1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CÁTEDRA DE FARMACOLOGIA
ANUAL 2014
GLUCOPEPTIDOS: VANCOMICINA - TEICOPLANINA
VANCOMICINA Es antibiótico glucopéptido, hidrosoluble, producido por el Streptococcus orientalis. Es activa sólo contra bacterias grampositivas, en particular estafilococos. MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibe la síntesis de la pared celular (en un paso previo al de los betalactámicos). Se une firmemente al extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglucano de síntesis reciente. Esto inhibe a la transglucosidasa evitando la mayor elongación del peptidoglucano (transglicosilación), debilitando así la estructura de la pared celular, haciendo a la célula susceptible a la lisis. Además altera la permeabilidad de la membrana e inhibe la síntesis de ARN. MECANISMO DE RESISTENCIA: Modificación del sitio de unión, donde la D-Ala terminal es sustituida por D-Lactato. Esto produce la pérdida de un enlace de hidrógeno (que facilita la unión de alta afinidad de la vancomicina a su sitio de acción), con la consecuente pérdida de su actividad (este mecanismo explica la resistencia de enterococos y S. aureus). ESPECTRO: Es bactericida contra grampositivos, tanto aerobios como anaerobios (sobretodo contra S. aureus, incluido SAMR), con acción dependiente de tiempo. Son también sensibles los estreptococos, así como Clostridium (incluido Cl. difficile), B. anthracis, Actimomyces y C. diphtheriae. Presenta sinergismo con gentamicina y estreptomicina contra cepas de E. faecium y E. faecalis. Efecto postantibiótico (PAE) de corta duración. Dado su gran tamaño no puede penetrar la membrana externa de los gramnegativos FARMACOCINÉTICA: Administración: Se absorbe muy poco por vía oral (VO). Se administra por VO sólo para el tratamiento de la enterocolitis causada por C. difficile (uso intestinal), en cuyo caso, en algunos pacientes, pueden alcanzarse concentraciones plasmáticas variables. Para uso sistémico se administra por vía endovenosa (EV). Debe administrarse en forma lenta (1-2h). Es muy irritante y ocasiona dolor intenso, por lo que nunca debe administrarse por vía intramuscular (IM). Distribución: Se distribuye en diversos líquidos y tejidos. Unión a proteínas 30%. Penetración en SNC irregular, pudiendo alcanzar, con las meninges inflamadas, concentraciones en LCR de 7 a 30%. La penetración en tejido pulmonar es pequeña también, por lo que en casos de meningitis y neumonía se utilizan dosis mucho más altas. Excreción: 90% del fármaco se excreta por filtración glomerular en forma inalterada (requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, según depuración de creatinina). Tiene una vida media de eliminación de 6 horas. Tener en cuenta variaciones farmacocinéticas en recién nacidos (especialmente prematuros) y ancianos. EFECTOS ADVERSOS: Considerado un antibiótico de toxicidad elevada, por lo que su uso debe ser cuidadoso, en especial cuando se administra por vía EV. 1. Reacciones de hipersensibilidad: máculas y anafilaxia 2. La administración EV rápida puede producir: prurito, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia y exantema macular eritematoso que afecta cara, cuello, parte alta del tronco y espalda y
2
3. 4. 5.
6. 7.
brazos, sin afectar el resto del cuerpo (Sindrome de “cuello rojo” u “hombre rojo”. En ocasiones se acompaña de hipotensión y shock. No se trata de una reacción alérgica sino del efecto tóxico directo sobre las células cebadas o mastocitos, las cuales liberan histamina (se puede prevenir al administrarla en forma lenta, en 1-2 horas). Fiebre y escalofríos (poco frecuente si se prolonga el tiempo de infusión). Flebitis en el sitio de inyección (poco frecuente). Neurotoxicidad: lesión del nervio auditivo con pérdida de la audición (incidencia baja). La lesión del VIII par suele manifestarse con acúfenos y pérdida de la audición para tonos altos, los cuales pueden considerarse indicadores de ototoxicidad, por lo que debe suspenderse el tratamiento si aparecen. Este efecto adverso se relaciona con dosis muy altas. Nefrotoxicidad (incidencia variable, poco frecuente): la administración con otro fármaco nefrotóxico (p.e. aminoglicósidos) y la utilización de dosis muy altas, aumentan el riesgo de dicha toxicidad. Neutropenia: reversible, mayor incidencia en tratamientos prolongados.
INTERACCIONES: incompatible en solución con: cloranfenicol, corticosteroides y heparina. USOS CLINICOS. De elección en infecciones graves por S. aureus meticilino resistente (SAMR, o por sus siglas en inglés, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) y en infecciones por S. epidermidis. En pacientes alérgicos a la penicilina, es el fármaco de elección en infecciones por S. aureus meticilino sensible, y es una alternativa en la endocarditis por S. viridans. Combinada con un aminoglicósido (gentamicina) se puede utilizar en la endocarditis por enterococos en pacientes con alergia grave a penicilina o en cepas resistentes a ella. En los pacientes con colitis pseudomembranosa por Cl. difficile puede utilizarse vancomicina por VO, incluso en infecciones graves puede ser más eficaz que el metronidazol. Para tal fin pueden utilizarse cápsulas comerciales o se puede administrar por vía oral la presentación EV, combinada con una solución oral de sabor más agradable o sin combinarla.
TEICOPLANINA Es un antibiótico glucopeptídico, obtenido del Actinoplanes teichomyceticus, similar a vancomicina en su estructura química, mecanismo de acción y espectro antimicrobiano. Farmacocinética: A diferencia de la Vancomicina se puede administrar tanto por vía endovenosa (en bolo, <15minutos) como por vía intramuscular (ya que no produce dolor intenso por vía IM como la vancomicina). Vida media prolongada: 45-70 horas. Es más liposoluble, por lo que tiene mejor penetración tisular comparada con vancomicina. Excreción: renal (80%), por filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal (IR) se debe ajustar la dosis de según la depuración de creatinina. Efectos adversos: A diferencia de vancomicina es bien tolerada. Sin embargo se han descrito algunos efectos adversos: alteraciones auditivas (comparables a las producidas por vancomicina), cutáneas, hematológicas (en especial trombocitopenia) y disfunción hepática transitoria. Usos clínicos: Puede utilizarse en sustitución de vancomicina, en infecciones en las que las que este último es el antibiótico indicado.
3
LIPOGLUCOPEPTIDOS: DALBAVANCINA - TELAVANCINA
DALBAVANCINA Lipoglucopéptido semisintético derivado de la teicoplanina, con actividad antibacteriana dependiente de concentración. Comparte el mismo mecanismo de acción que vancomicina y teicoplanina, pero tiene mejor actividad contra muchas bacterias grampositivas (incluidas S. aureus resistente a meticilina SAMR y con resistencia intermedia a vancomicina, VISA). Farmacocinética: No se absorbe por vía oral. Se administra únicamente por vía EV. Se une un 90% a proteínas plasmáticas Vida media extremadamente prolongada: 6-11días (149-250 horas), lo que permite una administración endovenosa una vez por semana. Efectos adversos: La tolerancia es buena, se ha notificado escasa incidencia de hipotensión, alteraciones digestivas, leucopenia e hipokalemia.
TELAVANCINA Lipoglucopéptido semisintético derivado de la vancomicina. Tiene acción bactericida dependiente de concentración. Efecto postantibiótico prolongado. Mecanismo de acción: Ejerce su actividad antimicrobiana por dos mecanismos: Inhibe la síntesis de pared celular (como vancomicina). Además se fija en la membrana celular bacteriana y causa alteración de su potencial de acción y aumenta su permeabilidad. Farmacocinética: Administración una vez al día por vía endovenosa. Vida media: 8 horas. Efectos adversos: náuseas, vómitos, disgeusia, nefrotoxicidad, cefalea, insomnio, efecto teratogénico en ratas.
BACITRACINA Obtenida del B. subtilis. Tiene acción contra grampositivos. Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de pared celular bacteriana (interfiriendo con la desfosforilación del bactropenol (lípido transportador) que transfiere subunidades de peptidoglucano a la pared celular en crecimiento. Indicaciones: Indicada para la supresión de la flora bacteriana mixta en lesiones superficiales de la piel o mucosas, heridas quirúrgicas. No tiene utilidad en furunculosis, impétigo, abscesos. Farmacocinética: Es muy nefrotóxica cuando se administra por vía sistémica, por lo que está disponible solo para uso tópico, donde tiene poca absorción. Disponible sola o combinada con neomicina o polimixina (o ambas). Efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad (raras). Se absorbe poco, de manera que su aplicación local no produce toxicidad sistémica.
4
ANTIBACTERIANOS QUE ALTERAN LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR
POLIMIXINAS Constituyen un grupo de antibióticos elaborados por cepas diversas de Bacillus polymyxa: Polimixina E (colistina) y Polimixina B. Espectro: acción contra bacterias gramnegativas, incluidas Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, Pseudomona, Acinetobacter y Shigella. Son resistentes Proteus y Serratia. Mecanismo de acción: interactúan en forma potente con los fosfolípidos y rompen la estructura de las membranas celulares. Las paredes de algunas bacterias resistentes pueden impedir del acceso del fármaco a la membrana celular. La polimixina B se une al lipopolisacárido (endotoxina) de la membrana externa de bacterias gramnegativas, e inactiva dicha molécula. La resistencia a las polimixinas en especies normalmente susceptibles es rara, lo que quizás se deba al poco uso por vía sistémica de estos preparados. Farmacocinética: No se absorben por VO. El sulfato de polimixina B está disponible en preparados de uso tópico (oftálmicos, óticos y dérmicos) en combinación con otros compuestos. La colistina se distribuye en forma de sulfato de colistina para uso oral y de colistimetato sódico para administración parenteral, aunque por sus efectos tóxicos sistémicos no se utiliza, limitándose el uso de las polimixinas a la forma tópica. Efectos adversos: La polimixina B aplicada en piel o mucosas, intactas o con abrasiones, no genera reacciones sistémicas porque casi no se absorbe. Las reacciones de hipersensibilidad con la administración tópica son infrecuentes. Las polimixinas son nefrotóxicas e interfieren en la transmisión nerviosa a nivel de la unión neuromuscular produciendo desde debilidad muscular hasta, en casos graves, apnea. Otras reacciones neurológicas comprenden parestesias y vértigo. Su uso sistémico es limitado, por los efectos tóxicos que produce. Indicaciones: Infecciones de piel, membranas mucosas, ojo y oído por microorganismos sensibles (uso tópico).
DAPTOMICINA Lipopéptido macrocíclico natural obtenido del Streptomyces roseosporus Espectro antimicrobiano: Activa únicamente contra bacterias grampositivas. Su espectro de actividad es similar al de la vancomicina, siendo activa contra cepas de enterococos y S. aureus resistentes a la vancomicina (SARV, o por sus siglas en inglés, VRSA - Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus). Aunque Streptococcus pneumoniae es sensible, carece de actividad bactericida en cuadros de neumonía por dicho germen, debido a la interacción del antibiótico con el surfactante pulmonar. Mecanismo de acción: el mecanismo preciso no se conoce por completo, pero se sabe que se une a la membrana celular a través de la inserción de su cola lipídica (mediada por calcio). Esto produce la despolarización de la membrana celular, con salida de potasio (tal vez por la formación de poros). Esto seguido por una detención de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, que causa la muerte celular. Tiene efecto bactericida dependiente de concentración. No se han definido con exactitud los mecanismos de resistencia.
5 Farmacocinética: Se administra por vía endovenosa. La toxicidad directa en el músculo impide su administración IM. Tiene elevada unión a proteínas (90%) y su distribución es buena. Se elimina por vía renal (80%), por filtración glomerular, sin metabolizar, con una vida media de eliminación de 8-9 horas. Debe ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Efectos adversos: Su efecto tóxico principal es la lesión del sistema musculoesquelético. Puede causar miopatía, causando dolores musculares, miositis y hasta rabdomiólisis (esta última poco frecuente) Deben vigilarse los niveles de CPK, la cual puede elevarse hasta más de cinco veces el límite normal alto. Debe tenerse mucho cuidado cuando se administra concomitantemente con aminoglicósidos o estatinas, antes los riesgos posibles de neurotoxicidad y miopatía, respectivamente, por lo que debe evitarse su uso conjunto. VANCOMICINA
TEICOPLANINA
TELAVANCINA
DAPTOMICINA
+
+
+
+
+ + ± + +
+ + + + +
in vitro
S. aureus (SARM)
+ + ± + +
S. aureus (SARV)
0
0
0
S. epidermidis
+ +
± +
+ +
+ + + + + + ±
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
TELAVANCINA
DAPTOMICINA
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
GRAMPOSITIVOS
Streptococcus (grupos A, B, C, G) Strep. pneumoniae E. faecalis E. faecium S. aureus (SASM)
L. monocytogenes GRAMNEGATIVOS
N. gonorrhoeae N. meningitidis M. catarrhalis H. influenzae E. Coli Klebsiella sp Enterobacter sp Serratia Salmonella Shigella Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia Morganella Citrobacter Acinetobacter Ps. aeruginosa Legionella P. multocida Y. enterocolitica
6 ANAEROBIOS
VANCOMICINA
Peptostreptococcus
+ + + +
B. fragilis P. melaninogenica
0 0
Actinomyces Clostridium difficile Costridium-no difficile
+ ± 0 in vitro
TEICOPLANINA
TELAVANCINA
+ + +
+ + + +
DAPTOMICINA
0 0
Usualmente susceptible Variable: Susceptible/Resistente Usualmente resistente Activo in vitro, pero no se utiliza clínicamente No hay datos
Bibliografía consultada: 1. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 2. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 3. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 4. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014.
Diciembre, 2014.
