n aparente entre un mayor numero de consultas prenatales y un resultado adverso. Por ultimo, estos estudios suelen estar sesgados por la autoselecci6n, es decir, las mujeres que deciden comenzar la asistencia prenatal al principio del embarazo suelen tener un nivel educativo y socioecon6mico mas alto, asi como una actitud mas positiva hacia la asistencia sanitaria. Por tanto, una poblaci6n de mujeres, que ya comienza con un menor riesgo de resultados adversos del parto, se selecciona a si misma para una asistencia prenatal precoz. El resultado es la posibilidad de observar una asociaci6n aparente entre el cuidado prenatal precoz y un menor riesgo de resultado adverso del embarazo, aunque la propia asistencia carezca de un verdadero beneficio para la salud.
Un indice que se utiliza en la evaluaci6n de los servicios de salud mediante estudios eco16gicoses la mortalidad evitable. Los analisis de mortalidad evitable asumen que la tasa de «muertes evitables» deberia variar inversamente con la disponibilidad, accesibilidad y calidad de la asistencia medica en las diferentes regiones geograficas, Por tanto, en condiciones ideales, la mortalidad evitable serviria como una medida de la idoneidad y eficacia de la asistencia en un area. Podrian representarse en una grafica los cambios a 10 largo del tiempo y realizarse comparaciones con otras areas. Por desgracia, se carece de los datos necesarios para muchas de las afecciones sugeridas por los analisis de mortalidad evitable. Ademas, puede que no se disponga de datos sobre los factores de confusi6n, por 10que las inferencias resultantes pueden ser cuestionables. Un segundo enfoque es el uso de los indicadores de salud. En este caso, se asume que ciertas afecciones centinela reflejan el nivel general de asistencia sanitaria, y los cambios de la incidencia de estas afecciones a 10largo del tiempo se representan graficamente y se comparan con los datos de otras poblaciones. Los cambios y las diferencias que se encuentran se relacionan a continuaci6n con las modificaciones en el sector de la asistencia sanitaria ~ se utilizan para derivar inferencias acerca de la causalidad. Sin emBargo, es dificil saber que criterios tienen que cumplirse para que una determinada afecci6n sea aceptable como indicador de salud valido,
EVALUACION UTILIZANDO DATOS INDIVIDUALES Debido a las limitaciones inherentes a los estudios que utilizan datos de grupo (en los que no se tienen datos sobre la asistencia sanitaria [exposici6n] ni sobre los resultados de salud para cada individuo), suelen ser preferibles los estudios que utilizan datos individuales. Si se desea comparar dos poblaciones, una que recibe la atenci6n que se esta evaluando y otra que no la recibe, hay que hacer las dos preguntas siguientes para poder derivar inferencias acerca de la efectividad de la asistencia: 1. LSonlas caracteristicas de los dos grupos comparables desde los puntos de vista demografico y medico y en cuanto a los factores relacionados con el pron6stico? 2. LSon los metodos de medici6n comparables (p. ej., los metodos de diagn6stico y la forma en la que se clasifica la enfermedad) en ambos grupos? Ambas consideraciones se han comentado en los capitulos anteriores, ya que tam bien se aplican a cuestiones
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
de etiologia, prevenci6n y tratamiento, por 10 que deben tenerse en cuenta en cualquier tipo de diseno de estudio. Una cuesti6n importante respecto al uso de la epidemiologia para estudiar los resultados de la evaluaci6n de los servicios de salud es la necesidad de abordar la estratificaci6n pronostica, Si se observa un cambio en los resultados de salud despues de proporcionar un cierto tipo de asistencia, Lse puede concluir necesariamente que el cambio se debe a la asistencia sanitaria prestada, o podria deberse a diferencias del pron6stico basadas en enfermedades concurrentes (enfermedades preexistentes que pueden 0 no estar relacionadas especificamente con la enfermedad que se esta estudiando), en la gravedad 0 en otras afecciones asociadas que influyen en el pron6stico? Para abordar estas cuestiones, dichos estudios de resultados deben llevar a cabo una estratificaci6n pronostica mediante el estudio de la casuistica y la caracterizaci6n cuidadosa de los individuos estudiados en funci6n de la gravedad de la enfermedad. A continuaci6n, se comentaran algunos diseiios de estudio utilizados en la evaluaci6n de los servicios de salud.
Diseiios aleatorizados La aleatorizaci6n elimina el problema del sesgo de selecci6n secundario a la autoselecci6n por parte del paciente 0 a la selecci6n del paciente por parte del profesional sanitario. Por 10 general, los participanfes en el estudio son asignados para recibir un tipo de asistencia frente a otra en lugar de para recibir atenci6n frente a no recibirla (fig. 17-7). Por muchas razones, tanto eticas como practicas, la asignaci6n aleatoria de los pacientes para no recibir ninguna asistencia no suele ser una alternativa que se tenga en cuenta. Examinemos un estudio en el que se utiliz6 un diseflo aleatorizado para evaluar las distintas estrategias de la asistencia sanitaria. En los pacientes con accidente cerebrovascular se ha recomendado encarecidamente un tratamiento precoz, organizado y basado en la asistencia
hospitalaria. Sin embargo, se dispone de pocos datos de estudios controlados y con una metodologia adecuada para comparar la asistencia hospitalaria con la asistencia especializada a domicilio (asistencia domiciliaria). Por otra parte, una alternativa a las unidades de ictus hospitalarias es un equipo de ictus especializado que pueda proporcionar asistencia en cualquier lugar del hospital donde puedan tratarse pacientes con ictus. Esta consideraci6n tiene importancia practica, ya que puede que no todos los hospitales tengan la posibilidad de ofrecer asistencia en una unidad especializada para todos los pacientes que sufren un accidente cerebrovascular debido a las limitaciones de espacio y otros problemas administrativos y econ6micos. Con el fin de identificar la mejor estructura organizativa para la asistencia de pacientes con accidente cerebrovascular, Kalra y cois.' realizaron un ensayo controlado y aleatorizado en el que se compar6 la eficacia de tres formas de asistencia (fig. 17-8). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes grupos: 1) asistencia prestada en una unidad de ictus hospitalaria por un medico especialista en ictus y un equipo multidisciplinar, 2) asistencia medica prestada por un equipo multidisciplinar de ictus con experiencia en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, 0 3) asistencia domiciliaria proporcionada por un equipo de eSRe€ialistas. El resultado fue la mortalidad 0 el ingreso en una institllE16n, y se evalu6 a los 3, 6 Y 12 meses despues del inicio de un accidente cerebrovascular. Los datos fueron analizados por intenci6n de tratar. En cada uno de los tres puntos temporales, los pacientes tratados en la unidad de ictus ternan menos probabilidades de fallecer 0 de ser ingresados en una instituci6n que los del grupo tratado por el equipo de ictus 0 los del grupo que recibi6 asistencia domiciliaria. La supervivencia acumulada en los tres grupos se muestra en la figura 17-9. El estudio respalda el uso de unidades de ictus especializadas para la asistencia de pacientes con accidente cerebrovascular.
Poblaci6n elegible Asignaci6n aleatoria
Figura 17-7.
Disefio de un estudio aleatorizado que compara las asistendas A y B.
Asistencia A
Mejoria
Asistencia
Mejoria
B
Ausencia de mejoria
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
para evaluar los servicios
de salud
979 ictus clinlcos I
444 excluidos
535 elegibles I
34 rechazaron el ocnsentmiento ,21 no id:enlificados ,23 en otros ensayos
..
•
I
I
457 asignados de forma aleatorta
~52 en unidad de ictus 148 ictus confirrnados
I
0,7 -
...
...
153 en aslstencla domiciliaria 149 ictus confirmados
152 en equipo de ictus 150 ictus confirmados
,
1r-----.------.------r-----~
0 I
o
3
6
9
12
Tiempo de supervivencia (meses) Numero en riesgo
, 152 ansltzados a los 3 y 12 meses
1!1I
' 3 perdldos
: 9 perdidos para el segUlimiento
parael seguimiento
146 analizados a
tos :3 meses
v
'44 a los 112 mesas"
.....
151 anaszacos a los :3 meses y 149 a los 12 meses
Figura 17-8. Perfil de un ensayo aleatorizado de las estrategias para la asistencia del ictus. /\Cincuenta y un padentes de este grupo fueron ingresados en el hospital en las 2 semanas siguientes a la asignaci6n aleatoria, pero se inclu yen en el analisis por intenci6n de tratar. (Adaptada de Kalra L, Evans A, Perez I, et al: Alternative strategies for stroke care: A prospective randomized controlled trial. Lancet 356:894-899,2000.)
• Como se observa en la figura 17-9, un resultado interesante y algo sorprendente en este estudio es que la supervivencia fue mejor en los pacientes que fueron asignados de forma aleatoria para recibir asistencia domiciliaria que en los que recibieron asistencia en el hospital por un equipo de ictus. Una posible explicaci6n de esta observaci6n es que los pacientes del grupo de asistencia domiciliaria cuya afecci6n empeor6 0 que habian desarrollado nuevos problemas fueron retirados de la asistencia domiciliaria e ingresaron en una unidad de ictus. Estos pacientes aun se analizaron con el grupo de asistencia domiciliaria, porque se utiliz6 un analisis por intenci6n de tratar, que analiza el resultado de acuerdo con la asignaci6n aleatoria inicial. Estos pacientes pueden haber recibido asistencia en la unidad de ictus, y, si es asi, sus resultados tenderian a mejorar los resultados del grupo de asistencia domiciliaria debido al analisis por intenci6n de tratar. Drummond y cois.s llevaron a cabo un seguimiento de 10 anos de un ensayo clinico controlado y aleatorizado sobre la asistencia en una unidad de rehabilitaci6n de ictus. Estos autores observaron que el tratamiento en una unidad de rehabilitaci6n de ictus proporcionaba ;..i beneficios de supervivencia incluso 10 anos despues del 'l> ~ accidente cerebrovascular. Las razones exactas no estan © claras, pero los autores sugieren que una explicaci6n Q)
Unidad de ictus 152 Asistencia domiciliaria 153 Equipo de ictus 152
146 132 133
142 125 124
140 124 122
139 123 115
Figura 17-9. Curvas de supervivenda de Kaplan-Meier para diferentes estrategias de asistenda despues de un ictus agudo. (De Kalra L, Evans A, Perez I, et al: Alternative strategies for stroke care: A prospective randomized controlled trial. Lancet 356:894-899,2000.)
podria ser que la supervivencia a largo plazo se relaciona con la reducci6n precoz de la discapacidad.
Diseiios no aleatorizados No es posible evaluar todas las intervenciones de asistencia sanitaria mediante ensayos aleatorizados por vaFias razonesi En primer lugar, tales ensayos suelen ser complejos desde el punto de vista logistico y muy caros. Debido a que en cualquier momenta dado se estan usando tantas medidas diferentes de la asistencia sanitaria, no es posible someter a todas a una evaluaci6n aleatorizada. En segundo lugar, pueden plantearse problemas eticos en los estudios de evaluaci6n de servicios sanitarios. En concreto, la asignaci6n aleatoria puede considerarse un proceso inaceptable tanto por muchos pacientes como por los profesionales sanitarios. En tercer lugar, los ensayos aleatorizados a menudo requieren mucho tiempo para completarse y, dado que los program as y problemas de salud cambian con el tiempo, cuando se obtienen finalmente los resultados del estudio y se analizan, es posible que ya no sean totalmente relevantes. Por estas razones, muchos investigadores de la asistencia sanitaria estan buscando estrategias alternativas que puedan proporcionar al menos algo de informaci6n. Una de estas estrategias que se coment6 anteriormente (la investigaci6n de resultados) suele referirse a la utilizaci6n de los datos de estudios no aleatorizados que a menudo utilizan conjuntos extensos de datos existentes. Diseno entee-despues (contro/es btstoricos) Si la aleatorizaci6n no es posible 0 no se va a utilizar por algun motivo, un posible diseno de estudio para evaluar un program a consiste en com parar a las personas que
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
recibieron asistencia antes de que se estableciese un program a (0 antes de que se dispusiese de la medida de la asistencia sanitaria) con las que recibieron asistencia del program a despues de su creaci6n (0 despues de que se dispusiese de la medida). LCuales son los problemas de este tipo de diseno anies-despuesl En primer lugar, los datos obtenidos en cada uno de los dos periodos no suelen ser comparables en terminos de calidad 0 integridad. A menudo, cuando se desarrolla una nueva forma de prestaci6n de servicios de salud, se toma la decisi6n de evaluar el programa evaluando a las personas que fueron tratadas en el pasado, antes de que comenzara el programa, como grupo de comparaci6n. Como resultado, los datos disponibles para las personas despues de que se iniciase el program a pueden ser recopilados mediante un instrumento de investigaci6n bien disenado. mientras que los datos de los pacientes previos pueden estar disponibles s6lo a partir de registros de asistencia sanitaria que habian sido disenados y utilizados s6lo con fines clinicos 0 administrativos en ese momento. Por tanto, si se observa una diferencia en el resultado, puede que no se sepa si la diferencia observada se debe al efecto del program a 0 a las diferencias de calidad de los datos de los dos periodos de tiempo. En segundo lugar, si se observa una diferencia (p. ej., la mortalidad es mas baja despues de comenzar un program a que antes de su inicio), no sabemos si la diferencia se debe al program a en SI 0 a otros factores que pueden haber cambiado con el tiempo, como la vivienda, la nutrici6n, otros aspectos del estilo de vida u otros servicios de salud. En tercer lugar, existe un problema de selecci6n. A menudo, es dificil saber si la poblaci6n estudiada despues de instaurar un program a en realidad es similar a la observada antes de implantar el programa en 10 que respecta a otros factores que podnan afectar a los resultados. LSignificaesto que los estudios anies-despues carecen de utilidad? No, en absoluto. Pero si quiere decir que estos estudios s6lo proporcionan una sugerencia (y pocas veces son concluyentes) a la hora de demostrar la eficacia de un servicio de salud. Un diseno anies-despues se utiliz6 en un estudio para evaluar el imp acto del sistema de pago prospectivo (SPP) de Medicare en Estados Unidos sobre la calidad de la asistencia". El estudio fue impulsado por la preocupaci6n de que el SPP, con su estricta regulaci6n de la duraci6n de la estancia hospitalaria y los incentivos para la reducci6n de costes, podna haber afectado negativamente a la calidad asistencial. Se seleccion6 el diseno anies-despues debido a que el SPP fue instituido a nivel nacional, por 10 que no se podia utilizar un diseno de cohortes prospectivo. Los datos de casi 17.000 pacientes de Medicare que fueron hospitalizados en 1981-1982 antes de que se implantase el SPP se compararon con
los datos de los pacientes hospitalizados en 1985-1986 despues de que se instaurase el SPP. Se evalu6 la calidad asistencial para cinco enfermedades: 1) insuficiencia cardiac a congestiva, 2) infarto de miocardio, 3) neumonia, 4) accidentes cerebrovasculares y 5) fracturas de cadera. Los resultados se ajustaron por el nivel de enfermedad del paciente al ingreso en el hospital. Aunque no se observ6 que el SPP se asociase con un aumento de la mortalidad a 30 dias 0 a los 6 meses, se apreci6 un aumento de la inestabilidad al alta (definida como la presencia de afecciones en el momenta del alta que los medicos consideraban que debian corregirse antes del alta 0 monitorizarse despues de ella, y que podrian dar lugar a malos resultados si no se corregtan)>, Los autores senalaron que hay otros factores que tambien pueden haber cambia do durante el periodo anterior y posterior a la instituci6n del SPP. Aunque el diseno anies-despues era probablemente el unico posible para el tema abordado en este estudio, este es susceptible de presentar algunos de los problemas de este tipo de diseno que se comentaron anteriormente. Diseno no a/eatorizado simuttsneo (programa-ausencia de programa) Una opci6n para evitar el problema de los cambios que se producen con el tiempo es llevar a cabo una
por el program a y la otra no. Este tipo de diseno es, en efecto, un estudio de cohortes en el que el tipo de asistencia sanitaria estudiada representa la «exposicion», Al igual que en cualquier estudio de cohortes, se plantea el problema de c6mo seleccionar los grupos expuesto y no expuesto para su estudio. En los ultimos anos ha surgido un gran interes por saber si el mayor volumen de pacientes atendidos en un hospital y por un cirujano se relaciona con mejores resultados en los pacientes y se han realizado muchos estudios sobre estos temas. Un ejemplo de un estudio no aleatorizado simultaneo sobre el volumen de pacientes de un hospital es el publicado por [ollis y cois.? En este estudio se evalu6 si las diferencias en cuanto a los resultados de los pacientes en distintos hospitales se relacionaban con el volumen de procedimientos hospitalarios realizados. Los autores estudiaron las hospitalizaciones de los pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutanea, Analizaron la relaci6n de la mortalidad hospitalaria y la necesidad de una cirugia de derivaci6n coronaria no planificada durante la hospitalizaci6n indice con el volumen de las angioplastias realizadas en el hospita17.Como se observa en la tabla 17-3, se encontr6 una relaci6n dosis-respuesta: la mayor mortalidad hospitalaria y la tasa mas alta de cirugia de derivaci6n no planificada correspondian a hospitales que ternan el menor volumen de angioplastias al ano. El hallazgo de que los hospitales
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia para evaluar los servicios de salud
TABLA 17-3. Mortalidad intrahospitalaria y tasas de cirugia de derivaci6n durante la hospitalizaci6n indice en funci6n del volumen anual de procedimientos de angioplastia en el hospital NUMERO DE PROCEDIMIENTOS
>100/ano
3,73,2 5,3 4,6
2,7 3,5
Adaptada de [ollis JG, Peterson ED, DeLong ER, et al: The relation between the volume of coronary angioplasty procedures at hospitals treating Medicare beneficiaries and short-term mortality N EnglJ Med 331:1625-1629,1994.
que realizan mas angioplastias tienen una menor mortalidad a corto plazo puede tener implicaciones politicas importantes y es un argumento a favor de la regionalizaci6n de los servicios de angioplastia. Es posible que las conclusiones que relacionan unos volumenes hospitalarios mayores con unos resultados mejores en los pacientes puedan deberse a la realizaci6n de un mayor volurnen de procedimientos por los cirujanos de estos hospitales en lugar de a los volumenes totales de los procedimientos realizados en ellos. Birkmeyer y cois, analizaron esta cuestion'': utilizaron los datos de reclamaciones a Medicare de 1998 y 1999 para analizar la mortalidad entre los 474.108 pacientes cardiovasculares 0 de cuatro procedimientos de resecci6n onco16gica (fig. 17-10). Observaron que, para la mayoria de los procedimientos, la mortalidad era mayor en los pacientes operados por cirujanos que atendian un bajo volumen de casos que en los operados por cirujanos con un alto volumen de casos. Esta relaci6n se mantuvo con independencia del volumen quirurgico del hospital en el que se realiz6 la cirugia. Comparacion entre usuarios y no usuarios
Una estrategia para realizar un estudio no aleatorizado simultaneo es comparar un grupo de personas que utilizan un servicio de salud con un grupo de personas que no 10hacen (fig. 17-11). Los problemas de autoselecci6n inherentes a este tipo de diseno se conocen desde hace mucho tiempo. Hace muchos anos, Stine y cois, publicaron los resultados de un estudio sobre la asistencia prenatal prestada a mujeres menores de 17 anos que dieron a luz en Baltimore en 1960-1961 (tabla 17-4)9. En este estudio, 1.397 mujeres j6venes recibieron asistencia prenatal y 315 no. La mortalidad neonatal fue de 30,1 por 1.000 en las que recibieron asistencia y de 88,9 por 1.000 en las que no. Las pacientes no fueron ;..i .~ asignadas de forma aleatoria, sino que decidieron ellas 1l mismas solicitar 0 no asistencia. Como senalaron los ~ © autores, al no existir asignaci6n aleatoria, no se puede
concluir que la asistencia reduzca la mortalidad neonatal. Esto se debe a que existe un problema de selecci6n: es probable que las que recibieron asistencia estuviesen mas motivadas respecto a una amplia gama de temas de salud y de prevenci6n que las que no la recibieron. En consecuencia, la diferencia de mortalidad neonatal observada puede deberse tanto a las caracteristicas de los dos grupos como a la asistencia recibida. Aunque se puede tratar de resolver el problema de la selecci6n mediante la caracterizaci6n del perfil pron6stico de quienes utilizan la asistencia y quienes no, siempre que los grupos no se hayan aleatorizado persistira [a incertidumbre de si no se identificaron algunos fad0res en el esfiidio que podrian haber diferenciado a los usuarios y a los no usuarios y, por tanto, haber afectado al resultado de salud. Comparacion
de las poblaciones
elegible y no elegible
Debido al problema de los posibles sesgos de selecci6n a la hora de comparar los grupos de usuarios y no usuarios, otra estrategia es la de comparar a las personas que son elegibles para recibir la asistencia que se esta evaluando con un grupo de personas que no son elegibles (fig. 17-12). En este caso, se supone que la elegibilidad 0 no elegibilidad no se relaciona ni con el pron6stico ni con el resultado; por tanto, no se introduce un sesgo de selecci6n que pueda afectar a las inferencias del estudio. Por ejemplo, los criterios de elegibilidad pueden incluir el tipo de empleador 0 la zona de residencia. Sin embargo, incluso con este diseno. se debe estar alerta ante los factores que pueden introducir sesgos de selecci6n. Por ejemplo, es evidente que la zona de residencia puede relacionarse con el nivel socioecon6mico. El problema de encontrar una poblaci6n no elegible apropiada para la comparaci6n puede ser critico. Disefios combinados
En la figura 17-13 se muestra un resultado hipotetico de un estudio no aleatorizado que compar6 el nivel de
Secci6n 3 APLICACION Procedimientos
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE. .•
cardiovasculares
Endarterectomfa carotidea
Sustituci6n de valvula a6rtica
Reparaci6n programada Injerto de derivaci6n de un aneurisma arterial coronaria a6rtico abdominal
5.4
A
Volumen de casos anuales del cirujano Resecciones oncol6gicas Esofagectomfa
20
Resecci6n por cancer de pulm6n
18,
Resecci6n pancreafica
Cistectomfa
rg
B
Volumen de casos anuales del cirujano
Figura 17-10. Mortalidad quinirgica ajustada entre los padentes de Medicare en 1998 y 1999 segun el volumen de casos del cirujano para 4 proceillmientos cardiovasculares (grafka A) y 4 procedimientos de resecd6n onco16gica (grafka B). La mortalidad quirurgica se defini6 como la mortalidad antes del alta hospitalaria 0 en los 30 dias posteriores al procedimiento indice. El volumen de casos del cirujano se basa en el numero total de proceillmientos realizados. (De Birkmeyer JD, Stukel TA, Siewers AE, et al: Surgeon volume and operative mortality in the United States. N Engl J Med 349:2117-2127,2003.)
Poblaeion elegible Autoseieccionada
Utiliza el programa
Mejoria
NO uflllza el programa
Mejoria
Ausencia de mejoria
Figura 17-11. Disefio de un estudio de cohortes no aleatorizado que compara a los usuarios con los no usuarios de un programa.
morbilidad en un grupo que no ha recibido un servicio de salud (grupo X, en rojo) con el nivel de morbilidad en un grupo que sf ha recibido el servicio de salud (grupo Y, en negro). Debido a que el nivel de morbilidad observado es menor para el grupo Y que para el grupo X, podna surgir la tentaci6n de concluir a partir de estos resultados que el servicio de salud reduce la morbilidad. Sin embargo, como se observa en la figura 17-13 (izquierda), para llegar a esta conclusi6n se asume que los niveles originales de morbilidad en ambos grupos eran comparables antes de que se proporcionase la asistencia al grupo Y. Si los niveles de morbilidad de Xl e Yl eran similares, el hallazgo de un menor nivel de morbilidad en el grupo Y (Y2) que en el grupo X (X2) despues de haber administrado la asistencia podna interpretarse como un probable efecto de la asistencia recibida.
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
para evaluar los servicios
de salud
TABLA 17-4. Relaci6n de la mortalidad neonatal con los antecedentes de asistencia prenatal, residentes en Baltimore menores de 17 anos, 1960-1961 Con asistencia prenatal Sin asistencia prenatal
Numero de nacimientos Numero de muertes neonatales Muertes neonatales por cada 1.000 nacidos vivos
1.397 42 30,1
315 28 88,9
Adaptada de Stine Oc, Rider RV, Sweeney E: School leaving due to pregnancy in an urban adolescent population. 54:1-6,1964.
Sin embargo, como se observa en la figura 17-13 (derecha), puede que los grupos hubiesen sido diferentes en un principio y que sus pron6sticos pudiesen ser distintos en ese momento, incluso antes de prestar cualquier tipo de asistencia. En tal caso, cualquier diferencia de la morbilidad observada despues de la asistencia (es decir, y2 < X2) tal vez s6lo refleje las diferencias originales en el momenta previo a la administraci6n de la asistencia,
Poblaci6n
Se/eccionada por e/egibilidad
Elegible
Mejoria
Ausencia de mejorfa
NO elegible
Mejolrfa
Ausencia de m~orfa
Figura 17-12. Disefio de un estudio de cohortes no aleatorizado que compara a las personas elegibles con las no elegibles para un programa.
J Public Health
e informaria necesariamente sobre la efectividad de la asistencia proporcionada. Sin datos sobre los niveles de morbilidad en ambos grupos antes de la administraci6n de la asistencia, esta ultima explicaci6n de las observaciones no se puede descartar. En vista de este problema, otra estrategia para la evaluaci6n del program a es utilizar un diseiio combinado, que asocia un diseno anies-despues con un diseno programaausencia de programa. Esta estrategia se demuestra en el siguiente ejemplo, en el que se evalu6 la asistencia ambulatoria para los dolores faringeos infantiles. El estudio se diseno para evaluar la eficacia de la asistencia ambulatoria para los dolores faringeos infantiles mediante la determinaci6n de si los ninos que eran eiegi[)ies para esta asistencia tenian menores tasas de fiebre reumatica que los nines que no eran elegibles1o.El fundamento era el siguiente: las faringitis estreptoc6cicas son frecuentes en la infancia. Estas faringitis no tratadas pueden dar lugar a fiebre reumatica, Si las faringitis estreptoc6cicas reciben un tratamiento adecuado, la fiebre reumatica se puede prevenir. Por tanto, si estos programas son eficaces a la hora de tratar una faringitis estreptoc6cica, los ninos que recibieron el tratamiento deberian tener menos casos de fiebre reumatica,
Una explicaci6n:
Explicaci6n
alternativa:
X1
Figura 17-13. Dos posibles explicadones que se traducirian en la observad6n de una diferenda de morbilidad entre el grupo X y el grupo Y despues de que el grupo Y (en negro) haya redbido un servido de asistenda sanitaria. Vease la descripd6n en el texto en las paginas 319 y 321-322.
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ANTES de OESPUES de ANTES de DES!PUES de proporc!ionar ta proporcionar la proporcionar la proporcionar IS! asistencia asistencia asistencia asistencia
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Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A mediados de la decada de 1960 se establecieron program as de asistencia integral para ninos y j6venes en muchos centros urbanos, como Baltimore. La elegibilidad para recibir asistencia en este program a fue determinada por la zona de residencia de los ninos. Ya se habia demostrado que los casos de fiebre reumatica se agrupaban en el centro urbano de Baltimore. Se pudo identificar y comparar a varios subgrupos de ninos y adolescentes de Baltimore y comparar sus tasas de hospitalizaci6n por episodios de fiebre reumatica aguda con las de toda la ciudad de Baltimore. Los grupos incluyeron residentes de las zonas que cumplian los criterios de elegibilidad para la asistencia integral y residentes de las zonas que no cumplian estos criterios de elegibilidad para la asistencia integral. Ambos se compararon con la ciudad de Baltimore en su conjunto. En la figura 17-14 se muestra una comparaci6n de tipo programa-ausencia de programa de las tasas de fiebre reumatica en ninos afroamericanos. En los nines elegibles para la asistencia integral, la tasa de fiebre reumatica era de 10,6 por 100.000, en comparaci6n con 14,9 por 100.000 en los que no eran elegibles. Aunque la tasa era inferior en el grupo elegible en esta comparaci6n simultanea, la diferencia no era llamativa. El siguiente analisis de este diseno combinado examin6 las variaciones de las tasas de fiebre reumatica a 10 largo del tiempo en las poblaciones elegi1>ley no elegible. • Como se observa en la figura 17-15, la tasa de fiebre reumatica se redujo un 60% en las zonas elegibles de 1960-1964 (antes de la implantaci6n de los programas) a 1968-1970 (despues de la implantaci6n). En las zonas no elegibles, la incidencia de fiebre reumatica practicamente no vari6 (+2%). Por tanto, ambas partes del diseno combinado son concordantes con una disminuci6n relacionada con la asistencia disponible. Sin embargo, debido a que se habian producido muchos cambios en el centro urbano durante este tiempo, no era seguro si la asistencia proporcionada por los program as era en realidad la responsable de
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
la disminuci6n de la fiebre reumatica, Se llev6 a cabo, entonces, otro analisis, En un nino, una infecci6n faringea por estreptococos puede ser sintomatica 0 asintomatica, Es evidente que s6lo un nino con dolor faringeo sintomatico habria consultado con el medico. Si se plantea la hip6tesis de que la asistencia medica fue responsable de la reducci6n de la incidencia de fiebre reumatica, seria de esperar que la disminuci6n de la incidencia se limitase a los ninos con dolor faringeo sintomatico que hubiesen solicitado asistencia, y que no se hubiese producido en ninos asintomaticos que ternan infecciones sin manifestaciones clinicas. Como se observa en la figura 17-16, toda la disminuci6n se limitaba a los ninos que habian tenido una infecci6n sintomatica: no hubo modificaciones de la incidencia de fiebre reumatica en los ninos con faringitis estreptoc6cica asintomatica, Por tanto, estos resultados son muy concordantes con la sugerencia de que fue la asistencia medica (0 algun factor estrechamente asociado con ella) la responsable de la disminuci6n de la incidencia de fiebre reumatica, Estudias de casas y contrales
El uso del diseno de casos y controles para evaluar los servicios de salud, incluidas las vacunas y otras formas de programas de prevenci6n y de cribado, ha suscitado
gicos, cuando se pueden obtener los datos adecuados, este diseno puede servir como un sustituto util, aunque limitado, de los ensayos aleatorizados. Sin embargo, debido a que este diseno requiere la definici6n y la especificaci6n de los casos, es mas aplicable a los estudios de prevenci6n de enfermedades concretas. En tal caso, la «exposicion» es la medida preventiva especifica u otra medida de salud que se esta evaluando. Al igual que en la mayoria de las investigaciones sobre servicios de salud, la estratificaci6n por gravedad de la enfermedad y por otros factores pron6sticos posibles es esencial para una interpretaci6n adecuada de los hallazgos. Los problemas
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Figura 17-14. Asistenda integral e inddenda de fiebre reumatica por 100.000 habitantes, 1968-1970; Baltimore, poblaci6n afroamericana de 5-14 anos. (Adaptada de Gordis L: Effectiveness of comprehensive care programs in preventing rheumatic fever. N Engl J Med 289:331-335,1973.)
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Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
para evaluar los servicios de salud
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de fiebre reumatica por 100.000 habitantes, 1960-1964 y 1968-1970; Baltimore, poblad6n afroamericana de 5-14 anos. (Adaptada de Gordis L: Effectiveness of comprehensive-care programs in preventing rheumatic fever. N Engl J Med 289:331-335,1973.)
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metodo16gicos asociados a este tipo de estudios (se comentaron ampliamente en el cap. 10) tambien aparecen cuando se utiliza el diseno de casos y controles para evaluar la efectividad. En especial, estos estudios deben enfrentarse a la selecci6n de los controles y a los problemas relacionados con los factores de confusi6n.
CONCLUSION basicos de estudios epidemio16gicos para la evaluaci6n de los servicios de salud. Muchas de las cuestiones que se plantean son similares a las que surgen en los estudios etio16gicos, aunque a veces presentan un giro diferente. En los estudios etio16gicos, el principal interes es la posible asociaci6n de un factor causal potencial con una enfermedad especifica, y factores como los 240
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1968-70
Figura 1 7-16. Variaciones de la incidenda anual de los primeros episodios de fiebre reumatica (FR) en relaci6n con la presencia 0 ausenda de dolor faringeo sintomatico previo. Como se observa en la figura, toda la disminuci6n de los primeros episodios de FR se debi6 a una reducd6n de los primeros episodios de ;..i FR que se precedieron de dolor faringeo sintomatico. (Adaptada 'l> de Gordis L: Effectiveness of comprehensive-care programs in © preventing rheumatic fever. N Engl J Med 289:331-335,1973.) Q)
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+2,0%
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servicios de salud a menudo son posibles factores de confusi6n que deben tenerse en cuenta. En los estudios de evaluaci6n de la asistencia sanitaria, el principal interes son las posibles asociaciones de una asistencia sanitaria 0 de una medida preventiva con el resultado de la enfermedad, y factores como las enfermedades preexistentes y otros factores pron6sticos y de riesgo se convierten en posibles factores de confusi6n que
sobre evaluaci6n suele centrarse en temas diferentes de medici6n y evaluaci6n. El ensayo aleatorizado sigue siendo el metoda 6ptimo para demostrar la efectividad de una intervenci6n de salud. Al iniciar cualquier estudio de evaluaci6n de la asistencia sanitaria, hay que preguntarse en primer lugar si, con los conocimientos actuales, es plausible desde los puntos de vista bio16gico y clinico esperar un beneficio especifico de la asistencia que se esta evaluando. Por razones practicas, las observaciones no aleatorizadas tambien son necesarias y deben aprovecharse para intentar ampliar los esfuerzos de evaluaci6n. Los criticos de los ensayos aleatorizados han senalado que estos estudios han incluido (y s6lo pueden incluir) una pequena fracci6n de todos los pacientes que reciben asistencia en el sistema sanitario, de modo que la generalizaci6n de los resultados es un posible problema. Aunque esto es cierto, la generalizaci6n es un problema en cualquier estudio, con independencia del tamano de la poblaci6n estudiada. Sin embargo, aunque se perfeccione mas la metodologia de los ensayos clinicos, tambien se requieren metodos optimizados para mejorar la informaci6n que se puede 0btener incluso de las evaluaciones no aleatorizadas de los servicios de salud. El estudio de los componentes especificos de la asistencia, en lugar de un program a asistencial en si mismo, es esencial. De esta manera, si se puede
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
identificar un elemento efectivo en un conjunto de muchas modalidades, las otras pueden eliminarse y la calidad de la asistencia se puede mejorar de una manera rentable.
En el siguiente capitulo, la exposici6n sobre la evaluaci6n se extiende a un tipo especifico de program a de servicios de salud: el cribado de enfermedades en las poblaciones humanas.
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PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 17 1. Todas las siguientes son medidas de proceso de la asistencia sanitaria en una clinica, BiXlcerpto· • a. Proporci6n de pacientes en los que se mide la presi6n arterial. b. Proporci6n de pacientes que tienen complicaciones de una enfermedad. c. Proporci6n de pacientes a quienes se aconseja dejar de fumar. d. Proporci6n de pacientes en quienes se mide la talla y el peso. e. Proporci6n de pacientes cuya factura se reduce debido a necesidades econ6micas. 2. El grado en el que un tratamiento, servicio, procedimiento, program a u otra intervenci6n especifica de asistencia sanitaria hace aquello para 10 que esta disenado cuando se utiliza en una poblaci6n que vive en la comunidad se denomina: a. Eficacia. b. Efectividad. c. Modificaci6n del efecto. d. Eficiencia. e. Ninguna de las anteriores.
3. El grado en el que un tratamiento, servicio, procedimieIlte, ~r,@'grama.qJ otra intervenci6n especifica de • asistencia sanitaria produce un resultado beneficioso en condiciones controladas ideales se denomina: a. Eficacia. b. Efectividad. c. Modificaci6n del efecto. d. Eficiencia. e. Ninguna de las anteriores.
4. Un problema principal cuando se utiliza un diseno de controles hist6rico para la evaluaci6n de un servicio de salud usando la letalidad como resultado es que, si la letalidad es mas baja despues de iniciar la prestaci6n del servicio de salud, entonces: a. La menor letalidad podria deberse a la variaci6n de la prevalencia de la enfermedad. b. La menor letalidad puede ser secundaria a la disminuci6n de la incidencia. c. La menor letalidad puede ser un efecto indirecto del nuevo servicio de salud. d. La letalidad puede haberse visto afectada por modificaciones de factores que no estan relacionados con el nuevo servicio de salud. e. Ninguna de las anteriores.
Capitulo 17 Uso de la epidemiologia
para evaluar los servicios de salud
La pregunta 5 se bas a en la siguiente informacion: Los resultados mostrados se basan en la comparaci6n de los ultimos 100 pacientes tratados antes de instaurar la unidad de cuidados coronarios (DCC) y los primeros 100 pacientes tratados en la DCC. Los 200 pacientes fueron ingresados durante el mismo meso Se puede asumir que este es el unico hospital de la ciudad y que la historia natural del infarto de miocardio (1M) no se modifico durante ese periodo.
Letalidad intrahospitalaria de 100 varones no tratados en una unidad de cuidados coronarios (UCC) y de 100 varones tratados en una UCC, sequn tres grados clinicos de gravedad del infarto de miocardio NO DCC (N.o DE PACIENTES) Grado clinico
Total
Leve Grave Shock
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12 18
20
4
4
100
Fallecidos
Letalidad (%)
50
5. Los autores concluyeron que la DCC fue muy beneficiosa para los varones con 1M grave y para aquellos en estado de shock, ya que la letalida:d intrahos-
a. Es correcta. b. Puede ser incorrecta porque se utiliza la letalidad en lugar de la mortalidad. c. Puede ser incorrecta debido a un sesgo de derivaci6n de los pacientes a este hospital a partir de los hospitales de ciudades lejanas. d. Puede ser incorrecta debido a las diferencias al asignar el grado de gravedad clinic a antes y despues de la apertura de la DCC. e. Puede ser incorrecta debido a que no se identifica una posible disminuci6n de la incidencia anual de infarto de miocardio en los ultimos anos,
DCC (N.o DE PACIENTES) Total Fallecidos Letalidad (%) 10330 601830 301343
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Enfoque epidemiol6gico en la evaluaci6n de los programas de cribado Entre todas las palabras tristes pronunciadas 0 escritas Las mas tristes son estas: «Podria haber sido-t. - J.G. Whittier, 1856
• Profundizar en la descripci6n de la validez y la fiabilidad de las pruebas de cribado iniciada en el capitulo 5. • Revisar la historia natural de la enfermedad e introducir los conceptos de tiempQ de aBelantQ y punto critico. • Describir las principales fuentes de sesgo que deben tenerse en cuenta en la evaluaci6n de los resultados del estudio que comparan las poblaciones cribada y no cribada, como el sesgo de derivaci6n, el muestreo con sesgo de longitud, el sesgo de tiempo de adelanto, la supervivencia a cinco anos y el sesgo de sobrediagn6stico. • Comentar los diferentes disenos de estudio para la evaluaci6n de los programas de cribado, como los estudios no aleatorizados y aleatorizados, asi como las dificultades a la hora de interpretar los resultados de estos estudios. • Comentar los problemas al evaluar la sensibilidad y especificidad de las pruebas de cribado desarrolladas a nivel comercial. • Plantear los problemas relacionados con los analisis de rentabilidad del cribado.
En el capitulo 1 se hizo la distinci6n entre prevenci6n primaria, secundaria y terciaria. En la secci6n 2 se coment6 el diseno y la interpretaci6n de los estudios dirigidos a identificar los factores de riesgo 0 factores etio16gicos de las enfermedades para poder prevenir la aparici6n de la enfermedad (prevenci6n primaria). En este capitulo se abordara c6mo se utiliza
326
Si, de entre todas las palabras tristes pronunciadas 0 escritas, Las mas tristes son «Podria haber sido», Mas tristes son estas que escuchamos a diario: «Es, pero no tendria que ser»>, - Bret Harte, 1871
la epidemiologia en la evaluaci6n de la eficacia de los program as de cribado para la detecci6n precoz de la enfermedad (prevenci6n secundaria). Este tema es importante tanto en la practica clinica como en la salud publica, ya que hay una aceptaci6n creciente de la obligaci6n we tiene el medico de incluir la prevend6n, junto thn el dia.gn6stico y el tratamiento, entre sus responsabilidades principales en la asistencia de los pacientes. La validez y fiabilidad de las pruebas de cribado se comentaron en el capitulo 5. En este capitulo se abordaran algunos de los problemas metodo16gicos que deben tenerse en cuenta a la hora de derivar inferencias sobre los beneficios que pueden obtener las personas en las que se realiza el cribado con este tipo de pruebas. La cuesti6n de si los pacientes se benefician de la detecci6n temprana de una enfermedad consta de los siguientes componentes: 1. LLaenfermedad se puede detectar de forma precoz? 2. LCuales son la sensibilidad y la especificidad de la prueba? 3. LCual es el valor predictivo de la prueba? 4. LCual es la gravedad del problema de los resultados falsos positivos? 5. LCual es el coste de la detecci6n precoz en terminos econ6micos, de recursos y de impacto emocional? 6. LLas pruebas de detecci6n suponen algun perjuicio a las personas? 7. LLas personas en las que la enfermedad se detecta precozmente se benefician de ello? LExiste algun beneficio global para quienes se someten al cribado? © 2 0 15. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n de los programas de cribado
TABLA 18-1. Evaluaci6n de la efectividad de los programas de cribado mediante medidas operativas
TABLA 18-2. Evaluaci6n de la efectividad de los programas de cribado mediante medidas de resultado
1. Numero de personas sometidas a cribado 2. Proporci6n de la poblaci6n diana sometida a cribado y numero de veces que se realiza el cribad 3. Prevalencia detectada de enfermedad preclinica 4. Costes totales del programa 5. Costes por caso detectado 6. Costes por caso detectado hasta entonces desconocido 7. Proporci6n de personas con cribado positivo en las que se establece el diagn6stico definitivo y se instaura un tratamiento 8. Valor predictivo de una prueba positiva en la poblaci6n sometida a cribado
1. Reducci6n de la mortalidad en la poblaci6n sometida a cribado 2. Reducci6n de la letalidad en las personas sometidas a cribado 3. Aumento porcentual de los casos detectados en etapas mas precoces 4. Reducci6n de las complicaciones 5. Prevenci6n 0 reducci6n de las recidivas 0 metastasis 6. Mejora de la calidad de vida en las personas sometidas a cribado
Adaptada de Hulka BS: Degrees of proof and practical application. Cancer 62:1776-1780,1988. Copyright © 1988 American Cancer Society. Reproducida con autorizad6n de Wiley-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.
Este capitulo se centra sobre todo en la ultima pregunta. Algunos de los otros aspectos de la lista anterior s6lo se consideran en el contexto de esta pregunta. El termino detecci6n precoz de la enfermedad hace referenc~a a la detecci6n de una enfermeda~n una etapa anterior a 10que normalmente sucecte en la pfl:1:ctica clinica estandar, A saber, la detecci6n de la enfermedad en un estadio presintomatico, cuando el paciente no tiene ningun dato clinico (ni smtomas ni signos) y, por tanto, no hay raz6n para solicitar asistencia medica para la enfermedad. En el cribado se parte de la premisa de que se dispone de una intervenci6n apropiada para la enfermedad que se detecta y que la intervenci6n se puede aplicar de manera mas eficaz si la enfermedad se detecta en una etapa mas temprana. A primera vista, la cuesti6n de si las personas se benefician de la detecci6n precoz de la enfermedad puede parecer un tanto sorprendente. De forma intuitiva, pareceria obvio que la detecci6n precoz es beneficiosa y que la intervenci6n en una fase mas ternprana del proceso de la enfermedad es mas eficaz y/0 mas facil de implementar que una intervenci6n posterior. En realidad, estos supuestos son una visi6n «quirurgica»: por ejemplo, todas las lesiones malignas son de tipo localizado en una etapa precoz, en la que se pueden extirpar con exito antes de que se produzca la diseminaci6n regional o antes de que produzcan metastasis generalizadas. Sin embargo, el atractivo intuitivo de este concepto no debe hacernos perder de vista el hecho de que, a 10 largo de la historia de la medic ina, las convicciones ;..i mas profundas han resultado a menudo ser err6neas 0l> &l cuando no se sustentaban en datos obtenidos en es© tudios disenados de forma adecuada y realizados con Q) Q)
rigor. Por tanto, a pesar del atractivo que ofrece la idea de los aspectos beneficiosos de la detecci6n temprana de la enfermedad, tanto para los medicos implicados en la prevenci6n y el tratamiento como para los que intervienen en los programas de prevenci6n basados en la comunidad, la evidencia que sustenta la validez de este concepto debe analizarse rigurosamente. Al igual que en la evaluaci6n de cualquier tipo de servicio de salud, el cribado puede evaluarse utilizando medidas de proceso 0 de resultado. En la tabla 18-1 se • recoge un~ltsfa de las medidas operativas que incluye medidas de proceso, asi como medidas de rendimiento y la informaci6n producida por el program a de cribado. Existe un interes especial por la cuesti6n de que beneficio obtienen las personas que se someten a un program a de cribado. Sin embargo, como sucede en la evaluaci6n de los servicios de salud (se comenta en el cap. 17), mejorar el proceso de cribado proporciona una utilidad escasa si las personas sometidas al mismo no obtienen ninguna ventaja. Por ello, se analizaran algunos de los problemas asociados con la determinaci6n de si la detecci6n precoz de la enfermedad confiere beneficios a las personas que se someten al cribado (dicho de otro modo, si el cribado mejora el resultado). LQUesignifica resultado? Para responder a la pregunta de si los pacientes se benefician, hay que definir con precisi6n 10 que se quiere decir con beneficio y que resultado 0 resultados son considerados como evidencia de beneficio para el paciente. Algunas de las posibles medidas de resultado que podnan utilizarse se muestran en la tabla 18-2.
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD Para comentar las cuestiones metodo16gicas implicadas en la evaluaci6n del beneficio del cribado, analizaremos con mas detalle la historia natural de la enfermedad (se coment6 por primera vez en el cap. 6).
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
Comenzaremos colocando el cribado en su lugar apropiado en la linea de tiempo de la historia natural de la enfermedad y 10haremos en relaci6n con las diferentes estrategias de prevenci6n expuestas en el capitulo 1. En la figura 18-1A se muestra una representaci6n esquematica de la historia natural de una enfermedad en un individuo. En algun momenta se produce el inicio bio16gico de la enfermedad. Esto puede ser un cambio subcelular, como una alteraci6n en el ADN, y este punto suele ser indetectable. En algun momenta posterior, la enfermedad se vuelve sintomatica 0 desarrolla signos clinicos, es decir, la enfermedad entra en una fase clinica. Los signos clinicos hacen que el paciente solicite asistencia medica, tras 10que se establece un diagn6stico y se instaura un tratamiento apropiado, cuyo resultado final puede ser la curaci6n, el control de la enfermedad, la discapacidad 0 el fallecimiento. Como se 0bserva en la figura 18-IE, el inicio de los smtomas marca un punto importante en la historia natural de la enfermedad. El periodo en el que la enfermedad esta presente se puede dividir en dos fases: el periodo desde que se desarrollan los signos y los smtomas hasta el resultado final (que puede ser la curaci6n, el control de la enfermedad 0 el fallecimiento) es la fase clinica de la enfermedad; el periodo comprendido entre el inicio bio16gico de la enfermedad y el desarrollo de los signos y smtomas es la fase preclinica de la enfermedad. Como se observa en las figuras 18-Ie: y D, la prevenci6n primaria, es decir, la prevenci6n del desarrollo de la enfermedad mediante la reducci6n de la exposici6n a sus agentes causales 0 mediante la inmunizaci6n, consiste en la intervenci6n antes de que se hay a desarrollado la enfermedad. La prevenci6n secundaria, es decir, la detecci6n de la enfermedad en una etapa mas precoz de 10habitual, por ejemplo, mediante cribado, se lleva a cabo durante la fase preclinica de la enfermedad, es decir, despues de que la enfermedad se haya desarrollado, pero antes de la aparici6n de signos y smtomas clinicos. La prevenci6n terciaria hace referencia al tratamiento de las personas con enfermedad clinica para prevenir las complicaciones de la enfermedad, incluido el fallecimiento del paciente. Si se quiere detectar la enfermedad antes de 10habitual mediante programas de educaci6n para la salud, se podria animar a las personas sintomaticas a que soliciten asistencia medica cuanto antes. Sin embargo, la identificaci6n de las personas que tienen la enfermedad pero que son asintomaticas plantea una gran dificultad. Este capitulo se centra en la identificaci6n de la enfermedad en las personas que aun no han desarrollado smtomas y que estan en la fase preclinica de la enfermedad. A continuaci6n, analizaremos mas en detalle la fase preclinica de la enfermedad (fig. 18-2, v. pag, 330). En algun momenta durante la fase preclinica, es posible detectar la enfermedad mediante el uso de pruebas disponibles en la actualidad (fig. 18-2A). El intervalo desde
este momenta hasta la aparici6n de signos y smtomas es la fase preclinica detectable de la enfermedad (fig. 18-2B). Cuando la enfermedad se detecta mediante cribado, el momenta del diagn6stico se adelanta a un punto anterior en la historia natural de la enfermedad. El iiempo de adelanto se define como el intervalo de tiempo que se anticipa el diagn6stico mediante el cribado y la detecci6n precoz de la enfermedad en comparaci6n con el momenta habitual del diagn6stico (fig. 18-2C). El concepto de tiempo de adelanto es inherente a la idea de cribado y de detecci6n de una enfermedad antes de 10que se diagnosticaria normalmente. Otro concepto importante en el cribado es el punto critico en la historia natural de una enfermedad ' (fig. 18-3A, v. pag, 331). Este es un punto de la historia natural antes del cual el tratamiento es mas eficaz y/0 menos dificil de administrar. Si una enfermedad es potencialmente curable, la curaci6n puede ser posible antes de este punto, pero no despues, Por ejemplo, en una mujer con cancer de mama, un punto critico seria aquel en el que la enfermedad se disemina de la mama a los ganglios linfaticos axilares. Si la enfermedad se detecta y se trata antes de ese momento, el pron6stico es mucho mejor que despues de haberse producido la diseminaci6n a los ganglios. Como se muestra en la figura 18-3B, puede haber multiples puntos criticos en la historia natural de una enfermedad. Por ejemp,lo, en la paciente con cancer de mama, urt seguncro punto critico puede ser aquel en el que la enfermedad se disemina desde los ganglios axilares a otras partes del cuerpo. El pron6stico aun es mejor cuando la enfermedad se limita a los ganglios linfaticos axilares que cuando se ha producido la diseminaci6n sistemica. El punto critico es un concepto te6rico, y en una enfermedad concreta no se suele identificar cuando se alcanza dicho punto critico. Sin embargo, es una idea fundamental en el cribado. Si no es posible identificar uno 0 mas puntos criticos en la historia natural de una enfermedad, es evidente que no hay justificaci6n para el cribado y la detecci6n precoz. La detecci6n precoz supone que existe un punto bio16gico en la historia natural de una enfermedad antes del cual el tratamiento beneficiara a una persona mas que si recibe el tratamiento despues de ese punto.
PATRON DE PROGRESION DE LA ENFERMEDAD Es de esperar que el cribado y la detecci6n temprana sean beneficiosos si se cumplen las dos suposiciones siguientes: 1. Todos 0 la mayoria de los casos clinicos de una enfermedad pasan primero por una fase preclinica detectable.
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n de los programas de cribado ANTES DEL COMIENZO DE LA ENFERMEDAD
ENFERMEDAD PRESENTE
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Fase cllnica
Ausencia de enfermedad Inicio bioloq ico de la enfermedad
Primera Diaqnostico Aplicacion aparicion de de la de slntornas enfermedad tratamiento
B Figura 18-1. A, Historia natural de una enfermedad. B, Historia natural de una enfermedad con las fases preclinica y clinica. C, Historia natural de una enfermedad con puntos para prevenm6n ~l1i:mar.ja, • secundaria y terciaria. D, Historia natural de una enfermedad con medidas especificas de prevenci6n primaria, secundaria y terdaria.
Prevencion primarla
Prevencion secundarla
Prevencion terciaria
~ po
Fase
Sano
preelinica
clfnica
+~~ ~ ~'_'=:::~:~~;::::-::~'~====::~::====... __A__
Resultado cllnico
Ausencia de enfermedad Inicio bioloq ico de la enfermedad
Primera Diaqnostico Aplicacion aparicion de de la de slntornas enfermedad tratamiento
c Eliminar las causas de la enfermedad o vacunar
Cribado, deteccion y tratamiento precoces de la enfermedad
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Sano
Fase precllnica
Tratamiento de la enfermedad cllnica para evitar el fallecimiento 0 las complicaciones
--
Fase cllnica
A ,-~; =.::==~:::!::~~===::::====~ ..... It
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Ausencia de enfermedad
o
Inicio bioloq ico de la enfermedad
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Primera Diaqnostico Aplicacion aparicion de de la de slntornas enfermedad tratamiento
Resultado cllnico
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
Sano
Fase precllnica
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE. .•
Fase cHnica
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.. Resultado ... cllnico
Ausencia de enferrnedad Inicio bioloqico de la enfermedad
Primera aparicion de slntornas
Diaqnostico Aplicacion de la de enferrnedad tratamiento
Enferrnedad detectable mediante cribado
A Fase preclinica detectable
Fase cllnica
Ausencia de enferrnedad
9 la enfermedad
enferrnedad tratamiento
slntornas
Enfermedad detectable mediante cribado
B
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TlEMPO DE ADELANTO
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' Sintomas
Inicio bioloqico de la enfermedad
Resultado
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Aplicacion Momento
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Enferrnedad detectable mediante cribado
cllnico
de
habitual del tratamiento diaqnostico
Deteccion mediante cribado y diaqnostico
c Figura 18-2. Fase preclinica de la enfermedad. A, Historia natural con un punto en el que la enfermedad es detectable mediante cribado. B, Historia natural con la fase preclinica detectable. C, Historia natural con tiempo de adelanto.
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico f\. 11
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1
Inicio Posible Cambios bioloqico prueba de deteccion J\ positiva
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Momento Resultado patoloqicos X habitual final del diaqnostico
c
B
I
I Posible prueba de deteccion positiva
en la evaluaci6n de los programas de cribado
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Momento habitual del diaqnostico
B Figura 18-3. A, Un unico punto critico en la historia natural de una enfermedad. B, Multiples puntos criticos en la historia natural de una enfermedad. (V. el texto de la pag. 328.) (Adaptada de Hutchison GB:Evaluation of preventive services. J Chronic Dis 11:497-508,1960.)
2. En ausencia de intervenci6n, todos 0 la mayoria de los casos progresan de la fase preclinica a la fase clinica. Ambas suposiciones son bastante obvias. Por ejemplo, si ninguno de los casos preclinicos progresa a una fase clinica, no hay ninguna raz6n para realizar pruelJas de cribado. Alternativamente, si ninguno de los casos clinicos pasa por una fase preclinica, no hay ninguna raz6n para llevar a cabo dichas pruebas. Por tanto, ambas suposiciones son importantes para evaluar cualquier posible beneficio del cribado. Sin embargo, ambos supuestos son cuestionables. En ciertas situaciones, la fase preclinica puede ser tan corta que es poco probable detectar la enfermedad mediante cualquier program a de cribado peri6dico. Ademas, cada vez hay mas evidencia de que se puede producir una regresi6n espontanea en algunas enfermedades; por tanto, no todos los casos preclinicos avanzan inexorablemente a una enfermedad clinica. Por ejemplo, en la figura 18-4A se muestra la progresi6n desde un cuello uterino sana al cancer de cuello uterino. Podria esperarse que la detecci6n de mas casos en el estadio in situ (no invasivo) se reflejase en una reducci6n proporcional del numero de casos que progresan a la enfermedad invasiva. Sin embargo, la evaluaci6n de los beneficios del cribado del cancer de cuello uterino se complica por el problema de que algunos casos pasan por el estadio in situ tan deprisa y la fase preclinica es tan breve que para todos los fines practices no hay etapa preclinica durante la que se pueda detectar la enfermedad mediante cribado. Ademas, los estudios de cuantificaci6n del ADN nuclear sugieren que pueden existir
anomalias intraepiteliales cervicales, bien como un estado reversible 0 bien como un precursor irreversible del cancer invasivo. Los datos tambien sugieren que algunos casos de neoplasia intraepitelial cervical detectados mediante un frotis de Papanicolaou (citologia vaginal) regresan de forma espontanea, sobre todo en las primeras etapas, pero tambien en la ultima etapa (carcinoma in situ). En un estudio, el 36% de las mujeres con anomalias en la citologia vaginal que rechazaron someterse a una intervenci6n tuvieron mas adelante citologias normales. Ademas, datos recientes sugieren que la mayoria, 0 todas, las neoplasias in situ de cuello uterino se asocian con diferentes tipos de virus del papiloma. 5610 las neoplasias asociadas con ciertos tipos de virus del papiloma progresan a un cancer invasivo, por 10que puede que nos enfrentemos a una heterogeneidad tanto del agente causal como de la enfermedad. Por tanto, mientras que el modelo simple de progresi6n desde un cuello uterino sana al cancer de cuello uterino invasivo visto en la figura 18-4A sugiere que la detecci6n precoz seguida por una intervenci6n eficaz se refleja en una reducci6n proporcional del numero de lesiones invasivas que se desarrollan posteriormente, en la figura 18-4B se muestra una representaci6n mas precisa de la historia natural. La magnitud de ambos fen6menos (la regresi6n espemta.llea y la progresi6n muy rapida) influye claramente en el grado de disminuci6n de la enfermedad invasiva que se podria esperar gracias a la detecci6n e intervenci6n precoces y, por tanto, debe tenerse en cuenta al evaluar los beneficios del cribado. Aunque estas cuestiones se han demostrado para el cancer de cuello uterino, tienen una relevancia evidente para evaluar los beneficios del cribado de muchas enfermedades.
CUELLO UTERINO SANO
A
CUELLO UTERINO SANO
CARCINOMA CANCER ~ I N -.~DE CUELLO SITU UTERINO INVASIVO
CARCINOMA IN SITU
CANCER DE CUELLO UTERINO INVASIVO
B Figura 18-4. A, Historia natural I. Progresi6n del cuello uterino B, Historia natural del cancer de extremadamente rapida y regresi6n
del cancer de cuello uterino: sana a un cancer invasivo. cuello uterino: II. Progresi6n espontanea.
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
PROBLEMAS METODOLOGICOS Cuando se van a interpretar los resultados de un estudio disenado para evaluar los beneficios del cribado, se deben tener en cuenta ciertos problemas metodol6gicos. La mayoria de los estudios de los programas de cribado que se han llevado a cabo no han sido ensayos aleatorizados, debido a las dificultades de la asignaci6n aleatoria de una poblaci6n para el cribado. Por tanto, la pregunta es: [por que no se puede analizar simplemente a un grupo de personas que han sido sometidas a cribado y comparar su mortalidad con la de un grupo de personas sin cribado (es decir, utilizar un diseno de cohortes para evaluar la eficacia del cribado)? Supongamos que comparamos una poblaci6n de personas que han sido sometidas a cribado para una enfermedad con una po blaci6n de personas que no 10 han sido. Supongamos, ademas, que se dispone de un tratamiento y se va a utilizar en quienes se detecta la enfermedad. Si se observa una mortalidad menor por la enfermedad en las personas en las que la enfermedad se identific6 mediante el cribado que en aquellas en las que la enfermedad no se ha detectado de esta manera, Lno es posible concluir que el cribado y la detecci6n precoz de la enfermedad han sido beneficiosos? A continuaci6n se comentaran algunos de los problemas metodo16gicos implicados. •
Sesgos de selecci6n Sesgo de derivaci6n (sesgo del voluntario)
A la hora de derivar una conclusi6n acerca de los beneficios del cribado, la primera pregunta que debemos plantearnos es si hubo un sesgo de selecci6n en terminos de quien se ha sometido al cribado y quien no. Nos gustaria ser capaces de asumir que quienes se sometieron al cribado ternan las mismas caracteristicas que quienes no 10hicieron. Sin embargo, hay muchas diferencias en las caracteristicas entre quienes participan en el cribado y en otros programas de salud y quienes no 10hacen. En muchos estudios se ha demostrado que los voluntarios tienen un mejor estado de salud que la poblaci6n general y que son mas propensos a cumplir las recomendaciones medicas, Si, por ejemplo, las personas cuya enfermedad tenia un mejor pron6stico desde el principio fueron derivadas para realizar el cribado 0 fueron autoseleccionadas, podria 0bservarse una mortalidad menor en el grupo del cribado, aunque la detecci6n precoz no tuviese ningun papel a la hora de mejorar el pron6stico. Por supuesto, tambien es posible que en los voluntarios se incluyan muchas personas de alto riesgo y que se presenten voluntarios para someterse al cribado porque tienen temores debido a unos antecedentes familiares positivos 0 a sus caracteristicas de estilo de vida. El problema es que no sabemos en que direcci6n podria
DE..•
Poblaci6n elegible
Cribada
FaJlecen por la
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No fallecen por la enfermedad
Sin cribado
Fallecen par la
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No fallecen par la enfermedad
Figura
18-5. Disefio de un ensayo aleatorizado sobre los beneficios del cribado.
actuar el sesgo de selecci6n y c6mo podna afectar a los resultados del estudio. El problema del sesgo de selecci6n que afecta en mayor medida a nuestra interpretaci6n de los resultados se aborda mejor realizando la comparaci6n con un estudio experimental aleatorizado en el que se procure que los dos grupos tengan perfiles pron6sticos iniciales comparables (fig. 18-5). Muestreo con sesgo de longitud (selecci6g por pron6stico) El segunEto tiI'o de W'oblema de selecci6n que surge al interpretar los resultados de una comparaci6n de un grupo sometido a cribado con otro sin cribado es un posible sesgo de selecci6n que no se relaciona con quien acude para el cribado, sino mas bien con el tipo de enfermedad que se detecta mediante dicho cribado. La pregunta es: LeI cribado identifica selectivamente los casos de la enfermedad que tienen un mejor pron6stico? Dicho de otro modo, Llos casos encontrados mediante el cribado tienen una historia natural mejor, con independencia de la precocidad con la que se inicie el tratamiento? Si el resultado de las personas en las que la enfermedad se detecta mediante cribado es mejor que el de las personas en las que no se realiza el cribado y en quienes la enfermedad se identific6 durante el curso normal de la asistencia clinic a, LPodria deberse el mejor resultado en las personas sometidas a cribado a la identificaci6n selectiva por este de personas con un mejor pron6stico? LPodria el mejor resultado no estar relacionado con el momenta en el que se establece el diagn6stico y se llevan a cabo las intervenciones terapeuticas? LC6mo podria suceder esto? Hay que recordar la historia natural de la enfermedad, con las fases clinic a y preclinica (fig. 18-IE). Sabemos que la duraci6n de la fase clinic a de la enfermedad difiere entre las distintas personas. Por ejemplo, algunos pacientes con cancer de colon fallecen poco despues del diagn6stico, mientras
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n
Historia natural corta: Fase Fase preclinica clinica
Historia natural larga:
Fase preclinica
Fase clinica
Figura 18-6. Historias naturales corta y larga de la enfermedad: relad6n de la duraci6n de la fase clinica con la durad6n de la fase preclinica.
que otros sobreviven muchos anos, Lo que parece ser la misma enfermedad puede tener una fase clinica de distinta duraci6n en diferentes personas. l Que sucede con la fase preclinica en estas personas? En realidad, la enfermedad de cada paciente tiene una sola historia natural continua, que se divide en las fases preclinica y clinica (fig. 18-6) en funci6n del momenta en el que se desarrollan los signos y smtomas. En algunas, la historia natural es Breve y en: otras es prolongada. Esto sugiere que si una persona tiene una historia natural lentamente progresiva con una fase clinica larga, la fase preclinica tam bien sera larga. Por el contrario, si una persona tiene un proceso de enfermedad rapidamente progresivo y una historia natural breve, es probable que la fase clinica sea corta, y parece razonable concluir que la fase preclinica tambien sera corta. De hecho, hay datos que apoyan la idea de que una fase clinica larga se asocia con una fase preclinica larga y que una fase clinica corta se asocia con una fase preclinica corta. Hay que recordar que nuestro prop6sito al realizar el cribado es detectar la enfermedad durante la fase preclinica, ya que durante la fase clinica el paciente es consciente del problema e, incluso sin cribado, solicitara asistencia medica para los sintomas. Si se organiza un program a de cribado puntual en una comunidad, lque grupo de pacientes es probable que se identifiquen: los que tienen una fase preclinica corta 0 una fase preclinica larga? Para responder a esta pregunta, consideremos una pequena po blaci6n que se somete a cribado para una determinada enfermedad (fig. 18-7). Como se muestra aqui, cada caso tiene una fase preclinica y una fase ;..i .~ clinica. En la figura se representa cada fase preclinica ~ con la misma longitud que su fase clinica asociada. © Los pacientes en la fase clinica se identificaran en el
de los programas
de cribado
curso habitual de asistencia medica, por 10que el prop6sito del cribado es identificar los casos en el estado presintomatico preclinico. Hay que tener en cuenta que las duraciones de las fases preclinicas de los casos representados aqui varian. Cuanto mas larga sea la fase preclinica, mas probable sera que el program a de cribado detecte el caso cuando todavia esta en la fase preclinica. Por ejemplo, si se realiza el cribado una vez al ano para una enfermedad cuya fase preclinica es de s6lo 24 horas de duraci6n, es evidente que se pasaran por alto la mayoria de los casos durante la fase preclinica. Sin embargo, si la fase preclinica es de 1 ano, los casos se identificaran durante ese periodo. El cribado tiende a identificar selectivamente aquellos casos que tienen fases preclinicas de la enfermedad mas largas. Por tanto, incluso si el tratamiento posterior no tuviese ningun efecto, el cribado aun identificaria selectivamente a las personas con una fase preclinica larga y, por ende, con una fase clinica larga (es decir, aquellas con un mejor pron6stico). Estas personas tendrian un pron6stico mejor incluso si no hubiera un program a de cribado 0 incluso si el cribado no tuviese verdaderos beneficios. Este problema puede abordarse de varias maneras. Una estrategia consiste en utilizar un diseno aleatorizado experimental en el que se procura mantener los gru120s com12arables en cuanto a las duraciones cre la rase preelinit::a detectable de la enfermedad. Sin embargo, puede que esto no sea facil, Ademas, deberia analizarse la supervivencia de todos los miembros de cada grupo (es decir, tanto los que se someten a cribado como los que no). En el grupo del cribado, se debe calcular la supervivencia de aquellos en los que la enfermedad se detecta mediante cribado y de aque110sen los que la enfermedad se detecta en el periodo entre las pruebas de cribado, los denominados casas de intervala. Se volvera sobre la importancia de los casos de intervalo mas adelante en este capitulo.
---------------------------- ~
Diciembrej
Enero ---
Fase preclinica Fase clinica
Figura 18-7. Poblaci6n hipotetica de personas con historias naturales larga y corta.
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
Sesgo de tiempo de adelanto Otro problema que surge al comparar la supervivencia de las personas sometidas a cribado con la de aquellas en las que no se realiza el cribado es un sesgo asociado con el tiem po de adelanto (descrito inicialmente en la pag, 32S e ilustrado en la fig. IS-2C). l Con cuanta antelaci6n se puede establecer el diagn6stico si la enfermedad se detecta mediante cribado en comparaci6n con el momenta habitual del diagn6stico si no se realiza el cribado? Consideremos cuatro personas con una determinada enfermedad representadas por las cuatro lineas de tiempo de la figura IS-S. La parte mas gruesa de cada linea horizontal indica la supervivencia aparente que se observa. La primera linea de tiempo (A) muestra el momenta habitual del diagn6stico y el momenta habitual del fallecimiento. La segunda linea de tiempo (B) muestra un momenta de diagn6stico mas precoz, pero el mismo momenta del fallecimiento. La supervivencia parece mejor porque el intervalo desde el diagn6stico hasta el fallecimiento es mas largo, pero el paciente no esta mejor porque el fallecimiento no se ha retrasado. La tercera linea de tiempo (C) muestra un diagn6stico precoz y un retraso del fallecimiento por la enfermedad, 10 que es claramente un beneficio para el paciente (suponiendo que la calidad de vida sea buena). Por ultimo, la cuarta linea de tiempo (D) muestra un diagn6stico mas precoz, con la subslguiente prevenci6n del fallecimiento por la enfermedad. Los beneficios que se buscan son el retraso 0 la prevenci6n del fallecimiento. Aunque en este capitulo hemos optado por centrarnos en la mortalidad, tam bien podnamos haber utilizado la morbilidad, las recidivas, la calidad de vida 0 la satisfacci6n del paciente como medidas validas de resultado.
Momento habitual del diaqnostico
Momento habitual del fallecimiento
{__ ....:----..r
A Diaqnostico mas precoz
Momento habitual del fallecimiento
B Diaqnostico mas precoz
Fallecimiento diferido
J
ci Diaqnostico mas precoz
No se produce el fallecimiento por
Di
~~--------_if-Ia-e-n-fu-r-m-e-d-a-d--
-
= Supervivencia aparente observada
Figura 18-8. A, Resultado del diagn6stico en el momenta habitual, sin cribado. B-D,Tres posibles resultados de un diagn6stico mas precoz como resultado de un programa de cribado.
Inicio biol6gico de la enfermedad
Diagn6stico Fallecimiento
y tratamiento
L--- ... J y-~-'"
2000
A
DE. .•
20082010
SUPERVIVENCIA
Detecci6n Inicio mediante cribado: biol6gico diagn6stico y del tratamiento tratamiento
l
Inicio biol6gico de la enfermedad
J
20~05~---Y-"'~---~2~010 SUPERVIVENCIA
2000
B
Fallecimiento
Detecci6n mediante cribado: diagn6stico y tratamiento
I
Momento habitual del diagn6stico y tratamiento
Fallecimiento
SESGODE
2005
2000
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TlEMPO DE
2008
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SUPERVIVIENCIA if
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SUPERVIVENCIA
Figura 18-9. A, Historia natural de un paciente con cancer de colon sin cribado. Enfermedades diagnosticadas y tratadas en 2008. B, Enfermedad detectada por cribado 3 anos antes en 2005 (tiempo de adelanto). C, Sesgo de tiempo de adelanto debido al
•
r
Tiempo de adelanto y supervivencia a cinco arios La supervivencia a cinco anos es una medida de uso frecuente del exito terapeutico, sobre todo en el tratamiento del cancer. A continuaci6n se analizara el posible efecto del tiempo de adelanto sobre la supervivencia a 5 anos aparente. En la figura IS-9A se muestra la historia natural de la enfermedad en un paciente hipotetico con cancer de colon, que fue diagnosticado en el contexto clinico habitual sin ningun tipo de cribado. La aparici6n biologica de la enfermedad fue en 2000. EI paciente advirti6 los smtomas en 200S,y se realiz6 un estudio diagn6stico que culmin6 en el diagn6stico de cancer de colon. EI paciente fue intervenido quirurgicamente en 200S,pero falleci6 de cancer de colon en 2010. Este paciente ha sobrevivido 2 anos (200S-2010)y es evidente que no es un superviviente a 5 anos, Si se utiliza la supervivencia a 5 anos como indice de exito del tratamiento, este paciente representa un fracaso del tratamiento. Ahora, consideremos 10 que Ie podria suceder a este paciente si reside en una comunidad en la que se inicia un program a de cribado (v. fig. IS-9B). Para este ejemplo hipotetico solamente, supongamos que la detecci6n precoz no proporciona en realidad ningun
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n
beneficio, es decir, la historia natural del cancer de colon no se ve afectada por la intervenci6n precoz. En este caso, el paciente se encuentra asintomatico, pero se somete a una prueba de cribado rutinaria en 2005, cuyo resultado es positivo. En 2005 se realiza la cirugia, pero el paciente fallece en 2010. EI paciente ha sobrevivido 5 anos y ahora es claramente un superviviente a 5 anos, aunque no porque la muerte se hay a retrasado, sino porque el diagn6stico se ha adelantado. Al comparar este ejemplo de cribado con el ejemplo sin cribado (v. fig. 18-9A), es evidente que el paciente no ha obtenido ningun beneficio de la detecci6n mas precoz en terminos de haber vivido mas tiempo. De hecho, el paciente puede haber salido perdiendo en terminos de calidad de vida, ya que la detecci6n mas precoz de la enfermedad mediante el cribado Ie ha proporcionado un anadido de 3 anos de postoperatorio y de otro tipo de asistencia medica y puede haberle privado de 3 anos
de los programas
de cribado
de vida normal. Este problema de una ilusi6n de una mejor supervivencia por una detecci6n mas precoz se den omina sesgo de tiempo de adelanto, como se muestra en la figura 18-9C. Por tanto, aunque no se obtenga un verdadero beneficio por la detecci6n precoz de una enfermedad, parecera que existe un beneficio asociado con el cribado, incluso si el fallecimiento no se retrasa, debido a que el diagn6stico se establece en un momento mas precoz respecto a aquel en el que se mide la supervivencia. Esto no significa que la detecci6n precoz no conlleve ningun beneficio, sino que, incluso sin ningun beneficio, el tiempo de adelanto asociado con la detecci6n temprana sugiere la aparici6n de un beneficio en forma de aumento de la supervivencia. Asi pues, el tiempo de adelanto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de las evaluaciones no aleatorizadas.
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5 anos despues del diaqnostico por cribado
Figura 18-10. A, Sesgo de tiempo de adelanto: I: supervivenda a 5 anos cuando el diagn6stico se reahza sin cribado. B, Sesgo de tiempo de adelanto: II: desplazamiento del periodo de 5 anos mediante el cribado y la detecd6n precoz (tiempo de adelanto) C, Sesgo de tiempo de adelanto: III: sesgo en el calculo de la supervivenda debido a la detecci6n precoz (Modificada de Frank JW: Occult-blood screening for colorectal carcinoma: The benefits. Am J Prev Med 1:3-9,1985.)
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
En la figura 18-10 se muestra el efecto del sesgo resultante del tiempo de adelanto sobre las estimaciones cuantitativas de la supervivencia. En la figura 18-10A se muestra una situaci6n en la que no se esta llevando a cabo ninguna actividad de cribado. Cinco anos despues del diagn6stico, la supervivencia es del 30%. Si se instaura un program a de cribado con un tiempo de adelanto de 1 ano, todo el marco temporal se desplaza hacia la izquierda (v. fig. 18-10 B). Si ahora se calcula la supervivencia a los 5 anos a partir del nuevo momenta del diagn6stico (v. fig. 18-10C), la supervivencia parece ser del 50%, pero s6lo como consecuencia del sesgo del tiempo de adelanto. El problema es que la supervivencia aparentemente mejor no se debe a que las personas sometidas al cribado vivan mas tiempo, sino mas bien a que el diagn6stico se realiza en un momenta mas precoz de la historia natural de su enfermedad. Por tanto, en cualquier comparaci6n entre la poblaci6n en la que se realiza el cribado y aquella en la que no se lleva a cabo, hay que tener en cuenta un tiempo de adelanto estimado para intentar identificar cualquier prolongaci6n de la supervivencia mas alla de la que se debe al efecto artificial del tiempo de adelanto. Si la detecci6n precoz se asocia en realidad con una mayor supervivencia, la supervivencia en el grupo en el que se realiza el cribado deberia ser maY.,OF que la del grupo control mas el tiempa de- at/dania. Hay que realizar, por tanto, una cierta estimaci6n del tiempo de adelanto para la enfermedad que se esta estudiando. Otra estrategia consiste en comparar la mortalidad por la enfermedad en todo el grupo sometido a cribado con la del grupo sin cribado en lugar de s6lo la tasa de letalidad en aquellos en los que la enfermedad se detect6 mediante cribado.
Sesgo de sobrediaqnostico Otro sesgo potencial es el de sobrediagn6stico. En ocasiones, las personas que inician un program a de cribado tienen un entusiasmo casi ilimitado por el mismo. Incluso los citopat6logos que leen las citologtas vaginales para el cancer de cuello uterino pueden llegar a mostrar tal entusiasmo que pueden tender a hacer una sobrelectura de los mismos (es decir, a hacer diagn6sticos falsos positivos). Si se realiza una sobrelectura, algunas mujeres sanas se incluiran en el grupo donde el frotis de Papanicolaou se considera positivo. Por tanto, el grupo pato16gico se diluira con mujeres que no tienen cancer. Si las personas sanas del grupo de cribado tienen una mayor probabilidad de ser diagnosticadas err6neamente como positivas que las personas sanas del grupo sin cribado (es decir, clasificadas como pacientes con cancer cuando en realidad no
10 son), se podna obtener una impresi6n falsa de unas mayores tasas de detecci6n y diagn6stico del cancer en estadio precoz como resultado del cribado. Ademas, dado que muchas de las personas con un diagn6stico de cancer en el grupo de cribado en realidad no tendrian cancer y, por tanto, su supervivencia seria buena, los resultados representarian una estimaci6n exagerada de la supervivencia despues del cribado de personas que se cree que tienen cancer, 10que da lugar a la conclusi6n err6nea de que se ha demostrado que el cribado mejora la supervivencia de los pacientes con cancer en esta poblaci6n. El posible imp acto cuantitativo del sobrediagn6stico secundario al cribado se demuestra en el ejemplo hipotetico ilustrado en la figura 18-11. En la figura 18-11Ase muestra la situaci6n 1, en la que no se realiza cribado. En esta situaci6n, 1.000 pacientes con cancer de pulm6n clinico son seguidos durante 10 anos, En ese momento, 900 personas han fallecido y 100 estan vivas. Por tanto, la supervivencia a los 10 anos para los 1.000 pacientes es de 10/1.000, es decir, del 10%. En la figura 18-1 IE se muestra la situaci6n 2, en la que el cribado da lugar a un sobrediagn6stico. En esta situaci6n, 4.000 personas tienen un resultado positivo en el cribado del cancer de pulm6n. De elIas, 1.000 son los mismos pacientes con cancer de .Qulm6nclinico vistos en la figura 18-11 A, Ylos otros 3.000 son personas que no tienen cancer de pulm6n, pero que son sobrediagnosticadas por la prueba de cribado como positivas para el cancer de pulm6n (falsos positivos). Despues de 10 anos, estas 3.000 personas aun estan vivas, al igual que las 100 personas que ternan cancer de pulm6n clinico y que sobrevivieron, como se muestraen la figura 18-11A. El resultado es que, de las 4.000 personas con un cribado positivo inicialmente, 3.100 han sobrevivido durante 10 anos, Como se muestra en la comparaci6n de las situaciones 1 y 2 en la figura 18-11e, la supervivencia a 10 anos en la situaci6n 2 es ahora del 78% frente al 10% en la situaci6n 1 en la poblaci6n original de 1.000 pacientes que ternan cancer de pulm6n clinico. Sin embargo, la supervivencia aparentemente «mejor» que se observa en la situaci6n 2 se debe por completo a la inclusi6n de 3.000 personas que no ternan cancer de pulm6n, pero que se han sobrediagnosticado por el cribado. Este es un ejemplo de sesgo de clasificaci6n err6nea, como se describi6 en el capitulo 15. En este ejemplo, 3.000 personas sin cancer de pulm6n han sido clasificadas err6neamente por la prueba de cribado como pacientes con cancer de pulm6n. Es esencial, por tanto, que, en estos estudios de supervivencia, el proceso de diagn6stico este rigurosamente estandarizado para minimizar el problema potencial del sobrediagn6stico.
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n de los programas de cribado SITUACION 2 (CON CRIBADO)
SITUACION 1 (SIN CRIBADO)
4.000 PERSONAS CON CRIBADO POSITIVO
4.000 PERSONAS CON CRIBADO POSITIVO
--
-
LasAU)OOipersonasque fueron "'" /SOBREDIAGNOSTICADAS
3.000 personas fueron SOBREDIAGNOSTICADAS
10 ANOS
(FALSOS POSITIVOS)
POSITIVOS) estan vivas
~OS
..
\
r
1.000 personas con cancer de pulm6n clfnico (VERDADEROS POSITIVOS)
10 ANOS
900 de las 1.000 personas han fallecido
~-~-~-~-~-ts, ...------
DESPUES
1.000 personas con cancer de pulm6n clfnico
...
(VERDADEROS POSITIVOS)
100 DE LAS 1.000 ESTAN VIVAS
900 de las 1.000 personas han fallecido
@)DE LAS 1.000 AESTAN VIVAS
-
Supervivencia a 10 alios :::::
I
~
,
Supervivencia a 10 alios
10/1.000= 10%
3.100/4.000
A
= 78%
=
B SITUACION 1 (SIN CRIBADO' 1.000 personas con cancer de pulm6n clinico (VERDADEROS POSITIVOS)
10ANOS
......
DESPUES
900 de las 1.000 personas han fallecido
1(>0 DE LAS 1.000 PERSONAS ESTANVIVAS
Supervivencia a 10 alios 100/1.000
=
=
10%
4.000 PERSONAS CON CRIBADO SITUACION 2 4.000 PERSONAS CON CRIBADO POSITIVO PARA pA~eE.R D~}~~I::Mel'4"(GON~-nVo &~%~CANCERfE PULMON CRIBADOl ~' 3.000 personas fueron SOBREDIAGNOSTICADAS (FALSOS POSITIVOS)
Las(LOOg)personasque fueron SOBREDIAGNOSTICADAS (FALSOS POSITIVOS) estan vivas
10ANOS r
1.000 personas con cancer de pulm6n clfnico (VERDADEROS POSITIVOS)
DESPUES
,-
(JOQ)DELAS 1.00CTPERSONAS ESTAN VIVAS
c Figura 18-11. Impacto del
900 de las 1.000 personas han fallecido
Supervivencia a 10 alios 3.100/4.000
= 78%
=
sobrediaqnosticodebido al cribado sobre la estirnacionde la supervivencia.('I. la descripcion en el
texto en el apartado «Sesgo de sobrediagnostico», pag. 337.) A, Situacion 1. Supervivencia sin cribado. B, Situacion 2. El cribado causa un sobrediagnostico: supervivencia a los 10 afios. C, Comparacion de la supervivencia a los 10 afios entre la situacion 1 y la situacion 2. (Adaptada de Welch HG, Woloshin S, Schwartz LM: Overstating the evidence for lung cancer screening: The International Early Lung Cancer Action Program [I-ELCAP] study. Arch Intern Med 167:2289-2295,2007.)
DISENOS DE ESTUDIO PARA LA EVALUACION DEL CRIBADO: ESTUDIOS NO ALEATORIZADOS Y ALEATORIZADOS
lo g
Estudios no aleatorizados
Al comentar los problemas metodol6gicos implicados ~ en los estudios no aleatorizados del cribado, se han ;....; .~ descrito esencialmente estudios observacionales de personas que han sido sometidas a cribado y de otras © que no, es decir, un disefio de cohortes (fig. 18-12). "0
£
En los ultimos afios se ha prestado cada vez mas atenci6n al disefio de casos y controles como metodo para evaluar la eficacia del cribado (fig. 18-13). En este disefio, los «casos» son las personas con enfermedad avanzada (el tipo de enfermedad que se espera evitar mediante cribado). Se han realizado varias propuestas para escoger los controles apropiados para este tipo de estudio. Esta claro que deben ser «no casos», es decir, personas que no tienen enfermedad avanzada. Aunque los «controles» que se usaron en los primeros estudios
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO Nunca se ha sometido a cribado
Cribado en el pas ado
Poblaci6n definida
Cribado en el pasado
DE ..• Nunca se ha sometido a cribado
7s::
Sin asignaci6n aleatoria -;7
<,,
/'
Cribado
Enfermedad avanzada
Sin cribado
Figura 18-13. Disefio de un estudio de casos y controles sobre los beneficios del cribado.
I
~~
~~
Fallecen por la enfermedad
No fallecen por la enfermedad
Fallecen por la enfermedad
Controles
No fallecen por la enfermedad
estas mujeres acudieron al menos a una de las tres ex-
Figura 18-12. Disefio de un estudio de cohortes no aleato-
ploraciones
rizado sobre los beneficios del cribado.
cribado consisti6 en una exploraci6n
de casos y controles personas
para
evaluar
con la enfermedad
la actualidad
muchos
seleccionadas
de la poblaci6n
el crib ado fueron
en una etapa precoz,
autores
creen
que las personas
de la que se derivan los
casos son mejores controles. A continuaci6n, mina la prevalencia
en
de antecedentes
se deter-
de cribado
tanto
anuales de cribado que se les ofrecieron. El
y anamnesis.
Las mujeres
la
medica
asistencia
Se han publicado estudio;
a continuaci6n
antecedentes
mayor
prevalencia
de
s6lo algunos
de
mientos por cancer de mama y las tasas de mortalidad tanto en el grupo de estudio (mujeres a quienes se les pues de 5 afios de seguimiento.
una
de este excelente
En la figura 18-15 se muestra el numero de falleci-
se considera una «exposicion». encontrar
articulos
program a prepago.
los resultados.
ofreci6 la mamografia)
seria de esperar
del
analizaremos
en los casos como en los controles, por 10 que el cribado Si el cribado es eficaz,
del grupo control recibieron
habitual
muchos
fisica, mamografia
Observese
como en el grupo control des-
que los datos del grupo de estudio in-
de cribado entre los controles que entre las
personas con enfermedad
avanzada, y se puede calcular
el odds eficaz.
planificado en ensayos aleatorizados. En ese contexto, se sefialo que el procedimiento
datos fue analizar de acuerdo con la asignaci6n aleato-
Estudios aleatorizados En este tipo de estudio, una poblaci6n forma aleatoria,
estandar de analisis de los
se distribuye de
la mitad para someterse
al crib ado y
ria original,
estrategia
denominada
«por
intenci6n
de
tratar». Eso es precisamente 10 que se hizo aqui. Una vez
la otra mitad no. Este tipo de estudio es dificil de orga-
que una mujer se asignaba de forma aleatoria para la
nizar y de llevar a cabo. Quizas el ensayo aleatorizado
realizaci6n de la mamografia, se mantenia en ese grupo
mas conocido sobre el crib ado sea el ensayo del cribado de cancer de mama mediante mamografia a cabo en el Health
Insurance
que se llev6
Plan (HIP) de Nueva
Incluidas en el HIP- 62.000
York". Shapiro y cois, realizaron un ensayo aleatorizado en mujeres inscritas en el program a prepago HIP. Este
~
Asignacion
estudio se ha convertido en un clasico de la literatura al presentar
una evaluaci6n
mediante
un
disefio
de los beneficios
de ensayo
~
aleatoria
del cribado
aleatorizado,
y
sirve
como modelo para futuros estudios de este tipo.
Cribado, incluida mamografia -31.000
Asistencia habitual -31.000
El estudio se inici6 en 1963. Fue disefiado para determinar
si el cribado
peri6dico
mediante
exploraci6n
fisica y mamografia reducia la mortalidad por cancer de mama en mujeres de 40-64 aiios. Alrededor
Sin cancer de mama
Cancer de mama
Sin cancer de mama
de 62.000
mujeres se asignaron de forma aleatoria a un grupo de estudio y a un grupo control, de alrededor
Cancer de mama
Compararla mortalidad
de 3l.000
personas cada uno (fig. 18-14). A las mujeres del grupo de estudio se les ofreci6 la posibilidad de realizar las exploraciones de crib ado; el 65% de las mujeres acudieron para la primera exploraci6n, y se les ofrecieron exploraciones adicionales a intervalos anuales. La mayoria de
Figura 18-14. Disefio del ensayo controlado aleatorizado del Health Insurance Plan (HIP) que comenzo en 1963 para estudiar la eficacia del crib ado mamografico. (Datos de Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L (eds.): Periodic Screening for Breast Cancer: The Health Insurance Plan Project and Its Sequelae, 1963-1986. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1988.)
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
Figura 18-15. Numero de muertes por cancer de mama y mortalidad por cancer de mama en los gmpos control y de estudio; 5 afios de seguimiento despues de la inclusion en el estudio. Los datos del gmpo de estudio incluyen las muertes de las mujeres sometidas a crib ado y de las que rechazaron el cribado. (Datos de Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Selection, follow-up, and analysis m the Health Insurance Plan Study: A randomized trial with breast cancer screenmg. Natl Cancer Inst Monogr 67:65-74,1985.)
en la evaluaci6n de los programas de cribado
70
··5
Numeros
Tasas 4,1
60 U)
.,Q.
,1'
50
E
40
')
J;:,.40
2
S CD
-030 ~) E 20 '::::I Z 10
o
---L--_J-O
Control
Estudio
para los fines del analisis, inc1uso Sl posteriormente rechazaba el cribado. Se observa que las muertes por cancer de mama son mucho mas elevadas en el grupo control que en el grupo de estudio. En la figura 18-16 se muestra la letalidad a 5 afios de las mujeres que desarrollaron cancer de mama en ambos grupos. La letalidad en el grupo control fue del 40%. En el grupo de estudio total (mujeres que fueron asignadas de forma aleatoria para la rea~z~ot6~ de lfn.fl; mamografia, con independencia de si se sometian en realidad 0 no al cribado), la letalidad fue del 29%. Shapiro y cois, dividieron a continuaci6n este grupo en las que se sometieron al cribado y las que 10 rechazaron. En las que rechazaron el cribado, la letalidad fue del 35% y en las que 10 aceptaron, del 23%. Shapiro y cois, compararon despues la supervivencia en mujeres cuyo cancer de mama se detect6 en la exploraci6n de cribado con la de las mujeres cuyo cancer de mama se diagnostic6 entre las exploraciones de cribado (es decir, en quienes no se detect6 cancer de mama en el cribado y que, antes de la siguiente exploraci6n un
Figura 18-16. Letalidad a los cinco afios en pacientes con cancer de mama. La letalidad en las mujeres en las que el tumor se detecto mediante el cribado presenta un tiempo de adelanto de 1 afio. (Datos de Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Ten- to l4-year effect of screening on breast cancer mortality. J Natl Cancer Inst 69:349-355, 1982.)
45%, g* 40% ~ 35% 530% , B 25% 11 20%
Estudio
afio despues, desarrollaron sintomas que llevaron al diagn6stico de cancer de mama). Si el cancer habia sido detectado por mamografia, la letalidad era tan s6lo del 13%. Sin embargo, si el cancer de mama era un caso de intervalo, es decir, diagnosticado entre las exploraciones, la letalidad era del 38%. l,Que podria explicar esta diferencia de letalidad? La explicaci6n mas probable es que la enfermedad diagnosticada entre las era rapidamamografica peri6dica, pero se identific6 antes de la siguiente exploraci6n programada peri6dicamente un afio despues porque era muy agresivo. Estas observaciones tambien respaldan el concepto comentado anteriormente en este capitulo segun el cual es probable que una fase c1inica larga se asocie con una fase prec1inica larga. Las mujeres en las que se detectaron signos de cancer en el cribado tenian una fase prec1inica larga y una letalidad de s6lo el 13%, 10 que indica tambien una fase c1inica larga. Las mujeres que habian tenido mamografias normales y
Grupo de estudio
40%
38%
35% 29% 23% 13%
~ 15% ~ 10% ~ 5% 0%
Control
+-"'--_----L_+_
Grupo Total del Rechazaron Total con Detecci6n Detecci6n control estudio el cribado cribado debida NOdebida al cribado al cribado
CRIBADO
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO 120
o o ~
96
100
11)
°0
Figura 18-17. Mortalidad por todas las causas excepto el cancer de mama por 10.000 personas-afios, Health Insurance Plan (HIP). (Datos de Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Selection, follow-up, and analysis in the Health Insurance Plan Study: A randomized trial with breast cancer screening. Natl Cancer Inst Monogr 67:65-74,1985.)
DE ..•
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5 cp
78
75
80
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~s 60 ~~ ~~
40
:!!
20
o
o +-....._ __
...._-,-
cnbaco
Grupo control Totalde~estudio
Rechazaron el crlbado
ESTUDIO
cuya la
enfermedad
siguiente
se manifesto
exploracion
c1inicamente
tuvieron
corta y, dada la elevada
una
letalidad
antes
fase
de
prec1inica
del grupo, tambien
presentaron una fase c1inica corta. En la figura
18-17 se muestran
los fallecimientos
mujeres peor
afroamericanas
pronostico
analizan
y
que las
las curvas
las
hispanas
de raza blanca.
tenian
un
Cuando
se
de las muj eres de raza blanca de estudio
de mujeres
y
afroamericanas
del grupo
que
se sometieron
a crib ado (y que, por tanto, no tenian
por causas distintas al cancer de mama en ambos gru-
diferencias de acceso a la asistencia
pos a 10 largo de 5 aiios. La mortalidad
la asistencia, pues el cribado se llevo a cabo segun un
fue mucho
mayor en las mujeres que no acudieron para realizarse el
program a
cribado que en las que si 10 hicieron.
una
el cribado
solo estaba
dirigido
Debido
al cancer
a que
de mama,
l.por que las que acudieron para el cribado y las que no 10 hicieron presentaban tasas de mortalidad dipor causas distintas al cancer
ferentes
de mama?
La
predeterminado)
superposicion
practicamente fuerza
que
no
racial de supervivencia observarse
habia
en el diagnostico y el tratamiento.
niveles
mico y otros factores). que la comparacion participantes
educativo
entre los participantes
no es una estrategia
realizar
aplicacion interesante
y los no
del estudio HIP,
0
de estos datos llevada a cabo por
rh
mencionar
Shapiro y cois. 5. En la figura 18-18 se muestra que, en Estados Unidos,
0
...0
y
la supervivencia
afroamericanas,
con
el
la
con
diferencia que suele del
consiguiente
retraso
relativa a 5 afios en
pacientes con cancer de mama es mejor en mujeres de raza blanca que en afroamericanas.
68
70
valida a la hora de
digresion
sugiere
de
una
una
curvas:
socioecono-
Esta es otra demostracion
evaluar un program a de salud. Antes de abandonar la exposicion podriamos
y
eliminado
dos
cancer de mama se debe en realidad a un menor acceso
muchos aspectos de quienes no 10 hacen: en su estado actitudes,
Esto
observa
entre las razas en cuanto al pronostico
personas
salud,
las
de
se
y que la diferencia
respuesta es, sin duda, por el sesgo del voluntario _,Qa observacion bien documentada de que las· personas que participan en los program as de salud difieren en de
de
diferencia.
el cribado
de utilizacion
18-19B),
(fig.
considerable hay
0
60
or-
o,
49'
50
0
iC tr:! ID
4'0'
I
m tr:! ·0 3Q C Q)
Se ha planteado la cuestion de
Sl
esto se debe a una
diferencia de la biologia de la enfermedad razas
0
a una diferencia
del acceso a la asistencia
salud entre las personas 10 que puede
tratamiento
de la enfermedad
mamografia para
abordar
esta
retrasar
el diagnostico
en estas ultimas.
que el ensayo aleatorizado
ofrecia
de
de raza blanca y las afroa-
mericanas,
y cois, advirtieron
entre ambas
una cuestion.
oportunidad Los
resultados
Shapiro comun
se mues-
tran en la figura 18-19. Si se analizan primero solo las curvas de supervivencia
para las mujeres de raza blan-
ca y afroamericanas
del grupo
control
(fig.
los datos concuerdan
con los de la figura
... C1)
20
a..
::s
V'I
10
y el
sobre la
poco
> .s;
18-19A), 18-18: las
0 Afroamericanas
Blancas Raza
Figura 18-18. Tasas de supervivencia relativa a cinco afios, por raza, en mujeres con cancer de mama diagnosticadas en 1964-1973 (program a SEER). (Datos de Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Prospects for eliminating racial differences in breast cancer survival rates. Am J Public Health 72:1142-1145,1982.)
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico en la evaluaci6n de los programas de cribado 10 . 100
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control raza blanca
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control, raza blanca
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control, raza no blanca (34)
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control, raza no blanca (34)
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estudio, raza no blanca (47)
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estudio, raza blanca (256)
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170
I
en
10
10
'i ;; ----------------- 1----- 1----- 1----- 1----- 1----- 1----- 1 123456789
A
"iiiiii----------------------------------------------------------1----------1---------1---------1
123456709
10 Aiios de seguimiento
0 Aiios de seguimiento
9
Figura 18-19. A, Tasas de supervivencia de los casos acumulada, primeros 10 afios despues del diagnostico por raza, grupos control del Health Insurance Plan (HIP). B, Tasas de supervivencia de los casos acumulada, primeros 10 afios despues del diagnostico por raza, grupos de estudio y control del Health Insurance Plan (HIP). (De Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Prospects for eliminating racial differences in breast cancer survival rates. Am J Public Health 72:1142-1145,1982.)
Otros ejemplos de estudios que evaluan elcribado •
en el
Mamografia para mujeres de 40-49 enos En los ultimos
afios ha habido una gran controversia
tudio de Shapiro, asi como de otros estudios, establecie-
cia observada
ron el beneficio de las mamografias
persistira y si representa
debe recomendarse
universal-
peri6dicas para las
aiios. Sin embargo, la interpretaci6n
hora de interpretar los resultados de los ensayos aleato-
complica,
rizados llevados a cabo en varias poblaciones
durante 10 afios
problemas.
Aunque
diferentes
la reducci6n
de la
en las mujeres de 40-49 afios que se hacen anuales
se ha estimado
en un
17%
'
los
.......I
I-<
fueron disefiados especificamente para evaluar los posibles beneficios en este grupo de edad. Por otra parte, muchos de los ensayos reclutaron a mujeres de 45-49 ahos, 10 que sugiere la posibilidad de que, aunque se
..Q.
observaron beneficios, podrian deberse a mamografias
*
realizadas en mujeres de 50 afios
~
'! '~)H
£
porque
las mujeres 0
en realidad
beneficio
son menos claros para las muj eres de 40-49 aiios. A la
~datos disponibles suelen proceder de estudios que no
I
un verdadero
mujeres que se han realizado mamografias
. mamografias
~
en las curvas de mortalidad
mujeres a partir de los 50 aiios. Sin embargo, los datos
mortalidad
t
durante al
mente para las mujeres de 40-49 aiios. Los datos del es-
surgen muchos
f
en la mortalidad
menos 11-12 afios despues de la inclusi6n. Se necesitara un mayor seguimiento para determinar si la divergen-
sobre si la mamografia
G
sugieren ninguna diferencia
en las
a los 40-49
de estas curvas se
que han
sido
seguidas
mas en estos estudios han superado
los 50 afios de edad. Por tanto, aunque la mortalidad en las mujeres sometidas 11 afios, puede
a cribado declina despues de
que cualquier
deba a las mamografias
beneficio
observado
se
despues
de
que se realizaron
los 50 afios en lugar de a las mamografias los 40-49 aiios. El seguimiento que participaron
efectuadas a
posterior de las mujeres
en muchos de estos estudios, y en es-
tudios recien iniciados
que estan incluyendo
a mujeres
de 40-49 afios, puede ayudar a aclarar estas cuestiones.
mayores.
En 1997, los National Institutes of Health crearon un
Un problema relacionado se ilustra en la fi-
panel de consenso para revisar la evidencia cientifica de
gura 18-20. Cuando se compara la mortalidad a 10
los beneficios de la mamografia en las mujeres de 40-49
largo del tiempo en las mujeres a partir de 50 ahos en las que se realiza el crib ado yen las que no (fig. 18-20A), las
aiios. El panel concluy6 que los datos disponibles no justificaban una recomendaci6n universal de la mamo-
curvas de mortalidad divergen alrededor de unos 4 afios
grafia para todas las mujeres de 40-49 aiios. El panel
0
despues de la inclusi6n, de modo que el grupo de mamografia muestra una menor mortalidad que persiste
recomend6
que cada mujer debe decidir por si misma
si realizarse la mamograflas. Su decisi6n puede basarse
Secci6n 3 APLICACION
,III 0
.
4,5
,III
4
,Ill
f,Ill 0. 0 0
C!
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ..•
5
il:: 'Ill
:e:: ,0
DE LA EPIDEMIOLOGiA
3,5 3 2,5
345
2
1
A
6
7
8
9
10
Tiempo (afios)
Tiempo (anos)
B
Figura 18-20. Mortalidad acumulada por cancer de mama en las mujeres en las que se realizo crib ado y en las que no de 50-69 afios (A) y de 40-49 afios (B) .• = con cribado; 0 = sin cribado. (De Kerlikowske K: Efficacy of screening mammography among women aged 40 to 49 years and 50 to 69 years: Comparison of relative and absolute benefit. Natl Cancer Inst Monogr 22:79-86,1997. A, Adaptada de Tabar L, Fagerberg G, Duffy SW, et al: Update of the Swedish two-county program of mammographic screening for breast cancer. Radiol Clin North Am 30: 187-210, 1992. B, Adaptada de Nystrom L, Rutqvist LE, Wall S, et al: Breast cancer screening with mammography: Overview of Swedish randomized trials. Lancet 341:973-978,1993.)
no s610 en un analisis objetivo de la evidencia cientifica
influyan en la decisi6n de la mujer sobre si debe hacerse
y la evaluaci6n
o no una mamografia.
duales,
de sus antecedentes
sino tambien
en c6mo
cada riesgo y beneficio
medicos
ella percibe
potencial,
en la evaluaci6n
y sopesa
el valor que otorga
a cada uno y c6mo maneja la incertidumbre. implicadas
indivi-
deberia tener acceso a la mejor informaci6n
pertinente
posible sobre los beneficios y los riesgos, presentada de forma comprensible y utilizable. dida de los conocimientos dicos; un problema muchos
medicos
de las estadisticas
no
en gran me-
y la sofisticaci6n de sus me-
importante tienen
rechazadas
por
que era el organismo
el
National
del panel
Cancer
que habia solicitado
Institute,
inicialmente
Dada tanto
de la evidencia, una mujer
La mayoria de las muj eres dependeran
fueron
Las recomendaciones
en este sentido es que conocimientos
suficientes
de crib ado del cancer para prop or-
politicas
en ese momenta
a favor de la realizaci6n
de
mamografias en muj eres de 40-49 aiios. La controversia sobre la mamografia aument6 aun mas con la publicaci6n en 2001 de una revisi6n de Olsen
y Gotzsche
por los investigadores
estaban las preocupa-
ciones acerca de la posible deficiencia aleatoria,
que respaldaba
a cualquier edad". Entre las cuestiones
la mamografia planteadas
sobre la evidencia
la posible
de la asignacion
falta de fiabilidad
de la evalua-
cionar el apoyo que necesitan las mujeres y sus familias
ci6n de la causa del fallecimiento, su constataci6n de que,
a la hora
los resultados,
en algunos ensayos, las exclusiones de las mujeres de los
y validez de los estudios sobre las mamo-
estudios se llevaron a cabo despues de haber realizado
de analizar
conclusiones
cuidadosamente
grafias en mujeres de 40-49 aiios. Un estudio reciente de
la asignaci6n
Wegwarth y cois, present6 los resultados de una encues-
preexistente
ta nacional
de crib ado, asi como el hecho de que en los dos mejores
realizada
a medicos
de atenci6n
primaria
en Estados Unidos; se observ6 que la mayoria de ellos interpretaron
por error la mejora de la supervivencia
y
aleatoria
y que las mujeres
fueron excluidas unicamente
con cancer
de los grupos
ensayos no encontraron ningun beneficio. Un editorial acompafiante en la edici6n de la revista
el aumento de la detecci6n con el crib ado como prueba
Lanceteii el que se public6 la revisi6n concluy6 dicien-
de que dicho cribado
do 10 siguiente:
correctamente un
estudio
que
salva vidas. Pocos reconocieron
la reducci6n
aleatorizado
de la mortalidad
constituye
una
evidencia
«En la actualidad,
en
evidencia
del
gran escala que apoye los program as de mamografias
beneficio del cribado".
fiable procedente
afiadio que, para las mujeres
mentos planteados
de 40-49 afios que deciden realizarse una mamografia,
conclusi6n
los costes de las mamografias
grafia era correcto!".
por terceros pagadores para
de ensayos
aleatorizados
a
de cribadox". Un articulo de 2004 contradijo los argu-
EI panel de consenso
nes sanitarias
no existe ninguna
deben ser reembolsados
0 cubiertos por las organizacio-
que los obstaculos
financieros
no
por Olsen y Gotzsche y lleg6 a la
de que el consenso previo sobre la mamo-
Sin embargo, la controversia
se mantiene activa. En
2002, el Grupo de Trabajo de los Servicios Preventivos
Capitulo
18 Enfoque epidemiol6gico
de EE.UU. revis6 la evidencia y recomend6
en la evaluaci6n
la mamo-
de los programas
suponer
de cribado
que se ha obtenido una evidencia
abrumado-
grafia de cribado cada 1-2 afios para las mujeres a partir
ra de su eficacia en la reducci6n
de 40 afios de edad. Utilizando
cancer de cuello uteri no invasivo. Por de sgraci a, nunca
una versi6n
anterior
de la metodologia que se describe en el capitulo 14, clasificaron la evidencia a favor como «regular» en una
se ha realizado
un
ensayo
de la mortalidad
por
control ado y aleatorizado
disefiado de forma adecuada sobre el crib ado del cancer de cuello uteri no y es probable
que nunca se realice,
escala de «buena», «regular» 0 «mala»!'. En 2009, este Grupo de Trabajo volvi6 a revisar la cuesti6n de la
porque se ha aceptado que este cribado es eficaz, tanto
mamografia
por las autoridades
para muj eres de 40-49 afios y recomend6
sanitarias como por la opini6n pu-
que las mujeres de 50-74 afios deberian realizarse una
blica. Esta
mamografia de cribado cada 2 aiios. Sin embargo, tambien llegaron a la siguiente conclusi6n: «Para la
recursos que se han invertido en todo el mundo en el
mamografia
de cribado
bienal
en mujeres
afios, existe una certeza moderada
es increible,
dados los inmensos
cribado del cancer de cuello uterino.
de 40-49
de que el beneficio
situaci6n
En este momento, sayo
aleatorizado
no seria etico realizar
sobre
el frotis
un en-
de Papanicolaou,
neto es pequefio». El Grupo de Trabajo dio a su reco-
pesar de la falta de evidencia
mendaci6n un grado «C» y sefialo que esta calificaci6n
a su eficacia. En ausencia de ensayos aleatorizados,
es una recomendaci6n
han
de las mujeres
en contra del cribado
rutinario
de 40-49 aiios. Afiadieron 10 siguiente:
«El Grupo de Trabajo fomenta individualizada
e informada
la tom a de decisiones
sobre
el momenta
en el
que iniciar el cribado mamografico (a que edad)>>12. directrices
de 40-49 tematica
sobre
la mamografia
afios basadas que
evalu6
potenciales'v':'.
para
en una extensa
los
beneficios
El grupo concluy6
y
mujeres
revisi6n los
varias
sis-
perjuicios
que la evidencia
de
beneficio neto es menos clara para las mujeres de 40-49
estrategias
en cuanto
alternativas.
el disefio mas frecuente
para la evaluaci6n
comparar
y
la
incidencia
mortalidad
en
se
Tal
vez
haya sido poblaciones
con diferentes tasas de cribado. Una segunda estrategia ha consistido
En 2007, el American College of Physicians public6 nuevas
utilizado
concluyente
a
tiempo
en analizar
de las tasas
los cambios
a 10 largo del
de diagn6stico
situ. Una tercera estrategia
de carcinoma
in
ha sido la de los estudios
de casos y controles en los que las mujeres con cancer invasrvo
del cuello uteri no se comparan
con las mu-
jeres del grupo control y se analiza la frecuencia de las pruebas
de
Papanicolaou
previas
en
ambos
grupos.
afios que para las de 50-59 afios y- gue la mamogmfia anteriormente que la evidencia
respalde una recomendaci6n
En 2011, el National
Health
public6
sus directrices,
muj eres
de 47-73
se recomienda
se realicen
una
que las
mamografia
o
-0 ~
entre los partidarios
y los
a cancer
tadio in situ se traduciria
de los expertos
estimaciones
satisfagan
de metodologia
a todo el mundo. Los pro-
y de interpretaci6n
son com-
vidas
dumbre
invasivo,
por 10 que la
salvadas,
en un numero
aunque
optimistas.
sea
Gran
detecci6n
otros ensayos a gran escala. Tales ensayos son dificiles
inicialmente
y costosos de iniciar y de llevar a cabo. Ademas, debido
bien disefiado. Esta observaci6n
al tiempo
en Estados
necesario
para su realizaci6n,
estos ensayos
no se realiz6 Unidos,
normas
tados a menudo no reflejan los avances mas recientes
farmaco16gicos
en la tecnologia
conjunto
Sin embargo,
debido
a
antes
que gran parte de los datos son equivocos y motivo de
tecnologias
controversia,
farmaco
es muy probable que el progreso provenga para la detecci6n
del cancer
que
muchas
la
incerti-
con respecto
se
ensayo
a la
0
nuevos
mediante
en
pias opciones
cribado 0 de otro tipo.
introducir
Estados
ensayos
antes
un conjunto nuevos
que, de
agentes
pero se usa otro
estrictas
program as
autorizaria
aleatorizado
pone de relieve
autoricen
menos
dificultad de la toma de decisiones respecto a sus pro-
de
ningun
para su uso humano,
de normas se
evaluaci6n
de
dos, pero, por desgracia,
dadas las grandes
que
de
se debe cumplir
de mama. Mientras tanto, se deja a las mujeres con la sobre la mamografia,
parte
considerable
del cancer de cuello uteri no se debe a que
tambien se yen limitados por el hecho de que los resulmamografica.
menor
a la que nos enfrentamos
plejos y es probable que no se puedan resolver mediante
para
de
las nuevas
salud. Unidos
controlados
Ningun SIll
una
aleatoriza-
no se requiere tal evaluaci6n
program as
y
procedimientos
de
incertidumbres presentes en la evidencia disponible.
Cribado del neuroblastoma
;....; (\)
progresan
de
de las nuevas tecnologias
o
indica que
muchos 0 la mayoria de los carcinomas in situ proba-
criticos continua, y no es probable que las declaraciones blemas
la evidencia
detecci6n precoz del cancer de cuello uteri no en el es-
Por tanto, la controversia
's. o
A pesar de estas reservas, blemente
cada 3 afios'>.
ta
en este capitulo.
Service de Reino Unido
donde
afios
general».
.~
Cribado del cancer de cuello uterino
Algunos de los problemas que acaban de comentarse
GJ'"
Quizas la prueba de cribado para el cancer que mas se
encuentran
© utiliza
sea el frotis de Papanicolaou.
Por tanto,
es de
en el cribado del neuroblastoma,
se
un tumor
que aparece en nifios de corta edad. Tuchman y cois.
Secci6n 3 APLICACION esbozaron
la justificacion
blastoma':':
DE LA EPIDEMIOLOGiA
para el cribado
del neuro-
ha mejorado
poco en las
1) EI resultado
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO buen
pronostico
incluso
sin tratamiento.
ultimas decadas. 2) Se sabe que el pronostico es mejor
el cribado
en los nifios que manifiestan
menos malignos,
la enfermedad
antes del
de la enfermedad
tienen un pronostico
Asi pues,
peor
que los de los estadios precoces. 4) Mas del 90% de los
los
nifios que
hecho,
toma
presentan
ex cretan
catecolaminas
sintomas
cantidades
clinicos
de neuroblas-
de 10 normal
mayores
en la orina. 5) Estos metabolitos
detecte
del
de
dos
cois.'?
se muestran lizado
un
neuroblastoma.
significativo
Los
porcentaj es
de
de 1 afio en los que se detecto Sapporo,
antes y despues
una
compararon
ciudad
con
de Hokkaido,
datos
donde
no
de cribado. Despues un
mayor
nifios
se
de nacimientos se
establecio
datos del
un
se
program a
blastoma. una
Ahora
enfermedad
gunos
de el principio
Woods
476.654
nifios
en
Quebec,
a
a todos
los nifios de
de edad. La mortalidad
los 8 afios de edad en los no fue menor
sin cribado (tabla 18-3) ni
cohortes
COiS.18 estudiaron
historicas
(tabla
a 2.58l.188
18-4).
nifios
Schilling
en Alemania
autores
observaron
no
aun
no
la
aunque
se habia
en la actualidad neuroblastoma.
el
cribado
incidencia
y no parecio
enfermedad,
en
redujo
que
reducir
de
Los
no respaldan, Los
la
neuro-
enfermedad
la mortalidad
el seguimiento completado.
del
por la
de la mortalidad datos
disponibles
por tanto,
el cribado
resultados
de
estos
estudios
y
rigurosas
graVies
del cribado del neuro-
esta
claro
con
heterogeneidad
casos tienen
el cribado
2002.
a crib ado en Quebec
y
del
hora de evaluar los beneficios
dos
diseminada
de Hokkaido. problemas
sobre
De
en
hasta
en
blastoma
del inicio del crib ado, se detecto
surgen varios
escala
y 6 meses
y
tos
de 1 afio en Sapporo que en el resto
Sin embargo,
beneficioso.
de
a los que se ofrecio el crib ado al afio de edad. Es-
resto
de neuroblastoma
que el cribado
menor que en el resto de Canada, excepto en Quebec
del
menores
y estos
lento,
publicaron
que en las cuatro cohortes
del inicio del cribado en
porcentaj e de casos
nifios menores
crib ado
el neuroblastoma
de Hokkaido,
los
el
que
que detecte las
realidad
EI crib ado se ofrecio
nifios sometidos
En la figura 18-21 para
se
por neuroblastoma
los datos de Japon, donde se habia reaesfuerzo
compararon
solida
en
a gran
estudiaron
entre 3 semanas
demostrar
es
estudios
das de los pafiales. Estos hechos
para el crib ado del neuroblastoma.
de crecimiento
y es menos probable
neuroblastoma
y
pueden
justificacion
espontaneamente,
es mas probable
los tumores
neuroblastomas
Canada.
una
Ademas,
es dificil
medirse con facilidad en las muestras de orina obteniconstituyen
remiten
neoplasias agresivas de crecimiento rapido.
afio de edad. 3) A cualquier edad, los nifios con estadios avanzados
porque
DE ..•
que
un pronostico
que otros. Muchos
el neuroblastoma biologica mucho tumores
y
mejor
es
necesidad
al-
de
obtener
sobre los posibles
des-
pruebas
beneficios
cuando se esta planteando
tienen un
relevantes 0
la falta de beneficios
el crib ado de cualquier en-
fermedad. La capacidad de detectar una enfermedad
70-1-
I.
Sapporo • Hokkaido
I
10
o Antes del crib ado
1969-1980 Figura
Durante el cribado en Sapporo
1981-1984
18-21. Porcentaje de casos de neuroblastoma menores de 1 afio de edad en Sapporo y Hokkaido, Japan, antes y despues del
cribado. (Adaptada de Goodman SN: Neuroblastoma screening data: An epidemiologic analysis. Am J Dis Child 145:1415-1422,1991; basada en datos de Nishi M, Miyake H, Takeda T, et a1: Effects of the mass screening of neuroblastoma in Sapporo City. Cancer 60:433-436, 1987. Copyright © 1987 American Cancer Society. Reproducida con autorizacion de Wi1ey-Liss, Inc., una filial de John Wiley & Sons, Inc.)
Capitulo
18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n
de los programas
de cribado
TABLA 18-3. Mortalidad por neuroblastoma a los 8 alios de edad en la cohorte de Quebec sometida a cribado, en comparaci6n con las tasas en cuatro cohortes sin cribado*
Numero de fallecimientos esperados en Tasa de mortalidad estandarizada Quebec basandose en la cohorte control de Quebec (1C del 95%)
Cohorte control Ontario
19,8
I,ll (0,64-1,92)
Minnesota Florida
24,4 15,7
0,90 (0,48-1,70) 1,40(0,81-2,41)
Greater Delaware Valley
22,8
0,96 (0,56-1,66)
*Hubo 22 fallecimientos por neuroblastoma en la cohorte de Quebec sometida a cribado. IC, intervalo de confianza. De Woods WG, Gao R, Shuster JJ, et al: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346:1041-1046, 2002.
mediante
el crib ado no se puede
demostraci6n
de que
las
personas
equiparar
con una a en-
sometidas
bado obtengan beneficios.
la realidad (enfermedad
resultados de la prueba (positiva 0 negativa). Para calcular necesitan menudo
PROBLEMAS EN LA EVALUACION DE LA SENSIBILIDAD Y LA ESPECIFICIDAD DE LAS PRUEBAS DE CRIBADO
presente 0 ausente) frente a los
la sensibilidad
datos en las cuatro s610 las personas
la prueba ( a + b) tidas
celdas.
se
Sin embargo,
con resultados
positivos
a de
(fila superior de la figura) son remi-
para pruebas
tuvieron
y la especificidad,
adicionales.
una prueba
negativa
Los
datos
de quienes
(c + d) a menudo
no
Los nuevos program as de crib ado suelen rmciarse des-
estan disponibles, ya que estos pacientes no se someten
pues
a mas ~ruebas.
de que una
prueba
de cribado
este
disPQnible
Por ejemplo,
como se muestra
en la
de kits de pruebas, los inves-
figura ~ 8-2213, la wrueba de Western blot sirve como patr6n oro para la detecci6n del virus de la inmunodefi-
tigadores u otras personas suelen afirmar que la prueba
ciencia humana (Vll-I), y las personas con un resultado
tiene
elevadas.
positivo
en un
como se vera, desde un punto de vista
enzimas
(ELISA)
por primera vez. Cuando este tipo, los fabricantes una
sensibilidad
Sin embargo,
se desarrolla
y
una
Ulia prueoa <:Ie
especificidad
analisis
de inmunoabsorci6n
se remiten
para realizar
ligada
una prueba
de Western blot.
practico, esto a menudo puede ser dificil de demostrar. En la figura 18-22A se muestra una tabla de 2 X 2, similar a la de capitulos anteriores, donde se representa
Sin embargo, debido a que las personas con resultados negativos en la prueba ELISA no suelen someterse a
TABLA 18-4. Mortalidad por neuroblastoma a los 8 alios de edad en la cohorte de Quebec sometida a cribado, en comparaci6n con las tasas en cohortes canadienses sin cribado*
Cohorte control
Numero de fallecimientos esperados en Tasa de mortalidad estandarizada Quebec basandose en la cohorte control de Quebec (IC del 95%)
Cohortes hist6ricas Quebec
22,5
0,98 (0,54-1,77)
Canada
21,2
1,04 (0,64-1,69)
15,8
1,39 (0,85-2,30)
Cohorte concurrente Canada, salvo Quebec
*Hubo 22 fallecimientos por neuroblastoma en la cohorte sometida a cribado. Todos los datos fueron recogidos por Statistics Canada. IC, intervalo de confianza. De Woods WG, Gao R, Shuster JJ, et al: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346:1041-1046, 2002.
a
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ..•
Enfermedad +.
a
+ Prueba
Pruebas ad/c!onales
b
1'-------+-----....
c
d
A
Cancer de prostata
VIH +-+-
a
+
Western
b
c
d
C
b
C
EjempJo: ELISA Y VJH
ETR
-I
PSA
ELISA
B
a
blo,t
EjempJo: PSA
d
y cancer de prostet«
Figura 18-22. A, Problema a la hora de detenninar la sensibilidad y especificidad debido al seguimiento limitado de las personas con resultados de la pmeba negativos. B, Problema a la hora de detenninar la sensibilidad y especificidad debido al seguimiento limitado
la pmeba negativos usando el analisis de antigeno prostatico especifico (PSA) para el cancer de prostata ETR, ecografia transrectal.
mas pruebas, los datos necesarios en las celdas inferiores
resultados negativos (c + d). En este caso, sin embargo,
para el calculo de la sensibilidad y la especificidad de la
a diferencia de la situacion de las pruebas de ELISA y
prueba ELISA a menudo no estan disponibles
Western
a partir
blot, es dificil concebir
que una persona
con
de las pruebas de rutina. Para obtener estos datos, es
niveles de PSA bajos (resultados normales) sea remitida
esencial que se remitan
para la realizacion
algunas muestras
ELISA para su analisis posterior, junto
negativas
de
con las mues-
tras ELISA-positivas.
completar tanto,
EI caso del antigeno prostatico
especifico
(PSA) es
de ETR y biopsia unicamente
para
los datos de las dos celdas inferiores.
determinar
la sensibilidad
y especificidad
Por de la
prueba de PSA es dificil en el mejor de los casos.
aun mas dificil, como se muestra en la figura 18-22C. Esta
prueba
la respuesta
se utilizo
originalmente
al tratamiento
para
en pacientes
monitorizar
con cancer de
prostata, pero se ha utilizado cada vez mas para detectar dicho cancer. Pero, l,cuales son la sensibilidad y la especificidad de la prueba a la hora de detectar el cancer de prostata? Los varones
INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS DE ESTUDIOS QUE NO MUESTRAN BENEFICIOS DEL CRIBADO En este capitulo, hasta ahora se ha hecho hincapie en la
que tienen
niveles
elevados
de PSA
interpretacion
de los resultados
que muestran una dife-
(resultados positivos) a menudo son remitidos para su evaluacion posterior, que inc1uye la realizacion de
rencia entre los grupos con y sin cribado. Sin embargo,
una ecografia transrectal
precoz
tata. Estos procedimientos
(ETR) y una biopsia de prosson caros y se asocian con
si no se logra demostrar de la enfermedad,
un beneficio cualquiera
de la deteccion de las siguientes
interpretaciones puede ser posible:
dolor y molestias. Una vez mas, solo aquellos que tienen niveles elevados de PSA (a + b) son remitidos para su analisis posterior, y se carece de datos para aquellos con
1. La falta aparente de beneficio puede ser inherente ala historia natural de la enfermedad (p. ej., la
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico enfermedad
no
tiene
fase
prec1inica
en la evaluaci6n
detectable
0
dicha fase es muy corta). 2.
La intervenci6n tualidad
puede
proporciona
terapeutica
disponible
que
cuando
cuando
se proporciona
utilizados por la American Cancer Society para las recomendaciones sobre chequeos relacionados con el cancer
se en
el momenta del diagn6stico habitual. 3.
La historia natural y los tratamientos disponibles en la actualidad pueden ser capaces de aumentar el beneficio, pero las deficiencias de la asistencia prestad a a las personas con un resultado positivo en el cribado pueden explicar la falta observada de beneficios (es decir, hay eficacia, pero poca efectividad).
ANALISIS DE RENTABILIDAD DEL CRIBADO Algunas
personas
tabilidad
responden
centrandose
a las cuestiones
s610 en
el
coste
de cribado
TABLA 18-5. Criterios
en la ac-
que no sea mas eficaz
antes
de los programas
1. Debe existir una buena evidencia de que cada prueba 0 procedimiento recomendado es eficaz desde el punto de vista medico para la reducci6n de la morbilidad 0 la mortalidad. 2. Los beneficios medicos deben ser mayores que los nesgos. 3. EI coste de cada prueba 0 procedimiento debe ser razonable en comparaci6n con sus beneficios esperados. 4. Las medidas recomendadas deben ser practicas y factibles.
de ren-
preguntando:
si la prueba es barata, l,por que no llevarla a cabo? Sin embargo,
aunque la prueba de sangre oculta en heces,
por ejemplo, para el crib ado del cancer de colon, cuesta muy poco en cuanto al kit de papel de filtro y el procesamiento de laboratorio
necesarios,
a la hora de calcu-
lar el coste total de una prueba de este tipo se debe inc1uir el coste de las colonoscopias
que se realizan
despues
de la prueba inicial, asi como el de las complicaciGnes infrecuentes de la colonoscopia. EI balance de la rentabilidad costes econ6micos,
sino tambien
micos para el paciente, emocional
• no s610 inc1uye los los costes no econ6-
como la ansiedad,
y las molestias.
Aunque
la angustia
la propia
invasivo
debido
desarrollaran cancer de mama y en algunas el cancer se detectara cuando ya sea demasiado tarde para su curacion/".
prueba
no sea invasiva, si el resultado es positivo, l,se requiere un tratamiento
periodica comenzando a los 40 ahos, 6 de elias podrian beneficiarse gracias a una disminucion del riesgo de mortalidad por cancer de mama. Sin embargo, incluso este modesto beneficio requiere multiples exploraciones de cribado y seguimiento de todas las 10.000 mujeres durante mas de una decada. Dicho de otro modo, 9.994 mujeres no obtienen ningun beneficio de
al resultado
de la
CONCLUSION
prueba? l,Cual es la tasa de falsos positivos de este tipo
En este capitulo se han revisado
de pruebas? Es decir, l,en que proporci6n
cipales fuentes
se realizaran
pruebas invasivas
de personas
0 se generara
ansiedad
algunas de las pnn-
de sesgo que deben tenerse
en cuenta
a la hora de evaluar los resultados de los estudios que
en
comparan una poblaci6n en la que se realiza un cribado
cuesti6n? Por tanto, el «coste» de una prueba no s610 es
con otra en la que este no se lleva a cabo. Los sesgos de
el coste de su procedimiento,
selecci6n para el cribado y la selecci6n por pron6stico
a pesar de que real mente no tienen la enfermedad
el proceso de seguimiento un resultado
positivo,
que se pone en marcha por
principales
pueden resolverse,
en gran parte, usando un disefio de
ser un falso
estudio
de tipo
ensayo
se reflejan en las cuatro
pueden
realizar
unas
inc1uso si resulta
positivo. Estas consideraciones preocupaciones
sino tambien el de todo
expresadas
por la American
control ado y aleatorizado. estimaciones
razonables
Se sobre
el tiempo de adelanto si se dispone de la informaci6n
Cancer Society en la revisi6n de sus directrices para el
adecuada. Pocos de los metodos que se utilizan actual-
cribado del cancer, publicada en 2000 (tabla 18-5)19.
mente para la detecci6n precoz de enfermedades
Elmore vista
sobre
mamografia
y Choe
(2007)
la rentabilidad. de cribado
para
plantearon En
un
mujeres
otro
punto
de
evaluado
articulo
sobre
la
y es probable que la mayoria de ellos no se vayan a es-
afios,
tudiar de esta manera. Esto se debe a varios factores,
de 40-49
escribieron 10 siguiente:
mediante
ensayos
controlados
se han
y aleatorizados,
como la dificultad y el coste asociado a la realizaci6n de tales estudios, asi como a los problemas eticos inhe-
A continuacion planteamos una manera de explicar la evidencia (con la salvedad de que los numeros estan redondeados y simplificados): de cada 10.000 muje© res en las que se realiza una mamografia de cribado
rentes a la asignaci6n
aleatoria
recibir 0 no modalidades ampliamente
de una poblaci6n
de asistencia
y que se consideran
cuenten con una evidencia
para
que se utilizan
eficaces,
aunque no
s6lida que las respalde. Por
Secci6n 3 APLICACION tanto,
estamos
la evidencia
obligados
procedente
DE LA EPIDEMIOLOGiA
a maxmuzar
nuestro
de estrategias
uso de
no aleatorizadas
y, para ello, se deben tener en cuenta los posibles sesgos y problemas comentados en este capitulo. Al analizar los program as de detecci6n enfermedades,
hay que ser capaces
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO intervenir
con eficacia
en las personas
de identificar
con resultados
positivos en el cribado y el calculo de rentabilidad global de un program a de detecci6n precoz. Para mejorar nuestra capacidad
precoz
DE ..•
de tomar las deci-
de
siones
los
nales sobre la historia natural de la enfermedad
adecuadas,
se necesitan
investigaciones
adicioy, en
grupos que estan en una situaci6n de alto riesgo. Esto
concreto,
inc1uiria no s6lo a los que estan en riesgo de desarrollar
los individuos que estan en riesgo de un mal resultado.
la enfermedad en cuesti6n, sino tambien a los que estan
Antes de la introducci6n
«en riesgo» de beneficiarse
bado, debemos
de la intervenci6n. Estos son
sobre la definici6n
los grupos en los que los calculos de rentabilidad resul-
cabo ensayos
taran beneficiosos.
para
Se debe tener en cuenta que, aunque
la prueba de crib ado, como el frotis de Papanicolaou, sea invasiva en si misma, la intervenci6n un resultado
positivo
de la prueba
no
necesaria ante
de cribado
puede
ser muy invasrva. La cuesti6n
es c6mo tomar decisiones
cuando los datos son no conc1uyentes, incompletos.
Este
dilema
se
plantea
discordantes con
0
frecuencia,
imposibles
aleatorizados
que actuar
de efectuar.
bien realizados,
en un entorno
de incerti-
Sin embargo,
debido a que la
mayor parte de la practica medica y de salud publica se ha sometido las decisiones
liticas de salud publica. Estas decisiones deben tener en
advirtamos
cuenta en primer lugar el corpus existente de evidencia
gicos
cientifica relevante. Sin embargo, en el analisis final, la decisi6n de realizar 0 no el cribado de una enfermedad
usa
en una poblaci6n es un juicio de valor que debe tener
y
en cuenta la incidencia y la gravedad de la enfermedad,
la evidencia
temprana
a los ensayos sobre
hacer basandose esencial
de su detecci6n precoz, la J?osibilidad de
que se lleven a
dumbre en el futuro, cuando estos ensayos ya sean casi
tanto en la practica c1inica como en el desarrollo de po-
la viabilidad
controlados
no tener
de
de nuevos program as de cri-
solicitar energicamente
(inc1uida la detecci6n fundamental
de las caracteristicas
conozcamos para
pacientes.
proselitismo
los
que
apasionado
rigurosa
hacer
disponibles
Inc1uso
las no
que respalda
se deben
metodo16el mejor
en beneficio
mejores pueden 0
es
de la salud,
problemas
podamos
no
y a que
y ambiguos,
como profesionales
de los conocimientos el
temprana
en datos incompletos
implicados
nuestros
aleatorizados,
la detecci6n
que nosotros, y
de enfermedades)
de
intenciones sustituir
a
no respalda
el
beneficio del cribado.
BIBLIOGRAFiA 1. 2.
3. 4.
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6. 7.
8. 9.
Whittier JG, from Maud Muller: The Panorama, and Other Poems. Boston, Ticknor and Fields, 1856. Harte B, from "Mrs. Judge Jenkins: Sequel to Maud Muller" East and West Poems. Boston, James R. Osgood and Company, 1871. Hutchison GB: Evaluation of preventive services. J Chronic Dis 11:497-508, 1960. Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L (eds): Periodic Screening for Breast Cancer: The Health Insurance Plan Project and Its Sequelae, 1963-1986. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1988. Shapiro S, Venet W, Strax P, et al: Prospects for eliminating racial differences in breast cancer survival rates. Am J Public Health 72:1142-1145,1982. Breast Cancer Screening for Women Ages 40-49. NIH Consensus Statement Online, 1997 January 21-23, cited 15:1-35,2007. Wegwarth 0, Schwartz LM, Woloshin S, et al: Do physicians understand cancer screening statistics? A national survey of primary care physicians in the United States. Ann Intern Med 156:340-349,2012. Olsen 0, Gotzsche C: Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 358:1340-1342,2001. Horton R: Screening mammography: An overview revisited. Lancet 358:1284-1285,2001.
10. Freedman DA, Petitti DB, Robins JM: On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemio133:43-55,2004. 11. U.S. Preventive Services Task Force: Breast cancer screening: A summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 137:347-360,2002. 12. Screening for Breast Cancer, Topic Page, July 2010. U.S. Preventive Services Task Force website: http://www. uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf09lbreastcanceri brcanrs.htm. Accessed June 14,2013. 13. Brewer NT, Salz T, Lillie SE: Systematic review: The longterm effects of false-positive mammograms. Ann Intern Med 146:502-510,2007. 14. Qaseem A, Snow V, Sherif K, et al: Screening mammography for women 40 to 49 years of age: A clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 146:511-515,2007. 15. Warner E: Breast-cancer screening. N Engl J Med 365: 1025-1032,2011. 16. Tuchman M, Lemieux B, Woods WG: Screening for neuroblastoma in infants: Investigate or implement? Pediatrics 86: 791-793,1990. 17. Woods WG, Gao R, Shuster JJ, et al: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346: 1041-1046,2002.
Capitulo 18 Enfoque epidemiol6gico
en la evaluaci6n de los programas de cribado
18. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al: Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med 346:1047-1053, 2002. 19. Smith RA, Mettlin CJ, David KJ, et al: American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer. CA Cancer J Clin 50:34-49, 2000.
20. Elmore JG, Choe JH: Breast cancer screenmg for women in their 40s: Moving from controversy about data to helping individual women. Ann Intern Med 146:529-531, 2007.
PREGUNTAS DE REPASO DEL CAPiTULO 18 Las preguntas 1 a 4 se bas an en la siguiente informacion: Un nuevo program a de cribado
se instaur6
5.
en un
mejora
determinado pais. EI program a utilizaba una prueba de crib ado que es eficaz para detectar el cancer Z en un estadio
precoz.
tratamiento
eficaz para este tipo de cancer y, por tanto,
que los resultados
Supongamos
EI mejor indice (indices) para conc1uir que un program a de detecci6n precoz de cancer de mama
suponen
pongamos tambien que las tasas observadas
natural
de
la
cer de mama 15 afios despues del inicio del program a de detecci6n precoz en comparaci6n con la mortalidad proporcional antes de su inicio.
b. La mejora de la supervivencia
Su-
las pacientes
se cal cul an
a partir de todos los casos conocidos de cancer Z y que no hubo cambios en la cali dad de la certificaci6n
historia
a. Una mortalidad proporcional menor para el can-
ningun
cambio en la evoluci6n normal de la enfermedad.
la
enfermedad, 15 afios despues de su inicio, seria:
que no existe ningun
del program a no
verdaderamente
a largo plazo en
con cancer de mama (ajustada por
tiempo de adelanto).
c.
de la
muerte de esta enfermedad.
Una disminuci6n
de la incidencia
de cancer de
de la prevalencia
de cancer de
mama. Una disminuci6n
1. i.,Que pasara con la incidencia aparente de Galleer Z
e. Ninguna de las anteriores.
en el pais durante el primer afio de este program a?
a. La incidencia aumentara. b. La incidencia disminuira. c. La incidencia se mantendra constante.
6.
En general, enfermedades
el cribado
debe llevarse
con la caracteristica
0
a cabo para caracteristicas
siguientes: 2. i.,Que pasara con la prevalencia aparente de cancer Z
a.
en el pais durante el primer afio de este program a?
a. La prevalencia aumentara. b. La prevalencia disminuira. c. La prevalencia se mantendra constante.
.g Q) '"0
§ '"
con una baja prevalencia
en los
subgrupos identificables de la poblaci6n.
b. Enfermedades en las que la letalidad es baja. c. Enfermedades con una historia natural que puede modificarse con la intervenci6n medica.
d. 3. i.,Que pasara con la letalidad aparente por cancer Z
Enfermedades
Enfermedades
que se diagnostican
facilmente
para las que se ha demostrado que la eficacia del
en el pais durante el primer afio de este program a?
tratamiento
es
equivoca
mediante
a. La letalidad aumentara. b. La letalidad disminuira. c. La letalidad se mantendra constante.
procedente de varios ensayos c1inicos.
la
evidencia
e. Ninguna de las anteriores.
(\)
~ '0
'g
4. i.,Que pasara con la mortalidad aparente por cancer Z
.!::l I-<
en el pais como resultado del program a?
~
a. La mortalidad aumentara . b. La mortalidad disminuira. c. La mortalidad se mantendra constante.
.s
'"
y
Preguntas de repaso adicionales en la siguiente pagina.
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE..•
La pregunta 7 se basa en la siguiente informacion: El siguiente diagrama muestra la historia natural de la enfermedad X: 7.
Supongamos
que la detecci6n
medad X mediante
precoz de la enfer-
el crib ado mejora el pron6stico.
Para que un program a de cribado sea 10 mas eficaz posible, l,en que momenta
de la historia natural del
diagrama debe estar el punto critico? a. Entre Ay B.
b. c. d. e.
Entre B y C. Entre C y D. En cualquier punto entre A y C. En cualquier punto entre A yD.
l~
B
I
I
I
Inicio b de la enfe
8.
c
I
I
I
r
I
io16gico Detecci6n mas precoz posible Momento habitual Momento lliabitual de rmedad X de la enfermed.ad X mediante de diagnoie-tico de la fallecimiento por la -sdad X enferm edadX cualquier tecnica de crib ado enferm
l,Cual de las siguientes no es una posible medida de resultado
[)
que podria
utilizarse
como
indicador
de
los beneficios de los program as de- eftbll.d'o 'Clfn~tiaos ala detecci6n precoz de una enfermedad?
a. Reducci6n de la letalidad en las personas sometidas al cribado.
b. Reducci6n de la mortalidad en la poblaci6n sometida al cribado. c. Reducci6n de la incidencia en la poblaci6n sometida al cribado.
d. Reducci6n de las complicaciones. e. Mejora de la calidad de vida en las personas sometidas al cribado.
Epidemiologia y politicas desalud publica Cualquier
trabajo
cientifico
es incompleto,
Cualquier trabajo
cientifico
es susceptible
tanto
Sl
es observacional
de poder ser rebatido
como experimental. modificado
0
por los
nuevos conocimientos. Esto no nos confiere la libertad de ignorar los conocimientos que ya tenemos ni de posponer la accion que parecen exigir en un momenta dado'. -Sir
Austin Bradford Hill, discurso del presidente,
Royal Society of Medicine, 14 de enero de 1965 La experiencia es esa cosa maravillosa que te permite reconocer un error cuando vuelves a cometerlo-. -Franklin
P. Jones, legendario humorista estadounidense (1908-1980)
practica c1inica y de la salud de la comunidad como para •
•
•
Revisar el papel de la epidemiologg; en la " prevencion de enfermedades y contrastar dos
se comento en el capitulo
posibles estrategias de prevencion: dirigirse a grupos
de la epidemiologia
de alto riesgo de presentar una enfermedad en comparacion con centrarse en la poblacion general.
consustancial
1, las aplicaciones
a menudo
practicas
se yen como algo tan
de la disciplina que estan incorporadas
la propia definicion
de epidemiologia.
Desde
en
el punto
Definir la evaluacion de riesgos y comentar el papel de la epidemiologia en la evaluacion de
de vista
se iniciaron
para hacer
riesgos, inc1uida la medicion de la exposicion.
relacionados
con las enfermedades
Describir como la epidemiologia puede modelar las politicas de salud publica en
publica. De hecho, una de las principales fuentes de mo-
Estados Unidos por via judicial.
de sus resultados para aliviar los problemas de la salud
• Presentar la revision sistematica y el metaanalisis como herramientas para resumir la evidencia
tivacion
historico,
las investigaciones frente
en la epidemiologia
epidemiologicas
a los nuevos
desafios
humanas y la salud
es la aplicabilidad
directa
humana. En este capitulo se presenta una vision general de algunas cuestiones
y problemas
relacionados
epidemiologica usada para elaborar politicas
epidemiologia
de salud publica y describir como el sesgo de
y evaluacion de politicas de salud publica.
con la
a la hora de aplicarla para la formulacion
publicacion puede afectar a ambos tipos de estudios. • Identificar algunas de las posibles fuentes de incertidumbre cuando se utilizan los resultados
EPIDEMIOLOGiA Y PREVENCION
de los estudios epidemiologicos como base para La importancia
elaborar politicas de salud publica.
ha subrayado
de la epidemiologia
en la prevencion
en varios de los capitulos
anteriores.
se La
identificacion de las poblaciones con mayor riesgo, la determinacion de la causa de su mayor riesgo y el analisis de EI principal
papel de la epidemiologia
como base para el desarrollo
es el de servir
de politicas que influyan
los costes y beneficios de eliminar 0 reducir la exposicion al factor 0 factores causales requieren una comprension
sobre la salud humana, como la prevencion y el control
de los conceptos epidemiologicos
de las enfermedades.
interpretacion de los resultados de los estudios epidemio-
teriores,
Como se ha visto en capitulos an-
los resultados
de los estudios
epidemiologicos
pueden ser relevantes tanto para los problemas de la ©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
basicos y de la posible
logicos. Ademas, la evaluacion de la solidez de la evidencia y la identificacion de los posibles limites de las inferencias 351
Secci6n 3 APLICACION derivadas
0
de la generalizacion
una importancia
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
de los resultados tienen
crucial. La epidemiologia
Factores que determinan la exposi cion a los tactores de riesgo
puede consi-
derarse, por tanto, la «ciencia basica» de la prevencion. La pregunta de cuantos datos epiderniologicos se necesitan para justificar un esfuerzo de prevencion
t FACTOR
no tiene una respuesta facil. Algunos de los temas im-
Factores am bientales y scelales
DE RIIESGO
plicados
que influyen en la
I
difieren dependiendo
la prevencion prevencion vedad
primaria
primaria,
secundaria.
0
la respuesta
de la enfermedad,
economicos,
de si se esta estudiando Si se habla
depende
de los costes
de sufrimiento
humano
de
suscepti bilidad la vul nerabllidad
(en terminos de
I
calidad de vida), de la fuerza de la evidencia que implica un determinado
factor
0
factores
causales
Con
la prevencion
secundaria,
las
cuestiones
son
algo diferentes. Todavia hay que considerar la gravedad de la enfermedad preguntarse,
en cuestion.
Sin embargo,
I I
en la
etiologia de la enfermedad en cuestion y de la dificultad de reducir 0 eliminar la exposicion a ese factor.
0
ENFERMEDAD
-,
de la gra-
y de perdida
DE ...
I
Figura
Factores geneticos que Inti uyen en ta susceptibilidad 0 la vulnerabi lidad
..
E'fectos sociales, psicolog iC9S'.fami Iiares, econormcos Y comunitarios
19-3. Diagrama del modelo epidemiologico ampliado
de los factores de riesgo para incluir las interrelaciones de los factores que determinan la susceptibilidad 0 la vulnerabilidad.
hay que
ademas, si es posible detectar la enferme-
En los ultimos afios se ha dirigido gran atencion a
dad antes de 10 habitual mediante el crib ado, que grado
ampliar 10 que se ha llamado el modelo epidemiologico
de invasividad
tradicional
y que coste tendria ese crib ado, si una
persona que tiene la enfermedad cio si el tratamiento
obtiene algun benefi-
se inicia en un estadio previo a 10
de factor
la relacion
entre
exposicion,
de la enfermedad
La epidemiologia
enfoque
un metodo
de valor
incalculable para resolver muchas de estas cuestiones .
un factor
en el que se explora
independiente,
y un factor dependiente,
habitual y si el cribado se asocia a efectos perjudiciales. es, sin duda,
de riesgo,
como
una
como un resultado
(fig. 19-1). Se ha sugerido que este
debe ampliarse
en dos direcciones:
lugar, debe incluir la medicion
en primer
no solo del resultado
•
FACTOR I DE RIESG011
J ENFERMEDAD
familia y la comunidad;
19-1. Diagrama de la epidemiologia clasica de los
factores de riesgo.
lugar, esta claro
que la exposicion a un supuesto agente causal no suele distribuirse tanto,
de manera uniforme
se deben
si una persona
analizar
El modelo
completo
ve en la figura
en una poblacion.
los factores
queda expuesta
a basar en la reduccion Figura
en segundo
que determinan
si la prevencion
de la exposicion
se va
(fig. 19-2).
es aun mas complejo,
como
19-3: la relacion esta influenciada
determinantes de fa susceptibilidad del individuo Factores que determinan la expcslcion a los facto res de riesgo
t
FACTOR
DE-RIESGO
fluencias
ambientales
ampliado
es intuitivamente
marco de referencia
MEDAD
que se requieren
comun itarios
Diagrama del modelo epidemiologico ampliado de los factores de riesgo para incluir determinantes de la exposicion, asi como los efectos sociales, familiares, psicologicos, economicos y comunitarios de la enfermedad.
y sociales.
Aunque
atractivo
se por
a la
con las ineste enfoque
y proporciona
un
excelente para analizar los proble-
mas de salud publica, aun se debe demostrar
.. ENFER-
pslcoloqlcos, fa mi Iiares, economrcos Y 19-2.
como factores geneticos, junto
exposiciones
+ Efectos sociales,
Figura
exposicion,
Por
u otras variables independientes
si ciertas se asocian
con un mayor riesgo de enfermedades especificas. En cualquier caso, decidir la cantidad y el tipo de datos para la prevencion
estara determinado
por la sociedad y dependera de sus valores y prioridades. La epidemiologia, junto con otras disciplinas, puede proporcionar muchos de los datos cientificos necesarios que son relevantes para las cuestiones de riesgos y prevencion. Sin embargo, la decision final en cuanto a si se debe iniciar un program a de prevencion gran medida por consideraciones
estara determinada
en
economicas y politicas,
asi como por los val ores sociales. Al mismo tiempo, es
Capitulo
y politicas
19 Epidemiologia
de salud publica
.nMwsKss~abm UPE LONG SMOKERS HAVE A ONE-IN-TWO CHANCE OF DYING --.... PROM"
IT'LL NEVER HAPPEN
TO ME.
/'
SMOKING-
RELATED DISEASE.
Figura 19-4. «Eso nunca me pasara a rni.» versus «Hoy puede ser mi dia de suerte.» Como el criterio de valoracion puede influir en la percepcion del riesgo y la voluntad de actuar de una persona. (S. Kelley. 1998 San Diego Union Tribune. Copley News Service.)
c
THIS COULD BE MY z LUCKY ". PAY!
THE ODDS OP
WINNING THE
PB~~·l~~~[!.L "ARE 80 MILLlC1N TOONE*
By SlfivE KEll£y. Tf-fS-i- Ciego uruorvtrtonne.
CnaBy KpA,.ss-*vry
de esperar que tales decisiones tambien se cimentaran en
culpa de los problemas de salud provocados por su pro-
una solida base de evidencia cientifica proporcionada
pia estilo de vida. Por tanto, la comunicacion
por
de riesgos,
la epidemiologia y otras disciplinas relevantes.
era ambientales y micro ambientales. Las exposiciones
tores. Tambien
macroambientales
la opinion publica
nes
son
comunidades
0
las enteras,
atmosferica.
Las
los factores
ambientales
especifico,
que
afectan
como
exposiciones
la
a
poblacio-
contaminacion
microambientales
que
afectan
son
y el consumo
en muchos aspectos, ya que esto se la legislacion
(p.
normas
eJ.,
estableciendo
medioambientales
para
Por el contrario, la modificacion
microambientales
depende
de
de la modificacion
menudo plantea dificultades mucho mayores. Al abordar bastar
los factores
con proporcionar
estimaciones
a aceptar
de su propia
salud en la mayor medida posible. Los epidemiologos por tanto, con los divulgadores
sanita-
apropiada de la opinion
publica en 10 que respecta a cuestiones de riesgo.
ESTRATEGIAS POBLACIONALES FRENTE A ESTRATEGIAS DE ALTO RIESGO PARA LA PREVENCION
cientifica
y las a
tra estrategia
en la prevencion
es
nues-
Sl
debe dirigirse a grupos que se sabe que
tienen un alto riesgo de prevencion
0
si se deben ampliar los esfuerzos
primaria
a la poblacion
general
en su
conjunto.
la prevencion.
ampliado despues por Whelton en 19944, en una mves-
Las personas
a menudo
difieren
en el
Este tema fue tratado por Rose en 19853 y
grado en que estan dispuestas a asumir riesgos en mu-
tigacion sobre la prevencion de la hipertension y de los
chos aspectos de sus vidas, inc1uida la salud. Ademas,
fallecimientos por arteriopatia coronaria (AC).
funcion de si se enfrentan
conductas
tado adverso
individuales 0
pueden
ser
diferentes
en
con el riesgo de un resul-
con el «riesgo»
de un evento positivo
(fig. 19-4). Ademas, las personas a menudo © sefialar a cualquier otro factor a la hora de atribuir la
GJ'"
en el
modificar sus estilos de vida con el fin de llevar a cabo
las
.~
no suele
de riesgo para inducir a los individuos
-0 ~ (\)
y actuen en beneficio
Una cuestion importante
microambientales,
la evidencia
o
;....;
con
y las normativas
de los habitos y del estilo de vida individuales, 10 que a
o
la responsabilidad
rios para lograr una educacion
son mas faciles de con-
puede lograr mediante
comprensible
se sientan motivados
los factores macroambientales
factores
's. o
para que los individuos
deben trabajar,
los contaminantes).
ta
de una manera
de alcohol. Desde el punto de vista de la prevencion, trolar y modificar
de la comunicacion
contexto de la percepcion que tiene la gente de su riesgo,
a un individuo
como la dieta, el tabaquismo
debe ocuparse
pueden
Los
estudios
epidemiologicos
el riesgo
de mortalidad
con stante
con
arterial
sistolica
los
demostrado
por AC aumenta
incrementos
como
han
diastolica,
tanto sin
de
que
de manera la
que
umbral conocido. En la figura 19-5A se muestra la
presion
exista
un
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ...
30 r.Il 0 't'I
:;:::
25
G)
E 0
f/j
20
Slo
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>~
15
.gm G
10
!' c G)
...
(,.)
5
0 11.
0 <110
110119
A
120129
130139
140149
150159
160-169
170179
~180
Presion arterial slst611ca (mmHg)
6
0
Figura 19-5. A, Distribucion porcentual
oCt
...0
en funcion de la presion arterial sistolica basal de los varones seleccionados para el 'til (Ill: "C estudio MRFIT. B, Riesgo relativo de mor'i 4-talidad por arteriopatia coronaria (AC) en 0 relacion con el nivel de presion arterial sisE G) tolica en varones sometidos a crib ado en el 'til 3 estudio MRFIT. C, Distribucion porcentual :;:: C'Ili del exceso de mortalidad por AC segun el niQ; 2 Ivel de presion arterial sistolica de los varones 0 0) sometidos a crib ado en el estudio MRFIT. f/j G) 1 \cAdaptada de Stamler J, Dyer AR, Shekelle RB, ei al: Relationship of baseline major risk O-r-----+----~r_----+-----,_----_r----~------r_--~ factors to coronary and all-cause mortality 16()'" :
c. 5
....... g
a:
ou (/)<1(
20
3... ><0
G)"C "Om G):!2 C'IliCU
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130139
140149
150159
Presion arterial slst611ca (mmHg)
160169
170179
~180
Capitulo distribucion varones
de la presion
que
fueron
arterial sistolica
sometidos
sayo c1inico Multiple (MRFIT).
Risk
Factor
Asi pues, parece razonable
en 347.978
a crib ado
en el en-
Intervention
Trial
medidas preventivas especialmente
por AC respecto
a la presion arterial sistolica en este
grupo;
aumenta
de forma
con stante
combinar
una estrategia
de alto riesgo con otra de tipo poblacional: un conjunto de
En la figura 19-5B se muestra el riesgo de mortalidad el riesgo
y politicas de salud publica
19 Epidemiologia
primaria
dirigidas a quienes tienen un riesgo
alto y otro disefiado para la prevencion
de la
hipertension
y
dirigido
a la pobla-
cion general.
con el
Estos
analisis
incremento de la presion arterial. Las personas con una presion arterial a partir de 180 mmHg tenian 5,65
cativas
veces mas riesgo de mortalidad
las personas
de
por AC que aquellas
para
pueden
tener
implicaciones
signifi-
los program as de prevencion.
medidas
preventivas
que
de alto riesgo
podrian
Los tipos
utilizarse
son diferentes
para
de los que
cuya presion arterial era menor de 110 mmHg. En la
son aplicables
figura 19-5C se muestran los porcentajes
situacion de alto riesgo, y que saben que tienen un alto
mortalidad
por AC debido
de exceso de
a la hipertension
en cada
mas del 66% del exceso de mortalidad observaciones
apoyan
que nuestros
costosos, incomodos
e inc1uso mas invasivos.
mas
Sin em-
bargo, a la hora de aplicar una medida preventiva a una
del 25% suponian
poblacion
general, la medida debe tener un bajo coste
y ser solo minimamente
por AC. Estas
esfuerzos
general. Las personas en
riesgo, son mas propensas a tolerar procedimientos
nivel de presion arterial. (Las personas con una presion arterial menor de 110 mmHg se definen como con un exceso de mortalidad nulo.) Aunque menos de todas las personas tenian hipertension,
a la poblacion
dolores
de pre-
molestias
0
invasiva;
relativamente
se debe asociar con escasos
si se qui ere
que sea aceptable para la poblacion general.
vencion se dirijan a quienes presentan los extremos mas
En la figura 19-6 se muestra el objetivo de una es-
altos de presion arterial sistolica, que tienen el mayor
trategia
riesgo relativo.
la curva de distribucion aplica una intervencion
de la presion arterial cuando se para reducir la presion arterial
en toda una comunidad.
Debido a que la presion arte-
Sin embargo, tensas
tenian
140-159 tadio
casi el 80% de las personas
una
mmHg
presion
(estadio
1 represento
arterial
en
el
rango
1). La hipertension
alrededor
del 43%
hiperde
de es-
del exceso
~c
que supone un descenso
de toda
rial de la mayoria de los miembros de la poblacion esta
de
por encima de los niveles mas bajos que se consideran
riesgo de mortalidad por AC en la p,oblacion total y. casi el 64% del exceso de riesgo de rnortalidad por
poblacional,
oRtimos, inc1uso un pequefio descenso
(desplazamiento
en
personas hipertensas. Por tanto, si se qui ere hacer frente a la carga global de mortalidad por AC asociada con la
cambio
hipertension
culares en la poblacion
arterial, no basta con dirigir los esfuerzos
de prevencion a quienes tienen los extremos mas altos de la
presion
quienes
arterial.
Tambien
presentan
hay
elevaciones
que
menos
centrarse
prevenir
en
provisional
pronunciadas
asociado
con la hipertension
necesario para la proteccion En ultima instancia,
la enfermedad
de las personas
.'. ... .
... • .......
•
"
.
."
"
(en este
....
..... ..
.-
... ....
Antes de 180inte'/venci6n
........ 'to", ..
...•..
.. ...... "'
.... ......... _._,
o
o
120 (80)
hipertension
nuestro
arterial)
y
Figura 19-6. Representacion de los efectos de una estrategia de intervencion poblacional sobre la distribucion de la presion arterial. (De los National Institutes of Health: Working Group Report on Primary Prevention of Hypertension . NIH Publication N. 93-2669, pag. 8. Washington, DC, National Heart, Lung, and Blood Institute, 1993.) D
...
100,(60)
caso,
sin embargo,
Oespues de la.intervenci6n
's. o 140 (90)
(\)
©
satisfactorio
deseo es entender las causas basicas de la incidencia de
..,
GJ'"
que un tratamiento
del exceso de mortalidad
'
.~
cerebrovas-
susceptibles.
..,
;....;
accidentes
de la presion arterial si se qui ere evitar la mayor parte
/
-0 ~
mas
limitado a las personas de «alto riesgo». Ademas, Rosel sefialo que la estrategia de «alto riesgo» es un recurso
arterial.
ta
podria
Presion arterial sistotlc« (diasto/ica) (mmHg)
170 (100)
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE... desarrollar
e implementar
su prevencion conclusion:
los medios
necesanos
Rose
a la
(primaria).
llego
para
siguiente
a las mujeres
contra las cardiopatias
por 10 general, concordante. que, al cumplir Sl
Siendo realistas, muchas enfermedades continuaran requiriendo durante mucho tiempo ambas estrategias y, por fortuna, la competencia entre elias suele ser innecesaria. Sin embargo, la preocupacion principal siempre debe ser el descubrimiento y el control de las causas de la incidencia'.
y
THS
otras
para
protegerse
afecciones
contra
asociadas
con
el
Dado que habia poca evidencia favorable procedente de ensayos aleatorizados que utilizasen criterios de valoracion objetivos de enfermedad, como el riesgo de infarto de miocardio, se iniciaron dos ensayos aleato-
estudio HERSs incluyo a 2.763 mujeres con arteriopatia coronaria (AC) conocida. Se observo que, a diferencia de las creencias
aceptadas,
el THS combinado
aumentaba
el riesgo de las mujeres de sufrir un infarto de miocardio
de la investigacion clinica. Los datos obtenidos a partir de
durante los primeros afios despues de comenzar el tra-
los
tamiento.
toma
de
epidemiologicos
decisiones
La comprension el proceso
considerarse
las cardiopatias envej ecimi ento.
un
con su medico
la ciencia basica
estudios
puede
Se aconsejo a las mujeres
50 afios, consultasen
comenzar
solido y,
rizados: el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) y el Women's Health Initiative (WHI). EI
EPIDEMIOLOGiA Y MEDICINA CLiNICA: TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO EN MUJERES POSMENOpAuSICAS La epidemiologia
debian
parecia
son
clinicas
esenciales
en
muchas
de la epidemiologia
de disefio de estudios
tervenciones te para
es crucial
muchas
para
y la eficacia de las ines muy rel evan-
incertidumbres
y dilemas
de
las politicas clinicas, muchos de los cuales no siempre
EI estudio no encontro
THS protegiese
evidencia
durante un periodo
de que el
de seguimiento
de
casi 7 afios (fig. 19-7).
de la
la cali dad de los
clinicas. La epidemiologia
abordar
la
situaciones.
significativos
historia natural de las enfermedades, diferentes metodos diagnosticos
para
EI
WHI6
con placebo
fue
un
ensayo
de 16.608 mujeres
aleatorizado
control ado
disefiado
en 1991 y
1992 para evaluar
el THS como prevencion
de
otras
cardiopatias
ancianas.
y
La duracion
aiios. Uno
enfermedades
prevista
de los grupos
primaria
frecuentes
en
del ensayo fue de 8,5
del estudio
fue un ensayo
pueden resolverse con facilidad. Un ejemplo claro es el uso del tratamiellto·fiermonal sustitutivo
(THS)
en
mujeres
posmenopausicas.
En
un utero intacto. Este grupo del estudio
se interrum-
1966, el medico Robert Wilson publico el libro titulado
pia 3 afios antes de tiempo porque, en ese momento,
Feminine Forever, que recomendaba
los resultados
mujeres
posmenopausicas.
de
libro,
este
comenzaron
mantener su juventud mas desagradables ducirse,
Despues
mill ones
a tomar
el THS para las de la
de mujeres
estrogenos
publicacion
mostraban
diaforesis
de ------ Hormonas ----- Placebo
que suelen pro-
nocturna
y sequedad
251
vaginal. La comunidad medica acepto en gran parte la recomendacion de Wilson del THS con estrogenos, e
2 201
incluso los libros de texto de ginecologia
~15'
en la decada
la apoyaban.
de 1970 se describio
un
aumento del riesgo de cancer de utero en mujeres que tomaban
THS
estrogenos
con
estrogenos.
se combinaron
que contrarrestan revestimiento
resultado,
Esta
los
sobre el
combinacion
uterina mensual parecida
provoca
a un periodo
menstrual normal. Posteriormente servacionales beneficios ataques teoporosis
no
se
publicaron
aleatorizados
varios que
y menos
y
derrames fracturas
estudios
describian
para la salud, como un menor cardiacos
''b
-10
15-
....... /,.-" ,~ or
-----=-----
cerebrales, de cadera.
T --------- T---------,.--------- ,
Seguimiento (afios)
N." en situaci6n de riesgo Ho rmonas 1380 1303 1247 1196 1133 1043 984 354 Placebo 1383 1334 1269 1209 1122 1039 976 336
obotros
numero menos
1--------- T --------,----------
01234567
con progestagenos,
el efecto de los estrogenos
endometrial.
una hemorragia
Como
despues
de ataque
posmenopausicas
con la esperanza
de la menopausia
riesgo
cardiaco, accidente cerebrovascular, cancer de mama
y su atractivo y evitar los sinto-
como sofocos,
Sin embargo,
un mayor
de os-
Considerando
todo el corpus de evidencia que se habia acumulado, el respaldo a la conclusion de que los estrogenos protegian
Figura 19-7. Estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia acumulada de eventos de arteriopatia coronaria (fallecimiento e infartos de miocardio no mortales). (De Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, para el grupo de investigacion HERS: Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 288:49-57, 2002.)
Capitulo 19 Epidemiologia y politicas de salud publica
Beneficios
Riesgos
Neutro
C/3 60 cD
y
~1050
Estr6geno+ proqeslaqeno
Figura
«'S' 40
E Placebo
~F_ COo °0
30
030
-06
0"-
20
"'-
ruC
E Q) 10 ':::::I
:z
o
o
/\
1 9-8.
Tasas de enfennedad para las mujeres asignadas al grupo de estrogeno mas progestageno 0 de placebo en el estudio Women's Health Initiative (WHI). (WHI en linea: disponible en http://www.nhlbi. nih.gov/health/women/upd2002. htm. Consultado el 14 de junio de 2013.)
E!I1ru
-;:: .......
03~ L <-,~ o·ce3'03J±'I.....,.0 u
4_
'IB
y trombosis reducci6n
(fig. 19-8). Aunque el estudio mostr6 una de la incidencia
de osteoporosis,
fracturas
J!S estudio chos
del THS superaban a esos beneficios.
habian
tuvieron
del 2,5%
eventos
adversos.
de las mujeres Basandose
inc1uidas
en los resulta-
aleatorizado
y control ado
con placebo,
sobre el riesgo de cardiopatias y los resultados de mu-
6seas y cancer colorrectal, de forma global, los peligros S610 alrededor
WHI, estudios
observacionales
respaldado
no
previamente
aleatorizados
el beneficio
que
protector
del THS combinado. Esta cuesti6n es crucial, ya que, en muchas areas de la medicina y la salud publica, depen-
dos del estudio, se ha estimado que, en 1 afio, por cada
demos de los resultados
10.000 mujeres que tom an estr6geno mas progestageno,
aleatorizados,
seria de esperar que 7 mujeres mas tuviesen un ataque
zados pueden ser prohibitivos
cardiaco (37 muj eres que tomasen
aleatorizados no sean factibles por otros motivos. Selol}ian ofreciG@ varias explicacionesi'P. En los es-
gestageno
tendrian
estr6gene
un ataque cardiaco
mas Rro-
en= eomparaei6n
con 30 mujeres que tomasen placebo), 8 mujeres mas tuviesen un accidente cerebrovascular, 8 mujeres mas tuviesen
cancer de mama y 18 mujeres
trombosis.
mas tuviesen
Al mismo tiempo, seria de esperar que hu-
de estudios observacionales
no
porque los costes de los ensayos aleatori-
tudios observacionales,
y puede que los estudios
las mujeres a las que se pres-
cribia THS solian ser mujeres mas sanas que tenian un mejor perfil de riesgo cardiovascular. Las mujeres que usan THS suelen tener una mayor educaci6n,
son
biese 6 casos menos de cancer colorrectal y 5 fracturas
mas delgadas, realizan mas actividad fisica, son menos
de cadera menos.
propensas
Muchas prendieron
mujeres
que habian
por los resultados
tornado
THS se sor-
del estudio WHI. Estos
a ser fumadoras,
se prescribia
estr6geno
mas progestageno
tratamiento,
las cardiopatias,
los riesgos
cardiovasculares
eran en realidad
jeres
se quedaron
de criterios
de valoraci6n
mayores.
con la incertidumbre
Estas mu-
de si debian
continuar con el THS 0 buscar alternativas.
Muchas de
patrones
acerca de la eficacia
adversos
puede
identificado
claros procedentes
controlados
abordar
el proceso
observacionales
Otro elemento
que complica
de tom a de decisiones de las mujeres es que el WHI no
del
suelen tener otros
Por tanto,
se produjeron
se puede
y motivaron eventos
Ademas,
precozmente
la interrupci6n
no siempre
en las medici ones transversales
realizadas.
con placebo.
cuando
que estos
y la seguridad del THS, a pesar de fa ausencia de datos de ensayos aleatorizados
saludables.
cumplidoras
una confusi6n por el estilo de vida y
en dichos estudios, THS,
les habian tranquilizado
consideradas
otros factores en los estudios observacionales.
comunidad medicos
eran
y este tipo de pacientes
haber producido
los efectos
afios, sus
THS
de conducta
elIas tambien creian que habian sido engafiadas por la medica, ya que, durante muchos
que las
mujeres que no 10 usan. A menudo, las mujeres a las que
c1aramente que, en las mujeres que tomaban contra
mas por la
salud y tienen un mayor nivel socioecon6mico
indicaban
para la protecci6n
se preocupan
del
se hayan peri6dicas
Es evidente que, en el futuro, sera esencial estos
problemas no
cuando
aleatorizados
se utilicen como
base
estudios para
las
politicas c1inicas y de salud publica.
abord6 la cuesti6n a la que se enfrentan muchas de las que a menudo
tom an THS combinado
durante perio-
dos breves para prevenir y aliviar sintomas climatericos como los sofocos. Una cuesti6n metodol6gica principal es determinar © por que habia tal discrepancia entre los resultados del
EVALUACION DEL RIESGO Uno de los usos principales de la epidemiologia
en re-
laci6n con las politicas de salud publica es la evaluaci6n del riesgo, que se ha definido como la caracterizaci6n
de
Secci6n 3 APLICACION DE LA EPIDEMIOLOGiA A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO DE...
Gestion Investigaci6n
Evaluaci6n del riesgo
del riesgo
Observaciones de laboratorlo
y de campo sabre efectos adversos para la salud y exposiciones a agentes concretos
---:--
.....
J
Desarrollo de opciones normativas
Identificaci6n del riesgo (691 agente causa el efeeto adverso?)
I
....----------,
Informaci6n sabre mstodos de extrapolaci6n para dosis altas-bajas y en animalesseres humanos
: Evaluaci6n ?e las I consecuencias I sobre la sal ud I publica, I econ6micas,. I sociales y polfticas I de las opciones I normativas
Evaluaci6n de la relacion 1-----r...... 1 dosisrespuesta «-cual es la relaci6n entre la dosis y la incidencia en el ser humano?) ,-------------,
Mediciones de campo, exposiciones estimadas, caracterizacion de poblaciones
I--~
>
Evaluaci6n de la exposici6n (c,que exposiciones se I producen en la actualidad I lose preven en distintas I condiciones?)
Caraetenzacion del riesgo (6cual es la incidencia estimada del efeclo adverso en una poblacion concreta?)
I
-
,~--------~~--~ V~--~/ Decisiones y acciones de las agencias
I I
Figura 19-9. Relaciones entre los cuatro pasos de la evaluacion del riesgo y entre la evaluacion y la gestion del riesgo. (Adaptada
los posibles efectos adversos para la salud de la exposici6n humana a los peligros ambientales.
La evaluaci6n
del riesgo se considera parte de un proceso global que va de la investigaci6n a la evaluaci6n del riesgo y de
3. Evaluacion de la exposicion: determinaci6n del grado de exposici6n humana antes
0
despues de la aplica-
ci6n de los controles normativos.
4. Caracterizaciondel riesgo: descripci6n de la natura-
aqui a la gesti6n de dicho riesgo, como se muestra en
leza (y muchas veces la magnitud)
la figura 19-9. Samet y COiS.II' han revisado la relaci6n
ser humano, inc1uida la incertidumbre consiguiente.
entre la epidemiologia
y la evaluaci6n del riesgo y han
descrito la gesti6n del riesgo como un proceso que implica la evaluaci6n
de acciones
normativas
alternativas
y la selecci6n de la estrategia que se debe aplicar. La gesti6n del riesgo se sigue de la comunicaci6n que es la transmisi6n
del mismo,
de los resultados de la evaluaci6n
del riesgo a quienes necesitan saber dichos resultados para participar en la formulaci6n de politicas y tomar las medidas adecuadas de gesti6n del riesgo. EI National Research Council (1983) ha descrito cuatro pasos en el proceso de evaluaci6n de riesgos!': 1.
Identificacion del riesgo: determinaci6n
de si una
sustancia quimica concreta tiene una relaci6n causal con los efectos particulares de salud.
2. Evaluacion de la relacion dosis-respuesta: determi-
Es
evidente
que
los
datos
del riesgo en el
epidemiol6gicos
son
esenciales
en cada uno de estos pasos, aunque la epi-
demiologia
no es la (mica disciplina cientifica rel evan-
te en el proceso de evaluaci6n la toxicologia y conciliar
tambien los datos
cuando los resultados
del riesgo. En especial,
desempefia
un papel destacado,
epidemiol6gicos de las respectivas
y toxicol6gicos disciplinas
no
concuerdan sigue siendo uno de los principales retos. Hay varios problemas
metodol6gicos
afectan al uso de la epidemiologia
relevantes
que
en la evaluaci6n del
riesgo. Dado que los estudios epidemiol6gicos suelen abordar la relaci6n entre una exposici6n ambiental y el riesgo de una enfermedad,
es crucial realizar una eva-
luaci6n rigurosa de cada variable.
Tal vez el problema
principal sea la evaluaci6n de la exposici6n.
naci6n de la relaci6n entre la magnitud de la expo-
Evaluacion de la exposlclon
sici6n y la probabilidad de aparici6n de los efectos sobre la salud en cuesti6n.
Los datos sobre la exposici6n
suelen proceder
rios tipos de fuentes (tabla 19-1) y cada uno tiene sus
de va-
Capitulo
y politicas de salud publica
19 Epidemiologia
TABLA 19-1. Fuentes de los datos de exposicion 1. Entrevistas a. Sujeto b. Sustituto 2. Registros de empleo 0 de otro tipo 3. Historiales medicos 4. Historias c1inicas hospitalarias 5. Registros de enfermedades (p. ej., registros de cancer) 6. Certificados de mortalidad
planta y cual se debe a una exposicion el propio ambito laboral. Tal vez el problema fundamental
ocupacional
a la hora de medir
la exposicion en estudios epidemiologicos las fuentes y las medidas
en
comentadas
sea que todas hasta ahora son
indirectas. Por ejemplo, en los ultimos afios ha surgido un interes considerable
sobre los posibles
efectos para
la salud de los campos electromagneticos
(CEM). Este
interes surgio tras el articulo de Wertheimer y Leeper, publicado en 197912, que describia un aumento de los niveles de leucemia en nifios que viven cerca de tendidos electricos
ventajas
e inconvenientes;
entre estos ultimos,
se in-
planteado
de alta tension.
muchas cuestiones
Posteriormente,
metodologicas,
se han
y la cues-
c1uyen la falta de exhaustividad y los sesgos de notifica-
tion de si tales campos se asocian con efectos adversos
cion. Con frecuencia, los investigadores utilizan varias fuentes de informacion sobre la exposicion, pero suelen
para la salud sigue sin resolverse. Al estudiar los CEM, se utilizan
surgir problemas cuando diferentes nan informacion contradictoria.
para medir la exposicion,
Otro problema
las
personas
exposiciones
medir.
Como
ecologicos
proporcio-
circuitos electricos
a la hora de evaluar la exposicion
es que los factores muchas
fuentes
macroambientales
suelen afectar a
de forma
simultanea,
de modo
que
individuales
pueden
ser dificiles
de
resultado,
se
suelen
emplear
enfoques
en los que se utilizan medici ones agregadas
varias
estrategias
como la configuracion
en el hogar, la medicion
durante 24 horas de los campos, del uso de aparatos electricos.
de los
puntual
0
la autonotificacion
0
Sin embargo, los resul-
tados de diferentes estudios con respecto al riesgo de enfermedad difieren segun el tipo de medicion de la exposicion
utilizado.
De hecho,
de campos magneticos,
las medici ones reales
inc1uso las de 24 horas, generan
en lugar de individuales, y la agregacion se lleva a cabo
asociaciones
a menudo en grandes areas. Por tanto, las caracteristicas
las de los codigos de configuracion de los circuitos elec-
de la comunidad se atribuyen a las personas gue residen
tricos.
en esa comunidad, de una
Esta observacion
exposicion
individual
mediante
este
plantea
dudas
infantil
Ademas, las historias de exposi-
son dificiles de obtener, tanto de forma
retrospectiva
como
periodo de latencia
prospectiva.
Asimismo,
sobre cualquier
de induccion
a los campos
el
largo
entre la exposicion
Inc1uso la mejor medida indirecta
y el desarrollo de la enfermedad hace que sea necesano analizar
respuesta.
exposiciones
que tuvieron
lugar
hace
mucho
tiempo, 10 que es especialmente dificil. relativamente
paralela
se necesitan datos respecto para explorar una posible
se
observa cuando se trata de caracterizar las exposiciones laborales de un trabajador individual y vincular una ex-
a la dosis de relacion dosis-
En segundo lugar, es importante
exposicion de problemas
de la exposicion
a menudo deja sin responder las preguntas criticas. En primer lugar, la exposicion no suele ser dicotomica; por tanto, exposicion
0
que
proceso
cion personal
serie
con la leucemia
pero la validez de la caracterizacion
suele ser cuestionable.
Una
mas debiles
fue continua
0
periodica.
saber si la
Por ejemplo,
en
la patogenia del cancer, una exposicion periodica en la que se alternan periodos con exposicion y sin exposicion puede permitir la reparacion
del ADN durante los
posicion en el trabajo con un resultado adverso para la
periodos
salud. En primer lugar, debido a que es probable que un
dicha reparacion
trabaj ador este expuesto a muchos agentes diferentes en
informacion
un entorno industrial,
dura el periodo de latencia y cual es su rango? Esto es
suele ser dificil separar el riesgo
que se puede atribuir a una sola exposicion
especifica.
sin exposicion;
en una
no podria
acerca
exposicion
producirse.
de la latencia
continua,
Por ultimo,
la
es crucial:" l,cuanto
En segundo lugar, debido a que suele existir un periodo
esencial para que se puedan centrar los esfuerzos la determinacion de la exposicion en un periodo
de latencia prolongado
tiempo que parece ser aquel en el que podria haberse
entre la exposicion
rrollo posterior de la enfermedad, relacion
exposicion-enfermedad
y el desa-
los estudios sobre la pueden
ser
dificiles;
producido una exposicion causal. Debido a estos problemas a la hora de medir la ex-
por ejemplo, los recuerdos pueden ser deficientes y se pueden haber perdido los registros de exposicion. En
posicion
tercer lugar, el riesgo de enfermedades
de exposicion.
puede ser mayor
utilizando
una gran atencion
en las personas que viven cerca de una planta industrial, por 10 que puede ser dificil determinar que proporcion
denominado
del riesgo de un trabajador
de que permite
se debe a vivir cerca de la
en de
molecular.)
estrategias
indirectas,
se ha puesto
en el uso de marcadores
biologicos
(EI uso de estos biomarcadores
epidemiologia
bioquimica
EI uso de biomarcadores superar
el problema
0
se ha
epidemiologia
tiene la ventaja de un recuerdo
Secci6n 3 APLICACION limitado
del
0
DE LA EPIDEMIOLOGiA
desconocimiento
Ademas, los biomarcadores
de
una
pueden subsanar los errores
secundarios a la variacion de la absorcion lismo individual
exposicion.
al centrarse
0
el metabo-
en un paso posterior
de
la cadena causal. Los biomarcadores sicion,
marcadores
a exposiciones
pueden ser marcadores
de cambios marcadores
0
lidad. En la figura
biologicos
de riesgo
0
de exposecundarios
de susceptibi-
19-10 se ilustran esquematicamente
los diferentes tipos de exposicion que se pueden escoger para su medicion. Se podrian tancias
medir los niveles
posiblemente
toxicas
ambientales
de sus-
en un ambiente
general,
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ...
«No hay nada nuevo bajo el so1»13. Inc1uso antes de que se produjese
la revolucion
las tecnicas
de laboratorio
estudios
epidemiologicos;
cultivos
bacterianos,
mos,
de la biologia
aislamiento
de fracciones
eran esenciales se trataba
estudios
en muchos
de aislamientos
fagotipificacion
viral,
molecular, y
de microorganis-
serologicos
de lipoproteinas-colesterol.
y analisis
Los
grandes
avances de la biologia molecular han dado lugar a una nueva
variedad
de biomarcadores
que
para areas como la carcinogenesis. no solo identifican tambien
son rel evante s
Estos biomarcadores
a los individuos expuestos, sino que
arrojan nueva luz sobre el proceso patogenico
de la enfermedad en cuestion.
los niveles a los que esta expuesta una persona concreta, la cantidad
de sustancia
sustancia
metabolito
0
absorbida
0
la cantidad
de la sustancia
de
absorbida
que
METAANALISIS
llega al tejido diana. Los biomarcadores nos acercan a la posibilidad de medir una exposicion en una etapa
mulacion
especifica
en el proceso por el cual una exposicion
preguntas de caracter cientifico:
relaciona
con la enfermedad
se
en el ser humano.
Cuando
l.
les de una sustancia, sino tambien los aductos de ADN que reflejan el efecto de la sustancia sobre los procesos
una
de salud publica,
surgen varias
l,Pueden
los
metodos
epiderniologicos
detectar
2.
l,Como se pueden conciliar
las discordancias
entre
los datos en animales yen el ser humano?
No obstante, a pesar de estas ventajas, los biomarproporcionar
de politicas
para la for-
pequefios aumentos del riesgo?
biologicos en el cuerpo despues de la absorcion. suelen
datos epiderniologicos
Por
ejemplo, se pueden medir no solo los niveles ambienta-
cadores
se utilizan
respuesta
dicotomica
(una persona ha estado expuesta 0 no expuest~ suelen ac1arar cuestiones importantes, como estas:>
C
3.
l,Como se pueden utilizar los datos epidemiologicos incompletos
0
equivocos?
l,Como se pueden interpretar de los
los resultados
estudios
cuando
epidemiologicos
son discordantes? • •
l,Cual fue la dosis total de exposicion? l,Cual fue la duracion de la exposicion?
• •
l,Race cuanto tiempo ocurrio la exposicion? l,Fue la exposicion continua 0 periodica?
Muchos
de los riesgos
de los que nos ocupamos
pueden ser muy pequefios, pero es posible que tengan gran importancia
para la salud publica debido a la gran
cantidad de personas expuestas, con el potencial resulLas respuestas interpretar
a estas preguntas
de forma
adecuada
son cruciales
la posible
para
importancia
tante de efectos adversos para la salud en muchas personas.
Sin embargo,
biologica de una determinada exposicion. Por ejemplo, al evaluar la plausibilidad biologica de derivar una
del riesgo
relativo
facilmente
a sesgos
inferencia causal a partir de las observaciones
gicas,
sobre la exposicion relevantes
que
y el resultado,
permitan
determinar
realizadas
se necesitan Sl
el
datos
intervalo
observado entre la exposicion y el desarrollo de la enfermedad es compatible otros
estudios
sobre
con 10 que se sabe a partir de
el periodo
de incubacion
de la
Ray que sefialar que el uso de biomarcadores
no es
nuevo en epidemiologia. En el Eclesiastes esta escrito:
replicado
exposlci6n
Dosis absorbida
tejido diana
a otras limitaciones
deberse
metodolo-
deben interpretarse otra evidencia
que
los respalde. Dado que los resultados epidemiologicos entrar
ratura
de los diferentes
pueden no ser concordantes en conflicto
intentado sistematizar epidemiologica denominado
de forma
estudios
y a veces
drastica,
se ha
el proceso de revision de la litesobre un tema revision
estandarizada
determinado.
sistematica,
para
seleccionar
utiliza y
Un una
evaluar
articulos revisados por pares con el fin de sintetizar la literatura
sobre un tema de salud especifico!". Un pro-
ceso similar,
denominado
metaanalisis,
como «el analisis estadistico de resultados
Figura 19-10. <',Que exposiciones estamos tratando de medir?
0
observado
de 1,0 puede
y que se haya obtenido
metodologia
Dosis de
por encima
aumento
con mucha cautela a menos que los resultados se hayan
proceso,
Dosiis del
pequefio
por 10 que estos resultados
pueden
enfermedad.
un
de analisis
se ha definido
de una gran recopilacion
de estudios
individuales
el fin de integrar los resultadosx-". A diferencia de la
con
Capitulo revision
sistematica,
los resultados ponderacion
el
de un
adecuada
metaanalisis
conjunto
permite
agregar
de estudios,
de cada estudio
con una
en funcion
y politicas de salud publica
19 Epidemiologia
del
un disefio de investigacion pregunta
comun. Por tanto, surge la
de cual es el grado de similitud
que deben
tener estos estudios para inc1uirlos legitimamente
en un
numero de sujetos analizados y de otras caracteristicas.
metaanalisis.
Puede
(como el sesgo de seleccion y el sesgo de clasificacion
ser util para ofrecer una perspectiva
un problema
cuando los resultados
global de
de los estudios son
discordantes.
erronea)
Ademas, el control adecuado de los sesgos
es esencial,
dificultad considerable
Sin embargo, los metaanalisis
plantean una serie de
problemas y preguntas. En primer lugar, Gel analisis debe inc1uir todos los estudios disponibles
0
solo los estudios
las consideraciones
u odds ratio derivado
varios
estudios
ocultar
son
diferencias
individuales.
diferentes,
0
los odds ratio de
el metaanalisis
significativas
entre
los
puede estudios
Por tanto, es esencial que un metaanalisis
en los metaanalisis.
ser una
A la vista de
Un problema final con los metaanalisis es que, frente
y agregados
lugar, cuando los riesgos relativos
resulta
de los metaanalisis sigue siendo muy controvertido. a todas
En tercer
a menudo
que se acaban de mencionar, el tema
publicados? En segundo lugar, Gcomo se puede abordar el problema de que la calidad de los estudios revisados puede variar considerablemente?
pero
las
cuantitativo puede
dificultades
discutidas,
a la estimacion
dotar
de un unico riesgo relativo
a partir
de todos los estudios
dar lugar a una falsa sensacion
cuanto a la magnitud
de caracter
de certeza
en
del riesgo. La gente a menudo
tiende a tener una creencia
excesiva
en la validez
de
los resultados
cuando se asocian a un numero y, como
no sustituya a una evaluacion rigurosa de cada estudio
consecuencia,
en ocasiones
englobado
de las dificultades que surgen en el metaanalisis.
en el analisis,
inc1uido el analisis profundo
de los resultados y de las limitaciones metodologicas cada
estudio.
propios
En cuarto
metaanalisis
lugar,
no
los resultados
siempre
son
al problema
del sesgo de publicacion
de los
esta sujeto
(se comenta mas
En el capitulo 16 se describio el uso de los estudios en gemelos
como metodo
para distinguir
nes de los factores ambientales
el tipo de presentacion
de la enfermedad.
que suele utilizarse para mostrar asi
resultados del metaanalisis.
•
muchas
SESGO DE PUBLICACION
adelante en este capitulo). En la figura 19-11 se muestra los resultados de los estudios individuales,
ignorar
de
reproducibles
por otros autores. Por ultimo, el metaanalisis
se pueden
y geneticos
En esa exposicion
el gEado de concordancia
las contribucioa la causa
se menciono
y discordancia
que
en gemelos es
EI metaanalisis suele aplicarse a los ensayos aleatorizados, pero esta tecnica se esta utilizando cada vez mas
las estimaciones
de la concordancia
publicadas
para agregar
literatura
estar sobreestimadas
por el sesgo de
estudios
observacionales
no aleatorizados,
pueden
inc1uidos los estudios de casos y controles y de cohor-
publicacion,
tes. En estos casos, los estudios no siempre comparten
describan
en la
que es la tendencia a publicar articulos que la concordancia
para enfermedades
raras en
los pares de gemelos. EI sesgo de publicacion de gemelos,
GARFIMKEl
sino que puede ocurrir en cualquier
Es un fenomeno
eOR REA Y cots.
blicacion
KABAT, WYNDER BUFFlER Y cots.
de
ambientales
GARFINKELY cots,
no se limita a los estudios
especialmente
articulos
importante
relacionados
y en la publicacion
con
en la pulos
BROWNSONYeOlS.
producir
porque los investigadores
HUMBLEYeOlS.
sultados
de sus estudios
VARELA
cuando
riesgos
de los resultados
los ensayos c1inicos. EI sesgo de publicacion
WU YeOlS.
area.
se puede
no remiten dichos
de
los re-
resultados
no
apoyan las asociaciones «positivas» y el aumento de los riesgos. Ademas, las revistas pueden seleccionar para la publicacion los estudios que consideran de mayor
lOS 9 ESTUDIOS EN eONJUNTO
0,2
0,4 0,6
ODDS RA'TIO
Figura 19-11. Metaanalisis: odds ratios e intervalos de confianza del 95% para nueve estudios epidemiologicos estadounidenses sobre la asociacion hipotetica entre la exposicion al humo del tabaco ambiental y el cancer de pulmon. (De Fleiss JL, Gross AI: Meta-analysis in epidemiology, with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: A critique. J Clin Epidemiol 44:127-139, 1991. Reproducida con autorizacion de Elsevier Science.)
interes para el lector, y puede que los estudios que no describen ninguna asociacion no se inc1uyan en esa categoria.
Como resultado
de ello, una revision
de la
literatura que se limita a los articulos publicados puede identificar
preferentemente
estudios
que
describen
un
mayor riesgo. Es evidente que tal revision es altamente selectiva y omite muchos estudios que han obtenido 10 que se ha denominado resultados
resultados «negativos»
(es decir,
que no muestran ningun efecto), que tal vez
no hayan llegado a ser publicados.
Secci6n 3 APLICACION Por tanto, efecto Una
el sesgo de publicaci6n
sobre la revisi6n estrategia
para
sistematica
solventar
de identificar
los estudios
en el analisis.
Sin embargo,
de que, en general, publicados
DE LA EPIDEMIOLOGiA
no publicados
en un
la revisi6n
tradicional
no
pares
para su
ser cuestionable.
de si estamos hablando
de revisi6n bibliografica
sis estructurado,
por
su idoneidad
puede
de un tipo
de un metaanali-
0
de si la opini6n estaba
se debe tener en cuenta el problema
del posible sesgo de publicaci6n.
aceptada
cientifica
expresada
general mente
por
DE ...
por un experto
otros
profesionales
de la disciplina. En 1993, en el caso Daubert contra Merrell Dow
e incluirlos
que los estudios
superado
metaanalisis
Con independencia
es tratar
esto presenta la dificultad
de la revista y, como resultado, inclusi6n
y el metaanalisis.
este problema
es probable
no hayan
tiene un claro
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
Pharmaceuticals'", en el que el demandante que una debi6
deformidad
congenita
a la ingesta
embarazo,
el Tribunal
un cambio tribunal
del farmaco Supremo
importante
dictamin6
de una
extremidad
Bendectin
se
durante
de EE.UU.
de las reglas
alegaba
estableci6
de evidencia.
que la «aceptacion
el
general»
una condici6n necesaria para la admisibilidad
EI
no es
de la evi-
dencia cientifica en los tribunales. En su lugar, el juez de primera
instancia
pasaba
a considerarse
un «guardian»
y se le asignaba la tarea de asegurar que el testimonio de un experto se basase en una base fiable y relevante
EPIDEMIOLOGiA EN LA ViA JUDICIAL Como se mencion6 convertido
anteriormente,
la via judicial
se ha
en una estrategia principal para la formula-
ci6n de politicas
en Estados Unidos. La epidemiologia
esta asumiendo una importancia
creciente
en el ambito
para la «tarea en cue stion» . Por tanto, el juez «debe hacer una evaluaci6n preliminar de si el razonamiento o la metodologia
en la que se basa el testimonio tiene
validez
y se puede aplicar adecuadamente
cientifica
los hechos tratados».
Entre las consideraciones
a
citadas
legal. En especial en el contexto de los dafios producidos
por el tribunal estan si la teoria
por sustancias
puede ser y ha sido probada y si la metodologia ha sido
t6xicas,
proporciona
uno de los princi-
pales tipos de evidencia cientifica que es relevante para las cuestiones
implicadas.
de las dioxinas, los campos
Aspectos
los implantes
como
mamarios
electromagneticos
sometida a revisi6n por pares y se ha publicado.
los efectos
de silicona y
son s6lo algunos
tecnica en cuesti6n
0
Debido
a sus nuevas
responsabilidades,
los jueces
que presiden juicios en los que la epidemiologia
es una
ejem-
plos recientes. Sin embargo, tudios La
el uso de datos
epidemiol6gicos
epidemiologia
mientras
no esta
responde
considerable
Mientras
grupos,
sobre
de confusi6n, asi como las inferencias causales) si tienen que ser capaces
suelen requerir informaci6n
estrategia
se ha dirigido una atenci6n
cientifico»
a la interpretaci6n
de causalidad.
de problemas.
preguntas
que los tribunales
sobre individuos. Ademas,
exento
judicial
de dictaminar
utilizada
por los expertos
aceptado.
Consciente
de la evidencia
Federal
Judicial
que el criterio legal suele ser
manual
de investigaci6n
«mas probable» (es decir, que la sustancia
la exposi-
con fundamento
Center
si la
sigue el «rnetodo
de esta necesidad,
de EE.UU.
ha publicado
sobre la evidencia
el un
cientifica
ci6n en cuesti6n es «mas probable» que haya causado la
para los jueces que incluye una secci6n sobre epidemiologia-". Aunque es demasiado pronto para saber
enfermedad
cual sera el efecto final de la sentencia Daubert,
de una persona),
0
la epidemiologia
en gran medida en las directrices
se basa
del Surgeon General
el enorme aumento del uso de la epidemiologia
de EE.UU. para las inferencias causales'". Se ha sugerido
tribunales,
que un riesgo atribuible mayor del 50% podria constituir una prueba de «mas probable »17.
requerira
Hasta
hace
epidemiologia tribunales,
poco,
la
evidencia
s6lo se aceptaba
por
se citan a menudo
sustancias
afios, el principio cientifica
en los tribunales
hubiese que
«debia logrado
en los como la
en casos de dafios
t6xicas.
Durante
muchos
rector para el uso de la evidencia
de Frye, que afirmaba admisible
la
evidente
un mayor
por las numerosas judiciales
que
el dictado
conocimiento
de
en los
sentencias
de la epidemiologia
partes involucradas
en los procesos
que utilizan la evidencia derivada de estudios
epidemiol6gicos.
hasta tal punto que
(mica fuente de evidencia relevante producidos
de
con reticencias
pero esto ha cambiado
los datos epidemiol6gicos
procedente
es
dado
en EE.UU.
era la prueba
FUENTES Y EFECTO DE LA INCERTIDUMBRE En
1983,
el National
Research
Council
de Estados
Unidos escribi6:
que para que un estudio fuese
estar suficientemente la aceptaci6n
perteneciese» 18. A pesar
general
establecido
que
en el campo al
de que terminos
como
«aceptacion general» y «campo al que perteneciese» se dejaban sin definir, se ha traducido en una evaluaci6n
La dificultad analitica dominante [al realizar evaluaciones de los riesgos para la toma de decisiones politicasJ es la incertidumbre generalizada.: Los datos pueden ser incompletos y a menudo hay una gran incertidumbreen las estimacionesde los tipos, la
Capitulo
19 Epidemiologia
probabilidad y la magnitud de los efectos para la salud asociados con una sustancia quimica, de los efectos economicos de una medida normativa propuesta y de la magnitud de las exposiciones posibles en el futuro?'.
humanas actuales y
Esta visi6n sigue siendo tan relevante hoy como cuando fue escrita. La incertidumbre es una realidad que debe aceptarse y afrontarse. La incertidumbre es una parte integral de la ciencia. Lo que hoy se acepta como la «verdad» a menudo resulta ser transitorio. Manana puede aparecer un estudio que contradiga 0 invalide la mejor informaci6n cientifica disponible en la actualidad. La incertidumbre es relevante no s6lo para la evaluaci6n de riesgos, sino tambien para cuestiones de tratamiento, cuestiones de prevenci6n como el cribado y cuestiones de economia sanitaria. Es evidente que es un aspecto de gran relevancia en el ambito legal comentado anteriormente (fig. 19-12). Algunas de las posibles fuentes de incertidumbre se enumeran en la tabla 19-2. Como se ve en esta tabla, las fuentes de incertidumbre pueden estar en el disefio del estudio 0 en su desarrollo e implementaci6n, 0
y politicas de salud publica
pueden deberse a la presentaci6n e interpretaci6n de las observaciones del estudio. Muchas de estas fuentes se han comentado en los capitulos anteriores. Una de las cuestiones que figuran en la tabla es la de si, en un estudio sobre la eficacia de una medida preventiva, los resultados se describen como una reducci6n
\
( "Your Honor, we, the jury, find this one too dose to call. "
Figura 19-12. «Sefioria, nosotros, e1 jurado, observamos un empate en este caso.» Una interpretacion de 1a incertidumbre. (© The New Yorker Collection 1996. Arnie Levin from cartoonbank. com. Todos los derechos reservados.)
TABLA 19-2. Ejemplos de posibles fuentes de incertidumbre
en eptdernioloqla
1. Incertidumbre secundaria al diseno del estudio a. Puede que el estudio no se haya disefiado para proporcionar una respuesta pertinente a la cuesti6n de interes b. Sesgos que no se han identificado 0 que no se han abordado adecuadamente 1. Sesgo de selecci6n 11. Sesgo de informaci6n c. Errores de medici6n que pueden dar lugar a errores de c1asificaci6n d. Tamafio de la muestra inadecuado e. Elecci6n inapropiada de los metodos analiticos f. No se han tenido en cuenta posibles factores de confusi6n g. Uso de medidas indirectas que pueden no medir correctamente los resultados que son las principales variables dependientes de interes h. Problemas de validez extema (generalizaci6n ala poblaci6n de interes): las conc1usionesreferentes a las posibles intervenciones puede que no sean generalizables a la poblaci6n diana 2. Incertidumbre secundaria a las deficiencias ala hora de realizar e implementar el estudio a. Las observaciones pueden estar sesgadas si no se aplic6 el enmascaramiento de los observadores b. Mala calidad de los metodos de laboratorio 0 de estudio c. Gran proporci6n de no participantes y/o de personas que no responden d. Incapacidad de identificar las razones de la falta de respuesta y las caracteristicas de las personas que no responden 3. Incertidumbre secundaria a la presentacion e interpretacion de los resultados del estudio a. 2,C6mose expresaron los resultados? b. Si el estudio evalu6 el riesgo y la posible etiologia, Glosfactores implicados se describieron como factores de riesgo 0 como factores causales? c. Si el estudio evalu6la eficacia de una medida preventiva propuesta, Gelbeneficio de la medida se expres6 como reducci6n del riesgo relativo 0 como reducci6n del riesgo absoluto? GPof'quese escogi6 para ser expresado de esa manera, y c6mo se interpret6 el hallazgo?
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
del riesgo relativo 0 una reducci6n del riesgo absoluto. A menudo, se escoge una reducci6n del riesgo relativo, como el porcentaje de reducci6n de la mortalidad, ya que ofrece una visi6n mas optimista de la eficacia de una medida preventiva. Sin embargo, si se utiliza la reducci6n del riesgo absoluto, como el numero de individuos por l.000 cuyas vidas se salvarian, el resultado parece menos impresionante. Si la tasa de eventos adversos, como la mortalidad por la enfermedad que se observa sin cribado, es baja, una reducci6n del riesgo relativo siempre parecera mas impresionante que una reducci6n del riesgo absoluto, porque el numero de eventos que se podrian prevenir es pequefio, aunque el porcentaje de reducci6n sea mayor. Otra cuesti6n que contribuye a la incertidumbre a la hora de elaborar politicas, pero que no se suele relacionar con estudios epidemiol6gicos especificos, es c6mo se encaja la evidencia anecdotica, como la proporcionada por una persona que afirma que fue sometida a cribado para la detecci6n de cancer de mama hace 10 afios, recibi6 un tratamiento precoz y esta viva y aparentemente bien 10 afios despues del cribado. A menudo hay una tendencia a aceptar que esta evidencia respalda la eficacia del cribado a la hora de reducir la mortalidad por la enfermedad. Sin embargo, la evidencia anecd6tica presenta dos problemas principales: en primer lugar, no tiene en cuenta los turnores de crecimiento lento que podrian haber side eletectados por el cribado, pero que tal vez no hubiesen afectado a la supervivencia, inc1uso si el paciente no hubiese sido sometido a cribado, y, en segundo lugar, no tiene en cuenta los tumores de crecimiento muy rapido que el cribado no habria detectado y para los que la persona no habria recibido tratamiento precoz. Es decir, para esa evidencia anecd6tica de supervivencia despues del cribado no hay grupo de comparaci6n de personas que fueron sometidas a cribado, pero que no sobrevivieron. Como dijo un sabio, «el plural de anecdota no es "datos"». Sin embargo, a pesar de estas importantes limitaciones, la evidencia anecd6tica que proporcionan los pacientes que han sobrevivido a una enfermedad grave puede tener un fuerte impacto emocional que puede influir significativamente en los gestores. En ultima instancia, el impacto de la incertidumbre cientifica en la formulaci6n de politicas de salud publica dependera de c6mo las principales partes implicadas manejen la incertidumbre. Entre los diferentes grupos de implicados estan los cientificos (inc1uidos los epidemiologos), los gestores, los politicos y la opini6n publica (0 las poblaciones diana). Cada uno de estos grupos puede tener diferentes niveles de complejidad y distintos niveles y tipos de interes propio y pueden ver los datos de manera diferente y estar influenciados en grados diversos por los colegas, amigos y diversos
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ...
IEVIDENCIA CIENTIFICA LlMITADA 0 AMBIGUA
INCERTIDUMBRE VALORES
INDIVIDUALES SOBRE LOS POSIBLES BENEFICIOS
=ouncos, ECONOMICOS Y SOCIALES DIFERENTES
ACTITUDESY PERCEPCIONES DE LA OPINION PUBLICA
DeSAcueRDOS
Y RIESGOS
CONTIROVERSIA SOBRE ILA POLITICAY
LA ACCION
Figura 19-13. Presentacion esquematica de algunos de los factores implicados en el imp acto de la incertidumbre sobre el proceso de toma de decisiones para la politic a sanitaria.
grupos de la sociedad. Ademas, las personas tienen diferentes personalidades con distintos niveles de tolerancia al riesgo y diferentes formas de manejar la incertidumbre. Por otra parte, un mediador importante es el conjunto de valores que cada individuo tiene respecto a cuestiones como el valor de una vida humana y los principios que deben guiar la asignaci6n de recursos limitados en una sociedad. EI resultado es una de las red de relaciones relativas a los elementos que se acaban de describir. En la figura 19-13 se esquematizan algunas de las interrelaciones que influyen en el efecto de la incertidumbre sobre las politicas de salud publica. Estos factores son algunas de las principales preocupaciones a la hora de formular politicas c1inicas y de salud publica adecuadas. Es importante que se tengan en cuenta si se quiere desarrollar e implementar con exito un plan de acci6n para hacer frente a los problemas de salud en la poblaci6n.
ASPECTOS POLiTICOS REFERENTES AL RIESGO: {,CUALES DEBERiAN SER LOS OBJETIVOS? Se suele aceptar que las politicas de salud se elaboran en gran medida a traves de los procesos de legislaci6n y regulaci6n. Como se sefialo anteriormente, en EE.UU. la via judicial se ha convertido en un instrumento importante para el desarrollo e implementaci6n de politicas de salud publicas. Lo ideal seria que cada uno de estos procesos reflejase los valores y las aspiraciones sociales. Hay ciertas cuestiones sociales destacadas que se deben considerar a la hora de tomar decisiones acerca
Capitulo de los riesgos. Estas son algunas de las preguntas se deben plantear:
y politicas de salud publica
19 Epidemiologia que
en otros datos cientificos
CONCLUSION
por la politica? 2. Z, Que nivel de riesgo esta dispuesta a tolerar la sociedad?
Los objetivos
3. Z, Que nivel de control del riesgo esta dispuesta a
comprensi6n
asumir la sociedad?
medades
4. Z, Quien debe tomar las decisiones sobre el riesgo? podria
parecer
atractivo
de la epidemiologia
con el fin de interpretar cos correctamente
siendo
imposible.
esto es dificil
Con independencia
de lograr,
cuando
no
politicas
de 10 que muestren
los
adecuado
datos de riesgo sobre las poblaciones, muy pequefio de individuos bilidad
extraordinaria
ciertas
sustancias
a
hay un numero
que presentan
concentraciones
quimicas.
Si la
una sensiminimas
cantidad
de
admisible
y prevenir
y
un conocimiento
metodo16gicos los resultados
que surgen epidemio16gi-
como base para la formulaci6n
de
tanto c1inicas como de salud publica. El uso y prudente
epidemio16gicos
de los resultados
es fundamental
de los estudios
para la evaluaci6n
de
los riesgos para la salud humana y para el control de estos riesgos. Por tanto, este uso es importante para la prevenci6n
tanto primaria
de una sustancia quimica se va a establecer en un nivel
a menudo
que proteja a tadas los trabajadores,
presencia
puede suceder que
Es necesario
de los problemas
a toda la poblaci6n de cualquier grado de riesgo, pero, realistas,
la salud humana
tratar las enfermedades.
proteger
son mejorar nuestra
de la biologia y la patogenia de las enfer-
para mejorar
prof undo vista,
en el contexto de
consideraciones politicas, econ6micas, eticas y sociales.
l. z,Que porcentaje de la poblaci6n debe ser protegido
A primera
disponibles
como
secundaria.
se yen obligados
a desarrollar
de datos cientificos
incompletos
Los gestores politicas
en
0 equivocos.
se detengan todos los procesos de fabricaci6n. Del mis-
En medicina
mo modo, si se exige un riesgo cero para los trabajado-
como terapeutico, las decisiones se hacen a menudo con
res 0 para otras personas que puedan estar expuestas, la
datos incompletos
base
sido un serio impedimento
econ6mica
truirse.
de muchas
Por tanto,
un equilibrio
comunidades
la elaboraci6n
de politicas
des-
requiere
entre 10 que se puede hacer y 10 que se
deberia hacer. El grado de prioridad de que porcentaje decisiones
podria
relaeionado
sino que dependen de los valores
sociales. Es de esperar que este tipo de decisiones ciales se basen en los conocimientos
y la
tanto
diagn6stico
0 ambiguos; es posible que esto haya
medicina
en el ambito
comunitaria.
simple de reglas puede eliminar
de la salud
Ningun
conjunto
esta dificultad.
Como
con
de riesgo debe ser eliminado no son
cientificas,
publica
c1inica, en el proceso
so-
epidemio16gicos y
y equivocada-?». formulaci6n
Desarrollar
de politicas
el mejor proceso
racionales
en estas
para la circuns-
tancias, tanto en el ambito de la medicina c1inica como de la salud publica, sigue siendo un reto considerable.
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Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
18. Frye v. United States, 293 F. 1013.(D. C. Cir. 1923). 19. Daubertv. Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc., 113 S. Ct. 2786. 20.
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A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO 21.
DE ...
National Research Council Committee on the Institutional Means for Assessment of Risks to Public Health: Risk Assessment in the Federal Government: Managing the Process. Washington, DC, National Academy Press, 1983, p 11. 22. Mencken HL. The divine afflatus. The New York Evening Mail, Nov 16,1917.(Essay reprinted in Mencken HL: Prejudices, series 2. New York, Alfred A. Knopf, 1920.)
Aspectos eticos y profesionales en epidemiologia Ningun hombre es una isla, completo en si mismo; todo hombre es un fragmento del continente, una parte de tierra firme... La muerte de cualquier hombre me afecta, porque soy parte de la humanidad; por eso nunca procures saber por quien doblan las campanas; doblan por ti. -John Donne, clerigo y poeta ingles (1572-1631), Meditacion XVII
• Describir las obligaciones eticas que los investigadores tienen con las personas que se ofrecen como voluntarios para participar en estudios epidemiologicos. • Evaluar como la privacidad y confidencialidad en de las historias c1inicasestan Pli(i)t€gddas • los estudios epiderniologicos y como se rige el acceso a los datos epidemiologicos. • Describir las implicaciones cientificas y eticas a la hora de c1asificarla raza y la etnicidad en los estudios epidemiologicos. • Comentar los aspectos relacionados con los conflictos de intereses. • Revisar como se interpretan y se comunican a la opinion publica los resultados de los estudios epidemiologicos.
En los versos citados anteriormente, John Donne subrayaba la interconexion de todas las personas. La epidemiologia tambien nos ensefia lecciones importantes acerca de las conexiones y relaciones. En los capitulos precedentes se ha demostrado que las enfermedades no surgen en el vacio. Muchas enfermedades contagiosas dependen c1aramente de los contactos humanos para la transmision y para la propagacion de epidemias. Por otra parte, en los ultimos afios, un numero creciente de enfermedades, que durante mucho tiempo se pensaba que no tenian una etiologia infecciosa, se estan identificando como de origen infeccioso en diversos grados. Por ejemplo, el microorganismo Helicobacter pylori se ha implicado en la etiologia de la ulcera peptica y el cancer gastrico (v. cap. 14). Muchos casos de cancer de cuello ©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
uterino estan relacionados con el VIruS del papiloma humano (VPH), sobre todo los tipos 16 y 18, por 10 que existe una justificacion para el desarrollo de programas de prevencion mediante la vacunacion contra el VPH. Por otra parte, uno de los principales objetivos de la epidemiologia es el impacto del ambiente sobre el riesgo de las enfermedades humanas. Esto refleja una com-
inc1uidas las inundaciones y otros desastres naturales como el terremoto y el tsunami del oceano indico, que afecto principalmente a Indonesia, Tailandia y Sri Lanka en 2004, y el huracan Katrina, que afecto a Nueva Orleans, Louisiana y la region circundante en Estados Unidos en 2005. En segundo lugar, tambien somos vulnerables al dana ambiental y ecologico secundario a ciertas actitudes, estilos de vida y conductas humanas. EI impacto negativo que las actividades humanas tienen sobre nuestro planeta a menudo no se tiene en cuenta adecuadamente. Estas actividades y efectos son, entre otros, la contaminacion del aire, la desaparicion de la capa de ozono, el calentamiento global, la contaminacion de los suministros naturales de agua, la deforestacion y el desarrollo desenfrenado, entre muchos otros. Los efectos negativos de muchos de estos problemas solo ahora estan comenzando a comprenderse por completo y el legado de los dafios ambientales que se deja a las generaciones futuras se conoce cada vez mas. A medida que se estudian estos efectos, tambien es necesaria una mayor comprension de las variaciones individuales de la vulnerabilidad humana determinada geneticamente a los agentes ambientales. Otro aspecto de la interdependencia con relevancia para los epidemiologos es su necesidad de desarrollar relaciones de colaboracion con otros epidemiologos y 367
Secci6n 3 APLICACION con profesionales que
muchas
de otros
DE LA EPIDEMIOLOGiA
campos.
investigaciones
enfoques multidisciplinares,
aprendido
dice: «Eva, querida, estamos viviendo en una epoca de
epidemiologicas
requieren
cambios'».
por 10 que, desde el punto
los epidemiologos
mas
eficaces
y
DE ..•
Hemos
de vista profesional, productivos
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
no pueden
actuando
como
ser
«islas».
En el siglo xxi, nosotros tambien vivimos en
un periodo de cambios dramaticos. El contexto social y cientifico en rapida evolucion en el que se lleva a cabo la investigacion
epidemiologica
ha dado lugar a nuevos
retos para quienes trabajan
en epidemiologia,
en los versos de John Donne parece un elemento inte-
que utilizan
de los estudios
gral tanto para la dinamica
y las
logicos
como
avances tecnologicos,
Por tanto,
la leccion
situaciones
de la «conectividad»
investigadas
de las enfermedades
por
los
epidemiologos
para la practica de la epidemiologia. a la participacion formular salud,
Tambien se aplica
de los epidemiologos
e implementar
expresada
politicas
como 10 demuestra
a la hora de
relacionadas
la historia
con
la
de Semmelweis
zada
en dia, vivimos
en una
en la que los individuos
que su propio progreso
y para la ciudadania.
Ademas,
incluidos
epidemio-
los principales
los enormes
incremen-
tos de la capacidad de computacion y los avances espectaculares
en la tecnologia
analizar
rapidamente
de laboratorio,
grandes
y mantener conjuntos
han permitido
cantidades
de
muestras
de datos muy grandes. Gracias a
ello, han hecho posibles muchos estudios poblacionales
descrita en el capitulo 1, pagina 8. Hoy
los resultados
para los
epoca
despersonali-
a menudo
es el principal
consideran
objetivo
en la
que no hubieran
hace una decada
dos. Al mismo tiempo, estos avances tecnologicos bien
han
introducido
vida. A menudo se pierde el sentido de comunidad y la
relacionados
preocupacion
por los demas. La vision del mundo de
el individuo.
John Donne
que subrayaba
la interdependencia
sido concebibles problemas
nuevos
con la privacidad,
anteriores,
eticos y profesionales
de humor en la figura 20-1. Una de las mejores expresimultaneamente
tigacion epidemiologica y para la aplicacion de los resultados de esta investigacion con el fin de mejorar
del individuo
la salud humana. Los temas que se describiran incluyen
los intereses
y necesidades
contrapuestos
y de la comunidad fue escrita por Hillel, un sabio tal-
varios
referentes
mudico que vivio hace unos 2.000 aiios. El d~o: «Si;i,.,0 no soy para mi mismo [si yo no me cuido a illi mismo],
e12idemielogicos
algunos
en este
actuales sobre el mundo, uno de los cuales se ve en clave de equilibrar
brevemente
y
capitulo
de la necesidad
revisan
diferentes
personas a veces parece ajena a algunos puntos de vista
siones
se
tam-
la confidencialidad
A la luz de las consideraciones
de las
y
0
que son cruciales para la inves-
a la realizacion y
problemas
otros
que
real de los estudios
estan
relacionados
con
mas alla de la
iquien sera para mi?, pero si solo soy para mi [es decir, si solo me ocupo de mi mismo], l,que valgo? Y si no es ahora, l,tuando?» Otro factor con impacto epidemiologos
en la epidemiologia
es el rapido ritmo del cambio
del progreso tecnologico.
y los
social y
En una de las historias que se
PROBLEMAS ETICOS DE LA EPIDEMIOLOGiA Es
evidente
que
en cualquier
actividad
cuentan de Adan y Eva en el Jardin del Eden, despues
fraude, el engafio 0 la tergiversacion
de ser expulsado del paraiso, Adan se vuelve a Eva y le
saprobacion miembros
universal
y
condena
de la disciplina,
por
cientifica,
el
suscitan una de-
por otros
parte
de otros
profesionales
y
por la ciudadania. Estas cuestiones no se tratan en este capitulo. Hoy en dia, es probable dilemas
eticos mas dificiles
que algunos de los
de la epidemiologia
sean
mas sutiles, que impliquen juicios, filosofias, actitudes y opiniones, donde puede que el consenso sea mas dificil de obtener. z,Difiere la epidemiologia
de otras disciplinas
tificas con respecto a las cuestiones epidemiologia
comparte
otras disciplinas importantes.
muchas
cientificas,
cien-
eticas? Aunque la caracteristicas
con
difiere en algunos aspectos
Es una disciplina que surgio en gran me-
dida a partir de la medicina y la salud publica, e, incluso en sus primeros afios, sus conclusiones caciones
politicas
inmediatas
tuvieron impli-
para la asistencia
clinica
o las acciones en salud publica. Los estudios de John Figura 20-1. «Ningun hombre es una isla»: un punto de vista
Snow sobre el colera en Londres (v. cap. 1, pag. 13) y
diferente. (© The New Yorker Collection 2007. Harry Bliss de cartoonbank.com. Todos los derechos reservados.)
su eliminacion
de la palanca de la bomba de agua de
Broad Street, que sus estudios habian implicado en
Capitulo
20 Aspectos
etlcos y profesionales en epidemiologia
el brote (si la palanca de la bomba se retiro en realidad
Volveremos
antes
dad mas adelante en este capitulo.
0
despues del pica del brote), reflej aban las claras
Otra
implicaciones politicas de su trabajo. EI objetivo ultimo de la epidemiologia salud humana; la epidemiologia la prevencion
es la ciencia basica de
de enfermedades.
de la epidemiologia
es mejorar la
Por tanto,
con el desarrollo
la relacion
de las politicas
al tema de la privacidad y la confidenciali-
cuestion
es
entre los derechos
la
de
establecer
del individuo
un
equilibrio
y el bienestar
de la
sociedad. En un estudio sobre varones con alto riesgo de infeccion por Vlli los participantes.
se aseguro la confidencialidad
a
En la entrevista que se realizo a con-
publicas es parte integral de la disciplina. Como resul-
tinuacion
tado, los problemas
de los que podrian aplicarse a una disciplina cientifica,
sangre durante los 2 afios anteriores. Varios sujetos que resultaron ser VIR-positivos refirieron haber donado
como la biofisica
sangre en los 2 afios anteriores a la prueba del VIR, 10
contexto
0
menudo
epidemiologicos y
En primer
lugar,
relevancia
social
directa
segundo
lugar,
los
financiarse
con
tienen
inmediata.
van mas alla
la fisiologia, y deben verse en un
mas amplio.
epidemiologicos
blicos
eticos y profesionales
En
suelen
a menudo
tienen
los hallazgos y
estudios
recursos
implicaciones
a
pu-
importantes
se pregunto
haber
sido
sangre,
violar la confidencialidad
antes
participan obtener
en los ningun
estudios
beneficio
epidemiologicos personal
de
no
los
suelen
resultados
previsto
este problema
de obtener
transfusion.
donado
manera
de comprobarlo
y el compromiso cuando
Aunque
por el banco de sin
inicial con
deberian
se realizo
el consentimiento
sujetos. Pero, incluso
haber
la entrevista
informado
de los
cuando se preven estas cuestio-
nes, surgen problemas de este tipo. En este caso, l,como original
OBLIGACIONES DE LOS INVESTIGADORES CON LOS SUJETOS DE ESTUDIO
una
Tal vez los investigadores
se puede establecer
de estos estudios.
en
no habia ninguna
seres humanos
que
utilizado
la sangre pudo haber sido descartada
los sujetos.
y las personas
si habian
que suscito el temor de que la sangre donada podria
para la asignacion de recursos sociales limitados. En tercer lugar, la investigacion epidemiologica implica a de alguna manera,
a los sujetos
un equilibrio
entre el compromiso
con los sujetos y la necesidad
si alguien habia recibido
de determinar
sangre de estos donantes,
de
modo que pudiese prevenirse la transmision del VIR? Una tercera obligacion con los sujetos es la de comunican los resultados del estudio a dichos sujetos. Nuestra
zados, que son los que llevan a cabo la mayoria de los epidemiologos? posible,
En primer
se debe
lugar,
obtener
un consentimiento
un
una exposicion
problema
dante con el principio
en el futuro la enfermedad
de autonomia
individual.
Aqui
que tiene
un
verdaderamente
informado
sultados referentes
epidemiologico.
Si se piensa que la divulgacion
com-
riesgo
si solo se ha de desarrollar En
a los sujetos de los re-
a los riesgos puede considerarse
una
pleta de los objetivos y las hipotesis del estudio a los sujetos
a prom over sus intereses
puede
introducir
es evidente
un sesgo de respuesta que el consentimiento
«informado».
Otro problema
0
de
no sera
en el con-
la prevencion
y control
con este principio,
dencialidad.
beneficios
Durante
muchos
aseguraban
afios, de buena
fe, los
a los sujetos que sus datos
en secreto y que este compromiso
era
Sin embargo, los datos de las investiga-
legitimos
costes
0
Sin embargo,
no solo tenemos
como la prevencion
que tambien
importantes,
de enfermedades,
mismos y para sus familias).
sentimiento hace referencia a la intimidad y a la confi-
incondicional.
como
para
ellos
de acuerdo
que proporcionar
de la enfermedad,
hay que equilibrar
los beneficios
sino y los
perjuicios (principio de utilidad).
Si, por ejemplo, un sujeto ha estado expuesto a un
ciones han pasado a estar sometidos a citacion judicial
factor del que se demuestra en un estudio que es un fac-
en los ultimos afios, con solo algunas excepciones.
tor de riesgo significativo para el cancer de pancreas, l,se
tanto, la garantia de confidencialidad declaraciones incluir
de consentimiento
restricciones
que
que figura en las
informado
permitan
Por
un
ahora debe
incumplimiento
debe ofrecer esta informacion dado que no se dispone
de la confidencialidad
-0 ~
ley y, por tanto, escaparia al control del investigador. En
sea beneficiosa,
2003 entraron
siedad de una persona
que podria
estar regulado
por
;....;
en vigor en EE.UU.
nuevas normativas
de privacidad que afectan significativamente a los dere© chos de los pacientes sobre la informacion de la salud.
al sujeto? Por otra parte,
de ningun tratamiento
eficaz
para el cancer de pancreas y que no hay una evidencia
o
£
0
con
posible expresion del principio etico de beneficencia (la obligacion del investigador de ayudar a los sujetos
se mantendrian
.~
relacionado
debido a la exposicion.
cualquier caso, la comunicacion
de un sujeto en un estudio
salud
mayor
surge la duda de si se puede obtener un consentimiento
epidemiologos
o
de
que se esta estudiando
observado
completamente
's. o
verdade-
desarrollado
ramente inform ado de cada persona, 10 cual es concor-
otro tipo,
ta
de 10
en la medida
solida de que la deteccion temprana l,podriamos
estar
de la enfermedad
aumentando
la an-
al ofrecer esta informacion
sin
proporcionarle ningun beneficio? Por otra parte, se podria argumentar que un participante en cualquier
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
estudio tiene derecho a recibir las conc1usiones del mis-
podria surgir la tentacion
mo, aunque
cualquier preocupacion
los resultados
no tengan
con la salud de la persona, una mayor ansiedad.
relacion
0 inc1uso si puede causar
De hecho, muchos
epidemiologos
ofrecen ahora a todos los sujetos participantes de solicitar
un informe
directa
de los resultados
la opcion del estudio
cuando este se ha completado.
fidencialidad con
nuestra
la creciente
erosion
debido
a los
registros
sociedad
cidad EE.UU.
informatizados.
y la confidencialidad
la
medica,
inc1uidas
epi demi ologi cas,
se
convertido
importante.
origenes
bastante
Los
antiguos.
individual
La
proteccion
en el marco de
las en
una
cuestion
escribio
son
en el Juramento
Medico que actualmente es de uso general 10 siguiente:
por razon de mi ejercicio y que no sea indispensable divulgar, sea 0 no del dominio de mi profesion, considerando como un deber el ser discreto en tales casos. Dado que Hipocrates califico «10 que oiga ~ vea» la frase «que no sea indispensable
•
divulgar»,
C-011
aparente-
que algunos tipos de informacion
sf
eran «apropiados para divulgar». Es de suponer entondefendido
el
circunstancias,
intercambio
de la informacion
Hipocrates
cuidadosamente
personal
en interes
habria
control ado
una
ciudad
americana,
Hipocrates
probablemente
habria apoyado la notificacion
de este caso a las auto-
ridades
la autonomia
respecto
sanitarias.
Por
tanto,
a la privacidad
El principio de
y la confidencialidad
se ha centrado
estudios
epidemiologicos,
en el uso de las historias
en los estudios
la atencion c1inicas. En
epidemiologicos
para dos
propositos principales: 1.
Generar
0 validar
la informacion
a los pacientes posterior
individuales
utilizando
metodos
para el secomo
en-
Debido a que los objetivos la
salud
consentimiento
inc1uidas la privacidad
informado
con la inves-
y la confidencialidad. son
validas. A 10 largo de los afios, estas preocupaciones
han
dado
lugar
en el ambito
ados
propuestas
legislativas
de la
importantes
que parecen razonables al principio, pero que en realidad podrian perjudicar seriamente de la salud publica como en la practica c1inica. Estas dos propuestas son las siguientes: 1.
Se debe exigir el consentimiento de permitir a los investigadores
del paciente antes el acceso a las his-
torias c1inicas. 2.
Los datos de las historias c1inicas deberian ser puestos a disposicion de los investigadores sin ningun tipo de informacion que pueda identificar a un individuo. Ambas
principio
propuestas etico
estan
en
consonancia
de no maleficencia (no
a los sujetos que participan tigacion.
Sin embargo,
personal
en los resultados
con
hacer
en un estudio
el
dafio)
de inves-
si la sociedad tiene un interes de estudios
y de otros campos biomedicos,
epidemiologicos
es necesano
encontrar
la comunidad. Consideremos
estas
dos
propuestas
por
separado.
humana
son
timiento del paciente antes de que a los investigadores se les permita el acceso a la historia c1inica, impide la realizacion de muchos estudios?
trevistas 0 analisis de sangre.
mejorar
un
z,Por que la primera propuesta, que requiere el consen-
tacto con los pacientes. guimiento
ofrecer
un equilibrio entre los intereses del individuo y los de
datos agregados
Identificar
para
es un argumento
de la investigacion
obtenida por otros medios en los que no hay con2.
peso
etico de autonomia
confidencialidad
es un
primer lugar, hay que ac1arar que las historias c1inicas se necesitan
son tan ciertas hoy como
por la proteccion
individual
En 10 que se refiere a la privacidad y la confidenen los
de
Por tanto, las preocupaciones
principio importante, pero no es ilimitado. cialidad
Supremo
significativo en muchas areas relacionadas
del beneficio
social. Por ejemplo, si se notificaba un caso de viruela en
del Tribunal
Louis D. Brandeis
tigacion,
Guardare secreto sobre 10 que oiga y vea en la sociedad
ces que, bajo ciertas
del magistrado
Sin embargo,
investigaciones
de estas preocupaciones
Hipocrates
mente consideraba
por los epiderniologos.
La experiencia nos deberia ensehar a estar mas en guardia para proteger la libertad cuando las intenciones del gobierno son beneficas. Los hombres nacidos en libertad estan naturalmente alerta para repeler la invasion de su libertad por gobernantes perversos. Los mayores peligros para la libertad se ocultan en las solapadas transgresiones de los hombres de celo, bien intencionados pero sin entendimiento-.
aumentado
de la privacidad
ha
individual
las palabras
y la con-
han
de la privacidad investigacion
sobre el mal uso de los datos de
cuando fueron escritas por primera vez en 1928:
acerca de la privacidad
en
a primera vista de descartar
las historias c1inicas y sobre las intrusiones en la priva-
PROTECCION DE LA PRIVACIDAD Y LA CONFIDENCIALIDAD Las preocupaciones
DE ..•
de la epidemiologia evidentemente
de
loables,
•
En un primer paso de un estudio, se deben revisar las historias
para identificar
que pacientes
cumplen
Capitulo
•
etlcos y profesionales en epidemiologia Como se observa en la figura 20-2, la vinculaci6n de
los criterios del mismo (p. ej., que pacientes tienen la enfermedad en cuesti6n y, por tanto, son
los registros es crucial para la elaboraci6n de informaci6n
elegibles para su inclusi6n en un estudio de casos y
no sesgada y completa sobre cada sujeto, no s610 en es-
controles).
tudios
Muchos estudios no se disefian hasta muchos afios despues de que un paciente fue hospitalizado, por 10
muchos tipos de investigaciones epidemiol6gicas.
que no podria
clinicas
informado pacientes
haberse
obtenido
del paciente
posteriormente,
•
20 Aspectos
en ese momento.
el estudio
pueden
el consentimiento
haber
Cuando,
se lleva a cabo, muchos fallecido
0 no pueden
ser
ocupacionales
Por tanto,
(como
se observa
es esencial
De hecho, muchos protecci6n
se muestra
aqui), smo en
que el uso de las historias
para los estudios de los avances
epidemiol6gicos.
significativos
de la salud humana resultantes
tigaci6n epidemiol6gica
en la
de la inves-
no podrian haberse realizado
si
localizados.
el acceso a las historias clinicas se hubiese restringido''.
Algunos pacientes rechazan ser entrevistados en los estudios epidemiol6gicos, pero los no participantes
Al mismo tiempo,
pueden caracterizarse
dual y la confidencialidad.
a partir de datos de sus his-
vigilancia
sobre la protecci6n
torias clinicas para que se puedan evaluar los sesgos
estudios
derivados
procedimientos
torias
de su falta de participaci6n.
clinicas
la negativa
no estuviesen
del paciente,
sesgo de selecci6n,
disponibles
se introduciria
sin que se pudiese
Si las hisdebido
a
sin embargo,
epidemiol6gicos disefiados
hay que mantener
de la privacidad Durante
han
muchos
utilizado
para
proteger
la
indivi-
afios, los
los
siguientes
la
confiden-
cialidad de los sujetos:
un posible evaluar
su
•
magnitud y su direcci6n.
Se requiere el consentimiento informado de los participantes del estudio para todas las fases de la investigaci6n, salvo la revisi6n de las historias clinicas.
En cuanto a la segunda propuesta, formaci6n personas
de las historias es esencial
l.por que la in-
clinicas que identifica
para la mayoria
a las
• •
de los estudios
numeros
epidemiol6gicos?
•
Todos los datos obtenidos se guardan bajo Have. S610 se utilizan los numeros de estudio en los formularios de datos. La clave para vincular estos con
nombres
individuales
por separado bajo Have. La informaci6n de identificaci6n
se guarda
individual
se des-
La revisi6n justificaci6n personas con una enfermedad un seguimiento posterior.
•
los
obtenidos
de diferentes
hospitalarios,
fuentes
•
(como los registros
de defunci6n
en los es-
Todos los resultados se publican s610 en forma agregada 0 de grupo para que los individuos nunca sean identificados.
•
tudios de cancer profesional).
A menos que sea esencial para el estudio, la informaci6n de identificaci6n individual no se introduce en
Cohorte ocupacional (expuesta)
Entrevistas de sujetos
Registros medicos privados
Registros hospitalarios
Certificados de mortalidad
---------~----------II
II
conservarla.
humana.
los registros medicos, los registros la-
borales y los certificados
para
conservaci6n debe ser aprobada por la junta de revisi6n institucional 0 por el comite de investigaci6n
a quienes se realizara
La identificaci6n de la informaci6n es esencial para vincular los registros de determinados individuos
especifica
Calcular la incidencia y/o mortalidad
Figura 20-2. Uso de los vinculos entre registros en los estudios ocupacionales.
Secci6n 3 APLICACION los archivos informaticos,
DE LA EPIDEMIOLOGiA
y los identificadores
viduales no se inc1uyen en las tabulaciones
indi-
rutinarias
generadas a partir de los datos informatizados. •
puede divulgarse torizaci6n ha
de mantener la pnva-
estudios
personas
consienten
epidemiol6gicos,
una cierta invasi6n
particrpar
sin au-
bajo ciertas condiciones, una
exenci6n,
2)
en los
inc1uidas
para
actividades
voluntariamente
de su privacidad
por el bien co-
y se requerira
tiempo
antes de que se pueda valorar todo el impacto de las nuevas
aceptan
son muy complejas
normativas
sobre las investigaciones
dades c1inicas y de salud publica, epidemiol6gica.
y activi-
asi como sobre la
mun de la sociedad, con la esperanza de que se logren
investigaci6n
avances en la promoci6n de la salud y la prevenci6n de
cripciones extensas de estas normativas"?"
enfermedades
medica
1) si una junta de revisi6n institucional
proporcionado
normativas las
DE ..•
preparatorias del inicio de la investigaci6n y 3) para la investigaci6n sobre la informaci6n de un fallecido". Las
cidad y la confidencialidad. Cuando
para la investigaci6n
individual
las siguientes:
Se insiste de forma peri6dica al personal de mvestigaci6n sobre la importancia
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
Se han
publicado
des-
como resultado de los estudios que estan
haciendo posibles. Por tanto, los investigadores tienen la obligaci6n etica de proteger la privacidad y confiden-
ACCESO A LOS DATOS
cialidad de los sujetos en estos estudios en la medida
Cuando un estudio se ha completado,
de 10 posible. Las politicas descritas anteriormente que se encuentran en vigor en la actualidad han tenido un
necen» los datos? Z, Quien debe tener acceso a los datos, ya sea «en bruto»
gran exito en la consecuci6n de este objetivo.
condiciones?
Consciente tori as
de la importancia
c1inicas
en
la
del uso de las his-
investigaci6n
epidemiol6gica
y
0
parcialmente «elaborados», y en que
Vivimos
en una era en la que podemos
estar seguros de que practicamente investigaci6n
todos los datos de
generados que tratan un tema polemico se
de la eficacia de las medidas actuales para proteger la
volveran a analizar por expertos reales
privacidad
apoyen diferentes
y la confidencialidad,
Study Commission
estadounidense
sea necesario el consentimiento de historias
la Privacy
Protection
recomienda
que no
del paciente para el uso
c1inicas en la investigaci6n
pertinentes
and Accountability Act, HIPM)5 de 1996. La ley fue
momenta • •
la
privacidad
electr6nica
medica
individual
creciente
•
preocupaci6n
y la erosi6n
en EE.UU.
de informaci6n
La
gracias
tambien
dieron
a los nuevos lugar
general
al
metodos
desarrollo
de
•
•
estas
nuevas
"l,La politica en materia de intercambio de los datos de investigaci6n deberia depender de quien ha fi"l,La politica deberia depender de quien solicita los datos y de las posibles motivaciones de esa persona "l,Bajo que condiciones deben inc1uirse elementos identificadores de los participantes individuales con "l,C6mo
pueden protegerse
los intereses
del inves-
tigador?
de laboratorio
de
real mente un
los datos?
sobre
genetica dis-
se ha completado
para hacer la solicitud?
transferencia
medica y los temores
el posible uso indebido de la informaci6n ponible
de datos son
nanciado el estudio?
de la opini6n publica por la falta de control individual sobre la informaci6n
de las preguntas
las siguientes:
dad de Seguros de Salud (Health Insurance Portability a la
Algunas
supuestos que
epidemiol6gi-
vigor las nuevas normativas federales sobre privacidad en virtud de la Ley de Transferibilidad y Responsabili-
en respuesta
posiciones.
0
en relaci6n con el intercambio
ca". Sin embargo, el 14 de abril de 2003, el panorama
introducida
l,a quien «perte-
•
GQuien pagara los gastos generados?
normativas. Las normativas protecci6n
de la HIP AA constituyen
sistematica
de la informaci6n
de la privacidad
la primera
a nivel nacional
medica en Estados Unidos. Las nor-
mativas otorgan un mayor control a los pacientes sobre su informaci6n y divulgaci6n cepciones, firmada medica
de las historias c1inicas. Con algunas ex-
de cada individuo medica
protegida
des de salud
puede
publica
la autorizaci6n
para la divulgaci6n Dicha
ser revelada sin autorizaci6n
de su
informaci6n
a las autoridaindividual
con
inc1uidas, entre otras, la vigi-
lancia, las investigaciones La
se requiere
protegida.
fines de salud publica, publica.
dificultad
adecuado
consiste
en
entre los intereses
encontrar
un
equilibrio
del investigador,
por un
lado, y los de la sociedad, por otro, porque no siempre coinciden.
medica y establecen limites para el uso
en la actualidad
informaci6n
La
informaci6n
y las intervenciones medica
protegida
de salud tambien
RAZA Y ETNICIDAD EN LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Una cuesti6n
destacada
que ha recibido
una atenci6n
creciente en los ultimos afios es el uso de las denominaciones de raza y etnicidad en los estudios epidemiol6gicos. Estas variables se utilizan tanto para describir las poblaciones
como para probar las hip6tesis
en las que
la raza puede actuar como una variable independiente.
Capitulo La raza se utiliza a menudo
20 Aspectos
como descriptor
para
etlcos y profesionales en epidemiologia
caracterizar a los individuos que se estudian en ensayos
Las tasas de mortalidad para la mayoria de las causas de muerte son mucho mayores para personas afro-
clinicos
americanas que para personas de raza blanca.
0
para describir
de las poblaciones epidemiologicos.
las inclusiones
en los diferentes
Las variables
•
y exclusiones
tipos de estudios
de raza y origen etnico
En
los
estudios
de diversas poblaciones, puede que se describa la raza de
para evaluar
la posibilidad
de generalizar
y las prioridades
un grupo de poblacion, la etni-
0
explicita con otros grupos raciales y etnicos,
bles asociaciones
de
raza se utilizan con frecuencia para establecer objetivos
salud. Sin embargo, tal y como han sefialado Bhopal y Donaldson 10, desde el punto de vista biologico, la raza
nacionales y estatales de salud. Los Centros para el Control y la Prevencion
esta mal definida y mal comprendida, y puede tener una
«las tasas de mortalidad en funcion de la raza y el origen
validez dudosa. La investigacion
hispano son importantes
de la raza con ciertos resultados
genetica
del ADN indica que la
es un continuum delimitar
sin interrupcio-
los grupos
raciales!'.
visual»
que no demarca
subgrupos
comparacion
dis-
nuevas permiten
tencionados
con mas de un
ciertos
subgrupos
algunas
el uso de los datos censales sobre la raza en los estudios
convertirse
epiderniologicos.
vida no deseadas,
nicidad
es una variable
nes
trasfondos
0
tampoco compleja
sociales
y tradiciones
compartidas
se mantienen
entre
que
generaciones,
sentimiento de identidad y de grupo, o tradicion
religiosa
comunes'".
tigacion dadas
epidemiologica? las
ambiguedades
designaciones
enfermedades
la
poblacion.
raciales
en sinonimos
y que
bien una lengua
autores en
creen la
que,
definicion
etnicos minoritarios,
conclusiones
variable,
incluida
acritica
de forma
miologico.
delictivo y
de drogas. Como ha sefialado Bhopal, «al
distintivas 0
realidad,
de estilo de
como el comportamiento
atencion de sus prioridades de salud»!".
a un
a
resultado,
en
de caracteristicas
dafiado su posicion
l,Que
Como
pueden,
cultura
implicadas
de la raza, las investigaciones
de
inadvertidamente
una
raciales en la inves-
Muchos
estigmatizar
haber
l,Cuales han sido los
resultados de utilizar designaciones
bienin-
orige-
lugar
del estado
los investigadores
que implica
dando
han sefialado que
raciales
los grupos
son
se indique
de utilizar variables
es sencilla. La et-
compartidos,
no
para el seguimiento
incluso
pueden
grupo racial. En el futuro, esta politica puede complicar
por la etnicidad
de Enfermedades
Uno de los problemas
tadounidense
que se identifiquen
que
las politicas y program as dirigidos a la reduccion de las disparidades»!'. es que, al hacerlo,
de 2000, unas directrices
pero
Las tasas de mortalidad en funcion de la
tintos de la poblacion humana--. A partir del censo es-
personas
la investigacion
social y haber desviado pueden
extraerse?
la raza, deberia utilizarse rutinaria
en ningun
la
Ninguna de manera
estudio
Tal vez la mejor estrategia
estudio epidemiologico
puede
epide-
al planificar un
en el que se vaya a tener en
cuenta la raza sea hacer una serie de preguntas,
entre
las que se encuentran las siguientes:
que utilizan las tasas de
en funcion de la raza no han aumentado
•
«l,Por que se estudia la raza?»
las
•
causas y la patogenia de las enfermedades humanas!". Sin embargo, hay quien ha argumentado que, aunque
«l,Sobre que base se clasifican los participantes estudio en funcion de la raza?»
•
«l,Que validez tendran las denominaciones de raza y como van a contribuir a aumentar nuestro conoci-
significativamente
dichas prension
nuestra
designaciones
comprension
no han
de los mecanismos
mejorado
biologicos
basica
de
nuestra
com-
de la enferme-
dad, el uso de variables raciales en la investigacion ayudado
a identificar
e inmigrantes) de asistencia
GJ'"
implicita,
de salud de estos grupos de poblacion y para orientar
el censumo
.~
que exista
0
explicitamente.
a los encuestados
(\)
que se realice una comparacion
hipotesis, la atencion se centra a menudo en las posi-
clasificacion
;....;
sanitaria
una
La raza se ha descrito como «un sistema arbitrario de
o
de la asistencia
cidad se incluyen en estudios disefiados para probar las
nes claras que puedan
-0 ~
necesidades
importantes
diversidad
o
las
sanitarias
Cuando las variables que designan la raza
's. o
con
pueden ser muy utiles para este proposito y pueden ser los resultados mas alla de la poblacion estudiada.
ta
relacionados
subgrupos
(sobre
todo
.
ha
sanitaria. Por ejemplo, los datos de morhan puesto
de la enfermedad
mejorar las actividades
minorias
a los que se deben dirigir mas recursos
talidad especifica de cada raza en EE.UU. de manifiesto que!':
miento biologico
preventivas
en cuestion
del
0
a
en ciertos grupos
desfavorecidos?» •
«Si la raza se usa como un sustituto de ciertos factores del estilo de vida, como la dieta, l,podria obtenerse directamente la informacion
sobre la dieta y otros
factores del estilo de vida, sin necesidad
de utilizar
la raza como sustituto?» Al mismo tiempo, tambien Un nino afroamericano tiene mas del doble de probabilidades que un nino de raza blanca de fallecer
© durante el primer afio de vida.
deberiamos
preguntarnos
si puede
perjuicio por el uso de designaciones
causarse
algun
raciales en un
estudio concreto y si tales designaciones pueden
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
servir involuntariamente como sinonimos virtuales
ese nombre
de estilos de vida
Holmes
0
caracteristicas indeseables.
y el asesinato
En cualquier
estudio,
las variables
raciales
que se
de su entrenador.
esta a punto de abandonar
la investigacion,
DE ..• Cuando
el pueblo
durante
el inspector local se vuelve hacia el y
le pregunta:
utilicen deben tener un proposito definido que se pueda expresar con precision y deben cumplir con los mismos
«zExiste algun detalle sobre el que desee llamar
estandares de validez que serian de esperar en cualquier
mi atencion?»
otra variable que se estudie. El beneficio potencial de la
«Sobre el curiosa incidente del perro aquella noche.» [contesta Holmes}
utilizacion
de tales variables en un estudio debe superar
c1aramente
cualquier
producirse.
posible
La raza puede
y potencialmente
util
epidemiologicos
que
que
en cuenta los temas
«Elperro no hizo nada por la noche.» «Ese es precisamente el curiosa incidente», coment6
pudiese
ser una variable
a tener
siempre
perjuicio
apropiada
Sherlock Holmes16.
en estudios anteriores
se (Holmes
hayan considerado y abordado adecuadamente.
describio
al villano. Explico
mas tarde como logro identificar
que, cuando el intruso entro en el
establo, «el perro no hizo nada durante la noche» y ni
CONFLICTO DE INTERESES
siquiera ladro mucho, 10 que indicaba que «obviamen-
Se pueden producir sesgos tanto reales como percibidos
te, el visitante
debido a un conflicto de intereses. Este conflicto puede
conocia bien».)
surgir en cualquier etapa de un estudio, desde la deci-
Teniendo
nocturno
era alguien
presente
la
a quien el perro
conversacion
anterior,
el
sion inicial de si un estudio especifico debe realizarse en primer lugar hasta el analisis y la interpretacion
posible
de los datos y la difusion de los resultados.
Holmes entendio por que el perro no actuo y fue capaz
parte
del
trabajo
epidemiologico
La mayor
en Estados
Unidos
en la actualidad se lleva a cabo por epidemiologos trabajan en el mundo acadernico, la industria
que
el go-
0
sesgo introducido
hacen podria
denominarse
mucho
que
deducir
es difi cil determinar
nanciero externo. Como resultado, la investigacion lizada
por
epidemiologos
academicos
suele
a una revision por pares mas rigurosa proceso de solicitud de financiacion. mas importante epidemiologo
rea-
someterse
como parte del
preocupaciones de evidencia
suele ser dificil detectar. Aunque
con otros contextos en los que el empleador puede verse
propios
afectado
significativamente
cionados
politico,
economico
0
de vista
legal) por las caracteristicas
los resultados. En consecuencia, por parte del empleador
la presion franca
0
de sutil
para no iniciar un estudio
0
el proceso que culmina en la notifica-
cion de los resultados en las revisiones
que documente
del
los puntos
puede introducir un sesgo grave
de la literatura referente
a cuestiones
plantean
0
el ambito
problemas con
y
de estar relacionados
no es inmune
presiones,
los
hallazgos especificos
independencia
la investigacion.
De
obstante,
se debe reconocer
haber revel ado asociaciones
contadas ocasiones,
de plata»
del personaje
Sherlock
tienen menos
que
se
probabilidades
potencial
hecho,
tal
de los
conflicto
con las fuentes
de estudios que no se han llevado a cabo y que podrian
«Estrella
epidemiologica
rela-
del contexto especifico en el que se rea-
el propio
del relato
problemas
considerar la posibilidad de un conflicto de intereses en relacion con cualquier estudio epidemiologico, con
que con
se podria recordar un dialogo
a sus
del estudio. Sin embargo, se debe
a partir de este tipo
creto. En este contexto,
de
estudio, este tipo de sesgo
con el impacto
estar mas relacionado
con resultados adversos no ha recibido un nombre con-
A falta
explicita
academico
en este contexto
ser imposibles de evaluar.
especificas
una decision
la investigacion
lizo
de exposiciones
resultados.
imposible de cuantificar e inc1uso de
como los riesgos laborales. Ademas, estos sesgos pueden El sesgo que puede producirse
no realiza
se ha sugerido, a menudo
sus posibles
es el hecho de que el empleador
en cuales seran los resultados del estudio. Esto contrasta
para prolongar
sobre
no realizar un determinado
(desde
fabricante
cos no se iniciaron debido a los intereses creados y las
aun
no suele tener ningun interes
un
si ciertos estudi os epi demi ologi-
Sin embargo,
academico
para resolver el problema
cuando
los epidemiologos
apoyo fi-
de plata.
que tenia entre manos. Del mismo modo, puede haber
Pero, cuando tal asociacion
deben buscar
que no se
sesgo de Estrella
de aplicar este conocimiento
gobierno y la industria suelen ser internos, mientras que academicos
por los estudios
contexto
de financiacion
de la investigacion. la posibilidad
ciertos conflictos
puede No
de que, en
de intereses tanto
individuales como institucionales pueden influir en la publicacion y difusion de los resultados. Hay que intentar asegurar que los resultados
del estudio (sean cuales
Holmes de Sir Arthur Conan Doyle en el que Holmes
sean) se publiquen en una revista revisada por pares en
investiga la desaparicion
el momenta
de un caballo de carreras con
oportuno.
Los requisitos
para el registro
Capitulo
20 Aspectos
etlcos y profesionales en epidemiologia
de los ensayos c1inicos son un paso importante en esa direccion. (V. la descripcion en el cap. 8, pag. 172.) EI
tanto
patrocinio
prensa
del estudio debe quedar c1aramente indicado
en el articulo que presenta sus resultados, cualquier
interes
investigadores
0
economico
0
al igual que
de otra indole
de los
sus familias que pueda verse afectado
por los resultados del estudio.
los hallazgos
controversias 0
iniciales
cientificas
sin confirmar
a menudo
en la television,
como
se publican
las
en la
inc1uso antes de que hayan
aparecido los estudios en las revistas revisadas por pares (fig. 20-4). EI dilema es que, aunque la mayor educacion de la opinion publica y una mayor conciencia ca de los problemas se incrementan
cientificos
de forma
publi-
son loables, a menudo
injustificada
los niveles
de
ansiedad por los estudios aislados que se difunden am-
INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS
pliamente
y que tal vez mas tarde sean refutados.
EI
Muchos de los temas mas cruciales con respecto al modo
problema se ve agravado porque se ha descrito un sesgo
en el que se llevan a cabo los estudios epidemiologicos
en los periodicos consistente en que no se publican los
se relacionan con la idoneidad del disefio del estudio y la interpretacion y la comunicacion de los resultados. A
resultados de estudios que no muestran ningun efecto!".
menudo se ha acusado a los epidemiologos
que se asocia con las conc1usiones relativas
de comuni-
Ademas,
existe
una
incertidumbre
significativa
car nuevos riesgos sin cesar, muchos de los cuales no se
preguntas,
han confirm ado en estudios posteriores. EI resultado es que los medios de comunicacion presentan a la opinion
para las mujeres de 40-50 afios, si la prueba del antigeno
publica muchos riesgos,
a menudo
que genera un escepticismo recientemente,
porque
no confirmados,
10
sobre los riesgos descritos
se es incapaz
de distinguir
los
tales como si la mamografia
a ciertas
es beneficiosa
prostatico especifico es beneficiosa para los varones con cancer de prostata localizado sico
del tratamiento
y si el uso posmenopau-
hormonal
sustitutivo
cioso. Afrontar la incertidumbre dolorosa,
o triviales (fig. 20-3); a menudo, las personas no estan
para tomar una decision acerca de cualquiera
dispuestas
intervenciones.
la responsabilidad
de su propio
cuidado de la salud!". Aqui vuelve a surgir la pregunta:
las personas
es dificil, y a menudo
riesgos verdaderos e importantes de los no confirmados a asumir
para
es benefi-
Los
que
epidemiologos
opinion publica a comprender
se estan deben
esforzando de estas
ayudar
la incertidumbre
a la
y ayu-
dar a las personas a afrontar el reto de tomar decisiones estudio que muestra un aumento
del
estudios confirmatorios son necesarios? Un problema los hallazgos sias cientificas
•
en
adicional es que, en afios precedentes,
epidemiologicos
aislados o las controver-
solian abordarse y resolverse en el seno
de la comunidad cientifica antes de que los hallazgos se difundiesen a la opinion publica. En la actualidad,
Una aumento
pregunta trivial
adicional notificado
sea estadisticamente
es:
«l,En
del riesgo
significativo,
que
punto
un
relativo,
aunque
se convierte
en un
riesgo significativo desde el punto de vista biologico
ta
's. o o
o
-0 ~
;....; (\)
.~
GJ
Figura 20-3. Aproximacion al flujo aparentemente interminable de los riesgos descritos a los que se expone el publico. (Jim Borgman.
© The Cincinnati Enquirer. 1997. Reproducida con autorizacion especial de King Features Syndicate.)
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ..•
THE SCIENTIFIC tOHMIIHITV IS DIVIDED, SOME S/\Y THIS STUFF IS
PAWGFROI/¥.,OONE SAY IT ISN'T.
Figura 20-4. «La comunidad cientifica esta dividida. Algunos dicen que esta mercancia es peligrosa; otros dicen que no.» Convivir con la incertidumbre cientifica. (© The New Yorker Collection 1988. Mischa Richter de cartoonbank.com. Todos los derechos reservados.)
que merece
la preocupacion
de la OpInIOn publica?»
Esta pregunta
se relaciona
la percepci6n
que tiene la opini6n publica
Estas percepciones
con la cuesti6n
general
de
del riesgo.
preocupaci6n
de la opini6n
y el cambio
de
las conductas
no parecen acordes con la magnitud
del
nesgo. Si el riesgo absoluto es bajo, aunque el riesgo relativo
se reflejan en las tablas 20-1 y 20-2.
Para muchos de los riesgos enumerados, el grado de
publica
en los individuos expuestos este aumentado de manera
TABLA 20-1. Riesgos involuntarios
Riesgo involuntario Atropello (Estados Unidos) Atropello (Rei no Unido) Riada (Estados Unidos) Terremoto (California) Tornados (Medio Oeste) Caida de un rayo (Rei no Unido) Accidente de aviaci6n (Estados Unidos) Accidente de aviaci6n (Rei no Unido) Fuga de una central nuclear En los limites dellugar (Estados Unidos) A 1 km (Reino Unido) Rotura de un dique (Paises Bajos) Mordedura de animal venenoso (Reino Unido) Leucemia Gripe Meteorito
• Riesgo de mortalidad por persona por ana 1/20.000 1116.600 1/455.000 1/588.000 1/455.000 III 0 mill ones III 0 mill ones 1/50 mill ones
III 0 mill ones III 0 mill ones III 0 mill ones liS mill ones 1112.500 1/5.000 1/100.000 mill ones
De Dinman BD: The reality and acceptance of risk JAMA 244:1226,1980. Copyright 1980, American Medical Association.
Riesgo de mortalidad Riesgo voluntario por persona por ana Tabaquismo: 20 cigarrillos/dia
1/200
Alcoholismo: 1 botella de vino/dia
1113.300
Futbol/futbol americano
1/25.500
Carreras de automovilismo
1/l.000
Conducci6n de vehiculos (Rei no Unido)
1/5.900
Motociclismo
1/50
Escalada
117.150
Toma de anticonceptivos orales
1/5.000
Motonautica
1/5.900
Piraguismo
11100.000
Carreras de caballos
11740
Boxeo amateur
1/2 mill ones
Boxeo profesional
1114.300
Esqui
1/430.000
Embarazo (Rei no Unido)
1/4.350
Aborto: legal <12 semanas Aborto: legal> 14 semanas
1/50.000 1/5.900
De Dinman BD: The reality and acceptance of risk JAMA 244:1226,1980. Copyright 1980, American Medical Association.
Capitulo significativa,
20 Aspectos
el riesgo real para los individuos expuestos
seguira siendo muy bajo. Es interesante
que la opinion
etlcos y profesionales en epidemiologia cigarrillos,
necesitan
los epidemiologos
urgentemente
la participacion
de
en el esfuerzo para eliminar la fuente
publica a menudo prefiera abordar los temas «calientes»
del peligro para la salud publica. Asi pues, la pregunta
(como
no es solo si es etico que un epidemiologo
el riesgo
descrito
en las manzanas), escasa, mientras establecidos,
de la
daminozida
presente
para los que la evidencia puede ser se ignoran los factores de riesgo bien
como el tabaquismo,
el consumo
de una politica, sino si es etico que un epidemiologo no sea defensor cuando la evidencia del riesgo es tan con-
de al-
vincente.
Por tanto, el epidemiologo
cohol y la exposicion al sol, para los que la evidencia
educador
y como investigador.
disponible justifica
vos del epidemiologo
con claridad unos cambios del estilo
de vida que dependen de la iniciativa individual. Los epidemiologos hora de comunicar
los riesgos para la salud e inter-
pretar los datos epidemiologicos conocimientos
de
personas
menos
Esta es una parte esencial Los estudios
a menudo
los
la asumiran
sin
resultados
otras
de elaboracion
con frecuencia
humanas
divergentes,
educati-
legisladores,
otros profesionales
responsables
politicos,
de la
abogados,
de forma diferente,
en funcion de sus necesidades
es-
pecificas y de los objetivos hacia los que se dirige el
formaci on y experiencia. del proceso
salud,
Los esfuerzos
jueces y la opinion publica. Cada grupo debe ser tratado
epidemiolo-
de las poblaciones
proporcionan
epidemiologos
si
en esta actividad,
con mucha
de politicas.
para las personas
epidemiologia;
gos no participan
a la
debe actuar como
se dirigen a muchas poblaciones
diana, como otros cientificos,
tienen un papel destacado
sea defensor
y los
dudan a la hora de sacar
esfuerzo educativo. Los epidemiologos deben aprender a trabajar con los medios de comunicacion, como la radio, television,
revistas
y periodicos,
con el fin de
avanzar en sus esfuerzos educativos. Los epidemiologos con 10 que se sabe sobre
tambien deben familiarizarse
como se perciben los riesgos por parte de los pacientes,
conclusiones basadas en los datos existentes. En el am-
los profesionales
bito academico,
para que puedan ayudar a estos grupos a lidiar con los
los epidemiologos
pueden
criticar
los
estudios
y recomendar
investigaciones
adicionales
resolver
un problema.
Sin embargo,
los responsables
politicos
que trabajan
en primera
linea
no
para
disfrutan
resultados
sanitarios y la opinion publica general,
de los estudios
epidemiologicos
implicaciones para las medidas los cambios del estilo de vidal'. (
y con sus
preventivas,
incluidos
del lujo de poder retrasar sus acciones, sino que deben tomar
decisiones
presenta
inmediatas
(regular
0
no
regular).
una
decisiones
Los aspectos eticos y profesionales
se basen en la informacion
Sin embargo, los responsables tuar de manera
simplemente
los resultados
de estudios
futuros
con respecto
a problemas
conclusiones
posibles
en la actualidad,
esperando
dirijan
urgentes
los epidemiologos
epidemiologia
politicos no pueden ac-
racional
Por tanto,
epidemiologica.
deben
a que
principalmente
de los epidemiologos tudios
epidemiologicos
las
obligaciones
con los participantes
en los es-
y clinicos,
asi como los pro-
sus acciones
blemas derivados de la posicion destacada que ocupa la
de salud actuales.
disciplina en la interfase entre la ciencia y la politica de
sacar las mejores
salud publica. Los problemas
a partir de los datos disponibles
siendo plenamente
reflejan
que se plantean a la
conscientes
manana puede aparecer un estudio mejor,
0
de que
incluso un
son complejos,
sutiles, y no tienen respuestas simples. Dada la posicion central de la epidemiologia
en el desarrollo de politicas
tanto clinicas como de salud publica y sus implicaciones
estudio perfecto, que tal vez contradiga las conclusiones
para las normativas
ambientales,
actuales.
de vida individuales
y las modificaciones
Los epidemiologos so de elaboracion interpretacion
tienen varios papeles en el proce-
de politicas, incluida la generacion
de los datos, la presentacion
politicas especificas,
la proyeccion
opcion, la elaboracion y la evaluacion
clinica, e
de opciones
del impacto de cada
de propuestas
politicas concretas
de los efectos de las politicas despues
los resultados
de nuevas preguntas profesionales
a la abor-
en el futuro, los dilemas eticos y
a los que se enfrenta la disciplina tambien
seguiran evolucionando.
Por tanto, existe una necesidad
miologicos,
una
epidemiologicos
opinion publica. A medida que la epidemiologia
especifica?
implica
en la practica
atraen la atencion general y estan muy expuestos
y quienes utilizan los resultados
de una posicion
los cambios del estilo
de los estudios
de que se hayan aplicado. l,Deberia un epidemiologo ser a la vez investigador y defensor de una politica l,La defensa
a menudo
crucial de un dialogo continuo entre los epidemiologos incluidos
de los estudios epide-
los medicos
y los responsables
perdida de objetividad y de credibilidad cientifica? Estas
politicos, asi como aquellos que se veran afectados por
son preguntas
las nuevas politicas
dificiles,
pero muchas
cuestiones
claras,
como los peligros para la salud debidos al consumo de
proximos aiios.
de salud y de prevencion
en los
Secci6n 3 APLICACION
DE LA EPIDEMIOLOGiA
A LA EVALUACION Y AL DESARROLLO
DE ..•
BIBLIOGRAFiA 1. Cited in Strong WS. Copyright in a time of change. J Electronic Pub 4(3), 1999. Available at http://quod.lib.umich.edu/j7 jep/3336451. 0004.3021 --copyright-in -a-time-of-change? rgn=main;view=fulltext. Accessed August 20,2013. 2. Brandeis L. Dissenting opinion in Olmstead v. United States, 277 U.S. 438.(1928). 3. Gordis L, Gold E: Privacy, confidentiality, and the use of medical records in research. Science 207:153-156,1980. 4. The Report of the Privacy Protection Study Commission: Personal Privacy in an Information Society, Washington, DC, US Government Printing Office, 1977. 5. Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996. Pub.L.No. 104-191, llOStat. 1936 (1996). 6. Centers for Disease Control and Prevention: HIPAA Privacy Rule and public health: Guidance from CDC and the U.S. Department of Health and Human Services. MMWR 52 (Suppl):l-20, 2003. 7. Gostin LO: National health information privacy: Regulations under the Health Insurance Portability and Accountability Act. JAMA 285:3015-3021,2001. 8. Gostin LO, Hodge JG Jr: Personal privacy and common goods: A framework. Minnesota Law Review 86:1439-1480, 2002. 9. Kulynych J, Korn D: The new federal medical-privacy mle. N Engl J Med 347:1133-1134, 2002.
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Respuestas a las preguntas de repaso
Capitulo 1
4. b
Capitulo 6
4. b
No contiene preguntas
5. b
Las respuestas
5. b
de repaso.
6. a
a las preguntas 6-8
6. a
7. 2,50250
Capitulo 2 l.b 2. a
se basan en el calculo
7. c
8. d
y la cumplimentaci6n
8. 57
9. c
de latabla
10. d
3. b 4. d 5. c
11.
9,6/1.000
mas adelante
I.d 2. a
en esta secci6n).
3. c
(como se muestra
12. e
Capitulo 5 Capitulo 3
Capitulo 9
proporci onada
4. a
1. 54,8%
1. 72,0%
5. c
2.
c
2. 84,0%
3.
c
3. 69,2%
c c
4. b
4. d
5.
5. d
6. Q1\982,,0 ,9B,4%
2. a
d
6. h
7.
0,00600,6%
3. c
8.
c
4. b 5. c
l. e
2. 3. 4. 5.
10%
6. b 7. c
7. 3,3%
Capitulo 10 1. c
c
8. b
9. 70,0%
Capitulo 4 1. 5/1.000 2. 30% 3. e
10. 11.
Capitulos 7 y 8
57,1%
l. e 2. e
0,4
12. b
3.
6. d 7. e 8. d 9. c
c
Para las preguntas 6-8 del capitulo 6:
Supervivencia de pacientes con SIDA tras el diaqnostlco
(1) Intervalo desde el comienzo del tratamiento (meses)
(5) Numero efectivo expuesto al riesgo (2) de morir Vivos al (3) (4) durante el comienzo Muertos Perdidos intervalo: del durante el durante el Col (2) intervalo intervalo intervalo Vi [Col (4)]
(8)
(6) (7) Proporci6n Proporci6n que muri6 que no durante el muri6 intervalo: durante el Col (3)/ intervalo: Col (5) 1 - Col (6)
Proporci6n acumulada que sobrevivi6 desdela incorporaci6n al final del intervalo: supervivencia acumulada
X
4
a;
w*
rs
qx
Px
Px
1-12
248
96
27
234,5
0,4094
0,5906
0,5906
13-24
125
55
13
118,5
0,4641
0,5359
0,3165
25-36
57
55
2
56,0
0,9821
0,0179
0,0057
©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
379
Respuestas
a las preguntas
Capitulo 11
de repaso
Capitulo 14
Capitulo 16
Capitulo 18
1. 15,3
1. c
l. c
l. a
2. d
2. a
2. c
2. a
3. e 4. e
3. e 4. b
3. b 4. b
3. b 4. c
5. 4,5
5. d
5. c
5. b
6. 6,3
6. c
Capitulo 15
7. 1:7(0,143) 8. e
1. e
9. e
2. c
3. 12 4. 18,7
Capitulo 12 l. b 2. 27,511.000
5. 9 6. 6,2
3. 84,6%
7. d
4. 3,6/l.000
8. b
5. 78,3%
Capitulo 13 No
contiene
de repaso.
preguntas
Capitulo 17 l.b 2. b
7. b 8. c
3. a
Capitulos 19 Y 20
4. d
No contienen
5. d
de repaso.
preguntas
Nota: los numeros de pagina seguidos de «f» indican figuras y los seguidos de «t» indican tab1as.
A Abandonos, 152, 164 Aborto, cancer de mama, 265-266,266t Accidente de Chernobil, 41-42, 42f ADN, 282, 282f Aflatoxina, 301 Agrupamiento, 58 Agua, fluoracion, 8, 9f Ajuste directo, 77-80, 78t-79t indirecto, 80 Alcoho1ismo, 254-256, 299-300, 299f Aleatorizacion estratificada, 145-146,146f American Rheumatism Association, 51-5:~,52£ Analisis de costes y beneficios, de las pruebas de cribado, 347 de farmacos, 165 de inmunoabsorcion 1igada a enzimas, 345-346 de 1igamiento, 288 de segregacion, 288 por intencion de tratar, 150-151, 338-339 Antigeno prostatico especifico, 346 1eucocitario humano, 283-284, 284t Afios de vida ajustados por discapacidad, 82-83, 84t potencia1es perdidos, 68-70, 68f-69f, 69t Apolipoproteina E, 286 Arbo1 genealogico, 288f ARNm, 283 Artritis reumatoide, 51-52, 52t Artrosis, cirugia artroscopica de rodilla, 169-171,170f Asignacion a1eatoria beneficios, 145,180-181 consideraciones eticas, 172-173 definicion, 142 estratificada, 145-146,146f metodos para rea1izarla, 142 proposito, 144-145 Asistencia prenatal, 313 Asma, 49-50, 50f Asociaciones directrices para juzgar1as, 250-253 especificidad, 253 espurias, 245
©2015. Elsevier Espana, S.L. Reservados todos los derechos
rea1es, 245-248,245f-246f tipos, 245-248 Aspectos eticos descripcion, 368-369 ensayos a1eatorizados, 172-173 Ataxia telangiectasia, 281 Autonomia, 370
B Baci10 de Calmette-Guerin, 141-142, 142t Biomarcadores, 358-360 Bioterrorismo, uso de 1avirue1a, 12-13
Borrelia burgdorferi, 32 B_E:e:A'1~;2&';1 BRLA2,-281 Brote, de enfermedad, 25-26,25f determinantes, 26 factores del huesped, 31-32, 31f-32f factores geograficos, 32-34, 33f-34f investigacion, 34-36, 35t-36t periodicidad, 32, 33f
C Calidad de vida, 81-82 Cambio social, 368 Campos electromagneticos, 359 Cancer chequeos, recomendaciones de 1aAmerican Cancer Society,347t de co10n,334-335, 334f de cuello uterino, 197-198, 331f, 343-344 de higado,275t de mama abortos inducidos, 265-266,266t asociaciones genetic as, 280-281 cribado,341-343,342f deficiencia de progesterona, 184-185 estudios intemaciona1es, 297,297f histogram a, 57, 57f ingesta de grasas en 1adieta, 208-209,209f 1eta1idada los 5 afios, 339, 339f metastasico, efectos del apoyo psicologico sobre 1a supervivencia de las pacientes, 171-172, 17If-172f prevencion, uso de tamoxifeno, 168-169,169f
381
indice alfabetlco Cancer (cont.) tasas de incidencia, 57, 57f, 71f de mortalidad, 15-16,15f, 62, 71f de supervivencia, 340f de pancreas estudio de casos y controles, 285 y consumo de cafe, 195-197,195t-196t, 196f-197f, 245-246,267f de pulmon exposicion ala radiacion, 275t factores ambientales, 299 incidencia, 46 mortalidad, 15-16, 15f, 62, 64-65, 252f, 269 y tabaquismo, 15, 177, 191-192,192t, 195,230-231,236t, 251-252, 273t-275t de tiroides, 72, 72f-73f de utero incidencia, 54-55, 54f mortalidad, 62, 76f de vejiga, edulcorantes artificiales, 191, 19lt gastrico, 253-254, 298, 298t, 299f mortalidad, 61-64, 62f-63f ajustada por edad, 80 oral, 274t tuberculosis, 192-193 papilar, 72, 73f Caracterizacion del riesgo, 358 Carcinoma epidermoide y tabaquismo, 300-301, 301f hepatocelular, 301 Cardiopatia coronaria, 167 estudio transversal, 210-212 estudios ecologicos, 210 fallecimientos causados, 66f hipertension, 353-355, 354f incidencia acumulada, 356f infarto de miocardio, 219f niveles de colesterol, 219t, 246 tabaquismo, 235, 236t estudio de casos y controles, 190-191, 190t estudio de cohortes, 180,180t, 218,218t-219t, 233t Carga de enfermedad, 82-84, 82f, 84t Carrera, 372-373 Caso(s) de intervalo, 333-334 incidentes, para estudios de casos y controles, 192 prevalentes, para estudios de casos y controles, 192 primario,30 Causalidad. VI iambien Etiologia, de las enfermedades asociaciones observadas como causales, 250-256 concordancia con otros conocimientos, 252-253 consideracion de explicaciones altemativas, 251 directa, 248-249,248f directrices para juzgarla, 250-253 especificidad de asociacion, 253 fuerza de asociacion, 251 indirecta, 248-249, 248f interrupcion de la exposicion, 251-252 plausibilidad biologic a, 251 postulados de Koch, 250 relacion dosis-respuesta, 251 relacion temporal, 250-251 replicacion de los hallazgos, 251
Causas principales de mortalidad, 3-4,4f, 4t, 82f, 23 5f en nifios, 64f tendencias de mortalidad en Estados Unidos, 70-71, 70f Centros para el Control y la Prevencion de Enfermedades (CDC), 373 Certificado de mortalidad, 72-73, 74f-75f Chapin, Charles v., 309 Childs, Barton, 299, 302 Circuncision, 197-198, 198t Cirugia artroscopica de la rodilla para la artrosis, 169-171,1 70f de derivacion, 319t Clasificacion erronea diferencial, 264 no diferencial, 264 Cociente de posibilidades de datos no emparejados, 267 definicion, 220 en estudios de casos y controles, 220-222,220t, 224-227, 224f, 225t, 226f en estudios de cohortes, 220-222,221f estimaciones del riesgo relativo, 222-224,223f interpretacion, 222 de productos cruzados, 222 Colera, 3, 3f, 12-15,14t-15t, 368-369 Collaborative Perinatal Study, 185 Confidencialidad,370-372 Conflicto de intereses, 374-375 Confusion, 245,266-270 Consentimiento informado, 173,371 €);nrsum-o~db'cTafe'1 ©anC"er a~)panCreas, 195-197,195t-196t, 196f-197f, 245-246, 267f Contaminacion continua, 25 del aire, infarto de miocardio, 208,208f periodic a, 25 Controles amigo intimo, 194 definicion, 190 fuentes, 194-197 historicos, 140-141 multiples, 200-202 no aleatorizados simultaneos, 141-142 personas hospitalizadas, 194-195, 194f, 200 personas no hospitalizadas, 194 seleccion, 192-197 vecindario, 194 vecinos, 194 Convulsiones febriles, 135 Coronary Drug Project, 153,153t Coronavirus asociado al SARS, 28 Crenezumab, 17-18 Criterios, 260 de valoracion, 31 Ot, 311 Cruce de grupos no planificado, 148-149,150f planificado, 148, 149f Cuantificacion, en el pronostico de la enfermedad, 116,117f Cuarentena, 27-28 Curva bimodal, 88-89 unimodal, 88-89
indice alfabetlco D Datos acceso,372 gmpo, 312-315 inconvenientes, 313 investigacion de resultados, 312-314 sesgos, 314-315 uso de asistencia prenatal, 313 individuales, 315-323
Daubert conira Merrell Daw Pharmaceuticals, 362 Declaracion pasiva, 39 Defectos del tuba neural, 103t, 291-292 Deficiencia de progesterona y cancer de mama, 184-185 Densidad de incidencia, 42 Diabetes mellitus mortalidad, 75f pmebas de cribado, 92-94, 94f Diagnostico confirmacion tisular, 117 enfoque basado en la poblacion, 6-7 metodos, 117 Disei'io(s) anies-despues, para evaluar los servicios sanitarios, 317-318 combinados, para evaluar los servicios sanitarios, 319-322 de programa-ausencia de programa, para evaluar los servicios sanitarios, 318-319, 319t, 320f factorial, 151-152, 151f-152f Distribucion, bimodal, 88 Doble enmascaramiento, 147 Doll, Richard, 191 Donne, John, 367-368
E Edad al comienzo, 285-286,285f-286f mortalidad,75 Edulcorantes artificiales, 191,19lt Efectividad de los program as de crib ado, 327t en las evaluaciones de los servicios sanitarios, 310 Efecto de cohorte, 80-81, 82t-83t del apoyo psicosocial sobre la supervivencia de pacientes con cancer de mama metastasico, 171-172,171f-l72f Eficacia, 310 calculo, 161 frente a efectividad, 161 Eficiencia, en las evaluaciones de los servicios sanitarios, 310 Embarazo ectopico, 71, 71f exposicion a enfermedades durante, 185,186f Emparejamiento, 199-200 de frecuencia, 199 !a de gmpo, 199 's. o definicion, 199 o o individual, 199-200 "0 ~ ,_; Endemico, 22-25, 23f .~ Enfermedad GJ aparicion, 30-34 brotes, 25-26,34-36 (!)
c
cambios de la definicion, 74-75 clinica, 21-22 con asociaciones genetic as, 280-281,28lt concepto de «iceberg», 21,2lf de Alzheimer, 17-18,280-281, 287f de Hodgkin, 294f, 294t de Lyme, 32,33f de Parkinson, 294, 295t deteccion precoz, 327, 348 diarreica,32 distribucion.Bz etapas, en el individuo y en la poblacion, 40-41,41f factores causales, 19,20t fase preclinica detectable, 328 gravedad, 21-22,22f historia natural, 327-328, 329f incidencia. V. Incidencia inicio biologico, 116-117 latente, 22 medidas para evaluar el imp acto, 81-84 no clinic a, 22 periodicidad, 32, 33f persistente (cronica), 22 preclinica, 22, 328, 330f, 333 prevalencia, 46-51. V. iambien Prevalencia prevencion. V. Prevencion progresion, 40, 328-332 psiquiatricas, 83 subclinic a, 21-22 teoria miasmatica, 13 «transicion epidemiologica», 83-84, 84f
lttansmiSi'6n directa, 19, 20t generalidades, 19,38 goticulas,20f indirecta, 19, 20t por alimentos causas principales, 25-26 evaluacion del riesgo, 216, 216t tasa de ataque, 46 superficies corporales, 20-21, 21f y exposicion, asociacion, 179,179f, 216-217,243f, 271 Enfoque basado en la poblacion de la prevencion, 6, 353-356 del diagnostico, 6-7 descripcion, 6 de alto riesgo, 6 Enmascaramiento, 147-148 Ensayos aleatorizados aplicacion de metaanalisis, 361 asistencia del ictus, 317f consentimiento informado, 173 consideraciones eticas, 172-173 controles historicos, 140-141 no aleatorizados simultaneos, 141-142 cmce de gmpos, 148-151,149f-150f definicion, 138-139,212t descripciones historicas, 139 disei'io, 139-140,139f, 215f, 316f factorial, 151-152, 15 If-152f
indice alfabetlco Ensayos (cont.) efectos del apoyo psicosocia1 sobre 1a supervivencia de pacientes con cancer de mama metastasico, 171-172,171 f-l72f evaluacion de los servicios sanitarios, 316-317, 316f factores limitantes, 164 generalizacion, 162-163, 162f Hypertension Detection and Follow-up Program, 166-167, 166f, 167t interrupcion precoz, 173 Multiple Risk Factor Intervention Trial, 167-168,168f nuevos farmacos, 165 objetivo, 161 para eva1uar 1acirugia artroscopica de rodilla para 1a artrosis, 169-171,170f prevencion del cancer de mama con tamoxifeno, 168-169, 169f propositos, 139,169 recogida de datos, 146-148 resultado, 146-147 tratamiento, 146 registro, 172 resultados, 158f eficacia, 161 generalizacion, 162-163, 162f investigacion comparativa de eficacia, 164-165 metodos de expresarlos, 161-162 numero de pacientes que seria necesario tratar, 161 publicacion, 172 riesgo re1ativo, 161 usos del tratamiento, 163-164 resumen, 154 sujetos abandonos, 152, 164 asignacion, 140-146 ausencia de cump1imiento, 151-153 enmascaramiento, 147-148 reclutamiento y retencion, 161 seleccion, 140,161 tamafio muestra1, 155-160,156f-157f, 156t, 159t-160t uso para 1aevaluacion de pruebas de cribado, 338-340, 338f-339f va1idez extema, 162f, 163,263 intema, 162f, 163,263 vitamina C, 147t y estudios de cohortes, comparacion, 180-181 de fase 1,165 de fase II, 165 de fase III, 165 de fase IV, 165 Entrevistas sustitutas, 265 Epidemica, 22-25, 23f curva,29 Epidemiologia bioquimica, 358-360 datos descriptivos, 7-8, 8f «de a pie», 13-14 definicion, 2 en los tribuna1es, 362 enfoque, 7-8 molecular, 358-360 objetivos, 2-7, 369
pape1, 351 prevencion, 351-353. V. iambien Prevencion y practica clinic a, 6-7 Error de tipo 1,157 de tipo II, 157 Esclerosis multiple, 298, 298t Escorbuto, 139 Especificidad, 89-90,90t de asociaciones, 253 evaluacion, 345-346 neta, 96-98 calculo.Po con dos pruebas simultaneas, 97-98, 98t, 99f de pruebas secuencia1es, 95-96, 95f valor predictivo positivo, 103-105, 104f, 105t Esperanza de vida, 4-5, 5f Espina bifida, nive1es de a-fetoproteina en e1liquido amniotico como prueba de crib ado, 102,102f, 103t Espondi1itis anquilosante, 283-284 Esquizofrenia, 295, 296t Estadistico kappa, 107-110 Estudio(s) a1eatorizados, 142-146,145f con cruce de casos, 206-208,208f cruzados, 148-151, 149f-150f no p1anificados, 148-149, 150f p1anificados, 148,149f de adopcion, 295-296,295t, 299t de asociacion del genoma comp1eto, 283 de casos X contro1es 1fnwaao-s-; :2:[~-2.Q5\:2@k205f,240 basados en cohorte, 203-206,203f caracteristicas, 24 lt casos usados definicion, 190 hospita1izados, 193-194 incidentes, 192 preva1entes, 192 cociente de posibi1idades, 220-222,220t, 224-227,224f, 225t, 226f con datos emparejados, 226-227, 226f, 263t consumo de cafe y cancer de pancreas, 195-197,195t-196t, 196f-197f contro1es multiples, 200-202 contro1es usados amigo intimo, 194 definicion, 190 fuentes, 194-197 multiples, 200-202 personas hospitalizadas, 194-195,194f, 200 personas no hospita1izadas, 194 seleccion, 192-197 vecindario, 194 datos emparejados, 226-227, 226f, 263t definicion, 212t, 244 disefio, 190-192,190f, 190t, 202f, 216f, 338f ejemplo, 190t emparejamiento, 199-200 de grupo, 199 definicion, 199 individual, 199-200 en una cohorte definida, 203-206,203f
indice alfabetlco frente a estudios de cohortes, 191,239-242,239f-240f, 242f indicaciones, 202-203,202f recuerdo limitaciones, 197-198 problemas, 197-199 sesgo asociado, 198-199 sesgos informacion, 197-199, 198t-199t seleccion, 192-197 uso para evaluar las pmebas de cribado, 337-338 los servicios sanitarios, 322-323 de cohortes calculos del riesgo relativo, 218-220, 218t cancer de mama y deficiencia de progesterona, 184-185 cociente de posibilidades, 220-222,221f Collaborative Perinatal Study, 185 comparacion con ensayos aleatorizados, 180-181 concurrente, 182 contraindicaciones, 187 definicion, 212t, 244-245 del tabaquismo y la arteriopatia coronaria, 180,180t disefio, 179-180,179f, 180t, 187, 187f,215f ejemplos, 183-185, 183t estudio Framingham, 183-184,219-220 frente a estudios de casos y controles, 191,239-242, 239f-240f, 242f historico, 182-183 indicaciones, 187,187f no aleatorizados, 320f-321f, 338f periodo de seguimiento, 181-182,186-187 poblaciones del estudio, 181-182,181fl problemas asociados, 182 prospectivos, 182, 182f, 212t, 24lt retrospectivos, 182-183, 182f, 191, 212t, 24lt salud y enfermedad infantiles, 185-186,186f sesgo, 186-187 de informacion, 186-187 de seleccion, 186 tipos, 182-183 y casos, 205-206,206f de entrevistas, 53t de proceso, 309-310 ecologicos de los servicios sanitarios, 315 descripcion, 207-210, 209f en gemelos, 289-295,291f, 29lt-295t, 293f-294f, 361 en inmigrantes, 296-299, 297f, 298t-299t familiares aplicacion de metodos de biologia molecular, 288-289 estudios de adopcion, 295-296,295t, 299t estudios en gemelos, 289-295, 291f, 29lt-295t, 293f-294f riesgo de enfermedad en familiares de primer grado, 287-288 Framingham, 183-184,219-220 intemacionales, 296-299,297f, 298t longitudinal, 182 no aleatorizados anies-despues, 317-318 cohortes, 320f-321f, 338f descripcion, 145f, 180-181, 181f, 317-323 simultaneos no usuarios, 319
poblaciones elegibles, 319 poblaciones no elegibles, 319
programa-ausencia de programa, 318-319 usuarios, 319 uso en la evaluacion de la asistencia sanitaria, 323-324 de las pmebas de cribado, 337-338 observacionales, 179 prospectivo no concurrente, 182-183 retrospectivo, 182-183,182f, 191, 212t, 24lt transversales, 210-212,21 If, 212t Etiologia, de las enfermedades. V. tambien Causalidad descripcion, 2 en las poblaciones, 244-245, 244f enfoque para el estudio, 244-245 estudios epidemiologicos, 311-312,31 If papel del medico, 177 Etnicidad,372-373 Evaluacion de la relacion dosis-respuesta, 358 de los servicios de salud datos de gmpo, 312-315 inconvenientes, 313 investigacion de resultados, 312-314 sesgos, 314-315 uso de asistencia prenatal, 313 datos individuales, 315-323 disefio(s) aleatorizados, 316-317, 316f anies-despues, 317-318 combinados, 319-322 fib aleat(i)tizadQ;~323-324 programa-ausencia de programa, 318-319, 319t, 320f efectividad, 310 eficacia, 310 eficiencia, 310 estudios de casos y controles, 322-323 de proceso, 309-310 de resultados, 310 ecologicos, 315 epidemiologicos, 311-312 medidas de resultados, 310-311, 31Ot mortalidad evitable, 315 del riesgo, 357-360 definicion, 357-358 pasos implicados, 358 problemas metodologicos que la afectan, 358-359 Evidencia anecdotica, 364 Exceso de riesgo, 216t-217t Experimentos naturales, 244 no planificados, 244 Exposici6n( es) a un vehiculo comun, 25 evaluacion, 358-360 fuentes de datos, 359t macroambientales, 353 microambientales, 353 unica, epidemia con vehiculo comun, 29 y enfermedad, asociacion, 179,179f, 216-217,243f, 271 Expresion genica, 283
indice alfabetlco F
H
Factores ambienta1es enfermedad,367 y factores geneticos, 280, 299-301 de riesgo, 2 geneticos descripcion, 280 edad a1comienzo, 285-286, 285f-286f enfermedades con asociaciones geneticas, 280-281, 28lt enfoques epidemiologicos, 283-285 estudios en inmigrantes, 296-299,297f, 298t-299t estudios fami1iares aplicacion de metodos de biologia molecular, 288-289 de adopcion, 295-296,295t, 299t en gemelos, 289-295, 291f, 29lt-295t, 293f-294f riesgo de enfermedad en fami1iares de primer grado, 287-288 estudios internaciona1es, 296-299,297f, 298t factores ambienta1es, 280,299-301 Proyecto Genoma Humano (PGH), 282-283 Fa1acia ecologic a, 208-209 Fa1sos negativos, 91, 95 Fa1sos positivos, 91,95 Falta de cump1imiento, 151-153 Fami1iares de primer grado, riesgo de enfermedad, 287-288 Faringitis por estreptococos (3-hemoliticos del gmpo A, 35 Fase preclinica, 6, 328, 330f, 333 Fenilcetonuria, 280 Fenomeno de Will Rogers, 133 Fenotipo, 289f a-Fetoproteina (AFP), 102, 102f, 103t Fiabi1idad, de las pmebas de cribado, 105-110 variacion interobservador, 105-110,107f, 109f intraindividua1, 105, 106t intraobservador,105,106f y va1idez, relacion entre ambas, 110,11 Of Fiebre puerperal, 8-11,9f-10f, lit reumatica, 322, 322f-323f disminucion de 1amorta1idad bmta, Estados Unidos 1910-1977,17f F1uomro, 8, 9f Frost, Wade Hampton, 309 Frotis de Papanicolaou, 331, 343
Hallazgos, interpretacion, 375-377 Haplotipos, 282-283 Health Insurance Plan (HIP), 338, 338f
G Galton, Francis, 138 Gastroenteritis aguda, 25-26,25f Gemelos dicigoticos, 289,292t monocigoticos, 289, 292t Generalizacion, 162-163,162f, 263, 312-313 Genotipo, 289f Gestion del riesgo, 357-358, 358f Global Burden of Disease, 82-83 Gonorrea, 31, 3 If Gran nieb1a, 23-24,23f-24f Gregg, Norman, 189 Gripe y leucemia 1infocitica aguda, 209-210,209t Gmpo de Trabajo de los Servicios Preventivos de EE.UU, 258-260, 258t, 259f, 260t, 343 Gmpo de tratamiento referido, 166
Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) de 1996,372 Heart and EstrogenlProgestin Replacement Study (HERS), 356 Helicobacterpylori, 253-254,254f, 255t, 367 Henderson, D. A, 12-13, 13f Hill, Austin Bradford, 253 Hipertension, 88-89,353-355, 354f Hipocrates, 370 Histograma,57 Historia natural. K iambien Pronostico de 1aenfermedad, 327-328, 329f del cancer de cuello uterino, 331f descripcion, 2,116 punto critico, 328, 331f representacion esquematica, 116,117f Humo de tabaco en e1ambiente, 16 Hypertension Detection and Follow-up Program, 166-167, 166f, 167t
I Ictus, 316-317, 317f Identificacion del riesgo, 358 Incertidumbre, 362-364, 363f, 363t, 376 Incidencia, 41-46 cancer de mama",j7", 57f,,?_lf cre-tifoides~''iJl';nf uterino, 54-55, 54f datos de mortalidad usados como indice, 70 hospita1arios, 55 definicion, 41 denominador, 42-43, 44f-46f, 54-55 ecuaciones para e1calculo, 41,43 ejemplos, 41-42, 42f, 48f objetivos de calculo, 46 tendencias tempora1es, 296 uso de casos recien detectados para e1calculo, 41-46,46f y morta1idad, 70, 71, 71f y preva1encia, 47-48,49f, 55-58 Indicadores de sa1ud, 315 Induracion, 88, 89f Infarto de miocardio y cardiopatia coronaria, 219f y contaminacion del aire, 207f, 208 Infeccion estreptococica, 14-15 materna, durante e1embarazo, 198-199,199t periodos de incubacion, 27-30, 29f transmitida por alimentos, 216-217,216t transmitida por e1 agua, 13-14,14f, 15t Inferencias causa1es confusion, 245, 266-270, 267f-268f, 267t-268t edad de inicio del consumo de alcohol y alcoholismo durante 1avida, 254-256, 299-300,299f ejemplos, 253-256, 255t, 256f interaccion, 270-276, 271f, 27lt-274t modificaciones de las directrices, 256-260,258t
indice alfabetlco sesgo. V. Sesgo ulceras pepticas y cancer gastrico re1acionados con 1a infeccion por Helicobacter pylori, 253-254, 254f, 255t Inmunidad gmpa1, 26-27, 27f Interaccion, 270-276, 271f, 27lt-274t International Committee of Medical Journal Editors, 172 Interpretacion de hallazgos, 375-377 Investigacion comparativa de eficacia, 164-165 de resultados, 312-314, 317
J Jenner, Edward, 11-13, 11f Junta de revision instituciona1, 371-372 Juramento medico, 370
K Kass, Edward, 16-17, 16f
L Leta1idad calculo.jif definicion, 117-118 del cancer de mama, 339, 339f frente a morta1idad, 65,65t uso para 1aexpresion del pronostico, 117-118 Leucemia infantil, 129-130, 130f-131f, 29lt 1infocitica aguda, exposicion prenatal a 1agripe, 209-210, 209t y campos electromagneticos, 359 Ley de Transferibilidad y Responsabilidad de Seguros de Sa1ud de 1996,372 Lind, James, 139 Logaritmo de tiempo, 29-30, 30f Ltriptofano, 202
M Mamografia, 314f, 338, 341-343, 342f, 347 Mapas de puntos, 57-58, 58f Marcadores geneticos, 282-283 Maria Tifoidea, 22 Mediana de supervivencia, 133 Medicare, 313, 315f, 318, 320f Medidas de morbi1idad, 41-58 fuentes, 51, 52t incidencia. Incidencia 1imitaciones, 51 preva1encia. V. Preva1encia tasa de ataque, 46 de mortalidad afios potencia1es de vida perdidos, 68-70, 68f-69f, 69t cancer, 61-64, 62f-63f genera1idades, 61-75 1eta1idad.Ulta1idad ta 's. morta1idad proporciona1, 66-67, 66f-67f, o o o 66t-68t -0 ~ de resultados, 146-147 ;....; .~ Meningitis aseptica, 32 Metaanalisis, 360-361, 361f Metodo de Kaplan-Meier, 126-128,126f, 127t, 129f, 256f, 317f (\)
£
c
Micrometastasis, 132 Migracion de estadios, 131-132, 132f-133f Modelo multiplicativo, de interaccion, 272 Modos de transmision de las enfermedades, 19-21, 20f-21f, 20t directo, 19,20t indirecto, 19, 20t Morta1idad, 64-65 ajustada por edad, 77, 79, 313-314, 314f anua1,64 bmta, 75-77 cancer, 61-64, 62f-63f de mama, 62, 71f de pulmon, 62 de tiro ides, 72, 72f de utero, 62 comparaciones en pob1aciones, 75-81 ajuste directo por edad, 77-80, 78t-79t ajuste indirecto por edad, 80, 8lt efecto de cohorte, 80-81, 82t-83t interpretacion de los casos observados, 81, 83t denominador, 117-118 e incidencia, 70, 71, 71f edad como factor predictivo, 75 especifica, 64-65 de causa, 64-65 de edad, 64, 77,251f de raza, 76t para 1atuberculosis, 82t-83t estandarizada, 80, 8lt evitable, 315 (ftent'e\ 'a illefalidatltJ5l,,6Cit , ~,-, 117-1l8 fuentes de datos, 72-75 infantil,64f interpretacion de los casos observados, 81, 83t no ajustada, 75-77 para diabetes mellitus, 75f proporciona1, 66-67, 66f-67f, 66t-68t razones para su estudio, 61, 70-72 Muerte(s) causa subyacente, 72-73 causas principa1es, 3-4,4f, 4t, 64f, 82f, 235f codificacion, 72-73 enfermedades no contagiosas, 83-84 Muestreo con sesgo de longitud, 332-334, 333f Multiple Risk Factor Intervention Trial, 167-168,168f Mutacion p53, 301
N N aggan, Lechaim, 222, 225 National Health Interview Survey (NHIS), 312, 312f National Hospital Discharge Survey (NHDS), 312, 312f Neuroblastoma, 343-345, 344f, 345t Nieb1a de Londres (gran nieb1a), 23-24, 23f-24f Nifios causas de morta1idad, 64f estudios de cohortes para e1estudio de 1a sa1udy 1a enfermedad,185-186,186f leucemia, 129-130,130f-131f, 29lt Nive1es de corte, 92, 94-95 No ma1eficencia, 370 Norovims, 25-26, 25f Notas dictadas por medicos, 54t
indice alfabetlco Numeradores de 1aincidencia, 51-54 de 1a1eta1idad,65 de 1apreva1encia, 51-54 Numero a1eatorios, 143,143t de pacientes que seria necesario tratar, 161 necesario para dafiar (NND), 161-162
o Obesidad, 50-51, 5 If Ochsner, Alton, 177, 189 Odds ratio. V. Cociente, de posibi1idades Oracion, 138 Organizacion Mundia1 de 1a Sa1ud brotes de SARS, 28 esfuerzos de erradicacion de 1avirue1a, 12-13
p Paises en vias de desarrollo aparicion de enfermedades, 3-4 vigi1ancia, 39 Pa1udismo, 39-40 Pandemico, 22-25 Pare, Ambroise, 139 Pares concordantes, 225, 290 de casos y contro1es, 225 discordantes, 225,290,292 «Patron oro», 90 Pearl, Raymond, 192-193 Periodo de incubacion definicion, 27 y enfermedad, 27-30, 28t, 29f-30f Personas-afios, 118-119, 118f-119f, 300t Personas-tiempo,42 Peste negra, 27-28 Pie1 agentes infecciosos que penetran a traves de ella, 20-21 cancer, 286,287f Placebo, 147 P1ausibi1idadbiologic a, 251 Poblacion comparaciones de morta1idad, 75-81 ajuste directo por edad, 77-80, 78t-79t ajuste indirecto por edad, 80, 8lt efecto de cohorte, 80-81, 82t-83t interpretacion de los cambios observados, 81, 83t definida, 162 enfoques etiologicos, 244-245, 244f estudio, 162 total, 162 calculo del riesgo atribuib1e, 232-235, 237t descripcion, 162 variacion biologica, 88-89, 89f Po1imorfismos de un solo nucleotido, 282-283 Po1iomie1itis,27 Poliposis adenomatosa familiar, 280-281 Poliquistosis renal, 288-289 Politic a de sa1udpublica efectos de 1a incertidumbre, 364 uso de 1a epidemiologia, 2-3, 360 y riesgo, 364-365
Porcentaje de concordancia global, 106-107, 107f Portador, 22 Potencia, 157-158,158t Practica clinica, 6-7 de sa1ud publica, 178 Preva1encia, 46-51 de asma, 49-50, 50f de obesidad, 50-51, 51f definicion, 46-47 e incidencia, 47-48, 49f, 55-58 ecuacion para e1calculo, 46-47 ejemplos, 48f, 49-50, 50f medicion denominadores usados, 54-55 numeradores usados, 51-54 uso de datos hospita1arios, 54t, 55 periodo, 20t, 47 puntua1, 20t, 47-48 razones para su estimacion, 49 Prevencion enfoque,6 basado en 1apoblacion, 6, 353-356 de alto riesgo, 6, 353-356 epidemiologia, 351-353 pape1 del medico, 177 prim aria, 6, 5t, 326,328, 351-352 secundaria, 6, 5t, 326, 328, 352 terciaria, 6, 5t, 328 tipos, 6, 5t v tratamiento, 17-18 I1fIvacici'lu;l;)3 70-=3 ~2. Privacy Protection Study Commission, 372 Probabi1idad,221-222 Pronostico descripcion, 2 generalizacion de los datos de supervivencia, 135 metodos de expresion, 135t descripcion, 117 1eta1idad,117-118 mediana de supervivencia, 133 metoda de Kaplan-Meier, 126-128,126f, 127t, 129f, 256f personas-afios, 118-119, 118f-119f supervrvencia a 5 afios, 119-120,119f-120f observada, 120-126 re1ativa, 133-135,134f Proporcionf es) de incidencia total, 234 frente a tasa, 56-57 proposito, 41 Proyecto Genoma Humano (PGH), 282-283 Prueba(s) de cribado analisis de coste-beneficio, 347 aplicaciones, 101 cancer de cuello uterino, 343-344 dicotomicas, 90-92, 9lt, 95f efectividad,327t en dos etapas descripcion, 95-96 ejemplo, 95f
indice alfabetlco especificidad descripcion, 89-90, 90t evaluacion, 345-346 evaluacion aspectos metodologicos, 332-336 crib ado de neuroblastoma, 343-345, 344f, 345t del cancer de cuello uterino, 343-344 mediante mamografia, 341-343, 342f diseiios de estudio, 337-345 estudio(s) aleatorizados, 338-340, 338f-339f de casos y controles, 337-338 Health Insurance Plan (HIP), 338, 338f-340f no aleatorizados, 337-338 muestreo con sesgo de longitud, 332-334 resultados que muestran la ausencia de beneficio del cribado, 346-347 resumen, 347-348 sesgo de clasificacion erronea, 336 de derivacion, 332 de sobrediagnostico, 336 de tiempo de adelanto, 334, 335f supervivencia a 5 aiios, 334-337 fiabilidad, 105-110 variacion interobservador, 105-110,107f, 109f intraobservador, 105,106f intraindividual, 105, 106t y validez, relacion entre ambas, 110,11 Of frotis de Papanicolaou, 331, 343 mamografia, 314f, 338, 341-343, 342f, 347 multiple, 93-100, 95f, 97f-l00f neuroblastoma, 343-345, 344f, 345t resultados que muestran la ausencia de beneficio, 346-347 secuencial descripcion, 95-96 ejemplo, 95f y pruebas simultaneas, comparaciones, 99-100 sensibilidad descripcion, 89-90, 90t evaluacion, 345-346 simultaneas descripcion, 96 especificidad neta, 97-98, 99f sensibilidad neta, 96-97, 97f, 98t y pruebas secuenciales, comparaciones, 99-100 validez, 89-95, 90t-9lt, 110, 1l0f valor predictivo, 100-105, lOOt neg ativo , 100-101 para defectos del tubo neural de los valores de a-fetoproteina en elliquido amniotico, 103t positivo, 100-104, 10lt prevalencia de enfermedad, 101-105, l Olt, 102f variables continuas, 92-95, 92f la 00.. de Frye, 362 o o o de tuberculina, 88, 89f -0 ~:-; de variables continuas, 92-95, 92f de Western blot, 345-346 ] unilateral, 159 ~ © Punto critico, 328, 331 f o~
R Radiacion exposicion infantil, 185,202 y tumores cerebrales, 202 Recuerdo diferencial, 198-199 limitaciones, 197-198 problemas, 197-199 sesgo asociado, 198-199,265 Relacion dosis-respuesta, 251, 318 Relaciones causales evidencia, 250 necesarias y suficientes, 249, 249f necesarias pero no suficientes, 249, 249f ni suficientes ni necesarias, 249,249f suficientes pero no necesarias, 249, 249f Rentabilidad, 347 Replicacion de hallazgos, 251 ResuItado estudios, 310 medidas, 310-311, 310t, 327,327t Retinoblastoma, 285-286,285f-286f Revision bibliografica, 362 sistematica, 360-361 Revistas revisadas por pares, 375-376 Riesgo absoluto, 215-216 aspectos de politica al respecto, 364-365 atribuible calculo 230 ~efinici0n, no del grupo expuesto, 230-234,23lf, 237t descripcion.Z'Z? diagram a esquematico, 232f para la poblacion total, 232-235,237t poblacion, 232-235, 237t y riesgo relativo, comparacion entre ambos, 235-236 de base, 230-231 involuntario, 376t papel del epidemiologo a la hora de comunicarlo, 376 relativo, 161,217-220,273 atribuible, comparacion entre ambos, 235-236 definicion, 217 ecuacion, 217 en estudios de cohortes, 218-220,218t importancia, 230 interpretacion, 217, 217t uso del cociente de posibilidades para su estimacion, 222-224, 223f voluntario, 376t
S Salmonella typhimurium, 29,29f Salud de la comunidad, 3-5 SARS, 28, 28t Seguimiento, 128 para estudios de cohortes, 181-182 Semmelweis, Ignaz, 8-11 Sensibilidad, 89-90,90t evaluacion, 345-346 neta, 96-97, 98t calculo.Pe
indice alfabetlco Sensibilidad (cant,) con dos pmebas simultaneas, 96-97, 97f, 98t de pmebas secuenciales, 95-96, 95f Series de casos, 140 Sesgo al evaluar servicios sanitarios usando datos de gmpo, 314-315 de clasificacion erronea, 264, 336 de derivacion, 332 de deseo, 265 de exclusion, 264 de informacion, 264-266 descripcion, 264 en estudios de casos y controles, 197-199,198t-199t en estudios de cohortes, 186-187 tipos,265t de notificacion, 265 de publicacion, 172,292,361-362 de recuerdo, 198-199,265 de seleccion, 262-264 de derivacion, 332 de exclusion, 264 de sobrediagnostico, 336,337f de tiempo de adelanto, 334, 335f definicion, 262 ejemplo, 153,263 en estudios de casos y controles, 192-197 en estudios de cohortes, 186 frente ala seleccion de los sujetos para un estudio, 263 muestreo con sesgo de longitud, 332-334, 333f de sobrediagnostico, 336,337f de tiempo de adelanto, 334, 335f de vigilancia, 265 definicion, 262 del voluntario, 340 en estudios de casos y controles informacion, 197-199,198t-199t seleccion, 192-197 en estudios de cohortes, 186-187 SIDA. V. Sindrome, de inmunodeficiencia adquirida Sindrome de Down, 280-281 de eosinofilia-mialgia, 202,252 de inmunodeficiencia adquirida, 32, 74-75, 76f de Klinefelter, 280-281 Sinergismo,273 Sintesis proteica, 283 Sistema de pago prospectivo, 318 Snow, John, 12-15, 13f, 368-369 Sobreemparej amiento, 200 Sujetos ensayos aleatorizados abandonos, 152 asignacion, 140-146 enmascaramiento, 147-148 falta de cumplimiento, 151-153 reclutamiento y retencion, 161 seleccion, 140 obligaciones de los investigadores de estudiar, 369-370 Supervivencia a 5 afios, 119-120,119f-120f, 334-337 observada, 120-126,134t relativa,133-135,134f Susceptibilidad, 26
T Tabaco. VI Tabaquismo Tabaquismo arteriopatia coronaria, 190-191, 190t, 218,218t, 233,233t, 235,236t cancer de esofago, 270,270f cancer de pulmon, 15, 177, 191-192, 192t, 195,230-231, 236t, 251-252,273t carcinoma epidermoide, 300-301, 30lf estudio de cohortes, 180,180t materno, 247f-248f Tabla de vida calculo, 124-126, 125t calculo de la tasa de supervivencia con su uso, 120t-124t ejemplo de uso, 129-131,130f-131f fundamento, 120-124 suposiciones realizadas con su uso, 128-131 Tabulacion cruzada, 35-36, 36t Tamafio muestral, 155-160, 156f-157f, 156t, 159t Tamoxifeno, para la prevencion del cancer de mama, 168-169, 169f Tasa de ataque, 30,46 especifica de alimento, 30, 36t secundario,30 de concordancia, en gemelos, 290,291f-292f de discordancia, en gemelos, 290-291 de mortalidad, 16-17,16f. V. iambien Mortalidad anual,64 de respuesta, 159 de Sl.m~~rvjve_ncia a Sf afie'S,119-1-120,1l9f120f, 334-337 tabla de vida para el calculo, 120t-124t especifica, 64 frente a proporciones, 56-57 proposito, 41 Tenofovir/emtricitabina, 17 Teoria miasmatic a, 13 Tiempo de adelanto en la evaluacion del cribado, 327-328, 329f-330f y supervivencia a 5 afios, 119-120, 120f, 334-337,334f-335f Tos ferina (Bordetella pertussis), 31-32, 31f-32f Tracto alimentario, 20-21 Traduccion.Zb.l Transcripcion, 283 Transmision directa, 19,20t indirecta, 19, 20t por goticulas, 20f Trastornos autosomicos dominantes,288-289,289f recesivos, 290f del espectro autista, 280 Tratamiento dirigido,301-302 escalonado, 166 hormonal sustitutivo (THS), 356-357, 357f Women's Health Initiative (WHI), 356-357, 357f prevencion, 17-18 uso de resultados de ensayos aleatorizados, 163-164 Triada epidemiologica, 19,19f Tribunales, 362
indice alfabetlco Trombosis venosa, 300t Truvada,17 Tuberculosis, 44-46 mortalidad especifica por edad, 82t-83t y cancer, 192-193 Tumores cerebrales, 201-202,20lf
u U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), 258-260,258t, 259f, 260t, 343 Ulceras pepticas, 253-254
V Vacuna de poliovirus inactivados, 27 Vacuna oral de la poliomielitis, 27 Vacunacion, 12 Validez de las pruebas de crib ado, 89-95, 90t-9lt, 110, 1l0f, 263 externa, de un ensayo aleatorizado, 162f, 163,263 intern a, de un ensayo aleatorizado, 162f, 163,263 Valor predictivo, 100-105, lOOt negativo, 100-101 para defectos del tuba neural de los valores de a-fetoproteina en elliquido amniotico, 103t positivo, 100-104, 10lt descripcion, 100 especificidad, 103-105,104f, 105t prevalencia de enfermedad, 101-104, 10lt y prevalencia de enfermedad, 101-105, 10lt, 102f Variacion interobservador, 105-110,107f, 109f intraindividual, 105,106t intraobservador, 105,106f
Variolizacion, 11-12 Verdaderos negativos, 91 Verdaderos positivos, 91
Vibrio cholerae, 14 Vigilancia, 38-40 activa, 39-40 definicion, 38-39 descripcion, 38 en paises en vias de desarrollo, 39 pasiva, 39-40 tras la comercializacion, 165 uso de datos de mortalidad, 39-40 uso en la evaluacion de los factores de riesgo ambientales, 40 VIR. V. Virus, de la inmunodeficiencia humana Viruela, 11-13 de las vacas, 12 Virus de la inmunodeficiencia humana aspectos de confidencialidad, 369 datos de mortalidad, 70-71 en paises industrializados, 3-4 Truvada,17 del Nilo Occidental (VNO), 32-34, 34f del papiloma humano (VPH), 367 H5Nl, 24, 24f Vision transversal, 81
W Wilson, Robert, 356 Women's Health Initiative (WHI), 356-357, 357f ,¥I Yerushalmy, Jacob, 246, 248
Libros Médicos PDF UMSNH
