Fundamentos.de.Quimica.Heterociclica.PDF

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10

Prólogo

presentan los métodos de síntesis de oxiranos, aziridinas y episulfuros según métodos generales de form ación. Las reacciones se estudian de manera similar. En el capi'tulo 10 se observa una alteración de estilo aún m ayor en la presenta ción. Cualquier com entario y sugerencia constructiva respecto a estas innovaciones serán bienvenidos. Los ejercicios de problemas, tomados de la bibliografía disponible, esta'n después de cada cap ítu lo, con excepción del ca p ítu lo 11. Se observará que m u chos pueden resolverse con los conocim ientos expuestos en el te xto , aunque hay algunos más difíciles. En resumen, se desea que los ejercicios sean interesantes, estimulantes y que planteen un reto en su resolución; para que los estudiantes no se sientan frustrados, hay referencias bibliográficas en cada caso. Escribir este lib ro hubiese sido m uy laborioso sin contar con los diversos tra bajos especializados de quím ica heterocíclica disponibles. Se han incorporado referencias amplias a dichos trabajos para que se pueda tener acceso con faci lidad a temas más avanzados. Agradezco de manera especial al Profesor James A. Moore la lectura del m anuscrito y su im portante co n trib u ció n a la versión fin a l del te xto ya que hizo innumerables com entarios penetrantes e inteligentes. La tarea de leer las diver sas pruebas del te xto en distintas etapas de preparación se sim plificó gracias a los esfuerzos de los señores Donaid Kuhla y Robert L. Haluska, quienes en la actualidad son estudiantes de posgrado del Departamento de Q uím ica. Por ú lti mo, quiero expresar de manera especial mi gratitud a la señorita Donna W inkel, que no sólo transcribió el manuscrito en su totalida d, sino tam bién com probó muchas referencias e hizo sugerencias de gran utilida d. Leo A, Paquette

Columbas, Oh ¡o

Contenido

Prólogo dal editor

7

Prólogo

9

1

Anillos de tres miembros con un heteroátomo

17

M étodos de síntesis

18

Inserción directa del heteroátom o a un doble enlace carbono-carbono

18

Reacciones de inserción del m etileno Métodos de ciclización Reacciones de condensación

22 25 36

Reacciones

5/209

39

/Apertura nucleoffiica del anillo

39

Apertura electrofi'lica del anillo Otros procesos de apertura del a n illo Reacciones con extrusión del heteroátom o

44 48 51

11

Contenido

12

Transposiciones Ejercicios Referencias y notas

54 58 65

Anillos de tres miembros con dos heteroátomos

75

Métodos de síntesis

75

Reacciones

78

Keacciones con fisión del anillo

78

Reacciones con retención del anillo

83 84

Ejercicios Referencias y notas

Anillos heterocíclicos de cuatro miembros

85

87

Métodos de síntesis Reacciones de ciclización Rutas de com binación directa Reacciones

4

88 95 99

A pertura electrof ílica de anillos A pertura nucleofílica de anillos

100 102


105 108

Furano, pirrol y íiofeno

113


117

Síntesis de Paal-Knon Síntesis de furano de Feist-Beriary y síntesis de

119

pirróles de Hantzsch Síntesis de pirróles de K norr Síntesis de tiofenos de Hinsberg

120 121

Empleo de ásteres acetilendicarboxílicos

124

Reacciones

123 125

Sustituciones electrofílicas Sustituciones nucleofílicas y por radicales Ruptura del a n illo y reacciones de adición

125 136 143


146 150

ontenido 5

13

A nillos heterocíclicos condensados de cinco miembros

157


159

Síntesis de Índoles de Fischer

159

Síntesis de Índoles de Madelung Síntesis de índoles de Reissert

161 162

Síntesis de índoles de Nenitzescu Síntesis de índoles de Bischier

163 165

Síntesis de benzofurano y benzo [b ] tio fe n o

166

Reacciones S ustitución electrofílica Sustituciones nucleofdicas y por radicales

168 168 175

Ejercicios

180

Referencias V notas

183

Azoles

189


192

Azoles 1,2 Azoles 1,3 Reacciones

192 196 199

Sustitución electrofílica Sustituciones nucleofílicas y por radicales

199 204

Sales de azolio cuaternarias Reactividad de las cadenas laterales Ejercicios Referencias y notas

20 9 212 217 220

El grupo de las piridinas

225


228

Reacciones

231

S ustitución electrofílica S ustitución nucleofílíca

231 237

S ustitución por radicales

245

Reactividad de las cadenas laterales Ejercicios

24 6 261

Referencias y notas

265

Contenido

14

Quinolina e isnquinolina


273

274

Síntesis de quinolinas de Si
274

Otras síntesis de quinolinas Síntesis de Bischier-Napieraiski Síntesis de Pictet-Spengler Síntesis de Pomerantz-Fritsch

278 281 284 285 286

Reacciones Sustitución electrofílica Sustitución nucleofílica y por radicales Reactividad de las cadenas laterales Ejercicios Referencias y notas

277

286 288 292 299 302

Diazinas y s-Triazina

307


310

Reacciones S ustitución electrofílica S ustitución nucleofílica Reactividad de cadenas laterales Ejercicios Referencias y notas

1

318 318 320 325 328 331 :

O tros principios de síntesis de heterociclos

335

Reacciones de cicloadición

335 341

Isomerizaciones de enlace-valencia Condensaciones de enaminas Ejercicios Referencias y notas

11

Algunos heterociclos de interés biológico

344 351 354

357

A n tib ió tic o s |3-lactámicos

357

Porfirinas

358

' 1

C ontenido

^5

Productos naturales relacionados con el Indol

363

Compuestos derivados de la piridina: las coenzimas piridi'nicas Tiamina y productos naturales relacionados con pirim id ina y

367

la purina Sistema del anillo p te rid ín ico ; ácido fó lic o y riboflavina

372 378

Referencias y notas

380

Apéndice: Nomenclatura de los compuestos heterocíclícos

383

Indice

38 9

8/209

1

Anillos de tres miembros . con un heteroátomo

La característica principal de los anillos de tres miembros con un heteroátom o es su reactividad ante gran diversidad de reactivos, efecto provocado sin duda p o r la compresión de ángulos de enlace que forzosamente se observa en estas moléculas. La introducción de un doble enlace sirve para aumentar la tensión del sistema que se esté estudiando. Así, las aziridinas tienen mayor reactividad que las aminas comunes, y las 1 H-azirinas aún no han sido sintetizadas {aunque se conocen las 2H-azirinas, ver páginas 31-34). De los tres compuestos saturados análogos, epóxidos, aziridinas y episulfuros, el segundo grupo resulta muy interesante debido a que el nitrógeno sustituyente no se encuentra en el mismo plano que el a n illo , lo cual permite que derivados adecuados del mismo puedan separarse com o enantiómeros ópticam ente activos, por ejemplo [ la ] y [ I b ] . No obstante, debido a !a facilidad con que el nitrógeno experimenta inversión de configuración, el producto [ 1 ] existe a tem peratura ambiente como una mezcla que se interconvierte con rapidez;^ de hecho, la ve locidad del proceso de inversión es tal, que las aziridinas sustituidas con asimetría m olecular que puede atribuirse a nitrógeno trivalente, sólo pueden resolverse a temperaturas inferiores a —50° ? Por otra parte, la inversión del nitrógeno en aziridinas se efectúa con suficien te le n titu d (en sentido relativo) por debajo de la tem peratura ambiente, com o para p e rm itir la determinación directa de la fre cuencia de inversión por resonancia magnética nuclear (r.m .n).^'^ 17

18

Anillos de tres m iembros con un tieteroátom o

\ /C H 3 CH/

\; í ) [la l

[Ib ]

METODOS DE SINTESIS inserción directa del heteroátomo en un doble enlace carbono-carbono La preparación directa de epóxidos [2 ] a partir de de fina s puede efectuarse por diversos métodos; el que se emplea con ma's frecuencia y de aplicación general es la oxidación con perácido.'* Entre los diversos perácidos que se han empleado con este fin , el ácido m-cloroperbenzoico es el agente oxidante más conveniente. Este reactivo se encuentra disponible en el comercio,® reacciona con velocidad algo m ayor que los ácidos peracético y perbenzoico, y resulta ideal para epoxidaciones que requieren tiem po largo de reacción, debido a su excelente estabilidad.

[2]

Como los epóxidos sufren apertura de anillo con facilidad (ver página 39) en pre sencia de ácidos carboxílicos con la suficiente acidez, las reacciones que se efectúan con ácidos perfórm ico, trifluo rop eracé tico, monopermaleico y peracético (en so luciones no amortiguadas) por lo general producen form ación de monoésteres de 1 ,2 -dioles;’' por tanjto, estos reactivos resultan menos satisfactorios. La reacción de epoxidación se efectúa mediante ataque electrofi'lico del perácido sobre el doble enlace, como se indicó con anterioridad.® Según este meca nismo, se ha demostrado ampliamente que la velocidad de epoxidación es m uy sensible a la densidad electrónica en el doble enlace (Tabla 1-1). Así, mientras que la sustitución alquílica produce aumento pronunciado de la velocidad (las olefinas cíclicas se epoxidizan a velocidades comparables con lasdeanálogosde cadena abierta), los dobles enlaces conjugados con anillos aromáticos reaccionan con mayor lentitud. Por consiguiente, la selectividad se logra con gran facilidad. La oxidación de olefinas con perácidos es altamente estereoespecífica como lo demuestra el hecho de que el c/s-cicloocteno produce [3 ] y el trans-cicloocteno produce [ 4 ] . “ Debido a lo volum inoso del perácido en el estado de transición que lleva a la epoxidación, el ataque se efectúa por lo general por el lado de menor im pedim ento (por ejemplo, [5 ]) .'^ No obstante, la dirección de ataque del perácido puede estar

19


Tabla 1-1 Secuencia de velocidades de reacción con ácido perácetico®

Compuesto

Velocidad

CH2=CH2 R CH =CH 2 R CH =CH R

24 500

Compuesto R2 C=CH2 R 2C =C H R R2 C=CR2

1

1 equiv. C 6H5CO3H C H C I3

Velocidad 500 6 5 00 M uy rápida

(Ref. 10)

'

(61%)

Aco^

OAc

H C6H5CO3H

J [5 ] 0

(#C=:Z.9 0 x

mol'Mitro segundo OH

H

[6]

""'0

CfcHfc, 5"C

1

QH5CO3H

i

QHí, 5«C ^

A

[Ref. 12a) ^0

(/c = 3 4 .5 x 10- 4- mol ‘ litro segundo

in fluid a por grupos polares. En el caso de [ 6] , por ejemplo, el enlace de hidrógeno entre el grupo o x h id rilo y el perácido no sólo invierte la estereoquímica del ataque e le ctro fílico , sino tam bién produce aumento significativo de la velocidad.*^®- ^ Cuando el enlace o lefm ico se encuentra conjugado con un grupo que atrae electrones fuertemente, como el carbonilo o el ciano, la velocidad deepoxidación se hace más lenta, o ia reacción deja de efectuarse. Para sistemas de este tip o se suele emplear la epoxidación con peróxido de hidrógeno alcalino. La reacción se efectúa mediante una adición de Michael del anión hidroperóxido al sistema

Anillos de tres m iembros con un héteroátom o

20

insaturado, seguida por desplazamiento intram olecujar del ion oxh id filo^'* como se ilustra en el caso de [7 ]. Existe una diferencia fundamental entre la oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino y la epoxidación con perácido. Mientras que la segunda es estereoespecffica, la prim era no lo es; sin embargo por lo general suele

+

HOO'^ H O jO

[7]

{Ref. 13)

formarse un solo epóxido, pero no guarda relación estereoquímica alguna con el reaccionante;'*'^ por ejem plo, la oxidación con peróxido alcalino de las cetonas isómeras [ 8 ] y [9 ], produce el mismo epóxido. Los n itrilo s a, /3-insaturados en estas condiciones, producen a,j3-epoxiarnidas (por ejemplo [1 0 ]). Es probable que la reacción se efectúa .vía un interm ediario del ácido peroxim ídico que funciona como reactivo electrofílico.*® El ácido pero xim íd ico interm ediario, derivado del be nzo nitrilo, epoxida con rapidez a las olefinas en condiciones neutras y podría emplearse para obtener epóxidos sensi bles a ácidos.^®

CH3

.X H j C----- C'--. 'COCH 3

H jO j, NaOH

'C O C H 3 [ 8]

CH3OH

H iO j, NaOH

H3C.

,C 0 C H 3

H

CH3 Í9¡

(Bef. 15)

10/209


21

NH CH 2=C H --C =rN

NaO H H jO

C H 2= C H — c

\

o —OH

{Ref. 16)

'"O \W A

H jC ----- C H — C N H ,

\ O/

JOl

HaC

O \

,

[ 10]

+

HjOj, K2CO3

Q H sC = N

C H 3 O H , 4S°C '

Q H 5CO N H 2

(Ref. 16)

(73% )

QHsCH=CHCHO

Q H jC H - C H - C H O N a O H , pH 8.5 C H 3 O H . 40°C

^

0

1

í-B u O ~ -Ó

Q H 5 C H —C H C H O ^73%)

(Ref. 16)

Una variación im portante del m étodo del peróxido de hidrógeno alcalino es el uso del hidroperóxido de fer-b u tilo .'® '*’ Con este agente la epoxidación de n itrilo s a.jS-insaturados no produce hidratación del grupo ciano.

QHs

CN

H

/

f “ B u O O H , T ritó n B

c==c ^ C^Hs

“ qH í

O \

CeHs"/ H

'¿''CN QH5 (76%)

(Ref. 16)

Las aziridinas pueden prepararse por Inserción directa de n¡trenos (por ejem plo [1 1 ]) a enlaces olefínicos.'® No obstante, el empleo de nitrenosde alta energía produce la form ación considerable de subproductos. En contraste, se puede p re parar una aziridina pura perm itiendo que la azida reaccione al principio con la

22

A nillos de tres miembros con un heteroátom o

N— COOCjHs

Vo«os productos

C0 0 C2H5 [12 ] âcetona -N ,

^N—COOC2H5 (95%)

{Ref. 20)

olefina mediante adición 1,3-dipolar^^ para form ar una 1,2,3-triazolina (por ejem plo [ 1 2 ]) , que después se puede descomponer en form a cuantitativa por radiación ultravioleta.^® Reacciones de inserción del metileno La reacción del m etiluro de d im e tilo xo su lfo n io [13a] con aldehidos y cetonas aromáticos y no conjugados, produce la transferencia de un grupo metileno del ílid o al grupo carbonita y se obtienen epóxidos.^' La transferencia de m etile no se efectúa tam bién con el m e tílid o de dim e tiisu lfo n io , de m ayor reactividad [13 ,b ] , pero se observa una diferencia im portante entre los dos reactivos. El ataque nu cle ofílico de [13a] sobre el grupo carbonilo suele efectuarse por el lado con menor im pedim ento para producir un enlace ecuatorial carbono-carbono, mientras que [13 b] reacciona estereoespecíficamente en dirección opuesta. Esta inversión de estereoquímica se ha atrib uido a la m ayor estabilidad, menor reactividad y mayor volumen de [1 3 a ], en comparación con [13b] Otra diferencia fundam ental entre estos ílidos se observa en su reacción con

23


NaH

(C H 3 )3 S 0

D M SO

(CH 3)2S0 CH2® [13a] 4-t-putilciclohexanona DM SO , 3.5°C, I horas

o e -j D M SO

1<^cH3 CH3

{Ref. 21a)

OH

+ (CH3) 2S - ^ H 2

cetonas a,/3-insaturadas. Así, la reacción de [1 3 b ] con benzalacetofenona produce sólo el epóxido correspondiente; no obstante, [13a] produce exclusivamente la ciclopro pil cetona porque experimenta preferencialmente adición de Michael.^'

II

Q H sC H = C H -C C 6H5 [141

[13a]

— —>

Q H 5C H - C H = C - C 6H5 (CH3)2S0-CH2 ■

[13b]

(Ref. 21) O ^C H , O

Q H 5- C H = C H - C — Q H 5

(87% )

Q H j — CH— C H — C— Q H ;

\ h 2 (95%)

24


Los episulfuros se pueden preparar por transferencia de metileno a tiocetonas, pero pruebas similares con uniones

C = N— produjeron diversos productos, y

sólo uno de ellos fue una aziridina.^'®

s Q H s -c -Q H s

+

[13a]

--------^

{Ref. 21a)

(CeHshcCÎ CH2 (71%)

El diazometano y sus derivados reaccionan con muclios aldehidos y cetonas produciendo epóxidos, pero tam bién se form an aldehidos y cetonas de cadena más larga, y puede ser d ifíc il separar el óxido deseado de la mezcla. La reacción es m uy sensible a la naturaleza del sustituyente y suele ser d ifíc il predecir qué

O

Q

CH3CH + CH2N® -------->

O c h jC h - ^ h z

O CH (28%)

(fíef. 23)

productos se van a obtener. No obstante, el proceso es m uy empleado y los resul tados obtenidos han sido tema de numerosos a r t í c u l o s . E l tratam iento de aldehidos a,P'insaturados con diazometano no produce epóxidos sino por lo ge neral produce pirazolinas. Las bases de S chiff suelen form ar 1,2,3-triazolinas al ser tratadas con diazometano,^® pero las tiocetonas aromáticas se han convertido con éxito a episulfuros por interacción con arildiazometanos,^®® La generación de sulfenos (como [1 5 ]), grupo de intermediarlos reactivos que se sabe que sufren ataque nu cle ofílico por reactivos ricos en electrones,^’ producen episulfonas en presencia de diazometanos.^® Las episulfonas se pueden producir directam ente por reacción de diazo metano y sus derivados con d ió xid o de azufre.® El mecanismo de esta últim a condensación implica tal vez la form ación inicial de sulfeno, seguida de una adición nucleofflica similar de una segunda molécula del compuesto diazo. El tratam iento de percloratos de im inio ternario (por ejemplo [1 6 ]) y flu o roboratos con diazometano produce sales de a z irid in io .* Los aniones perclorato y flu o ro b p ra to fueron elegidos debido a su bajo orden de nucleofilidad, que los


25

s (C6Hs)2C=S + (C«H5)iC=N2

(Q H sh C -C ÍQ H s)^ ( 100%)

Q H 5CH2SO2CI

[Ref. 26a)

CftHsCH^SOi -f------ >. C^HsCH— SO2

-H C l

'0

e

[Í5]

CHiNj QH¡ H

CH 2- N 2® üf

O2

(Ref. 28)

(9 9 % )

(P-CH30QH,)2C=N2

S02

-N ,

(P-CH30C6H4)2C=S02

(P-CH30C(,H4)2C-C(C6H40CH3-p)2 (70% )

(Ref. 29b)

°CH,N,® c ío

.

, I . I ffi Y ^ , c h'2 ^— -QN-,2

-N j ------- >

ffi C IO 4

C I04 ®

(88% )

(Ref. 30a)

hace incapaces de abrir el anillo de tres m iem bros con carga positiva, de gran re a c ti vidad (ver página 48). Esta reacción tiene gran gplicabilidad y puede emplearse para preparar gran variedad de sales de a z irid in io .’’ ® M étodos de ciclización La preparación de anillos heterocíclicos de tres miembros mediante diversas reacciones de ciclización es conveniente, general y suele ser el método preferido (excepto quizás en el caso de los epóxidos),^' Aunque existen muchas reacciones

26

A nillos de tres m iem bros con un heteroátom o

A— H ! I -c — c— I I X

-H X

V' A = 0 , NH, S

de este tip o , todas se efectúan siguiendo el mismo mecanismo; es decir, la ciclizazión se produce por ataque trasero del heteroátom o (O , N H j, S', etc.) sobre el átom o de carbono al que está unido el grupo saliente. Por tan to , se produce inver sión de configuración en este lugar. La reacción de una haiohidrina con álcali es de segundo orden desde el punto de vista cinético, de prim er orden en cada componente y se efectúa mediante fo r mación rápida de un anión alcóxido seguida por una ciclización a menor veloci dad.^^ La reacción de desplazamiento no se lim ita a átomos de halógeno, y puede

CH3 (-l-)trans

H CH, V (—)treo

H /

CH

opt. inactivo (meso)cis

(Ref. 33)

efectuarse con cualquier buen grupo saliente como el tosilato o la trim etilam in a. No obstante, com o es sencillo obtener frans-halohidrinas mediante la adición de ácidos hipohalosos^'’ a olefinas, suelen emplearse con frecuencia estas sustancias. Se cree que la reacción de hipohalogenación se efectúa mediante ataque electrofílic o del halógeno con carga positiva sobre el sitio de insaturación, y se observa la form ación de un ion halonio interm ediario (por ejemplo [1 7 ]). que es atacado subsecuentemente por agua en el lugar de la m ayor estabilización del ion carbonio incipiente para producir íran.s-halohidrinas. La reacción es estereoespecíf ica y procede por adición del ion halonio por el lado de menor impedimento;^®'^^ como la subsiguiente form ación del epóxido provoca inversión de configuración en un centro, el resultado general es que el átom o de oxígeno queda en el lado con mayor im pedim ento (por ejemplo [1 8 ]). Esto contrasta de manera directa con la o xid a ción mediante perácidos, en la que por lo general el oxígeno se inserta en el lado con menor im pedim ento (ver página 20 ) (por ejemplo [19]).^®'^®

Métodos de si'ntesis

27

(Ref. 36)

C H2O C O C H 3

C HaCNHBr 0.46 N H C IO 4 dioxano

CH 2O CO CH 3

CH 2O CO CH 3

^ c==o

C H 3I ____ O H

HO. CH. Br

(Ref. 38)

(90% )

(7 7 % )

CH 2O CO CH 3

[18]

CH 2O CO CH 3

{Ref. 38)

La velocidad de form ación de epóxidos a partir de haiohidrinas puede aum en tar introduciendo sustituyentes (tabla 1-2). Es evidente que la form ación de pe queños anillos se ve favorecida por sustituciones de este tip o , como en el caso de [20] .'** La naturaleza de la reacción haiohidrina-epóxido se demuestra de manera más clara con haiohidrinas derivadas de d e fin a s cíclicas. Así, la form ación de epóxido ocurre varios miles de veces más rápido en el isómero diaxial [ 2 1 ] que en el

209

28

Anillos de tres m iem bros con un heteroátom o

Tabla 1-2 Secuencia de velocidad de reacción con álcali¡40

Compuesto

Compuesto

''e lo c id a d

Velocidad

CHa

H O — C H 2 C H 2 CI

0.31

H O - C H 2 CCI

7?

¿H-,

CH,

CHj

.i

H O — C H 2 CHCI

),7

H O ------ C-------CHCI

424

CH3 CHj

CH3 CHj

CH3

I

H O — C H C H 2 CI

6.5

I

I

6.1 1

H 0 - - C H — CCI CH3

CH3 HO — C C H 2 CI

78

!

H O — C (C H 3) 2— C (C H 3)jC Í

Í61K)

i

CH3

OH C H 3C H - Í H - C H ,

Br

Br [ 20 ]

C H jC H — C H — C H iB r

(50%) {Ref. 41)

isómero diecuatorial ¡22].'^^ Mientras las frara-halohidrinas del tip o mencionado con anterioridad se ciclizan vía cierre de anilio tran.s y con inversión Waiden en ei lugar de desplazamiento para dar el c/s-epóxido, las c/í-haiohidrinas reaccionan m uy lentamente con álcalis y cuando se liega a producir ía reacción se obtienen compuestos carbonílicos.'*^

14/209

29


OH®

[22]

O H iG rápido

Los mejores métodos para preparar aziridinas son las reacciones de ciclización. Las síntesis tradicionales consisten en la conversión de un jS-amino alcohol (o b te nido por lo general por reacción de epóxldos con amoniaco o aminas prim arias, ver página 39) a |3-haloam¡na (m étodo de G a b rie l^ ) o a un j3-amino sulfato ácido (m étodo de Wenker^’ j seguido de tra ta m ie n to con álcali.'*® La síntesis de G abriel

CH3

CH3

(CH3)2C—C H C I—C H j

I

N H C H (C H 3)2

•HCI

CH3

I

CH(CH3)2

{Ref. 47)

(73% )

CeHsCH— CH2

1

OH

I

NHj

H2SO4

Q H jC H -C H j HO3SO

NHj®

( 100%)

C6H5. N H (90% )

(Ref. 48)

no sirve para preparar 2,2,3,3-tetraalquilaziridinas debido a la dificu lta d de ob tene r las cloraminas necesarias. Una preparación exclusiva para heterociclos de este tip o (que no obstante parece fallar cuando se emplean alquenos menos sustituidos) consiste en una secuencia de tres pasos que incluyen cloronitrosación de un tetraa lqu ile tile no , reducción del clo ru ro nitroso y ciclización con base,'^’ Un m étodo de preparación más reciente, que parece ser de utilida d general, perm ite con vertir olefinas de cualquier grado de sustitución a a z i r i d i n a s . L a olefina se trata con

30

A nillos de tres m iem bros con un heteroátom o

CH 3

CH ,

NOCI

'

C H jO H ' -7 0 °C

CH,

CH3.

/C H 3 V — c.

C H a ^ i

I

N H j Cl

C H j

SnClj

C '"

C H j-^ I

HCI 50-60«C

I" 'C H 3

NO Cl

.CH3

CH3 ac. WaOH

CH3

CH3

N H

{Ref. 49a)

(7 9 % total)

isocianato de yodo, reactivo que se sabe reacciona vi'a ion yodonio para dar el ]3yodo'isocianato fra/?s-diaxial [2 3 ]; esta sustancia, al ser calentada con metanol produce el |3-yodocarbamato correspondiente. A l tratar el j3-yodocarbamato con álcali en medio alcohólico se form a la aziridina con buen rendim iento. La cinética de esta ciclización indica que la form ación de anillo procede por abstracción rápida del pro tó n del carbamato seguida de la form ación del anillo que determina

IN C O ,

I

H [23]

(90%)

(90% )

KOH

E tO H

HN

15/;


31

la velocidad. La N -carbalcoxiaziridina interm ediaria se saponifica y descarboxila con rapidez al irse form ando. La form ación de anillo por el m étodo de Gabriel se efectúa como un proceso cinético de prim er orden según el desplazamiento intram olecular del á to m o de halógeno por el grupo am ino libre.®' Las ciclizaciones son estereoespecíficas y se producen con inversión en el carbono un id o al grupo que sale.®^

CfiHs

6"S

KOH

•HCl

E tO H

H

C^Hs

N H (80% )

opí. activo

C5H5 •HCl

( — )tr e o

■6^5

KO H E tO H

H’ \

N H

/

H

(96% ) opt. inactivo (meso)

(fíef. 53)

En las siguientes reacciones se ilustran diversas variantes de la síntesis de Ga briel. Las propiedades físicas y químicas de las benzoilaziridinas resultantes han sido descritas.^® Se han sintetizado percloratos de a ziridinio estables a p a rtir de j3-cloroetilaminas, tratándolas con perclorato de plata®’^ (para un estudio más a fon d o , ver página 48). A i tratar un arilsulfonato de cetoxim a (por ejemplo [2 4 ]) con base seguida por hidrólisis acida, se obtiene una a-aminocetona (transposición de Neber).®®'®® El mecanismo de esta transposición tal vez incluye la sustracción inicial del p ro tó n Oí mediante una base para fo rm a r el carbanión, seguido de una pérdida de to s ila to para producir un nitreno a,/3-insaturado (por ejemplo [2 6 ]), el cual ataca al doble enlace para dar una azirina (por ejemplo [2 7 ] Por ta n to , la transposición de Neber no sigue los mecanismos generales de ciclización descritos con a n te rio ridad (ver página 25). El esquem a siguiente se debe a que se ha observado q u e el tosilato de la cetoxim a (sin o a n ti) tiene poca o ninguna influencia en la dirección de la r e a c c i ó n . C o m o se ilustra en los casos [24 ] y [2 5 ] el grupo a m in o in c i piente se inserta exclusivamente sobre el átom o de carbono que tiene el hidrógeno más ácido (es decir, el carbanión enolato, de mayor estabilidad).*^ Desde el punto de vista sintético, parece d ifíc il aislar aziridinas mediante la transposición de Neber; es el mismo caso de la transposición catalizada con base de N-clorocetiminas (por ejem plo [2 8 ]) para obtener a-aminocetonas.®^ No obs-

A nillos de tres m iembros con un hetsroátom o

32

§ ■i.' 0) Oc

X u

o

IrJ u 1 < i 1

Zr4

o

X u

"X

„

U

ñ

o

0

X o.

Z--=U

/

i I U

z O

a

iVIétodoside síntesis,!

33

QH5CH=-.C-~CQH s Br

C H - C C jH s

Q H jC H iN H x V » C ftH sC H jN H

Br

Q H 5CH --CH--CC 6H5 Br

Br

C g H jC H -------- C H C Q H j

C5M5CH2 J

oîRef. 54)

QHsCCH—CHCC4H5 .B r'

QHsCHjNHj

Br

Q,..l H

HUOiB!'!

C-fiHsC

'"'"o A N — C H 2 C H 2C I

J

CsHsCHiÑHj,;

,N i " r' CH2Q H 5

KOH

-H C I

?

C6H5CC--CCC 6H5

(Ref. 56) A

yN—CH2CH2CI A

AÉC104 acetona 0”,C ,

.

(Ref. 54)

y® (73%)

N — Cl

iNaOCHj , C H 3Ó H '

[2 8 ]

/ <

X .N H , HCI í

•H C I

[Ref. 63a)

tante, hace poco se ha in tro du cido una m odlílcación de estas reacciones en la cyai

16/209

el yod om e tilato de la dim eíilhidrazona de una.cetona (por ejemplo [2 9 j y [3 0 ]) se enriplea en vez del íosilato de la oxim a o N clorocetitriina.®^ Debido a la natu-

A nillos de tres m iembros con u n heteroátom o

34

N— N(CH3)3 I' (CH5)2CHO‘-"Na' —

c,HsC^

c ^HsC—

c( CH3h

CH(CH3)j

ifíef. 64a)

(85%)

(291 CH3 C=.„N—N(CH3)3

^^==C-CH3

H

c h 3L ,. h NaH

HO

HO'

{Ref. 64b)

(67%)

[30]

raleza altamente activada del grupo que sale, esta reacción se puede efectuar en condiciones suficientemente suaves que perm iten aislar la azirina.®^ Las a-lactamas o aziridinomas, se pueden preparar por ciclización de N-halo o a-halo fer-butilam inas con una base fuerte.®* Esta reacción puede considerarse desde el punto de vista form al como análoga a la reacción de Favorskil.®®'®’' Cuando se preparó [3 1 ] en form a ópticam ente activa, fue posible obtener una aziridinona con actividad óptica.

O

Cl

ii

I

Q H 5CH2C - N - C ( C H 3)3 Cl

o

1

ii

K O C ÍC H j); ^ tolueno

H

Q H 5CH—C—N— C(CH3)3

Q H 5 C H --------0 0 \

/

N

C{CH3)3

[311

{Ref. 65a, b) 0==C------N—C(CH3)3

Br — c —

H N -—C(CH3)3

K 0C {C H 3)3

0

(Ref. 65c)

Se han descrito diversas reacciones de ciclización que producen episulfuros, entre las cuales pueden citarse la dehidrohalogenación de 2 -haloetanotioles y la deshidratación de 2 -hidroxietanotioles;®® sin embargo, la síntesis que se emplea con más frecuencia es la conversión directa de epóxidos a episulfuros con sales


35

(Ref. 69)

(73% )

de tiocianato.®® Se ha sugerido el mecanismo que se ilustra para esta tra n sfo rm a ción y ha sido corroborado con am p litu d por la observación de que el ó x id o de ciclopenteno no es afectado por las condiciones normales de reacción debido a la tensión considerable necesaria para fo rm a r un biciclo con fusión tans [3 .3 .OJ interm ediario, análogo a [32].®^'™ Los epóxidosreaccionan contiourea m ediante un mecanismo análogo a la secuencia a n te rio r.^ ' Ambos mecanismos requieren que el episulfuro resultante tenga una configuración opuesta a la del e p óxido inicial.

ÍT n h i

------ CHi

HjC----- CH2 +

i

NH,

l

C

® Q NH i

HíC^— CH2

H^N

NH2

En aquellos casos en que la reacción descrita no se efectúe o dé bajos re n d i mientos, se ha observado la conveniencia ae romper Inicialm ente el a n illo de epóxido a un a -h id ro x i-x a n ta to , un tio cia n a to o un acetato de tio l.’ ^'^® No obs tante, en ciertos casos, como [3 3 ], el tra ta m ie n to directo del h id ro xi tio cia n a to con base, provoca desplazamiento del grupo tiocianato por el anión óxido de form a análoga a la reacción de haiohidrinas, y se recupera el epóxido inicial. Esto se puede remediar con facilidad con virtie ndo en prim er lugar el grupo o x h id rilo a su ace ta to ; el subsiguiente tratam iento con base produce hidrólisis preferencial desde el punto de vista cinético del tio c in a to para producir el anión sulfuro que desplaza al ion acetato para dar el episulfuro con configuración invertida.

A nillos de tres m iembros con u n ’het roato no

36

dlí,133JI,

Pf^fiCiOpeSjrfe ccirid^fisa^^

n! ;■ r.í.oiíi.M.

^

-io

La condensación de una cetona o aldehido aromático con un a-haloester o cato na en presencia de una base fuerte (reacción de Darzens) produce un d e ri vado a,(3-epox¡ carbonílico.^* Desde el pu nto de vista cinético la reacción es de tercer orden, y de prim er orden para cada uno de los tres componentes.^^ La reac-

+ CICH2C( OC ,H5

K O C (C H i)i

C H -C O O C 2 H 5

(C H j)jC O H

O

(Ref. 77)

i (6 3 -9 5 % )

H NaOH Q H 5 C H O + C IC H iC O C ^ H s

dioxanoac.

o (95%)

COQH5

(Ref. 76)

ción de Darzens se efectúa de manera estereoselectiva para dar epóxidos trans. Aunque los isómeros irans son los productos favorecidos cinéticam ente, la expo sición prolongada de compuestos de este tip o a álcalis puede producir epimcriâ ción a los epóxidos c/?.™ Esta estereoquímica ha sido justificada recientemente basándose en el con tro l estereoelectrónico en el colapso del anión de la a-halohidrina determ inante de la velocidad; ’ ® así, en la condensación de benzaldehídocon cloro-acetona, el grupo carb 0;nil0 ayuda a que se Gíerr&ei anillo, (por ejemplo [3 4 }).

í3 7

' M étodos de!síntesis

N aO C H j

M H \ GHj

/^ C O C H j

O

{Ref. 80)

(74%)

[34]

Cuando el epóxido resultante tiene tres sustituyentes, el estereoisómero resultante suele tener la función carbonilo en posición trans con respecto al grupo de m ayor tam año en el átom o de carbono j3. En ambas situaciones que se acaban de descri bir, la ayuda estereoelectrónica en la reacción de ciclización es estéricamente desfavorable cuando el grupo carbonilo y un sustituyente j3 de gran tam año se encuentran en posición cis uno con respecto al o tro .

CI , ^

QH

koc(CH3)3

I "

QH5CHO + C^HsCHCOOCiHs

(CH3)3Coh

COOC2H5

¿e CI

C6H5. \

-

;^>X 6H 5

CéHs

(a , c — O

H

0 QH5

CsHj O'

COOC2H5

(75%)

(Ref. 79a)

La reacción de a-halocetonas con reactivos de Grignard y suDsiguiente deshidroalogenación de las haiohidrinas resultantes con álcali, también produce jpóxidos.®’ Sin embargo, a menudo se observa que este proceso da lugar a p r o ductos anormales de t r a n s p o s i c ió n / ; ^ A d e m á s , lasa-halocetonás ramificadas

C IC H 2 C O C H 3 4-Q H s M g B r OH

I

CICH2— C— CeHj

CH3

OH®

CH2 — C—Q H 5 CH 3

(Ref. 82)

A nillos de tres miembros con un heteroatom o

38

con grupos caroonilo impedidos no producen la clorohidrina deseada, sino que suelen experim entar desplazamientos sencillos de haluros.®^® Por consiguiente, resulta obvio que este m étodo para sintentizar epóxidos 1 , 1 -disustituidos no es de tip o general. Otras reacciones que se efectúan por mecanismos análogos se observan en la adiciónde iones cianuro y alcóxido a compuestos a-halocarbonílicos; en las siguien tes ecuaciones se describen diversos ejemplos.

C1 I

KCN _

C H3COCHCH3

CH3

(Ref. 84)

~CH3

H2O

NC (80%) CH3

CHj KC N

o:

HiOdioxano

(Ref. 85)

CN

(20% ) CH3

CH -

CH3 -C --C H O

NaocH 3

^

Br

° (53% )

{Ref. 8 6 )

Por ú ltim o , la reacción de aldehidos aromáticos con triam idas fosfóricas se ha observado que produce epóxidos.®^ Se ha propuesto el siguiente mecanismo

H

H

lento

(R2N)3Pís^ + ^ C = ®

5 = ^

^

(R2N)3P-C—o ® '

QH,

QHs

H

^

rápido

^ c = o ------- > 1 CfiHs

[35]

CsHs^ / H

C e H s ^ c /o I/Q H 5

^ (R ¡N ),P O

e

(R .N ),P

\ |

C ,H ,

H

/

O \

QHsCH— CHQHs (mezcla cis-trans)

(Ref. 87)

39

Reacciones

CHO

+

O

[(C H jh N ljP

{Ref. 88)

CHO

de transform ación. La presencia de un grupo electronegativo sobre el anillo arom á tico favorece la form ación de epóxido, mientras que los sustituyentes donadores de electrones favorecen la form ación de aductos intermediarios del tip o de [ 35 ] REACCIONES Los anillos de tres m iembros m onoheteroatóm icos son extremadamente sus ceptibles a reacciones de ruptura del anillo debido a que así se alivia la energía de tensión del mismo. Por este m o tivo , estas sustancias se pueden convertir a gran diversidad de compuestos funcionalizados. Con las excepciones que se citan más adelante, las aziridinas muestran com portam iento caracterísitico de aminas alifáticas secundarias; reacciones de este tip o , por no ser características de anillos de tres miembros, no se estudian aquí.®® Apertura nucieofílica del anillo Se ha demostrado que ios procesos de ruptura del anillo iniciados por reactivos nucleofílicos proceden mediante una inversión de configuración extensa, aunque no to ta l, en el punto de ataque:

CH, h\

CHj

H 7

<

. CH3

N H 4O H 250^.

OH

nNH j

{Ref. 9 0 ] CH,

(^6%)

H N

CH,

CH2CH3 (opt. activo)

7 0 % acuoso

CH3CH2NH2 M 0 ° 0 , 1 6 días

CH,

NHCH2CH3

{Ref. 91)

H»

CH3CH2NH

CH3

(meso, opt. inactivo)

(55%)

40

A nilios de tres m iembros con un héteraátónió

rw

H

CHj

„1ía|d^, h\

A

p

iñef.92)

h A ---------- 4 - H

ch,

\h 3

Íh ..........

(35%)

En ciertos casos, pueden producirse otras reacciones de los intermediarios reactivos de anillo abierto;

®G{CQpC2Hsh, X

/■

,

,, !

.COOC^Hs,

.

CHj—

^

-

J

.

;

-.v-v

•{Ref. 93)

x=DrR=^H'

(Ref.'94)

X = N H . R = Q H s (2 S%)

En el caso de anillos de tres miembros asimétricos, la ruptura dei anilio puede efectuarse en dos puntos. Con frecuencia el nucleófüo ataca de preferencia al ató me de carbono con menor im pedim ento, por lo que suele predom inar la ruptura

OH

O Q H 5C H — C H 2 +

\

/

^

{Ref. 95)

C 6H 5C H — CH 2— N „

N H

(48%)

en uno.de los puntos.'^'’ No obstante, es d ifíc il predecir cómo se efectuarán estas reacciones, ya que la proporción de los productos se puede ver afectada con fa ci lidad por cambios de disolvente y por la proporción de los reactivos.®® Los hechos O Q H s C H -^ H a

+

Q H 5O H

------->

Q H sC H C H pQ H s

OH : N aO H , H 2O NaO Q H s,

dioxano

-f Q H 5C H C H 2O H

O C jH s

(20% )

(65% )

(4 ¡% )

(3 6 % )

{Ref. 97}

20/209

Réáéeióhes'

:'4 l

diversos y al parecer centradictorios por lo^querespecta a ia apertura de añil ios te n sionados de este tip o se pueden correlacionar en lérminos de un rrecan ism o de " ja lón y empuje".®* Según este concepto, los principales factores q u e ífe cta n a estos procesos son, el acercamiento del reactivo n u cle o fílico (N), la ruptura del enlace

.■

N

aCH— -CHR'

I ( .'H — C H R '

I

XE

N i RCH^-rCHR'

,RCH.-^CHR';

rf./}

C—X , y el efecto del reactivo e le c tro fílic o (E, disolvente en desplazamientos n u cleofílicos o pro tó n en reacciones e le ctro fílica s). Como resultado, los factores estéricos sueten tener menos influencia de la usual, y en cambio aumenta consi derablemente la sensibilidad á factores com o disolvente, resonancia, y a la presen cia de sustituyentes donadores de electrones. En el óxido de 1,1-difeniletileno, pcii fcíjr-inpio, las consideraciones estéricas favorecerían al ataque en el carbono que tiene el m etileno, pero la rup tu ra dei enlace se ve favorecida por estabilización por u i icia del ion carbonio incipiente, por lo que es más fácil el ataque al á to r ij j

arbono terciario.^® Este tip o de reacción se ve favorecido, como era

C5H5 I

QHsLi q

Hs- C - C H jCj Hs

{Ref. 99)

HO CíHs

(67%)

QHs

I

C4H5— C — CH2OH

H2O

{Ref. 100)

HO,

(IS .4% )

de esperarse, por disolventes con alto poder de ionización. De naturaleza sim ilar, iairedueción co n h id ru ro d e litio y alu m in io d e epóxidos asimétricos produce,carbi-

Anillos de tres miembros con un heteroátom o

42

no les con m ayor grado de sustitución, mientras que reducciones similares en presencia de haiogenuros de alum inio producen carbinoles con menor grado de sustitución. 101

OH LiA IH <

1

R R 'C — C H 2R' OH

R R 'C -------C H R " -

L1AIH4 A IC I 3

(fíef. 101)

1

R R 'C H — C H R '

Los sistemas rígidos (los asteroides han sido am pliamente estudiados) que contienen anillos heterocíclicos de tres miembros son atacados por reactivos nucleofílicos de modo notablemente específico según la conform ación por el lado axial, para dar lugar a productos que se form an por adición trans-diaxial.^®^ Las

C 16^30 iaH LÍAIH4

OH

C16H30

(Ref. 103) NH2

C16H30

NH40H ' ’ C1H5OH' I20»C

(Ref. 104)

rupturas diaxiales tal vez se producen porque proceden mediante una distribución lineal de carga favorable en el estado de transición. En sistemas que no son rígidos, en que se puede pro du cir la interconversión de formas de silla, es im posible pre decir el p rincip io de ataque axial, ya que cualquier punto del a n illo heterocíclico puede quedar en posición axial. Se ha observado una serie de procesos interesantes y de utilida d para efectuar síntesis al convertir epóxidos a ciclopropanos haciéndolos reaccionar con carbalcoxim etilénfosforanos [36],'*^^ o con caibaniones fosfonados [ 3 7 ],’ °® fosfinados [ 3 8 ] , '° ’ y de óxido de fosfina [3 9 ].'°^''® * Los carbaniones fosfonados [3 7 ] son más reactivos que [3 6 ], lo que perm ite que las síntesis se efectúen a temperaturas considerablemente inferiores (85° en vez de 200° C) dando lugar a que se obten gan rendim ientos más elevados con los reactivos mencionados en prim er térm ino.

43

Reacciones

(Q H 5)3P=CHC 0 0 C2H5 [3 6 ]

O

CH2 +

Na®

te (C2H50 )2PCHC0 0 C2Hs

COOC2H5

CM '6"5

[37]

CsHs O

H

Na®

t© (C6H )2PCHCOOC2H5 s

[3 8 ]

QH

A

,Q H

C H a ^t >CHQH3 QHs L¡a

A . O

[39]

{opt. activo)

(opt. activo)

{Ref. 108)

El empleo de' nucleófilos de tip o [3 6 ], [3 7 ] y [3 8 ] se restringe a aquellos deriva dos que contengan un sustituyente estabilizador de carbaniones conno el grupo carbetoxi o ciano. Es evidente de inm ediato la utilida d de carbaniones de ó x id o de fosfina [3'J] cuando no existen restricciones de este tipo . De especial im p o rta n cia en estas reacciones es saber que los epóxidos con actividad óptica producen derivados de ciclopropano tam bién con actividad óptica; además, como se ilustra a con tinu ición, la reacción se produce principalm ente con inversión de co n fig u ración 109,110 En esencia, el mecanismo de reacciones de este tip o se lleva a cabo siguiendo los mismos pasos (aunque sin duda existen algunas diferencias en dis-

COOC2H5 H ^ C - P ( Q H 5)3

H\

®P(C6Hs)3

CsHs^ o i)

(-)

I

®

© C H C O O C jH ;

(R)

,H Q H ss-'C ------ C ^ H i ,,COOC2Hs

-(C6H5)5P--0

,-COOC 2H 5

(C6Hs)3

[40] {+ )

(iS:2S)

(Ref. 110)

A n illo s de tres miembros con yn heteroatorrio

tribuciones electrónicas transito ria s), nêd(ame un ataque inicial S/^2 en el carbono del epóxido que tenga menor im pedim ento por carbanión nu cle ofílico, para p ro vocar la ruptura del anillo. El zw jtte rio n resultante ta l vez form e un anillo de cinco miembros que coni"

e fósforo, que se descompone posteriorm ente (en uno

p más'pasos) para .dar el producto observado. La form ación de ciclopropanos no es esteréoespecífica pe, o si predom inan los isómeros trans ’/en^él taso de|'40] el isómero trans es él único ciclopropano que se observa. La reacción de reactivos de Grignard con epóxidos se í|ia empleado con fre cuencia com o una ruta para obtener alcoholes prim arios que tengan dos atómos de carbono adicionales;*”

no obstante, suelen observarse transposiciones en estas

condiciones.^'^ Se ha deducido que estas transposiciones se deben al com ponente halogenuro del reactivo de Grignard, que isomeriza (ver página 54) el epóxido a

CH3,

-CH,

CH,

CHj

OH

'

C H jC H jM g B r éter

I

■

(C H 3 ) 3 C— C— C H 2 C H 3

ff2)

CHj

(38%)

aldehido, que,reacciona posteriorm ente en form a normal con el reactivo de Grignard; La sustitución; de! reactivo de Grignard por dialquilmagnesio suele elim inar las transposiciones en los casos en que tienden a o c u r r i r . .

;:o + (C2Hs)iMg

étsr

(fíef. 114)

Apertura electrof ílica del anillo Las reacciones de ruptura de anillos de tres miembros m onoheteroatóm icos se aceleran de manera considerable en medios ácidos, como mdican las obser vaciones de que el ácido brom hi'drico se adiciona con rapidez al óxido de etileno a - 78°C para dar brpm hidrína etílica* y que la etilénim ina y el sulfuro de etileno se polarizan con facilidad, y en ocaciones en form a explosiva, en presen cia de ácidos y condiciones no controladas. Desde el punto de vista estereoquím ico, estos procesos suelen ocu rrir de modo estereoespecífico, con inversión de configuración en el punto de ataque. Los experimentos demuestran que no suelen generarse iones carbónio totalm ente desarrollados en procesos elec-

22/:

45

ReaOGÍonesi i

ti'olílicGS' de:este tip o ^-S ¡y íGoncuRcdani eoti laiinteFpretáGión^meeanística que sé basa en la teoría deil rnéeánismoíde "jalón.;!/:em pufe''!idescritó':eon >anter¡óritfati (veirípágina 40).

I

C H 3C O O H

C H 3"

\

/

---------------->

■'H

O

H /

CH3

OCOCH3

(S2%y'v,

HN

(fígf. 117)

c -------------C - H

_

(I) C H jC O O H

XI

“ îTÍCHrccíôT pHdina

’

CH 3CO N H

CHj ^

r:H :r~

(57% )

En reacciones con epóxidos sustituidos asimétr;l!:!amente, seipueden obtener dos productos, y el sitio de ruptura del anillo dependerá en gran parte de factores como el disolvente y la distrib u ció n electrónica del sustrato (ver página 41). En el siguiente ejemplo la proporción de los productos se altera notablem ente en favor del átom o de carbono más sustituido al emplear un medio polar como el agua en vez de no polar, com o el éter, para efectuar la reacción:

A

C H 3C H — C H j

HX

C H 3C H C H 2X OH

(C H shO . i-SO°C H jO , 6 S -8 3 X

+ '■

C H 3C H C H 2OH :^X

(-9 0 % )

( - 10%)

(56- 8 2 % )

(44-18,%);

(Ref. 119)

46

A nillos de tres miembros con Un heteroátom o

Los sustituyentes ejercen poderoso efecto por lo que respecta al sitio en que se abre el anillo, com o se ilustra mediante la ruptura de) óxido de estireno con yoduro de hidrógeno en dirección del ion bencil carbonio incipiente. En contras te, el ácido clo rh íd rico se adiciona al óxido de o-nitroestireno en sentido opuesto porque el grupo n itro tiene gran capacidad de atraer electrones, lo cual eleva la energía del estado de transición en el cual el átom o de carbono bencílico muestra

/ \

CftHsCH—CHj

C6H5CHCH2 0 H

{Ref. 120)

I

OH HCI

C H C H jC I

NO2

(Ref. 121)

NO2

carácter positivo parcial, con respecto a la energía de activación en el átomo de carbón prim ario. Se ha observado fenómeno sim ilar en la serie de las aziridinas corno se muestra en los siguientes ejemplos;

H C H 3C H — C H j

+

C H jC H C H ^C I-H C I

HCI

(Ref. 122)

NHj

H Cí,H5C H — C H i +

HCI

^

CéHsCHCHiNHí'HCI 1

(Ref. 123)

C1

El p rin cip io del ataque axial en los procesos de apertura del anillo asimismo es válido en condiciones electrofílicas (ver tam bién el ejemplo de la aziridina, página 45).

Ci.H, OH

CH3

_ ^ C ie ,H 3 o

CH 3C00H

(Ref. 103)

23/209

47

Reacciones

C|,H 16^30

Ci.H, HCI

HO

HO

(Ref. 124)

Puede deducirse con facilidad que al ser atacados los epóxidos, aziridinas y episulfuros por ácidos hidrohalogenados, se obtienen haiohidronas, haloetilam inas o haloetilmercaptanos, respectivannente, de los cuales se pueden resintetizar los productos iniciales mediante tratam ie nto con base. Esta estereoespecificidad ha sido empleada con ventaja en el caso de los epóxidos para preparar glicoles que son isómeros de los glicoles que se obtienen por tratam ie nto de olefinas con reactivos como el permanganatode potasio (que da adición c/s). Esta aplicación se demuestra a continuación:

C s H s C O jH

H -f CH3(CH2)7

(CH2)7C00H

A

Ki“ln04 HO

C -H

CH3(CH2)7

{CH2)7C00H H jO '-

HO

,(C H 2)yC O O H

C -C -(C H 2 )7 C 0 0 H

/ C H 3 (C H 2 )7

C H 3(C H 2)7

OH

I OH

{Ref. 125) La reacción de epóxidos y episulturos con cloruros de ácidos se cree que se efectúa mediante ataque electrof ílico del reactivo en el heteroátom o para p ro d u cir

COCH3

C H jC H j + \ /

CH3COI

------- >- CH3COOCH2CH2I

— — r 8 0 °C

(74%)

O

(Ref. 126) H C H 3^ \

[4 1 ]

/

+

C H 3C O C I

fC '

c „,Í 7

a I

CH 3CHCH2SCOCH3 (-100% )

COCH3

{Ref 127)

A nillos de tres m iem bros con u n hgtgrgáípm q

48-

una sal de on io ¡nteim aJ di la, la cual, debido a su .elevada reactividad, es atacada con facilidad y rapídtz poi ¡anión ene! átom o de carbono, con ruptura del anillo. La ruta estereoqúíniica de esta reacción sigue el modelo común de adición trans.®® Es interesante observa que di episulfuro [4 1 1 reacciona con anhídrido.acético en p iridina para abrirse n d ire tció n opuesta a la que se observa con cloruro de acetilo.

''ClÎsCÓCií'

:iR e á im h

fi.;:

piridina; ^ [ 4 1 F 4J

(G H iC :© )^

CH 3CHCH2OCOCH3

CH3CHCH2OCOCH 3

I

s©

scu C H j

( 8/„)

{Ref.

127)

Parece que, en contraste con este ú ltim o caso, en el que lavsal de on io tal vez par ticip a de manera d írteta y por consiguiente se favorece el estado de transición en el- qüe se: ataca el átom o de carbono más sustituido, la reacción en piridina procede por ataque directo del ion acetato sobre el episulfuro libre y el im pedim ento estérico es el factor mas im portante. Otros procesos de apertura del anillo Las aziridinas protonadas de sales cuaternarias de aziridinio son excepcional-; mente reactivas hacia nucleófilos, y los intentos para obtenerlas por lo general desembocan en ruptura del anillo (ver [4 2 ], por ejemplo). No obstante, se ha po dido aislar estos compuestos cuando se emplean aniones de baja nucleofilidad como sulfonato de p ic rilo ,’ ^® perclorato^® y fluoroborato^® y p-toluen sulfonat o , ‘ ^® aunque se han citado-ejem plos de rnetiyoduros de aziridina monoméricos estables.*^®

C H 3I

(Ref. 131)

CH^ Ch,

/K e

CH3

'

CH,

(1 00 % )

49

Reacciones

El proceso inverso, es decir, la ciclización de una p-haloetilamina a un catión de aziridinio ocurre durante la salvólisis de aminas de este tip o , com o se ha observa do mediante métodos c in é t ic o s .A d e m á s , otras reacciones de estas sustancias, como las transposiciones que se citan a continuación, sólo pueden explicarse considerando la form ación de interm ediarios de aziridinio. Además, se cree que el mecanismo de acción biológica de mostazas nitrogenadas abarca la alquilación de grupos funcionales de im portancia m etabólica mediante sales de aziridinio in-

Y'

(CH3)2N—C H C H iC I

C H i—C H C H j

(CHahNCH^CHCHa

CH,

Cl

CHj

CH3

(50%)

(Ref. 133) Cl NaO H

HjO CH2CI CH,

A

I

•HCI

CH3 (70%)

(Ref. 134)

term ediarias.’ ^® En realidad, es posible aislar percloratos de aziridinio estables de la reacción de /3-cloroetilaminas con perclorato de plata en acetona fría (ver página 33).®^'*^® La reacción de sales de azirid in io con diversos reactivos nucleof ílicos produce, como era de esperarse, productos del rom p im ie nto del anillo. A continuación se dan varios ejemplos;

CH3OH

(Ref. 30a) (87% )

(Ref. 57) ( 100%)

50

Anillos de tres miembros cori u'n heteroátom o

ClOa

NajS

(Ref. 137)

Los epóxidos y las aziridinas se condensan con rapidez con compuestos carboni'licos para dar dioxolanos [4 3 ] y oxazoüdinas [ 4 4 ] , respectivannente.*^®'*^® Por analogía, las sales de aziridinio se condensan con aldehidos, cetonas y n itrilo s a tennperaturas moderadas, con expansión del anillo de a z i r i d i n i o . L a s reac ciones de sales de aziridinio pueden describirse en general según la nucleofilidad del reactivo atacante. Guarido la especie que ataca es m uy nucleof ílica el producto será aquél en que se produzca la ruptura del enlace C—N menos sustituido. Si la especie atacante es un nucleófilo relativamente débil, la reacción se puede consi derar como una ionización con ruptura del anillo de tres miembros para dar el ion carbonio más estable (por ejemplo, [4 5 ]), que reaccionará a continuación con el nucleófilo débil.

C H i—CH2 + QHsCHO

SnCU

C H ,—

O

/

C H C jH s

C H j—O

(35%)

(fíef. 138)

[43]

C H 2- C H 2 -f C H 3(C H 2) 5C H 0

CHz—q 5 -IO “ C

\

CH(CH2)sCH3

N H

CH2--N H

(95%) [44]

{Ref. 139)

También se han observado rupturas de! anillo al tratar de alquilar episulfuros con yoduro de m etilo; suelen obtenerse olefinas (para un estudio más am plio de esta reacción, ver la página 53). Es posible aislar sales estables de episulfonio empleando aniones de baja nucleofilidad, como el anión 2,4,6-trinitrobencensulfónico. Las

25/209

51

Reacciones

CHO 6 0°C

C lO i CH,

H— C ^ H-

Ar

P-CH3Q H 4 [45]

e CIO4

,^ C H 3C H 2

Lv

(67%)

(Pef. 30c)

CH3CN reflujo

C H jQ H s

(57%)

{ fíe f 30e)

sales de este tip o se rompen con rapidez con reactivos nucleofílicos, con lo que se produce una adición trans neta.'^^

¡S

+

C H

3¡

(Ref. 140)

(exceso)

:S + (CH 3)30® 03SC5H2(N02)3

------- >

%

,S— C H ,

e03SQH3,(N02)3 {Ref. 141)

con extrusión del heteroátomo Los epóxidos se pueden desoxigenar con facilidad mediante fosfinas terciarias a temperaturas elevadas (1 5 0 -2 0 0 °C), produciéndose definas.^"*® Tal vez la reac-

A nillos de tres miembros con un 'heteroátom o

52

CH3CH—CHCHj

(n-C
CH

CH

I5 0 ”C

H

crs-.epóxido

(19%)

ífons- epóxido

(72% )

\

CH3

(81%) (28%) (fíef. 143a)

ción se efectúa por ataque nu cle ofílico de la fosfina terciaria en un átom o de car bono del epóxido, con lo que se obtiene un producto sim ilar a las betaínas [4 6 ], el cual, al efectuarse una rotación de 1 8 0 °en el enlace central carbono-carbono, se rompe y libera el ó xid o de fer-fosfina para dar com o producto predom inante una olefina de configuración opuesta a la del epóxido inicial. El producto olefínico en menor proporción, tal vez surge debido a la propensión de los ílidos a form ar betai'nas en form a reversible;^''^ asi', la descomposición de [46 ] a un ílid o y un aldehido, seguida de una recom binación tip o W ittig de estas dos moléculas, debe producir cierta cantidad de olefina c/s/"*® Los experimentos de con tro l han demos trado que la isomerización de 2 -butenos no se efectúa en las condiciones de la reacción,

R'.

En contraste, el tratam iento de episulfuros con fosfinas terciarias*'^®®'*"^*^ o fosfitos^'''®®''^''' produce una elim inación estereoespeci'fica del azufre mayor al 97% del a n illo de tres miembros, formándose olefinas con la configuración original del heterociclo. Se obtuvo una estereoespecificidad sim ilar con fenillitio.^'*®®'^'^’ La reacción de fosfinas terciarias con episulfuros es bim olecular, de prim er orden para cada reactivo y la velocidad no depende de disolventes con diversas constantes dieléctricas, lo que indica que la separación de carga tiene poca im portancia en el

53

Reacciones

,CH3

CH3,

IS S X

+ (C2HsO)3P h'

\ >

CH3^

/C H 3

h

(Ref. 146c)

(90- 100% )

CH3,

benceno

+ QHsLi

reflujo

CH3

CH3

\

H'

:c=c

.CHj

{Ref. 146c)

(80--90%)

estado de transición del paso que controla la velocidad. Estos resultados excluyen un mecanismo com o el que prevalece en el caso de los epóxidos, y favorecen un proceso concertado con ataque nu cle o fílico del fósforo sobre el azufre com o se indica en [4 7 ]. La reacción de desulfuración de organolitio se ha form ulado in c lu yendo [ 4 8 ]/ '* ’ pero com o se mantiene la geometría del heterociclo inicial, el in term ediario postulado debe tener una existencia muy breve, en caso de que se form e.

S e— R' f >

R3P:

I ’ R"

[47]

[48]

Como se mencionó en la página 50, la reacción de episulfuros con y o d u ro de m etilo produce form ación de olefinas. De interés Intrínseco resulta el hecho de que esta reacción tenga más de 97% de estereoselectividad.''*® La ruta p rincip al para esta transform ación abarca form ación inicial de una sal de episulfonio, com o se ilustra en las siguientes ecuaciones. Se han obtenido pruebas de este mecanis-

CH 3,

CH 3^

CH3

3C H 3I H

H

H

CH3 + I2 + (CH3)3S“’ I®

, 0. CH3

,CH3

H

H

Se CH3

I H

H

CH3

kd— H

CH3

SCH,

CH,

S(CH3)2

54

A nillos de tres miembros con uq heteroátom o

mo utilizando bromuro de metilo- como agente para la alquilación, lográndose aislar ei bromuro dejS-bromosulfonio y el ¡8-bromosulfuro; estas sustancias pueden convertirse a su vez a oieíinas al tratarse con ion yoduro o con yodo en las con diciones orginales dé reacción.'^® La reacción de aziridínas con agentes nitrosantes corno cloruro de nitrosilo o nitrito de metilo ocasiona la formación de olefinas con más del 99 % de desaminación estereoseiectiva.^"*®'**® Estas transformaciones se efectúan vía inter-

H

H

CCI4 + NOCI

CH3

N H

■CH3

- HCI

CH

;c==c' H'

.CH,

(43-~53%)

{Ref. 149]

mediarios de N-nitrosoa/iridiria que se pueden aislar a temperaturas inferiores a —2 0 °C , pero que se descomponen a los productos observados a temperaturas más elevadas. Transposiciones Aunque se sabe que ciertos epóxidos simples experimentan isomerización térm ica a compuestos carbón ílicos, las transposiciones de epóxidos, por lo ge neral, suelen efectuarse con facilidad y conveniencia con catalizadores ácidos com o ácido mineral en solución acuosa, etearato de triflu o ru ro de boro en ben ceno, o brom uro de magnesio anhidro en benceno o éter.'’ Estas conversiones son de especial interés porque constituyen un método sencillo para convertir olefinas a compuestos carbonílicos. El producto carbonílico que se form e a partir

( - 100%)

{Ref. 151)

de determ inado epóxido dependerá de la facilidad de ruptura de uno u o tro en lace carbono-oxígeno, y de las capacidades migratorias relativas de los distintos grupos sustituyentes. Por ejem plo, en el óxido de indeno [49] la ruptura preferen cia! es en el enlace C—O que produce la form ación de un ion carbonio bencílico, por 10 cual se obtiene 2-indanona. De hecho, los epóxidos m onoaril sustitu i dos se transponen invariablemente para dar cetonas no conjugadas. La capacidad m igratoria relativa de diversos grupos suele tener el siguiente orden; arilo>acilo>

55

Reacciones

H>etilo>m etilo (hay que observar que los desplazamientos de h id ru ro son favo recidos por un margen considerable con respecto a la migración de gruposalquilo),. En ciertos casos, la transposición puede estar acompañada de expansión o c o n tracción del anillo.

O B Fa-ÍC iH sh O

-CHC^Hs

(71%)

(Ref. 153)

c„,

CH,

CHO

MgBn

O CO CH 3

OCOCH,

(15%)

{Ref. 154)

Se ha demostrado que la transposición de epóxidos a cetonas bajo la in flu e n cia de ácido de Lewis es estereoespecífica.'®® Por ejemplo, el epóxido esteroidal [50] produce únicamente la 5(3,6-cetona menos estable al ser sometido a tratam ie n to con etearato de triflu o ru ro de boro en benceno.

Las bases fuertes también pueden producir la transposición de ciertos e p ó x i dos (las bases no deben ser aquéllas que rom pan el anillo de preferencia mediante ataque nu cle ofílico sobre un átom o de carbono de epóxido) y los productos d i-

LíN (C 2 Hs)j ,

0,

QH5

H

C6H5

QHs

>

(Q H 5)2CHC0 Q H 5

(80%) B F 3 (C 2 H 5 )2 0 éter

(Q H 5)3C h o

(69%)

(Ref. 156)

56


fieren con frecuencia de los que se aíslan en condiciones acidas, como se ilustra a continuación. El curso de isomerizaciones catalizadas con base de este tip o puede describirse com o sigue:

R

>

R'

R

cuando R = H

base

R"

R'

cy

R\ .R" )c = c C R "^ Ô ®

R

\

) ©q /

/R

c= c í;

\

r'

Los derivados de N -acilo de la etilenim ina seconvierten con facilidad por des tila c ió n a 2-oxazolinas 2-sustituidas (por ejemplo, [51 ] ). La transposición se pro-

CjHs

{Ref. 157) [S il

-I

C^HsNH—C—N

^

/

Q H s N H -^

[Ref. 158a)

(91%)

duce por ataque intram olecular de oxígeno carbónílico sobre el carbono del anillo para provocar la ruptura del sistema. La fuerza que favorece a este proceso es el alivio de la tensión que produce la apertura del anillo de tres miembros. Transpo siciones similares se producen bajo la influencia de catalizadores a'cidos.^*® En contraste, la pirólisis de derivados de N-acilo de aziridinas homologas produce isomerización a N-alil amidas.'®® Estas transposiciones se efectúan vía estados de transición en los cuales se produce una transferencia intram olecular de pro tó n de un carbono de la cadena lateral al oxígeno, al mismo tiem po que se abre el anillo de tres miembros (como se muestra), y hay una elim inación cis estereoespecífica (ver [5 2 ]) como se observa en la reacción de Chugaev y en la pirólisis de ó xido de amina de Cope. El ion yoduro (y el ion tiocianato), es un catalizador eficaz para la isomerización de derivados de aziridina.'®® Estas transposiciones deben efectuarse p o r

Reacciones

57

CHj 160-220°C

">

nO

c

{Ref. 159a)

H 2 = C — CH2— N H C O C H 3

.1,

CH3

c= o

(92%)

CH,

CH 2N H CO CH 3

{Ref. 159b)

(90% )

H

Q H 5 C H 2-

:0 Q H 4 N 0 rP

hV

^ H O ^ C — Q H 4N O 2-P 152]

H.

.CH2NHCOC6H4NO 2-P

(91%)

ataque nu cle ofílico del ion y o d u ro sobre el átom o de carbono menos sustituido de la aziridina, para dar un interm ediario yodoetüado como [5 3 ] el cual se c o n v ie r te al producto com o se m uestra. Cuando es d ifíc il que se form e un interm ediario del tip o de [5 3 ], suele producirse una dim erización.

>o .. O N Q H C— N ^11

P-O 2

N a ® l®

4

acetona

CH3 CH3 "c H 2'|^

n.

P-0 2N C 6 H 4C =N -^ C -—C H 3 ----------^ P-O2NC6H4 CH3 [53]

28/209

(93% )

'C H 3

(fíef. 158b)

A n illo s de tres miembros con un heteroátom o

58'

{Ref. 161)

,.N

Nal

CH3S02-.^.N

------------y

acatona

<3 '

N .... S O 2C H 3

> CHjSOzN^ \

CH3SO2NCH2CH2I

CHjSOjN^

\s O 2 C H 3 A

\ s O 2 CH3

(Ref. 161)

( 100% )

Ejercicios 1. Prediga los principales productos de las siguientes reacciones:

H

CC^Hs V ------- y

(a)

QHs \

N

L ' lM N a O C H j

/^ H

2 B " C , 24 horas

[Ref. 162)

I

CH2QH5 CsHs

H

BF3.(C2H5)20

(b )

(c)

C é H jC

'O

c^ H s-C ^ N

H

(Ref. 163)

..^ reflujo. 30 minuíos

( 1) conc. H C I.Z l .................— —

(2) ac.WaOH

compuesto isomérico

(Ref. 164)

'O H

29/209

Ejercicios

59

O

II

CC^Hs (d)

c , h 5c \

II

^h

t

N

2

(Ref. 162)

S”C, 24 horas

CHiC^Hs

CH3 (t)

H

CHi CN

CH3

H (SS)

Q H ¡,N S

HjS0 4

(fíef. 165)

activo?)

( -.)

CH3 li

(O

V-u

H

C,H,

+ CH3CNH2 -------J

C ^H |,N S (¿opí, activo?)

IRef. 165)

{Ref. 166) (g)

.C H 3 (h)

O2N

'"'H /

v

Nal

u

(¿estereoquímica?)

(fíef. 167)

(i)

(C2Hs)3N C 1 C H 2 S 0 2 C 1 + C H 2 N 2 -------------------------- >

(Ref. 168)

éter. - 1 0 ° C

(j)

Q H 5 C H = N — N = = C H C 6 H 5 + ( C H 3) 2S C H 2®

ffi

(I e q u iv .)

4 8% H B r -------^

(k)

( i)

I0 - I5 ° C

C jH s f e N

+

kRef. 169)

(Ref. 170)

BF4® N®

H2

(Ref. 171)

A nillos de tres m iembros can un lieteroátom o

60

C H jC b

(m)

CgHsCHBr— SO2— C H B r Q H j + (C2Hj)3N

Os.

(Ref. 172)

CH3 I N CjHsCHiONa^

(n)

(Ref. 173)

C6H5CH2OH

{¿configuración?; ¿actividad óptica?)

(o)

{Ref. 174)

(I) CH3 SO2 CI

(P)

hn

(Ref. 175)

;; piridina, 0 ° C , 2 4 horas (2) L ÍA IH 4 , reflujo,

(q)

hn;

+

1 2

horas

Q H sC O C!

(Ref. 175) reflujo, 5 horas

(Ref. 176)

CH3C0 0 H

(5) ,/C O O H CHj

(Ref. 177)

CHj

QH

(Ref. 178)

(t)

fundido

-N '

30/209

61

Ejercicios

(u)

(Ref. 179) CHjBr

'O ' reflujo, 24 horas

CHsO Na

(V)

C H 3O H

HCI

(w)

H2O CjHs

(Ref. 180)

>

(Ref. 180)

C15H 12O

QHs

C H 3O H (X )

reflujo, 2 horas

CH3

^

(Ref. 181)

C104®

Q H sv

/C H 3

reflujo

"U '

(Ref. 182)

10-20 horas

H

C6Hs\___

tolueno +

(z)

C H 300C C=CC00CH 3

I

(Ref 183)

QHs

NaOCiHs +

(a')

reflujo, 11 horas

C H ,( C O O C ,H ,h

(Ref. 184)

7 0 ® C, 3 horas

/ \ ^ C (b')

0 0 CH3

C H jO N a C H 3O H

(Ref. 185)

Anillos de tres miembros cbn un heteroátom o

62

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfo r maciones:

SOjH)

( C H j-

(a)

C H 30 H

Y í> ^

(CH30)jCH OH

HO

{Ref. 186) C4H5

C1

K 0 C (C H 3 ),

(b)

CH3

H

Q H 5CH CO CH 3

(C H jjjC O H

N

(Ref. 187)

NHQH5

I

CftHs HO

\

(!) LÍAIH4 (c)

(d )

(Ref. 188)

■“ p T hI o^

V

+

\ / 1750c

C6H5NHCH3

—

>

1 CH3

[Ref. 189) CH,^ *O H

HO

C H j

O C H ,

HCOOH

(e)

(Ref. 190)

7 CH3 CHj

,C O C !

(f)

(C2HJ3N C sH t

31/209

63

Ejercicios

C O jH

CsHs

CíHs C H C l,

H

(g )

H

! QHs CsHsNÔ + Q H 5CH==CHC4Hs + Q H 5CH O + Q H 5 C H = N Q H

(Ref. 192)

s

BF3-(C2H5)20

[R e t 193]

(h)

CH= 0

O C H jC

(I) CICOOC2H5 (I)

C H jC C H iC H jN ^

'"’^p TÍTocíc HjIj. ' (C H ,) 2S™

N 1 COOC2H5

0

(Ref. 194)

C6H.C

QH5 KO C(CH 3) j

(i)

! CfiHs

tolueno !80 ^C (tubo cerrado)

(Ref. 195)

CeHs

H2N,

N

(2) neutralización

QHs

r\

(! ) H 2 N N H 2 H C IO 4

(k)

C5 H5 /

"C C H . O

(Ref. 196)

64

A n illo s d e fres miembros cori un heteroátom o

3. Explique cada uno de los siguientes resultados: a)

La reacción (1) se efectúa con dependencia de prim er orden con respecto

al sustrato orgánico y con dependencia de orden cero respecto al álcali, mientras que la reacción (2) es de prim er orden para cada com ponente:

CH2CH2CH3 OH e

H

C H jC H ^C H ^N C H iC H iB r------- ^

(I) (fíef. 197) COOCH3

H

CHjOOCNCHjCHiBr

b)

OH®

(2)

—-----^

La epoxicetona [I] al ser irradiada o calentada se convierte a un compuesto

isomérico de color rojo. A l elim inar la fuente de energía se obtiene nuevamente el compuesto [ I] incoloro. ¿Qué estructura tiene el isómero rojo?

(Ref. 198) Q Hs

c) A l romperse el anillo de la epoxicetona [ I I ] , se retiene la configuración en vez de efectuarse la inversión de configuración usual.

\

,

\iiniH V

CCeHs

CH,

HCI

Cl

----- ------->C H jC O O H

CH 3

OH

i'» CC5H5

(Ref. 199)

o [II]

d) A l tratar [ I I I ] con exceso de ácido /77-cloroperbenzoico en cloruro de m etileno se adicionan dos átomos de oxígeno para dar [IV ] '* 1754 y 1709 c m 'M - En medio básico, [IV ] experimenta una transposición sencilla a [ V ] . Diga la estructura de [IV ] y describa el mecanismo mediante el cual se transform a a [V ].

32/209

65

Referencias y notas

(1) (2 )

(fíef. 200)

Referencias y notas 1) El lector debe convencerse de que la inversión de configuración del átom o de nitrógeno en [ la ] seguida de rotación de 180° de la estructura re su lta n te d a [1 b ] , 2) A. T. B o ttin i y J. D. Roberts, J. Am . Chem. Soc., 78, 5126 (1956); ib id., 80, 5203 (1958); A. Loewenstein, J. F. Neumer, y J. D. Roberts, ib id., 82, 3599 (1960); A . T. B o ttin i, R. L. VanE tten, y A. J. Davidson, Ib id., 87, 755 (1965). 3) Examen similar de los espectros de r.m.n. de derivados de azetidina piro lid in a , piperidina y m orfolina demostró que la inversión de la configuración de nitrógeno en estos anillos de mayor tam año era demasiado rápida para medirse, aún a —77° C. 4) a) D. Swern, Chem. Revs., 45, 1 (1949); 6) D. Swern, Orfir. Reactions, 7, 378 (1953); c) H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Nueva Y o rk, 1965, capítulo 5. 5) N. N. Schwartz y J. H. Blumbergs, J. Org. Chem., 29, 1976 (1964). 6) The F.M.C. Corp., Nueva Y o rk , N.Y. 7) a) A. Rosowskyn A . Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, V o l. 19, Parte I, I nterscience, Nueva Y o rk, 1964, capítulo 1\b ) R. E. Parker y N. S. Isaac, Chem. Revs., 59 ,737 (19 59 );c) S. Winstein y R. B. Henderson en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocyclic Compounds, Vol. 1, W iley, Nueva Y o rk , 1950, capítulo 1. 8) a) P. D. B artie tt, Rea. Chem. Progr. (Kresge-Hooi
66

Anillos de tres miembros con u.n heteroátom o

16) G. B. Payne y P. H. W illiam s, J. Org. Chem., 26, 651 (1961); G. B. Payne, P. H. Deming, y P, H. W illiams, ibid., 26, 659 (1961); G. B. Payne, Ibid., 26, 663, 668 (1961); G. B. Payne, Tetrahedron, 18, 763 (1962); Y. Ogata y Y. Sawaki, ibid., 20, 2065 (1964). 17) N. C. Yang y R. A. Finnega, J. Am. Chem. Soc., 80, 5845 (1958). 18) W. Lwowski y T. W. M atting ly, Jr., ibid., 87, 1947 (1965); W. Lw owski y T. J. M aricich, ibid., 86, 3164 (1964); K. Hafner y C. Konig, Angew. Chem., 75, 89 (1963) y referencias alh' citadas. 19) R. Huisgen, Angew. Chem. Intern. Ed., 2, 565, 633 (1963). 20) P. Scheiner, Org. Chem., 30, 7 (1965). 21) a) E. J. Corey y M. Chaykovsky, J. /4m. Chem. Soc., 87, 1345, 1353 (1965) y referencias allí citadas; b) V. Franzen y H. E. Driessen, Tetrahedron

Letters, 661 (1962). 22) C. E. Cook, R. C. Corley, y M. E. Wall, ibid., 891 (1965). 23) P. Póhis, Inaug. diss. Univ. Marburg, Alemania, 1934. 24) B. Eistert en Newer l\/lethodsofPreparativa Organic Chemistry, Interscience, Nueva Y ork, 1948, pp. 513-570; C. D. Gutsche, Org. Reactions, 8 ,3 6 4 (1954). 25) A. Mustafa,7. Chem. Soc., 1949, 234; G. D. Buckiey, ibid., 19 54 ,1 85 0; ver tam bién, A. L. Logothetis,7. Org. Chem., 29, 3049 (1964) en donde la reacción de diazometano con fíu oro iminas se ha observado que ocurre fácilm ente y p ro duce aziridinas. 26) a) H. Staudinger y J. Siegwart, Heiv. Chim. Acta, 3, 833 (1920);^6) La interacción directa de compuestos diazo con azufre también produce episulfuros: N. L a tif y I. Fathy,7. Org. Chem., 2 7 ,163 3 (1962); N. L a tif, i. Fathy, y B. Haggag, Tetrahedron Letters, 1155 (1965). es probable que estas condensaciones se p ro duzcan vía un interm ediario de tiocetona. 27) L. A. Paquette, J. Org. Chem., 29, 2851 (1964) y referencias a llí citadas. 28) G. O pitz y K. , Angew. Chem., 77, 41 (1965). 29) a) H. Staudinger y F. Pfenninger, Chem. Ber., 49, 1941 (1916);/?) L. v. Vargha y E. Kovacs, ibid., 75, 794 (1942); c) G. Hesse, E. Reichold, y S. Majmudar, ibid., 90, 2106 (1957); d) G, Hesse y S. Majmudar,/¿i/c/., 93, 1129 (1960); e) N. P. Neureiter y F. G. Bordwell,J. Am. Chem. Soc., 85, 1209 (1963). 30) a) N. J. Leonard y K .J a n n ,/»/£/., 82, 6418 (1960); 84, 4806 (1 9 6 2 );6 ) N. J. Leonard, K. Jann, J. V. Paukstelis, y C. K. Steinhardt, J. Org. Chem., 28, 1499 (1963); c) N. J. Leonard, E. F. Kiefer, y L. E. B rady, ibid., 2 8 ,285 0 (1963); d) N. J. Leonard, J. V. Paukstelis, y L. E. Brady, ibid., 29, 3383 (1964); e) N. J. Leonard y L. E. Bray, ibid., 30, 817 (1965); f] (^¡. J. Leonard, Rec. Chem. Progr. (Kresge-Hooi
Referencias V notas

67

34) Los reactivos más empleados para generar ácidos liipoiialosos in s itu son la N-haloacetamidas y las N-halosuccinimidas en presencia de ácido perclórico en solución acuosa; ver R. Filler, Chem. Revs., 63, 21 (1963). 35) a) S. Winstein y L. Goodman, Chem. Soc., 7 6 ,4 3 6 8 4373 (1954) y las referencias a llí citadas; b) tam bién se han observado efectos poco usuales: J. G. Traynham y O. S. Pascual, ¡b¡d., 7 9 ,234 1 (19 57 ); J; G. Traynham y O. S. Pas cual, Tetrahedron, 7, 165 (1959). 36) P. D. B artie tt y R. H. Rosenwaid, J. Am. Chem. Soc., 56, 1990 (1934); P. D. B artie tt, ibid., 57, 224 (1935). 37) P, D. B artie tt y R. V. W hite, ibid., 56, 2785 (1934); S. Winstein y R. E. Buckies, ibid., 64, 2780, 2787, 2 7 9 1 ,2 7 9 6 (1942); S. Winstein y L. L. Ingraham, ibid., 74, 1160 (1952); S. Winstein y H. J. Lucas, ibid., 61, 1576, 2845 (1939); R. A . Raphael,7, Chem Soc., 1952, 401. 38) J. Fried y E. F. Sabo, Am. Chem. Soc., 79, 1130 (1957). 39) E. L. Eliel, N. L. A lling er, S. J. A ngyal, y G. A. M orrison, Conformational A na¡ysis, Interscience, Nueva Y o rk , 1965, p. 284. 40) H. Nilsson y L. Smith. Z Physik. Chem., 166A , 136 (1933) y referencias a llí citadas. 41) A. A. Petrov, J. Gen. Chem. (U.S.S.R.), 1 1 ,7 1 3 (1941); C/jem. A bstr., 36, 404 (1942). 42) D. H. R. Barton, D. A . Lewis, y J. F. McGhie, J. Chem. Soc., 1957, 2907. 43) Ver por ejemplo. D. Y . C urtin y R. J. Harder, J. Am. Chem. Soc., 82, 2357 (1960). 44) S. Gabriel, Chem. Ber., 21, 1049 (1888); S. Gabriel y R. Steizner, ibid., 28, 2929 (1895) . 45) H. W enker,7. Am. Chem. Soc., 57, 2328 (1935). 46) a) J. S. Fentonen R. C. EIderfieId (ed.), Heterocylic Compounds, V o l. 1, W iley, Nueva Y o rk , 1950, ca p ítu lo 2; b) P. E. Fantaen A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocylic Compounds, V ol. 19, Parte I, Interscience, Nueva Y o rk , 1964, cap ítu lo 2. 47) G. F. Hennion y P. E. B utler, J. Org. Chem., 27, 2089 (1962). 48) S. J. Brois, ibid., 27, 3532 (1962). 49) a) G. L. Closs y S. J. Brois, J. Am. Chem. Soc., 82, 6068 (1 9 6 0 );i?) J. M einwaid, Y. C. Meinwaid, y T . N. Baker, III, ibid., 86, 4074 (1964),; E. Vogel, M. Biskup, W. Pretzer, y W. A. Bó\\,Angew. Chem. Inter. Ed., 3, 642 (1964). 50) a) A. Hassner y C. Heathcock, Tetrahedron Letters, 393 (1963); 1125 (1964);/?) A. Hassner y C. Heathcock, Tetrahedron, 20 ,103 7 (19 64 );c) A. Hassner y C. Heathcock, J. Org. Chem , 29, 3640 (1964). b1) H. Freundiich y G. S alom o n,Z . Physik. Chem., 166A , 161, 179 (1933) y artículos anteriores; G. Salomon, Heiv. Chim. Acta, 16, 1361 (1933); 19, 743 (1936); P. L. Levins y Z. B. Papanastassiou, J. Am. Chem. Soc., 87, 826 (1965) y referencias pertinentes a llí citadas. 52) Se ha observado que la síntesis de Wenker no es estereoespecífica cuando

68

A nillos de tres m iembros con un heteroétom o

el grupo o x h id rilo del amino alcohol se encuentra sobre un átom o de ca rb on otipo bencílico, ver referencia 46b, página 534. 53) A . Weissberger y H. Bach, Cñem. Ber., 64, 1095 (1931); 65,631 (1932). 54) N. H. CromweII, R. D. Badson, y C. E. Harris, J. Am. Chem. Soc., 65, 312 (1943). 55) A . B. Turner, H, W. Heine, J. Irving, y J. B. Bush, Jr., ib id., 87, 1050 1965). 56) N. H. CromweII, Rec. Chem. Progr. [Kresge-Hooker Sci. Lib.), 19, 215 (1958). 57) N. J. Leonard y J. V. Paukstelis, J, Org. Chem., 30, 821 (1965). 58) a) C. O 'Brien, Chem. Revs., 64, 81 (1 9 6 4 );6 ) D. J. Cram y M. J. Hatch,

J. A m Chem. Soc., 75, 33 (1953). 59) Los to si latos de aldoxim a al reaccionar con bases experimentan elim in a ción £ 2 de ácido p-toluensulfónico con form ación de n itrilos o insonitrilos: a) E. Mueller y B. Narr, Z. Naturforsch., 168, 845 (1961); b) M. S. Hatch y D. J. Cram, J. Am. Chem. Soc., 75, 38 (1953). 60) H. O. House y W. Berkow itz, J. Org. Chem., 28, 2271 (1963). 61) La inserción de nitrenos insaturados a dobles enlaces como ruta para

CH2

CH2

preparar azirina ha sido reportada por: G. Sm olinsky, J. Am. Chem. Soc., 83, 4483 (1961 );G . Sm olinsky, J. Org. Chem., 27 ,355 7 (1962); L. Horner, A. Christmann, y A . Gross, Chem. Ber., 96, 399 (1963). 62) Aunque un desplazamiento directo 1,3 de tosilato por el carbanión en un proceso concertado aún no ha sido comprobada,® el proceso parece poco probable porque a) sería necesario que se efectuase un desplazamiento Spj2 en algún átom o con enlaces m últiples y b) los desplazamientos frontales, que serían necesarios en el caso [2 5 ], son m uy desfavorables. 63) a) G. H. A lt y W. S. Knowles, J. Org. Chem., 25, 2047 (1960 ); 6) H. E. Baumgarten y J. M. Petersen, ib id., 2 8 , 2369 (1963); H. E. Baumgarten, J. E. Dirks, J. M. Petersen, y D. C. W olf, J. Am. Chem. Soc., 82 ,4 4 2 2 (1960); H . E. Baumgar ten y J. M. Petersen, ib/d., 82, 459 (1960) H. E. Baumgarten y F. A. Bower,/6/c/., 76, 5461 (1954). 64) a) R. F. Parcell, Chem. Ind. (Londres], 1963, 1396; ft) D. F. M orrow , M. E. B utler, y E. C. Y. Huang, J. Org. Chem., 30, 579 (1965). 65) a) H. E. Baumgarten, J. A m Chem. Soc., 84, 4975 (1962); b) H. E. Baumgarten, J. F. Fuerholzaer, R. D, Clark, y R. D. Thom pson, ibid., 85, 3303 (1963); c) J. C. Sheehan y I. Lengyel, ibid., 86, 746 (1964) y otras referencias pertinentes citadas en estos artículos.

66 ) A . S. Kende, Org. Reactions, 11, 261 (1960).

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Referencias y notas

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67) O tro proceso de naturaleza sim ilar a la reacción de Favorskii es la tra n s posición de Ramberg-Backiund de a-halosulfonas, por ejem plo; que se efectúa vía

NaOH

OjCH^CI----- ^

/

Yo.__

un Interm ediario de episulfona para dar una olefina. No obstante, esta reacción no puede emplearse para la síntesis de episulfonas porque dichos compuestos p ie r den con rapidez los elementos de d ió xid o de azufre (para producir olefinas) en el medio alcalino necesario para la transposición. Ver L. A . Paquette, J. Am. Chem. Soc., 86, 4085, 4089, 4383 (1964) para las referencias más im portantes. 68) a] D. D. Reynolds y D. L. Fieidsen A . Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, V o l. 19, Parte I, Intersciencie. Nueva Yorl<, 1964, cap ítu lo 3; b) A. Schonbergen E. M üller (ed.), Methodender OrganischenChemie

(Houben-WeyD, Georg Thieme Veriag, S tuttg art, Alemania, 1955, pp. 153 y si guientes. 69) E. E. Van Tamelen, Am. Chem. Soc., 73, 3444 (1951). 70) La fusión de carbonato de etileno con tiocianato de potasio produce su l fu ro de etileno: S. Searles y E. F. Lutz, J. Am. Chem. Soc., 80, 3168 (1958). Se ha propuesto el siguiente mecanismo sim ilar:

CH2- C H 2

SCN

C H i- C H ,- S _ C ^ N T

----------

-C O ,

.ó

o

o CH2—CH2 I

o®

I

'

S— C = N

—

^

71) C. C. J. Culvenor, W. Davies, y W. E. Savige, J. Chem. Soc., 1952, 44 80 , Y referencias citadas en este a rtícu lo .

72) a) L. Goodman, A. Benitez, y B. R. Baker, J. Am. Chem. Soc., 80, 1680 (1 9 5 8 );6 D. A. ü g tn e r y C. Djerassi, Tetrahedron, 2 1 ,5 8 3 (1965). 73) Este procedim iento tam bién sirve para m inim izar la form ación de mezclas al emplear epóxidos de mayor peso molecular. Por ejemplo, la reacción de epóxido de (- f ) -trans-9 -m et i Ideca Ii na -2o: ,3a, con tiocian ato de potasio a re flu jo en etanol se efectúa lentamente para dar una mezcla 4:1 de los episulfurosquese muestran.

70


La últim a sustancia tal vez se debe a la reacción del episulfuro form ado inicialm ente con tiocianato.

+ s

74) Como regla general, los derivados a-clorados se emplean más que sus análogos de brom o o yodo, porque producen menos subproductos. En casos en que él derivado clorado da únicamente el compuesto epóxido deseado, los análo gos de brom o y yodo dan productos de alquilación o una mezcla de ambos. 75) a) M. S. Newman y B. J. Magerlein, Org. Reactions, 5, 413 (1949);/b) M. Ballester, Chem. Revs., 55, 283 (1955). 76) M. Ballester y P. D. B artie tt, J. Am. Chem. Soc., 75, 2042 (1953). 77) R. H. Hunt, L. J. Chinn, y W. S. Johnson, Org. Syn., Coll. V ol. 4, 459 (1963). 78) J. A . Berson, V. Am. Chem. Soc., 74, 5175 (1952); H. H. Wasserman, N. E. Aubrey, y H. E. Zim m erm an, ib id., 75, 96 (1953); H. H. Wasserman y J. B. Brows,7. Org. Chem., 19 ,5 1 5 (19 54 );C . L.Stevens, R .J .C h u rc h ,y V. J.Traynelis,

¡bid., 19, 533 (1954); N. H. Crom well y R. A. Setterqüist,

Am. Chem. Soc., 76,

5752 (1954). 79) a) H. E. Zimm erman y L. A hram jian, ¡bid., 82, 5459 (1960); b) C. C. Tung, A. J. Speziale, y H. W. Frazier,

Org. Chem., 28, 1514 (1963).

80) H. K w art y L. G. K irk , ibid., 22, 116, 1755 (1957). 81) a] M. S. Kharasch y O. R einm uth, Grignard Reactions o f Non-Metallic Compounds, Prentice-Hall, Nueva Y o rk, 1954, pp. 181 et seq., b) T. A. Geissman y R. I. Akaw ie,7. Am. Chem. Soc., 7 3 ,1 9 9 3 (1 9 5 1 );c) R. L. Huang, J. Org. Chem., 19, 1363 (1954); d] R. L. Huang, J. Chem. Soc., 2539 (19 5 4 );e ) F. Ya. Perveev y F. Ya. Statsevich, Zh. Obshch. Khim ., 30, 3558 (1960) y artículos anteriores. 82) M. T iffeneau, Compt. Rend., 134, 774 (1902). 83) Comparar a) H. O. House, J. Am. Chem. Soc., 77, 3070, 5083 (1955); b) S. M. Naqvi, J. P. H orw itz, y R. F. Filler, ibid., 79, 6283 (1957). 84) R. Justoni, Gazz. Chim. Ital., 69, 378 (1939). 85) F. W internitz, C. Manon, y E. kma\,BuH. Soc. Chim. Francia, 1960,505. 86) C. L. Stevens y B. T. G il lis, 7, Am. Chem. Soc., 79, 3448 (1957). 87) V. Mark, ibid., 85, 1884 (1963). 88) M. S. Newman y S. Blum , ibid., 86, 5598 (1964). 89) Para un resumen com pleto de este tema, ver referencia 46. 90) F. H. Dickey, W, F ickett, y H. J. Lucas, J. Am. Chem. Soc., 74, 944 (19

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Referencias V notas

71

91) R. G hirardelli y H. J. Lucas, ib id., 79, 734 (1957). 92) G. K. Helmkamp y N. Schnantz, Tetrahedron, 2, 304 (1958). 93) W. Traube y E. Lehmann, Chem. Ber., 32, 720 (1899). 94) H . Stámm, Angew. Chem., 74, 694 (1962). 95) A. Funke y G. Benoit, Bull. Soc. Chim. Francia, 1953, 1021. 96) Para un estudio más com pleto al respecto ver: Elielen M. S. Newman (ed.), Steric Effects in Organic Chemistry, W iley, Nueva Y o rk, 1956, pp. 106-114. 97) C. O. Guss, J. Am. Chem. Soc., 71, 3460 (1949); C. O. Guss y H. R. W illia m s,7. Org. Chem., 16, 1809 (1951). 98) A. Feidstein y C. A. V anderw erf, J. Am. Chem. Soc., 76, 1626 (19 54 ); R. Füchs y C. A. Vanderwerf, ib id., 76, 1631 (1954). 99) S .J. Cristol, J. R. Douglass, y J. S. Meek, ibid., 73, 816 (1951). 100) C. O. Guss, R. Rosenthal, y R. F. Brow, ibid., 75. 2393 (1953). 101) M. N. Reck y E. L. Eliel, ibid., 84, 2356 (1962); E. L. Eliel y M . N. Rerick, ibid., 82, 1362 (1960); E. L. Eliel y D. W. Delmonte ibid., 80, 1744 (1958). 102) A. Fürst y Pl. A. Plattner, Heiv. Chim. Acta, 32, 275 (1949). 103) A. Fürst y R. S cotoni, Jr., ibid., 36, 1332 (1953). 104) A. Hassner y C. Heathcock, J. Org, Chem., 30, 1748 (1965). 105) D. B. Denney y M. J. Boskin,

Am. Chem. Soc., 81,6330 (19 59 ); D.

B. Denney, J. J. V il!, y M. J. Boskin, ibid., 84, 3944 (1962). 106) W. S. W adsworth, Jr., y W. D. Emmons, ibid., 83, 1733 (1961). 107) L. Horner, H. H offm an, y V. G. Toscano, Chem. Ser., 95, 536 (1 9 6 2 ); ver también L. Horner, H. H offm an, W. K lin k, H. Ertel y V. G. Toscano, ibid., 95, 581 (1962). 108) I. Tóm óskozi, Chem. Ind. {Londres), 689 (1965). 109) I. Tom óskozi, Tetrahedron, 19, 1969 (1963). 110) Y. Inouye, T. Sugita, y H. M. W alborsky, ibid., 20, 1695 (1964). 111) N .G .G a y lo r d y E. I. Becker, C/jem. fíei/s., 49, 413 (1951). 112) F. H. N orton y H. B. Hass, /im . Chem. Soc., 58, 2147 (1936). 113) Para un estudio com pleto de la reacción de epóxidos con reactivos o r ganometálicos ver referencia 7a, página 386 en adelante. 114) P. D. B artiett y C. M. Berry, J. Am. Chem. Soc., 56, 2683 (1934). 115) O. Mass y E. H. Boomer, ibid., 4 4 ,1 7 0 9 (1922);para evidencia cinética al respecto ver: J. N. Br0nste, M. K ilp a tric k , y M. K llp a trick ibid., 57, 428 (1929). 116) Una excepción a la regla que se cita con frecuencia es el hecho de que el ácido clo rh íd rico reacciona con cis- o trans-2, 3 -d ifen ile tilén im in a para dar una mezcla de los dos a-amino-)3-dibencilos (lo que demuestra que se efectúan a d ic io nes cis y tra n s): A. Weissberger y H. Bach, Chem. Ber., 65, 631 (1932). No obs tante, este no es el caso de los óxidos cis y frsw-estilbénicos relacionados, que se abren estereoespecíficamente: D. Reulos, Compt. Rend., 216, 714 (1943); 218, 795 (1944).

72

A nillos de treS miembros con,un heteroátom o

117) S. W intein y H. J. Lucas, J. Am. Chem. Soc., 61, 1581 (1939). 118) C. C. J. Culvenor, W. Davies, y N. S. Heath, J. Chem. Soc., 1949, 282. 119) C. A . Stewart y C. A. Vanderwerf,

/4w7. Chem. Soc., 76 ,1 2 5 9 (1954).

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Referencias y notas

,

73

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74

A nillos de tres miembros con tin heteroátormo

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7/209

38/209

2 Anillos de tres miembros con dos heteroátomos

Los sistemas de anillos de tres m iem bros m onoheteroatóm icos se con ocie ron desde el siglo X IX , pero no se habían sintetizado anillos de tres miem bros con dos 'leteroátom os antes de 1950. Desde esta fecha, la quím ica de los oxaziranos [1 j, diaziridinas [2 ] y diazirinas [3 ] se ha desarrollado con rapidez.* C om o se ve en la siguiente sección, la energía de tensión desfavorable en estas moléculas no se refleja en la facilidad con que se pueden sintetizar. Sin embargo, su re a cti vidad es muy elevada y poseen ciertas propiedades poco usuales. H N

0 |

n -r"

\y / \

^

R'

R

/3 r [1]

—

N

N -R "

\/\ R'

[2]

[3]

METODOS DE SINTESIS La preparación de estos compuestos se logra con facilidad mediante la inser ción directa de un heteroátom o adecuado a un doble enlace carbonílico o im ín ic o . Así, los oxaziranos se sintetizan de manera conveniente mediante oxidación de iminas con perácidos orgánicos. ^.3 Debido a que se puede emplear gran d iversi 75

76

A nillos de tres miembros con dos heteroátom os

dad de iminas para esta síntesis, (de aminas primarias y cotonas o aldehidos), y com o el paso de oxidación es de tip o general, esta reacción constituye una sín tesis de oxaziranos de gran aplicabilidad. Las principales lim itaciones del proceso residen en la inestabilidad de algunas iminas y unos cuantos oxaziranos en condicio-

?

C H .C Ia

Q H s C H = N C ( C H 3)3 + C H 3C O O H

—

H

/

\

Y -------N C (C H 3)3

^

I0- 20°C

u

■

<-6^5

(Ref. 2a)

(90%)

nes ácidas. Esta oxidación es notablem ente selectiva porque puede efectuarse en presencia de grupos funcionales que por lo normal reaccionarían con losperácidos. La reacción de cetonas y aldehidos con ácidos hídroxilam ino-O -sulfónicos o cloraminas en solución alcalina, constituye una alternativa de gran u tilid a d para obtener o x a z ira n o s .S e cree que la form ación del anillo de tres miembros se

o h

'=

=0 + CH3NH0S03H (4 5 % )

.N -C H 3

^

(Bí /o)

>=0

CH 3NH CI + (

(Ref. 4a)

efectúa mediante la adición 1, 2 inicial del componente que contiene nitrógeno al grupo carbonilo seguida por un desplazamiento intram olecular S ^2, com o se indica a continuación:

-H ©

íO \ /

-X®

^

I

\

/

---------- y

\

/ C : --------N ~ R "

R'

i R'

Aunque muchos oxaziranos tienen estabilidad lim itada en m edio alcalino, (ver página 81 ), estas reacciones llegan a su térm ino con facilidad a 0°C (a menudo en un m in uto) y por consiguiente, pueden com petir con éxito con la descomposición del producto. Este m étodo sintético es una valiosa adición a la reacción de perácidos e ¡minas, porque perm ite preparar oxaziranos sin un sustituyente en el n i trógeno.

OH®

O -I- H 2 N O S O 3 H

-------- 5-

/

\ /O '

'N H

(2 0 % )

(Ref. 4c)

39/209


77

La adición de ozono'’ y pe róxido de hidrógeno ® a bases de S chiff, tam bién produce oxaziranos, pero hay pocos detalles al respecto. Una reacción de mecanismo m uy sim ilar es la adición de ácidos h id ro îla mín-O -sülfónicos o cloraminas a bases de S ch iff para producir diaziridinas.”^ Se conocen diversas variaciones de esta reacción, incluyendo la generación de la im ina in si tu, y a continuación se dan algunos ejemplos.

(Ref. 8)

+ CH 3N H CI

(50%)

+

N H 3 + N H 2OSO3H

{Ref. 9)

HN

HN (56%)

NH

CH 3N H 2, N H 2O SO 3H

,==0

(Ref. 10)

I

NCH3

o r N H j , C H jN H O S O jH

[4]

La preparación de [4 ] por dos rutas, establece con claridad la equivalencia de los dos átomos de nitrógeno. Cuando se tratan aldehidos con amoniaco y c lo ramina, con frecuencia las diaziridinas resultantes no se pueden aislar porque se produce una condensación rápida para dar triazolidinas como [5]. CH3

CH3CHO

NHj

---- ► NH2CI

CH 3CH;

,CH

.NH

I

\

CH 3CH

/

'N H

NH

'C H

I CH3 [5]

[Ref. 11)

78


La diazirina [6 ] se puede preparar mediante la reacción de dicloram ina con ter-octilazom etina;' ^ no obstante, en general cuando se requiere obtener diazi-

CH2— N-t-octyl

HNCI2 --------- >

/-N H R CH2 ^ N C Ii

-HCl® ------ ^

/N -R K ^ N —Cl

-RCl >

(2 5 -3 3 % )

CH,

/N II

(fíef. 12)

-

[6]

riñas se recurre a la oxidación fácil de las diaziridinas correspondientes con reac tivos com o óxido de plata, permanganato alcalino u óxido de m ercurio am arillo. Esta ú ltim a síntesis es general y produce elevados rendimientos. M »

(C H jC H ^C H zh C ^^^

AsiO

M

(CH3CH2CH2)2CC^||

{Ref. 13)

(81% )

REACCIONES

Los oxaziranos son compuestos oxigenados activos, comparables en gran parte a los peróxidos orgánicos, y pueden titularse yodom étricam ente con yoduro de potasio en ácido a c é t i c o . E l anillo de oxazirano suele descomponerse lenta mente en presencia de ácidos fuertes, pero es estable ante reactivos básicos débiles (no obstante ver la página 81). La estabilidad de este grupo de heterociclos varía en form a considerable con la naturaleza y el número de sustituyentes. Las diaziridinas, que también son un tip o de agentes oxidantes, suelen ser más estables que los oxaziranos;^ son ligeramente básicas y form an sales, pero tam bién se hidrolizan con rapidez en solución ácida para dar un compuesto carbonílico y una hidrazina.^^ El anillo de diaziridina es estable ante reactivos alcalinos. Las diazirinas, aunque son isómeros compuestos diazoalifáticos, presentan diferencias notables (son más estables y de reactividad mucho menor) en sus p ro piedades, a excepción de su naturaleza explosiva (en los derivados de bajo peso m olecular). Los ácidos’ ^ y los álcalis’ ’ no reaccionan con el anillo a tem peratu ra ambiente.

Reacciones con fisió n del anillo

El anillo de los oxaziranos de tres miembros se rompe en todas sus reacciones, en contraste con los anillos de diaziridina y diazirina, en los cuales puede haber

79

Reacciones

/ ^ Q H 5C H -N C ( C H 3)3

LÍAIH4

Q H 5CH=NC(CH 3)3

[71

Q H 5 C H —N

{Ref. 2a)

(91%)

»2 Pt C H jO H

Q H 5C H 2 N H

[8 ]

(8S%)

(Ref. 2b)

sustitución sobre el nitrógeno (ver página 82). Por ejemplo, la reducción de [7 ] con h id ru ro d e litio y alum inio o de [ 8 ] con hidrógeno, da la imina y amina secunda ria correspondientes respectivamente.’ ® La hidrogenación catalítica de diaziridinas consume dos moles de hidrógeno y se form an dos aminas.

NH 2

CH 3CH2CH2NH 2 + /N H CH sCHi CH:;^^

(72%)

(61%)

+ NH3 (60%)

[Ref. 16)

En contraste, el hidruro de litio y alum in io , únicamente reduce a las d iaziri dinas que tengan cuando menos un átom o de nitrógeno no sustituido;'® en este caso nuevamente se produce rup tu ra del enlace N-N, pero los productos suelen d i fe rir de los que se form an en condiciones de hidrogenación. La hidrólisis ácida de 3-ariioxaziranos se produce con form ación de un alde h id o arom ático y una alquil hidroxilam ina. Se cree que esta reacción procede vía una protonación sobre el oxígeno seguida por ruptura del enlace C-0 para pro d u cir u n io ncarb on iob en cílico estable que reacciona como se muestra a continuación. En el caso de los alquil oxaziranos se sigue una ruta distinta que probablemente se efectúa vía la form ación de una especie de nitrógeno deficiente en electrones. Cuando se encuentra algún átom o de hidrógeno en el átomo de carbono vecino, se

Q H 5C H -N C (C H 3)3

H2S04 H20 C H 30 H 2 5 “C

Q H 5CHO + (CH 3)3CNHOH (9 3 % )

(82% )

(Ref. 2a) «

OH

O ^H

1

H jO

Q H sC H ^ N C (C H 3 )3 ------- ^

QH5CH-^NC{CH3)3 k ^ H -rO )


80

H®

CH2--N(CH2)3CH3 ------- s H—O

H -O H I © K 'l CH 2— N—CH(CH2),CH 3

^-1

H3O®

CHiO + HN=CH(CH,.)2CH 3

H

0

CHx-^N^^-CH(CH2)2CH3

(R e f. 2 a )

C H 3 (C H 2)2C H 0 + N H j

CH2-N(CH3)3 [9]

H Ô

H—O

CH3

,C H , ■CH ,

CH3

/C H 3

CHjO + C H 3N = C

H 3O ®

>

CH3NH2 + CH3COCH3

\C H 3 produce un desplazamiento de h id ru ro ; pero en los demás casos, como [9 ], se o b serva la migración del grupo alquilo.

Se ha observado que la hidrólisis ácida de d iazirid in as sigue una cinética de prim er o r d e n . A u n q u e la influencia de los sustituyentes del nitrógeno tienen poco efecto sobre la ve locidad , un a u m e n to de sustituyentes en el átom o de car bono acelera notablemente el proceso h id ro lític o , ta b la 2.1. Estos datos constio „20

T A B L A 2-1 V id a de a lg u n a s a z irid in a s en H 2 S O 4 2 IM a 3 5 C

Compuesto

Vida m e d ia , m in u to s

CH,

2

C H ,^

NH

,-----. 1630

-e ro

35,000

41/209

81

Reacciones

tuyen una evidencia de peso para un mecanisnno que involucre una ruptura iónica del ion diaziridino determ inantede la velocidad, com o se observa a continuación:

CHjCHjCH

\

NH

10% (COOHh

K

H jO ' reflujo,

20

^N H a CH j CH j CHC i ^N .

minutos

H—O

N H j

H jO

H

NHa

I

CHjCHaéH-r-N.

CHjCHjCHO +

NHNHi

(Ref 16)

(88%)

Aunque el anillo de oxazirano en sí es estable a reactivos básicos, los oxaziranos que tienen un sustituyente 2 -m etileno ó 2 -m etinilo com o [ 10 ], reaccionan vigorosamente con álcali en solución acuosa y alcohólica, produciéndose amoniaco en form a cuantitativa. Se cree que esta reacción se efectúa mediante form ación de un carbanión sobre el grupo sustituyente, que posteriorm ente se degrada a productos carbónílicos.

/^ \ QH5CH— N—CH3

ohS --- ^

[10]

1^ CéH5C H-^=CH 2

QHsCH— N—CH2

Q H jC H O + CH2O + NHj (91%)

(71%)

H jO

(Ref. la )

(80%)

La transposición de oxaziranos en condiciones térmicas resulta interesante; nuevamente se observa una diferencia de com portam iento entre derivados aril- y

82


alquil-sustituidos. Los primeros se isomerizan a temperaturas elevadas a nitronas (por ejemplo

[1 1 ])co n buenos rendimientos, mientras que los últim os suelen

O CH jC N

C6H5CH— NC(CH3)3

t

— ------ — >

Q H 5 C H =N C (C H 3)3

reflujo, 3 días

( 100%)

[111

(Ref 2a, 21)

?

dmf

---------- >■

- N - í- o c t il

H C — N H - t- o c tii

refiujo

H

(75%)

{Ref. 2a)

producir amidas.^* Como sucede en ciertas transposiciones de epóxidos (ver página 54 ), los oxaziranos de construcción adecuada como [1 2 ] pueden expe rim entar expansión del anillo durante la transposición.

P 300"C

N-iso- butil

- N - i s o - butil

[12]

{Ref. 2a)

(83%)

La descomposición térmica o fotoq uím icad e diazirinas, se efectúa con evolu ción de nitrógeno y form ación de interm ediarios carbenoides;^^ lo que ocurra con el carbeno dependerá, por supuesto, de la estructura molecular.^^ En las siguientes ecuaciones se ¡lustran ejemplos de algunos casos estudiados.

N

nitrobenceno reflujo, — N 2

{Ref 22b) (82%)

(18%)

CH3 nitrobenceno

C H j— c — c h ; i CH3

'N

«íMo. - N 2

CH

CH2

'C. i (80% )

-f

CH

CHi

.C.--=C^ (20%)

CH 3

{Ref. 22b)

42/209

^83

Reacciones

QH5NH2 ------->

:= o

CH5OH 25°C

C O N H C jH s

[Ref. 24)

(69%)

La fotolisis de diazirina en presencia de íra/ 7s-2 -buteno produce principalm en te írara-ciclopropano; como la adición al doble enlace es estereoespecífica, el m etileno que se genera de la diazirina probablem ente esté en estado do singulete.

M

CHjv,

/H

hv

\C H 3

-N 2

CH,

H

H \ /C H 3 (producto principal)

{Ref 22a)

Reacciones con retención del anillo Un procedim iento sintético interesante y de gran utilida d en esta categori'a es la adición de reactivos de Grignard a diazirinas. La reacción general se produce instantáneamente a 0°C.

+ Q H jM gBr

^NH o°c

(60% )

(Ref. 13)

Las diaziridinas que contienen cuando menos un grupo N-H, experimentan ciertas reacciones características de aminas secundarias, de las cuales la conden sación con d o ra l es tan sólo un ejemplo.''®

R \ /N H R ' / \ N —R"

R \

+

CCI 3 CH O

R'

/ N — C H O H C C I3

N ^R "

(Ref. 17)


84

Ejercicios

1 . Prediga el pro du cto principal de las siguientes reacciones:

(a)

?

K0 C(CH3)3

(CH3)3C - N - C - N - C ( C H 3)3 Cl

(Ref 15)

(C H jjjC O H

H

/^ C H 3

N aOCI

C5H 10N 2

(b)

(Ref. 25)

H N ^ .N H

N H jO S O jH ------- -^—

(c)

{Ref. 24)

3,

NH¡

O

II

(d)

QHsC

KOH ----^

(Ref. 26)

CH3OH

C.H,

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes form acio nes:

N— CH3 I

(a)

o

FeS0 4 ►

C H 3N H C O (C H 2)h C O N H C H 3

I N HjSOí CH 30H

{Ref. 27)

O Q H sC \

(b)

0

O

1

CH3CO3H

C6H5'

{Ref. 26) C,H 6^5

O (c)

(H2SO4)

CftHsC. C.H.

95%

C2H 5O H

reflujo, 1 2 horas

O O C^HsC

CCsHs +

NHOH

( f íe f .

26)

43/:

85

Referencias y notas

CH3 /C H 3

HiO (d)

'C N

{fíef. 28)

CH3OH reflujo

M H

NaO CI

CH

3

\

/ N

(Ref. 29)

Referencias y Notas

1) a) E. Schm itz A. R. K a tritz k y (ed.),Advances in Heterocyclic Chemistry, V ol. 2, Academic Press, Nueva Y o rk , 1963, p. 83. b) E. Schm itz, Angew. Chem. Intern. E d , 3, 333 (1964); (c) W. D. Emmons en A. Weíssberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, V ol. 19, Parte I, Interscience, Nueva Y ork, 1964, C apitulo 4. 2) a) W. D, Emmons, Am . Chem. Soc., 78, 6208 (1956); 79, 5739 (19 57 );

b) L. Horner y E. Jürgens, Chem. Ber., 90, 2184 (1957); c) H. Krim m , K. Hamann, y K. Bauer, U. S. Pat. No, 2,784,182 Feciiado iVlarzo 5, 1957. 3) La reacción entre perácido e im ina probablemente se efectúa m ediante un estado de transición sim ilar al que se vio con anterioridad en el caso de epoxidaciones (ver página 2 ). 4) a) E. S clim itz, R. Ohme, y D. M uraw ki, Chem. Ber., 9 8 ,2 5 1 6 (1 9 5 6 ); b) E. Schm itz, R. Ohme, y S. Schramm, ibid., 97, 2512 (1964); c.) E. S chm itz, R. Ohme, V D. Muraswíki, Angew. Chem., 73, 708 (1961). 5) M. Schuiz, D. Becker, y A. Rieche, Angew. Chem Intern. Ed., 4, 525 (1965); A. H. Riebel, R. E. Erickson, C. J. Abshire, y P. S. Bailey, J. Am. Chem. Soc., 82, 1801 (1960); J. S. Belew y J. T. Person, Chem. ind. [Londres), 1959, 1246. 6) E. H o ft y A. Rieche, Angew. Chem. Intern. Ed., 4, 524 (1965). 7) Para un resumen de referencias sobre este tema ver la referencia la .

8 ) E. Schmtz,/4ng'eiv. Chem., 7 1 ,1 2 7 (1959). 9) R. F. R. Church, A. S. Kende, y M. J. Weiss, Am . Chem. Soc., 87, 2665 (1965). Estos autores encontraron que las diaziridinas de esteroide se fo rm a n con rendim iento moderado y sólo en ciertas ocasiones, y que la form ación del an illo depende de restricciones electrónicas y estéricas. 10) E. Schm itz, R. Ohme, y R. D. Schm idt, Chem. B e rt, 95, 2714 (19 62 ). I D E . Schmitz, ibid., 95, 688 (1962). 12) W. H. Graham, J. Org. Chem., 30, 2108 (1965), ver también J. Am.

Chem. Soc., 84, 1063 (1962). 13) E. Schmitz. y R. Ohme, Chem Ser., 94, 2166 (1961).

Anillos de tres miembros con dos heteroátom os

14) Siguiendo la estequiom etría que se da a continuación:

/O 1

^N R '

^ Rv + 2¡® + 3 H ® -----> = 0 + R'NH,® + I,

^

^

15) La m ayoría de las diaziridinas se pueden calentar a 100°C sin que haya cannbios; la d i-te r-bu tildiaziridin ora tan sólo experimenta una ligera des-

C

tc rt-

buti;

/ \ -N — N-tert-

but»

com posición en 2 horas a 175 C. [F . D. Greene y J. C, Stowell, J. Soc., 86 , 3569 (1964)]. 16) E. Schm itz y D. Habisch, Chem. Ber., 95, 680 (1962). 17) E. Schm itz yR. Ohme, ibid., 95, 795 (1962).

C/)em.

18) La reducción con h id ru ro d e litio y alum inio de oxaziranos 2-sustituidos, tan sólo produce aminas secundarias^^ por m otivos estéricos o electrónicos.

CH2—N-t-octii

LÍAIH4 —— >-

C H jN H -t- o c t il

éter

(7 3 “/ , '

,

19) Las 1, 2-dialquilaziridinas no son atacadas por este reactivo. 20) Cs. Szánay y E. Schm itz, Chem. Ber., 95, 1759 (1962). 21) a) M. F. Hawthorne y R. D. Strahm, J. Org. Chem., 22, 1263 (1957); b) J. S. S piitte r y M. Calvin, ibid., 30, 3427 (1965).; 22) a) H. M. Frey y 1. D. R. Stevens, J. Chem. Soc., 1965, 3101; 1964, 4700; 1963, 3514, Proc. Chem. Soc., 1962, 79, J. Am. Chem. Soc., 84, 2647 (1962); b) E. Schmitz, D. Habisch, y A. Stark, Angew, Chem., 75, 723 (1963). 23) J. Hiñe, D i valen t Carbón, Ronaid Press, Nueva Y o rk , 1964, W. Kirmse,

Carbene Chemistry, Academic Press, Nueva Y ork, 1964. 24) E. Schm itz, A . Stark, y C. Horig, Chem. Ber, 98, 2509 (1965), 25) R. Ohme, E. Schm itz, y P Dolge, ibid., 99, 2104 (1966). 26) A. Padwa, J. Am. Chem. Soc., 87, 4365 (1965). 27) E. Schmitz y D. Murawski, Chem. Ber. 98, 2525 (1965). 28) C. Kaneko y S, Yamada, Chem. Pharm. Bull. {Tokio), 14 555 (1966). 29) W. H. G raham ,7. Am. Chem. Soc., 87, 4396 (1965).

4/209

3 Anillos heterocíclicos de cuatro miembros

Los anillos heterocíclicos de cuatro mlemoros tienen propiedades químicas que son considerablemente distintas de las de anillos menores y mayores. Por ejemplo, el oxetano [1 ], laazetidina [2 ] y el tietano [3 ] suelen ser, por lo general, más estables que sus congéneres de tres miembros, y se requieren condiciones más

X) [1]

-----[2 ]

[3]

vigorosas para provocar la ru p tu ra de los anillos. Las |3-lactamas y las |3-lactonas, p o r otra p a rte , son co n sid erab lem en te más reactivas que sistemas análogos con anillos m ayores. El ú ltim o grupo co m p u es to m e n c io n ad o es m u y susceptible a reacciones que in cluyen el grupo c a rb o n ilo y p o r lo general el a n illo se rom pe con fa c ilid a d . A c o n tin u a c ió n se ¡lustran estos fenóm en os.

Las investigaciones espectroscópicas de [1 ] y [3]^ indican que éstas molécu las son virtualm ente planares (sim etría € 2 ^) y no cuadradas (debido a que el tamaño del heteroátom o es mayor que el átom o de carbono). La propensión de êstos heteiociclos a la coplanaridad, en comparación con el ciclobutano que fo r

45/209

87

Anillos heterooíclicos.de cuatro m iem bros

88

ma un pliegue, se ha atrib uido a una reducción en el número de interacciones de no enlace entre grupos metilénicos. A i restaurarse este factor estérico como, por ejemplo, en los dióxidos de tietano, se form a un pliegue pronunciado com o se observa en el hecho de que el d ió xid o de c/s-2,4-difen¡ltietano [4 ] es más estable que el isómero trans.^ H

QHb C6H5 »S»

NaOCHj QH.

QHc

"c íijD H

S(

02

O2 m

(Ref 2)

METODOS DE SINTESIS Reacciones de ciclización El m étodo que en la actualidad se emplea con más frecuencia para preparar anillos heterocíclicos de cuatro miembros es la ciclización. Por lo general estos procesos suelen efectuarse con le n titu d ; véase tabla 3.1. Las constantes cinéticas de segundo orden determinadas para la ciclización intram olecular de diversos cloroalcoholes en solución alcalina, sugieren que los 7 -cloroalcohoies a 80°C se ■ciclizan a una velocidad IO -2 veces más lenta que los j3-cloroalcoholes compara bles a 20°C.^ Por consiguiente, las primeras síntesis tuvieron que afrontar muchas complicaciones. No obstante, en la actualidad se han desarrollado diversas varia ciones que han mejorado no sólo los rendim ientos sino la aplicabiiidad de este m étodo quím ico, haciéndolo de tip o general. Por ejemplo, los oxetanos se preparaban inicialmente con bajos rendimientos por ciclización de 1.3 -Haiohidrinascon álcali y ya pueden obtenerse mejores ren-

Tabla 3-1 « Constantes cinéticas de prim e r orden (2 5 °C ) para ciclización de brom o alquHaminas'^

Amina

Constante cinética

B ríC H ^ ljN H j Br(CH2>3NH2 Br(CH 2 )4 NH 2 Br(CH,,)sNH2

0.036

B rlC H ÎeN H í

0.0005

'VSO 0.5

0.001

46409

89


dim ientos acetilando previamente las haiohidrinas y haciendo reaccionar a c o n ti nuación los acetil derivados con base.® El grupo acetato sirve tal vez para lim ita r la concentración de anión alcóxido presente en la solución en cualquier momen-

CICH2CH2CH2OH

KO H H 2O, HO°C (20 -25% )

[1] f -

KOH

H 2O, I40”C

CICH 2CH2CH 2O CO CH 3

(fíef. 6)

to , con lo que se favorece asi' el proceso de ciclización con respecto al de p o lim e rización interm oiecular. En contraste con el caso de la preparación análoga de epóxidos, en la cual la sustitución acelera invariablemente el proceso de ciclización (ver página 28), el efecto de la sustitución alqui'lica en la síntesis de oxetano de pende notablemente de la posición en que se encuentra unido dicho grupo. Los rendimientos aumentan cuando hay sustitución alquilica sobre el carbono del carbinol, pero dism inuyen notablem ente cuando esta sustitución se encuentra en los átomos que tienen halógenos {porque predomina la elim inación E j ) o en los átomos de carbono centrales. ’

KOH, H iO

NaH

<----- # -----

(0 % , se producen alcoholes Insaturados)

(55%)

(Ref. 8)

K 0 C (C H 3)3

(CH3)3C0 H

TsO

50“C

OH

C I6>^30 „H

{Ref. 9)

(55%)

En ocasiones los m on otosilatosy m onobrosilatosde 1,3-dioles son más accesi bles, y se ha logrado con vertir moléculas con este tip o de funciones a oxetanos,

90

Anillos heterocrdicos de cuptro m iembros

Las azetidinas se preparan con frecuencia por desplazamiento nucleofi'lico intram olecular de algún buen grupo saliente en la posición 7 de una cadena de tres carbonos, en presencia de un grupo amino, o el anión de un grupo sulfonam ida.“ No puede emplearse el mismo m étodo para todas las azetidinas porque se presentan diversos nroblemas según el tip o de sustituyentes. La ciclización alcalina [5 ] para dar exclusivamente una aziridina (no se observa form ación de azetidina) demuestra de nuevo las diferencias cinéticas mencionadas antes.

N aO H

B rCH 2CH CH 2N H S02Ce,H 5

!

——

I

H2O

>

B rC H y

-srior-

Br

y

[5]

SO2 C5 H5 (85%)

(Ref. 11)

La azetidina [2 ] se obtiene con facilidad por dialquilación de clorobrom o trim e tile n o con p -tolué nsulfo na m ida / ^ seguida de reducción de [ 6 ] con sodio

SO2NH 2 I S % NaOH

CI(CH2) 3Br +

95% C2H 5OH reflujo

CH,

n ^ so 2c , h 4c h 3-p

[2]

(Ref. 12,13)

(55%)

6

[]

alcohol am ílico. La conversión de [ 6 ] a [2 ] puede lograrse sólo mediante un proceso reductivo de este tip o porque por lo general los anillos de azetidina

Y

no resisten tratam ientos h id ro lítico s drásticos. En las próximas ecuaciones se dan ejemplos de diversos métodos de obtención de azetidinas. Aunque la síntesis de tietanos plantean problemas similares a los que se en cuentran para obtener [ 1 ] y [2 ], pueden obtenerse buenos rendimientos mediante m odificaciones apropiadas. Por ejemplo, si bien 1,3-dicloropropano reacciona con sulfuro de sodioanhidro en solución de etanol para dar |3Jcon rendim ientos de 20 a 30% , se puede obtener el mismo producto con mucho mejor rendim iento con v irtie nd o prim eramente el 1 -bro m o -3 -clo ro -p ro p a n o a su sal de m on otio uron io y efectuando la descomposición alcalina de este interm ediario.* De nuevo, en


91

CHj

CH3 i

BrCHiCCHiNHCHj

CH,

50% K O H

{Ref. 14)

iOOX

CH, (80% )

H 0 ( C H 2) 3N H C ( C H 3) 3 - H C I

CISO jH

H0 S020 (CH2)3NHC(CH 3)3

(Ref. 15)

H20

•HCI

~NC(CH 3)3

destilación ai vapor

(47%)

^ „ . - \ ^ N H S 02C6H4CH 3-p

N aO CHj C H 3O H reflu jo

% CH2OSO2C6H4CH 3-P H

S O 2 Q H 4 C H 3 -P

H

■N

•NH

{Ref. 16)

alcohol isoamílico

H

H

(S S % )

(21% )

este caso el éxito de la obtención tal vez se deba a la liberación progresiva del ion mercapturo altamente n u cle ofílico en la solución. La condensación de epiclorhi-

H2NCNH2 H2O ^ N H

C I C H iC H iC H jS C t

2

g

Br

NaO H ^

(Ref. 17)

H jO

(45%)

drina con hidrosulfuro de bario produce la form ación de 3-tietanol [ 7 ] , '“ Como el 3-cloro-2-hidroxi-propanotiol puede aislarse con facilidad en las mismas condiO / \

C H jC H C H jC Í

-CH,sej HjS B a(O H )2

-

C H —C H j

Hj0,50“c L O H ^ C I

( R e f. 1 8 )

,

H O -^39% ) [7]

Anillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

92

ciones a 0°C, tal vez se form e un m ercapturo interm ediario en este proceso. La preparación directa de |3-lactonas o j3-lactamas por desiiidratación térm ica de los ácidos jS-hidroxi o j3-am inopropiónico, no suele llevarse a cabo con é xito quizás debido a la facilidad con que estas sustancias experimentan elim inación j3.’ * No obstante, la reacción 0-haloácidos con un equivalente de base a tempera tura ambiente o m uy cercana a ella en condiciones de pH estrictamente co n tro lado, puede emplearse para generar (3-lactonas. Aunque este m étodo en ocasiones se com plica por la form ación de un alqueno a través de una elim inación con ruta descarboxilación. Esta com plicación, que suele ser frecuente cuando el haloácido es a-disustituido, se debe a una elim inación interna en la que se pierde d ió xid o de carbono y un ion haluro, com o en [ 8 ]. Se demuestra en form a clara que las CftHs (CftHsliC-COOH C H jC I ^

o.46NNaOH.

[Ref. 20) 2

horas

(95%)

--NaOCjHs ---C2H5OH

[8]

2^2 --BrO

Q H sC H =C H B r

(47% )

(78% cis,

{Ref. 21)

2 2 % trans)

ciclizaciones son estereoespecíficas y se producen con inversión de configuración en el átom o de carbono que tiene el átom o de halógeno mediante el com porta m iento de [9 ] y [1 0 ]. En este ú ltim o ejemplo, como el anión carboxilato no puede aproximarse por m otivos estéticos a la cadena principal del átom o de car bono vecino, se produce una solvólisis normal. Aunque los ácidos|3-aminopropiónicos no producen fS-lactamas al ser calenta dos, los derivados adiados do muchos ácidos de este tip o pueden ser transformados térmicam ente a heterociclos de cuatro miembros. El éxito del m étodo se ha a tri buido a la form ación de interm ediarios como hidro xi lactonas [11 ],

En oca

siones se han empleado reactivos com o clo ruro de acetilo, tric lo ru ro de fósforo y clo ruro de tio n ilo para cerrar el anillo de ¡S-aminoácidos; no obstante, estos reactivos han sido desplazados casi en su totalida d recientemente desde la apari-

48/2

93


0 = C — C 6 H 4 B r-p Br

C— Q H 4 B r-p

—-o

1% N aH C O : t.r.

2

horas

{Ref. 22)

CO O H

(97 % )

t.r. 10 días

C ~ -Q H 4Br-p

OH

OH

{Ref. 22) COOH

CHj C H j— C — C O O H

C^Hs—CHNC0 CH(CH3)2

^

CH^CjHs

CHj C H j-

+ CftHs"

-N

(CH3)2CHC0 0 H

(Ref. 23)

CHiC^Hj

(50- 60 % ) ción de las carbodiimidas. El logro más notable con reactivos de este tip o ha sido la síntesis total de la penicilina V [12].^®

94

A nillos heterocíclicos de cuatro m iembros

N—

C H ^ S ^ C -C H j 'C H 3 0 = c H tli-------

SOCI2

"CO O CH ,

OH

■HCI

(Ref. 24)

C^HsOCHjCONHCH HOOC

CH 3

(1) K O H (l equiv.)

CH3

HN-

(2) C(,H||N==C=--NC6H|

COOH

.C H 3

CftHsOCHiCONH.

(Ref. 25)

'C H 3 [12]

'C O O H

La reacción de ásteres de /3-aminoácidos con reactivos de Grignard a menudo se emplea para preparar jS-lactamas y, en realidad, constituye el m ejor m étodo para preparar el compuesto principal de la serie. El im pedim ento estérico en el brom uro MgBr éter

H2NCH2CH2COOC2H5 +

-NH

0-2 5°C

CH,

(5 0-75% )

{Ref. 26) de m esitil magnesio evita que se efectúe una condensación posterior en el grupo carbonilo reactivo. Se han investigado otros procesos diversos incluyendo alquilación intram olecular, y los dos más im portantes son la form ación del anillo catali zado con base de cloroacetam idom alonatos de d ie tilo N-sustituidos'^''' y la adición intram olecular tip o Michael de acilamidas sustituidas com o [13].^® A u n que ambos procedim ientos por lo general producen ¡3-lactamas con alto rendimien-

49/2

95


C O O C 2H 5 Amberlita

C^Hs—N—CH CO O C2H 5

C0 0 C2H5 C0 0 C2H5

C6H5- N

IR A -4 0 0 (OH®)

0 = C — C H 2CI

(90%)

COOC2H5

COOC2H5 COOC2H5

Cí Hb- N -

Q H 5— N — C H C O O C 2H5

{Ref. 28a)

dioxano

0 = C — C H = C H C O O C 2Hs

"CH2COOC2H5

*■'■■■ 2

[13]

(Ref. 29) CH,

C H 3-

hv

c=o

COO CH 3

CH3.

+ N2

CH2CI2 IO°C

I

N2=C -C6H 5

QH5

{Ref. 30)

to, su defecto es que los heterociclos resultantes tienen uno o dos grupos carbalcoxldo en posición 4, lo cual im pide que los métodos sean generales. Un nuevo método de síntesis pat a obtener j3-lactamas que emplea a-diazoamidas, tal vez sea de aplicabilidad general. Rutas de combinación directa Otros métodos para preparar ciertos sistemas heterocíclicos de cuatro m ie m bros se siguen mediante la com binación de dos componentes bifuncionales. Por ejem plo, la fotocicloa dición de compuestos carbonílicos a olefinas produce la form ación de oxetano vía el estado n ->7t * carbonilo.^' Se observan reacciones com petitivas cuando la olefina tiene átomos de hidrógeno que puedan ser e x tra í dos con facilidad (con lo que se producen carbinoles o pinacoles) o cuando se form an productos derivados del trip le te 7r->7r* del dieno. Se ha dicho para generalizar, que las cetonas que no se reducen a carbinoles al ser irradiadas en alcohol isopropílico, no pueden form ar oxetanos.^* ■ CH2 4 5 0 Watts arco de Hg

C 6H 5"

C .H ,

CHi

CH,

CéHfi, 5- IO°C

(Ref. 31)

C .H H 5C 6

CH3

(93%)

96

A nillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

La condensación de cetenos con compuestos carboni'licos, por lo general en presencia de catalizadores com o ácido bórico, cloruro de zinc o eterato de triflu o ru ro de boro, suele dar buenos rendimientos de j3-lactonas. Las condiciones de reacción, en especial el pH, se deben controlar con cuidado para reducir al m ín im o las reacciones secundarias posibles. Los cetocetenos también reaccionan CHi ZnClz

{Ref. 32) O

o-

,IO °C

o

o

( 88% )

Q H s-

(Ref. 33)

CfiHs

-Ns

Q Hs"

X íH s

(72%) con facilidad con iminas a temperaturas ordinarias para producir (3-lactamas con buenos rendimientos, pero no se ha logrado efectuar la sustitución de cetenos m onosustituidos en la cicloadición debido a que reaccionan con demasiada le n ti tu d y tienden a polimerizarse.^**^ Los acil aminocetenos generados in situ me diante reacción de un clo ruro ácido con una amina terciaria, se condensan con iminas para dar acil amino-j3-lactamas con buenos r e n d i m i e n t o s . A ú n no se ha establecido el alcance de esta reacción de cicloadición, pero es evidente que el proceso no es de tip o general para todos los cloruros de ácido o iminas. O N— CH 2CCI + C6HsCH=NQH5

N-

(Ref. 34) -N -C ^ H s

Ó

QHs

(50%) El isocianato de clo ro su lfo n ilo reacciona con diversas olefinas para form ar losN-clorosulfonil-j3-lactamas correspondientes,^® de los cuales se puede elim inar el

50/2b9

97


grupo clo ro su lfo n ilo co n relativa facilidad. El producto de cicloadición puede estar contam inado con frecuencia con isómeros de cadena lineal; en ciertos casos, estos isómeros pueden predominar.^® Según los productos observados, se puede deduCH

CH 3

\

CH3

3

CH 3—c -e C==CH2

0.

20°C

N-

CIO2S

[141

C I0 2 S N = C = 0

CH.

CH, CH .

CH2= C —CH2 H N — C = 0

CIO 2S

I

CIO2S (70%)

(30%)

(Ref. 36b)

(Ref. 37) (7 6 % )

(46%)

cir que el mecanismo de la reacción incluye un ataque e le ctro fílico en la posición del doble enlace por el grupo isocianato; tal vez se form a una especie dipolar com o [1 4 ]. Este zw itte rio n puede reaccionar form an do el anillo heterocíclico o m ediante un desplazamiento p ro to tró p ic o para pro du cir amidas de N-clOrosulfonilo de ca dena abierta. Otra aplicación de u tilida d para esta reacción es la adición de iso cianato de clo rosu lfonilo a alenos.^®

C H j\

C IO aS N C O

CH 3^

éter C H , CH,

CI02S''

CH

CH 2 CsHsSH ------!, piridína acetona

V 1 1

3

CH3-

{Ref. 38) HN-

98

Anillos heterocíclicos de cuatro m iem bros

Es posible obtener j3-amino-|8-lactamas haciendo reaccionar cantidades equimolares de un isocianato y una enamina i3,j3'-disustítuidas/®^

CH,

CH,

CH,

CH,

{Ref. 40a) ''N QHs

Ñ ^ K _ e " 'Q H s (84 % )

No obstante, ios requisitos estructurales de la enamina son m uy especi'ficos, /a que lasenaminas|3-monosustituidasal parecer no form an /3-lactamas estables; sólo

CH3 H \ c /N -C H 3 + CsHjNCO CH 2 CHj

CH ,

CH3

Kj CH3CH2—

H

(CH3)2N \ ^ / H

K H eV1Q H 5

!l

CH3CH /

(Ref. 39)

,C— CONHCsHs

kJ

se observan productos de cadena abierta. Es probable que se siga un mecanismo con abstracción de un hidrógeno en posición (3 en form a exclusiva. Las enaminas y otras oiefinas activadas de manera apropiada com o acetaíes ceténicos o aminales ceténicos reaccionan con sulfenos (ver página 24) tal vez mediante una ruta de cicloadición,**^ para dar derivados de d ió xid o de tietano. Aunque la reacción se lia empleado m ucho desde su descubrimiento,'*^ en especial porque el d ió xid o de 3-am inotietano sirve com o precursor excelente p u s las sulfonas de tieteno correspondientes, com o [15],"^® la reacción no parece ser de tip o general, ya que se obtienen compuestos de cadena abierta con algunos reac cionantes y en determinados sistemas de disolventes.'*^

99

Reacciones

disolvente

(C H 2= S 02 ) + (C2Hs)3N •H C l

CH3S02CI + (C2H5)3N N(CH3h

N(CH3h +

[C H 2 = S

0 2

dioxano -------------- >

]

{Ref. 42)

-S O ,

(73%)

OCH 2 CH3 /O C H 2CH3

éter

C H 3C H 2 O -

(Ref. 43) -S02 (65%)

,N

/

O

o

W

CH 2 = C

^

^

N

N-

V _V

+ [C H 2 = S 0 2 ]

(Ref. 44) -S02

O

W

(84%)

CH3. X=C C H 3"

+

'^N(CH3)2

[C H 2 = S 0 2 ]

(CH3)2N ^ (1) C H I, C H 3 0 H -------------5 3

-S 0 2

CH3 -

CH3 (75-80% )

(2) AgÔ, H 2 O

(Ref. 46) C H 3-

-S O 2 CH3

(50%) [151

REACCIONES Los heterociclos de cuatro miembros sufren muchas de las transformaciones características de sus homólogos inferiores (cap ítu lo 1 ), pero por lo general p re sentan menor grado de reactividad debido a,que hay menor tensión en el anillo. Por consiguiente, las reacciones características de estos sistemas son principalm ente rupturas del anillo. De nuevo se hace la aclaración de que no se hablará de procesos que no sean característicos de los anillos de cuatro miembros.

100

Anillos heterocíclicos de cuatro m iembros

Apertura electrofílica de anillos

Por lo general, los oxetanos, azetidinas y tietanos suelen ser especialmente susceptibles a! ataque de reactivos electrofílicos, y los anillos se rompen con fa ci lidad. Las reacciones no catalizadas, en contraste, se efectúan con mucha le ntitud . La dirección de ruptura del anillo de oxetanos asimétricamente sustituidos, no siempre se puede predecir ya que el proceso no es estrictamente 1 ; las pruebas indican que existe un mecanismo de “ empuje y ja ló n " (ver página 40), en el cual no siempre se generan iones carbonio totalm ente desarrollados. De manera similar a epóxidos análogos (ver página 46), el 2-m etil-oxetano [1 6 ] parece reaccionar con clo ruro de hidrógeno o clo ruro de acetilo vía un ion oxo nio interm ediario

2 H CI

(Ref. 48)

CICHiCHjCHjNHj-HCI

-N H CH3CH2OH

CH3CH,0 (CH,) 30 H (58%) 'Cl

Ch C H C I3 , -

(Ref. 49)

CICH2CH2CH2SCI

70X

'C l

(Ref. 50)

(30%)

que es atacado posteriorm ente en el carbono a con m enor im pedim ento, m ien tras que el 2-feniloxetano [17 ] da únicamente productos resultantes de la genera ción de un ion carbonio bencílico. En contraste, la reacción Friedel-Crafts de [1 6 ] y [1 7 ] con benceno en presencia de cloruro de alum inio da exclusivamente

•CH, HCI

---O

6

> CH3CHCH2CH2CI + CH3CHCH2CH2OR

C H 3C O C ! C íH t . 0- S X

[16]

OR R= H

Cl (94 % )

(6%)

(Ref. 51)

R = C 0 C H 3 (63% )

(37% )

(Ref. 52)

y C (,H s

Q H 5CH CH 2CH 2O R

__O [1 7 ]

C H 3C O C I C sH 6 , 5°C

(Ref. 51)

Cl

R = H (35% ) ;

R = C 0 C H 3 (7 S % )

52/

101

Reacciones

los 3-aril-1-propanoles correspondientes.

Es evidente que en estos últim os ejem

plos es necesario que existan interm ediarlos catiónicos, ya que los tipos de apertura de anillo favorecen al ion carbonio más estable.

A lC b

QHs

C6H5CHCH2CH2OH

(Ref. 53)

R R= CH 3.Q H s

(50-70% )

Aunque com o era de esperarse, las j3-lactonas se hidrolizan con rapidez a /3-hidroxiácidos en medios acuosos, o el mecanismo de esta hidratación varía según el pH empleado. Por ejemplo, en ácido fue rte los heterociclos de este tip o se rompen mediante la heterólisis bim olecular de oxígeno acílico (A^(^2) (para ásteres y 7 -lactonas), mientras que en solución neutra o levemente ácida se p ro d u ce una heterólisis bim olecular de oxígeno a lq u il ico (fi^¿ 2).® ‘* Los distintos tip o s de ruptura se hacen aparentes al emplear o al someter (3-lactonas 3-sustituid as con actividad óptica a hidrólisis.^* Como ilustra la siguiente ecuación, ciertas /3-lactonas se convierten exotérm icam ente a ácidos acrílicos sustituidos con ácidos sulfúrico concentrado o triflu o ru ro de boro.

(Ref. 55)

CH,

CH 3. CH 3'

CH, CH,

:C = C H C 0 0 H

(Ref. 57)

(60% )

Como era de esperarse según la explicación anterior, los alcoholes reaccionan con |3-lactonas en condiciones neutras (m uy lentamente) o débilm ente ácidas

102

Anillos heterooíclicos

cuatro miembros

(con rapidez), mediante ruptura de anillo por el oxígeno a lqu il ico para dar ácidos /3-alcoxipropiónicos y sus ésteres, ásteres hidracrílicos y poliésteres.®* El fenol y la j3-prop¡olactona reaccionan con le ntitud a temperatura ambiente para dar ácido j3-fenoxiprop¡ónico. No obstante, en presencia de cantidades catalíticas de ácido sulfúrico se produce un cam bio notable en la reacción; se aíslael hidroacrila to de fen ilo , que se produce por fisión del oxígeno acpílico.*® Esta aparente paradoja se debe a que la basicidad del fenol es mucho menor que la del metanol.

C iH sO H ^ 1 0 0 ” C,

6

QH5OCH2CH2COOH

horas

(l'* - 8 % )

(fíef. 59)

V trazas de H j S o T ^ SÓ °C , 2 0 minutos

HO CH

2

C H 2C O O Q H

5

(39.8% )

Como resultado, la concentración de ácido refleja en metanol el ataque no catali zado de disolvente sobre el éster con anillo de cuatro miembros, mientras que en fenol revela el mecanismo lim itante catalizado con ácido, com o se puede observar en soluciones fuertem ente ácidas en agua o metanol.®® Por ú ltim o , la hidrólisis catalizada con ácido de ^-lactamas parece ser más lenta que la hidrólisis alcalina (ver página 105), y por este m otivo se le ha puesto m uy poca atención. Los heterociclos de este tip o , aunque tienen reactividad m uy in fe rio r a la de las jS-lactonas, tienen reactividad mucho m ayor que las amidas normales, con excepción de las j3-lactam as altamente sustituidas, que son especial mente estables a la hidrólisis ácida. Apertura nucleofílica de anillos Los heterociclos de cuatro miembros reaccionan con nucleófilos a velocidad notablemente lenta en comparación con los anillos de tres miembros. Por ejemplo, el oxetano se rompe en presencia de ion h idró xido con una le ntitud 10 ^ veces menor que el ó xid o de etileno;®* con otros aniones las reacciones deben efettuarse

10% N iO H 1 B 0 “C, 4 horas

0 (CH2) 30 H (Ref. 48) (2 8 % )

Reacciones

103

+

X ---I 5 -0-->

CH3NH2

CH 3NH(CH 2)30 H

tubo sellado

(Ref. 62)

(45%)

Q H 5CH2SH

+

10% NaOH reflujo,

6

Q H sCH2S(CH2)30H

(Ref. 63)

horas

(63%) durante lapsos largos y a temperaturas elevadas para lograr rendimientos m odera dos. A diferencia de sus homólogos de m enor tamaño, las azetidinas y los tietanos son bastante resistentes a la acción de bases y nucleóflíos, propiedad que se refleja en los métodos de síntesis empleados en su preparación (ver explicación anterio r). Además, diversos tietanos funcionalizados se han tratado con reactivos nu cle o fílicos sin evidencia de ruptura del anillo. HO

NaBHí

S

H2N N H C O N H 2

H2N N H C

0

>

(Ref. 64)

N ^

(Ref. 65)

Cuando se hacen reaccionar anillos de cuatro miembros, el átom o de carbono con menor im pedim ento es atacado por el nucleófilo, y predomina uno de los productos. .Q H , (1) C H jM g B r, éter

(2) HjO

C6H5CHCH2CH2CH3

i Ref. la)

OH

CH3s

-CH 3

(I) LÍAIH4 , reflujo, 2 6 horas

(2) H2O

CH3CHCHCH3 HO

CH3

(58%)

(Ref 66)

La reacción de j3-lactonas con reactivos nucleofílicos (incluyendo la hidrólisis alcalina) se efectúa en general por el mecanismo de heterólisis de oxígeno a lqu ílico bim olecular para dar una sal de propionato/3 sustituido. En los siguientes ejem plos se ilustra este fenómeno. N o obstante, estas reacciones a menudo se com plican

A nillos heteroci'clicos de cuatro miembros

104

porque el heterociclo reacciona con el disolvente, la /3-lactona se polim eriza o se produce una poliadición por ataque nucleof ílico de los aniones carboxilato recién generados sobre la |3-lactona que aún no ha reaccionado. (QHs)2.

P

C^Hs (1)

20 % N a O H

"~95%C¡HÔh72?C

>

C^Hs—C —CO O H

(2) HCI

{Ref. 67)

CH2OH (57%)

CHjNOa.lSX

+ (CH3hS

(2 ) HCI

^ S —CHjCHiCOOH ^

Cl® (Ref. 6 8 )

(75- 78% )

9

II

9

II

+ CH 3 CCH 2 COC 2 H5

(I) NaOCjHs, CjHsOH, 25 "C

(2) HjO»

c h j Cc h :

.C 0 0 C2H5 'C H 2CH2C0 0 H

(35% )

{Ref. 69)

(1) NaCI, H2O (2 ) H3O®

-O

CICH2CH2COOH

{Ref. 70)

(34% )

En contraste, la reacción de |3-lactonas con amoniaco o aminas no produce polím eros ni oligómeros en cantidaoes significativas. En casos de este tip o , la ruptura se produce en ambas posiciones posibles y las proporciones relativas de los productos dependen, por orden de im portancia, de la naturaleza de la amina empleada, del medio de reacción y del orden de adición de los reaccionantes. A ún no se interpretan estos resultados de manera apropiada, pero se han desarro-

H0 (CH2)2C0 N +

V

'N —H ; n ( c h 2)2C0 0 h

liado algunas reglas empíricas. Por ejemplo, aunque la form a en que se romperá el a n illo no puede relacionarse con el grado de basicidad de la amina, se sabe que

Ejercicios

105

empleando agua como disolvente la form ación de hidracrilam ida se favorece, mientras que en a ce to n itrillo o alcohol ter-bu ti'lico los principales productos son aminoácidos. Adema's, cuando se añade la amina y la (3-lactona el principal p ro ducto es el aminoácido, mientras que cuando se efectúa la adición en sentido inverso, se observa la form ación de la amida. La hidrólisis alcalina de /3-lactamas es de gran aplicabilidad y por lo general se obtienen /3-aminoácidos en rendim ientos elevados. La cinética de estas reac ciones varía mucho según la naturaleza y núm ero de sustituyentes en el a n illo . En la tabla 3-2 se incluyó la N -itietilacetam ida paia fa cilita r la comparación con un sistema libre de tensiones. Tabla 3-2 ■ Constantes cinéticas aparentes de segundo orden para la hidrólisis de (3-lactamas

(NaOh 0.5 N en etanol de 850 /o, 5 0 “ C) Sustituyentes

10 '^ l<2 (litro rnol'^ segundo"^)

Ninguno 1-bencil 1-bencil-4 fenil 1-bencil- 3 ,3 ,-dimetil-4 -fenil IM-metilacetamida

13,0 1.7

1.0 0.04 0.03

Ejercicios 1. Prediga el principal producto de las siguientes reacciones:

NaNOj -N H

(Ref. 73)

CH3COOH

HCIO4 --->

b)

(Ref. 74)

CH3OH

[Ref. 75)

d)

Q H 5CH2CN

-f

(1)

CaHsLi, éter

(2)

acidificación

{Ref. 76)

A nillos heteroci'cllcos de,cuatro miembros

106

50“C

e)

V B r

O jN

(Ref.

tubo sellado

-NH

Ejercicios

107 H

77)

CH3

ácido

1N111C H 3

b)

polifosfórico

t - S 02

(Ref. 78)

C6H5CCH2OCH 3

í)

LiBr acetona

CH2CI2

+ SO 2

"C H ,

h)

(Ref.

? / (2) hv, C H jC lj

V

84)

{Ref. 30)

C , 3H,sNO

CftHsC-^C— N

íêf.

79)

-

N \ NHSO2QH5 ■. -SO2

n

i)

Q H sC Q H ; +

(Ref. 80)

B días

(Ref.

C H 2= C = C H 2

piperidina

k)

CeHsN— C C H = C H --/

NO,

—

(Ref. 86)

81)

Cl H

(Ref 82)

2 5 ” C, 2 4 horas

CH(C0 0 CH 3)2

'S s ^ C H 3 T -C H 3 -H "COOCH3

CH3OH

CH30 0 C - ^ S v / C H 3

O I)

CHjONa

T

CfcHsNH

^

(Ref. 83)

lO O X ,

3 horas

(Ref.

P -C H a

/H

ü

H

87)

COOCH3

2 . Sugiera un mocanismo razonable para caá a una de las siguientes transform a ciones:

+ Q H sN = C = 0

II a)

C s H jC Q H s

+

CH3- _

CH 20

OH

hv

'C H 3

C H 't

CH 3. +

CiHi reflujo, 12 horas

f

.C^Hs CH

■QHs

(Ref. 8 8 ) CjHs

(Ref. 74)

:

55/209

108

A nillos heterooi'clicos de.cuatro miembros

Referencias y Notas 1) a) Oxetano: S. Searles, Jr., en A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heteroclyclic Compounds, V o l. 19, Parte 11, Interscience, Nueva Y o rk , 1964, C apítu lo 9;j&)Tioetanos: Y. Etienne, R. Soulas, y H. Lum broso, en A . Weissberger (ed.),

¡bid.. C apítulo 5; M. Sander, Chem. Rev., 66 , 341 (1966). 2) R. M. Dodson y G. KIose, Chem, Ind. [Londres] (1963). 3) a) G. Forsberg, Acta Chem. Scand., 8 , 135 (1954); b) W. P. Evans, Z. Physik. Chem., 7 ,3 3 7 (1891). 4) H. Freundlich y H. Kroepelin, ibid., 1 2 2 ,3 9 (1926). 5) a) S. Searles, Jr., K. A. Pollart, y F. Block, J. Am. Chem. Soc., 79, 952 (1957); 6 ) D. C, D ittm e r, W. R. H ertier, y H. W inicov, ¡bid., 79, 4431 (1957). 6 ) C. R. Noller, Org. Syn., Coll V o l. 3, 835 (1955). 7) Este ú ltim o tip o de sustitución favorece la siguiente reacción de fragmen tación: X H jO H r CC T

OH®

R jCQ

pi

------- >

R^C^CHi-f-CHiO +Br®

S. Searles, Jr., y M, J. G ortatow ski, J. Am. Chem. Soc., 7 5 ,3 0 3 0 (1953); S. Sear les, Jr., R. G. Nickerson, y W. K. Witsuepe, J. Org. Chem., 2 4 ,1 8 3 9 (1959). (1959).

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56/:

Referencias y notas

109

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Am. Chem.

Soc., 75, 3 2 9 2 (1 9 5 3 ). 25) J. C. Sheehan y K. R. Henery-Logan,/6/c/., 81, 3098 (1959). 26) S. Searles, Jr,, y R. E. W ann, Chem. Ind. (Londres), 2097 (1964). 27) J. C. Sheehan y A. K . Bese, J. Am . Chem. Soc., 73, 1761 (1951); 7 2 5158 (1950). 28) a) B. G. Chatterjee, V . V . Rao, and B. N. G. Mazumdar, J. Org. Chem., 30,4101 (1965); 6 ) ver tam bién A . K. Bose, B. N. G, Mazumdar, y B. G. Chatterjee, J. Am. Chem. Soc., 82, 2382 (1960). 29) A. K. Bose, M. S. Manhas, y R. M. Ramer, Tetrahedron, 21, 449 (1965). 30) E. J. Corey y A, M. F é lix, J. Am. Chem. Soc., 8 7 ,2 5 1 8 (1965). 31) D. R. A rn o id , R. L. Hinm an, y A . H. G lick, Tetrahedron Letters, No. 2 2 , 1425 (1964) y las principales referencias a llí citadas. 32) H. J. Hagemeyer, Jr. Ind. Eng. Chem., 41, 765 (1949). 33) H. S taudinger, 4 /7/7. Chem., 356, 51 (1907).. 34) J. C. Sheehan y J. J. Ryan, J. Am. Chem. Soc., 7 3 ,1 2 0 4 (1951). 35) H. U lrich, Chem. Rev., 65, 369 (1965). 36) a) R. Graf, Chem Ber., 89, 1071 (1956); 6 ) R. G x s lA n n . Chem., 66 1, 111 (1963); c) H. Joffm ann y H. J. Diehr, Tetrahedron Letters, No. 27, 1875 (1963). 37) E. J, M oriconi y P, H. Mazzochi, J. Org. Chem., 31, 1372 (1966). 38) E. J. M oriconi y J. F. K e lly, J. Am. Chem. Soc., 88 , 3657 (1966). 39) M. Perelman y S. A. Mizsak, ibid., 84, 4988 (1962). 40) a) G. O ptiz y J, Koch, Angew, Chem., 75, 167 (19 63 ); b) S. H üning, ibid., 71, 312 (1959); D. Clemens y W. Emmons, J. Org. Chem., 26, 767 (19 61 ); G. Berchtoid, ibid., 26 , 3043 (1961); S. Hüning, H. Hubner, y E. Benzing, Chem. Ber., 95, 926 (1962), 41) I. J. B oro w itz,7. Am. Chem. Soc., 86 , 1146 (1964). 42) L. A. Paquette, J. Org. Chem., 30, 629 (1964). 43) W. E. Truce y J. R. N orell, J. Am. Chem. Soc., 85, 3231 (1963). 44) R, H, Hasek, P. G. G o tt, R. H. Meen, y J. C. M artin, J. Org. Chem., 28 , 2496 (1963). 45) G. Stork y I. J. B o ro w itz, J. Am. Chem. Soc., 84, 313 (1962); G. O p itz y H. M o \^ h , Angew, Chem., 74, 77 (1962). 46) W. E. Truce J, R. N o rell, J. E. Richm an, y J. P. Waish, Tetrahedron

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110

Son,

A nillos heteroofclicos dé cuatro m iembros

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57

Referencias y notas

111

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88) J. C. Sheehan y G. D. Daves, Jr.,

Org. Chem., 30, 3247 (1965).

58/209

4 Furano, pirrol y tiofeno

Los sistemas de anillos m onoheteroatóm icos insaturados de cinco miembros, furano [1 ], p irro l [2 ] y tiofeno [3 ], contienen un com ponente cis-dienoide en su estruc tura, pero no suelen presentar reactividades características de moléculas análogas

(3 O ''

[I]

H [2]

[3]

tales com o el ciclopentadieno. En vez de ello, las reacciones de estos,heterociclos (ver más adelante), sugieren que todos ellos están dotados de un carácter arom ático considerable aunque existe una gran variedad en sus propiedades químicas.* Desde el pu nto de vista del orb ital molecular, estas rnoléculas pueden descri birse como formadas por pentágonos planares con átomos de carbono de h ib rid a ción s p ^ . Cada uno de los cuatro átomos de carbono tiene un electrón en el o rb ita l y el heteroátom o tiene dos electrones p. Estos orbitales p se superponen p r o duciéndose nubes-TT por encima y por debajo del anillo (como en el ejemplo del p irro l [4 ]; como las nubes-tt contienen 6 electrones, existe una capa estable y ce rrada de electrones (el "se xte to a ro m ático ") que da estabilidad al anillo. 113

-

Furano, pirrol V tio fen o

Otra descripción desde el punto de vista del enlace-valencia considera a estas moléculas com o híbridos de resonancia de diversas estructuras. Esta descripción explica gráficamente el resultado de la deslocalización del par de electrones no com partidos del heteroátomo, es decir, el grado de carga negativa que tienen los carbo-

nos del anillo. La estructura [5 ] es la que contribuye más porque en ella no existe separación de carga; de las estructuras resonantes restantes, la [ 6 ] y la [7 ] quizá predominen más que la [ 8 ] y la [9 ] debido a la menor separación de carga entre

H

H ;e

, [S]

[6]

.

®

®

©

[7 ]

[8]

[9]

ellas y porque el crom óforo está conjugado (en contraposición con la conjugación cruzada en las dos últimas fórm ulas). Es de considerable im portancia el hecho de que, aunque es posible escribir dos estructuras resonantes para el benceno,sólo existe una estructura de enlace-valencia sin separación de carga para el furano, ti Oten o y p irrol. Esta lim itació n se refleja en los calores de com bustión experi mentales y calculados, lo que demuestra que las energías de estabilización de los heterociclos corresponden aproximadamente a la m itad de la del benceno; ver tabla 4-1. Además, como las electronegatividades de los heteroátomos son del orden siguiente: oxigeno > nitrógeno > azufre, las estructuras de resonancia [b j, -[9 1 son de menor importancia en el caso de furano, en relación al p irro l y al tio fe n o (el oxígeno se resiste más a ceder su par de electrones), y por consiguiente el furano es el menos "a ro m á tico " de los tres heterociclos. Se tienen otras pruebas en favor de la estructuras deslocalizadas, por m edicio nes de la lo ng itud de enlace (la longitud de los enlaces heterocíclicoses interm edia

59/:

115

Furano, pirrol y tio fen o

Tabla 4-1 Calores de combustión y energías de estabilización de heterociclos de cinco nniennbros^ A h , kal/mole Compuesto

Experimenta!

Benceno Furano Pirrol Tiofeno

789 507 578 6 12

Calculado

E.E.

827 523 594 623

37.9 16 16 11

entre los enlaces usuales simples y dobles), espectros de microondas y ultravioleta, y momentos dipolares. En estos últim os estudios, mediante la comparación de los momentos dipolares de los heterociclos con los de compuestos de referencia a p ro piados con vectores dipolo conocidos (los extrem os de las flechas apuntan hacia el extrem o negativo del d ip o lo ), se sabrá que existe deslocalización del par de elec trones del anillo, por lo cual hay aportaciones significativas de las estructuras polares de resonancia.

O

O H

I.7D

I.57D

S 0.S2D

'N '' H

0.7D

I.80D

I.87D

Por consiguiente, la arom aticidad de estos heterociclos depende de los dos electrones que el heteroátom o aporta al sistema-TT. En el caso del pirrpleste re q u i sito impide que el átom o de nitrógeno tenga el par de electrones comúnm ente asociados con aminas orgánicas, y por ta n to el p irro l, sólo puede form ar una sal a expensas de su carácter arom ático. Por ta n to el pirro! es una base m uy débil ( p K g = 0.4), que en realidad se protona de preferencia en un átom o de carbono del a n illo en ácido fuerte^ y que se polim eriza en estas condiciones probablemente por a ta que de una molécula de p irro l no protonada sobre su ácido conjugado.'* Los furanos reaccionan violentam ente con ácidos fuertes, pero la hidrólisis cuidadosa en ácidos m ineralesdiluidos puede producir compuestos 1,4-dicarbon ílicos con buenos rendimientos. La presencia de sustituyentes sustractoresde electro-

116

Fu rano, pirrol y tio fen o

H H

+ H®

± = ?

V

/

H

h

+ //

(Ref. 5)

\

le

1«

H

H

{principat)

nes en el núcleo del furano, dism inuye la basicidad del heterociclo y lo hace más estable frente a ácidos inorgánicos.

H H jO , C H jC O O H

H—7----- ¡y

H2O

(H 2 S O ,),z (

H—0 „ O I"

H

C H 3 C O C H 2 C H JC O C H 3

(fíe f.

6)

(86-90% )

El tio fe n o , aunque carece prácticamente de propiedades básicas, si' reacciona con el reactivo de Meerwein [1 0 ] produciendo una sal estable de s-m etiltiofeno.^ Por tan to , parece que el par de electrones "adicionales” de azufre no com partidos puede coordinarse en ciertos casos sin que el anillo se destruya. A! intentar oxidar

„

^

+ (CH3)30®BF4® [10]

(I) CH2CI2 >

(2) NaPFs, H jO

pe e

1

CH3

(Ref. 7 )

al tio fe n o se produce [1 1 ], que probablem ente procede por una reacción de DielsA lder del su lfó xid o de tio fe n o interm ediario sobre la sulfona de tio fe n o . Se ha logrado sintetizar 1,1-d ió x id o de tio fe n o [1 2 ] en seis pasos a partir de sulfona de b u t a d i e n o , p e r o sólo es estable en solución diluida. Tiene gran reacti vidad y puede actuar com o dieno o d ie n ó filo en la reacción de Diels-Alder. A continuación se dan varios ejemplos. A sí, las reacciones de [1 2 ] son características de un compuesto insaturado, no de una especie aromática. También se ha obteni-

^

117


(Refs. 8, 9)

{Ref. 10b) 02 (34% )

(Ref. 10c) COOC2H5

(50% )

^ ^ C O O C ,H s ^ C O O C jH s

-SOa ------- > ^ W ^ C O O C jH s (18%)

(Ref. 10c)

do 1-óxido de tio fe n o en solución, pero su estabilidad es in fe rio r a la de [1 2 ], y se dim eriza espontáneamente mediante una reacción similar característica de los dienos.

METODOS DE SINTESIS El fu rano [1 ] se puede obtener económicamente de su derivado 2-aldehi'do, el fu rfu ra l, que a su vez se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscaras de avena o de otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosa, com o mazorcas de maíz*^ y paja. A l hacer pasar el aldehido en fase vapor sobre catalizadores com o el níquel (2 8 0 °C)'"* o cal ( 3 5 0 ° se obtienen altos rendimientos de furano. O tra alternativa es convertir el fu rfu ra l en ácido fu ro ic o mediante la reacción de Cannizzaro,*® o de preferencia mediante oxidación atmos-

Fursno,, pirrol y tiofeno

lia CHO

CHO

1

c==o

C —O H

H— C — O H

^1

CHO

I

1

II

12% HCI

I

C—H

H ® H O -~ C — H

H— C — H

I

H _ C —OH

H— C —O H

CH Ô H

CH2OH

I

H - . - C - ^ H ^ h®

I

CH20 H

Hv / \ CH 2 c = o " H* ^ 9 /

S \/O H

H** O"

CHO

CHO

( ~ I 00%)

H

férica en presencia de sales cuprpsas y de plata en medio alcalino;*® a continuación puede efectuarse una descarboxilación térmica del ácido a fu ra n o .*’

(1) N a O H

2 ^ ^ „ > - C H O + O, (2) H3O® 200“C

' (fíefs. 16, 17)

COOH '-O"

(86t 90%)

(72- 78%)

El p irro l [2 ] se prepara comercialmente mediante destilación fraccionada de alquitrán de liu lla y aceite de liueso, o liaciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobre un catalizador de alúmina a 400°C . En el segundo proceso se puede sustituir elamoniaco por una amina prim aria, y en este caso se obtiene un p irro l 1 -sustituido. RNH2, HjO ■ ------------- > A I 2 O 3 , 400°C

O tro m étodo mejor para obtener pirróles a partir de furanos emplea los interm e diarios 2,5-dialcoxitetrahidrofuranos (ver página 143). El p irro l tam bién se puede obtener en el laboratorio en form a conveniente calentando mu cato de amonio;** a temperaturas elevadas, la sal de am onio se disocia dando ácido libre, que sufre deshidratación, descarboxilación y por ú ltim o ciclización con el amoniaco. La síntesis comercial de tio fe n o [3] se efectúa mediante ciclización de butano.

61/209

119


OH

NH/

H

_ (37-40%)

(Ref. 18)

CH2COO®Na®

I

CH2COO®Na®

+ P7S3

{Ref. 20a) (25-30%)

butadieno o butenos con azufre; los constituyentes se someten a unprecalentam iento a 600° C y se hacen pasar con rapidez a través de un tu b o de reacción (el tiem po de contacto es de 1 segundo aproximadam ente); los gases de salida se enfri'an con rápldez. Los materiales que quedan sin reaccionar se someten a recircula ción, y el tiofe no redestilado tiene una pureza del 99%/® A escala de laboratorio, el tio fe n o se prepara calentando una mezcla de succinato de sodio y trisu lfu ro de fósforo.^® En este método se aprovecha la condición de que la posición de lossustituye ntes en el heterociclo se puede con tro la r mediante la elección adecuada del ácido succínico sustituido. Síntesis de Paal-Knorr^^ El procedim iento general por medio del cual se calienta un compuesto 1,4-dicarbonílico enolizable con un agente deshidratante, (H 2 SO 4 , P2 O 5 , Z n C lj, e tc ), o bien, con amoniaco o una amina prim aria, o con un sulfuro inorgánico, recibe

O . H®

11^

Q

Lj

i

ácido polifosfórico

T ^6^5 ---------1 4 0 -1 5 0 “ C

C5H5

QHs (6 2% )

120


C h Ô H

/C H j C H 2 —C = 0

(NH^jaCOj

CH2—C= 0

lOO-MS-C

^C H 3

C H 3^'

O ^C H .

3^C H 3

(Ref. 24)

H o ) ^ CoH

H (81-86%)

Q H s- C o

CéHs

aC H ihC O O CH j

PjSs

C6H5-C^C(CH2)2C00CH3

o

'S -

~(CH2)2C0 0 CH3

(50%)

(Ref. 25)

el nom bre de síntesis de Paal-Knorr. Como existe gran cantidad de compuestos dicarbonílicos de este tip o , la reacción puede aplicarse en muchos casos. El me canismo de este grupo de reacciones se ha estudiado poco, pero a continuación se sugieren las rutas probables. La fuerza m o triz en todos; estos procesos se debe a la estabilización que se logra al formarse el heterociclo aromático.

Síntesis de fu rano de Feist-Benary y síntesis de pirróles de Hantzsch

27

La reacción de una a-halocetona o aldehido conun|3-ceto éster (o /3-dicetona) en presencia de una base tal como h idró xido de sodio o piridina, conduce a la fo r mación de furanos. Cuando una base nitrogenada com o el amoniaco o una amina prim aria participa en la reacción, la reacción con el cetoéster precede a la condensa ción con el componente halocarbonílico, produciéndose predom inantem ente p irro l. Es probable que la primera reacción se efectúe mediante una 0-alquilación inicial, seguida por un cierre del anillo C 3—C4 . Cuando se pueden form ar enaminas como intermediarias se producen pirróles en cuyo caso se sigue la ruta usual de C-alquilación de enaminas seguida por ciclización N - C 2 .


121

C O O C 2 H5

CH3

1

+

0=0

CH t

bencsno

'

:h 3 CHj

C H j-

25°C

/

(fíef. 28)

\\

Cl

C0 0 C2H5

C0 0 C2H5

CH,

NH,

C H 2 —Cl

CH

c=o I

CH 3

CH3

NH2

CH3 EtO O C (fíef. 27)

CH3

''N H

Síntesis He pirróles de Knorr^®

‘

La condénsación de una a-am inocetona o un Oí-amino-|3-cetoéster con una cetona o cetoéster en presencia de reactivos com o ácido acético {con frecuencia) o álcalis (con nnenor frecuencia), produce pirróles con buenos rendimientos. La reacción de Knorr constituye el m étodo para sintetizar pirróles de tip o más general aplicable en la m ayoría de los casos. Las a-aminocetonas se suelen preparar por

NaNO ,

C H 3 C O C H 2 C O O C 2 H5

-----------------> C H jC O O H

C H 3 C O C C O O C 2 H5 II NOH

----- /C O O C 2 H 5

CH3 COCH2 COOC2 H5

CH3COCHCOOC2H5-------------------y C H jC O O H

NHj

---------- ------ ^

¡

\

J i

, ,

\

H sC 2 0 0 C ^ N - ^ C H 3 H (57-64%)

CH 3

c h 3< := o I C H 3^ C = N

0

H

+

/C H

[fíef. 30)

3

^ c o —c h I COCH3

zn ------------- >• C H3COOH

C H 3.

/C H

3

{Réf. 31) c

;

5

í

- c .

H í 40-44%)

621/209

122


CH:

CH3

CH3C =0 C H ^ N H j- H C I

i

30% NaOH

(Ref. 32)

, 0 ^

'^ C H j

CH3

N -^

H (30%)

nitrosación de j3-cetoésteres o /3-dicetonas para dar la oxima correspondiente, la cual posteriorm ente se reduce con zinc en ácido acético. Por lo general el anillo se cierra de nnanera más conveniente preparando y condensando la a-aminocetona en la misma operación;^^ las condiciones de reducción no afectan al correactivo. Se han efectuado muchas variaciones de esta reacción; la lim itación prim aria reside en la propensión de la a-aminocetona a dim erizarse.^ cuando la cetona o el cetoéster no tienen suficiente reactividad para condensarse con rapidez. Los detalles del mecanismo de la síntesis de K no rr no han sido investigados, pero es probable que se siga la siguiente secuencia:

CH3— C

H5C20 0 C / ‘" ^ \ N ; H,

CH2— COOC2H5

^ ^

=0 "CH 3

CH L ^^^C H C O O C ,H 5 :h 3C -n ---- ^^ HsCiOOC-V»; HsCiOOC-o^ H \\J1. Ji ------H 5C2O O C /

'^C H 3

h

\\ Ny

CH 3v. ___/CC ___^C O O Q H ; :h 3 HsQ O O á C - ^ N\ ^ C H

j

H

En el segundo ejemplo citado arriba, se form a el interm ediario [1 3 ] y la desacilación produce el p irro l probablem ente com o sigue;

CH3.

xCHj

C H ,^ N ^ C H 3

63/209


123

Síntesis de íiofenos de Himberg^® La reacción de a-dicetonas, a-haloésteres y ásteres oxálicos con tiod ia cetato de d ie tiio [14 ] en condiciones de Claisen (por lo general alcóxido de sodio en a l cohol) produce derivados del tio fe n o con buenos rendim ientos y de tip o bastante g e n e r a l . P o r lo común, la reacción se efectúa diluyendo la mezcla alcohólica alcalina con agua, sometiendo brevemente la solución a reflu jo y aislando el ácido

o o CH3OH

QH5C—CQHj + H5C2OOCCH2SCH2COOC2HS

(2)

[14]

HiO.Zl

(3) HCI

QH

-Q H s

(ffef. 3 6 }

HOO

(74%) COOC2H5

I

'

C H a O x ------- /O C H 3

(I) NaOCHs, CH3OH

+ [14]

--------- ------ ---------- \

COOC2H5

P) (CH3hS04 (3) H®

H O O C -/

3 — COOH

[Ref. 3 7 )

(59%)

O O II II C6H5C-CQH5 +

CH2COOC2H5

s ®CH

koc (CH3)3

HsC20-C^CH2

f° 9

---------------- ^ > (C H 3)3C 0 H

C ,H s C - C - C H

¿

XO O C 2H5

>\\S

COOC2H5

-OCaHs® -COOC2H5

O ^ 6^ 5— C — C— C5H5 H5C2OOC—

/ C H 2 — COO®K®

^H20 ^

( Ref.

39)

124

Fu rano , pirrol y tio fen o

d ica rb o xílico libre que se form a. Este m étodo esdeespecial interés porque los áci dos dicarb oxílico s de tio fe n o se descarboxilan con facilidad (mediante pirólisis) para dar los tiofenos 3,4-disustituidos. Además, variando el com ponente de éster de azufre a análogos de oxígeno, selenio y nitrógeno, se pueden preparar los heterocielos correspondientes.®® De la literatura parece deducirse que los diésteres son productos prim arios en la reacción de Hinsberg,“ ‘’ pero en la actualidad se sabe que se producen m o léculas m itad éster y m itad ácido, debido a un proceso con mecanismo análogo a la condensación de Stobbe.^® Empleo de ásteres acetilendicarboxílicos La reacción de ésteres acetilendicarboxílicos con gran diversidad de nucleófilos produce derivados de furano, p irro l y tio fe n o . El mecanismo de las adiciones probablem ente es una adición de Michael seguida por ciclización, como se ve a continuación: I

COOCH3

C5H5— C

I

C H j— N H i-H C I

-I-

c

NaOCOCHj

c

CH3OH

I COOCH3 1 ,?

a OH

^ \C O 0 0CC H C6rHN 5— C ^ / CO~ C H3

H

—

COOCH3

M n^C O O C H 3

1/

H

^

//C CO C OCH3

CsH sx

-COOCH3

(Ref. 40)

N" H (80%) Se han logrado aislar algunos h id ro x ih id ro heterociclos que se han "a ro m a tiza d o " en form a in d e p e n d ie n te .E s te ú ltim o paso recuerda el mecanismo de la síntesis de pirróles de Knorr (ver página 121). O

II

CéHs—C

CHOH

COOCH3

I

C C

I

COOCH3

K2CO3 > '■“ 7 “

^

64/21

125

Reacciones

9^

/C O O C H 3

CfiHsK

H ^ j^ ^ _ C O O C H 3

/C O O G H 3

_ ,^ ^ ^ C 0 0 C H 3

(44%)

(95%)

REACCIONES Sustituciones electrofíllcas El furano, el pirrol y el tio fe n o muestran gran reactividad ante ios agentes electrofíllcos comunes; de hecho, su reactividad recuerda considerablemente a la de los derivados bencénicos más reactivos, los fenoles y las anilinas. Este aum en to de susceptibilidad al ataque e le c tro fílic o se debe a la distribu ción asimétrica de carga en dichos heterociclos, debido a la cual los átomos de carbono del anillo t ie nen más carga negativa que en el benceno (ver página 114). De los tres sistemas, el furano es ligeramente más reactivo que el p irro l, y el tio fe n o es el menos reactivo; la siguiente reacción com petitiva ilustra lo an terio r en cierta fo rm a :

(1) CH3C00 QN02®

TO

(2 )

piridina

^

o (51%)

{Ref. 4 1 )

Con relación a esto, se conoce con cierta precisión la mayor reactividad de las posiciones 2 y 3 del tio fe n o con respecto a cualquier posición del benceno. La relación de las velocidades de protodesililación (ejemplificada para el isómero 2 , a continuación) para los derivados sustituidos en 2 y 3 del tio fe n o (/caZ/fs) es 43.5. En comparación con el benceno, los factores parciales cinéticos se tra n s fo r man en 5000 y 115 para las posiciones 2- y 3- respectivamente.^^ El tio fe n o es mucho más estable a los ácidos que el furano o el p irro !; esto perm ite que las condiciones para la sustitución electrofi'lica del tio fe n o sean más amplias, mientras que para los otros dos heterociclos es necesario evitar m edios fuertem ente ácidos, que favorecerían la polim erización.

(H2SO4) S¡(CH3)3

CH3COOH,

50 'C

+ H2O -H ®

+

(C H 3)3S¡0 H

{Ref. 42)

Fu rano , pirrol y tio fen o

126

La sustitución electrofílica de estos compuestos, de preferencia se efectúa en la posición 2 -, porque el estado de transición del ataque en este pu nto tiene menor energía (debido a una m ayor estabilización de resonancia) que en la posi ción 3. Como la velocidad de sustitución en cualquier posición depende de la dife rencia de energía entre el estado basal de los reaccionantes y el estado de transición particular, el proceso que se efectúe mediante el estado de transición más estable se llevará a cabo con mayor rapidez (ver figura 4.1).

H

Oc”

Cv,"

Trayectoria de la reacción Figura 4.1 Diagrama de energía para la sustitución electrofílica de heterociclos insaturados de cinco miembros en las posiciones 2 y 3.

654209

Reacciones

127

La sulfonación del tiofe no se efectúa con rapidez en ácido sulfúrico al 95% a la tem peratura ambiente para dar ácido tio fé n - 2 -sulfónico con rendim iento de 6976% No se pueden emplear condiciones acidas tan fuertes para forano y p irro l, pero con sultanato de 1 -p ro to 1 -p irid in io [ 1 5 ] se pueden obtener los ácidos 2 - suIfónicos respectivos con rendim ientos del 90% Es conveniente observar que el benceno y sus homólogos no se sulfonan con este reactivo, pero que sin embargo tiene suficiente reactividad para efectuar la sustitución del anisol y del tio fe n o

( 86 % La halogenación directa del furano es m uy fuerte, y casi nunca se pueden aislar productos útiles porque el lialogenuro de hidrógeno liberado produce polim eriza ción.'^^ No obstante, en condiciones leves el brom o se adiciona al furano form ando el interm ediario inestable [1 6 ], que se solvoliza con rapidez con el m edio emplea do. El fu rano se form a con d ib ro m u ro de dioxano a 0 °C para dar 2-brom ofurano con buen rendimiento;'^® el mecanismo mediante el cual se produce esta reacción

dicloruro de etileno

S03

c

|0 0 ~ II0 ° C horas

SO,H

8 -1 0

w [15]

(90% )

(fíef. 44)

no se conoce con exactitud. Por com paración, el p irro l también reacciona con fa cilidad con agentes halogenantes, e invariablemente se obtienen pirróles perhalogenados. El tio fe n o reacciona con tal fuerza ante el clo ro y el brom o, que es m uy d ifíc il preparar tiofenos puros m onosustituidos; en general predom ina la conta m inación con derivados polihalogenados. El tio fe n o reacciona m uy lentamente

Br,

O [161

con el yodo pero en presencia de ó xid o de m ercurio en benceno (75%)^° o ácido nítrico acuoso (70%), se obtiene 2 -yo do tiofen o con buenos rendim ientos.^’ Los intentos para efectuar la nitra ció n de [1 ], [2 ] o [3] en condiciones que

128

Furaño, pirrol y tio fen o

norm alm ente se emplean para el benceno y sus derivados, provocan invariable mente la destrucción del heterociclo y la form ación de alquitrán. A diferencia de esto, la nitra ció n puede efectuarse con n itra to de acetilo (es decir, el anhídrido m ix to que se genera al com binar ácido n ítric o fum ante y an hídrido acético) abajas temperaturas. En estas condiciones, a 5°C el p irro l produce principalm ente 2-nitro p irro l (83%) pero también se ha aislado una pequeña cantidad (5-7%) del 3-isóm ero.” De manera sim ilar, a 10° C el tio fe n o produce 2 -n itro tio fe n o (70%) y 3 -n itro tio fe n o (5%).®^ El furano, por otra parte, reacciona en un p rin cip io con este reactivo para dar el com puesto de adición [17];^'* al tratar [17 ] con piridina

C H 3C O ® N O i - lO X

V h C H jC O O - ^ O ^ N O z

{Ref. 54)

[17], (60%)

se elim inan los elementos del ácido acético y se genera el 2 -nitrofurano.^® Una vez más, se observa una diferencia de reactividades; mientras la sustitución electrofílica de p irro l y tio fe n o es directa y paralela a la que se observa en sistemas benzenoides, diversas reacciones de este tip o con el furano se efectúan mediante la fo rm a ción de derivados de 2,5-dihidrofurano. Los intentos por efectuar alquilación del furano mediante el m étodo de Friedel-Crafts no han ten ido éxito porque los catalizadores que se necesitan para la reacción tam bién catalizan la polim erización. Debido a que los furanos con grupos que atraen electrones son más estables ante ataques electrof ílicos, la acilación de [1 ] se puede llevar a cabo con facilidad empleando un ácido de Lewis débil, yaque

+

( C H 3 C 0 ) ,0

^ ^ > _ C 0 C H 3

(75-92%)

(Ref. 56)

los productos son relativamente estables ante dichos ácidos. Se logran mejores re sultados cuando hay un m ín im o de interacción entre el furano sin reaccionar y el catalizador. El 2-acetilpirrol se puede obtener de manera simple calentando p irro l con anhídrido acético en ausencia de catalizador.®^ Debido a la elevada estabili dad del tio fe n o en condiciones ácidas, la acilación de Friedel-Crafts de [3 ] puede

66/;

Reacciones

-1 2 9

SnCl 4

+

CH 3 COCI

QHs

3

- 0 :o c h 3

{Ref. 58)

(7 9 ^ 3 % )

efectuarse con gran variedad de catalizadores, obteniéndose excelentes resultados. En la alquilación Friedel-Grafts de tio fe n o , las posiciones 2- y 3- son atacadas en proporciones que varían de 1 : 1 a 3:1 , dependiendo del reactivo y el catalizador que se empleen.®® Esta mala selectividad se debe a la naturaleza altamente reactiva de los cationes alquilo-electrofflicos que atacan al heterociclo de manera in d iscri minada. A continuación se dan algunos ejemplos de otras sustituciones electrofílicas:

HeCli C H jC O O N a

„

M2O, C2H5OH

O

HgCI

C IH g -< ^ ^ > -H g C I

(Ref. 60)

(33.5%) ÍPOCI3 (C H 3 )2 N C H 0

C H jC O O N a

ñ

_.-|^N(CM3h 01®

Q y c H o

(Ref. 61)

H

(78-79%) CH20

(Ref. 62)

c (4 0 -4 1% )

Cuando las posiciones 2- y 5- de los heterociclos anteriores ya tienen sustituyentes, el ataque ele ctro fílico se efectuará en una o ambas posiciones /3 (átomos de carbono 3 y 4). La posición de entrada del electrófilo en general dependerá de consideraciones electrónicas, es decir, la ruta de reacción favorecida será la que se efectúa mediante el estado de transición de menor energía. Por ejemplo, la nitración de [1 8 ] sólo produce [2 1 ] en virtu d de que el interm ediario [19] tiene una estabilización de resonancia mayor que [ 20 ] , en el cual la carga positiva se encuentra localizada con una proxim idad energéticamente desfavorable al grupo carbonllo del éster. Un fenómeno bastante com ún observado en sustitución electrofílica de algu nos derivados 2,5-disustituidos de furano, p irro ! y tiofe no, es el desplazamiento

Furano, pirro l.y tio fen o

13 0

I (N u

5^

8

<15

ce

u

/

o z

X

I

z

o u

tJ

X

u

o o

u

o w X

z

0 un 1 u

® Z I

o u X

u

w

o

X

z

0 ufO 1 u

u

o o. u

o 2 I

z

o u í u

67/209

131

Reacciones

C H 2CI

CH2O HCI ZnCb, CHCI3,

-C H ,

H3COOC

H3COOC

25 °C

s

(92.6% )

CH3

(Ref. 64]

de un átom o o grupo unido al núcleo por la entrada de un e lectrófilo. Esta susti tu ció n con eliminación de sustituyentes prevalece más qué en las series bencénicas debido a la reactividad relativa mucho m ayor de las posiciones a en los sistemas heterocíclicos debido a la estabilización p o r el heteroátom o de interm ediarios co m o [2 2 ]. Esta estabilización reduce la energía del estado de transición que conduce al ataque en la posición a sustituida, y el efecto resultante es que la velocidad de este proceso se hace com petitiva con la velocidad de sustitución en la posición j3. Un análisis de la orientación o efectos directrices de los sustituyentes en rela-

NO 2

O 2N 3—c o

COOH

O

o h

{secundario) HNO3

y

(Ref. 65)

C O O H "(CH^COhO^ iox

CHj

^N O i

C h ] ^ q > - N 02

'C -

11

(principai)

O [22 ]

/C H 3

/

CH3— í?

N' H

>~CO O H

(2 ) H2O

/C H 3

Br.,

(I) HCN, HCI

CH

CHO

(Ref. 66)

H (20%)

C H 3—

^ 3 — CH3

AICI3, C%T

CH2CH3

C H 3C H 2- ^ ^ ^ C (9 -1 0 % )

H

3

CH3

C H 3. (4 0 -5 0 % )

(Ref. 67)

Furano, pirro! y tiofeno

132

2

O

68/2 D9

Reacciones

133

ción a la introducción de un segundo sustituyente en el núcleo heterocíclico suele ser más com plicado que cuando se trata de los derivados del benceno. En el caso de estos últim os, la posición atacada por un ele ctró filo depende en gran parte de las características electrónicas del grupo prespnte. Por lo que respecta al fu ra n o , tio fe n o y p irrol, aunque el sustituyente desempeña un papel decisivo en el proceso de sustitución, el heteroátom o del a n illo tam bién ejerce una fue rte influencia d i rectriz, como ya se explicó en ejemplos anteriores. La situación se complica porque los átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre difieren fundam entalm ente en la m ag n itu d de su efecto orientador a a. Estos puntos se ilustran a continuación. a) SUSTITUYENTE SUSTRACTOR DE ELECTRONES EN POSICION 3. Como es de esperarse de la influencia combinada de un sustituyente sustractor de electrones que "d irig e a m eta" y la influencia d ire c triz a a del heteroátom o, el grupo que entra ocupará la posición a más alejada del sustituyente en 3. De las tres p o s ib ili dades en la acetilación de 1 -m e til-3 -n itro p irro l, la ruta A es más favorecida que las rutas alternativas debido a la estabilización relativa extensa del interm ediario catió nico; la ruta C es especialmente desfavorable debido a la pro xim id ad de cargas positivas en una de las formas que con tribu yen a la resonancia. Este razonam iento mecanístico puede aplicarse a los tres sistemas heterocícticos.

CHO

CHO (1) HNO3, (CH 3C0);0 ^ (2 ) aq. H2SO4

(Ref. 68)

O 2N

COOH

COOH CH3COOH,

Br-

25 °C

[Ref. 69)

S

(69%)

b) SUSTITUYENTE DONADOR DE ELECTRONES EN POSICION 3 . Los sustituyentes de este tip o dirigen al e le ctró filo atacante a la posición adyacente 2 -, debido a la /B r HN03 (CH3C0)20

Br: NO 2

Br: H

S ^N O z

Br ^

H

■etc.

S-^'^N O z Br

'S ^ N O z (55- 60%)

(Ref. 70)

134


"X Ji

WHiO

f~{ (R ef.71) (57%)

menor energía de los internnediarios de esta ruta. No obstante, ciertos derivados, en especial los 3-alquil heterOciclos, la diferencia de reactividad de las posiciones 2- y 5- es pequeña; la distribu ción de productos a menudo se ve alterada por efectos secundarios com o el im pedim ento estérico relativo del grupo alquilo y tam bién por el ele ctró filo atacante. Por ejem plo, al acilar el 3-metil tio fe n o se obtiene una mezcla (con rendim ierito del 92% ), formada por aproximadamente 80% del isó mero 2,3 y 20% del isómero 3,5;^^ mientras que en la acüación del 3-isopropil tio fe n o se obtiene una proporción de isómeros de 3 1 :48 respectivamente

y el

2-ter b u til tio fe n o produce exclusivamente 4-ter-butil-2-acetiltiofeno.^^ C) SU STITU YEN TE SUSTRACTO R DE ELECTR O N ES EN POSICION te la el 5.

2.

Un sustituyen-

electronegativo en posición 2 tenderá a favorecer la sustitución electrofílica en posición 4; no obstante, este efecto se encuentra en competencia directa con efecto de orientación a del heteroátom o que favorece el ataque en la posición En realidad, la proporción de productos que se obtienen, es resultado del equi

librio que alcanzan los dos factores opuestos para controlar la reacción de sustitu ción, y tam bién depende de la selectividad del reactivo electrofílico . Así, se ha observado que la nitración de 2 -nitro fu ran o sólo produce el compuesto 2,5-dinitro ,’ ® que el 2 -n itro tio fe n o produce una mezcla de 85% de 2,4-dinitro-isóm ero y 15% de 2,5-dinitro,^® y que el 2 -n itro p irro l produce derivados dinitrados en p ro porción 4:1 respectivamente.^^ De manera sim ilar la nitración de 2-acetilfurano produce únicamente 2 -acetil-S-nitrofurano,^® pero al efectuarse la nitración del 2-acetiltiofeno y del 2-acetilpirrol se pueden aislar los derivados 2,4- y 2,5-dinitrados en proporciones de aproximadam ente 1 : 1 ,"'^ y 2 : 1 , ' ” -®° respectivamente. Los ejemplos anteriores ponen en evidencia que el efecto de orientación a del he teroátom o oxígeno del furano es m uy fuerte, en comparación con los átomos de azufre y nitrógeno del tio fe n o y del p irro l. Se han observado diversas excepciones a este patrón de reactividad, pero no se examinarán en esta obra. d) SU STITU YEN TE DONADOR DE ELECTR O N ES EN POSICION 2 . Cuando se anali zan los problemas energéticos del ataque ele ctro fílico en las diversas posiciones de [ 1 ] , [ 2 ] y [3 ] sustituidos por un sustituyente electropositivo en posición 2 , com o en el caso de la nitración de 2 -brom otiofeno, se hace manifiesto que el sustituyente puede estabilizar a los interm ediarios formados por las rutas A y C. No obstante, cuando el sustituyente en 2 tiene bajo poder de orientación como en el caso de los halógenos y los grupos a lqu ilo , el efecto que prevalece es la orientación a po sición alfa del heteroátom o, siendo favorecida la sustitución en posición 5. Cuando la influencia activad ora del sustituyente en posición 2 es más pronunciada, como en el caso de los grupos —O C H 3, —SCH 3 y —NHCOCH 3, suele predom inar la susti tució n en posición 3. La naturaleza del reactivo e le ctro fílico tam bién desempeña

69/2

Reacciones

135

00

o ‘ ¿a

ca:a

z

::

o

zX z

o

136


cierto papel en la distribución de isómeros, pero aún no se ha estudiado este efecto de manera sistemática.

NO 2 O

CH3

-C H .

S'

(70%)

(30%)

{Ref. 83) MON 02,

O a N -/3 -O C H 3

+

(3 -0 CH3 (24%)

(3 6 % )

{Ref. 84)

(3 -O C H 3

P O C I3 65-70 °C

^

O H C -/

4-41

V 0 CH3

85)

(58%)

Sustituciones nucleofílicas y por radicales Las reacciones de sustitución nucledfílica y por radicales de sistemas monoheteroatómicos con anillo de cinco miembros, se han estudiado menos que lasustición electrofílica, especialmente en el caso de los pirróles, yaún no se ha esclarecido su mecanismo por completo.®® Aunque los fu ranos y tiofenos sustituidos con halógenos son en cierto modo inertes al ataque nu cle ofílico (por ejemplo, ni el 2 -brom o ni el 2 -yodofurano reac cionan con m etóxido de sodio a 100 ° C),®^ sus reactividades son ligeramente ma yores que las de los halogenuros de arilo correspondientes. Haciendo referencia a la tabla 4-2, es evidente, al efectuar un examen de los valores de la energía libre de activación que controla la velocidad de reacción, que los furanos tienen un enlace carbono-halógeno con reactividad levemente m ayor que sus análogos bencénicos. Es interesante el hecho de que un grupo m etilo en 5 en esta serie ocasione una dis m inución de la velocidad de 2 .2 . A l igual que en la serie del benceno, la in tro du cción de grupos sustractores de electrones fuertes, com o el grupo nitro , facilita en form a considerable la susti tu ció n nucleofílica. En estos ejemplos, los anillos heterocíclicosdecinco miembros, sustituidos con halógeno, son más reactivos que los derivados bencénicos corres pondientes (ver tabla 4.3). Como estos procesos de desplazamiento se efectúan con rapidez, estas reacciones son de considerable u tilid a d desde el punto de vista sintético. El grupo activador de mayor utilida d es la fun ción carboxi o carbalcoxi.

Reacciones

137

Tabla 4-2 Parámetros de activación para el desplazamiento nucleofílicoenpiperidinaa200 C

Compuesto

A F * , kcal

A E * kcal

-cloro fu rano clorobenceno 2 -bromofurano bromobenceno 2 -yodofurano 2-yodo-5-m etil-furano yodobenceno 2

As*,e.u.

4 1.2 43.3 39.1 4 1.4 38.7 39.5 40.7

22

27 22

24 31 26 23.6

-4 2 -4 2 -3 9 -4 2 -1 9 -2 9 -3 8 .2

ya que se puede elim inar con facilida d, com o se ve en los siguientes ejemplos. Los halotiofenos y fu ranos no activados por un sustituyente electrofi'lico, a menudo pueden someterse a reacciones de sustitución en condiciones forzadas, como por ejem plo, en [2 3 ], NaO CHa

B r~ J

3

— COO CH3

-

^

CH3OH IOO°C, I.Shoras

.0%NaO^ _ ^ CH 3 O—^

JUCO O CH3

f- y

(2 ) Cu, qu¡nolina rellujo

^

(4 2 % )

& r-l ^

y-C O O H ^

(3 6 % )

quinofina 200°C , 4 -5 horas

(Ref. 91)

¿C. 'O ^

(90%)

Tabla 4-3 Velocidades relativas de desplazamiento de pseudo -primer orden con piperidlna a 2 5 ° C®® Compuesto

/77-bromonitro benceno

p-bromonitrobenceno o-bromonitrobenceno 5-brom o-2-nitrotiofeno 2-bromo-3-nitrotiofeno 5-bromo-3-nitrotiofeno 4-bromo-2-nitrotiofeno 3 -bromo- 3 - nitrotiofeno 4-bromo-3-nitrotiofeno

)/209

Velocidad 1

185 1620 2.84 X 10^* 6 .3 2 X 10 ® muy rápida 1360 2.5 X 10® muy rápida®®

138

Furanq, pirrol y tio fen o

Cu2(CN)2 Br

CH

S

CH:

piridina reflujo,

8

horas

CN

S

{Ref. 92)

(73%)

[23]

La m ayor reactividad de los heteroarom áticos puede atribuirse al efecto de inducción del heteroátom o que aumenta un poco la deficiencia de electrones en el carbono un id o al halógeno (en comparación con el benceno); no obstante, este efecto debe ser pequeño porque se opone a los efectos de resonancia y a la posible repulsión del nu cle ófilo atacante debido a los electrones p del átomo de oxígeno

o azufre. Se ha concedido relativamente poca atención a la sustitución por radicales en heterociclos de cinco miembros. No obstante, se ha establecido que el ataque ho m o lítico en posición 2 predom ina o es exclusivo, como se ilustra en los siguientes ejemplos. Cuando se trata el tio fe n o con sustancias productoras de radicales que form an aniones estables (por ejemplo benzoato o yoduro, ver tabla 4-4), los resul tados sugieren que se favorece un proceso de transferencia de un electrón; es decir. N,

/ Ve,

Cl" N aO H

(fíef. 93]

S -IO °C

C1

isómero

2

isómero

3,

, 29% 0 .7 %

NO -f

NCOCH3

N

N

CM

{fíef. 94)

COOC2H5

COOQHs

Cl®

{Ref. 95)

H2O (51%)

el radical catiónico form ado inicialm ente, por ejemplo [2 4 ] se convierte eventual mente en radical tie n ilo , por ejemplo [2 5 ], y posteriorm ente en productos. En los casos en que no se pueden form ar nucleófilos estables (como en los ejemplos estudiados hasta el m om ento), se produce la sustitución directa del heterociclo. En estos casos no se espera la form ación de ditienilos, y no han sido observados en la práctica (ver por ejemplo la tabla 4-4).

71

Reacciones

139

O

O

Q H 5C O O C Q H 5

^

+

C 6 H s C O * + Q H 5CO®

[24]

[24]

+

.. \). + ?/

Q H 5C - O '

Q H 5CO H

[25]

Tabla 4 -4 Fracciones de biarilo de fenilaciones homol fticas de tiofeno

96

Fuente de radicales^

Producto, moles % -feniltiofeno* 3-feniltiofeno 2 ,2 ’-ditienilo 2,3*-ditienilo 2

A

B

C

D

2 2 .8

86.7 13.3

63.0 37.0 -

63.1 5.5 24.5

-

6 .8

-

15.8 18.3

-

®Fuente: A, peróxido de dibenzoílo; B, fenilazotrifenilmetano en aire; C, fenilazotrifenilmetano en nitrógeno; D, yodobenceno. ^Rendimiento de 2 - feniltiofeno ¡basado en la fuente de radical): A, 3 .7 5 % ; B, 0 .9 1 % ; C , 0 .5 8 % ; D ; 3 . 2 f % .

El tio fe n o puede transformarse con facilidad en 2-b rom o tiofeno con N -bromosuccinim ida, mediante un mecanismo que se cree que ocurre por radicales.®^ La brom ación de 2-m e tiltio fe n o con el mismo reactivo en condiciones que, en el

N — Br

CH

ccu CH3

-s(58% )

Br

{Ref. 98)

caso del tolueno produciría halogenación del sustituyente m etilo, produce 5-brom o-2-m etiltiofeno y sólo pequeñas cantidades de 2-brom o-m etiltiofeno. Este com portam iento refleja la m ayor reactividad del anillo de tio fe n o , en com paración con un anillo bencénico con sustituyentes similares, para la sustitución homol ítica. El furano y el tio fe n o experimentan reacciones normales de adición con carbenos. La descomposición fo to l ítica del éster diazoacético o las reacciones del diazometano catalizadas con brom uro cuproso, con estos heterociclos producen

09

Furano, pirrol y tio fen q

140

H

O

+

C O O C 2H 5

N2CHCOOC2H5

(fíef. 99)

X = 0 , 33% S, 2 3 %

+

CH2N 2

CuBr

{Ref. 100)

c

y

x = 0 , 50%

s. 22% los derivados de ciclopropano esperados. Los pirróles por otra parte, al ser some tidos a la descomposición catalizada con cobre del éster diazoacético, dan el p ro d u cto normal de sustitución electrof ílica. Se conocen ejemplos de ataque en

O

+

N 2C H C O O C 2 H 5

CH2COOC2H5

(5 0 % )

CH3

CH2COOC2H5

CH

CH3

^

H

CH3

+ N2CHCOOC2H5 ^

^

(Ref. 101)

Cu I0 0 “C

CHj

CHj

H

{Ref. 101)

posiciones a y |3. Cuando el pirro! se somete a la reacción de Reimer-Tiemann (base fuerte y C H C Ia)/® ^ condiciones que se sabe favorecen la form ación de diclorocarbeno, se obtiene 3-cloropiridina o2-aldehído pirro!, dependiendo de los reactivos empleados. Se ha postulado un interm ediario b icíclico [26 ] en estas transform a ciones. Las metalaciones y las interconversiones halógeno-metal de [1 ], [2 ] y [3 ] pue den considerarse como sustituciones nucleofílicas sobre el fiidrógeno y el iialógeno respectivamente, y por consiguiente se tratan a continuación. E! furano^^® y e! tio fe n o ’ °® reaccionan con metales dando elevados rendim ientos al ser tratados c o n / 7-b u tilitio ; los productos son 2 -fu ril!itio y 2-tie n ü litio , Se cree que la reacción con el metal se efectúa mediante un proceso de cuatro centros, en el cual se p ro duce una ruptura casi to ta l del enlace carbono-hidrógeno en el estado de transi ción. Este mecanismo concuerda con ios efectos isotópicos considerables observa dos con tio fe n o marcado en posición 2, es decir, /f/y//cD= 6.6 y Ar>y//f7-=16.'°^ Re sulta evidente la elevada selectividad de! ataque en posición a , ya que los fu ranos y

Reacciones

141

C H C I3

O-N "

(Ref. 103)

éter

i,

N--

H

[26 ]

( 12. 8% )

C H C Ij K O H , H iO

"N '' H

/3 ^ C H 0 H

H

104)

H

"~ S h

[26]

(12.7%)

" L i'*

tiofenos sustituidos en 2 reaccionan exclusivamente con metales en posición 5. Cuando ambas posiciones alfa tienen sustituyentes, la especificidad no es operativa; de hecho, la reacción con metales de los derivados 2.5-disustituidos puede o no efectuarse, y la reactividad depende aparentemente de la naturaleza de los sustitu yentes. Así, aunque el 2 m etoxi-5-m etil tio fe n o reacciona con metales en la posi ción 3, el 2,5-dim etil tiofe no no reacciona.®^ Con el objeto de hacer una compa ración, es conveniente observar que el benceno reacciona m uy lentamente con

CHalCHijjLi CH

CH 'O ' -I5 ° C

{Ref. 108)

CH3

CH3(CH;)3li CH3O

éter

CH3OSO2C6H4CH3

(Ref. 109) (7 8 % )

142

Furano, pirro! y tio fen o

metales y con extremada le n titu d y en m uy baja proporción con n - b u tilitio en étei

Los estudios de reacción con metales de tiofenos sustituidos en 3, fian de

mostrado que los sustituyentes tam bién ejercen un efecto directriz en el proceso. Por ejemplo, mientras el 3-m e tiltio fe n o reacciona con metales predominantes en posición los derivados 3 -m e to xi,“ ^ 3 m e tiltio “ ^ y 3 -b rom o tiofeno ,“ *® reaccionan en la posición 2. Estos datos se pueden interpretar basándose en el efec to inductivo de cada sustituyente sobre la acidez del hidrógeno en posición 2, ó 5; como consecuencia del efecto donador de electrones del grupo 3-m etilo, el h id ró geno de la posición 2 es relativamente menos ácido que el hidrógeno de la posición 5, observándose la situación inversa en el caso de sustituyentes electronegativos. El p irro l reacciona con facilidad frente a diversos reactivos de Grignard para dar el reactivo Grignard del p irro l, cuya estructura ha sido objeto de muchas controversias. Recientes pruebas físicas hacen pensar que el d o u o d e 'p irril mag nesio, consta principalm ente de una especie iónica [28] , o de N MgX [ 2 7 ] La aiquilación del brom uro de p irril magnesio con diversos halogenuros de alquilo

r

0

MgCI

M gCI

[27]

^[28]

conduce á la form ación de 2- y 3-alquilpirroles isómeros, (el prim ero suele pre dom inar en pro po rción de 1.5-3.0 a 1) y polia lq uilpirro le s.'*® A l efectuarse la acilación del mismo reactivo con halogenuros de aciío o esteres se obtienen sola mente 2 -a c ilp irro le s ."^ A sí las sales de p irro l con magnesio (y tam bién con litio ), dan principalm ente productos de C aiquilación. En contraste, las sales de sodio y potasio de! p irro l form an principalm ente productos N-alquilados.“ ’^ El porcen taje de N -alquilación dism inuye según la capacidad de coordinación del ion m etáli co y aumenta según el poder de solvatación del medio, por lo que se cree que la disociación de la pareja p irril-io n m etálico favorece la N -alquilación.'*^ Los furanos y tiofenos sustituidos con brom o y yodo experimentan transpo sición halógeno-metal con n -b u til o fe n ilitio , y dan lugar a los derivados heterocíclicos de litio correspondientes con altos rendim ientos.” ® Estas transformaciones son en especial im portantes desde el punto de vista sintético en el caso de los deriva dos 3-halogenados porque producen reactivos de Grignard con mucha d ificu lta d .

Q H ss,

yB r

y ------ ^

CsHs ( I ) C H 3 (C H j) 3 LÍ,

^

/

/C O O H

(6 5 % )

( fíe f. 1 1 9 )

7Zi:

143

Reacciones

( I ) CsHsLi,

I

éter

HOO'

(2) CO2

COOH

(3) H 3 O ®

(Ref. 120)

o bien, no los fornnan. Debido al hidrógeno ácido (NH) que queda en los p irró les N-no sustituidos 3-halogenados, se producen desplazamientos p ro to tró p ico s, y los derivados de este tip o con litio en posición 3 suelen ser establesmalamente a ~ 7 0 °C durante algunas horas. Ruptura deí anillo y reacciones de a d ició n' ^^ El furano, el pirrol y el tio fe n o experim entan diversas reacciones de ru p tu ra del a n illo con facilidad. La apertura del a n illo de furano, por ejem plo, puede lograr se con una gran variedad de reactivos. La conversión de furanos a compuestos 1,4dicarbonílicps empleando ácidos minerales diluidos, ya ha sido discutida (ver pá gina 116). El 2,5-dialcoxi y el 2 ,5 -d ia cilo xidihidrofura no , que se obtiene con buenos rendimientos por adiciones 1,4- al furan o (ver página 128), han resultado ser interm ediarios sintéticos de gran u tilid a d .

P b ( O C O C H 3)4 C H 3C O O H

H3O®

H O CO CH,

CH3COO

0 ==CH HC = 0

(Ref. 123)

N

H

( 53%)

(Ref. 124) CH3O

OCH3

^ CH3OH

CH3O

O (89%)

OCH3

144

Fura no, pirrol y tio fen o

En contraste, el anillo de p irro l no se rompe fácilm ente frente a ácidos (ver página 116) o bases, pero al someterlo a re flu jo con una solución alcohólica de clo rh id ra to de hidro xila m ina , se obtiene succindialdoxim a. A l someter pirróles a reducción con zinc y ácido se obtiene A ^-p irrolin as.

O " "

raflujo

C H j— C H = N O H

(80%)

H3

CH

"¡Ir

^ C H 3 -/3 ^ C H 3

H

H

H

p .S :l)

W ef. 12B)

El tio fe n o , p o r ser el más "a ro m á tic o " de los tres sistemas (ver página 115) suele ser más resistente a las reacciones de apertura del anillo. Una reacción de ruptura del anillo de tio fe n o de gran irirtportancia es el procedim iento dedesuJfiiirización con Raney n iq u e l’ ^’ que tiene gran aplicación com o ruta sintética para diversos compuestos. A continuación se dan varios ejemplos.

----- H>■ C H ÍO Q H s )!

CH 3(CH2)}CH(OC2Hs)2

reflujo

[Ref. 128)

( 500 /^ )

(Ref. 129)

H O O C - / ,3 -_IC -- X I , ^

I

CH

i

COOH

H20

N ajC O a innor IOO»C

CH3 H0 0 C(CH2)4—C—(CH2)4C0 0 H

(Ref. 130)

CH 3 (93%)

La misma diversidad de reactividad de [1 ], [2] y [3] se observa en reacciones de adición. Mientras que el forano y sus derivados se com portan com o dienos t í picos en la reacción de Diels-Alder, los pirróles experimentan las condensaciones de este tip o con gran d ific u lta d , y en algunos casos no se efectúan. Por ejemplo,

74/209

145

Reacciones

el p irro l reacciona con an hídrido maleico para dar solamente un produelo de sus titu c ió n [29 ] / y el ácido acetilendicarbox ílico se adiciona al 1-bencilplrrol para dar [3 0 ] con rendim iento de 8.5%, además de productos sustituidos en El tio fe n o no reacciona con dienófilos comunes.

(Ref. 131)

\

O

(Ref. 132)

CHCOOH H

C H jC O O H

[291 CH2Q H 5

w v

CO O H CO O H

[301 La adición de bencino a furanosse efectúa con facilidad y elevados rendim ien tos.*^* Por lo general, los pirróles sustituidos dan 1- y 2-naftilaminas N -sustitui das, y no las 1,4 iminas com o era de esperarse.* Aparentemente la reacción de Dieis-Alder produce iminas, pero éstas experimentan inmediatamente una tra n s posición a naftilam inas. Esta teo ría tía sido apoyada por el hecho de que se hayan aislado iminas estables [31 ] y [3 2 ].

nitrito de isoamiía C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3 , reflujo

(51%)

(Ref. 136b)

Fulano, pirrol y tiofeno

146

/CHjCsHs CH 3

.B r

Mg

CH3

C H 3 ^ C h7

1 CHiC^Hs

re flujo

[31] (50% )

[Ref. 138) Mg

N—C00C(GH 3)3 /

C 0 0 C ( C H 3 )3

\

{Ref. 139)

reflujo [3 2 ] ( 3 5 - 4 1 % )


(Ref. 140)

(Ref. 141) MgBr CH

(c)

3

O

peróxido de benzoílo

N—a

(Ref. 142)

reflujo, 1 2 horas

(á)

COCI N"

éter-benceno

(Ref. 143)

"N H

1 M g!

hcí (e)

-CH 3

+

C IC H

2C ^

N

----------- > éter

( I ) H C 0 N (C H 3 )2

(í) O ''

CH3

(Ref. 144)

(Ref. 144)

P O C I3

(2 ) H2O

75/20Í

147

Ejercicios

(g)

CH3OOCCH2NHC2H5 + C H 3O O C — C = C -^ C 0 0 C H 3 (i) éter

{Ref. 145)

CioHisNOs

(2 ) K , to lu e n o

(3) neutralización

Br I e q u iv .

CH3(CH;)3LI^ é te r,

-

^

j^ C H iC I

__________

70 »C

{Ref. 146)

é te r , 0 - I 0 “c

QHs Q H 5.

^Br L i(H g )x

(i)

O

'B r

C6H5'

(Ref. 148)

éter

C6H5 O N— NH2 +

(i)

(1) CH3C00 H, J CH3CCH2CH2CCH3

(2 ) N 2 H 4 , C 2 H 5 O H

(Ref. 147)

(!<)

OH

CH3CCH2COOC2H5

3.

NaOCiH; C 2 H 5O H

C H jC H jC I+ C H jf e N

C|oH,404S

(Ref. 149)

Q H ,N S

(Ref 150)

P O C I3

(m)

(fíef. 151) 'N " H

H

’^ C O O C H s

0 “ C , 19 h o ra s

(C F 3 C O O H )

(n)

CH,

---------- > C H 3C O O H

3 h o ra s , 25®C

(Ref. 152)

148

Furano, pirrol y tio fsn o

(1) K, tolueno

(o)

(2) C IC H 2 C N

(Ref. 153)

NH 2

i.

COOCH3

CH3COOH

7 H5

C2H5'

+

(P )

reflujo,

1

hora

(Ref. 154)

(q)

N— CH2CH2NH2 + HOOC(CHOH)4COOH

calor rojo

(Ref. 153) p -^ I equiv.

(r)

(s)

o-'

( I ) C H 3 (C H 2 ) 3 Í-i, éter

(Ref. 155)

(2) H C O N ÍC H jh

Q H 5CO CH2NH2HCI + CH3COCH2COOC2H5

{Ref. 156) 2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transform acio nes:

-CéHs hv

(a) -6^5

C,Hí

{Ref. 157)

{Ref. 158)

{Ref. 159) O

i (d)

H2NHQH5 + CH2=CHCH2l

H' \

QHs

{Ref. 160)

76/209

Ejercicios

149

(e)

//^ > ch o

+ ,= ( ; ,)3 ch

chp c h

reflu jo, 2 4 horas

jj

{Ref. 161) CHO H (O ''C 0 CH 3

(Ref. 162) CH300 CCf=C-^^C0 0 CH 3

(g) 9

^

--

"

C0 0 CH3

CM:¡OOC. __ ^C O O C H j (Ref. 163)

ON" COOCH3

CH,

QH

W

Y

m

CH3O

N '-¡^

I

H

CH3CO (Ref. 164) ,B r

(I) Mg,

(i) (2) N H 4 CI

(Ref. 137a) NHQH5

150

Fufáno, p irro l y tiofe no

CH, H ,O j

(i) CH 3'A , q ; ^ '- C H 3

(HCiSj

CIO4®

(Ref. 165)

3. Indique por cuáles métodos sintéticos se pueden obtener los prcxJuctos indica dos, a p a rtir de las materias prirrtas que se indican.

(a)

[Ref. 144) '■CHj

(b)

(Ref. 153) "N

N

I

CH3 CO C I

I

CK 3 N(CH 3)2

(Ref. 166)

(Ref. 167)

(d)

(e)

[ ^ ^ - C O O C tHs

(O

(Ref 167)

-CD,

CH 3< ^ ,

CH 3

Referencias y notas 1) Por este m otivo, la extrapolación de una observación efectuada, por ejemplo, con un derivado del furano para predecir el com portam iento de un d e ri vado sim ilar del p irro l o del tio fe n o en las mismas condiciones, puede resultar equivocada.

77/2)9

Referencias y notas

151

2) J. D. Roberts y M, C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. A . Benjamin, Inc., Nueva Y o rk , 1964, p. 981. 3) La sustitución del núcleo del p irro l sirve para aunnentar la basicidad del heterociclo. Se sabe que algunos pirróles altamente sustituidos producen sales de c lo rhid rato bastante estables; R. J. Abraham , E. Bullock, y S. S. M itra, Can. J. Chem., 37, 1859 (1959). 4) G. F. Sm ith, Adv. Heterocyclic Chem., 2, 287 (1963). 5) M. Koizum i y T. T ita n i,ffü //. Chem. Soc. Japan, 1 2 ,107 (1937); 1 3 ,85, 298 (1938). 6 ) D. M. Young y C. F. H. A lien , Org. Syn., Col!. V o l. II, 219 (1943). 7) G, C. B rum iik, A. L. Kosak, y R. Pitcher, J. Am. Chem. Soc., 8 6 ,5 3 6 0 (1964).

8 ) J. L. Melles y H. J. Backer, Rea. Trav. Chim., 12, 491 (1953). 9) W. Davies y F. C. James, J. Chem. Soc., 1954, 15. 10) a) W. J. Bailey and E. W. Com mins,./. Am. Chem. Soc., 7 6 , 1932 (1954);

b) 76, 1936 (1954); c) 76, 1940 (1954). 11) M. Prochazka, Collection Czech. Chem. Commun., 30, 1158 (1965). 12) R. Adams y V. Voorhees, Org. Syn., Coll. Vol. 1 ,2 8 0 (1941). 13) C. L. Wiison, J. Chem. Soc., 1945, 61. 14) Para una síntesis, ver D. G. Jones y A. W. C, Taylor, Quart. Rev. (L o n dres), 4, 195 (1950). 15) W. C. Wiison, Org. Syn., Coll. Vol. 1, 276 (1941). 16) R. J. Harrison y M. Mooyie, ibid., Coll. Vol. 4, 493 (1963). 17) W. C. Wiison, ibid., Coll. Vol. 1 ,2 7 4 (1941), ver también Burness, ibid., Coll. Vol. 4, 628 (1963). 18) S. M. McElvain y K. M. Bolliger, ibid., Coll. Vol. 1, 473 (1941). 19) H. D. Hartough, Thiophene and its Derivatives, en A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f Heterocyclic Compounds, Intescience, Nueva Y o rk , 1952, 20) a) R. Phillips, Org. Syn., Coll. Vol. 2, 578 (1 9 4 3 );6 ) Para aplicaciones de esta reacción a la síntesis de tio fe n o sustituido ver .D. E. W olf y Folkers, Org.

Reactions, 6, 410 (1951). 21) R. F. Feldkamp y B. F. T uller, Org. Syn., Coll. Vol. 4, 671 (1963). 22) C. Paal, Chem. Ber., 1 7 ,2 7 5 7 (1884); L. K n o rr,*/c /., 1 7 ,2 8 6 3 (1 8 8 4 ). 23) G. Now/lin, J. Am. Chem. Soc., 72, 5754 (1950). 24) D. M. Young y C. F. H. A lien, Org. Syn., Col!. Vol. 2, 219 (1943). 25) R. Robinson y W. M. Todd, J. Chem. Soc., 1939, 1743. 26) a) F. Feist, C/7em. Ser., 35, 1545 (1902);/?) E. Benary, ibid., 44, 49 3 (1911). 27) A . Hantzsch, ibid., 23, 1474 (1890). 28) A, Blom quist y H. B. Stevenson, J. Am. Chem. Soc., 56, 146 (1934). 29) L, Knorr, Chem. Ber., 17, 1635 {1884) ;Ann. Chem., 236, 2 9 0 (1 8 8 6 ). 30) H. Fischer, Org. Syn., Col!. V o l. 2, 202 (1943); para una m odificación ver H, Fischer, ibid.. Col!. V o l. 3, 513 (1955).

152

Fura no, pirrol y tiofeno 31) A, W. Johnson y R, Price, ¡b¡d.. 42, 92 (1962); A. W. Johnson, E. Mark-

ham, R. Price, y K. B. Shaw, J. Chem. Soc., 1958, 4254. 32) O. P iloty y P. Hnsch, Ann. Chem., 3 9 5 ,6 3 (1913). 33) Para una m odificación del paso de reducción que supuestamente perm i te obtener mejores rendimientos, ver; A. Treibs y R. S c h m i d t , Chem., 577, 105 (1952). 34) Ver C apítulo 1 referencia 63. 35) O. Hinsberg, Chem. Ber., 43, 901 (1910). 36) H. J. Backer y W. Stevens, Rec. Trav. Chim., 5 8 ,4 2 3 (1940). 37) E. W. Fager, J. Am. Chem. Soc., 67, 2217 (1945). 38) Ver por ejemplo H. J. Backer y W. Stevens, /?ec. Trai/. Chim., 59, 899 (1940); K. D im roth y H. Freyschiag, C/?í?ot. Ser., 89. 2602 (1956); K. D im roth y V. P i n s t c h o v i u s , Chem., 6 3 9 ,1 0 2 (1961), 39) H. Wynberg y H. J. K o o re m a n ,! Am. Chem. Soc., 87, 1739 (1965). 40) J. B. Hendrickson, R. Ress, y J. F. Templeton,/£»/o'., 86, 107 "(1964). 4 1 ) H. Gilman y R. V. Young, J. Am. Chem. Soc., 5 6 ,464 (1934). 42) F. B. Deans y C. Eaborn, J. Chem. Soc., 1959, 2303. 43) W. Steinkopf y W. Ohse, Ann. Chem., 437, 14 (1924), 44) Para un resumen de referencias de este tabajo ver: A. P. D unlop F. N. Peters, The Furans, Reinhold, Nueva Y o rk , 1953, p. 72. 45) L. A. Kazitsyna, Vestn. Mosk. Univ., 1947, iMo. 3, 109; Chem. Abstr., 42 ,3 7 5 1 (1948). 46) G. F. W right y H. G ilm an, Ind. Eng. Chem., 4 0 ,1 5 1 7 (1948). 47) D. M. Burness, Org. Syn., 40, 29 (1960). 48) N. C !auson-Kaas,/ic& Chem. Scand., 1, 379 (1947). 49) A. P. Terent'ev, L. 1. B e le n 'k ii.y L, A. Yanovskaya,Z/?. Obshch. Khim., 24, 1265 (1954); Chem. Abstr., 49, 12327 (1955). 50) W. Minnis, Org. Syn., C oli. V o!. 2, 357 (1943). 51) H. Y. Lew y C. K. Nolier, ¡bid., CoSl. V o!. 4, 545 (1963). 52) H. G. Anderson, Can. J. Chem., 35, 21 (1957). 53) a) W. S teinkopf, Ann. Chem., 403, 17 (1914); b) W. S teinkopf y T. H opner,/& /c/.,501, 174 (1933). 54) N. Caluson-Kaas y J, F a ris tro p ,/ic fó Chem. Scand., 1, 210 (1947); J. G. M ichelsy K. J. H ayes,^. Am. Chem. Soc., 8 0 ,1 1 1 4 (1958). 55) R. Marquis, Compt. Rend., 132, 140 (1902); 4n/?. Chim. (París), (8), 4,, 196 (1905). 56) R. Levine, J. V. Heid, y M, W. Farrar, J. Am. Chem. Soc., 71, 1207 (1949). 57) G. L. Ciamician y M. Dennstedt, Gaiz. Chim. ¡tai., 13, 455 (1883). 58) J. R. Johnson y G. E. May, Org. Syn., Coli. V oi. 2, 8 (1943). 59) W. IVl. Kutz y B. B. Corson,J. C/?em. Soc., 71, 1 5 0 3 (1 9 4 9 );W .G . A ppleby, A., F. Sartor, S. H, Lee, y S. W. Kapranos, 70, 1552 (1948); P. Cagniant y D. Cagniant, BuH. Soc. Chim. Franca, 1956, 1152; M. Sy, N. P. BúaHoi, y N. D. Xuong, J. Chem. Soc., 1954, 1975.

Referencias y notas

153

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67) N. Messina y E. V. B ro w n ,^. A m . Chem. Soc., 74, 920 (1952). 68) H. Güman y R. R. Burtner, ¡bicL, 55, 2903 (1933). 69) E. Campaigne y R. C. Bourgeois, ibid., 76, 2445 (1954). 70) C. D. H u rd y H'. J. A n d e rso n ,/M t/., 75, 3517 (1953). 71) T . Reichstein, H. Zschokke, y A. Georg, Helv. Chim. A cta, 14, 1277 (1933). 72) H. D. Hatough y A. !. Kosak, J. A m . Chem. Soc., 69, 3093 (1947). 73) E. C. Spaeth y C. B. Gerrnain, ib id ., 77, 4066 (1955). 74) U. Sy, N. P. Buu-Hoi, y N. D. X u o n g .i. Chem. Soc., 1355, 21. 75) B. Oddo y C. D a ino tti, Gazz. Chim. ¡ta i., 42, 727 (1912). 76) A .-H . B la tt, S. Bach, Y L. W. Kresch, J. Org. Chem., 22, 1693 (1957); J. T iro u fle t y P. Fournari, Compt. Redn., 246, 2003 (1958). 77) i. J. Rinkes, Rec. Trav. Chim ., 53, 1167 (1934). 78) I. J. Rinkes, ibid., 51, 352 (1932). 79) 1. J. Rinkes, ib id., 52, 538 (1933), ver tam bién la ref. 53b. 80) Por comparación, al efectuarse la nitra ció n de 1-m etil 2-acetüpirrol se obtienen derivados 4 -n itro 5 -n itro en pro po rción 6; 1.^^' Este resultado probable mente se deba a la dism inución de la influencia estabilizadora del par electrónico del nitrógeno en los l-a lqu ilpirro les. 81) 82) ver: S. G 83) 84) 85)

A. L. Stone y R. R. Este,s, J. Am . Chem. Soc., 74, 2691 (1952). Para una discusión más am plia de los efectos de orientación en tiofenos r o n o w i t z , H eterocyciic Chem., 1, 1 (1963). R. A. H ofím an y S. G x o n o \m tz ,A rk iv Kam i, 16, 563 (1960), J. Sicé, J. A m . Chem. Soc., 75, 3697 (1953). E. P ro fft, Ann. Chem., 622, 196 (1959).

86) Para una discusión más amplia de sustitución nucleof ílica heteroaromática ver a. G. Illu m in a ti, Adv. HeterocycHc Chem., 3, 285 (1964!. 87) D. G. M anly y E. D. A m stutz, J. Org. Chem., 21, 516 (1956). 88) D. G. Manly y E. D. A m stutz,/6 /c/., 22, 133 (1957). 89) R. Motoyama, S. Nishim ura, Y. M urakam i, K, Hari, y E. im o to , Nippo n Kagaku Zasshi, 78, 954 Chem. A b s tr., 54, 14224 (1960). 90) Esta velocidad no se puede explicar con facilidad, no obstante indica que las posiciones ocupadas por el grupo n itro activador no son comparables a las posiciones o-, m~ y p en derivados del benceno. 91) R. Adams. y A. F erretti, J. A m . Chem. Soc., 81, 4927 (1959),

mo9

154

Furano, pirrol y tiofeno

92) A . Vecchi y G. Melone, J. Org. Chem., 22, 1636 (1957). 93) A. W. Johnson, Chem. Soc., 1946, 895, ver tam bién K. B. L. Mathur y H. S. Mehra, ibid., 1961, 2576. 94) !. J. Rinkes, Fiec. Trav. Chim., 62, 116 {1943). 95) P. A. S, Sm ith y J. H. Boyer, J. A it l Chem. Soc., 73, 2626 (1951). 96) C. E. G riífin y K. R. M artin, Chem. Commun., 1965, 154. 97) N. P, Buu-Hoi, Ann. Chem., 556, 1 (1944); S. G ronow itz, N. Gjós, R. M. Kellogg, y H, Wynberg, J. Org. Chem., 32, 463 (1967). 98) S. G rono w itz, P. Meses y R. Hakamson, A rk iv K em i,í6, 267 (1960), ver también P. Cagniant y P. Cagniant, Biill. Soc. Chim. France, 1952, 713. 99) G. O. Schenck y R. Steinrnets, Ann. Chem., 668, 19 (1963). 100) E. M üiler, H. Kessler, H. Fricke, y H. Suhr, Tetrahedron Letters, No. 16, 1047 (1963). 101) C. D. Nenitzescu y E. Solomonica, Chem. Ber., 64, 1924 (1931). 102) H. Wynberg, Chem. Rev., 6 0 ,1 6 9 (1960). 103) E. R, Alexander, A. B. H errick, y J. M., Roder,

Am. Chem. Soc., 72,

2760 (1950). 104) E. Bamberger y G. D jierdjian, Chem. Ber., 33, 536 (1900). 105) V. Ramanathan y R. Levine, J. Org. Chem., 2 7 ,1 2 1 6 (1962), y referen cias a llí citadas. 106) Para un resumen de trabajos en esta área ver referencia 84 página 84 y siguientes. 107) D. A. Shirley y K. R, Barton,

Tetrahedron,

2 2 ,515 (1966), ver también

S. G rono w itz y K. Haivarsoa, Arkiv Kemi, 8 ,3 4 3 (1955). 108) G. Büchi y H. Wüest, J. Org. Chem., 3 1 ,9 7 7 (1966). 109) S. G ronow itz, P. Moses, A.-B. H ornefeldt, y R. Hakansson,/4rA-/V/Cem/, 17, 165 (1961). 110) H. Gilm an y J. W. IVlorton, Jr., Org. Reactions, 8, 258 (1954). 111) a) S. Gronomxz,

Arkiv Kemi,

7, 361 (1954); i?) J. Sicé, J,

Org. Chem.,

1 9 ,7 0 (1954). 112) S. G ronow itz, Arkiv Kemi, 1 2 ,2 3 9 (1958). 113) S. G rono w itz, ibid., 13, 269 (1958). 114) M. S. Kharash y O. Reinm uth, Grignard Reactions o f NonmetallicSubs-

tanees,

Prentice-Hall, Inc., Nueva Y o rk, 1954, pp. 75-78.

115) M. G. Reinecke, H. W. Johnson, Jr., y J, F. Sebastian, J.

Soc.,

Am. Chem.

85, 2859 (1963). 116) P. S. Skell y G. P. Bean, ibid., 84, 4655 (1962). 117) C. F, Hobbs, C. K, M cM illin , E. P, Papadopouios, y C. A. Vander Werf, 8 4 ,4 3 (1962).

118) Para una discusión más amplia de la reacción de interconversión halógeno-metal ver: R. G. Jones y H. G ilm an, Org. Reactions, 6, 339 (1951). 119) H. Gilman y D. S. Melstrom, J. Am. Chem. S oc., 68, 103 (1946). 120) E, Campaigne y W. O. Foye, ibid., 70, 3941 (1948).

79/2

Referencias y notas

1 55

121) P. Mases Y S. Gronowitz, A rk iv Kerni, 18, 119 (1961). 122) Esta y otras fases de las reacciones químicas de ¡os heterociclos de cinco miembros han sido resumidas: furano, R. C. EIderfieId y T , N. Dodd, Jr., en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocycüc Compounds, V ol. 1, W iley, Nueva Y o rk , 1950, capítulo 4; pirro!, A. H. Corwin, ib id., capítulo 6; tio fe n o F. F. Blicke, ibid., cap ítu lo 5. 123) Para un artículo reciente sobre la u tilida d sintética de dialcoxi- y diacilo xi-d ih id ro furanos ver: N. Eim ing, ,4c/i/. Org. Chem.,2, 67 (1960). 124) N. Elming y N. Clauson-Kass, Acta Chem. Scand., 6, 867 ¡1952). 125) G. Ciamician y C. U. Z anetti, Chem. Ber., 2 2 ,1 9 6 8 (1889), ver tam bién R, W illstátter y W. Heubner, ibid., 40, 3871 (1907). 126) D. M. Lernal y S. D. McGregor, J. Am. Chem. Soc., 88, 1335 (1 9 6 6 ); G .G . E v a n s , 73, 5230 (1951), y referencias a llí citadas. 127) G. R. Pettit y E. E. van Tamelen, Org. Reactions, 12, 356 (1962). 128) Ya. L. G o l'd fa rb y P. A. K onstantinov, ¡zv. Aí
Chem. Soc., 82, 1428 (1960). 141) Y. H. Wu, J. R. Corrigan, y R. F. Feldkamp, J. Org. Chem., 26, 1531 (1961). 142) J. Lamy, D. Lavit, y N. P. B uu-H oi,J. Chem. Soc., 1958, 4202. 143) H. Rapoport y C. D. Willson, J. Am. Chem. Soc., 84, 630 (1962). 144) D. A. H. T aylor, J. Chem. Soc., 1959, 2767. 145) E. W interfeldt y H. J. Dillinger, Chem. B e r, 99, 1558 (1966). 146) H. W ynbergy A . Kraak, J. Org. Chem., 29, 2455 (1964). 147) R. Epton, Chem. Ind. (Londres), 1965, 425.

156

Furano, pirrol y tiófeno 148) D. Seyferth y H. H. A. Menzel, J. Org. Chem., 30, 649 (1965).

149) H. J. Jakobsen, E. H. Larsen, y S-0. Lawesson., Rec, Trav. Chim., 82, 791 (1963). 150) M. Lora-Tamayo, R. Madronero, y M. G. Perez, Chem. Ber., 95, 2188 (1962). 151) H. Rapoport, N. Castagnoli, Jr., y -K. G. Holden, J. Org. Chem., 29, (1964). 152) N. Baumann, S. Fumagalü, G. Weisgerber, y C. H. Eugster, Helv. Chim. /le ía , 4 9 ,1 7 9 4 (1966). 153) R. J . G r itt e r y R. L.C hriss. i . Org. CAem., 29,1163 (1964). 154) A . D. Josey y E. L. Jemrner, ib id ., 27, 2466 (1962). 155) D. W. H. MacDoweII y T. B. Patrick, ib id ., 31, 3592 (1966). 156) H. Nakano, eta!., Tetrahedron Letters, No. 7, 737 (1966). 157) H. Wynberg y H. van D riei,7. Am . Chem. Soc., 87, 3998 (1965). 158) A . Padwa y R. Hartmann, Tetrahedron Letters, No. 21, 2277 (1966). 159) C. S, Foote y S. W exler, J. A m Chem. Soc., 8S, 3879 (1964). 160) (1964). 161) 162) 163)

D. Bilovic, Z. Stojanac, y V. Hahn, Tetrahedron Letters, No. 31, 2071 E. E. Schweizer y K. K. Light, J. Am . Chem. Soc., 86, 2963 (1964). G. Weisgerber y C. H. Eugster, f/e/iz. Chim. A cta, 49 , 1806 (1966). R. M. A chesony J. M. Vernon, J. Chem. Soc., 1961, 457,

164) R. L. W ineholt, E. Wyss, y J. A. Moore, J. Org. Chem., 31. 48 (1966). 165) A . T. Balaban y C. D. Nenitzescu, Chem. Ber., 93, 599 (1960). 166) J. B. Sulüvan y W. C. M cCarthy, J. Org. Chem., 30, 662 (1965). 167) S. Saltzer, J. A m . Chem. Soc., 87, 1534 (1965). 168) W. S tein kop f, I. Pouisson y O. Herdey.

C h e m .,5 X , 128 (1938).

80/209

81/209

5 Anillos heterocíclicos condensados de cinco miembros

El principal efecto que se observa al efectuar la fusión de un an illo bencénico sobre las posiciones 2,3-de furan o, p irro l y tio fe n o para obtener respectivamente benzoVurano [1 ], indol [2 ] y benzo [b ] tio fe n o [3 ] es la alteración de diversas pro-

H [2 ]

[3]

piedades quím icas del sistema heterocíclico básico. En este ca p ítu lo se com en tan algunas de las diferencias observadas. La descripción de [1 ], [2 ] y [3 ] desde el pu nto de vista de orbitales molecula res es m uy similar a la del furano, el p irro l y el tio fe n o (ver página 113), la única ca racterística adicional es la distrib u ció n de 10 electrones n en el sistema cíclico en vez de seis electrones como en el caso anterior. Desde el punto de vista del enlace valencia, es posible escribir varias estructuras contribuyentes, como [4 ]-[8 ] para el h íbrid o de resonancia, pero las estructuras [4 ]-[6 ] son más im portantes que ia [7 ] y la [8 ], porque en estas últim as la resonancia bencenoide se ha destruido y existe 157

A nillos heterocfclicos condensados de cinco .miembros

158

H]

■í------- etc. ©

[7]

[8 ]

gran separación de carga. La m ayor densidad electrónica en la posición 3 de estos heteroarornáticos condensados, puede compararse con el aumento de carácter negativo en la posición 2 de sus equivalentes m onicíclicos (ver pápina 114), La estabilidad de estos heterociclos depende asimismo de los dos electrones que el heteroátom o aporta al sistema n. Por ejemplo, el indol es débilm ente bási co y se conocen pocos derivados alquílicos simples del indol que form en sales ácidos fuertes que puedan aislarse en el la bo ratorio .’ Además, el perclorato de 1,1-dim etil in d o lin io [9 ] que se prepara mediante un proceso de síntesis indirec-

ta,^ puede desmetilarse con facilidad en presencia de nucleófilos débiles com o el ion clo ru ro ; la fuerza m o triz de este proceso es la form ación del a n illo arom ático del indol. El 1,I-d ió x id o de benzo [b ] tio fe n o [1 0 ], que puede prepararse con facilidad por oxidación de [3 ] con peróxido de hidrógeno en ácido acético y an hídrido acé-

¿

{Ref. 4)

'S ' O, 1101 ( 56% )

(Ref 5)

159


tic o , no tiene propiedades aromáticas y reacciona como una sulfona de vinilo simple.^

METODOS DE SINTESIS Las sustancias originales [1 ], [2 ] y [3 ] se han aislado de alquitrán de hulla; sin embargo, el indol [ 2 ] y sus derivados desempeñan una función más im portan te en quím ica orgánica que sus análogos con azufre y oxígeno, debido a la alta incidencia de los Índoles en productos naturales y a las investigaciones intensivas realizadas con el colorante índigo. Por este m otivo, la química de los índoles ha sido estudiada con m ayor profundidad que la de [ 1 ] y [3]. La gran m ayoría de los métodos generales para sintetizar estas sustancias u ti lizan procedim ientos que form an el anillo heterocíclico por ciclización. Debido a la m ayor impo’rtancia de los índoles, se explicarán sus síntesis en prim er térm ino. Síntesis de Índoles de Fischer* El procedim iento general mediante el cual la fenilhidrazona de un aldehido o cetona se calienta en presencia de un catalizador como el cloruro de zinc, tríflu o ru ro de boro o ácido p o lifo sfó rico (se han empleado muchos otros catali zadores) para producir un indol, es el m étodo más im portante para la síntesis de compuestos de este tip o , aunque la reacción no perm ita obtener al indol en sí.

BF3'(CiH5hO C H 3C O O H 65" C

'N "

H

(Ref. 7)

(93%)

[Ref. 8)

H

[»i

82/209

( 31.4 % )

(Ref. 9)

160

AniKos heterocfclicos condensados de cinco m iembros

Desde el pu nto de vista form al, la síntesis de Fischer se efectúa mediante una transposición con pérdida de una molécula de amoniaco; el mecanismo mediante el cual se produce esta transform ación molecular ha sido objeto de prolongadas investigaciones. El mecanismo que explica de manera más satisfactoria los diver sos aspectos observados, parece ser una transposición o-bencidínica de un tautómero de la hidrazona. Para corroborar este mecanismo se pueden citar lassiguien-

V ^ N H a

-N H 3

tes observaciones: 1 ) la reacción es catalizada con ácido; 1) la reacción procede norm alm ente en presencia de aminas aromáticas extrañas; 3) parece existir una correlación directa entre la facilidad de enolización de las cetonas y la facilidad de form ación del indol a p a rtir de fenilhidrazona; y 4) el átom o de nitrógeno e li minado com o amoniaco es el que se encuentra más alejado del anillo arom ático:

is^N

Además se han aislado algunos de los interm ediarios postulados, com o se ilustra a continuación:

83/209

161


reflujo

a» (90%)

(Ref. 11)

O

CH 2 Q H 5

QHsCH^, —C H ,

HCi

N -C H

CH3OH H

IOO°C

O

3

H

i Ref 12)

(70%)

Én particular, el mecanismo propuesto explica por qué las fenilhidrazonas de cetonas asimétricas como [ 1 1 ] producen en form a predominante ó exclusiva el in dol derivado del desplazamiento p ro to tró p ico hacia la enamina más sustituida. En caso de que el grupo carbonilo original esté cerca de un átom o de carbono secundario, se observa que no se produce la form ación del indo! norm al, y el p ro d u cto resultante es una indolenina.

CH3 CHj

C H —C H j PPA

-C H j

I2 5 ° C

'C H 3

. .C - ,

CH, H

(39%)

(Ref. 13)

Síntesis de Indoles de Madelung La deshidratación cíclica de N-acil o-toluidinas con bases fuertes a altas te m peraturas produce Índoles.'”’ Este procedim iento es de utilidad debido a loaccesible de las materias primas. El mecanismo de la reacción de Madelung no ha sido es clarecido hasta la fecha. A unque la fu n ció n de la base es abstraer un pro tó n del grupo m etilo, se cree que los pasos anterior y posterior son más complejos de lo

162

A nillos heterocfclicos condensados de cinco miembros

'C H j

(CHjjjCO® I

^

(Ref. 16)

3 5 0 —s e o ^ c . 2 0 minutos. después H,0

H

(79%) N aNHi 240-260°C después C 2 H 5OH acuoso

COCH3

H

H

\Ref. 17)

(80- 83% )

que requeriría una condensación intram olecular sencilla de Claisen. Esta conclu sión se deriva del hecho de que suele recuperarse la mitad de o -toluido como o-toluidina,*®® de que se produce con frecuencia m onóxido de carbono en el curso de la reacción y de que al añadir fo rm ia to de potasio a la mezcla de reacción, suele contrarrestarse el efecto deteriorante de la pérdida de m onóxido de carbo no sobre el ren dim ien to .’ ®^ Además, cuando el átom o de nitrógeno lleva un sustitu ye n te , los rendimientos de indol son m uy bajos.'® Una innovación reciente en la que las form am idinas (por ejemplo [1 2 ]) se ciclizan con N -m etilaniluro de sodio en M -m etilanilina a reflujo, parece m uy p ro m e t e d o r a . S e ha propuesto el siguiente mecanismo para esta m odificación de la síntesis de Madelung:

CH, C .H S Ñ 0 N ,®

/C H 3

CíHsN

^CH-s o

C'6"5 .H

CfiHs

base

"H

CfiHs

después H@

I

H (76.5% )

,20

Síntesis de Índoles de Reissert

La reducción del ácido o -n itro fe n ilp irú vico y sus derivados con una gran va riedad de reactivos como zinc en ácido acético,^® sulfato ferroso en h id ró xid o de am onio^' e h id ro su lfito de s o d i o , c o n d u c e , vía la ciclodeshidratación de los áci dos o-am inofenilpirúvicos interm ediarios, a la form ación de ácidos indol- 2 -carbo-

163


xílico s que pueden descarboxilarse con facilidad por calentamiento a 200-250° C. El procedim iento es apropiado en especial para la preparación de Índoles susti tuidos en el anillo bencenoide porque los ácidos pirúvicos se preparan con faci lidad por condensación de o-n itrotoluen os con oxalato de d ie tilo en presencia de un catalizador básico.

koc(ch 3)3 CH 3' ' X

0,

^ N

CH 30 . „ ^ ^ . í \ / C H 2COCOOH

(C O O C iH s)!

FeS04

17% N H 4 O H

(80%)

(56%)

(71%)

{Ref. 21a,

Síntesis de Indoles de Nenitzescu" La condensación de 1,4-benzoquinonas con 3-am inocrotonatos generalmen te efectuada a la temperatura de re flu jo de algún disolvente como la acetona, cons-

^

H \ /-CO OC jHs

^ ,

+

V-

acetona

II

reflujo

p

COOC2HS -F CH3

(Ref. 24 H \(~ ^C 0 0 C 2 H 5

acetona ---reflujo

CH3NH^^"^CH2CH3

-COOC 2H5

HO-

(Ref. 24) I

CH3 (63%)

84/209

164

A nillos heterocícllcos condensados de cinco nniembros

titu y e un m étodo im portante para sintetizar Índoles.^'* Los ésteres indol-3-carboxílico s resultantes se descarbóxilan con facilidad a reflujo con ácido clo rh íd rico al 20% . Cuando se emplea una 1,4-benzoquinona con sustituyante en posición 2 (como en los ejemplos anteriores) se pueden producir en teoría tres isómeros (sustituyente en posición 4, 6 ó 7) de 5'hidroxi-3-carboxi-indol. Sin embargo, el derivado sustituido en 6 suele predominar o formarse exclusivamente, el de rivado sustituido en 7 suele encontrarse en pequeñas cantidades (la proporción de los dos productos depende del volumen de ios sustituyentes), pero en ningún caso se ha observado la form ación del isómero en 4. Estas observaciones y otros experimentos al respecto^"* sugieren un meca nismo en el cual el com ponente enamina se adiciona a la benzoquinona median te su átom o de carbono |3 nu cle ofílico, por una reacción tip o Michael.^® Debido a los efectos electrónicos que dfb en tener cierta im portancia en esta etapa del proceso, los sustituyentes de la benzoquinona, como grupos m etilo y m etoxilo, orientan la adición predominantemente hacia el o tro lado de la molécula (como

""'O

-b ri ^ ¿/ C O O C jH s

HO

="0 / ^ R '

/> N R " R'

HO

COOC 2H 5

COOC 2H5 ^ ^

-H jO

^

COOC2H5

[15]

se ilustra), la proporción del is6m ';ro en 6 respecto al isómero en 7 tal vez sea una manifestación de influencias esféricas durante el paso final de ciclización en el cual se form a el anillo heterocíclico. Por lo general, la reacción de Nenitzescu perm ite obtener derivados del indol con rendim iento bajo. Este fenóm eno se ha a trib u id o a que una porción del aducto enamina-benzoquinona tiene la estereoquímica errónea para efectuar la cicliza ción, como [16 ] y [1 7 ], y a que no se produce isomerización cis, trans en las con-

85/2


165

O

OH CH.

CH3O .

CH3

CH3

C ^^^N H 2 OH

ó

COOC2H5

[t6 ]

CO OCjHs

[17]

diciones de reacción^'* (las sustancias de este tip o ).

[ 16 ]

y [ 17 ] han sido aisladas de reacciones

Síntesis de Indoles de Blschler^® La reacción de Bischier es otra síntesis general de Índoles que se efectúa m e diante reacción de una arilam ina con una a-halo, a -h id ro xi o a-arilam inocetona en presencia de reactivo ácido. El nnétodo es m uy adaptable y en casos como [ 18 ] y [ 19 ] no existe ambigüedad con respecto a la estructura del indol. No obstante,

NH4 CHj^^

c=o

CHj-^

(2 ) 2 N H C Í .

CHBr

'N - ^ C H 3

reflujo

C O O CH 3

[181

(39%)

{Ref. 27)

NHCH3

C 5H5. c:6Hs'

.C^Hs

C 6H 5 N H C H 3 H C !

í“ °

.CHOH

+

reflujo

I

CH3

[19]

(Ref. 28)

NHí C .H sCH, v ^ _ 1

q Q H s N H r HCI - t-

reflujo

[20]

^CH^Céfis

^CsHs -f H (3 2 % )

H (1 8% )

{Ref. 29)

166

Anillos heteroci'clicos condensados de cinco miembros

en sustancias asimétricas (por ejemplo [ 20 ]) existe cierta com plicación ya que pueden formarse dos productos isóm eros.^ Se ha demostrado que el prim er producto de reacción que puede aislarse a bajas temperaturas es una a-cetoamina; sin embargo, debido a la rápida interconvertibilidad de a-cetoaminas com o [ 2 1 ] y [ 2 2 ] en condiciones ácidas^® o pura mente térmicas,^* se obtiene una mezcla de cetonas de este tipo . Además, como la velocidad de estas transposiciones puede estar en función de la estructura del

■

C 6 H 5 C H 2 —C H — Br C^Hs— C==0 C6H5CH2- C H — NHQHs CsHj— C= 0

C6HsCH2C= 0 Q H s-G H N H Q H s

[M]

[21 ]

sustrato, no puede asegurarse con certeza la estructura de la anilinocetona que da lugar al indol obtenido. Síntesis de benzofurano y benzo[b] tiofeno^^ Una síntesis clásica de benzofuranos de tip o sencillo y bastante general es la brom ación de cumarina [2 3 ] o un derivado de la misma, seguida de tratam iento del d ibro m u ro resultante con base y descarboxilación del ácido cum arflico.^^ A continuación se describe el mecanismo probable del proceso.

H30®

2 K«

CaO destilación

'COOH

(Ref. 33a)

(82-88%)

86/209

167


El be nzo[b]tiofeno, por otra parte, se prepara comercialmente haciendo pa sar estireno y sulfuro de hidrógeno en fase gaseosa a 6 0 0 °C, sobre un catalizador de sulfuro de hierro-alúmina.^"* La ciclodeshidrogenación de o-alquiltiofenoles a 445° C sobre catalizador de C u O -C rjO a constituye una síntesis de benzo[b] tio fe n o más general.^® Una gran variedad de síntesis alternativas de estos sistemas de anillos son pa ralelas entre sí. Por ejem plo, la ciclización de compuestos a-fenoxi o (v-tiofenoxi

(1)

S O C Ii

______ ; (2) A IC I 3 '

.O H [R e f. 3 6 )

carbonílicos apropiados, en condiciones suaves de Friedel-Crafts, permite obtener con facilidad productos cíclicos. Las síntesis con form ación de enlace 2,3- pueden ilustrarse mediante la condensación aldólica interna o de Claisen, de aldehídoso

(1) S O C Ij (2) A lC lj

CH3

.OH

(Ref. 37) CH 3

CH ,

cetonas aromáticas sustituidas adecuadamente. Este procedim iento ha encontrado innumerables aplicaciones y sólo está lim itado por la disponibilidad de la m ateria prima."*®

Y

V

A

(I) NaOH, C IC H 2CO O H cho

Ca(O H )2

[Ref. 38)

168

Anillos heterocíclicos condensados de cinco nniembros

(Ref. 39) (34-42%)

(8 0 -8 5 % )

REACCIONES Sustitución electrofílica Ya se d ijo que las propiedades de [1 ], [2 ], [3 ] y de sus derivados, sugieren un menor grado de reactividad para estas moléculas del que manifiestan los sistemas monocíclicos correspondientes (ver capítulo 4). No obstante, la quím ica de estos compuestos, en particular de [1 ] y [3 ], no se comprende lo suficiente como para efectuar generalizaciones para toda la serie. De hecho, en muchos casos dichos compuestos muestran com portam iento quím ico m uy divergente en condiciones similares. Como ilustración se dirá que aunque el benzofurano es menos reactivo que el furano, la primera sustancia tiene algunas características de un éter v in ílico reactivo en determinadas condiciones, mientras que el indol no muestra estas tendencias y experimenta sustitución electrofílica con mucha facilidad. El benzo [b ]tio fe n o , por otra parte, no experimenta form ilació n en condiciones de Vilsmeier,'*^ ni en la reacción de Mannich,'*^ procesos que se efectúan fácilm ente con el tiofeno. Es necesario tener algunas precauciones para el manejo de estos compuestos en medio ácido. Por ejemplo, al tratar benzofurano con ácido sulfúrico o cloruro de alum inio se produce una resinificación. El indo! form a el di'mero [2 4 ] al ser tratado con cloruro de hidrógeno en disolventes apróticos, mientras que en solu ción ácida acuosa se establece un equilib rio entre el indol, su dím ero, su trím e ro

'N ' H [24]

y sus sajes.'^^ Resulta interesante el hecho de que el indol, en contraste con el pirrol que se polim eriza en estas condiciones (ver página 116), no experimente au-

169

Reacciones

tocondensación más allá del trím ero.'*^ Se ha establecido mediante estudio del ultravioleta, de n.m.r."** y por intercam bio de deuterio^® que el principal ácido conjugado del indo! en solución acida es el isómero protonado en 3.

0.005 N D 2 SO 4

D2O reflujo 12 horas

H2O

(Ref. 45]

reflujo 3 horas

Así, puede observarse que la sustitución electrofílica del indol se efectúa en posición 3 como predice ia teo ría (ver página 158). El be nzo [b ]tio feno se c o m porta de manera similar a [2 ], dando por lo general derivados en 3 (también se han observado pequeñas cantidades de derivados en 2 , pero el benzofurano se sus titu y e casi exclusivamente en posición 2. Aunque esta im portante diferencia de orientación se ha atribuido'*® a las diferencias relativas de electronegatividad e n tre el oxígeno por una parte y el azufre y el nitrógeno por otra, parece poco p ro bable que esta consideración sea el único fa c to r causal y aún no se ha esclarecido la naturaleza de todas las influencias que provocan el fenómeno. A continuación se dan ejemplos de diversos procesos de sustitución eiectrofílic a :

----------- -¡]

I

-t- (CH 3C0)20

SnCU

-------(40%)

XHO

(1) P O C I 3

-t- H C 0 N (C H 3 )2

'N '

(2) H2O

H

{Ref. 47) ''N' H

(97%)

+ (CHjhNH

CH2O C H 3C O O H

{Ref. 46]

Anillos heterocíclicos condensados die cinco miembros

17 0

___ .CHjCl HCI

+ HCHO

(Ref. 49)

(56.3% )

Cuando la posición más reactiva a condiciones electi'ofílicas se encuentra b lo queada por un grupo donador de electrones, la sustitución suele producirse en la otra posición disponible en el a n illo; xCHiCI conc. H C l ------^

O.

.o

< 30=c

(Ref. 50)

(69%)

NBr

CH3C00H

(45%) .N H C O C H ,

(Ref. 51)

,NHC 0 CH3

HNO3

(Ref. 52)

IOO°C

.CH 2CH 3

/C H 2CH3

+ CH3COCI

A IC I3

0 52 , 0 °C

(Ref. 53) La presencia de un sustituyante e le ctro fílico en el anillo heterocíclico desactiva el anillo ante sustituciones posteriores y el ataque se produce en la porción bencenoide de la moiócuia;

XHO

^CHO HNOj ------^

CH3 COOH

O2 N"

H

H

{Ref. 54)

(28% ) .COOC 2H5

CH3COOH H

_____ / C O O C 2 H 5

Br2 B r'

H (Ref. 55) 8 8 /2

09

Reacciones

171 /N O 2

KNO3

H2SO4 2 0 -2 S X

NO 2 'N O 2

'N O , O jN "

(Ret 56)

(secundario)

(principal)

Cuando ambas posiciones del heterociclo se encuentran bloqueadas suele p ro d u cirse una sustitución en el anillo de benceno:

Bra C H 5C O O H

^ 5

H

ciciohexano, 0 “C

/C H 3

C H jC N ^

{Ref. 57)

2 5 ”C

"Q H s

H

Br

(47%)

(78%)

En ocasiones, com o ocurre en el furano, el p irro l y el tiofe no, se desplaza algún sustituyente de la porción heteroci'clica de la molécula:

CH, C H jC O O H

CH.

CfiHs

KNO2

(Ref. 58)

V ^ O - ^ B r ®

XOCH3

'N O H NO -----—y 3

C H 3C O O H

o°c

H (32% )

2

172

A nillos heterocíclicos condensados de cinco miembros

NO 2 ^COCHj

COCH3

H

(Ref. 59)

( 12%)

(27%)

La presencia de una fun ción am ino o h id ro x ilo en el anillo de benceno de estos heteroarom áticos, orientará la sustitución exclusivamente al anillo de benceno aunque las demás posiciones reactivas se encuentren vacías. La influencia direc triz principal de estos sustituyentes se demuestra ampliamente:

(1) ZnCl2 + Q H5CN

(2) H2O

{Ref. 60c)

Br H ,N

(Ref. 60b)

C H jC O O H

(63%)

Br

HO

2 Br2

HO.

{Ref 60b, c)

C H jC O O N a C H jC O O H

(52-75% )

Dos procesos electrof íücos, la nitración y la halogenación, han sido estudia dos en detalle. La nitración de benzofurano con ácido n ítric o en ácido acético, produce predom inantem ente el derivado nitrado en posición

2 ,®*

mientras que

el benzo[b] tio fe n o produce el isómero nitrado en posición 3. No obstante, la n i tración de derivados del indol parece ser m uy sensible al medio de reacción. Cuando se efectúa la nitración en ácido n ítric o concentrado o en ácido acético glacial, se observa el patrón de sustitución esperado. Sin embargo, la nitración en ácido sulfúrico produce casi exclusivamente derivados nitrados en posición 5. Se

89/21

173

Reacciones

,N O ,

HNO3 50“C

H (39%) N aN O s

(Ref. 54).

O 2N-

H2SO4 O'C

{Ref. 62) ha p r o p u e s to ® ^ q u e mientras la nitra ció n en las primeras condiciones tai vez se efectúa con indol libre, la nitración en ácido sulfúrico quizás se efectúa vi'a el ácido conjugado (por ejemplo [2 5 ]) lo que inhibe la sustitución norm al pero pe r mite el ataque a la posición 5, aunque no se ha esclarecido por qué el ion n itro n io ataca de preferencia en posición para al sustituyente nitrado con carga positiva. HNO3

0 ,N .

-H

-H

R [25] La halogenación directa de benzofurano con cloro y brom o, ocasiona adición al enlace 2,3; estos productos de adición inestables pueden experim entar pérdida de halogenuro de hidrógeno por calentam iento o ai ser tratados con áicali, para dar mezclas de 2- y 3-halobenzofuranos.®^ En contraste, la brom ación'^ y ¡a yoda-

N —Br

( C H jjjC O H

--------------------> 20" C

O X H jC O O H

(Ref. 51) H (42% )

A nillos heterocíclicos condensados de cinco m iembros

174

ción®® de be nzo [b ]tio feno produce derivados halogenados en posición 3. A l igual que la nitración, la brom ación de Índoles depende del disolvente.*® En disolven tes no nucleofi'licos tales com o ácido acético glacial o dioxano, se efectúa la sus titu c ió n norm al. No obstante, en sistemas acuosos o disolventes notablemente nucleofi'íicos com o el alcohol fe r-b u ti'lic o , se produce oxidación a oxindoles cuan do la posición 2 está vacía. Se cree^' que se form a un interm ediario de 3-brom o indolenina (por ejemplo [2 6 ]) en ambas rutas, pero en presencia de agua o un nucleófilo sim ilar [2 6 ] reacciona com o se muestra en la ecuación.

La elevada reactividad del indol en procesos de sustitución electrofi'lica se demuestra asimismo por su singular com portam iento ante olefinas electrofílicas como nitroetileno,®’ hacia reactivos como el tetraacetato de plomo®® y por o x i dación directa de muchos derivados sustituidos.®®

CH2CH2NO 2 -f CHj==CHN 02 25°C

(58%)

(Ref. 67a)

Pb(O C O CH 3)3 P b (O C O C H j )4

C ,H | 4 0 3

90/2139

175

Reacciones

OCOCH3

V

^

{Ref. 68)

N

OOH

X H 2CH 3

Oi

C H 2CH 3

éter de petróleo

(75%)

(Ref. 69a)

Sustituciones nucleofílícas y por radicales Las reacciones de sustitución nucleofriica y por radicales de benzofurano, indoi y be nzo[b]tiofeno, han sido poco estudiadas y aún no están bien esclare cidas. No obstante, se sabe que es d ifíc il que se produzca un desplazamiento n u cle ofílico directo de un átom o de halógeno unido al núcleo a menos que el halógeno se active por un sustituyente electrof ílico vecino. En ocasiones, com o en el caso de [2 7 ] se produce una reacción compleja.

XN piridina

+ C u i( C N h

(Ref. 70)

110-135°C 1 2 horas

(76%)

xBr

(Ref 71] '■NO2 -B r

K O H , C jH s O H 2 00 -2 50 ”C 50 atm .

[27]

OH +

(62.5%)

(Ref. 72) (1 5 .4 % )

176

Anillos heterocíclicos condensadlos de,cinco m iembros

Mientras

que

el benzofurano reacciona con diclorocarbeno en solución de

hexano, el be nzo [b ]tio feno no reacciona y se recupera sin c a m b io . E n c o n d i ciones de la reacción de Reimer-Tiennann (que se sabe que generan diclorocar beno), el indo! produce indol-3-aldehído y 3-cloroqu¡nolina7^'^‘‘’ Este resultado

C I jC C O O C jH j N aO C H j hexano, 0 "C

H2O

(ñef. 73) ( 15%)

C H C I3

'■N'' H

K O H , C1H 5O H

CH O

{Ref. 74)

es idéntico al que se obtiene con p irro l (ver página 140). La reacción de benzofu rano, indol y ben 2o [b ]tio fe n o con éster diazoacético ha sido investigada, pero es necesario efectuar más experimentos sistemáticos"^® al respecto. La metalación de benzofurano, 1-alquilindoles y benzo¡b] tio fe n o puede sfectuarse con facilidad en muchos casos. Al ser tratados con n-b util litio , por ejem plo, estos compuestos producen los derivados

2 -litio

correspondientes; la

C H 3 (C H j )3 L í

éter reflujo

(1) CO2 -------->

(ñef, 7ff)

(2) H 3 O ®

''COOH (47% )

91/;í09

Reacciones

177

CH3(CHj)3Lf

(CíHs)jCO

éter reflujo

(Ref. 77)

(53%)

elevada selectividad del ataque en posición es paralela a las observaciones efec tuadas con sustancias m onicíclicas equivalentes (ver página 141). En el caso del indol y del benzo[b] tiofe no el proceso to ta l se efectúa mediante sustitución en posición distinta a la atacada en sustituciones electrofílicas, por lo que estas reac ciones de nnetalación tienen considerable u tilid a d desde el punto de vista sintético. El protón N-H del indol, por ser considerablemente ácido, puede sustraerse con facilidad con reactivos com o sodio m etálico, h idró xido de potasio a altas temperaturas, « -b u til litio y reactivos de Grignard. Las reacciones de las sustan cias aniónicas resultantes ai parecer varían según la naturaleza del ion metálico, las condiciones experimentales y la naturaleza de los correactivos. Los factores

CHjíCHJjLi éter reflujo

C H , C jH s — N — C H O

(Ref. 78)

éter reflujo

CHO

(62%)

causales de los efectos observados aún no se han dilucidado, com o en el caso del p irro l (ver página 142). Sin embargo, en contraste con el p irro l, los derivados indólicos reaccionan en posición 1 y /o 3. En térm inos amplios y generales, puede decirse que las sales de sodio, potasio y litio dan predominantemente productos de N-alquilación, mientras que las sales de magnesio del indol producen sustitu ción en la posición 3, aunque se han encontrado varias excepciones.’” '*®

A nillos heterocícMcos condensados de cinco miembros

178

CHj(CHi )3L¡ é te r re flu jo

H

(Ref. 77)

(I)

KOH,

2 I 0X 9 h o ra s

•'N"

(2 ) H C I

I

H (71%) ^CHiCHiCOOH

{Ref. 81) "N"

I

H

(41%)

(I)

é te r

é te r, - 2 5 »C

'N " H

(2 ) N H 4 C I

OH

I

CH N==

{Ref. 82)

"N" H (50%)

Aunque los 2- y 3-benzofuranos no parecen form ar reactivo de Grignard en condiciones convencionales,®^ los derivados correspondientes del be nzo [b ]tio feno sí experimentan este tip o de conversiones (lo haloindoles son inestables y por ta n to no son intermediarios útiles).

92/209

Reacciones

17 9

{Ref. 84) (63% )

.B r

(I)

,MgBr

Mg

(2) I0%HjSO4

(h )

\

ifíef. 85)

(69 5% )

Sin embargo, las reacciones de interconversión halógeno-metal se efectúan correctanfiente y con buenos rendim ientos, exceptuando el caso del 3-benzofuril litio , en el cual son necesarios temperaturas m uy bajas y tiempos de reacción

C H3(CH2) j L í éter

~ 7 0 °C

(1) C02

(Ref. 83)

(2) H jO ®

(86%) . 8r

CHsíCHJjLi éter .

,COOH

(1) C O j

(Ref. 86)

(2) H CI

(55%)

180

A nillos heterocíclicos condensados de.cinco miembros

m uy cortos (del orden de

2

m inutos o menores), para obtener productos susti

tuidos en posición 3.®^ Cuando no se observan estas precauciones, se produce ruptura del a n illo com o en [2 8 ] y se obtienen fenoles acetilénicos.

-B r

CH3(CH2)jLÍ -----—) éter , - 7 0 “C

^CO O H

(Ref. 83) C=CH [28 ]

( 67 % )

,B r E=C ”6^5

(2) HjO®

OH

(86%)

{Ref. 87)

Ejercicios 1. Prediga el producto principal de las siguientes reacciones.

+ H C N (C H 3 ) j

(a)

CHjCHzOS

POCla

(Ref. 88)

CHj K O C (C H j)j

(b) H

(Ref. 89)

93/209

Ejercicios

181

CH , I

ácido

.G = N -^N H C 6Hs

po'i*” **"™

(c)

1

(d)

+

{Ref 90)

ácido hora. lO O ^ C

C H 2= = C H P ( Q H

''CHO

5)3

éter reflujo, 2 4 horas

g y -0

{Ref. 91) ^C H z C H jC O O C H j ,CH 'C N

(e)

H2

(Ref. 92)

10% Pd-C C H jC O O C jH s

C H 3 0 -" X /^ N 0 2

o

(0

(1 ) H O A c , C H s O H , / )

+ C6H5NHNH 2

(2) H C I, C h To

h

”

'

(Ref.

93)

Ha (s)

Raney N i

(h)

(Ref. 94) ( I ) P O C I3 , C H C I3

+

^ (2 )

H

I

CH3

(i)

CH 3

C 14H 18N2O

reflujo, 3 horas HC!. después neutralización

■

CH3C00H

’ ®

(Ref.

95)

(Ref.

96)

(Ref.

97)

IOO“C

(i)

+ NHj

CH 3 (k )

^

CH 3.

;c=c:

diglima

^ C O O C jH ^

NH^

C I C H jC H jC I

reflujo,

30

minutos

(Ref. 98)

Anillos heterocícMcos condensados de cinco miembros

182

O (n

(1) 1 0 0 '’ C, 3 0 minutos

(I) N

f 0 0'

(2) 2 0% H 2 SO 4 , lO OX

NH,

(m)

M

+ B rC H 2COCHj

(fíef. 700) (^HaO)

(n)

+ B rC H ^C O C H a •*

•’

reflujo ( - H 2O)

( « « estructura es distinta a la d é la reacción m)

CHj

iifíef. 100)

2.

Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las transformaciones

siguientes;

XHzCHzBr

C2H5OH

+

(a) H

(Ref. 101)

CH 2CNHCH 2Q H 5 + CHjCO NíCHjh

(b)

POCIs^

H

HO

CH

/ C H 2Q H

5

•N, y=o

(Ref. 102)

94/209

Referencias y notas

183

(c)

(d)

(e) CH2NO 2 (producto principa)}

(Ref. 105) CH3 (f)

^ %

ZnCh

^ y /^ N H — N I

CtHsNOi Q H

5

I2 0 -I3 5 X , 4 5 minutos

CHa

{Ref. 106) CH3 -{producto principal)

Referencias y notas 1) a) P. Wagner, Ann. Chem., 242 388 (1887); b) K. A. Hofmann, A . M etzier, y K. H oboid, Chem. Ber., 43, 1082 (19 10 );c) B. Oddo, Gazz. Chim. Ital., 4 3 1 ,3 8 5 (1913). 2) R. L. Hinman y J. Lang, J. Org. Chem., 29, 1449 (1964). 3) a) F. G. BordweII, B. B. Lam pert, y W. H. M cKellin, J. Am. Chem. Soc., 71, 1702 (1 9 4 9 );6 ) W. Davies, N. W. Gamble, y W. E.Savige,J. Chem. Soc., 1952, 4678; c) H. D. Hartough y S. L. Meisel, Compounds with Condensad Thiophene Rings, en A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f HeterocycHc Compounds, Interscience, Nueva Y o rk, 1954, pp. 156-166. 4) F. Challenger y P. H. Clapham, J. Chem. Soc., 1948, 1615. 5) W. Davies y Q. N. Porter, ¡b¡d., 1957, 459.

184

A nillos heterocfclicos condensados de cinco nniembros

6

)

Para una revisión más extensa de este tenna, ver:

H. G. Lindw aii,

Chem: Rev.,

30, 69 (1942);

P rin ty, en R. C. EIderfieId, (ed.),

6) P.

a)

R.

B. Van Order y

1. Julián, E. W. Meyer, y H. C.

HeterocycHc Compounds,

Voi. 3, W iley, Nueva

Y o rk , 1952, capítulo 1; c) W. C .Sum pter y F. M. IVIiller, HeterocycHc Compounds with Indole and Carbazole Systems, en A. Weissberger (ed.), The Chemistry o f

HeterocycHc Compounds, 7) 8)

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9)

A. E. Arbusow, J. A. Saizew, y A . J. Rasumow,

Chem. Ber., 68,

a)

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(1935). 10)

G. M. Robinson y R, Robinson,

J. Chem. Soc.,

1972

b)

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ibíd,

30. 3457 (1965).

14) W. iVIadelung, Chem. Ber., 4 5 ,1 1 2 8 (1912). 15) a) R. R. Lorenz, B. F. T ullar, C. F. Koeiscli, y S. Archer, J. Org. Chem., 30, 2531 (1965); A) W. Hertz y D. R. K. M u rty, ¡bid., 25, 2242 (1 9 6 0 );c ) M. M. Robison y B. L. Robison,

J. Am. Chem. Soc.,

77, 457, 6554 (1955);

d) F.

T.

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J. Am. Chem. Soc.,

70, 1280 (1948); ó)

19) L. Marión y W. R. A shford, Can. J. Res., 23B, 26 (1945). 20) a) A. Reissert, Chem Ber., 30, 1030 (1897); b) W. O. Kermack, W. H. Perkin, y R. Robinson, J. Chem. Soc., 119, 1602 (1921). 21) a) G. R. Alíen, Jr., J. F. P oletto, y M. J. Weiss, J.

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(1966), La nota de pie de página No. 4 de este artículo contiene una lista bastan te completa de trabajos al respecto. 25) El diagrama mecánico describe únicamente la form ación del derivado sustituido en posición 6, 26) A. Bischier, Chem.

Ber.,

25, 2860 (1892); A. Bischier y P. Firéman, ibid.,

26, 1336 (1893). 27) P, E, Verkade y J, L.ieste,

Rea. Trav. Ch/m.,

65, 912 (1946),

Referencias y notas

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527,83

18 6

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209

ibid.,

30, 563 (1965).

7 4 ,9 9 0

97/209

6 Azoles

Los azoles san un grupo de heterociclos que se derivan form alm ente del furan o, p irro l y tiofe no por sustitución de uno de los grupos = CH por un átom o de n itró geno. Cuando esta sustitución se efectúa en la posición 3, se genera oxazol [1 ], im idazol [2 ] y tiazo l [3 ], mientras que si la inserción del átom o de nitrógeno se efectúa en la posición 2, se obtiene isoxazol [4 ], pirazol [5 ], e isotiazol [ 6].

I m

C5 H

[2]

I

H

[4]

[5]

O [3]

[61

En su m ayor parte, este grupo de heterociclos tiene muchas propiedades y reaccio nes características de los compuestos aromáticos. Puede decirse de manera general, 189

190

.

Azoles

que los diversos sistemas de anillos azólicos son más estables que el furano, el pirrol y el tio fe n o ; (por ejemplo, todos son estables en medio ácido a temperaturas moderadas) y son menos reactivos. No obstante, en algunas ocasiones existe gran diversidad de reactividad quím ica dentro de una serie, como lodemuesta el hecho de que el isotiazol es estable a la oxidación con permanganato mientras que el tiazo l no lo es; además, mientras que los oxazoles son en general estables a los ál calis, las bases y otros nucleófilos rompen el anillo de isoxazol (ver página206).

H O O C ^ S -^ ^

A l considerar los diagramas de orbitales moleculares de estas sustancias, se ve que cada uno de los tres átomos de carbono aporta un electrón al orbital molecular, mientras que el nitrógeno del azol dona uno, y el segundo heteroátom o 2 electrones para com pletar el sexteto arom ático, como se ve en las figuras [7 ] y

[8 ]

[ 8]. Además de que este arreglo electrónico produce una capa estable de nes

TTdeslocalizados,

6 electro

se observa que el átom o de nitrógeno del azol posee un par

adicio nal de electrones localizados situados en sentido ortogonal a la nube 7r-molecular. Este par de electrones perm ite que los azoles funcionen com o bases y tengan cierto grado de carácter nu cle ofílico.^ Como consecuencia de la arom aticidad de los azoles por su "se xte to aromá tic o " , estas moléculas no se pueden describir adecuadamente mediante estructuras

de

enlace de valencia simple, sino que se consideran como híbridos de resonann cía de diversas estructuras contribuyentes. Este pu nto de vista también demuestra de manera clara la disponibilidad del par de electrones del nitrógeno del azol para reacciones químicas, además, como cada estructura del enlace valencia no co n tri buye de manera igual al h íb rid o de resonancia, ios átomos de carbono de los azoles no son equivalentes en térm inos de densidad de electrones n, y este efecto se re fleja én su com portam iento qu ím ico.

191

Azoles

-N ;e

J Como se demostró con anterioridad, el nitrógeno del azol posee un par de electrones que no participa en la estabilización del anillo, pero que puede p a rtic i par en enlaces. No obstante, lá basicidad de los azoles puede ir desde el im idazol, fuertem ente básico (pKg = 7), hasta los heterociclos débilm ente básicos com o tiazol (pK a = 2 .5), pirazol (p K g -2 .5 ), e isoxazol (p K g -1 .3 )^ . A sí, mientras que el im idazol form a sales cristalinas estables con muchos reactivos ácidos, las bases débiles también pueden protonarse, pero estas sales suelen disociarse con facilidad. Sin embargo en general se han obtenido sales cuaternarias a p a rtir de derivados de todos los azoles al tratarlos con agentes alquilantes (página 209). La alta estabi lidad del catión im idazolio ( IX ) en relación con otros cationes de los azoles, puede atribuirse al elevado grado de sim etría de [9] (que no se observa en los demás azoles).

-N — H

-N — H

— N -H

"N

I

I '

H

I

H

H

[9] Además de sus características básicas, el im idazol y el pirazol tienen tam bién un p ro tó n ácido, y al igual que el p irro l, form an con facilidad sales con iones m e tálicos. De hecho, [2 ] y [5] son ligeramente más ácidos que el p irro l debido al efecto atrayente de electrones del nitró ge no azólico. A l examinar las propiedades físicas del im idazol y del pirazol se ha observado que sus puntos de ebullición, 25 6° y 187°C a 760 m ilím etros, respectivamente, son m ucho más elevados de lo que era de esperarse debido a la form ación de puen tes de hidrógeno. Debido a que este factor causal no existe, los derivados N-alquilados (pero no los sustituyentes C-alquilo) tienen puntos de eb ullición muy bajos. De hecho, estudios cuidadosos han dem ostrado que en solución el imidazol existe en form a de agregados de 20 o más moléculas, por ejemplo [ 10 ]"*, y el pirazol

/ r \

!i N s.''- ''/N imíiiH iiiiiiN 110]

Ni'Ki'HíliliiN

N"iiiiH

192

,

Azoles

M

\Q / [11]

existe principalm ente com o dím eros del tip o [11].'*®'* Basándose en estas consi deraciones se deduce que cuando un im idazol o pirazol se encuentra sin sustituir en la posición 1 (es decir la molécula posee un hidrógeno im ínico libre), existe una mezcla de dos formas tautómeras para cada sistema. Estos tautóm eros se en cuentran en e q u ilib rio rápido entre sí, probablemente pasando por las especies apropiadas con puentes de hidrógeno. Así, los dos átomos de nitrógeno son indis tinguibles y en el caso de sustitución asimétrica com o en, [12] y [1 3 ], se pueden producir dos estructuras tautómeras y cada sustancia de hecho se com porta como

CHj. V -N

CHj. V -N H H [Í2]

[13]

una mezcla en reacciones químicas. Por consiguiente, el 4-m etilim idazol es idéntico al 5-m etil imidazol [12 ] y el 3-m etil pirazol es igual al derivado 5-m etil [13]. Este fenóm eno se denota mediante la numeración alternativa entre paréntesis, (es decir, el compuesto [1 2 ] se denomina 4(5)-m etilim idazol y el compuesto [1 3 ] se designa com o 3(5 )-m etilp ira zol. En el caso de los derivados N-sustituidos este problema de tautom ería no se observa.® METODOS DE SINTESIS Azoles1,2 Los m étodos de obtención de isoxazoles [4 ] y pirazoles [5 ] se basan en la adición de una especie que contenga el enlace 0 -N o N-N con una molécula de aceptor del nivel de oxidación deseado. El m étodo más general aplicable en la ma yoría de los casos para preparación de derivados de [4 ] y [5 ], consiste en la adición de hidroxilam ina, hidrazina o una hidrazina m onosustituida, a un compuesto 1,3 dicarb onílico, o a un precursor de dicha especie. La reacción se efectúa mediante un interm ediario de cetoxim a o hidrazona que subsecuentemente experimenta la ciclización. Cuando se hace reaccionar un compuesto dicarbonílico asimétrico con

99/;

193


,OC,Hs

C 2 H5O. ^ C H C H oC h C C iH s O " ^

O C

2

H

HjO + NHjOH-HCI ---------- v reflujo

5

(84%)

{fíef.

7)

.CH3 CHjCOCHjCOCHj+HaNNHz-H 2SO4

NaO H

” h ¡ 0 ^ CH3

Ñ

I5 X

(73-77% )

(fíef. 8 )

aq. H 1 SO 4

C H jC —C = C H O C iH 5 + CH3NHNH2

C2 H 5 0 H reflujo

I

CfiHs [14]

CH,

CfiHs

CsHs , N — CH3

i CH3

(65%)

(35% )

{Ref. 9)

hidroxilam ina o una hidrazina m onosustituída como en el caso de [14J, con fr e cuencia se suele obtener una mezcla de dos productos isómeros. La form ación de estas mezclas suele ser la principal desventaja del método; no obstante este m étodo ha sido muy empleado por la facilidad con que se pueden obtener dichos hetero-

ciclos.''*’ " Los isoxazoles y pirazoles también se pueden obtener por condensación de hidro xila m ina o una hidrazina con un com puesto carbonílico Oi,(3-acetilénico o con un com puesto carbóni'lico a,/3-olefi'nico que tenga en el carbono a o en el |3 un grupo fácilm ente desplazable. Este m étodo de preparación de gran utilidad, tam bién produce mezclas de los dos tautóm eros posibles en ciertos casos. La razón

C s H jC ^ C — C C H 3+ C H 3N H N H 2

QHs

C«Hs

CH. CH3

<:09

CH3

(Ref. 12) N"' I

CH,

19 4

’

í

Azoles

C H jO H

CH 3CH 2—CCH==CHC1 + NH 20H -H C I

( 60%) PH 2CH 3 + (59%)

O

(41%)

CH 3

CH

H -C -C = = C H N (C H 3)2 + NH 2OH

u.crs HjS04

í ~ \ U

reflujo

O

(Ref.

14)

(Ref.

15)

(93%)

C1 o C 2H 5O H

C é H 5C H = C —

CQH;

+ Q H

5N H N H 2

reflujo

C.H éns

I

CjHs

de la divergencia observada en la ruta de reacción de algunos de los casos citados, es que existe una competencia directa entre el proceso en el cual se form a in icia l mente una oxim a o hidrazona seguido por ciclización, y el proceso en el cual se produce una adición de tip o Michael de hidroxilam ina o de hidraxina al enlace insaturado deficiente de electrones. Es evidente que la reacción preferida depen derá de la naturaleza de las moléculas que participan, pero con frecuencia también depende del disolvente y de la tem peratura, por lo cual es imposible efectuar pre dicciones generales. O tro método de im portancia para sintetizar isoxazol y pirazol es la adición 1,3 dipolar^® de un óxido de n itrilo (generalmente se produce in situ mediante deshidrohalogenación del clo ruro de ácido hidroxám ico correspondiente), (por ejemplo [ 1 5 ]) o un diazoalcano a un acetileno, cuyo trip le enlace suele activarse con frecuencia mediante un sustituyente atrayente de electrones. En resumen, las condensaciones de este tip o se efectúan porque los óxidos de n itrilo y los diazoalca no s se pueden considerar com o compuestos ambivalentes que tienen reactividad electrofílica y nucleofílica en las posiciones 1 y 3. Por ejemplo, en óxidos de n itrilo

10(

195


C M jC H iO H

(90%)

w H O O C ^ \ 0 -"

N

(Ref. 17]

(58%) ,CHO

,CHO

N

NH

(C^HsjjO H C = C —CHO +CH2 N2

-------- >• 0"C

(Ref. 18)

H (84% )

cc tr.

3 [16] el átomo de oxígeno forma la terminal negativa del dipolo 1,3 y la esura del producto de cicloadición resultante, depende de! tip o de adición energéticamente más favorable de los dipolos 1,3 al d ip o la ró filo acetilénico. En el

ejem plo citado anteriormente puede considerarse que la reacción se efectúa m e diante una adición de tip o Michael seguida por colapso de la especie dipolar [1 7 ], o mediante una adición totalm ente concertada.

C«Hs

C4 H5

C

C«

N

N:

i

o©-

i

GOOC 2 H 5

NHi

[16]

e C O O C 2 H5

.COOC 2 H 5

a 'N H ,

NH 2

(Ref.

19)

[17] Una condición necesaria para la aplicación de los métodos de síntesisdiscutidos anteriorm ente, a la preparación de isctiazoles, es la disponibilidad de tiohidroxilam ina (H jN S H ) y/o de -ros de n itrito (RC=N-^S). La tio h id ro xila m in a se obtuvo recientemente^® y se ha encontrado que es muy inestable, mientras que

aún no se han logrado obtener sulfures de n itrilo . Sin la ayuda de sustancias de este tip o en las cuales ya se encuentra form ado el enlace S-N, fue necesario desarollar métodos de síntesis alternos, algunos de los cuales se presentan a continua

ción.^*

196

Azoles

__HiS

CH 3 - C - - C H 2 CN

piridina 8

NH

horas 3S~40°C

,CH3

CH 3-C C H ,C N H a

C IN H i

r \

(Ref. 22) HCl

NH

3 CH2==CHCH3 + 4 SO2 + 3NH3

20 0 X activada A íjO j

+

8H2O + H2S

{Ref. 23)

(25-60%)

CH==CH— C C H 3

- 3 0 ”C

1 0 ® S—S03Na

(Ref. 24) (25 % )

ao f

CH3CH2OH

C4H5

ns

(Ref. 25)

N

(88 %)

Azoles 1,3

Los métodos de síntesis que se emplean en la preparación de azoles 1,3 no suelen ser tan generales como en la serie de los azoles 1,2.'"'’ No obstante existe un oroceso aplicable a toda la serie que se basa en la ciclización de compuestos 1,4-dicarbonílicos con funciones apropiadas. La secuencia es formalmente análoga

Q H s—C H --N H N H 4® C H 3 C O O

C6H5--C O

C-^CíHs

CH3C O O H

reflujo

Ó

C 4 H 5 --C H —

©

CeHs^ V -N

NH

Q H s-^C / ^ C = = o '“ HO"^ \ n H i i ^ C6H5

p C íH s

C 4H5- X N" H

(93%) (Ref. 27)

i0i/;>09

197


HaSOí ----^

C«Hs

A, 2

o

minutos

C«Hs [18 ]

CéHs

(Ref. 28)

a la síntesis de Paal-Knorr (ver página 119). La ciclización de a-acil aminocetonas [1 8 ] es uno de los métodos más confiables para obtener oxazoles, pero suele res tringirse a derivados que tienen cuando menos sustituyentes en posiciones 2 y 5. En contraste esta restricción no se observa en la serie del tia z o l.^’

C H i- N H

C H j—C

PjSs ^

C—CHj

II

I7 0 X

II

O

O

H-pCH— NH CH3- C ^ C S

=¿0

h«

CHj

H N — CH a

CHj— C

O

C— OCH2CH3

O

PjSs C H C I, reflujo

CH3--¿C ^ > -O C H jC H 3

{Ref. 30)

S

(65%)

Por otra parte, el proceso ha encontrado aplicaciones m uy limitadas como ruta para la obtención de imidazoles. La interacción de compuestos a-halocarbonílicos con amidinas [19 ] y tio a m idas puede servir com o ruta de preparación para imidazoles y tlazoles respectiva mente. Mientras que el m étodo no se ha aplicado frecuentemente a síntesis de imidazoles debido a reacciones secundarias y a dificultades que se encuentran para aislar productos terminales puros, ha sido sin embargo fuente de gran variedad de tlazoles.

198

Azotes

C H 3—C = 0 C l—C H 2

H^N-^

+

NaOH CsH5- H C ¡ ------------5HiO

HN^

[19]

CH3

n

C6H5

. „ ,

[Ref.

32)

Otra ciclización relacionada mediante la cual pueden prepararse oxazoles, es la adición de éteres infii'nicos a compuestos a-am inocarbonílicos. Esta m odificación puede aplicarse directam ente a la síntesis del propio oxazol. H C H 3- C

Cn h

= 0

c A-C H i

C^Hé ^ ---reflujo

■fc'

fo

(oh CH 3 4 --N

^11

C H aC -^sN H

LA

J V -C H 3

CH,

(4 M S %)

(Ref. 33) CH, CH 3— C = 0

+

II

( I ) H 2 O . reflujo

H 2N — C — N H 2

-------------------^ (2) N a O H

CH2CI

(70 -75%)

[Ref. 34)

El mecanismo propuesto está parcialmente comprobado, ya que se han logra do aislar algunos interm ediarios de la preparación del oxazol. HaN—CHí-HC! ;• I

^ Q H 5 —C -^

H ® t^ N

^

OC 2 H5

O

CHjCOOH

\

reílujo

CH3

H 'N

C.H 5O 0

C ^ \ h

3

C 6H 5' ^ \ o

CH3

C íH s O '^ O

CH,

O C2H 5

N C5 H5 -

( fíe f.

32)

102/:>09

Reacciones

199

También se han condensado compuestos a-am inocarbonílicos o sus precurso res, con isotiocianato de potasio o con alquilisotiocianatos para dar 2-mercaptoim idazoies, cuyo grupo m ercapto puede eliminarse con facilidad, mediante urva

H2NCH2COOC2H5

N H -H C I HC

' 0 CH(CH 3)2 .COOCiHs N --- -C

^NCHzCOOCjHs HCOOQHs

II

II

C H 3C O O H

0

_:........ ■>

' 0 C H ( C H 3)2 (8 2 % )

(5 7 % )

^COOCjH; (1) K 0 H ( 9 I % )

N

{Ref. 35)

O

(2 ) quinolina .

A (3 4 % )

(■•5%)

diversidad de métodos de oxidación. El proceso constituye una síntesis de im ida-

zoles empleada con frecuencia. CH(OCaHs)2

C H ( O C jH s ) 2

CH, + N aC N S

NH

NH2

^C==S^

12 N HCI

CHO

NH2

CHi

C=S

C2H 5 0 H

I

I

IOO°C

CHiCsHs

CHaCíHs

CH^CjHs

-NH

(1) HNO3

SH

"N

CH2Q H 5

rHjCjHs (8 7 % )

4e-so»c (2 ) NaOH

O

Ifíef. 3&)

, CH^CjHs ( 8 7 .5 % )

Existen muchas otras síntesis de alcance lim ita d o para la preparación de azoles, pero no se tratarán de momento.

R EA C CIO N ES Sysíitoción eiectrofílica En general la reactividad de los azoles frente a reactivos electrofílicos es inter media entre la elevada reactividad de los heterociclos de 5 miembros monohetero-

Azoles

200

atómicos (capítulo 5) y la piridina (capítulo 7). Esta susceptibilidad reducida al ataque electrofílico , se puede a trib u ir a la eficaz sustraccióndeelectrones de la nillo, producida por el átom o de nitrógeno azólico electronegativo, y al hecho de que en las condiciones en que se efectúan muchos de estos procesos (medio fuertem en te ácido), el anillo azólico se encuentra protonado y existe en form a del catión azolio correspondiente. Por supuesto, este catión es resistente a ataques de electró filo s con carga positiva. Pruebas que corroboran lo anterior se derivan de la observación de que la halogenación (que se efectúa en ausencia de ácido fuerte) se lleva a cabo con más facilidad que la nitración o la sulfonación (en las cuales se emplean ácidos fuertes). Aunque no se ha efectuado una comparación directa de la facilidad relativa de la sustitución de los azoles

1 ,2 , puede

deducirse de las condiciones necesarias

HNO3

■\

H2SO4 I I 6 X , 19 horas

O2N

O2N

O 2N

\ .. N — H

A

"\

(fíef. 37)

(97%)

AÑ i- '

C H jO , HCI

CICH2

(Ref. 38)

ZnClj, H2SO4

n-N

ügroína, reflujo

I

6H5

CéHs (57%)

para efectuar la reacción, que existe el siguiente orden ae reactividad: p ira zo l> isotiazol > isoxazol. En esta serie el ele ctró filo se une a la posición 4 debido a la m ayor estabilidad del estado de transición para esta ruta. De acuerdo con el me-

HNOj

CH

.-O O'

H2SO4

é0 -80 °c

[20] H

02N CHy

O jN

02N \ O 'S Í - ”

CHj

Q'- N ~ H

CH 3

(Ref. 39)

201

Reacciones

canismo propuesto, ei B-metilisoxazo! [20) se nitra y se sulfonS con más facilidad que el 3-isómero correspondiente debido a la ayuda hiperconjugativa que el grupo m e tilo en posición (5) (y no en posición 3) proporciona para estabilizar el esta do de transición. Los pirazoles fenll-sustituidos experim entan substitución en dos lugares de pendiendo de la acidez del m edio; por ejem plo, mientras que la bromación de [ 2 1 ] produce una sustitución heterocíclica, la n itra ció n provoca que el grupo n itro

Brj

H N O j

H2 SO4

C H jC O O H

(Ref. 40)

(Ref. 41) (66%) entre en la posición

para

(33% )

del a n illo bencénico. Otras observaciones similares son

que la clorosulfonación de [ 22 ] “** y la n itra ció n de [23 ]'*^ se producen exclusiva mente en el anillo del benceno. Aunque se debe tener cuidado en no asignar un orden de reactividad relativo basándose en datos de este tip o debido al desconoci miento de la influencia activadora de la parte heterocíclica sobre el a n illo bencenoide, es evidente que la form ación de un catión azólicú desactiva fuertemente ai anillo heterocíclico.

r [23]

{Ref. 42)

Azoles

202

Aparentemente los azoles 1,2 no tienen actividad suficiente para reaccionar con electrófilos más débiles com o los que se generan en los procesos de Friedel-

Crafts, Vilsmeier, y acoplamiento diazo, y como resultado de esto se han encontra do pocas aplicaciones de estos métodos con dichos sustratos. La reactividad de los azoles 1,3 hacia los electrófilos no puede correlacionarse de manera sencilla aunque se sugiere el siguiente orden de reactividad: imidazol > tiazol > oxazol. Así, el im idazol se puede halogenar con facilidad en ausencia de catalizadores (com o los que se requieren para el benceno), mientras que labromación de tiazol en condiciones rutinarias, produce tan sólo form ación de perbrom uro (otros procesos electrofílicos se efectúan sólo en condiciones forzadas) y el oxazol no experimenta sustitución electrof ílica normal. La presencia de un sustiíuyente activador sobre el anillo de tiazol perm ite que la sustitución se realice con m ayor facilidad. En efecto, el im idazol [2] constituye uno de los pocos sistemas heterocíclicos para el cual se han efectuado observaciones detalladas sobre la orientación en la sustitución electrof ílica en ámbitos amplios de acidez,"*^ Así, la nitración,'*^ la sulfonación'*"* y el intercam bio de deuterio en □ 2804'*^ concentrado, que se efectúa en el ácido conjugado simétrico [24], produce exclusivamente sustitución en 4(5).^® La bromación en disolventes orgánicos, que probablemente se efectúa mediante el ataque del ion-brom onio sobre la molécula neutra, tam bién produce

'■NH

[24]

-NH

HH— N

H

sustitución en 4 (5 ).“*^® En contraste, el acoplam iento diazo'*’^ y el intercam bio de deuterio en medio alcalino'^® se efectúan mediante ataque e le ctro fílico sobre el anión y producen sustitución en la posición 2. La yodación tam bién se efectúa sobre el anión del imidazol,'^® pero se com plica por el hecho de que se form a un 49,50 con form ación de 4-yodoim idazol. com plejo a, Cuando la posición 4 está bloqueada mediante un sustituyente donador de

203

Reacciones

electrones como en [2 5 ], se produce la sustitución en posición 5. Cuando ambas posiciones están ocupadas, a m enudo se produce la sustitución en posición

2.

CHj. y — N

B rj

{Ref. 51)

OjN

(S5%) G H j.

{Ref. 51) CH,

CHj [25]

La observación de que las reacciones de sustitución de tlazoles activados p ro ducen sustancias en las cuales el e le ctró filo entra en posición 5 (en vez de la p o sición 4 como era de esperar), parece inicialm ente una anomalía. No obstante,

(1) CI2 , HCI (2) N H 4 O H

'S -

{Ref. 52)

(42%)

recientemente se ha demostrado^^ que la m ejor representación de los ionestiazolio no es [26a] sino [2 6 b ], en la cual la mayor parte de la carga positiva se encuentra sooíe el azufre. Teniendo en cuenta esta evidencia, se deduce que el estado de

ffl S' [26a]

S

® [26b]

transición para la sustitución en posición 5 es de,menor energía que el de la ruta alterna que conduce a la sustitución en posición 4.

'209

Azoles

204

H1SO4 IOO“C,

2 horas

SO3H

H

ffi .H /= = n / H H SO Í

- 2H«

X-NH2

H O , S < > NH,

(Ref. 54)

(75%)

En contraste con los ejemplos anteriores, los imidazoles,®® los tlazoles®® y los oxazoles®^ fe n il sustituidos, se nitra n todos en el a n illo bencénico. De manera si m ilar, las reacciones de Friedel-Crafts y de Vilsm eier no suelen tener éxito. Sustituciones nucleofílicas y por radicales Com o las moléculas de azol-1,2 neutras tienen su mayor densidad electrónica en la posición 4, (posición preferida para el ataque electrof ílic o ), es de esperarse que el átom o de halógeno en esta posición sea^menos susceptible ai desplazamiento S/v2, com o se observa a continuación. En las posiciones más favorables, las razones de desplazamiento suelen ser más rápidas que en las series bencénicas, aunque la velocidad de una reacción determ inada, como es de esperarse, depende del anillo heterocíclico en particular y de la naturaleza de lossustituyentes. Los grupos atra yentes de electrones facilitan m ucho la sustitución de) halógeno, y en muchos casos, com o en [2 7 ], constituyen requisitos necesarios para que dichos desplaza mientos se produzcan, La posición relativa del sustituy ente activador es de conside rable im portancia; por ejem plo, en [2 8 ] el 5-cloro se sustituye de manera exclusiva, probablemente debido a la acumulación de carga negativa en el estado de transición que puede ser dispersada con facilidad por el grupo ciano. El desplazamientoS/v2 en la posición 3 no se puede acomodar de manera similar, y por ta n to carece de esta estabilización adicional. De manera sim ilar, mientras que [2 9 ] experimenta con facilidad desplazamiento nu cle ofílico bim olecular [30] es inerte en estas condi ciones de reacción.®®*^

105/209

Reacciones

205

C4H5CO^,

{Ref. 58) "O [27]

Cl NHj

Cl

O 'Ô"' [28]

N := C \ 0

reflujo

/C l

HjNs

L

Cl

N=

-H C I

(Ref. 59a)

H3 N

Cl

Ci

C6H 5—N==N

/C H 3

(92%)

C6H sN =N \

J

/C H 3

Cl

C íH s N = N

\ 1 CíHs

Q H5

I

C4H5

[30]

[29]

(Ref. 59b) En contraste, los haloimidazoies y los haloxazoles (se conocen pocos de estos productos) se asemejan a loshatobencenos en sus caracter ísticas de inercia quím ica y no suelen ser susceptibles al desplazamiento en condiciones ordinarias. Lo mismo

se observa en el caso de los tlazoles, a excepción de los derivados 2 -halogenados, que son bastante reactivos.®^ Por supuesto, los grupos activadores hacen que el átomo de halógeno sea más susceptible a los desplazamientos.

C%:

€ > c , '■N' H

(Ref. 60) 0 ,N

0 ,N ,

NH-3

C l-

'N "

HzN-

H

(Ref. 61)

206

Azoles

El núcleo de ¡soxazol es especialmente lábil ante reactivos nucleofílicos, carac terística que los distingue de otros a z o le s .A u n q u e el enlace N -0 del anillo de isoxazol se rompe invariablemente, se observa que los productos de la ruptura varían según la posición y naturaleza de los sustituyentes presentes. En general, cuando la posición 3 no está sustituida, la ruptura se produce por abstracción del

NaOCiHs CéHs—

CftHs— C = C H C N

QH5

-> CéHsCCHjCN

O®

O

(fíef. 63) pro tó n de la posición 3 mediante un nucleófilo, con el subsiguiente flu jo de electro nes com o se muestra; se obtienen /3-cetonitrilos o sus productos de transform ación. Los rendimientos de reacciones de este tip o suelen ser excelentes, y la conversión se ha empleado com o un m étodo fácil para transform ar una cetona a a-cianocetona, com o se muestra en el caso de [3 0 ]. Cuando se encuentra un sustituyente en la posición 3, la ruptura del anillo se efectúa de manera distinta y puede seguir diversas rutas dependiendo de la na turaleza de los grupos sustituyentes. A continuación se ilustran los diversos tipos de degradación ju n to con los mecanismos probables. Puede observarse que a excep ción de los 3-acilisoxazoles com o [3 1], la abstracción de protones en la posición

5 inicia la ruptura del anillo.

CH-

\

NHs

CH 3CCH 2CN

{fíef. 64)

IOO”C

NH

CH5C00H 10 minutos (97-98%)

106^209

Reacciones

207

(1) N a O C H j

O

QHo

(Ref. 65)

(2) H3O® (9 4 % )

/ C 4H 5

C '«f'S M KOH C2H5O H

I

Lô

''^N®

®OO C-CH2lc---CgH5

11^ N®

lí

<1

(Ref. 66)

/C l NaOCiHs -------- >

r i

— -

C 2H5O H

C -^ C = N

/C N CHi 'COOC 2HS

cI f oí l c 'v

Y

TH

NaOCjHs NaO

%

i

K¡

'O

{Ref. 67)

--------c,H O H

[31] r'O C jH s Cl CH3COOC2H5

C H jC ^C

I

O®

^ C N

Na®

(Ref. 68)

Azoles

208

Se ha prestado poca atención a los procesos de sustitución por radicales en la serie de los azoles. Se sabe que la brom ación en fase de vapor del tiazol a 250450°C produce principalm en te 2-brom o tiazol,® y que la descomposición del peró x id o de benzoílo en presencia de isotiazol produce 3 fen il isotiazoles isómeros. En el caso de los demás azoles no se conocen otros ejemplos de ataque h o m o lítico a los átomos de carbono del anillo. Se ha observado la halogenación de cadenas laterales por radicales libres en algunos casos. CH,

r\,

Cl

,CI

CICH2 .

Cb

+

i

CH3

(Ref. 70)

CH,

Cl

(C6H5C0)202 NBr

\

BrCH -

CCI4

O

Se han reportado algunos ejemplos de metalación de azoles 1,2 y parece que existe una alta selectividad para el ataque en la posición 5; alternativamente, la posición 2 suele ser favorecida en el caso de los azoles-1,3.

CH, (i)

n-B uLi, éter

(2) C O 2

(3 ) H 3O ®

[Ref.

A

HOOC

1

72)

1 QHs

C5H5 (I)

CH3(CHa)3Li.

O

!

H -C (2) ( C H j) 2N C H O

CH3

(Ref. 73)

N ''S '

(75 % )

CH,

3

C H ,( C H ,,) jL i

--N

(1) C H 3C H 0

-7S°C

(2) H 3O ®

CH,

CHCH3

(R ef 74)

OH (4 8 % )

107i

209

Reacciones

Los imidazoles y pirazoles que no tienen sustituyentes sobre el nitrógeno, reaccionan con reactivos metálicos y metales activos como los pirróles correspon dientes; no obstante, en contraste con los pirróles, (ver página 142), sólo se o b tie nen compuestos N -sustituidos com o resultado de reacciones subsiguientes. Por este m otivo dichos interm ediarios tienen un valor sintético m ínim o. Es convenien te observar que los isoxazoles experim entan ruptura del anillo en condiciones de transmetalación o al ser tratados con reactivos de Grignard por las razones antes citadas. Las reacciones de interconversión halógeno-metal tam bién han sido emplea das con éxito considerable, y están sujetas solamente a las lim itaciones vistas con anterioridad.

CH

n-C4H,Li

N Br —

( C^HshO^

CH,

CH3

CsHsCHO

(fíef. 75)

Cí HsCH OH (73%)

Sales de azolio cuaternarias La cuaternización de imidazoles con sustituyentes en posición 1 y de pirazoles’ ^ se efectúa para dar sales producidas por ataque nu cle ofílico exclusivo del nitrógeno del azol, es decir [3 1 ] y [33 ] respectivamente. No se han observado es pecies del tip o [32 ] y [3 4 ]. Los demás azoles reaccionan con agentes alquilantes

n-----N — R'

O■'N R

[31

xe

r,----- N

OffiN'' r/

X

N''

N— R'

i

V

R

[32]

[33]

[34]

de modo similar. No obstante, en los tlazoles (y tal vez también en los isotiazoles), i a colocación de la carga parece residir principalm ente sobre el átom o de azufre y la estructura [2 6 b ], que es la que mejor representa a los cationes tiazolio. Esta observación contrasta con [3 5 ], que sirve para ilustrar la distribu ción preferencia! de carga en los cationes oxazolio.®^

Azoles

210

N' S

" 0 -'

[26b]

[35]

©

En el curso del estudio del mecanismo de acción de la tiamina/^'^® se observó que el hidrógeno del átom o de carbono en la posición 2 en las sales del azolio-1,3 experimenta un intercam bio rápido de deuterio vía un ílido heterocíclico [3 6 ].

X H jQ H s

CH.

/C H 2Q H 5

CH: D20

H Br e

e

p H 5 . 37 ,

2 5 °C

[36] CH,

a

(Ref. 74)

.

La labilidad de este pro tó n puede atribuirse a la combinación de diversos factores, incluyendo el elevado carácter

s

del enlace C—H (por este m otivo el acetileno es

un ácido más fuerte que el etano) un efecto inductivo favorable (m otivo por el cual el HCN es un ácido más fuerte que el acetileno), estabilización de ílidoscom o

[36] v('a otras formas de resonancia, y posible sobreposición trones del ílid o con un orbital

d

a-a del

par de elec

vacío de azufre. El factor inductivo ha sido cla

ramente demostrado en el estudio com parativo de [37 ] y [38]; en [38] el carbanión incipiente se encuentra localizado entre dos átomos de nitrógeno «que comparten D

D20

”\ ®

>

N" I

I®

i CH3

CH3

Velocidad relativa = !

-C H

3

(Ref. 79)

[37] ®/C H3

® /'.CH3 N

-N

D jO

Velocidad relativa = 3 x 1 0 '*

N"

N

CH3

CHj

1

[38]

1

211

Reacciones

la carga positiva, condición que no se observa en [3 7 ], Esta influencia provoca que el prinnero experimente un intercam bio de deuterio 30,000 veces más rápido que [ 3 7 ] a 3 r C . " ® De manera similar se ha observado*® que el intercam bio del hidrógeno en posición 2 en el catión de 3,4-dim etiloxazolonio, es 40 veces más rápido que en el ion diazolonio correspondiente. Las sales de isoxazolio con sustituyentes en posición 3 reaccionan con gran rapidez y gran diversidad de bases para dar cetocetim inas N-sustituidas como [3 9 ]. o

CgHs

(CHj),COH

(CH3CHi )3N CH2CI2

H C IO 4

C6H5CCH=C=NC(CH3)3 [39]

(Ref.

80)

(60% )

Se conocen tan sólo algunos ejemplos de este tipo de compuestos ya que son m uy reactivos y no se pueden aislar con facilidad. La utilización de aniones carboxilados como base en estos procesos de descomposición, ha perm itido efectuar una valiosa síntesis de péptidos.'** El m étodo esencialmente consite en la activación inicial de un aminoácido o péptido protegido, por com binación con una sal de isoxazolio (se suele preferir [40 ] con respecto a otras sales de oxazoiio). Este proceso da in i cialmente una a-cetocetimina com o [4 1 ] y a continuación se produce la adición

SO3R’NHCHCOOH (CHjCHjjjN N—CH2CH3

C H jC N o r C H 3 N O 2

25 X

C - ^ „ / 0 ~CCHNHR' \ 'k N C H2C H3

105/209

212

Azoles

SO3-

r IR

?'I

H jN C H C O O H H C I

^ O - C CH NH R'

( C H ,C H ,) ,N

1I \

[42] SO 3 R

r

R'NHCHCONHCHCOOH +

X /^ C O C H z C O N H C H iC H j de ácido carb oxílico a [41] para generar un éster del tip o [42]. La com binación de este éster activado no aislado con un éster de aminoácido o éster pe ptídico com pleta la síntesis. En la m ayoría de los casos el producto soluble en agua puede e lim i narse con facilidad tritu ra n d o el péptido resultante con agua. Los rendimientos

van del 80 al 95%. Ciertas sales de azolio se pueden reducir con bo rhidruro de sodio. Por ejemplo, el tratam iento de sales de tia zo lio con b o rhidruro acuoso conduce a la form ación de derivados tetrahidrogenados.®^ El mecanismo probable de esta transform ación se describe en la página 213. Reactividad de las cadenas laterales Los azoles 1,2 con grupos o x h id rilo potenciales existen en e q u ilib rio con las formas cetónicas correspondientes. No obstante, cuando se encuentran en ciertas posiciones del anillo heterocíclico suele ser favorecida una de las formas;®^ así,

r t ' H O —í

N

0=C

n

H

n

[44]

143]

OH M

—

n

NH

[45] los 5-isómeros casi nunca se observan en form a de o x h id rilo (con excepción de los casos en que el grupo —OH se encuentra quelatado) y predom inan las formas cetónicas [43] y /o [44]. En el caso de los derivados 3-hidroxilados, (por ejemplo

[4 5 ]), se observa lo contrario. La sustitución de o x h id rilo en 4 ha sido poco estu-

213

Reacciones

HO

/ \

N-" H

diada, pero aparentemente los 4-hidroxipirazoles existen como mezclas en eq ui lib rio que contienen tanto la form a o x h id rilo com o la form a cetónica. El grupo ox h id rilo potencial en posición 2 de un azol 1,3 existe principalm ente en form a cetónica. Los sustituyentes hidroxilados en la posición 4 (o 5) existen asi-

—B—H CH. N

CH 3.

CH,

/C H A H

s

N

(Ref. 82)

.OH CH,

CHiCéHs

CHAHs

O '

mismo en form a cetónica con excepción de los casos en que hay un sustituyente sustractor de electrones vecino. No obstante, es necesario tener en cuenta que la velocidad de interconversión de los tautóm eros suele ser mucho m ayor que la de su reacción con algún agente que se aproxim e, y que puede predom inar la reacción del tautóm ero menos activo. A continuación se dan algunos ejemplos de dicho com portam iento.

109 ^209

214

.

,OH

c

N

Azoles

p + CH2N 2

(C ,H s )jO C H 3O H , 3 días

->

N-CHj

(89%)

[Ref. 84) CH 3

CH2N2

CH,

-O C H 3

*

{Ref. 85) /C H -N

3

O

(Ref. 86)

La gran m ayoría de los azoles que poseen grupos amino potenciales se cree que existan com o tautóm eros amino. Estos datos están de acuerdo con la conocida ten dencia de los grupos am ino a resistirse a la tautom ería en mayor grado que las fu n ciones o x h id rilo , por tanto, muchos azoles aminados muestran carácter arom ático que puede experimentar diazoación con e'xito para dar sales de diazonio esta bles, que experimentan las reacciones acostumbradas de acoplamiento y sustrac ción. Los ácidos azolcarboxi'licos suelen experimentar las reacciones comunes de los ácidos carboxílicos aromáticos. No obstante, se descarboxilan con facilidad ai ser calentados a temperaturas de 200“ C ó superiores. Los grupos carboxílicos unidos al átomo de carbono del anillo adyacente a un heteroátom o del anillo, se descar boxilan con m ayor facilidad. El ácido tiazol-2-carbox ílico se ha estudiado con cui-

HOOC,

HOOC.

H O O C ^N

dado, y se ha observado que se descompone a considerable velocidad sencillamente disolviéndolo en quinolina a tem peratura ambiente.®^ La descarboxiiación es mucho más lenta en ácido, por lo que es probable que se efectúe mediante el

zwitterion [4 6 ] en vez de la ruta alterna en la cual primeramente se produce la proton ación.

Reacciones

a

216

COOH

H NH

(Ref. 87) [461

La m ayor discrepancia con respecto al connpórtamiento general discutido más arriba se observa en la serie del isoxazol, ya que la descarboxilación de ácidos isoxazol-3-carboxílicos produce sustancias similares a las que se form an durante la ruptura nucleofílica del anillo (ver páginas 206-208).

O

II

COH

0

- Q

C=CH CN

i

I

OH

H®

O

{ReJ. 88)

CCH2CN

No se ha observado una m ayor reactividad de losgruposalquilo, especialmente de los grupos m etilo unidos a u n a n illo d e azol, con excepción de los 2 -metiltiazoles y los 5-m etilisotiazoles que se condensan fácilm ente con aldehidos. Las condensa ciones Olaisen sencillas de este tip o se observan en toda la serié cuando el grupo

-C H O

Zn Cli

160"C

CHj

\

110/209

(Ref. 89)

216

Azoles

C H 3 -/ ^ N

O a N -^

{Ref. 70)

y ^ C H ^ C H -/^

m etilo se encuentra activado por la form ación de una sal cuaternaria o cuando hay un grupo n itro vecino. Como en el caso de las reacciones de desplazamiento (ver página 204), la posición del grupo n itro activador sobre el anillo es im portante; así, mientras que [47 ] experimenta una condensación rápida con aldehidos, [48 ] no reacciona con ellos. Este ú ltim o producto probablemente no reacciona por la incapacidad del grupo n itro para estabilizar al carbanión interm ediario, necesa rio para que se efectúe la reacción con el aldehido.

CHO

CHj piperídína C2H 5O H

reflujo, 1 5 minutos

NHCOCH,

•CH

NHCO CH3

{Ref. 91) ,0

XH3

'O " [47]

[48]

Los derivados N-adiados de los heterociclos de 5 miembros que contienen nitrógeno, especialmente los derivados N-acetilados, muestran una fuerte tenden cia a hidrolizarse en condiciones de pH neutro cuando el sistema del anillo co ntiene más de un átom o de nitrógeno, (tabla 6-1). La fuerza que favorece este proceso está relacionada con la arom aticidad del anillo y la influencia que ejercen los diver sos átomos de nitrógeno atrayentes de electrones aumentando la deficiencia de electrones en el nitrógeno que tiene el grupo acetilo. Basándose en datos de la tabla 6-1 se puede observar que el efecto es acum ulativo. Esta propiedad ha sido m uy empleada en gran variedad de procedim ientos sintéticos, especialmente en

217

Ejercicios

Tabla 6-1 Vidas medias para la liid ró lis is de ISl-acetilazoles en agua a pH 7.0 y

250 c 92

Compuesto

0

Vida media, minu tos

Compuesto

Vida media, minutos

CO j

908

41

0

1

COCH3

Vida media, minutos

Compuesto

C0 CH3

j COCH3

—N 26,6

1 COCH 3

6.4 j

< 0 .5

j

COCH3

V — C H ^ O C O N H C H jC O O H

r \

+

COCH3

C—

[49]

'N -H

-CO 2 L-

^^j;^í\^CH2—CHCOOC2H5 NH2

II

C íH sC H iO C O N H C H jC N ^^

/7—N “( 3

L - Q H s C H jO C O N H C H jC O N H C H C O O Q H ;

(Ref. 93b) OH (95%)

el caso de N,N carbonil düm idazol [49].®^ Tal vez su aplicación más ú til sea la síntesis de péptidos, citada en la página anterior. Ejercicios 1. Prediga el producto principal de las siguientes reacciones:

111 /209

218

Azoles

Bri

(a)

(ffef.

C H jC O O H

94)

NO 2 (b)

0 -< -N = C - : = eN~>0 + H C = C H (exceso)

{fíef. 95)

HNO3 (compuesto dinitrado)

(c)

{Ref. 96)

( C H jC O h O

o

C02

(d)

éter

(Ref. 97)

después

HCOOH

(e)

C H 3CO CH CO CH 3 + H C O N H 2

--- ------------------- ^

I40°C, 4 horas

I

Cl

[Ref. 98)

N(CH3h 2N H C I

(O

O^C

N (g)

(h)

9 ¿ Q H , + CsHsMgBr

Q H s C ~ N -> 0 + CH2 .^==C=CH2

(Ref. 99)

(Ref. 100)

-----^

{Ref.

101)

(1 equiv.)

¡I) Br;, rxií ^

(i)

(2) z3 C H jC H ^ C H j

'

(Ref. 102)

Ejercicios

219

CH3 (j)

'O

/

{Ref. 103)

C H3O H

. ;¡:

'CH3

C H j'

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfor maciones:

CH3 C"H3

N — - 5/

(a)

C H j- ^

'

conc. c o n c . N H 4OH

JV -C O C H 3

N

3 horüTsÓ ^

"CH3

(Ref. 98)

(b)

n-

Y

/C O O C H 3

/C H 3 C

(I)

CVo,C2H5

IOO‘ C , 2 h o ra s

( 2 ) H C I, C 2 H 5 O H

COOC H 3

/C O O CH3

{Ref. 104) ,COOH

Nconc; N H 4O H

(C) C H 3 (C H 2 ),0 ^ ~ 5

-TTo;¡77í í ^

c h 3(CH2)40.

N H

{Ref.

O li

(d)

/C H 3

C H 3C C H =C ;

c o n c . H2SO4

+ c h 3^

\C H ,

32)

- I 5 °C

"o

CH3\ / C H

3

'N H

COCH3 /\^ C H

7.N(CH 3)3

(CH3)2CHONa {CH3)2CH0H

(e)

ii2y 209

{Ref. 105)

OH

{Ref. 105)

220

■

Azoles

CHjx

(Ref. 106) Referencias y notas

1)

A . Adams y R. Slack, J.

Chem. Soc., 19 59 ,3 06 1; Chem. Ind. (Londres),

19 56 ,1 23 2. 2) Es evidente que si X en [7 ] y [ 8] es oxígeno o azufre, estos átomos ten drán tam bién un par de electrones ortogonales. No obstante, la basicidad relativa del nitrógeno tendrá la precedencia, com o de costumbre. 3) Es interesante comparar estos valores con lo sp K ^d e amoniaco (9.2) y piridina (5.2). 4) a) W. Hückel, J, Datow, y E. S im ersbach,Z

Physik. Chem. (Leipzig), Soc., 1941, 777. ibid., 1945, 806.

186A , 129 (1940); 6 ) L, Hunter y J. A . M a rrio tt, 7. Chem. 5) H. Hayes y L. H unter, ib id., 1941, 1; L. Hunter,

6) Para un análisis más pro fu nd o del carácter tautóm ero de imidazoles y pirazoles ver: a) A. R. K a tritz k y y J. M. Lagowski, Adv. Heterocyclic Chem., 2,

Hofmann, Imidazole and Its Derivatives, Parte en A. WeissberThe Chemistry o f HeterocycHc Compounds, Interscience. Nueva Y o rk,

27 (1963); ó) K. ger (ed.), 1953, pp. 7) 8) < 9) 10)

26-30. R. Justoni y R. Pessina, Gazz. Chim. ¡tal., 85, 34 (1955). R, H. W iley y P. E. Hexner. Org. Syn., Coll. V ol. 4, 351 (1963). C. L. Habraken y J. A . Moore, J. Org. Chem., 3 0 ,1 8 9 2 (1965). Para estudios más extensos de síntesis de isoxazoles ver: a) A. Q uilico, Six-l/lembered Compounds with Nitrogen and Oxygen, en A. Weissberger

Five-and The Chemistry o f H eterocyclic Compounds, Interscience, Nueva Y ork, 1962, Cap. ^;b) R. A. Barness en R. C. EIderfieId (ed), Heterocyclic Compounds, V ol. 5, W iley, Nueva Y o rk , 1957, Cap. 7; c) N. K. Kochetkov y S. D. Sokolov, Adv. H eterocyclic Chem., 2, 365 (1963). (ed.),

1 1 ) Para estudios más extensos de síntesis de pirazoles ver: T. L. Jacobs en R. C. EIderfieId (ed.), Heterocyclic Compounds, V ol. 5, W iley, Nueva Y o rk, 1957, cap.

2. 12) K. V. Auwers y W. Schm idt,

Chem. Ber.,

58, 528 (1925).

13) N. K. Kochetkov, A . N. Nesmeyanov, y N. S.Semenov, Izv.Akad. Nauk SSSR, Otd. Khim. Nauk, 1952, 87; Chem. Abst., 47, 2167 (1953). 14) H. Bredereck, H. Herlinger, y E. H. Schweizer, Chem. Ber., 93, 1208 (1960). 15) K. V, Auwers y R, Hügel, J. Prakt. Chem., 143, 157 (1935). 16) Para una revisión general de adiciones 1,3-dipolares, ver el capítulo 10. 17) A. Q uilico y G. Speroni, 18) R. H ü tte l,

Chem. Ber.,

Gazz. Chim. Ital.,

76, 148 (1946).

74, 1680 (1941).

113/^09

Referencias y notas

221

19) Ver la nota de pie de página 5 de la referencia 18. 20) R. GosI y A. Menuwes, Z. Anorg: AHgem. Chem., 314, 334 (1962). 21) Para una discusión más extensa por lo que respecta a síntesis de isotiazol, ver R . Slack y K. R. H. W ooldridge, Adv. Heterocyclic Chem., 4 ,1 0 7 (1965). 22) A. Adams y R. Slack, J. Chem. Soc., 1959, 3061. Para extensiones de esta reacción, ver: J. Goerdeler, et al., Chem. Ber., 9 4 ,2 9 5 0 (1961); 9 6 ,5 2 6 ,9 4 4 , 1551 (1963). 23) F. Hübenett, F. H. F lock, y H. H ofm ann, Angew. Chem. Intern. Ed., 1, 508 (1962); F. Hübenett y H. Hofm ann, ¡b id , 2, 325 (1963) 24) F. W ille, L. Capeller, y A . Steiner, ¡bid., 1, 335 (1962). 25) R. A. Olofson, J. M. Landesberg, R. O. Berry, D. Leaver, W. A. H. Robertson, y D. M. M cKinnon, Tetrahedron, 22, 2119 (1966). 26) Para una revisión detallada de síntesis de imidazoles ver: a) Ref. 6b;¿>) E. S. Schipper y A . R. Day, en R. C. EIderfieId (eá.), Heterocyclic Compounds, Vol. 5. W iley, Nueva Y ork, 1957, Cap. 4. Oxazoles;c) J. W. C ornforth,/6/c/., Vol. 5, Cap. 5. Thiazoles: d) J. M. Sprague y A . H. Land, ibid., Vol. 5, Cap. 8 ;e ) R. H. W iley, D. C. England, y L. C. Behr, Org, Reactíons, 6, 367 (1951). 27) D. Davidson, IVI. Weiss, y M. Jelling, J. Org. Chem., 2, 319 (1938). 28) R. Robinson, J. Chem. Soc,, 95, 2167 (1909). 29) S. Gabriel, C/?em. Se/-., 43, 1283 (1910). 30) D. S. T artell, H. P. Hirschier, y R. B. Carlin, J. Am. Chem. Soc., 72 , 3138 (1950). 31) IV. Bachstez, Chem. Bar., 47, 3163 (1914); ver también Ref 25e, p. 379. 32 J. W. C o rnforth y H. T. Huang, J. Chem. Soc., 1948, 1960. 33) 34) 35, 36)

G. Schwarz, Org Syn., Coll. V ol. 3, 332 (1955). J. R. Byers y J. B. D ickey, ibid., C oll. V o l. 2, 31 (1943). J. W. C o rnforth y R. H. C o rn fo rth , ibid., 1947, 96. R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc., 71, 383 (1949).

37) M. P. L. Catón, D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W ooldrid ge ,7. Chem.

Soc. . 1964, 446. 38) I. L. Finar y K. E. G odfrey, ibid., 1954, 2293. 39) A. Q uilico y C. Musante, Gazz. Chim. Ital., 71, 327 (1941). 40) Q. Rassmann, 4/7/7. Chem., 352, 158 (1907). 41) R. B. W oodward, R. A . Olofson, y H . Mayer, J. Am. Chem. Soc., 83, 1010 (1961). 42) a) C. Musante, Farmaco [Pavia] Ed. Sai., 6, 32 (1951); Chem. Abstr., 45, 5879 (1951); b) N. K. Kochetkov y E. D. Khom utova, Zh. Obshch. Khim ., 28, 359 (1958). 43) J. H. Ridd, Physical Methods in Heterocyclic Chem., 1, 109 (1963). 44) a) I. E. Bababan y F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 121, 947 (1 9 2 2 );ó ) R. G. Fargher y F. J. Pyman, ibid., 115, 217 (1919); c) M. Brickm an, M. W. A ustin, J. H. Ridd, y 8. V. Sm ith, Chem. Ind. (Londres), 1962, 1057. 45) Comunicación personal de T .D . Breese y J.D. Ridd, com o se cita en: W. Adam y A. Grimi'son, Tetrahedron, 22, 835 (1966), nota 4.

222

Azoles

46) Las posiciones 4 y 5 son evidentemente equivalentes en el catión simé trico.

47) J. H. Ridd, J. Chem. Soc., 1955, 1238.. 48) R. T. Gillespie, A. Grimison, J. H. Ridd, y R. F. White, ib id ., 1958, 3228. 49) R. D. Brown, H. C. Duffin, J. C. Mayhard, y J. H. Ridd, ¡bid.; 1953, 3937. 50) A. Grimision y J- H. Ridd, ib id., 1959, 3019; Proc. Chem. Soc., 1958. 256. 51) F. i_. Pyman y G. iVl. Tim m is, J. Chem. Soc., 123, 494 (1923). 52) J. P. English, J. H. Clark, J. W. Clapp, D. Seeger, y R. H. Ebel, J. A m . Chem. Soc., 6&, 453 m m ) .

53) P. Haake y W. B. Miüer, A/c/., 85, 4044 (1963). 54) J. H. Claik, J. P, English, P. S. Winnek, K. W. Marson, Q. P. Colé, y J. Clapp, ib id ., 96 (1946). 55) R. Forsyth y F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 1930, 397; F. L. Pyman y E. Stanley, ib id ., 125, 2484 (1924); R. L. Grant y F, L. Pyman, ib id ., 11 9 .18 9 3 (19 21). 56) M. T. Boger y E. M. Abrahamson, J. Am. Chem. Soc., 44, 826 (1922); M. T. Bogert y M. Meyer, ib id ., 44, 1568 (1922); M. T. Bogert y H. B. Corbitt, /»/(/., 48, 783 (1926). 57) J. Lester y R. Robinson,J. C/?em.Soc., 10 1,1 2 9 7 (19 12 );C . Gránacher y G. Wolf, Helv. Chim. A cta, 10, 815 (1927), 58) G. Speroni y E. Giachetti, Gazz. Chim. Ita i., 83, 192 (1953). 59) a) W. R. Hatchard, J. Org. C//em , 29,660 (1964);¿) A.. Michaelis,/!/?/?. C/7ÉÍ/7?., 338, 183 (1905). 60) T. E. Yourigy E. D. Amstutz, J./Im . Ctero. Soc., 73 ,4 7 73 (19 51); K. R. Brower, J. W. Way, W. P. Samueis, y E. D. Amstutz, J. Org. Chem., 19 ,18 30 (19 54). 61) I, E. Balaban, J. Chem. Soc., 1930, 268. 62) F*ara un análisis más profurído acerca de ¡as propiedades de los 2-haiotiazoles, ver la referencia 25d, pp 542-4., 63) L. Ciaisen y R, Stock, Chem. Ber., 24, 130 (1891). 64) L. Ciaisen, */c/, 42, 59 (1909). 65} W. S. Johnson y W. E, Shelberg, J. A m . Chem. Soc., 6 7 ,17 4 5 (1945); W. S. Johnson, J. W. Petersen, y C. D. Gutsche, ¡bid., 69, 2942 (1947). 66 ) L. Ciaisen, Chem. Ber., 36, 3664 (1903). 67) P. Bravo, G. Gaudiano, A, Quilico, y A. Ricca, Gazz. Chim. Ifa i.,9 1 , 47 (1961). 68 ) A. Quilico, R. Fusco, y V, Rosnaii, ib id ., 76, 30 (1946). 69) J, P. Wibaut, Chem. Ber., 72, 1708 (1939): J.P. Wibaut y H. E. Hansen, fíec. Trav. Chim., 53, 77 (1934), 70) F. Hübenett, F. H. Flock,W . Hansel, H. Heinze, y H. Hofmann,/4/?.gew. Chem. Intern. Ed., 2, 714 (1963).

W.

68,

11

Referencias y notas

223

71) S. D. Sokolov y N. K. Kochetkov, Zh. Obshch, Khim., 33, 1192 (1963). 72) H. R. Snyder, F. Verbanac, y D. B. B right, J. Am. Chem. Soc., 74 , 3243 (1952). 73) D. Buttim ore, D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W ooldridge, J. Chem. Soc., 1963, 2032; D. H. Jones, R. Slack, y K. R. H. W o o ld rid g e ,*/c /.,1 9 6 4 ,3 1 14. 74) R. Breslow y E. McNelis, J. Am. Chem. Soc., 81, 3080 (1959). 75) R. P. K u rk jy y E. V. B row n, ibid., 74, 6260 (1952). 76) C. G. Overberger, J. C. Salamone, y S. Yaroslavsky, J. Org. Chem., 30, 3580 (1965). 77) G. F. D u ffin , Adv. HeterocycUc Chem., 3, 1 (1964), 78) R. Breslow y E. McNelis, J. Am. Chem. Soc., 82, 2394 (1960); R. Bres low, ibid., 80, 3719 (1958) y artículos anteriores de esta serie. 79) R. A. Olofson, W. R. Thom pson, y J. S. Michelman, ibid., 86, 1865 (1964). 80) a) R. B. Woodward y D. J. W oodman, J. Org. Chem., 31, 2039 (1966);

b) R. B. Woodward y D. J. Woodman, J. Am. Chem. Soc., 88, 3169 (1966). 81) a) R. B. W oodward y R. A. O lo fs o n ,/M i., 83 ,1 0 0 7 (1 9 6 1 );6 ) C. H. L¡. D. Chung, J. Ramachandran, y G orup, ibid., 8 4 ,2 4 6 0 (1 9 6 2 );c! P. G. Katsoyan n is y M. T ilak, A/c/., 85, 4028 (1963). 82) G. M. Clarke y P. Sykes, Chem. Commun., 1966, 370. 83) Para un resumen reciente de los datos existentes sobre este tema ver: A. R. K a tritz k y y J. M. Lagowski, Adv. HeterocycUc Chem., 2, 27 (1963). 84) J. Goerdeler, Angew. Chem., 74, 498 (1962); J. Goerdeler y W. M ittle r,

Chem. Ber., 96, 944 (1963). 85) A. Hantzch, ibid., 60, 2537 (1927).). 86) J. Tcherniac, Chem. Soc., 115, 1071 (1919). 87) H. Schenkel y M. Schenkel-Rudin, Helv. Chim. Acta, 21, 924 (1948). 88) C. Musante y S. Fatutta, Gazz. Chim. Ital., 88, 879 (1958). 89) H. Eriemeyer, O. Webwe, P. Schm idt, G. Küng, Zinsstag, y B. Prijs,

Heiv. Chim. Acta., 31, 1142 (1948). 90) A . Q uilico y C. Musante, Gazz. Chim. Ital., 72, 399 (1942). 91) W, Lampe y J. Smolinska, Bull. Acad. Poion. Sci., 5 ,8 3 5 (1957); C/iem.

Abstr., 5 2 ,6 3 1 9 (1958). 92) H. A. Staab, Angew. Chem. Inter. Ed., 1, 351 (1961). 93) a) R. Paul y G. W. Anderson, J. Org. Chem., 27, 2094 (1962); b) J. Am. Chem. Soc., 82, 4569 (1960). 94) J. Elguero y R. Jacquier, BuU. Soc. Chim. Franco, 1966, 610, 95) R. Cramer y W. R. McCIellan, J. Org. Chem., 26, 2976 (1961). 96) B, M. Lynch y Y. Hung, Can. J. Chem., 42, 1605 (1964). 97) P. W. A lle y y D. A. Shirley, J. Am. Chem. Soc., 80, 6271 (1958). 98) A. Dornow y H. Hell, Chem. Ber., 93, 1998 (1960).

209


La piridina [1 ] es el sistema heteroci'clico que se parece más al benceno en térm i nos de estructura y estabilidad general. Por ejem plo, la pirídina, al igual que el benceno, es m uy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia com o disol vente ju n to con agentes oxidantes com o el trió x id o de crom o para efectuar la

oxidación de moléculas orgánicas.‘ La conjugación cíclica en [1 ] se deduce por su energía de estabilización de 21 kilocalorías por m o P ,y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos auténticos.^ Estas dimensiones moleculares denotan que los 5

115/209

225


226

átomos de carbono y el átomo de nitrógeno se encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp^), de manera que los 6 electrones p-n se encuentran disponibles para form ar un orbital m ole cular deslocalizado y estable, como se muestra en [1 ]. En este ordenamiento el orbital restante 2p del átomo de nitrógeno se encuentra perpendicular a este o r bital m olecular, por lo que hay un par de electrones disponibles para efectuar o tro enlace adicional. En realidad la piridina es débilmente básica (pKg = 5.2), factor que afecta profundamente sus propiedades químicas. Otra descripción de la piridina desde el pu nto de vista del enlace valencia, considera las estructuras [2 ]-[6 ], com o híbridos de resonancia. Se cree que

/ X -í--------- >. •o

[2 ]

[3]

0

*0

V. 0

[4 ]

[5]

[6]

loszw itteriones, en este caso,contribuyensustancialmente al h íb rid o , especialmen te debido al gran momento dipolar de esta sustancia, 2.26D,^ que es notablemente m ayor al de la piperidina (1.17D), su equivalente perhidrogenado. Basándose en estas estructuras de resonancia, conviene observar que el átom o de nitrógeno relati vamente más electronegativo, produce mediante la atracción de electrones una deficiencia de carga en los átomos de carbono del anillo. Este efecto contrasta en form a directa con las observaciones previamente explicadas en el caso de los pirróles y azoles, en los cuales los átomos de carbono del anillo tienen m ayor densi dad electrónica (ver paginas 114, 191). La influencia de sustracción de electrones del heteroátomo es el principal factor para explicar las diferencias de reactividad de las piridinas. El átom o de nitrógeno de la piridina posee un par de electrones que no es necesario para estabilizar al sistema aromático; en consecuencia, las piridinas pueden protonarse para form ar los ácidos conjugados correspondientes o iones pirid in io . Se esperaría que la fuerza básica de las diferentes piridinas debería variar según la naturaleza de los sustituyentes del anillo; los grupos donadores de electrones aumentarían el valor del pK^, mientras que los grupos atractores de electrones lo dism inuirían, que es lo que se observa.® Por ello, las piridinas pueden form ar complejos con gran diversidad de ácidos de Lewis, reaccionar con agentes alquilantes para dar sales de p irid in io como [7],® y pueden oxidarse con form ación N-óxidos de piridina (por ejemplo, [8 ]) mediante tratam iento con perácido. Desde el punto de vista estructural, los N-óxidos de la piridina constituyen unos compuestos en particular interesantes porque tienen la capacidad de aumen tar la intensidad electrónica en diversas posiciones del anillo, o a la inversa, depen diendo del reactivo frente al cual se encuentre. Este fenóm eno se hace evidente

116/20


227

CHj \®

le

N—B—CHj

+ (CH3)3B

(Ref. 7)

CH,

tolueno

+

reflujo

Br©

m, (100%)

{.Ref. 8)

(I) H2NOSO3H, H jO ,

m Hi

A

Ná NH 2 (6 3-7 2%)

+ 3 0 % H2 O 2

(Ref. 9)

C H 3C O O H 70°C, 24 horas

(Ref. 10]

ve

O® [81, (73 -77% )

en las estructuras [9 ] [1 5 ] que co n tribu yen ai ¡líb rid o de resonancia. A i igual que en el caso de la piridina , las formas dipolares tienen considerable im portancia; además, el m omento d ip o la r (4 .2 4 D )”

y el pK^ (0.79)^^ del N-óxido de piridina

sugieren que las estructuras [1 3 ]-[1 5 ] son de im portancia comparable a las fó r mulas [9 ]-[1 2 ],

. I

o® [9]

..

¿e

¿.

¿e

[10]

[11]

[12]

Ja

228


50

©5

II

II

r

O

o

[13]

[14]

O [15]

Las reacciones de sustitución del anillo en los N-óxidos de la piridina se con siderarán con posterioridad en este cap ítu lo. Según las estructuras [9 ]-[1 2 ], el átom o de oxigeno del N -óxido debe ser capaz de funcionar com o nucleófilo; esta capacidad se hace evidente en las reacciones de N-óxidos de piridina con gran variedad de agentes alquilantes, cuyo resultado es un desplazamiento de tip o S/\y2 para form ar sales de N -alco xip irid in io . Ae N—O" -T ^ C H j-^ÓSO i OCH j

CH 3S04

CH 3

1

®

OCH3

(100%)

(Ref. 13]

METODOS DE SINTESIS La piridina y mucfios de sus derivados se pueden obtener a p a rtir del alquitrán de h u l l a . E s t o es muy conveniente porque en la actualidad no existe una sín tesis práctica a gran escala para la obtención de piridina. Aunque se conocen diversos métodos de síntesis para obtener derivados de la piridina,*'*' muchas de las piridinas se obtienen con m ayor facilidad mediante sustitución directa de otras más sencillas*®; no obstante, muchos de estos métodos tienen interés sintético más general. ((CjHsIzNHl CH3COCH2COOC2H5 -f N H 4 O H -f aq. C H 2 O

C2HsO O C -.^ ^ /---^ C O O C 2H5

C jH s O O C ^ ^ /^ ^ C O O C jH s H2SO4

CHj

CHj

(84-89%)

CH/ (58-65%) (t) KOH.

C2H5OH

(2) C a O .J

CH3" ' ' N = ^ C H 3

(63-65%)

(Ref. 17)


229

00

■i»'

I

u

\

Z I

I u

u.

U

I

o

u

I fS u

1 5 0,5 I

o

u l

\ XÍN

8u

I

o

I

u- -u—u —u

117i 209

N P 0^


230

Tal vez la única excepción a la conclusión anterior sea la síntesis de Hantzsch/® la cual con sus diversas ramificaciones constituye un m étodo de reacción de vali dez general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un p-ceto éster, un aldehido y amoníaco para dar una dihidrop iridina que se oxida a continuación para obtener la p iridina correspondiente. La condensación inicial, que perm ite obtener la d ihid rop irid ina , procede mediante form ación inicial de un com ponente carbonílico jS-amino-a, j8-insaturado [1 6 ] y un compuesto 1,3 dicarb onílico de a lq u ilid in o o arilideno [1 7 ]; la form ación de estos componentes es seguida de una adición de tip o Michael, en la cual participa un carbono (3 de la enamina rico en electrones com o nucleófilo; la reacción se com pleta com o se muestra en la ecuación. Aunque las estructuras del tip o [1 6 ] y [1 7 ] no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a 1,4 d ih id rop irid ina . Se conocen muchas variaciones en la reacción de Hantzsch, y se dan algunos ejemplos en las páginas 230 y 231. El mecanismo de oxidación de las dihid rop irid ina s ha sido aclarado en parte recientem ente.’ * Se ha observado que cuando la d ih id ro p irid in a tiene una posi-

C H s O O C ^ ^ /H CiHsOH reflujo

/C \ CHj NHi

CH O

H2N

CH3

{fíef. 19)

C2H5OOC

H

CH , CH HzN"

XN

C H jC O O H

3,_

+ CH3~C-~CH0 CH,

C{CH3)3 NC

XN

{Ref. 18)

Reacciones

231

.CHO® Na® CH^

CN /

( 1) acetato de piperidina H 2 O , J

+ CH2

I

\

(2) CH 3 COOH

CONH 2 .CN

{fíef. 20)

CH, H (55-62%)

ción 4 un sustituyente donador de electrones de capacidad moderada o fuerte, dicho grupo es elim inado en el curso de la oxidación. Estos resultados parecen estar de acuerdo con un mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente com o CéHsCH, H C iN jO O C v ^ X ^ C O O C ^ H s

C iH s O O C v ^ ^ -'X /C O O C jH j N iN O i CH^COOH

H

CH/

'C H , (90%)

{Ref. 18) una especie con carga positiva (io n ca rb o n io ). En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.

NO“

'N -

A La desalquiiación o pérdida del protón dependerá de la estabilidad del ion carbónio incipiente y el tamaño estérico de los grupos en las posiciones 3,4 y

REACCIONES Sustitución eiectrofílica La sustitución eiectrofílica de la piridina por lo general puede llevarse a cabo

118^209

sólo en condiciones drásticas. Aunque existe la posibilidad de que la piridina


232

reaccione con un e lectrófilo, ya sea com o molécula neutra o com o ácido c o n ju gado, esta opción casi nunca se aprovecha porque él par de electrones no com par tidos en el átom o de nitrógeno es la posición de mayor reactividad ante una especie con carga positiva, por lo cual se favorece cinéticamente la form ación inicial de una sai de p irid in io . Por ejemplo, la acción de pentóxido de dinitrógeno sobre la piridina en condiciones neutras produce tan sólo [18].^ ‘ La sustitución de un grupo =N?Í por una parte =CH del benceno se ha estimado que produce

+ N 205

Ifíef. 21] ''N r NO 2 [1 8 ]

una desactivación hacia el ataque ele ctro fílico del orden de 10^^^ a Esta disrnmución de la reactividad de la piridina se refleja en las condiciones ne cesarias para que se efectúe la reacción con entidades con carga positiva com o se ve en los siguientes ejemplos. No obstante, cuando las posiciones 2 y 6 del anillo de la p iridina se encuentran sustituidas con grupos voluminosos com o en [1 9 ], la coordinación en el átom o de nitrógeno se encuentra esféricamente impedida y

N a N O j, K N O 3

(Ref. 23)

HjSO* 370°C

N (4.5%)

20

%

(0.5%)

óleo, (HgS 0 4 )

(Ref. 24)

220-230”C , 24 horas

(71%) / ^ S

so. ,

,

(C H 3 )3 C ^ N = ^ C (C H 3 )3

[19]

liquido SOJ ~ I0 » C

I

03 H

^

( C H 3 ) 3 C '^ N ^ C ( C H 3 ) 3

{Ref. 25)

la sustitución se produce sobre la base de piridina libre en condiciones bastante suaves. De esta manera se demuestra el fuerte efecto desactivante. La sustitución electrofílica de p iridina e iones p irid in io , se produce de pre ferencia en la posición 3 debido al estado de transición que es más favorable

233

Reacciones

-H®

X (también posición 2)

desde el punto de vista energético y que se produce cuando e! ataque se efectúa en dicha posición. Así, la localización de una carga positiva parcial sobre el átom o de nitrógeno electronegativo y que ha nnenudo soporta una carga positiva (lo cual podría o cu rrir cuando la sustitución se efectúa en las posiciones 2 y 4) sirve tan sólo para aumentar la energía de ese estado de transición en particular en relación con la ruta de sustitución en posición 3, en la cual no se presenta dicho fenóm eno. El ataque ele ctro fílico sobre el N -óxido de la p iridifia puede producirse en la posición 3 o en la 4 dependiendo de que la reacción se efectúe con una base libre o con el ácido conjugado. La nitración de esta sustancia se efectúa mediante

fumante

HNOj H-jSOi

9C°C, 14 horas

NO-,

NOi

II® O

r

o®

¿ ' (90%)

{Ref. 27) ataque sobre la base libre^® y ocasiona la form ación rápida del derivado nitrado en posición 4. Cuando esta posición está ocupada la nitración no se produce. La sulfonación, por el contrario, se produce con d ific u lta d en la posición 3; al pare cer en ácido sulfúrico fum ante se produce coordinación del N-óxido con trió x id o de azufre y este sustrato se com porta como una sal de p irid in io típ ic a .^’

19 209


Reacciones

235

234

^ /S ^ N H C O O Q H s 20%

óleo

fum ante H N O 3

(Ref. 28)

HgS04

H 2 SO 4 conc. IOO°C, I.S horas

ve ¿0

2 3 0 X , 22 horas

¿0

[22]

(51%)

(61%)

(Ref. 33)

NH, J ^ S O jH

NH, fum ante H 2 SO 4

Se ha observado que los sustituyentes alquilo activan al grupo de la piridina ,,.o fe c L o

r : „ 3 . L i6 „

. e c o fr iic

2 75°C , 4 horas

E „ . . n e . , , e, (90%)

heterocíciico sigue siendo la influencia pn el caso de [2 0 !. Lo mismo es válido en el caso de lo s N-oxidos. La sustitu ; " e ? : / d e V.-idinas h a ^ e n a d a s tam bién está controlada por el centro he-

(Ref. 34)

suelen ser igualmente eficaces para con tro la r el proceso de sustitución. Este no es el caso de los N-óxidos correspondientes en donde el orden de poder direccio-

terocíclico.

nal parece ser N R j > N - O > NHCOR. com o se ilustra en los siguientes ejem plos. CH3 KNO3 C H a -^ N ^ C H ,

"

shC

(Ref. 35) ~n A

C H 3 '^ N ^ C H 3

^

(Ref. 30)

(93%)

n (CH3),

N f^ N (C H 3 ) i

o® NO 2

20

%

6 leo

HgS 0 4

220 -2 30 °C , 16 horas

{Ref. 24)

(23%)

[20 ]

N I^ N H C O C H j

^N ^N H C O C H j

A»

O®

(Ref. 36) Analizando los procesos electrof ílicos conocidos que se efectúan con aminoLos anillos de piridina que tienen grupos alcóxido se com portan de manera

piridinas, se observa que los sustituyentes am ino ejercen el efecto orientador dom inante Un grupo 2-amino dirige al eíectrófilo entrante predominantemente

sim ila r.^’' No obstante, mientras que el sustituyente éter controla la sustitución pcsterior en la serie de las piridinas, la capacidad direccional del grupo del N-6xido excede a la del grupo alcóxido en los productos oxidados, como [2 3 ].

a la posición 5, mientras que un grupo 3-amino orienta a ^ .^ e n ción 2 y un grupo 4 amino dirige el ataque a la p o sico n 3. Se puede observar en los compuestos [2 1 ] y [2 2 ] que los grupos carbam ilo (y también acetamido)

fumante H N O ------

3

(Ref. 38)

H 2SO 4 conc.

B r.

O

C H 3C O O H

NH 2

60X

20°c

(2) N a O H

(90%)

(75.-80%)

'N H i

(Ref. 32)

NO j . 0 CH 3 fumante H N O 3

OaN^ 'N ^ N H C O O Q H s

[21]

H 2 SO 4 conc. lO O X , 1.5 horas

'N H C O O C 2H 5 (46%)

(Ref. 39)

H 2 SO 4 cono. 7S°C, i .5 horas

fumante H N O 3

O®

(Ref. 33)

120/209

[23]

O® (7 0 -7 5 % )


236

En el caso del grupo o x h id rilo en 3, este sustituyente tiene bastante fuerza y su influencia directriz predom ina en ambas series.

(I)

L í

Bo,

(Ref. 40)

10% N a O H (2) H C I

(37%) (I) Brj,

{Ref. 40)

10% N a O H (2) H C I

O® (-100% ) Como se observará (ver página 249), las 2-y 4-hid ro xip irid ina s y sus N -ó xi dos, son únicos porque en su estado basal estas sustancias existen predom inante mente en form a de piridonas tautómeras. Como era de esperarse, esta condición se refleja en su reactividad y en la posibilidad de que puedan reaccionar como cualquiera de las especies estructurales. Por ejemplo, las 2-piridonas experimentan un ataque preferencial en la posición 3, lo cual contrasta de m odo notable con el com portam iento de los derivados 2-alcóxido relacionados (en los cuales suele observarse la sustitución en la posición 5). HNO3 O HsCO O H O

lo o - c

C H {

(Ref. 41) Las N-aquil-2-píridonas (que no pueden tautomerizarse) tam bién se sustitu yen en posición 3.'*^

\N ' O H

( 15%) N f^ O H

(Ref. 43)

O jN .

OH (67%)

(Ref. 43, 44)

237

Reacciones

El l\l-óxido de 2 -h id ro xip irid in a (N -H idrox¡-2-pir¡dona) [2 4 ] experimenta brom aclón para dar e! derivado 3-brom ado y al someterse a nitración, se observa una sustitución en posición 5. En esta últim a reacción es probable que participe el ácido conjugado de [24], Las 4-piridonas y las IM-hidroxi-4-piridonas se com portan como era de espe rarse y suelen experimentar sustitución en posiciones 3 y 5 .^' Los sustituyentes electrof ílicos com o los grupos n itro y carboxilo desactivan al anillo de piridina lo suficiente, de m odo que im piden ataques electrof ílicos posteriores. Esta falta de reactividad puede invertirse si además,de la fun ción desactivadora existe algún grupo activador com o el o x h id rilo o el amino. Las piridinas y sus N-óxidos es evidente que carecen de la reactividad necesaria para interactuar con los electrófilos más débiles del tip o generado en las reacciones de FriedelCrafts y Vilsm eier. Sustitución nucleofílica En cualquier estudio de la sustitución nucleofílica de la p iridina y sus deri vados, es im portante reconocer las dos posibles rutas mecánicas mediante las cuales se efectúa el proceso, es decir m ediante el mecanismo de adición-elim inación, 3 1 , 4 5 Q mediante elim inación-adición, tam bién llamado mecanismo de hetarina,

Estos dos tipos de mecanismos se explican a continuación. Las reacciones de desplazamiento n u cle o fílico en el núcleo de la piridina

se efectúan con relativa facilidad. Una reacción de gran u tilida d de este tip o es la síntesis de piridinas a partir de am inopiridinas y amidas de metales alcalinos (reacción de T schitschibabin'*^).^* Se observa ataque en las posiciones 2 ó 6, a menos que estén ocupadas, con form ación de 4-am inopiridinas (en estos casos se suelen requerir temperaturas mayores). La pronunciada reactividad de las posi ciones a y 7 se puede a trib u ir al hecho de que la adición en estas posiciones per m ite que la carga negativa resida parcialmente sobre el átom o de nitrógeno elec-

favorable

NHj NH®

desfavorable

tronegativo. La naturaleza detallada de los siguientes pasos en esta reacción de aminación aún no ha sido esclarecida.'*^ No obstante el mecanismo que se ilustra indica una de las maneras en las cuales puede term inar la reacción, con libera-

121 /209


Reacciones

238

.^ :^ C H 2 C H 3 + NaNHi;

239

éter

+ C H jM g B r

p-cimeno I5 0 -I5 5 ° C ,9 hours

N r Br® OCH3

L

+ NaH

nh,

CH,

-H j

CH,

{Ref. 53) ^N = = ^ C H 3

Na®

(63%) H2O

( 12%)

(3%)

(22%)

Algunos nucleófilos más débiles como el ion h idró xido reaccionan con p ir i dinas sólo en condiciones forzadas. N ucleófilos más débiles como los ionescianuro

(Ref. 50)

'N H N a

o halogenuro no reaccionan con la piridina, pero atacan con facilidad a las sales de p irid in io y de a lco xip irid in io . La aplicación más conocida del h id ró xid o com o

ción de hidrógeno. La u tilida d de la reacción de aminación reside en la gran va

nu cle ófilo reside en su empleo en la oxidación con ferricianuro alcalino para o b

riedad de derivados que se pueden obtener con facilidad a p a rtir de am inopiridinas. Los reactivos de Grignard y de organolitio reaccionan en form a sim ilar con

tener 2-piridonas a partir de sales de p irid in io . Estas conversiones se efectúan mediante un ataque nucleofílico inicial en la posición 2 que es m uy deficiente de electrones en la sal de p irid in io , para dar una seudobase (por ejem plo [25]) que

las piridinas; los compuestos de litio se emplean de preferencia porque su nucleofilid a d es mayor. La interacción de N-óxidos de piridina y sales de a lco xip irid in io

NaO H

/ \

{Ref. 51)

110°C, 8 horas/ después H 2 O

I ®

CH3SO4

CHj

(40-49%)

/O H

K3Fe(CN)s H2O -

CH 3 [25]

+ Q H jM gB r

CH3

(65-70%)

{Ref. 54)

ü

H2O -M g B rO H

40X

COOCH3

O® ®MgBr

n i -H jO

¿H 3

(Ref. 52)

XsHs 'H í jO . H

.

1®

COOH NaOH --->-

{Ref. 55)

K3Fe(CN)6 HiO

CHj

(96%)

"Q H s (67%)

con compuestos organometálicos de e s t e tip o produce tam bién piridinas sustitu i das. En general, suelen predominar los productos que se derivan del ataque del nu cle ófilo a la posición 2,

122/209

se oxida subsecuentemente mediante el ion ferricianu ro en una serie de transfe rencias de un electrón. No obstante esta reacción no es aplicable a las sales de a-alquilo-piridinio, debido a que el ataque del ion hidró xido en el carbón que tiene al sustituyante a lqu ilo es favorecido cinéticam ente, y el interm ediario [2 6 ] elimina con rapidez agua para dar una base anhidra [2 7 ] que se polim eriza a continuación.


240

NaO H

polímero

K jF c (C N )6

I©

HiO

(Ref. 56)

[26 ]

127]

En contraste, las sales de N -alcoxipíridinio se descomponen en presencia de álcali para dar un aldehido y la p iridina original. En este caso el ion h id ró xid o funciona no conno nucleófilo sino com o una base que atrae un pro tó n del átom o adyacente al oxígeno. Otras bases suelen actuar a veces de manera sim ilar.’ ** La H

Br« O—

NaO H ---H2O

/

ifí0f. 57) (90-92%)

HO'

sustitución nucleofílica se produce con el ion cianuro. En general, suele predo m inar el ataque en la posición 2 a excepción de los casos en que el sustituyente 1 es de gran tamaño, como en [2 8 ], o en el caso de derivados con sustituyentes de posición 3, en los cuales se obtiene 4 -cianopiridinas en mayor proporción. Esta inversión de la tendencia en los últim os ejemplos se puede a trib u ir a la influencia estérica combinada de los sustituyentes en posición 1 y 3 que retar dan en form a notable la velocidad de ataque del nucleófilo en la posición a. Si, com o se cree, el ataque del ion cianuro es reversible, entonces las estructuras de los n itrilo s reflejan las estabilidades de los estados de transición que llevan a ellos.

-CH 3OH

NaCN

C H 3 SO 4 ®

HjO

'N < > C N

0~20°C (6 5 % )

OCH3

(O C H 3

CN

^N ^C N (20-25%)

(75-80%)

{fíef. 59)

241

Reacciones

CN NaCN

1^

H2O (4 2% )

0(C H i )8CH3

(Ref. 59)

[28]

NaCN

(Raf. 13)

H2O 0-2W

0 CH 3

N C ^N ^C H

CH3SO4®

(40-46%)

/^ C H ^ C O O Q H s N aCN H jO O -M X

CH3SO4®

-N r

0 CH 3 CN CH2COOC2H5

Á ^ C H iC O O C jH s

{Ref. 60) ^N =^C N (7.4%)

(36%) 'SNu /

f\ +

\®

o

/~ ~ \® © V n —O + RCH jN u

-L c h ^r

Las sales de a lco xip irid in io en ocasiones reaccionan con nucleófilos conno el tio fe n ó x id o y los iones acetato, y anilinas, de m odo que se produce un desplaza m iento del N-óxido.®^ Los iones p irid in io se reducen con rapidez mediante iones bo roh idru ro para dar 1,2,5,6,-tetrahidropiridinas com o [2 9 ], aunque en algunos casos se han obte nido 1,2,- y también 1,4-dihidropiridinas.®^ El mecanismo para estas conversiones

COOCH3

COOCH,

A

e

NaBH4

1 --------- >

A (Ref. 64)

CH 3 OH

i CH3

I

CH3 [29], (70-75%)

i:>3/209

i

i '

.


242

N aBH,

I©

[Ref. 65)

KOH , H iO

^ N

f 1 CfiHs

QHs

{30], (60%) incluye el ataque nucleofílico Inicial y reversible del ion hidruro generalmente en posición 2(que es favorecido desde el pu nto de vista cinético), para generar 1,2d ihid rop irid ina . En ausencia de factores estéricos de im portancia, estas dienaminas experimentan protonación por el disolvente en el centro dei sistema conjugado,®3^^ com o se ilustra, para dar una sal de im onio que a su vez se reduce

CHj

CHj N íB H <

ifíef. 63c)

C HaO H

CiHs CHj

CHj

[31]

rápidamente en presencia del bo roh idru ro. La velocidad del ataque e le ctro fílico del disolvente sobre el interm ediario de 1,2-dihidropiridina al parecer es retardada considerablemente por los factores electrónico y estérico. Por ejem plo, en el caso de [3 0 ], el par de electrones del nitrógeno se encuentra suficientem ente estabili-

f)

roX h

8H4‘= 'H

I

R

zado por el sustituyente fenilo para hacer que la energía del ataque del disolvente sea desfavorable. Y el im pedim ento estérico, como en el caso de sustituyentes m etilo y te n ilo [3 1 ], evita que el disolvente se aproxime a la posición 3, lo cual perm ite aislar este interm ediario dihidrogenado. El desplazamiento de iones halogenuro en piridinas sustituidas tam bién refleja los efectos de activación del átom o de nitrógeno de la piridina hacia la sustitución nucieof ílica. Si bien las S-halopir/dinas suelen ser inertes a la sustitución directa, los sustituyentes halogenados en posición 2 y 4 son m uy reactivos. Los datos de la tabla 7,1 indican que la posición 4 es más reactiva por un pequeño margen.

243

Reacciones

TA B LA 7.1 » Reacción de cloropiridinas con etóxido de sodio en etanoi a 20°C®® Isómero

E*, Kcal/m ol

k, litros mol ^ seg *

2 -cloropiridina 4-cloropiridina

2.2 X 10"® 8.7 X 10 ®

26.8 20.9

Como se había anticipado, las sales de p irid in io apropiadamente sustituidas, y los N-óxidos de piridina, tienen reactividad aún mayor. La facilidad con que se efectúan estos procesos se demuestra en los siguientes ejemplos. Los derivados con sustituyentes en posición 3 no reaccionan en estas condiciones.

0

/N a '”

(CHjOCHi)!

I ®

CH3 B:

(Ref.67)

i'T \

CH3

Como se ha dicho con anterioridad, las 2-halopiridinas experimentan susti tució n nucleofílica exclusivamente mediante mecanismo de adición-elim inación para dar productos sin transposición. Cuando se tratan las 3 y 4 halopiridinas con nucleófilos fuertem ente básicos suelen obtenerse productos con transposi ción. Estos resultados se han interpretado en térm inos de los intermediarios de la piridina, que form alm ente son análogos al benceno. CN

NH,

(Ref. 68)

r

CH,

CHj

C jH jO H

-f C H jC H jO N a

N íT ^C I


^ N ^ O C H jC H s

o® (8 0% )

/209

(Ref. 69)

El grupo de l'as piridinas

244

OCH2CH3

NO2

+ CHjCHiONa

CiHsOH

[Ref. 70]

reflujo, 3 horas

'N f

'N f

¿0

O® (70%)

En los ejemplos citados se pueden observar algunas generalidades; al efectuar la aminación de 3-halopiridinas se obtiene 3,4-piridina y no 2,3 piridina (por ejem plo, [3 2 ], [3 4 ] y [3 5 ]), excepto cuando el prim er tip o de especies no puede NH i KNHi NH3

'N

(4 5%)

[32]

(25 % )

(Ref. 72)

formarse como en el caso de [3 6 ]. Las velocidades de adición para [3 3 ] y [34] pueden asociarse con un fuerte efecto direccional a posición meta del grupo alcóxid o; las 2,3-piridinas son atacadas en el carbono 2 sin tener en cuenta el carácter electrónico del sustituyente en el carbono 4. Br

% ,

KNH2 NH3

^

6

horas

\

n

Ô C

j Hs

[331 NHi ,N H ,

(Ref. 73) N Ô C ^H

'N ^ O C a H s (97-98%)

s

(2 -3 % )

Br

C2H5OV

KNHa N H j 6

horas

(Ref. 72) [34]

(9 0 -1 0 0 % )

245

Reacciones

.Br

KNHi NH.

C jH jO

C i H s O '^ N ’^ [35]

NH,

{fíef. 72) C ^ H s O ^ N -^ (65%)

OC2H5 Br

OC^Hs KNH2 NH)

C2H5O ' (35%)

OC2H5

ifíe f. 72) S

k

[36]

(55-60%)

Se ha empleado un razonamiento mecánico semejante para explicar ciertas transposiciones observadas en las series de los N-óxidos de la piridina . En el caso de [3 7 ], la adición del ion amida al N-óxido de la piridina se ve in fluid a no sólo

OC2H5

OC2H5-

OCjHs

OC 2 H 5

NH2

'j'e O® [37]

O©

{Ref 74)

por el efecto inductivo del grupo etó xido sino tam bién por la fun ción de N-óxido, ío cual provoca adición en posiciones 2 y 3. S ustitución por radicales’ ® Aunque la fenilación de piridinas por radicales libres se ha estudiado en detalle (tabla 7.2), existen m uy pocos estudios adicionales de este t i p o . C o n referencia a la tabla 7-2, se puede observar que las proporciones de piridinas feniladas son comparables a pesar del origen de los radicales fe n ilo , y se ve que

125/209


246

T A B L A 7-2 » Fenllación de la piridina con radicales libres P roporción de isómeros

%

Temperatura

Fuente de radicales Peróxido de benzoílo”^® Peróxido de benzoílo’^’^ Tetrabenzoato de plomo'^^ Electrólisis de ácido benôico'^® Fotolisis de trifenilbismuto^ Reacción de GombergHeySO

Facto res de velocidad parcial

2-

°C

3-

4-

h

h

U

Tasa de velocidades k py/C eH g

58 54 52 56

28 32 32 35

14 14 14 9

1.8 No No No

10 0

48

31

21

1.7

53.6

29.3

17.1 1.83 1.00 1.18 1 .14

40

0.87 0.87 determinado determinado determinado

1.04

80 105 105 15-20

1.1

1.5 1. 18(80°)

la posición 2 es ligeramente favorecida. La brom ación de la piridina a 500° C, proceso que se cree se efectúa mediante radicales, perm ite obtener una mezcla de 2-brom o y 2,6-dibrom opiridinas.® ‘ Aunque el efecto directriz del átom o de nitrógeno en la sustitución por radicales es menor que en la sustitución electrofílic a , la especificidad del ataque suele ser lo suficientem ente grande para pe rm itir la utilización de procesos de este tip o para la síntesis de piridina con sustituyentes en posición 2. Se ha observado que la fenilación del N-óxido de piridina con diazoaminobenceno produce una mezcla de N-óxidos de piridina fenilados en la proporción que se muestra en [3 8 ].*^ 3.9

9 .9

I

O® [38]

Reactividad de las cadenas laterales

Los anillos de piridina sustituidos con grupos alquilo pueden oxidarse a los ácidos carboxílicos corresoondientes empleando gran diversidad de reactivos.®^ Este com portam iento es semejante al que se observa en la serie bencénica. Uebido a los efectos de resonancia e inductivo del átomo de nitrógeno electro f ílico, los protones en la posición a de las 2- y 4 -alquipiridinas suelen ser muy ácidos y se elim inan con facilidad ante diversas bases fuertes. Los carbaniones resultantes experimentan reacciones de condensación característicias de dichos intermediarios.®^'®^ Aunque las 3-alquilpiridinas no pueden estabilizarse por

Reacciones

24?

CH 3

CHi .C H 2CH 3

CH, ,11

.C H jC H j

NaNHz

CH2CH3 -e tc.

NH ,

XH 3I

CH2CH 3 .CH 2CH3

{Ref. 85) (80%) CH3(CH2)3LÍ ) ---------CH,

-CH 3

éter

C H 3C H =,C H C H 0

nA

CH,

,1

c Hj Lí

éter, 0 -1 6 °C

OH

(Ref. 86)

CH3

CH3

( 55%)

(Ch¡c0)20 3 horas

CH=CH

(Ref. 87) CH,

CH,

resonancia del carbanión incipiente, el efecto inductivo basta para pe rm itir que se produzcan reacciones de metalación. No obstante, la baja acidez de estos hidró genos a nnenudo perm ite que se efectúe otra reacción en la cual hay un ataque n u cle o fílico sobre el anillo (ver página 237). En el caso de [39 ] se ha observado que lá ruta de reacción está en fu n ció n directa de la base que se emplee.

(I) K N H 2 . N H 3

(2) C6H5COOCH3 (38%)

(Ref. 88) [3 9 ]

QHsLi (C2Hs)20. reflujo, 3 0 minutos

126/209

Q H

s-

^ N

(31%)


248

La reactividad de la 2- ó 4-alquilpiridina puede aumentarse convirtiéndolas a las sales de p irid in io o N-óxidos correspondientes.El resultado en la activación de las cadenas laterales se refleja en que basta con ennplear bases mucho más débiles para efectuar condensaciones semejantes. KO H

N(CH3)i

+ OH

piridina reflujo, 6 horas

~CH =CH

N(CH3)2

{Ref. 89)

(57%) OH

piperidina

+ OHC

—CH2CH CH,

G

(59%)

(Ref. 90) C(CH2CH2CN)3

CH 3 + C H 2= C H C N

(CjH5)jN reflujo

CHi

(Ref. 91)

ac. C jH s O H

I®

'N i CH3

(92%)

La deficiencia de electrones impuesta por el átom o de nitrógeno electronegati vo en las posiciones 2 y 4 del an illo de piridina perm ite también que los reactivos nu cleofilicos se adicionen efectuando reacciones de tip o Michael al sustituyente vin ilo , unido en estas posiciones, pero no en la posición 3.®^ Cuando se convierten previamente las vinilpiridinas de este tip o a sus N-óxidos, aumenta la deficiencia de electrones en el doble enlace, com o era de esperarse. CH-=CH2 -f CHiCCOOCiHs)^

NaOC^Hs C2H5OH reflujo,

6

horas

(Ref. 92) CH(C00C2H5)2 (3 3 % )

Reacciones

249

CHj [N a ] N "^

reflujo 2 horas

H (73%)

(Ref. 93)

Se ha establecido en la actualidad que las 2- y 4 - h id ro xipiridinas existen predom inantem ente como piridonas [4 0 ] y [4 1 ] re s p e c tiv a m e n te .E n contraste, la 3 -h id ro xip irid in a es totalm ente enólica, y su carácter es semejante al fenol; no

0

H

^ 0

H

[40]

[42]

141)

obstante, la form a hidroxilada predom ina sólo en disolventes con constante dieléctrica baja. En otros medios se ha observado la existencia del zw itterion [4 2 ].^ " Éste com portam iento tautom érico se refleja en el com portam iento q u í mico de estas moléculas.^® Por ejem plo, mientras que la alquilación de sales de 3 -p irid in o l producen form ación de éteres, las sales de metales alcalinos de 2-y 4 - piridonas producen predom inantem ente productos de N-alquilación. En estos

+ (CH3hS04 ^

^

CH3

-i± 5 2 ÍL >

^

N H

C H 3O H .

O

rellujo

(Ref. 96)

I

CH3

N j

O

CH3 (74%)

O

+ BrCH2CH(OC2H5)2 'N " H

8 5% K O H C2 H 5O H I2 8 -I3 0 '-C , 7horas

CHjCHÍOC^Hs)^ (> 5 5 % )

1 2

7209

(Ref. 97)

250


Últim os casos, la sustitución de sales de metales alcalinos por sales de plata oca siona una preponderancia de O -alquilación. Así, las piridonas son ejemplos de un grupo de compuestos que reciben el nombre de "aniones am bidentados" por su propiedad inherente de tener dos sitios nucleof ílicos. Esta dicotom ía de las rutas de reacción se ha explicado®* basándose en las características del estado de tra n sición. Así, al emplear sales de metales alcalinos, la reacción se efectúa mediante un mecanismo S^j2 y se alquila el centro más nu cle ofílico (N );cuando se emplean sales de plata aumenta el carácter S|vg 1 del estado de transición, se observa el carácter de ion carbonio en el agente alquilante, y se produce un ataque ai centro más electronegativo (O). Con base en esto sería de esperarse que la reacción de piridona con diazoalcanos procediese como en el caso de las sales de plata; no obstante, parece existir cierta graduación en el espectro de reactividad y la pro po rción de producto alquilado 0 /N varía según el diazoalcano que se emplee.® ® CO O H

COOCH3

+ CH2N 2 CHjCHÍ

'N ' H

(CjH5)20 CH3CH2

N

OCH3

[Ref. 100)

Aunque las 2 y 4 -am inopiridinas son potencialm ente tautoméricas, estas sustancias existen principalm ente en la form a amínica, lo que concuerda con las observaciones en la serie de losazoles (ver página 214).®^ No obstante, debido a los efectos electrónicos que se observan en los átomos de carbono en posiciones 2 y 4 (debido a la electronegatividad del nitrógeno del anillo), las propiedades químicas de estas aminas se diferencian de las observadas en anilinas o 3-aminopiridinas. La 3-am inopiridina se com porta com o una amina aromática caracterís tica y por ejem plo, puede diazoarse con facilidad. Cuando se intenta efectuar una diazoación de los isómeros 2-y 4 -se obtienen las piridonas correspondientes, a menos que se tom en precauciones especiales.^®* Las sales de diazonio no se

H2O -H ® ,

-N i r H

'-N¡

H

[43]

han podido detectar; la m ayor reactividad de estas entidades (por ejem plo, [4 3 ]), puede atribuirse al desplazamiento nu cle ofílico rápido del nitrógeno por agua

Reacciones

251

un nu cle ófilo similar. Este com portam iento es característico de las sales d e diazonio alifáticas. En contraste, los 1-óxidos de 2- y 4 -am inopiridina que tam bién existen

O

principalm ente en form a de aminas se diazoan con facilidad y sufren reacciones de acoplam iento/® ^ La mayor estabilidad de estas sales de diazonio en compa ración con las que se derivan de la p irid in a , pueden atribuirse a la capacidad del átom o de oxígeno del N-óxido para aumentar la densidad de electrones en las

( 1 ) N a N H j, reflujo,

2

horas

(2 ) Q H s C H i B r . 5 0 °C

■N’^ N H C H iC H jN íC H s h

(Ref. 103) N’^ N C H iC H ^ N ÍC H j)! CHzQHs (72% )

CH,

Vv

-f- CIO2S

piridina

V . N H C 0 CH 3

N ^N H ,

,000c ,.

CH,

'N ^ N H S O z ^

/ V -N H C O C H 3

(Ref. 104)

(87%)

/O +

B r C H jC — C H j

reflujo 6

horas

B r© -N H ,

{Ref. 105) C H 2-C ^C H 3

Vv° (li% )

128/209

El grupo'de las piridinas

Reacciones

253

252

posiciones a y 7 (ver página 228), estabilizando así la especie catiónica y dism i nuyendo de manera significativa la velocidad de ataque del agua o nucleófilos similares. Las am inopiridinas son capaces de experim entar reacciones en ambos átomos de nitrógeno. En general, cuando la am inopiridina se convierte inicialm ente a su anión con una base fuerte, se observa una alquilación de la cadena lateral. La acilación suele dar un producto semejante, poro la alquilación de la base libre suele dar una mezcla de productos. Se dan ejemplos de lo anterior en las paginas 251 y 252.

§ QC

Ya se explicaron las reacciones de desplazamiento nu cle ofílico de las halopiridinas (ver página 243); pero es necesario poner atención a otros aspectos q u í micos de dichas sustancias. En prim er lugar, las 2- y 4-halopiridinas se obtienen con facilidad por tratam iento de 2- ó 4-piridonas con gran variedad de agentes halogenantes como halogenuros de fósforo, fosgeno o clo ruro de tio n ilo . Este proceso tiene un valor sintético considerable.'^®^ La 3 -h id ro xip irid in a no p ro duce 3-halopiridina en estas condiciones.

+

POCI3

-----ca.

1 6

horas

{Ref. 108) Cl®

Cl

O P O C I 2 -I

(58%)

O

.CH 3

t

+ C 4H 5PCI2 —

180’ C

------

4 horas

(83% )

(Ref. 109)

Los átomos de halógeno unidos a las posiciones de 2 ó 4 del a n illo p irid ín ico suelen hidrogenolizarse con facilidad en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado.

X u

o 8 —u = u —X

CH,

z I

CH, .CH^CH^CI

.y

129/209

(85%)

{Ref. 110)

Él grupo de las piridinas

254

Como las brom opiridinas pueden convertirse a reactivos de Grignard tan sólo mediante el m étodo de arrastre, por lo general suele ser más eficaz emplear los derivados de litio respectivos que suelen formarse con facilidad al reaccionar con /?-butil l i t i o . , Estos derivados reaccionan de manera convencional.

_ C H ,(C H j) 3 LÍ é te r, - I 8 “C

(2) 10% H C I (3) 2 0 % N a O H

(Ref. 111)

CH3(CH:¡)3LÍ éter, - 18°C

(2) 2 5% H C I (3) 4 0% N a O H

(Ref. 112) (61%) En contraste con los ácidos aromáticos, los ácidos piridíncarboxílicos pierden d ió x id o de carbono con relativa facilidad. La facilidad de descarboxilación sigue el siguiente orden: 2 -> 3 -> 4 -.’ ’ ^ De hecho, al descarboxilar ácido p ic o línico [44 ] en presencia de aldehidos o cetonas se produce acoplamiento formándose p irid il carbinol. Esta conversión recibe el nom bre de reacción de H a m m ic k ."^ Estudios de la influencia del pH en la descarboxilación de [4 4 ]” ^ ' =

sugieren que el

P-CH3C6H4CHO p-cimeno reflujo 6 horas

^ N '^ 'C O O H [441

OH

[Ref. 115)

(45)

(3 4 % )

Reacciones

255

p-cimeno reflujo

N ^C O O H

(Ref. 116)

interm ediario en estas conversiones es el ion d ip o la r [4 5 ]. Además, la cuaternización dei nitrógeno produce compuestos que se descarboxilan con gran facilidad, lo cual sugiere que el carbanión en [4 5 ] se encuentra m uy estabilizado mediante el efecto inductivo del nitrógeno con carga positiva. Ya se han sugerido factores semejantes para explicar la facilidad con que se form an ílidos heterocíclicos en los azoles (ver página 209). Las 2- y 4 -alcoxipiridinas y sus IM-óxidos, son especialmente sensibles frente a reactivos ácidos y reacciones de cuatérnización. En estas condiciones se generan sistemas de anillos de 2- y 4 - piridonas debido a la ruptura fácil del sustituyente a lcó xid o .*'’'® Como se ilustra en el caso de [4 6 ] y [4 7 ], los productos observados surgen por ataque nucleof ílico del ion halogenuro sobre el grupo alcóxido dei ani llo de p irid in io con carga positiva. Los esteres carboxilados de 1-2-hidroxipiridona,

I35 °C 24 horas

OCjHs

CH 3CH2

[4 6 ]

(Ref. 119]

(1 0 0 % )

PC I

HCI ^ (

SfAsr 0

®

_

I O H

. C H 3_

[47]

13C/209

y

O H

(Ref. 120)

El g r u p o de las piridinas

256

reflujo

+ CH 3COC 1 ——

I hora

N^ 0f ^ O C jH s

I

OC OC H 3

¿o

[48¡

(8 6 % )

(fí&f. 118b)

+ HiNCHiCOOCHj-HCI

(Ch, chi)3N C H C Ij

I

O —C—CH,N li

O OH

149]

(fíef. 1 18b) [4 8 ] Y [4 9 ], tiene una reactividad m ayor en reacciones nucleof ílicas y han sido empleados en la síntesis de péptidos."®*^ Por ú ltim o , los N-óxidos de p iridina experimentan diversas reacciones que aún no han sido explicadas, pero que tienen considerable im portancia. Se m encio nó con anterioridad que el enlace N -0 del N-óxido de piridina se encuentra estabi lizado y por tanto debe tener fuerte resistencia a la reducción, en realidad, muchos otros sustituyentes pueden reducirse de manera selectiva en presencia del grupo N -ó xido . No obstante, el enlace N -0 puede romperse mediante reducción con 5% de paladio sobre carbono en etanol, o con Raney níquel en an hídrido acé tic o o metanol.^^^ La desoxigenación tam bién puede efectuarse tratando en N -óxido con un triahalogenuro de fó sfo ro en un disolvente inerte

o con una fosfina trisustitui-

da.'^^ El diclorocarbeno también puede emplearse con el mismo propósito. H2. 5% Pd-C C2 H5 OH

{Ref. 125)

o®

-P 0 CÍ3

PO 3 CHCI3 reflujo

O -^ P C Ij

J

257

Reacciones

CHj

CHj

CH3 2 7 5 -2 8 0 “ C

+

(C s H5)3P 0.7- hora

"N r

A*

(93%;

0-Íp(C ,H s)3_

Ifíef. 123)

CI3 C C O O C H 3

^ C O C Ij

(Ref. 124)

NaOCHí CéHé. I&-15°C

.s|=^

óe

O-^C \

(40%)

Cl

Cuando se hace reaccionar peníhalogenuros de fósforo, o xicloru ro de fósforo u otros halogenuros activos, con N-óxidos de p irid in a , la sustitución del anillo se aconnpaña de una desoxigenación.*®^ La posición en que entra el átom o de hal6-

+

POCI3

reflujo 2

/C l

J^® C !

horas

A‘

L

'P OP O C I2

-N ^ C l

5'l ÔPOCIj

C\'

(37%)

■N^ (14%)

{Ref. 126)

POCI3

+

PCI5

I»

reflujo 1.5 horas

{Ref. 127)

N ^C I (35-39%)

O®

lO O X I horas

CH, ' O®

^

H ^® CI

U ^C H 2 oso-

/

\

CHj

CH3

'N ^ C H a C I

{Ref. 128)

131/209

El grupo de'las piridinas

258

geno depende en gran parte de la naturaleza y núm ero de los sustituyentes del anillo; así, cuando el N-óxido tiene un grupo 2 -alquilo se observa una cloración de la cadena lateral. A continuación se delinean los mecanismos posibles de estas conversiones. Tal vez la reacción más interesante y ciertam ente la más estudiada de desoxi genación-sustitución en N-óxidos de piridina sea lo que se produce con anhi'dridos ácidos. Por ejemplo, cuando los N-óxidos de piridina , que no tienen grupos alquilo

+ (CH3C0)20

I4 0 -I5 0 X

O® R= CH 3

(30%)

(Ref. 130)

R = CI

(6 1% )

(Ref. 131)

R=N 02

(50%)

{Ref. 132]

(1) (C H 3 C 0 ) 2

0

, reflujo

(2) AliOa 'N ® O®

O ^ N -^ H (17%)

(Ref. 133)

(28%)

(1) (C H iC O h O , reflujo

- m ^^ C O O C H j

(2) A ljO j

O ^^N ^C O O C H

j

i ®

o®

(R ef 133)

en posición a o 7 se calientan con an hídrido acético, se obtienen 2 piridilacetatos , al efectuarse la hidrólisis ácida de estas sustancias se obtienen 2 piridonas. No obstante cuando hay sustituyentes alquilo en posiciones 2- y 4 la acción suele producir acetilación de las cadenas laterales. A continuación se dan diversos ejemplos:

Reacciones

259

"N ^C H a

(CH3C0,.0 90-IOOX

( I ) H jO i, C H a C O O H

m ( C H jC O jjO ,

^ 'N '^ C H jO C O C H a

l! O®

reflujo

(7 0 % )

[SO]

.CH, HaO

\

n =^CH(OCOCH3)2

HCI

-N ^ C H O 123% totall

CH2OCOCH3

C »3

(Ref. 134)

CH 3 OCOCH3

(C H 3 C O )jO

{Ref. 135)

(■«>-l50"C

'" N 'l (59%)

(6% )

[5 1 ]

COOCH2CH3

{CH3CO)20 90-I00°c

% < "C H 3 O®

/^ s ^ C O O C H z C H j

C H 3 C 0 0 ,.^ ^ ^ % ^ COOCH jCH j

+ N ^^^C H j OCOCHs (6 0 % )

^N ^C H 3 ( 15% )

{Ref. 136)

La repetición de la transposición del IM -óxidocomose ilustra en el caso de [5 0 ] sue le emplearse con éxito para una ruta de obtención de2-pir¡dilaldehi'dos. No obstan te, parece que es necesario que existan por lo menos ¿ hidrógenos ot para efectuar la sustitución a fin de que la transposición se produzca con buenos rendim ientos.’ ^® Estudios cinéticos cuidadosos de la reacción de N-óxido de pirid in a co n anhí drid o acético han demostrado que el proceso parece ser de prim er orden desde el pu nto de vista cinético, que la velocidad dism inuye levemente al adicionar acetato de sodio, Y que no se producen sustancias gaseosas com o el metano o d ió xid o de carbono en la r e a c c i ó n . E s t o s resultados, ju n to con estudios donde se emplea deuterio (con N -óxidode 2,6-d2 -piridina) queprodujounefectoisotópicosecundario (A’h /A 'd) de 0.92 y experimentos con isótopo de oxígeno sugerir el mecanismo siguiente.

2/209

parecen


260

I X u 0

8

8

I

u

%

f u

s

-<~y

£~

00

J

J

X u

2

•£ u

a 0

5

S i, 1

/

z-

o

£

£

J

I u.

U g

i

U

V

u

0 Sí. 1 u

I

O u

/

Z —o

261

Ejercicios

El mecanismo de transposición de N -óxido de picolina, aún no ha sido escla recido en su totalidad. En general se cree que el prim er paso de la reacción es la form ación de [52],'^® aunque no se han aportado pruebas concluyentes todavía con respecto a lo que ocurre posteriorm ente con [52 ]. Los investigadores han propuesto dos mecanismos, la ruta A , del par ió n ico '^® '''’® y la ruta B del par de radicales.'^* La form ación de pequeñas cantidades de 3-acetoxipiridinas durante estas reacciones de transposición, com o en el caso de [51 ], también pueden explicarse en térm inos de intermediarios polares o radicales.

etc.

CHjCOO-

^^Ô C O C H j

.OCOCH,

% ^C H 3

^^Ô C O C H a

a

^ N '^ C H a Ô CO CH j


HNO3

(a)

H -O C6H5CH2

ífíef. 142)

CHj

HNO2

(b)

^^3

133/209

(CH3C0)20 o»c

ñ

CH3

CH3COOH

(Ref. 18)


262

J £ í£ 2 > í2 ,

(=)

c „ h ,sN04

J -(C H i )3 0 H

' i'® o" (1 )

equiv. C H 3 (C H i) 3 Lí, O

2

(Ref. 144) (d)

(2 ) C H í^ ^ N -^ O

H

1

«qui». CíHsC OC jH s

(3) HaO

+ CHaO + (CHjhNH

(e)

NaHSOj, H 2 O

(f)

HaO IOO°C, 2 horas

(Ref. 134)

(Ref. 109b]

después acidulación

CH2CI

I equiv. NaCN

(Ref. 145)

C 2 H 5 OH

(g)

OCHiCtHs i^ C O N H i

(h)

Pd, C H 3 OH

(Ref. 146)

¿: PBrj

(i)

C H C I3

(Ref. 147)

O® ,O H (i)

Zn

C H jC O O H

(Ref. 147)

^N ^N O a ¿‘

(I) C H 3I (k)

(2) K,Fe(CN )í, N aOH, H jO

(Ref. 108)

Ejercicios

263

dioxano

(1)

reflujo, 3 horas

CgHioINO

'N ^ O

(Ref. 148)

Ag

(m)

H jO

+ CH20

C g H i.N O i I6 0 °C ,

20

(Ref. 149)

horas

CH2COCOOC2H5

NO 2

H 2 , Pd-C ,

(n)

IRef. 150)

C H C I3

CHjO ^ N ^

+ COCI2

(o)

K;C03 C H C I3

(Ref. 151)

O®

HNO3

(P)

" hwo7

(Ref. 152)

H

CH, (1)

(q)

K N H 2,

N Hj

(2 ) nitrito de amilo

(Ref. 153)

i®

o® Ck

25%NH40Hac. ---------------------- 5

(r)

O zN - ^ N -

'N O 2


(R et 154)

CN conc. N H 4 O H

(s) i®

134/209

CH3

70", 24 horas tubo sellado

(Ref. 155)


264

(t) n

^

cho

CHiCH iCH iNÍCH j), 0

NaNH;í

(»)

{Ref. 157)

'o " reflujo, 3 0 horas

(1) (C H 3 ) 2 S0 4 , CsHí, raflujo

(Ref. 67)

(2) 5 % N a iC O j, H iO

A . (w)

\

(CH2)3CH0

NajCOj +

T

N H jO H H C I

aq. C2 H5 OH reflujo, 15 minutos

(Ref. 158)

(1) NaOC^Hs, C 1 H 5 OH

(X)

{Ref. 159)

(2) CICH2CH(0CH3)2 ^N ^S H

(Ref. 160)

+ CICOOC2H5

(y)

^N ^^C H ^Lí (2 equiv.)

.N H 2 (^)

( I ) C H 3 C O O H , reflujo,

2

horas

(2 ) A I C I 3 . N a C I, 240°C

(Ref. 161) H2CI (a')

+ C H ,= C H C N

H C O N (C H jh . tolueno

^

57 )

265

Referencias y notas

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las transformaciones siguientes:

hv

(a)

^

CHj —

lámpara Philips HPQ

^ C H O

125 W a tt.

i®

(R ef 162) (C H jh N C H ^ /C H O

CH, + HC0N(CH3)2

(b)

X

P O C tj 70->C,

6

horas

{Ref. 163) •CN KN Hj

(c)

{Ref. 164)

NHj

CH2SQH 5

CH3 +

(d )

QH5S®fs¡a®

C jHjOH

{Ref. 62a)

lO-SO-C

OCH2CH3 CH3CH2SO4®

(e)

I

+ C6H5NHCH 2CH 2OH (2 equiv.)

reflujo,

6

horas

{Ref. 165) 'N

O

1

CH 2CH2N H Q H 5

Referencias y Notas 1) G. I. Poos, G. E. A rth , R. E. Beyier, y L. H. Sarett, J. Arn. Chem. Soc., 75, 422 (1953). 2) J. D. Roberts y M. C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. 1 3 l) /2 0 ^ "

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Referencias y notas

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Soc., Nueva York, 1954, p. 61-0. 37) Consultar también las páginas 255-256 para ver un estudio de lo que ocurre con los éteres de 2 -p irid ilo en medio ácido. 38) H. J. den Hertog, C. Jouwersma, A . A . vander Wal, y E. C. WillebrandsSchogt Rec. Trav. Chim., 68, 275 (1949). 39) H. J. den Hertog y M. van Ammers, ibid., 74, 1160 (1955). 40) K. Lewicka y E . Plazek, fíoczn/c/c/ Chem., 40, 405 (1966); Chem. Abstr., 65, 7134 (1966); para datos adicionales sobre la sustitución electrofílica de la 3-h id ro xip irid ina , ver J. A. M oore y F. J. Marascia, J. Am. Chem. Soc., 81, 6049 (1959). 41) C. A .S alem ink y G. M. vander Want,/?ec. Trav. Chim., 68, 1013 (1949). 42) Por ejemplo, la N -m etil-2-piridona, al someterse a nitra ció n produce principalm ente el derivado n itra d o en posición 3: R. A. A bram ovitch y C. S. Giam, Can J. Chem., 40, 231 (1962); A . H. Berrie, G. T . Newboid, y F. S. Sprinc,,>y. Chem. Soc., 1951, 2590. 43) W. A. L o tt y E. Shaw, J. Am. Chem. Soc., 71, 70 (1949). 44) M. van Ammers y H. J. den Hertog, Rec. Trav. Chim., 75, 1259 (1956). 45) G .lllu m in a ti, Adv. HeterocycHc Chem., 3, 285 (1964). 46) a] H. J. den Hertog y H. C. vander Pías, ibid., 4, 121 (1965); b) T. Kauffm ann, Angew. Chem. Intern. Ed., 4, 543 (1965). 47) A . E. Tschitschibabin y O. A. Seide, J. Russ. Phys. Chem. Soc., 46, 1216 (1914); Chem. Abstr., 9, 1901 (1915). 48) M. T. Le ffier, Org. Reactions, 1, 91 (1942). 49) R. A. Abram ovitch, F. Helmer, y J. G. Saha, Can J. Chem., 43, 725 (1965) y referencias a llí citadas. 50) M. M. Robison y B. L. Robison, J. Am. Chem. Soc., 77, 457 (1955). 51) J. C. W. Evans y C. F. H. A lien, Org. Syn., Coll. V o l. 2, 517 (1957), ver también R. A. Abram ovitch y C. S. Giam, Can J. Chem., 40, 231 (1962). 52) T. Kato y H. Yamanaka, J. Org. Chem., 30, 910 (1965).

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Referencias y notas

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Org. Chem.,

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J7/209

270

'


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138

Referencias y notas

271

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1/209

8 Qüinolina e isoquinolina

A l fusionar un anillo bencénico a un núcleo de piridina, se producen dos mo léculas bicíclicas sin carga, la qüin olina [1 ] y la ¡soquinolina [2 ]. A l igual que la piridina, las sustancias [1 ] y [2 ] pueden obtenerse del alquitrán de hulla. Estos heterociclos débilm ente ba'sicos,* se asemejan a la piridina en su estabilidad fren te a los ataques quím icos, pero existen algunas diferencias fundannentales en su reactividad general.

[2 ]

[II

Hace tiem po, al efectuar prueoas uM iuciuraies con [T f se descubrió que al someterlo a oxidación con permanganato de potasio, el anillo bencénico es ata cado de manera preferencial. De manera similar, la oxidación de [2 ] produce cantidades aproximadamente iguales de ácido ftá lic o y cincom erónico

139/209

273

[3],

274

Qulnolina e isoquinolina

HOOC KM nO«

(fíef. 2)

HOOC

^ :r^ C O O H KM nO<

------- y

H O O C s ,^ ^ +

^ V -^ C O O H

¡ H O O C " '^ ^ '^

(Ref 2 ]

[3]

Aunque la quinolina y la isoquinolina se pueden considerar como sistemas de 10 electrones n aromáticos deslocalizados, las observaciones experimentales efectuadas en reacciones de oxidación, sugieren que estas moléculas se asemejan al naftaleno porque el carácter del doble enlace es ma's fuerte en las posiciones 1,2—, 3 ,4 —, 5,6 —, y 7 ,8 — que en los restantes. La m ayor densidad electrónica en estas posiciones ejerce considerable influencia no solamente en las reacciones de [1 ] y [2 ], sino tam bién en la reactividad de los sustituyentes unidos en varias posiciones del anillo. Por ejemplo, com o se verá más adelante en el presente capítulo, la electronegatividad del átom o de nitrógeno de la isoquinolina se transm ite con más facilidad a un grupo m etilo unido en posición 1 que al mismo sustituyente en posición 3. Como sucede en el caso de la piridina, el par de electrones 2 p del nitrógeno que se encuentran en posición ortogonal con respecto a la nube n molecular en [1 ] y [2 ] no es necesario para la estabilización aromática, y por ta n to estas sus tancias experimentan con facilidad cuaternización y conversión a N-óxidos. Las sales cuaternarias resultantes y los N-óxidos tienen propiedades químicas seme jantes a las de los derivados de la piridina correspondientes.

METODOS DE SINTESIS Síntesis de quinolinas de Skraup^' ^ El procedim iento general por medio del cual una amina aromática primaria adquiere una posición orto libre, es condensándola con un compuesto carbónílico a, |S-insaturado, o un precursor apropiado, en presencia de un agente de con densación y un oxidante; este procedim iento representa una ruta de síntesis muy

CHjO H + CH— OH C HaO H

AsiOj, FeS04 H 3B O 3, H 1 S O 4

I3S°C, 3 horas

(31% )

{Ref. 5)

14(

275


empleada para obtener qu inolina y muchos de sus derivados. Las aminas que no producen las quinolinas deseadas son las que tienen sustituyentes lábiles. Cuando se emplea una amina aromática con sustituyante en meta, se suele obtener una

C H jO H +

CH—OH

H2SO4

CHjOH C1

NOa reflujo. 4 horas

(84%)

(Ref. 6)

(48%)

(52% )

CHO -CH2CH3

H2SO4 ,S 0 3 © N

: h2 NOj I0 5 - I I 0 ° C 3 0 - 4 0 minutos

{Ref. 7) (42%)

mezcla de quinolinas con sustituyente en posición 5 y 7. En estos casos se ha observado que la naturaleza de la mezcla de reacción es de gran im portancia para determ inar las proporciones de los productos obtenidos. En la preparación de compuestos con a n illo piridi'nico sin sustituyente, se emplea el glicerol para generar aeróleína in situ con el fin de reducir al m ínim o la polim erización de esta últim a. La form ación de aero le ína tam bién se puede lograr empleando ácido sulfúrico concentrado, que también funciona como agente de condensación.

0^209

Q u in o lin a e isoquinolina

276

Se han,empleado diversos agentes oxidantes con éxito entre los cuales se pueden citar: nitrobencerio (por lo general com o derivado sulfonado), cloruro de estaño, oxígeno y pentoxido de arsénico. El sulfato ferroso se emplea con frecuencia para controlar la vigorosa reacción inicial, y se ha observado que en presencia de ácido bórico mejora el rendim iento. Todavía no se ha esclarecido cómo actúan dichas sustancias. Desde el punto de vista de los mecanismos, la reacción de Skraup se efectúa ,,en cuatro pasos; deshidratación del gliceroí a acroleína, adición de Michael de la amina aromática al componente carboni'lico a, |3-insaturado para dar [4 ],

+

V /-^ N H 2

í CH

II

CH,

[4]

sustitución electrofílica de la sustancia [4 ] protonada sobre el a n illo aromático, seguida de deshidratación y finalm ente, deshidrogenación de d ih id roq uin olina [5 ] por el agente oxidante. Se han efectuado diversas niodificaciones de la síntesis de Skraup, la más im portante de las cuales recibe el nombre de síntesis de Doebner-von Millar.®' ^ Este proceso es m uy similar, y en él una amina aromática prim aria se calienta con aldehido en presencia de ácido clo rhídrico ; aunque la reacción se lleva a cabo satisfactoriamente empleando aire com o oxidante, se han obtenido mejores rendimientos añadiendo ácido m -nitrobencensulfónico para este fin . El meca nismo propuesto plantea una autocondensacióndel aldehido para dar un aldehido a, |3-insaturado que reacciona con la amina com o se describió con anterioridad.

277


con. H C I

+ CH3CHO

(Ref. 8)

reflujo

Síntesis de Friedlander*® y P fitzinger„ i 1 O tro m étodo de gran u tilid a d para preparar quinoiinas sustituidas es la con densación de un aldehido ó cetona o-am ino arom ático con algún compuesto carbonílico quetenga el grupo —C H 2 CO— Las condiciones clásicas de Fried-

^^C 0 C H 3

( i ) lOOX 5 -1 0 minutos (2) H 2 SO 4 , frío

(Ref. 13) (78%) CHO

+ 0=

(I) 2N HCI roflujc, 1 5 minutos (2) N a O H

{Ref. 14)

lander son: reflu jo de una solución acuosa o alcohólica de los reaccionantes en presencia de una base, o bien, un simple calentam iento de los reaccionantes en a u sencia de base a 150-200°C.® Recientemente se ha observado que los ácidos son C.Hs

CH 3COOH reflujo, 1 0 horas

X O CjH s

[61. ( 86 % )

{Ref. 15)

+ CH3COCH2CH3

6 7 % KOH

cI h76h

**

^

J,

,

+

!6 j

re flu jo, 1 o horas

(7i%)

(11%)

Q u in o lin a e ¡soquinolina

278

catalizadores eficaces para esta reacclión,^^"** Las cetonas asimétricas que tienen dos grupos a-m etilénicos en Oi, pueden condensarse en d istintos átomos de car bono a al cambiar el catalizador/® Desde el punto de vista meca'nico, la form ación del anillo ocurre mediante una form ación inicial de base de S chiff seguida de una condensación interna de tip o eidóiico” entre el carbonilo ari'lico y los grupos m etilénicos activados. Los aldehí'dos o cetonas o-aminoaromáticos, son difíciles de preparar y suelen ser inestables. Por este m otivo la síntesis de Friedlander no se puede adaptar con facilidad a la preparación de quinolinas que tengan sustituyentes en el anillo bencénico. Tales dificultades prácticas se pueden evitar empleando isatinas como [7 ]; esta m odificación constituye la síntesis de Pfitzinger.^' “ Existen muchas isatinas y su condensación con compuestos carbonílicos consti-

CH,

COOK

I

co

CH2^0^ 0==c—C H , reflujo, 6 horas (2 ) H j O ®

[8 ]

(Ref. 18) (81%)

tu ye una reacción de tip o general. Los ácidos quinolín-4-carboxílicos resultantes pueden descarboxilarse con facilidad para dar las quinolinas correspondientes. La reacción de Pfitzinger se efectúa mediante una ruptura prelim inar del anillo de la molécula de isatina con una base para dar un derivado del a'cido isático como [8 ], que reacciona a continuación con el com ponente cetónico de manera probablemente análoga al mecanismo del proceso de Friedlander. Otras síntesis de quinolinas Las síntesis de quinolinas que más se emplean por tener gran aplicación debido a las diversas sustituciones del anillo, las cuales se pueden efectuar con facilidad, son la condensación de anilina con compuestos /3-dicarbonílicos (reac ciones de Conrad-Lim pach, K norr y Combes) o áster etoxim etilenm alónico (reacción de GouId-Jacobs).

279


fM

s

142/209

280

Q u in o lin a e iso q u ino lini

Cuando se trata anilina con aceto-acetato de e tilo por ejemplo, el ataque nucleofi'lico se puede producir en el carbonilo del grupo cetónico o del e'ster para dar una enamida o una anilida respectivamente. En realidad las reacciones que tienen lugar, son reacciones en e q uilib rio, y cualquiera de las dos será favo recida, dependiendo de las condiciones.*® Mientras que la enamida produce un derivado de 4-quinolona, la anilida produce 2-quinolona. En el prim er caso, la ciclización se realiza mediante un sencillo calentamiento de la enamida a 240-250°C en un medio inerte como aceite mineral, en pocos minutos. Para ce rrar el a n illo en las 2-quinilonas, se usa ácido sulfúrico concentrado a 8 0 -1 00°C por un período de dos horas aproximadamente. La versatilidad del m étodo se

CH2COOC2H5 -I-

( I ) C H 3C O O H . 4 0 - 5 0 X 4 horas y 2 5 ° C

aceite minerai

1 8 horas U ) neutralización

C— CO O C 2H 5

2 5 0 ° C , 1 5 minutos (65% )

ci

(Ref. 23) COOC2H5 H

debe a que la anilina y el j3-cetoester pueden experimentar variaciones estructu rales de m uy diversa naturaleza. Las enamidas intermediarias también pueden alquilarse para lograr sustituciones adicionales.

OC2H5

+

CH 3CO CH 2CO O C2H 5

CH3O / X /

C—CyHis-ri CH i

(C,Hs)jO

{Ref. 24)

reflujo ISO^’C 20 m inuto s C H 3 O

H ( 40 %

CH3

total ')

La condensación de una arilamina con 1, 3 dicetona, seguida de ciciodeshidratación con ácido sulfúrico concentrado, suele ser una ruta conveniente para obtener quinolinas sustituidas.

M étodos de si'ntesis

281

+

reflujo

CH 3COCH 2 CO CH 3

¡ hora

(R ef 25)

Las 4-quinilonas se obtienen al tra ta r anilina con éster etoxim etilenm alónico y los a-carbetoxi-|3-anílinoacrilatos resultantes, se ciclizan por calentam iento a 250°C en aceite mineral. Esta síntesis se puede aplicar a casi cualquier amina aromática.

CH3O /C O O C 2 H 5

+ C2H50C H = C Í^

CH3O

I3 0 X

------- >

COOC2H5

COOC2H5

C0 0 C2H5

CH 30 Dowíherm


(6 5 % )

{Ref. 26) Se conocen otras síntesis de tip o menos general para la obtención de quinolinas, pero no se verán por el m om ento.^’ El fa c to r diferencial principal entre la preparación de qu inolina e isoquino-

lina es el hecho de que la mayoría de las síntesis de qu inolina producen directa mente la especie aromática, mientras que dos de las síntesis de isoquinolina de mayor aplicación producen en un principio bases parcialmente reducidas. No obstante, existen diversos métodos de deshidrogenación para la conversión final de perhidroisoquinolinas a tos productos aromáticos correspondientes, con lo cual dichos métodos se pueden formalmente considerar como rutas de prepara ción para obtener derivados de [2]. Síntesis de Bischier-Napierabki 28-30 La ciclodeshidratación de derivados de aciio de la j3-fenetil-amina, suele efectuarse por calentamiento de un agente deshidratante en un disolvente inerte,

43/209

Q u in o lin a e isoquinolitia

282

obteniéndose 3, 4-dihidroisoquinolina. Esta reacción es de tip o m uy general. El proceso de ciciodeshidratación se puede considerar com o una sustitución eiectrofílic a intram olecular del anillo arom ático, inducida por ataque inicial del agente deshidrogenante en el átom o de oxigeno del enlace ami'dico. La secuencia meca'nica se ilustra para el caso de [9], Debido a que el tip o de ciclización es de

P0 CI3, P1O5 NH

xileno reflujo, 1 hora

ácido polífosfóríco

(Ref. 32)

I60 °C , 1.5 horas ~

CHj

(23%)

naturaleza ele ctro filica , la velocidad aumentara' o disminuirá' dependiendo de la na turaleza V número de sustituyentes presentes en el anillo arom ático. Este efecto se refleja con frecuencia en los rendim ientos que se obtienen.

P2 O 5 , pjridina

C H 3 0 " V ^ ‘^ ''N - C H 2 C 6 H 5

arena, reflujo

CH, C H 3O N—C H 2 Q H 5

C H 3O

1'^ N ^C H a Q H j

{Ref. 33)


283

La form ación del anillo [10 ] ilustra, no obstante, que un sustituyante elec tronegativo poderoso no impide que se lleve a cabo la reacción.

NO 2

NO 2 110]

(13% )

(Ref. 34)

Además, es de esperarse que estos sustituyentes ejerzan los efectos orien ta dores comunes, que se suele observar en estas condiciones. Asi', la ciclización de [1 1 ], sólo se produce en posición para con respecto al grupo m etoxilo y se obtiene [1 2 ], sin haber form ación de [13]. El cierre de an illo en posición o rto con res pecto al sustituyente no se ha observado. Una extensión im portante de esta reacción es la m odificación de PictetGams^® en lá cual la |3-fenetilamida se sustituye por una a-hidroxi-jS-fenetilamida como [13 ]. Estas sustancias experimentan deshidratación rápida en condiciones CH3O

P0 CI3

{Ref. 35)

No

C H 3O

OH P2 O 5 . P O C I 3

NH

xileno reflujo, 3 horas (2) H C l

(9 1 % )

144/209

{Ref. 29, 31)

Q u in o lin a ’e isoquinolina

284

de reacción, y la estirilam ida que se form a experimenta cicUzación para dar d i rectamente una isoquinolina. De este m odo no es necesario efectuar el paso de deshidrogenación, y en algunos casos esto constituye una ventaja. Síntesis de Pictet-Spengler^°' La condensación de una |3-arilet¡lamina con un compuesto carbonriico en condiciones acidas, constituye una síntesis de tetrahidroisoquinolina de gran im portancia, especialmente en el campo de ios alcaloides. La conversión to ta l es un ejemplo especial de la reacción de Mannich. El proceso se efectúa con faci lidad empleando aminas primarias y secundarias. Las condiciones necesarias para la reacción sugieren form ación inicial de una ¡mina (o enamina en el caso de una amina secundaria), seguida de la protonación de este interm ediario. Esta especie con carga positiva sufre a continuación una sustitución electrofílica intram olecular. La secuencia se ilustra en el caso de [1 4 ]; se observa que es ana'loga al mecanismo de Bischler-Napieralski, con excep-

CHO

C2H5OH

NH-,

OCH2CH 3

reflujo

OCH2CH3

CH3O

CH 30 CH30

(98%)

{Ref. 39)

(81%)

285


COO H + HCHO

pH 6.5 38°C, 15

horas

(Ref. 40)

(80%)

ción de que el agente de condensación no se expele en el últim o paso (ver páginas 281-282). Debido a esta semejanza, el efecto de los sustiíuyentes en la velocidad de

O CH, OCHj

HCI

35% H C H O

H2O

I0 0 ° c ,3 0 minutos

O CH,

{Ref. 41)

(83%)

cicüzación y en la dirección en que se form e el anillo es paralelo al fenómeno que se observa en el proceso de Bischler-Napieralski.^ ® Cuando la ciclización electrofi'lica ocurre en un centro de gran reactividad, como la posición 2 del indol [1 5 ], basta con emplear condiciones de pH, tempe ratura y concentración similares a las "fisio ló g ica s."

'

Síntesis de Pomerantz-Fritsch^^' La reacción de Pomerantz-Fritsch representa una síntesis directa del sistema cíclico de ia isoquinolina y es una condensación prelim inar de un aldehi'do aro m ático con un aminoacetal para dar una base de S chiff, [1 6 ] seguida de cicüza ción con un catalizador ácido adecuado.

14Í5/209

286


+ HiNCHjCHÍOCHjCHj)! HO

CHO

CtHj -HjO

(OCHiCHa)^ (1) 76% HjSOí 8 °C , 40 horas. (2) N H 4 O H

(Ref.

44)

HO

Esta síntesis complementa a las dos síntesis de isoquinolina vistas con ante rioridad porque ofrece la posibilidad de preparar isoquinolinas con grupos sustituyentes en posiciones que no se pueden lograr mediante otras rutas. Se han obtenido malos resultados al emplear cetonas aroma'ticas en vez de aldehi'dos. No obstante, mediante la m odificación que se muestra a continuación se ha logrado ampliar las aplicaciones del m étodo de Pomerantz-Fritsch.

NHj

HC— C H ÍO C H z C H jh

{piperidina) tolueno reflujo, — H jO

(OCHjCHah HCv

n

1

(1) 7 2 % H;SO<, H C I - I & - 2 0 X . 5.5 días

(2) NaOH

CH3

(75%)

(50%)

(Ref. 45)

Los detalles del mecanismo de esta reacción no se conocen, aunque sin duda el paso de ciclización es de cara'cter electrofi'lico.

REACCIONES Sustitución electrofilica La sustitución electrofi'lica de [1 ] y [2 ] y de sus derivados, suele efectuarse en condiciones que son menos drásticas de las necesarias para las piridinas corres-

287

Reacciones

pondientes. Como sucede con la piridina , no obstante, f1 ] y [2 ] pueden experi mentar sustitución electrofílica, ya sea a través de la molécula neutra o a través del acido conjugado, aunque la prim era opción se produce con menor frecuencia.

(R e f.

46)

(R e f.

47)

La sustitución electrofílica de la quinolina y de la isoquinolina en medio fu e rte mente ácido, se lleva a cabo m ediante los a'cidos conjugados correspondientes y produce sustitución en las posiciones 5 y 8. NO 2 (I) HNO3, H2SO4 M

r

r

0°C, 30 minutos (2 ) base

^

1

(90%)

(Ref. 46)

Este patrón de orientación es el esperado si se tiene en cuenta la desactivación del núcleo de la piridina com o consecuencia de la protonación. Cuando el m edio es menos ácido, la quinolina experimenta sustitución inicialm ente en la posición 3, seguida de reacción en las posiciones 6 y 8. Estos resultados se han in te rp re tado^® como procedentes de la form ación in icia l de un ion q u in o lin io N-sustituido

HNO3 (C H jC O h O 100°C, I hora

-1-

6

-y

8

-

''N (6%)

146 209

0 ,7 % da isómeros

{Ref. 48)


288

que reacciona a continuación con un nucleófilo en ia posición 2 para dar 1, 2 d ihid roq uin olina . Se cree que este intem iediario reacciona después con el eiectrófÜQ en el doble enlace 3, 4 y en las posiciones 6 y 8 , procesos que son seguidos de rearom atización. Se han obtenido pruebas para corroborar esta proposición"*® que tam bién perm iten explicar ia brom ación de la isoquinolina en posición 3.*® La nitración del N -óxido de quinolina a 65-70°C, a semejanza del N-óxido de p irid in a , parece im plicar una base libre, produciéndose sustitución en la posi ción 4 En contraste, se ha demostrado que la nitración de N-óxido de isoquíno-

■IHjO

___ H N O i

(Ref. 51)

H2SO4 7 0 X , 2 horas

(67%)

NO 2

\o © N 02 {8i%)

(9%)

{Ref. 52)

lina se efectúa a trave's del ácido conjugado, produciéndose sustitución en las posiciones 5 y 8.^^ Una comparación de los datos disponibles indica que las reactividades rela tivas de las diversas sales de isoquinolina con sustituyente en N, hacia la nitración®^ guardan el siguiente orden: X = H, 1.0; X = CH3 ,1.0; X = 0 H , 0.47; X = O CH3 , 0.1 3. Como las distribuciones de isómeros son semejantes en esta serie de compuestos, los resultados indican que los sustituyentes N -hidróxido y N-rnetóxido desactivan mucho las posiciones 5 y 8. Sustitución nucleofílica y por radicales Generalmente se observa ataque de los nucleófilos en el carbono 2 de la q u i nolina y el carbono 2 de la isoquinolina y de sus derivados, a menos que estas posiciones se encuentren ocupadas. Por ejemplo, ambos sustratos experimentan reacciones de Tschitschibabin®^ (ver página 237), obteniéndose 2-am inoquinolina'^*’ ®’ y 1-aminoisoquinolina.^'*’^ Los reactivos organometálicos reaccionan con estos heterociclos de manera parecida. De los ejemplos anteriores se observará

Reacciones

28 9

+ CHjCHiMgBr

(Ref. 56) CH1CH3 (66%)

I

+ Q HjM gB r

I

(Ref. 57)

LH

CH,

, + C^HsMgBr

(CiHshO. >

(Ref. 58)

que los resultados son similares a los que se producen en la serie de la piridina (ver página 238). Empleando bro m uro de alilmagnesio com o nucleófilo selectivo, se observó que la quinolina y la isoquinolina tienen reactividades aproximada mente iguales y ambas son más reactivas que la piridina. Los nucleófilos débiles, aunque no pueden realizar sustituciones en [1 ] y [2] en condiciones ordinarias, si' reaccionan con facilidad con las sales cuaternarias correspondientes o con N-óxidos. Este com portam iento se puede ilustrar mediante la oxida ción con ferricianuro alcalino de [1 7 ] y po r la form ación de compuestos de Reissert [1 8 ] y [1 9 ], Como se form an aldehi'dos con alto rendim iento al so meter los compuestos de Reissert a hidrólisis ácida, se ha dedicado considerable esfuerzo para la preparación de estos compuestos.®^ La conversión de clorutós de

NaOH

c r

Ñ-^CHíCHaOH [17]

KjFiKCN)» N —C H 2 C H 2 OH HO

N—C H 2 C H 2 OH

H (6 4 % )

(Ref. 59)

7/209

Q uino lina.e isoquinolina

290

OCHj

+ QH5COCI

O CHj

(fíef. 60) COQHs [18]

+ C^HsCOCI

N—COCjHs

(82%)

KrN

N — COQH5

(fíef. 61)

CN

(72%),.;

ácido a aldehi'dos con buenos rendimientos es de sumo valor sintético, aunque ios compuestos Reissert intermediarios no constituyen el único m étodo para lograr dicha transformación. Se ha propuesto que la hidrólisis se produce por protonación inicial del nitrógeno del grupo ciano, seguida por ciclización, obteniéndose [20 ]. Este in te r mediario se somete a un desplazamiento p ro to tró p ico produciéndose [2 1 ], el cual es atacado subsecuentemente por agua, para dar [2 2 ], el cual se fragmenta para generar los productos observados. Las sales d e q u in o lio e isoquinolio también se pueden reducir con facilidad ante diversos agentes reductores de tip o hidru ro de manera paralela al com portam iento de las sales de p irid in io (ver página 242). Debido a la baja densidad electrónica en las posiciones 2 y 4 de la quinolina, y en menor grado en las posiciones 1 y 3 de la isoquinolina, los átomos de halógeno en dichas posiciones pueden ser sustituidos por nucleófilos. La cinética de estas reacciones se ha estudiado ampliamente.^^ En la tabla 8.1 se indican las reacti vidades relativas de los derivados clorados respectivos. Dada la gran diferencia de velocidades de desplazamiento en las 1 y 3-cloroisoquinolinas, se puede efectuar una sustitución selectiva en la posición 1 con facilidad.

Reacciones

291

C4H 5— c = 4o H2O

HCI

Q Hs[20]

Q H 5C H O + H C I + N ^C O N H i

LÍAIH4 ' (C2H5>20 V ^ N ^ C H 3 CH3

1

S -IO "C

"

{Ref. 57) Tabla 8-1 Reacción de algunos compuestos clorados heteroatómicos con etóxido de sodio en etanol a 20,0^,64 C Compuesto 2-cio:oquinolina 4-cloioquinolina 1 -clo: 0 isoquinoiina S-cloroisoquinolina

k, litros mol 6,3 6 .5 6 .9 1 .2

—1

segundo

~1

X 10“ '^ X 1 0 “ ’^ X 1 0 '" ’ X 10" "

(C2H5)2NCH2CH2NH2

E,kcal/mo/ 23.1 20.4 22.5 32.4

--As* 10.7 19,6 12,3 0,4

lOOX 3 h ours

{Ref. 65) NHCHjCH^NCQHsh

U B I2 0 9

Q u in o tin a e, isoquinolina

292

A l calentar 1-cloroisoquinolina con yoduros de alquilo, se obtienen sales cuaternarias de 1 -iodoisoquinolina. Este proceso, que probablemente tiene lugar mediante el ataque nu cle offlico del yoduro en la posición 1 para desplazar al ion clo ruro de la sal cuaternaria, ilustra la m ayor susceptibilidad ante la sustitu ción nucleofi'lica que se produce cuando aumenta la capacidad electrofi'lica del nitrógeno.

+

C H ,I

IOO“C tubo sellado 2 días

{R ef 66)

(76% )

La fenilación de quinolina p o r radicales libres con peróxido de benzoi'lo, provoca fenilación en todas las posiciones nucleares posibles, y las reactividades relativas de las diversas posiciones son: 8 - > 4 - > 3 - , 5 - > 2—, 6 - > 7-.® ^ Reactividad de las cadenas laterales

Por lo general, los grupos alqu ilo situadbs en posiciones orto o para con respecto al átomo de nitrógeno del anillo en tiéterociclos nitrogenados aromáticos, muestran m ayor reactividad. Los grupos alquilo colocados en posiciones distintas a las anteriores tienen propiedades similares a los alquilbencenos normales. La quina ina [2 3 ], la lepidina [2 4 ], y sus homólogos, no son excepciones, y su reac tividad quím ica es m uy semejante a la de las 2— y 4 alquilpiridinas (ver página 246). Tanto la 1-como la 3-m etillsoquinolina muestran com portam iento simi-

+ CeHsCOOCjHs

KNHj

(6 0 % )

(Ref. 68)

293

Reacciones

•HCI + C H 3 O - /

\-C H O

,

I60X

(2) NHÔH

/ \

0 CH 3

(Ref. 69) (29%)

lar, como era de esperar, pero debido a la fija c ió n aparente del doble enlace en estas moléculas (ver pa'gina 274), el sustituyente m e tilo en 1 tiene m ayor reacti vidad que el grupo 3-m etilo. No obstante, el grupo alquilo en la 3-m etil isoquinolina tiene m ayor reactividad que el grupo m e tilo del 2 -m etilnaftaleno, de modo que la electronegatividad del heteroátom o se transm ite en cierto grado a esta posición. Asi', la 3-m etilisoquinolina se condensa con benzaldehi’do pero sólo en condiciones ma's vigorosas que las necesarias para el isómero en S.

^

+

C ^ H sC H O

loQoc j o h o r i ?

CH=CHCéHs

{Ref. 70) ,CH3 +

Q H 5C H O

Zn Clj

^

CH ==CH Q H 5

(Réf. 71)

Las características estructurales de las 2 -y 4-hidroxiquindlinas son análogas a las de las 2-y 4-piridonas y se ha observado una elevada concentración de tautómeros de quinolona en gran variedad de disolventes. Este com portam iento tautom érico se refleja asimismo en sus propiedades químicas. Por ejem plo, cuando se m etila lá 4-m etil-2-quinolona con yoduro de m etilo y m etóxido de sodio, la proporción N-CH 3/O -C H 3 es 4.5; empleando e tó xid o de potasio aumenta a 10.8,

9/209


294

y empleando (C H aC H ^lsN C H a (OCH” ) sólo se produce N-m etiiación.''^ La 1-hidroisoquinolina exhibe un com portam iento s im ila r/'*' Los compuestos aminados relacionados suelen existir de manera predom i nante en form a de aminas, aunque su capacidad tautom érica se refleja en sus reacciones, que se pueden producir en cualquiera de los dos átomos de nitrógeno. A continuación se darán varios ejemplos de este com portam iento.

NH

0 ,N

O iN

(R ef 76a )

NHCO CHj ( C H jC O jiO

3 horas

V

, ^ \

n ==^CH==CHC4H s

(91%)

(Ref. 76b)

N — C H 2C H 2O H NH,

ÑH

(81%)

(Ref. 59)

Los a'cidos quinoül-2carboxriicos (ácidos quinaldm icos) [2 5 ] experimentan una descarboxilación simple. Cuando se efectúa la descarboxilación en presencia de compuestos carboni'licos ¡reactivos, se produce una condensación. La conver sión total constituye una m odificación de la reacción de Hammick (ver página 254), V el mecanismo de la descarboxilación probablemente sea paralelo al que se observa en la serie de las piridinas.

Reacciones

295

reflujo

+ QHSC0 0 CH 3 ^

N ^ C -O H

s

f25]

(Ref 77)

Los N-óxidos de quinolina e isoquinolina experimentan diversas transposi ciones. A l hacer reaccionar N -óxido de quinolina con cloruro de sulfu rilo , se obtienen 2-y 4-cloroquinolina en proporción de 1:1 .7 .’ ® Es interesante que la proporción de isómeros 2-y 4-van'a según el sustituyente; 6 -m etoxilo, 1:0.6; 6-n itro -,1:3.5; 6 -cloro, 1:1.38.’ ® Las proporciones aparentemente no son afec tadas por variaciones en las condiciones de reacción. A l calentar estos mismos N-óxidos en anhi'drido acético, se produce una desoxigenación y el grupo acetoxi se incorpora a la molécula. A l igual que los ejemplos de la piridina (ver página 258), la posición de entrada del grupo acetoxi se encuentra en fun ción de los sustituyentes, o a la falta de ellos, en las posiciones a o 7 con respecto al a'tomo de nitrógeno. No se observa transposición en la po sición 3 de la isoquinolina según el concepto de fija ció n del doble enlace. Basán dose en estas observaciones se cree que estas reacciones se realizan mediante rutas mecam'sticas comparables a las descritas en el capítulo 7 para N-óxidos de piridina.

(CHjCOaO

(Ref. 79) 'N ’^ C H íO C O C H j

o°

(S6 .S % )

La reacción del N-óxido de quin olina e isoquinolina con cloruro de benzoi'lo parece seguir un mecanismo similar. Especi'ficamente en ausencia de sustituyentes en las cadenas laterales, el producto se form a probablemente mediante una ruta iónica. Cuando hay presencia de algún sustituyente, no obstante, como en el caso del N -óxido de quinaldina [26], la evidencia indica que el mecanismo es de radi cales en jaula y no un mecanismo iónico intram olecular. Esta conclusión se fu n damenta principalm ente en los resultados obtenidos de experimentos con 0 ^®, y en la ineficacia de atrapadores de radicales en la reacción. En contraste, al tra ta r el N -ó xido de lepidina [27] con cloruro de benzoílo se produce 3-benzoíloxilepidina.®^ A ún no se ha dilucidado el mecanismo de esta transposición, pero parece involucrar la base anhídrica [28J. Experimentos con deuterio indican que el pro tó n del C-3 se transfiere al grupo m etilo del C-4.

1/209

Q u in o lin a e isoquinoMna

296

QC

U

/ 4 -8

4

u 0 u>

297

Reacciones

OH < l) (C H jC O h O

O® (2) 5 %

NaO H

R =H

R= CH 3

R= CI

(9%) (9% )

(60%) (53%)

(6i% )

(!% )

(Ref. 80)

(Ref. 82)

°-X

I QHs •H C I

(Ref 81) X / - ^ - N ^ C H , 0 CQH5 (S6%)

151/209


299

Ejercicios

298

SOaCI BFj QHsCO CI

h c o n ( c h 3), reflujo, 2.5 horas

n N '"

CH,

( - M il- l

(68%) (Ref 84)

CH2- H CH2CI

SO2CI -H C l

BFj

{R e f 84)

H C O N (C H j)j reflujo, 2.5 horas

OCOC^Hs CH 3

(50%)

SO^CI

C H 3 (D)

10 %

{Ref. 83)

O l

NazCOj

una noche

25'-C

^ CH,

(41% )

Experim entos marcados con O '^ demostraron que los oxígenos de los grupos

(Ref. 85)

carbonilo y eter del benzoílo se mezclan totalm ente. A contm uacion se propone

NH

una explicación probable de estos resultados. (70%)

CHí

CHi

Tam bién se han observado reacciones de transposición con halogenuros de a rllsulfo nilo. Los mecanismos de estas transformaciones, aunque probable mente sean ana'logos a los discutidos con anterioridad, no se han dilucidado en su totalidad. Ejercicios

H(D) -O C O C jH j

1.

Prediga el producto principal de las siguientes reacciones: OC2H5

C H ,(D )

(a)

+

'N H j

152/209

C^Hs— C— CH3

CsHsOCsHs^^ reflujo,

10

horas

OC2H 5

{Ref 86)

Q u in o lin a e ísoquinolina

300

KNOj

(b)

(fíef. 87) 0” C

OC2H5

B r¡

(c)

(fíef. 57)

C H jC O O H

,N H

HNO3' H^SPí ' OX

(d)

(Ref. 87)

NHi

NHi H O C H ^ C H C H jO H

(e)

HiSO<, HjAsOí I4 0 ° C , 2 .5 h o ra s

OH

{Ref. 88)

.COCH 3 100°C , 45 m in u to s

(í)

V x ^ N ' H

(Ref. 89)

CHj +

(g)

N aN H N Hi

C tH t, Q H 5C H 3

+ CH3CH2CH2C1

(h)

(Ref. 90)

6 0 °C , 4 . 5 horas

re flu jo

--------->

(Ref. 91)

O®

(i)

(1 ) ( C H a h S O , , / !

-C H = C H -

( 2 ) re s in a b á s ic a C H 3O H

HO'

(Ref. 92)

Ejercicios

301

(j)

+

KOH

CH 3C

¿¡S¡5 í r —^

N '^ O

C ijH n N O j

reflujo, 2 4 horas

(/?ef. 93)

2.

Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transform a ciones:

NaNHi C«H5N(CH3h I2 0 -( 3 0 “C , Jhoras

\Ref. 94) H (principal)

(securídario)

E xplique la form ación de los productos secundarios.

(b)

(C)

(Ref. 95)

+

CéHsCHO OH 1

CHQH5

{Ref. 96) Br

153/209

Q uinol'm a e isoquinolina

302

(1 ) Q H 5 C O C I, C H C I j

(d)

(2 ) H 3 O ®

(Ref. 97)

Referencias y notas 1) Los pKg de quinol'ma e isoquinolina en agua a 20°C son 4.85 y 5.14 respectivamente. 2) S. Hoogewerff y W. A. van Dorp, Chem. Ber., 12, 747 (1879). 3) Z. H. Skraup, Monatsh. Chem., 1, 316 (1880); 2, 139 (1881). 4) R, H. F. Manske y M. Kuika, Org. Reactions, 7, 59 (1953). 5) H. Rapoport y A. D. Batcho,7. Org. Chem., 28, 1753 (1963).

6 ) M. H. Palmer, J. Chem. Soc., 1962, 3045. 7) W. P. U term ohien, Jr,, J. Org. Chem., 8, 544 (1943). 8 ) O. Doebner y W. von M iller, Chem. Ber., 14, 2812 (1881); 16, 2464 (1883). 9) R. C. E iderfieid, en R. C. EIderfieId (ed.), HeterocycHc Compounds, Vol. 4, W iley, Nueva Y o rk , 1952, cap ítu lo 1. 10) P. Friediánder, Chem. Ber., 15, 2572 (1882). 11) W. Pfitzinger, Prakt. Chem., 33, 100 (1886), 12) R. H. Manske, Chem. Rev., 30, 113 (1942). 13) S, Oae, S. Tamagaki, y S. Kozuka, Tetrahedron Letters, No. 14, 1513 (1966); E. A. Fehnel, J. A. Deyrup, y M. B. Davidson, J. Org. Chem., 23, 1966 (1958). 14) G. R. Cierno y D. G. 1. Felton, Chem. Soc., 1952, 1658. 15) E. A. Fehnel, J. Org. Chem., 31, 2899 (1966). 16) G. Kempter, P. Andratske, D. Heilnnan, H. Krausman, y M. Mietasch, Chenn. Ber., 97, 16 (1964); G. Kem pter y S. Hirschberg, ibid., 98, 419 (1965). 17) H. O. House, Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., New Y o rk , 1965, caps. 7-9. 18) A. M. DoweII, Jr., H. S. McCullough, y P. K. Callavi/ay, J. J. Am. Chem. 5oc., 70, 226 (1948). 19) C. R. Hauser y G. A. Reynolds, ibid., 70, 2402 (1948). 20) G. A. Reynolds y C. R. Hauser, Org. Synth., Col!. V ol. 3, 374 (1955).

154/:

303

Referencias y notas

21) G. A. Reynolds y G. R. Hauser,/ib/c/., 593 (1955). 22) W. M, Lauer y C. E. Kas!ow,/i&/o'., 580 (1955). 23) A. R. Surrey y H. F. Hammer, J. Am- Chem. Soc., 68 , 1 13 (1946). 24) N. J. Leonard, H. F. Herbrandson, y E. M. Van Heyningen, 68 , 1279 (1946). 25) E. Roberts y E. E. Turner,J. Chem. Soc., 1927, 1832. 26) C. C. P rice y R. M. R o b e r t s , Am. Chem. Soc.; 6 8 ,1 2 0 4 (1946). 27) See refs. 9 y 12 fo r a review o f these lesser kno w n processes. 28) A. Bischier y B. Napieraiski, Chem. Ber., 26, 1903 (1893). ' 29) W. M. Whaley y T. R. G ovindachari, Org. Reactions, 6 , 74 (1951). 30) W. J. Gensler, en R. C. EIderfieId (ed.), HeterocycHc Compounds, V ol. 4, W iley, Nueva Y ork, 1952, Cap. 2. 31) W. M. Whaley y W. H. H a rtu ng ,^. Org. Chem., 1 ^ ,6 5 0 (1949). 32) H. R. Snyder y F. X. Werber, J. Am. Chem. Soc., 72, 2962 (1950). 33) N. Ito h y S. Sugasawa, re íra / 7ec/ro/7, 1, 45 (1957). 34) A. McCoubrey y O. W. Mathieson,

Chem. Soc., 1949, 696.

35) Ver la nota de pie de página 105 de la ref. 21 36) A. PIctet y A- Gams, Chem. Ber., 42, 2943 (1909);

43, 23 8 4

(1910). 37) A. PIctet y T. Spengler, ibid., 44, 2030, (1911). 38) Wv M. Whaley y T. R. G ovindachari, Org. Reactions, 6 , 151 (1951). 39) E. C. Weinbach y W. H. Hartung, J. Org. Chem., 15, 676 (1950). 40) D. G. Harvey, E. J. M illar, y W. Robson,7. Chem. Soc., 1941, 153. 41) L. E. Craig y D. S. Tarbell, 7 . C/)em. Soc., 70, 2783 (1948). 42) C. Pomeranz, Monatsh. Chem., 14. 116 (1893); 15, 299 (1894); 18, 1 (1897); P. Fritsch, Chem. Ber. 26, 419 {1893) -, Ann. Chem., 286, 1 (1895). 43) W. J. Gensler, Org. Reactions, 6 . 191 (1951). 44) Ver ref. 35; R. H. F. Manske y M. Kulka, Can. J. Research, 27B, 161 (1949). 45) Ver ref. 35; E. S chiitte r y J. M üller, Heiv, Acta, 31, 914 (1948). 46) M. J. S. Dewar y P. M. M aitlis, J. Chem. Soc., 1957, 2521. 47) P. B. D. de la Mare, M. K iam ud-din, y J. H. Ridd, /6 /c/., 1960, 561. 48) M. J. S. Dewar y P. M. M aitlis, J. Chem. Soc., 1957, 944. 49) J. H. Ridd, Physical Methods in HeterocycHc Chemistry, 1,109 (1963). 50) Ver las notas de pie de página pertinentes en la referencia 39 51) La posición que tom a el grupo n itro al efectuar la n itra ció n del N -ó xido de quinolina depende considerablemente de la temperatura. De O a 10°C se f o r man únicamente los derivados nitrados en posición 5 y 8 , mientras que a te m p e raturas más elevadas, se obtiene el derivado nitra do en posición 4. Este fenóm eno probablemente sea ocasionado por factores term odinam icos, aunque no se ha esclarecido en su totalidad. E. O chiai,7. Org. Chem., 18, 534 (1953). 52) J. Gleghorn, R. B. Moodie, K. Schofieid, y M. J. W illiamson, 7. Chem. Soc. (B), 19 66,870, 53) M. T. Leffier, Org. Reactions, 1,91 (1942).

09

á04

•

Q u in o lin a e isbquinolina

54) a) F. W. Bergstrom, J. Am. Chem. Soc., 56, 1748 (1954); J. Org. Chem., 2, 411 (1937); 3, 233, 424 (1938); b) G, W. Ewing y E. A. Steck, J. Am. Chem. Soc., (1946); F. W. Bergstrom, ibid., 62, 3030 (1940); J. Org. Chem., \ 0 . 479 (IM ñ ). 55) H. G ilman, J. Eisch, y T. Soddy, J. Am. Chem. Soc., 7 9 ,1 2 4 5 (1957). 56) F. W. Bergstrom y E. H. M cA llister, ibid., 5 2 ,2 8 4 5 (1930). 57) R. c r EIderfieId y B. H. Wark.J. Org. Chem., 27, 543 (1962). 58) M. Colonna y A. Risaltl, Gazz. Chim. Ital., 83, 58 (1953). 59) W. Schneider y B. Müller, Chem Ber., 9 3 ,1 5 7 9 (1960). 60) F. D. Popp, W. B lount, y P. M elvin, J. Org. Chem., 26, 4930 (1961). 61) F. D. P o p p y W. B lount, ibid., 2 7 , 297 (1962). 62) W. E. McEwen y R. L Cobb, Chem. Rev., 5 5 ,5 1 1 , (1955). 63) G. Illu m in a ti, Adv. HetrocycHc Chem., 3, 285 (1964). 64) H. B. Chapman y D. Q. Russell-Hill, J. Chem. Soc., 19 56 ,1 56 3. 65) R. D. H aw orth y S. Robinson, ibid., 19 48 ,7 77 . 66 ) N. I. Fisher y F. M. Hamer, ib id . 19 34 ,1 90 5. 67) K. H. Pausacker,-4t/sfra//a« Chem., 11, 200 (1958). 68) F. W. Bergstrom y A. M offat, J. Am. Chem. Soc., 5 9 ,1 4 9 4 (1937). 69) C. T. Bahner, H. Kinder, y T. Rigdon, J. Med. Pharm. Chem., 8 , 1 3 7 (1 9 6 5 ). 70) W. H. M ills y J. L. B. S m ith, J. Chem. Soc., 121, 2724 (1922). 71) H. Erienmeyer, H. Baumann, y E. S orkin, Heiv. Chim. Acta, 31, 1 9 7 8 (1 9 4 8 ). 72) Para un resumen de dicha evidencia, ver: N. Campbell en E. H. Rodd (ed.), Chemistry o f Carbón Compounds, V o l, 4A , Elsevier, Nueva Y o rk , 1957, p. 6 2 Í; S. F. Masón, a Chem. Soc., 1957, 4874, 5010. 73) O. L. Brady y J. Jakobovits, ib id .,1 9 5 0 , 767. 74) Ver ref. 64, p. 660. 75) Para las propiedades de la 3 -h id ro xiq uin olina ver J . H. Boyer y L. T. W olford,o/. Org. Chem., 21 ,1 2 9 7 (1956). 76) a) J. C. E. Simpson y P. H. W right, J. Chem. Soc., 1948, 1707; b) R. R oyer,/ó/c/., 1 9 49 ,1 80 3. 77) B. R. Brown y D. L. Ham m ick, 1949, 173, 659. 78) G. B. Bachman y D. E. Cooper, J. Org. Chem., 9 ,3 0 2 (1944). 79) V. Boekelheide y W. J. Linn, ¡7. Am. Chem. Soc., 76, 1286 (1954). 80) M. M. Robison y B. L. Robison, J. Org. Chem., 21, 1337 (1956);

J. Am. Chem. Soc., 80, 3443 (1958). 81) S. Oae y S. Kozuka, Tetrahedron, 20, 2671 (1964). 82) M. Henze, Chem. Ber., 69, 1566 (1936). 83) S. Oae, S. Tamagaki, y S. Kosuka, Tetrahedron Letters, No. 14, 15 13 (196 6). 84) H. Tañida, Yal(uga/
5/209

Referencias y notas

305

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9 Diazinas y s-Triazina

Las diazinas son un grupo de compuestos derivados form alm ente del benceno y el naftaleno al sustituir por nitrógeno dos átomos de carbono de un a n illo de seis miembros. De manera similar, los triazabencenos com o [4 ] reciben el nombre de triazinas. Los sistemas de anillos de diazina tienen todos nombres comunes y se denominan piridazina [1 ], pirim idina [2 ], pirazina [3 ], cinolina [5] ftalazm a [ 6], quinazolina [7 ] y quinoxalina [ 8 ], Todos estos compuestos pueden considerarse com o aromáticos; se ha llegado a este conclusión a p a rtir de observaciones expe rimentales de las longitudes de los enlaces C-C y C-N, que tienen un valor intermedíD entre los valores esperados para los enlaces sencillos y dobles característicos de este tipo .

11

156/209

[1]

[2]

[3]

[4]

ts]

[61

[7]

[8]

307


308

Las diazinas son básicas, aunque su grado de basicidad es débil debido á la deficiencia electrónica adicional que e! segundo átonfio de nitrógeno ocasiona en el sistema heteroci'clico. La basicidad de las diazinas im portantes se resume en la tabla 9.1; es conveniente observar que las 1,4-diazinas son bases especialmente débiles.

Tabía 9 -1 Valores de pKa para diazinas (H2 O, 2 0 -2 5 °C ) Compuesto

pKa

Compuesto

pKa

Píridazina Pirimidina Pirazina

2.3 1.3

Cinolina Ftalazina Quinazollna Quinoxalina

2.3 3.5 3.5 0.7

0.6

La cuaternización de estas sustancias ha sido poco estudiada.^ Así, la piridazina reacciona con rapidez con agentes alquilantes y la posición de cuaternización depende de los sustituyen tes del anillo. Por ejemplo, las piridazinas sustituidas en posición 3, [9], por lo general se cu ate rn izan en el nitrógeno N-1 tal vez debido a efectos esféricos. Por otra parte, mientras los sustituyentes electropositivos en

CH ,

CsHí

+ C H 3I

reflujo,

1

{Ref. 3)

hora

[91

CH 3 (75%) CH,

CH, C jH s O H

;¡ + c H j f --------------- > J,

15

(Ref. 4)

minutos

r CH 3

I®

(88% )

posición 4 ocasionan que el ataque se produzca en el nitrógeno 1, grupos electro negativos colocados en esta posición pueden producir cuaternización en e¡ n itró geno 2, La reacción de las pirim idinas con agentes alquilantes parece depender de !a orientación de Sos sustituyentes, com o se ve en ei ejemplo de las 4-am inopirim id i ñas que se cuaternizan con le ntitud en el nitrógeno 1. Los pocos ejemplos que han sido estudiados en la serie de las piridazinas indican que ios efectos eiectró-

157

309

Diazinas y s-Triazina OH

OH CHjl

(Ref. 5)

nicos tam bién son innportantes en dichos sistennas cíclicos. Aunque las reacciones de cuaternización de losbenzo derivados de estos heterociclos no se han estudiado en detalle, existen ciertas correlaciones, que por lo general son similares al com portam iento que se observa en compuestos m onocíclicos equivalentes.^

NHi N II

C jH jO C H jC H jO H

+

CH3I 1 0 0 °,

i

horas

CH3

C H 3O H

+

R= CH3

(Ref. 6)

R= CI

(Ref. 7)

^ N \.N H 2

(Ref. 8)

CH3I t . r , 3 días

,0

: h3

Recientemente se han obtenido sales dicuaternarias con pirazinas y pirim id inas.® Todas las sales dicuaternarias de pirazinio muestran señales de resonancia paramagnética electrónica fuerte a! disolverse en alcohol. Se cree quq la abstrac ción fácil de electrones que produce radicales catiónicos com o [1 0 ], se debe a la fuerte tandencia a la reducción por la interacción desfavorable de carga en los d i cationes.

C2H5 ! (c

CiHs' o

r C2H5 (97%)

209

C 2K 5O H

0 1 C 2H5 [10]

BF4®

(Ref. 9)

Se conocen mono-N-óxidos para todas las diazinas,

y se sabe que

, El anhídrido maleico y susderivadostambién reaccionan con la hidrazina para dar hidrazida del ácido dicarboxílico correspondiente, que puede a su vez también convertirse a piridazina. , , Las síntesis importantes de ftalazina'"* se efectijan de rnanera similar mediante condensación de hidrazina con o-diarilbenceno, ácidos o-acilbenzoicos y anhídri dos o ácidos ftálicos. Las pirimidinas son más importantes que las demás diazinas porque muchos derivados de la pirimidina desempeñan funciones clave en diversos procesos bioló gicos. Por este motivo se han desarrollado muchas síntesis para núcleos de pirim idi na'®; no obstante, la mayoría de ellos corresponden a alguna de lastres categorías amplias. La síntesis más común de pirimidina consta de la condensación de una unidad con tres carbonos a una especie que tenga enlace N-C-N. Este método ge neral es de gran versatilidad debido a la gran variedad de moléculas que pueden experimentar ciclización. Por ejemplo, la unidad de tres carbonos puede ser un |3-

varios de

ellas pueden formar di-ISl-óxidos. , Gran parte de las reacciones químicas de las srtriazinas se encuentran relacio nadas con la transformación de grupos sustituyentes del anillo heterociclico, el cual no suele participar a menudo en reacciones, con excepción de su efecto en la distribución de carga.’ ®

METODOS DE

311


Diazmas y s-Jriazina

310

SINTESIS

La síntesis más directa de piridazinas' ‘ se efectúa mediante adición de hidrazina a 1 4-dicetonas insaturadas (que suelen derivarse de los furanos, ver pagma 143)- una modificación interesante emplea dicetonas hidroxiladas. La utilización de dicetona saturada produce dihidropiridazinas que pueden deshidrogenarse para obtener los heterociclos aromáticos.

CíHs

CHj ■O C H 30

QHs CH

{Ref. 15)

-f N 2H4 N2H4

CH

O

dloKano ac.

CH,

CH3'

CH, (Ref. 12) N (71%) CH3

CH,

HO

O Q

{Ref. 16)

C H 3O H

(Ref. 13)

+ H2NNH 2 ------------------ ^ reflujo,

10

minutos

CH3

(70%)

(60%) (90%) COONa

O Ck

H20

o + N^H^'ZHCl

COONa

^C O O H


NOo

N2H4 H2SO4

NO 2

Ó C1 Ck

NH

P O C I3

tllH

reflujo, 3 horas

O (80.5%)

Cl

N !l N

{Ref. 17) [Ref. 4)

Cl (70.6%)

158/209


312

dialdehi'do, un |3-cetoéster, unésterm alónico, Un|S-ceíoaldehído, unj3-ceíron¡írilo, o cualquier otra com binación de estos dos grupos funcionales. La unidad que contiene nitrógeno puede ser una tiourea, amidina, urea o guanidina. A continua ción se dan varios ejemplos.

/C H ÍO Q H s h CH 2 \ c H{OCj H5)i

HCI — ----- - »

C2H5OH tibio

.CH ==0" CH, L ^C H =0 _

HjN—C—NH2

(Ref. 19) (73%)

CH 3

CH3

NH II + HjN—C-~NH 2-H,C 03

CH,

N

(Ref. 20)

reflujo

CH(OCH3h (% 7 o )

COOC2H5 11 CH2 + H2NCNH 2 '^COOCjHs

NH

NaOC^Hj C2H5OH

O ^ N

reflujo, 7 horas

(Ref. 21)

H

(72-78 % ) NHj /C N 11 CHj + H2N—C—NH 2 '^CN

NüOCiHs

N

CiHsOH reflujo,

2

SH

horas

(70%)

(Ref. 22)

El segundo tip o de síntesis de piridinas, de gran u tilid a d porque perm ite obtener pirim idinas sustituidas en posición 2 , se lleva a cabo mediante condensa ción de form am ida con compuestos |3-dicarbonílicos o sus precursores a tem peratu ras elevadas. El mecanismo mediante el cual se form an pirim idinas en esta reacción, no se ha esclarecido en su totalidad. El tercer método de im portancia para sintetizar pirim idinas, es a su vez com plem entario al método de síntesis principal y consiste en la adición de un fragmen-


313

n h

.'B h

c o o

®

H C --C H C H (O C 2 H s)2 + H C O N H 2 ----------------- ^

I

O C 2H 5

L

N

I8 0 -I9 0 X 2

horas

(65%)

ifíef, 23)

-f HCONH 2

H20 18 0 -1 9 0 'C 6

horas

(2 5 %)

(físf. 23)

to C-N a una molécula que contenga la secuencia C-C-C-N. Diversas moléculas cumplen con estos requisitos estructurales, por lo cual esta síntesis es de aplicación general. Las preparaciones de quinolinas^’ son m uy semejantes a los m étodos de sín tesis que perm iten obtener pirim idinas, pero la cantidad de métodos satisfactorios

OCH(CH 3h-

/C 0 0 CH(CH3)2 CHi

KC N O

CH2

a.c .H C I t.r., 2 4 horas

NH 2 ■'N I

CH3

CH3 O

0 NK

NH

Bt2

{Ref. 24)

C H 3C O O H

reflujo,

1

2

horas

!

CH3

CH3

(75%)

(51%)

/C O O C 2H5 C"^

C H C Ij Cr

^6^5

reflujo, 4 horas

(Ref. 25)

159/209

Dlazinasy s-Tr¡azina

314 XN

NH 2

NH3

Q H 5C H 2 CN + H C O N H 2

I8 0 ° C

NH, CsHs-

N

(Ref. 26)

(54% )

C .H 6>^5 fu n d id o N H 4O C O C H 3

-------- >

% % / ^ N C 0 CH 3 H

c o rrie n te de N H j i7 5 -« I8 0 ° C , 8 h o ra s

(Ref. 28)

es mucho menor. Tal vez los más Importantes sean la reacción de o-acilaminobenzaldehídos ofe nilcetonascon amoniaco, y la condensación de ácido antranflico y sus derivados con gran variedad de amidas.

C,H 5 + H2NCONH 2

IW -J O O 'C

----------->

(Ref. 28)

( h o ra

/Q H 5 HN^

22.5X { h o ra

N

(Ref. 29)

(49% )

El m étodo más significativo para la síntesis de pirazinas sustituidas se basa en la rápida autocondensación (en solución) de compuestos a-am inocarbonílicos con dihidropirazinas, que a su vez pueden oxidarse con facilidad en presencia de

160/209


315

aire u otros agentes oxidantes suaves (en la página 12 1 se pueden encontrar diversos métodos para producir compuestos a-am inocarbonilicos).

3 0% H 2 O 2 5 0% N a O H IOO°C, 15 minutos

(Ref. 31) (74%)

CH

CH3-,N

.0

H gC l 2

CH, NH 2

(Ref. 32)

La síntesis clásica de q u in o x a lin a s /^ que consiste en la condensación de o-feniléndiaminas con compuestos 1 , 2 -dicarbonílicos, es de tip o general y es senci lla y directa, por lo cual suele ser empleada como prueba de diagnóstico para co m puestos que contengan dos grupos carbonilo adyacentes. El núcleo de cinolina se prepara con frecuencia por ciclización intram olecular de una sal de arildiazonio que contenga un o-sustituyente insaturado y reactivo. Estas ciclizaciones se efectúan mediante ataque ele ctro fílico de la función diazo-

NH 2 -h

I

•! NaHSOj

NajCOj H2O 70”C, íS-mInutos

(Ref. 34) (85-90%)

Diazinas y. s-Triazina

316

CCH,CI h ,so „ c h ,c o o h

OK

ill

H

-C !

I ‘V ^ N * = ^ Ñ

OH

c

6

°

[Ref. 35)

(73%)

nio sobre el enlace ¡nsaturado, seguida por pérdida de un protón, que lleva a la form ación del sistema arom ático.

C4H5 CHCHj

N»NOj HC!

QHs

v

A

-

n^ n

®

CéHs

(fíef. 36) (7 3 % )

317


N aNO s

--- > HCl

OH

(Ref. 37)

Ei núcleo de s-triazina puede sintetizarse con facilidad mediante trim erización de nitriíos, por lo genera! en condiciones de catálisis ácida.

asojH

(Ref. 38)

0 ”C, 24 horas

QHs (40% )

H C l, 0°C

2 CCI3CN + CH3CN

-

{Ref. 39)

después calentará 5 0 “ C

CCI3 (87%)

El mecanismo propuesto'*® para esta trim erización catalizada con ácido se muestra a continuación;

161/209

Diazinas y s-Triaîn»

318 HCI

2R CN

R v^C I N ^ ^ '^ C I

I

N

N

-H C l

+ III

A ,A .

REACCIONES S ustitución electrofílica La presencia del segundo átom o del nitrógeno en las diazinas m onociclicas debería aumentar significativamente la deficiencia de electrones de estos heterociclos con relación a la piridina, por lo cual los compuestos [1 ], [2] y [3 ] deberían ser extremadamente resistentes al ataque de entidades con carga positiva. Esta falta de reactividad, de hecho, es m uy pronunciada y estos sistemas suelen destruirse en condiciones rigurosas y no siempre con éxito. Cuando hay en la molécula grupos activadores com o sustituyentes h id ro xilo , o am ino, o inclusive el oxígeno del Nóxido en el caso de la piridacina, se ha observado que se produce sustitución elec-

O

Oh O2N

HNO3

NH 'OH

CH,

CHa'

C H jC O O H

NH

CH,

I5 - 2 0 ° C

H (85%)

(Ref. 41) NH 2

NH 2 NaNO i

O N v^

N

1

C H 3C O O H . H 2 O H O -^

O^C,

2

horas

H O -^

N '

(Ref. 42) SH

NO 2 fumante H N O 3

(Ref. 43) H 2SO 4

Y® O0

)3 0 -l4 0 "C , 12.5 horas

0'3 (2 2% )

Reacciones

319

tro fílic a . Las pirim idinas son invariablemente atacadas en la posición 5, lugar menos desactivado por los heteroátomos. Los benzoderivados [5 ], [ 6 ] , [7 ] y [ 8], com o era de esperarse, tienen reacti vidad ligeramente mayor que las diazinas monocíclicas, y así experimentan sustitu-

NO 2 HNO3

{Ref. 44)

HaS04

(54%)

NO 2

NO2

HNO, óleo 8 5 -9 0 “C, 24 horas

(24%)

(1.5%)

(Ref. 45)

ción electrof ílica directa. El ataque de los reactivos electrofílicos en las posiciones 5 y 8 , que puede predecirse basándose en los efectos de orientación que se obser van en quinolina e isoquinolina, se observa en todos los casos con excepción de la quinazotina [7 ]. Se han encontrado pruebas^’ que corroboran el hecho de que el ácido conjugado de la quinazolina reacciona con rapidez con agua para form ar un catión [ l 1 ]. Se esperaría que esta especie experimentase sustitución electrofílica en la posición para con respecto a la fun ción N-H. Se cree que la form ación del interm ediario [ 1 1 ] en las reacciones de la quinazolina sea la causa del patrón de

02 N

(S 6 % )

(Ref. 46)

162/209

Diazinas V s-Triazina

320

sustitución anormal.'*^ Los ácidos conjugados de todos estos heterociclos parecen participar en todos estos procesos.'*® Debido a la equivalencia de las posiciones 5 y 8 en la quinoxalina [ 8 ] se form a únicamente un isómero. La nitra ció n de óxidos 1 y 2 de ci noli na es paralela a las observaciones efec tuadas con N-óxidos de isoquiniiina (ver páginas 287-288). Así, mientras que el 1-óxido experimenta sustitución en el anillo heterocíclico en posición 4, el

2 -óxido se nitra exclusivamente en el anillo bencenoide.

NOj

Wef. 49)

(35%)

H N O a , H2SO4

IFcTríhoras-

O jN

NO 2 (3%)

(!5 % )

(23% )

(Ref. 50)

Sustitución nucleofílica En la serie de las diazinas las posiciones a y 7 con respecto a los átomos de nitrógeno, son reactivadas frente a agentes nucleof ílicos de manera sim ilar al com portam iento de posiciones análogas en piridina, q u ¡n o lina e isoquinolina. En la tabla 9-2 hay un resumen de algunos datos para clorodiazinas activadas represen tativas y se incluyen también análogos significativos de la piridina y de !a benzopiridina, lo que perm ite deducir el efecto dei segundo nitrógeno de la diazina, que se hace evidente en el proceso de desplazamiento bim olecular. Los resultados más notables que pueden deducirse de la tabla 9 -2 son los que revelan que un átom o de halógeno en posición para respecto al átom o de nitrógeno activador es más reactivo que un sustituyente sim ilar en orto [a menosque intervengan efectos específicos que orienten a la posición orto ]. Estos resultados se han atrib u id o pre dom inantem ente a ia diferencia en los efectos de repulsión electrónica y a las

Reacciones

321

Tabla 9 -2 Reacciones de algunos compuestos ciorados heteroaromáticos con piperidina en etanol a 2 0 °C * ' Compuesto 2 -cloropirimidina 4-cloropinmidina 2 -cloroquinoxaíina 2 -cloroquinaHoiina 1 -cioroftalazina 4-cloroquinazolina 2 -cioroprridina 2 -cloroquinolina 1 -ctoroisoquinoiina

-As*, e.u.

E, kcal/mol

k, litros mol ^segundo'^

34.3 '^35.7 40.9 37.8 42.0 37.5 35.8 38.9 41.9

12.4 10.5 11.3

3.34 X 1 0 ' 1.5 X 10" 6.36 X IQ 4.79 X lO" -5 2.5 X 1 0 3.1 -1 0 4.8 X 10 1.5 X 1 0 ” 2.5 X 1 0 ”

11.1 11.8

7 19.9 15.6 14.5

interacciones coulónnbicas de diversos tipos en distintos estados de transición.®^ Conviene tener en cuenta que la reactividad relativa dependiente de la posición es un reflejo de la proporción de velocidades relativas. En otras palabras, el nucleófilo ataca en todas las posiciones posibles, pero con velocidades muy distintas. Co m o la velocidad de la reacción depende de la m agnitud de la energía de activación, la m ayor reactividad en la posición y en comparación con la posición a puede atri buirse a pequeñas diferencias en la energía del estado de transición. Para ilustrar lo anterior, la 3,4,6-tricloropiridazina [1 2 ], reacciona con un equivalente de metó x id o de sodio en metanol para dar el 4-m etoxiderivado con buenos rendimientos.

OCH, Cl N

+ I equiv. N aO CH 3 -

C H jO H

_

25°C,

------- >■

Jhoras

[12 ]

CHjO"

(fíef. 53)

[14]

Las estructuras [13 ] y [14 ] ¡lustran el hecho de que debe existir considerable re pulsión electrónica cuando el n u cle ófilo con carga negativa se acerca a las posicio nes j3 que se encuentran cercanas a los orbitales ricos en electrones de los pares no com partidos de los átomos de nitrógeno; no obstante, se observa esta repulsión

163/209


322

cuando el nucleóf ¡lo se aproxima a la posición 7 , como siicerle en [1 4 ]. La magni tu d de esta barrera electrostática puede bastar para provocar pequeñas diferencias en las energías de los 3 estados de transición participantes, afectando así la veloci dad relativa y favoreciendo la sustitución en posición 7 . Estas diferencias de reactividad han sido de gran utilida d en las manipulaciones sintéticas para obtener diazinas y a continuación se dan dos ejemplos ilustrativos.

NH3 C H jO H

'C l

IOO°C, 18 horas

NH, N

CHBCHjONa l(» "C , 24^horas

(Ref. 54) '" H ; /'^ [ v

4Í

^ O C H

2C

H

3

(74%)

Cl R— NH

C I-^ N "

{Ref 55}

Los puentes de hidrógeno de un disolvente p ró tico al centro heterocíclico en ocasiones son importantes en la distribu ción de los productos. Por ejemplo, la 2,4 -d iclorop irim idin a [15 ] reacciona con un equivalente de m etóxido de sodio en metanol para dar únicamente el derivado 4-m etoxilado (rendim iento de 72%); no obstante, cuando [15] se calienta sólo en solución metanólica, se obtienen ca n ti dades aproximadamente ¡guales de derivados 2- y 4-metoxilados. Esta alteración en la proporción de productos ha sido atribuida al hecho de que los puentes de hidrógeno como los que se observan en [1 6 ], perm iten la form ación de ion metóx¡do m uy pró xim o al C-2, fenómeno que favorece la velocidad de sustitución en dicha posición (nótese que la interacción nucleófilo -Nrr mínima en estas circunstanc¡as). La sustitución nucleofílica en m ono-N-óxidos de diazinas ha sido

d

Oc o

estu

diada, con excepción de los N-óxidos de p¡ridaz¡na que han s¡do examinados en

323

Reacciones

C1

H

C H jO H

[15 ]

OCH3

Ci

C1

N

{Ref. 56)

„ A O— C H 3 [161

detalle. En esta serie, la N -oxidación aumenta en form a notable la reactividad de las posiciones 3 y 5 frente a reactivos aniónicos'’’ (tabla 9 -3 ). Las posiciones 4 y 6 se ven menos afectadas por el sustituyente N -óxido adicional. La magnitud de

Tabla 9 -3 Reacción de 1-óxidos de haiogenopiridazina con piperidina (50°C)'

1-óxido de piridazina b-Cioro 3-Cioro 6 -Cloro 4-Cloro

k X 10^ litros mo!"^ segundo ’ 288 126 39.4 7.08

E, kcal/mol 12.1 12.2 13.0 13.0

- A s * , e. u. -3 3 -3 4 - 34 -3 7

esta influencia activadora puede calcularse en parte por la susceptibilidad de los dos átomos de cloro de [17 ] frente a reactivos nucleofílicos. Estos resultados con trastan en form a directa con el com p ortam iento de N-óxidos de piridina y quinolina en los cuales la m ayor reactividad frente a la sustitución nucleofílica seobserva en la posición para con respecto a la fun ción N -ó xido (ver página 243). Esta aparen te anomalía puede atribuirse a cie rto grado de activación adicional en las posicio nes 3 y 5 ocasionado por el 'íi; ógeno de la azina, influencia que no se observa en las posiciones 4 y 6 y tam poco en la monoazina. Las adiciones nucléof ílicas a anillos de diazina se producen con facilidad. En algunos casos, la deficiencia de carga en los átomos de carbono es bastante pronun ciada, por lo cual pueden efectuarse reacciones de adición con sustancias como d is u lfito de sodio, cianuro de sodio y otras similares. El 3-óxido de quinazolina

164/209


324

C1

o® [17]

(Ref. 59)

[1 8 ], muestra la misma reactividad que ía quinazolina frente a reactivos nucleofílicos, pero en los productos de adición con frecuencia se elimina agua, y el efecto neto es la obtención de quinazolinas sustituidas en posición 4.

CftHs I

+

C f iH s L i

tolueno reflujo, 7

N

{fíef. 60)

después HCI ac.

(M % )

CHiíCH^hCHj 'V

CH3(CH2)3MgBr é te rJ H F r .í., 2 4 horas

.N 'N " (23% )

(Ref. 61)

H

-(CH,)3CH3

CHj(CH2)3L¡ éter r.t.. 2 4 horas

L

fg ij

kMhO.

^CHi(CH 2)2CH 3

acetona

\S°C

( 66 % )

(77%)

NaHSO j H jO , 2 0 -2 5 “C, I hora

(Ref. 62)

Reacciones

325

H CN -HaQ

HCN

[18 ]

{Ref. 63)

Reactividad de cadenas laterales En general las propiedades quím icas de los sustituyentes en las posiciones "a c tivadas" a y 7 de las moléculas de diazina favorecen reacciones semejantes a las explicadas en los capftulos 7 y 8 . Por ejem plo, ios grupos alquilo en estas posiciones tienen hidrógenos ácidos y sufren reacciones de condensación en presencia de bases o ácidos de Lewis apropiados.

+ CsHsCHO

Z n C I,

^N ^C H =C H Q H

s

(Ref. 64) CH =N O H

CH, nitrito de amílo

{Ref. 65)

NaNHi, NH3(,Í ■e oe

O® (3S%)

+ (CH3)3C-C00C,H5

NHju)

(Ref. 66) C H 3 '^N '^C H 2 C C (C H 3 )3 (80.S%)

Según el patrón de com portam iento establecido, las hidroxidiazinas existen predom inantem ente como tautóm eros ceto; no obstante, en estas moléculas el núm ero de tautóm eros ceto posibles es mayor de uno y e s d ifíc il evaluar la im por tancia relativa de las diversas estructuras.®^ Las aminodiazinas existen predom i nantemente en form a amínica.

165/209

Diazinasy s-Triazina

326 Los grupos carboxilo situados en posiciones a, y

y

pueden experim entar das-

carboxilación a temperaturas ligeramente elevadas, fenómeno que perm ite diag nosticar este patrón de sustitución (ver páginas 2 5 4 ,2 9 5 ).

tetralina reflujo, 1 hora

(Ref. 68]

C I-^ N -^ C O O H (¿0% )

Los N-óxidos de diazina suelen reaccionar como los N-óxidos de monoazina. Por ejem plo, la desoxigenación se produce en presencia de tr¡clo ru ro de fósforo y la desoxigenación y cloración del a n illo se observa al hacer reaccionar dichas sustancias con clo ruro de su lfu n ilo u o xiclo ru ro de fósforo. En anhídrido acético

0 CH 3

OCH3

(I) sojci.

(Ref. 69)


(2) Wy^K^COi

(1 ) P O C I3

(Ref. 70)

reflujo, 15 minutos ( 2 ) aicalinizar horas

'Cí

caliente se observan transposiciones y la naturaleza del producto depende nueva mente del sustituyente del carbono a (ver páginas 258, 295). Debido a la seme janza de estas reacciones con las de N-óxidos de piridina y quinolina relacionados, es probable que los mecanismos sean semejantes en ambos casos; no obstante, no se han estudiado en detalle las transposiciones de los N-óxidos de diazina.

H

‘.il (1) ( C H j C O h O . / l

-------- >■ (2) IO % N a O H ,z !

S

(Ref. 77) i

CH3 (47%)

Reacciones

327

( I ) (C H jC O h O ,

^N ^C H 3

A

11) IO % N a O H ,Z l,

O®

N.

{Ref 71) ^ N - ^ C H jO H (42%)

QHs

CíHs

®^0 "

( C H jC O h O lO O X ,

N

(Ref. 72)

2 horas

V .- ^ n ^ c h 3

S j^ /^ N ^ C H jO C O C H j (50%)

La principal excepción al patrón general de com portam iento es el 3-óxido de quinazolina cuyo com portam iento se ve m odificado porque en las reacciones se produce con frecuencia fisión del anillo o crecim iento del mismo. A continua ción se ¡lustran algunas reacciones de este tip o .

2NNaO H r.í,. 2 4 horas

1=N— O

H ■'OH

®J

^CH =N O H

(Ref. 63) (60%) (CH3CO)íO 90”C, 4 horas

CH Í I

n í SO C O C H 3

(Ref. 73) ffi

161/209

0

Diazinasv s-Triazina

328 Q6H^ 5

Q H s

«vOe .1/

25% CH3NH1

{Ref. 73)

C H jO H

'C H

2

CI

t.r., 15 horas

NHCH, (82%)

Ejercicios

1 . Prediga el principal producto de las siguientes reacciones;

SO2CI (a)

N

. p iriá m a

{Ref. 74)

2 horas, - IO”C

N ^ ( C H 2)30 H CH,

(b)

NH

1 + CH2O NH

cono. H C I

CH3OH reflujo,

2 2

{Ref. 75)

horas

NaNOí (C)

C I^ N ^

H 2 SO 4 (X-40°C, 2 0 minutos

{Reí. 76)

CH3I

{Ref. 77)

CH3 (d)

25°C, 24 horas

CN

(e)

+

O O (O

HC— CH

CH3COCH3

NNHj +

H2 N— C— COOC 2 H 5

5 0% N a O H t.r,,

2

horas

CjHsOH reflu jo, 11 horas

{Ref. 78)

{Ref. 79)

Ejercicios

329

CH, reflujo

(I)

6

0

(Ref. 80)

horas

KCN

C H 3 S0 4

(h)

{Ref. 81)

CH30 ^ N ' ' ^ ' ^ 0 CH 3 Cl -N 07

AgF

(i)

(Ref. 82)

CíHjNOj ''N

Cl


a

C H jO ^

(1) H ;. Pd-C '

(i)

{R ef 55)

(2) H C I . / i

(Ref. 83)

Q H jM gB r

(k)

Qt

+ C H jO + (C H jh N H -H C I

(I)

^C H ,

después pasar a medio básico

(Ref. 84)

Cl + HCONH 2

(m )

CyHgNj

(Ref 85)

(exceso)

CH O

0 CH2CH==CH2 20 0

(n)

2

(Ref. 86)

CH sO Na

(o)

C H 3O H reflujo, 1 hora

i ®

167/209

°c

horas

(Ref 87)


330

2.

Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfor

maciones.

(a)

+ CéHjCH^NH

NHsdi

QHs (Ref. 88)

(b) ^

•íMeiî-n^n — NHj I

reflujo, 2 2 horas

OH

{Ref. 89)

N— GH2Q H 5

K O C (CHj)a

(c)

(C H jjjC O H

S O .-X

\

(Ref. 90)

N''

reflujo

I NHSO2-

H3

>

CH,

CN piridlna

(d)

N

N

{Ref. 91)

kJ

reflujo

P

H I N NaOH

(e)

C H 3O C H 2 C H 2O C H 3

'^ O ®

0°C , ■« minutos

N® Q H 5V

CéHs

(Ref. 92)

H2O

(O CHj ^ N ' ^ C H

j CO CH j

™ho“a'

C H jC N H '- '^ V X ^ C H j

O

{Ref. 93)

331

Referencias y notas

NaNHi (g)

B r ^ N - ^Br

(h)

(Ref. 94)

N H j,,,

CH

NH

lO N N a O H

^

X J \N ^

N H2

refíujo, 8 horas después acidular

NHQH5

{Ref. 95)

r '

N ^ N

+ QHj —

'N H 2

-zxr r > I '««“ÍO

N :^ N

II

+ HC^

NH

'^Ñ H 2

(Ref. 96)

Referencias y notas 1) A . A lb e rt, Heterocyclic Chemistry, A th lo n e Press, Londres, 1959. 2) G . F . D u ffin , >4c/i/. Heterocyclic Chem., 3 ,1 9 (1964). 3) a) G. F. D u ffin y J. D. Kendall,J. Chem. Soc., 1 9 5 9 ,3 7 8 9 ;6 ) no obstante, véase: M. S. Bale, A. B. Simmonds, y W. F. Tragar, ibid., (B), 1966, 867. 4) R. 'H. M izzoni y P. E. Spoerri, J. Am. Chem. Soc., 76, 2201 (1954). 5) 6) 7) 8) 9) 10)

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168/209

332

Diazinas V s-Triazina

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Referencias y notas

333

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169/209

334


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170/209

171/2

10 Otros principios de síntesis de heterocielos

Durante las dos últimas décadas se han investigado con gran detalle diversas rutas sintéticas generales para la obtención de moléculas heterocíclicas, que dada su u tili dad y aplicabilidad general tienen mucha importancia. En este capitulóse dividie ron estos métodos de síntesis en tres grupos; a) reacciones de cicloadición, b) isomerizaciones de enlace valencia y c) condensaciones de enaminas.

Reacciones ds cicloadición

Las reacciones de cicloadición se pueden considerar colectivamente como pro cesos mediante los cuales dos reactantes se combinan para formar uña molécula cíclica estable sin que haya eliminación de fragmentos pequeños y habiendo fo r mación de enlaces sigma, pero no ruptura de los mismos.' Las reacciones de cicloa dición más comunes, son aquéllas en las cuales se forman dos nuevos enlaces sigma, por lo cual este tipo de reacciones se estudiará con cierto detalle. Estas cicloadiciones se pueden clasificar de manera conveniente según el número de á to mos del anillo que aporta cada uno de los reacta ntes y el tamaño del anillo que se forma. Por ejemplo, la cicloadición que se produce al generar carbetoxinitreno [1], en presencia de ciciohexeno (ver página 21), es un proceso 2 + 1 ^ 3. 335

Otros principios de smtesis de heterociclos

336

Es evidente que para que se puedan efectuar las reacciones de este tipo, el com ponente que aporta un átomo para el anillo debe tener características electrofílicas y nucleofílicas, como sucede en el caso de los nitrenos. El concepto de cicloadición se emplea en casos en que se forman nuevos enlaces sigma simul táneamente y en aquéllos en que la formación de los enlaces no es sincronizada. Las reacciones de tipo 2 + 2->4, constituyen un grupo que se expande con gran rapidez, y anualmente se descubren nuevos ejemplos de las mismas. A esta clase pertenecen diversas síntesis de anillos de 4 miembros heterocíclicos que se estudiaron en el capítulo 3. La formación de |S-lactama por adición de cetenos a iminas, (ver páginas 95-96), o por adición de isocianato de clorosulfonilo a alquenos, (ver páginas 95, 96), son algunos ejemplos. Aunque las cicloadiciones de tipo 3 + 1 ->4 aún no se han descubierto, en la clasificación 3 + 2 -^ 5 se encuentra un gran número de reacciones, la mayoría de las cuales las han investigado Huisgen y colaboradores.^ Este tip o de transforma ciones suele recibir el nombre de reacciones 1,3 dipolares. En esta reacción se forma un anillo neutro de 5 miembros por combinación de una especie dipolar (en general un 1,3dipolo triatóm ico del tipo de [2]) y un aceptor insaturado o dipolarófilo.

H ,C = N ,

^------ V

QHs X—

+

[21

,00 -c

Debido al gran número de tipos estructurales que pueden ser clasificados como dipolos 1,3 adecuados, la cicloadición 3 + 2~^b está sujeta a muchas variaciones y permite sintetizar diversos sistemas heterocíclicos de 5 miembros. Algunos 1,3 dipolos representativos son ílidos de nitritos (poi' ejemplo [ 3 ]), iminas de nitrilos (por ejemplo; [4 ] ¡, óxido de n itriio (ver páginas 194-195), diazoalcanos azidas, ílidos de azometina, (por ejemplo [5 ]), ¡minas de azometina (por ejemplo [ 6 ]) , y nitronas. El ámbito de posibilidades sintéticas es muy amplio.

172/209

Reacciones de cicioadición

337

lo Oj OC Z o.

í

\

X u

s

i, I

5“

X

1 X

o

o

Z

z

I

I >j> u

X

@u

Q.

z

o.

X

u

X u

U X

®Si I u

®u

u) : Z :

© z -í“ U X 'A u

©:UI X

ô u

o

uS

z

X

V

i x" u

0“

Z í) / ^ z

—u

Lü hn

x

Lf

J X

I

Otros principios de síntesis de'heterociclos

e

x'

C H sO O C ^

C H 3 " iiy -------^1111C H 3

COOCH3

C H 3O O C

COOCH3

[Ref. 8) (CjHsjjN

'"^COQHs N-. /H

.Q H s

/"Q H

s

Q H sCOm^----H

COQH5

(76%)

{Ref. 9)

X® ;N ,

*

K2CO3 HCON(CH3h

NH2

C H 2 = C H C 0 0 Q H 5

NH

[6]

C2H5OOC (27% )

(Ref. 10) C H jN H O H

HO CH3

/C H 3

\

,0

CH=N

(60%)

(Ref. 11)

Reacciones de cicloadición

339

Se ha efectuado un estudio de las velocidades relativas de adición de d ife nil nitrilinnina a diversos sustratos oíefínicos (tabla ÍO .1 )'^. Las diferencias de reac tividad observadas demuestran el fue rte efecto de aceleración de la velocidad que produce la conjugación con uno o nnás sustituyentes electrof ílicos, y sugieren la aparición de cargas parciales del d ip o la ró filo en el estado de transición. Las adicio nes 1,3-dipolares suelen ser estereoespecíficas, y por tan to no pueden existir cen tros con cargas totales en el mecanismo de reacción. En vez de ello, lasdiferencias de velocidad tal vez se deban a que no se han form ado ambos enlaces sigma en el mismo grado en el complejo activado.

Tabla 10-1

V e ío c id a d e s re la tiv a s d e a d ic ió n de

[4]

en r e f lu jo a b e n c e n o

Velocidad

Velocidad Compuesto

relativa

F u m a r a to de d im e t ilo

283

A c r ila t o d e e t ilo

4 8 ,2

M e ta c r ila t o d e m e tilo

1 6 .6

Compuesto

relativa

fr a n i- E s t ilb e n o

0 .2 7 4

1 - h e p te n o 1 , 1 - d if e n ile t ile n o

0 .1 4 6

N o rb o rn e n o

3 .1 2

c /s -e s tilb e n o

C r o t o n a t o d e e t ilo

1. 0 0

C ic io h e x e n o

0 .112 0 .0 1 1 , 0.0 11

Las olefinas que carecen de sim etría se suelen adicionar a 1, 3 dipolos en dos direcciones. Con frecuencia Se observa una sola orientación. En ausencia de efec tos electrónicos direccionales parece ser que los efectos estéricos determ inan la orientación.

C ,H 6^5

CH 3CH2NO 2 +

(1. © CHjC— N—o

H (79% )

CsH 5 N = C = 0

-CN

H (79% )

(Ref.

13)

LOS ejemplos más conocidos de reacción de cicloadición 4 4-1 ~^5 están rela cionados con la adición 1,4 de d ió x id o de azufre a 1,3-dienos. Esta reacción sufre una dism inución de la velocidad por im pedim ento esférico, como prueba el hecho

173/209

de que el,

trans,

íram -2,4-h exa die no reacciona con rapidez y en form a estereoes-

Otros principios de si'ntesis de heterociclos

340

pecífica con d ió xid o de azufre, mientras que el

cis,

frans-2,4-hexadieno adicio

na SO 2 m ucho más lentamente; las temperaturas más elevadas que se requieren en este ú ltim o caso provocan cierta isomerización.*"'

p|rogalol

CHy

C H j

+

SO2

s'

02 (70%)

{Ref. 14) 1 2 horas (reacción más lenta)

CHj

S'

'S

Oi

02

(1

(1

parte}

parte)

(Ref. 14) , La reacción de Üiels-Alder, o síntesis de dienos, consiste en la adición de un d ie n ó filo que tenga un doble o trip le enlace en las posiciones 1,4 de un dieno conjugado con form ación de un a n illo de 6 miembros. Este proceso general se puede considerar como una reacción de tip o 4 + 2 ->6. Cuando se emplean die n ó fi los que tienen un heteroátom o como segmento de la parte no saturada, se obtiene una diversidad de compuestos heterocicíicos.'® Algunos de los dienófilos heteroatómicos que pueden participar en esta reacción, son los grupos carbonilo, im ino, nitroso y n itrilo , y los azodicarboxilatos de aquilo. A continuación se ilustrarán diversos ejemplos.

CH, H C ^C H C H 3

I

4-

h

h ) 80 X

tubo sellado varías horas

CHi

(Ref. Iff)

^ CH

3

(60%) CH3 _ ' : 1 -fCH3--C^CH, ,

H

- /

\

CH3

CHj

^ 0 (5 5 %)

(Ref. 17)

174/2

Isomerizaciones de enlace-valencia

341

HC

I

+

cromo-alúmina

C H 2= = C H — C = N

cbializador •400°C, I atm

CH,

-t-

{Ref. 18 CHÍCOOCHjh

e x CH(C0 0 CH 3>2

+

N—COOC2H5

r ^ ^ N — COÓC2H5

N—COOC2H5

\ / / N — COOCjHj

[Ref. 19) El com ponente diénico tam bién puede aportar el heteroa'tomo; se ha obser vado que los compuestos carbóni'licos a,)3-insaturados son de gran utilidad.

HC^

I

CH2

CHi

II

CH—OC2H5

hidroquinona ............ —^ 1 4 0 “ C, 12 horas

OCjHs

(84% ) (Ref. 20)

Hasta la fecha no se han diseñado m étodos de cicloadición para obtener c o m puestos con anillos mayores de 6 miembros. Por lo p ro nto estos anillos de m ayor tam año se pueden obtener en form a lim itada mediante síntesis que im plican iso merizaciones de enlace-valencia. Isomerizaciones de enlace-valencia Recientemente se han descrito varias reacciones de isomerización, cuyo m e canismo es diferente al de la m ayoría de las transposiciones comunes. Estas reac ciones se caracterizan por efectuarse sin m igración de átomos o grupos de átom os, / son únicamente una reorganización de los electrones a y rr en el esqueleto de la molécula. Dichas reorganizaciones se acompañan por los cambios correspondientes en distancias atómicas y en ángulos de enlace, y reciben el nom bre de isom eriza ciones enlace-valencia. A unque este tip o de isomerizaciones primeramente fue descubierto y estudiado a fo n d o , en sistemas que sólo contenían carbono, la a p li cación de dicho concepto a moléculas heterocíclicas ha perm itido que sea u tiliza d o com o herramienta sintética de gran valor.

Otros principios de síntesis de heterociclos

342

Por ejem plo, la pirólisis catalizada con clo ru ro de litio de [7 ], produce una mezcla de ó xid o de d ivin ile tile n o , frans [8 ] y c/s-[9] , de los puales el isómero cis

[10 ]

{Ref. 2 1 ) es inestable y experimenta una transposición a su isómero de valencia [1 0 ]. La es tabilidad de [8 ] reside en el hecho de que ambos extremos de los sustituyentes VÍndicos no se encuentran en el mismo plano. El prerrequisito esencial para la isomerización enlace-valencia, es que los átomos que participen en la reorganización de los enlaces se encuentren más o menos en planos paralelos, para que se puedan efectuar ajustes m uy pequeños de ángulos, distancias de enlaces y distribuciones electrónicas. Este mismo fenómeno se ha observado en el caso del nitrógeno. NHC2H5

-um" H

CH2==CH« OH

CH=CH2

( I ) HCI (2) CISO 3 H (3) 5 0% N a O H

II I

C2H5

{Ref. 22)

(32% )

El m étodo del enlace-valencia ha sido de gran u tilida d para sintentizar deriva dos de azepina, (por ejemplo [1 2 ]) y oxepina, (por ejemplo [13] j.

1

1 equív. (! ) INCO. éter

N á Ó C H j,

(2) C H j O H . J

éter,

;;n—C00 CH 3

%

0

°C

............. .....

'N H C 0 0 CH3

N-^-COOCHj

NaO C H j

h'HF

reflujo

(Ref. 23)

343

Is o m e riz a c io n e s d e e n la c e - v a le n c ia

Br^ K0C(CH3>3 'é t e r , 0 ” C

,C H ,

;o

O

CH , C H ,

[Ref. 24)

[13]

Se ha encontrado que la generación de carbetoxinitreno ya sea por fotodescom posición,^^ por termólisis^® de azidoform ato de etilo, o bien, p o relim in a ció n a de ácido p-nitrobencensulfónico de su éster de N -liid roxi-u retan ocon trie tila m ina, (ambos métodos producen nitreno [ 1 4 ] ) ^ ’^ en presencia de benceno, va a través de un interm ediario como [1 1 ], para p ro d u cir una N-carbetoxiazepina.

:N—COOC2H5 [14]

N^COOCiHs

:N--^COOC j H5 [II]

A co n tin u ació n de delinearán algunas aplicaciones adicionáles del concepto de isom erizació ii enlace-valencia en si'ntesis heterocíclicas.

CON,

'0 -.

{Ref. 28)

(64%)

H HO.

NH i CH j

CINH j

HO

CH,

.N

H

-N

CH ,

H

CH3

CH3 (55%)

175/209

{Ref. 29)

Otros principios de síntesis de.heterociclos

344

+

:N — COOC2H5

C00 C2H5

C00 C2H5

y s ■ ¿ ¿ y

(Ref. 30) COOCH3

y

,N (C H 3) j

¿

+ 111 c 1 COOCH,

N(CH3) i

^COOCHj /

N (C H 3h

O-

.COOCHj

^COOCHj

I-

—

''C O O C H 3 _

(51%)

{Ref. 31)

Condensaciones de enaminas La investigación de las propiedades químicas de las enaminas ó aminas

a,

|3-

insaturadas, ha co n trib u id o significativam ente al progreso de la quím ica orgánica en los pasados años?^'^^ Las reacciones de las enaminas son diversas y numerosas, y varios de estos fenómenos quím icos han encontrado aplicaciones en la síntesis de compuestos heterocíclicos.

/^ N {C H 3 )a SOi® [CH3S02CI:(C j Hs)3N] N(CH3)i

c

/ '- ^ N ( C H 3 h SO2

CHi

En este contexto, el tip o de reacción más general tal vez sea la cicloadición de enaminas con sustituyentes reactivos para dar, heterocicios de cuatro, cinco y

Condensaciones de enaminas

345

seis miembros. Los anillos de 4 miem bros se obtienen por interacción de la enamina con una entidad diatóm ica construida de tai manera que se form en zw itteriones

80X

CH— Q H s

—N ^

^NSO^QHs

CíHs

CH

I

(Ref. 35)

CíHí -SO2 H'

N(CH3h

H

(Ref.

(45%)

5?)

estables, (que son interm ediarios probables), los cuales posteriorm ente se ciclizan para p ro d u cir el a n illo mencionado. Los heterociclos de 5 miembros se obtienen por interacción de las enaminas con 1,3-dipolosdel tip o citado anteriorm ente en es te cap ítu lo. La facilidad conque se puede elim in ar el nitrógeno de la enamina de los

CftHs :N :®

CtHt

,

reflujo 6 días

CHj N®

CíHs

I

CMr

■N

iO% HjSOj \ N

//

,N \ 'N

N (7 0 % )

176/209

(99%)

(Ref. 37)

346


a

CH1CI2

+ QH5C=N.~-NH—QHs

18 hours, 25°C

({exceso})

QH5

Q6^5 H 10% HC( C2 H 5 O H reflujo. 1 hora

aductos prim arios, en los últim os ejemplos por tratam ie nto ácido, hace que esta secuencia sintética tenga mayores aplicaciones.

CSs

I

C H C I3

N I O

QH

CéHs, 15% H C I

{Ref. 39) La condensación de enarninas con gran variedad de compuestos que contienen grupos carbónilo conduce a la form ación de heterociclos de 6 miembros. Por ejem plo, la interacción de enaminas con diceteno |1 5 ] produce cromonas; con exceso de ceteno se obtienen a-pironas. Cuando las enaminas se mezclan con salicildehfdos en un disolvente inerte como benceno o hexano, se obtienen 0,N -cetales cíclicos como [1 6 ], en proporción casi cuantitativa; estas sustancias experimentan oxidación con pérdida de nitrógeno de la enamina para producir tetrahidroxantonas. Esta secuencia de reacción constituye un m étodo sintético de tip o general


347

5 5 -6 0 ”C

O

[15]

H V

CH2

H

(64%)

(Ref. 40)

para obtener heterociclos que contengan oxígeno.'*^ En los siguientes ejemplos se ¡lustran otras reacciones de las enaminas, en las cuales se form an anillos de seis miembros.

CH3

9 ^ (C H 3 )i

®*N(CH3h C H a tl!

^

CH —c=o I

I e Q H sCH

25°C, 4 horas

2

CjHs—CH

CH2

O CH,_

CH QH, CH,

(34 %)

177/209

{Ref 41)

Otros principios de síntesis de heterociolos

348

-- j 25°C

un

w

OCH3

(Ref, 42)

(42%)

21

25°C. horas

CH,

(86%)

(Ref. 43]

+

N

C H C ij

(Ref. 44) C ,H 6‘"’5

C O

(49-55%)


349

La característica común de todas las reacciones de enaminas que se presentan, reside en el hecho de que el átom o de carbono /3 del sistema enam ínico es muy nu cle o fílico , y la fuerza m otriz para alquilación del carbono en dicha posición pre dom ina con respecto a otras reacciones posibles. Esta activación característica de

^ N = - c —c :

las enaminas ha sido empleada para abrir anillos tensionados com o las N-carbalcoxi-aziridinas com o se muestra a continuación.

reflujo 4 horas

COOCjHs

(65% )

{Ref. 45)

Se han diseñado diversas síntesis de heterociclos en dos pasos empleando ena minas com o materia prima. Por ejem plo, la reacción de una enamina secundaria como [17 ] con isotiocianato de benzoílo, conduce a la form ación de un derivado de benzoiltiocarbam ilo que puede ciclizarse con facilidad al someterlo a reflujo en solución de tetrahidrofurano. Los productos de condensación de enaminas con isotiocianatos com o [18 ] y [1 9 ], pueden tratarse con hidrazinas o amidinas para p roducir aminopirazoles y am inopirim idinas respectivamente. Cuando las enaminas primarias reaccionan con aldeh idos o cetonas acetilénieos, se suelen form ar anillos piridínicos. La acilación intram olecular de enaminas ha sido de gran utilida d para preparar compuestos policíclicos con nitrógeno. A continuación se da un ejemplo. Nueva mente el fuerte carácter nu cle o fílico del átom o de carbono (3 del sistema de la enamina, aporta la fuerza m o triz necesaria para que se efectúe la reacción.

178/209


350

Sh

§

9J oc

Sic O

Q> ce

I

u

z

I

X -V

I

um

o

I

I

o

o ■= f 0-1

A

9Z Z £ I

0=0

5 I

-u

Ejercicios

351

CH

/

.COOCiHj C2 H5 OH ,

/ - I I I -------- —

( c V|

+

o HiN

\ CH3

.

h

C O O C ,H s ‘

- H 2O , "N ^ C H a

A c h ,

\

NH 2

(90%)

ifíef. 47)

0 CH +

1

C

(Ref. 48)

---- >

CH,

CH,

/

^COOC^H;

0C2H5

tolueno 'N H

+

H O CHiCHjO H

CF3C00H

¡7 0 -I8 0 X 15 hours

reflujo, 16 horas

(Ref. 49) Ejercicios 1. Prediga el producto principal de las siguientes reacciones:

(a)

C H j^

\

(Ref. 50)

CH 2 = C H — COOC 2 H 5

O®

(b)

17^/209

( C ,H 5 ) 2 C = C = 0 +

CH;

S02N=S~>0

25"C

— ^

[Ref. 51)


352

NHi

HjN

120-130»C

(c )

H

H

(Ref. 52]

+ CsHsCHÔ (2 e q u iv .)

474”C

(d )

C H 2= C H — C H = C H 2

+

Q H 4F3N

C F jC N

(Ref. 53)

(e)

C9H9NO 2

->

H C hsC — C O O C H 3 +

'N H j

(Ref. 54)

C C I4

(Ref. 55)

0 0 " C . 2 horas

C^H N \

I IO°C

N

(g )

+

//

C 6H 5 N = C = S

clorobenceno

—

C 18H 18N 2S

--------

(Ref. 56) (1) Br 2 , C C I 4

(h)

^

(2) K O C (C H j) 3 , éter

éter,

(i)

(Ref 57)

0

” C,

2

horas

+ Q H j N ^ O -------------------------^ ‘

^

(2) Zn, C H 3 C O O H

C 11H 13NO “

'■*

(R e f 58)

r éteri

( i)

+

C H 3O O C — C = C — C O O C H 3

->■

2 5 ° C , 2 4 horas

(Ref. 59)

(k)

+ Q H 5 N=--=S=^-0

{Ref. 60)

Ejercicios

353

O.

H j + CH 2= C H C 0 CH 3

(!)

C,oH,|N

® P < i-c, m e s itile n o , re flu jo '

CH,

(Ref. 61) ,B r

+

(n)

(n )

(Ref. 62)

éter-CgHs

H gO , C 2H 5PH ^

C H 3N C H 2 ( C H 2) 3C H = C H 2

Í

(o )

K 0 C (C H 3 ), .

Q H 5N 3

(Ref.63)

2 5 ° C , 5 h o ra s

h

( C 2 H 5) 2 N C H = C H C H 2 C H 3 (2

+

C lC H = C H C Q H s

C 17H23NO

equivalents)

(Ref. 64) (p)

Q H sC =N Ô

+

(q)

C H 2= C H (C H 2)3C H

(Ref. 65)

Q H 5C N

+

C H 3N H O H

MgS04 é te r. r e flu jo , 8 horas

{Ref 63)

2. Sugiera un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transfor maciones.

(a)

CH 3 OOC

HOCH2CH2OH '"CH3

reflujo 8 horas

CH 3

(Ref 66)

(t>) + CH2N2 CsHs

1209

QHs

3 54

Otros principios de síntesis de .heterociclos

Referencias y notas 1) R, Huisgen, R. Grashey, y J. Sauer, en S. Patai (ed.), Interscience, Nueva Y o rk, 1964, cap ítu lo 11.

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181/209

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Chem. Ind. (Londres),

1964, 839.

182/209

11 Algunos heterociclos de interés biológico

Gran número de los sistemas heterocíclicos estudiados en capi'tulos anterio res tienen interés especial debido a que algunos de sus derivados se producen en la naturaleza por diversas plantas y animales. Con frecuencia los heterociclos naturales tienen estructuras complejas. En este cap ítu lo se describen algunas sus tancias de este tipo . El propósito es despertar en el lector conciencia de la existen cia de compuestos que son de im portancia biológica o fisiológica, poniendo de relieve a valiosa capacidad de síntesis de los seres vivos. A n tib ió tic o s j3-Lactámicos El térm ino a n tib ió tico se aplica a sustancias que por lo general son producidas per microorganismos, y que antagonizan el crecim iento de otros m icrobios. Las penicilinas y las cefalosporinas constituyen ejemplos de dos antibióticos podero sos; ambos contienen la unidad reactiva í3-lactam. Existe gran diversidad de peni cilinas, todas ellas con la estructura básica [1 ] y diversos grupos sustituyentes R. Las distintas penicilinas se han producido por diversas variedades del moho PenicHUn} Un reciente descubrim iento de gran im portancia es que el ácido 6aniinopenicilánico [21, o sea, la m oléculade penicilina sin la cadena lateral acílica, se puede aislar de cultivos de

i

Penicillium Chrysogenum

en ciertas condiciones.^

La disponibilidad de [2] ha p e rm itido sintetizar análogos de la penicilina que no

183/209

3,,


358

II

RCNHs,___ / S O

CH,

CH 3 -C H ,

-C H 3

rT

XO O H

^COOH

[I]

[2 ]

podrían obtenerse sino en condiciones m uy difíciles, efectuando tan sólo una acilacióh cuidadosa de la fun ción amínica. La primera síntesis to ta l de una peni cilina, la penicilina V [ 6] , se logró en 1957.^ La condensación de D-penicilamina [4 ] con el aldehido [3 ] produjo una tiazolidina en la cual el grupo fta lo ílo se ha elim inado por hidrazinólisis. La acilación con cloruro de fenoxiacetilo y ruptura del ester fe r-b u tílico con cloruro de hidrógeno anhidro, perm itió obtener el ácido peniciloico [ 5 ] . La ciclización de [5 ] en condiciones m uy suaves, empleando d i ciclo hexilcarbodim ida (que al hidratarse en el curso de la reacción produce N,Ndiciclohexiiurea), p e rm itió obtener la penicilina deseada [ 6] . Las cefaiosporinas, sustancias que se han aislado como productos del meta bolism o de diversos mohos de cefalosporium, suelen tener un espectro antibacte riano m uy d istin to al de las penicilinas. La síntesis to ta l del prim er m iem bro de este grupo, la cefalasporina C [ 7 ] , se efectuó en 1966.'^ Esta delicada síntesis se efectúa mediante pasos cuidadosos, com o son la construcción de la parte |3- lactámica, la u tilización sin precedente de grupos de bloqueo importantes, y la intere sante transposición de una diazolidina a un anillo heterocíclico de 6 miembros. Porfirinas El compuesto que se form a al unir 4 anillos de p irro l en sus posiciones 2 y 5 con 4 puentes de m etino recibe el nombre de porfina [ 8] . Las porfinas sustituidas se conocen com o porfirinas. Aunque la porfina no se encuentre como tal en la naturaleza, muchas p o rfi rinas sí están ampliam ente distribuidas, y algunas de ellas, como la hemina, la clo ro fila y la vitam ina 8,2 desempeñan funciones fundamentales en los procesos vitales. Las porfirinas pueden estar libres o form ando complejos con cationes me tálicos .............^ Como existen muchos patrones de sustitución posible de [ 8 ] , las distintas, porfirinas se nombran indicando la naturaleza de los sustituyentes.®''’ Por ejem plo, las etioporfirinas son derivados de [ 8] que tienen 4 grupos m etilo y 4 grupos e tilo . Se conocen 4 etioporfirinas isómeras, y se denominan I, II, 111 y IV . En la tabla 11.1 se dan otros ejemplos de esta nomenclatura. La hemoglobina es un constituyente de los glóbulos rojos de la sangre y sirve com o transportador de oxígeno de los pulmones a los tejidos del cuerpo. El tra tam iento ácido de la hemoglobina perm ite hidrolizarla de la pro teína (globina), separándose el grupo prostético denom inado hemo, y la sal férrica compleja ó hemina [ 9 ] . La estructura de la hemina, una pro to po rfirina , fue establecida con claridad al ser sintetizada en 1929.^

359

Porfirinas

I H

o

(<0

\

x /

I

j

o

X

u —u -

.-i I u

o=

u I

u

/

X

u X

u

V

u

X o X ^

u —u — o

A X =0

„

X

z

O

3

m

¿

u — u —o

4

I u

o X

u"

“

360


Hl í

O

z

o u u z

K

y ^

« o I u

/% X z o u

X

Porfirinas

361

[8 ]

Tabla

1 1 -1 N o m e n c la t u r a de las p o r fIr in a F

N om bre

Patrón de sustitu ción

E t io p o r f ir in a s

C u a tr o g r u p o s n n e tilo y c u a t r o g r u p o s e t ilo

P r o t o p o r fir in a s

C u a tr o g r u p o s m e t i lo , d o s g r u p o s v in ilo y d o s g r u p o s d e á c id o p r o p ió n ic o

C o p r o p o r fir in a s

C u a tr o g r u p o s m e t i lo y c u a t r o g r u p o s d e á c id o p r o p ió n ic o

M e s o p o r fir in a s

C u a tr o g r u p o s m e t i lo , d o s g r u p o s e t il o y d o s g r u p o s d e á c id o p r o p ió n ic o

H e m a t o p o r f ¡riñ a s

C u a tr o g r u p o s m e t i lo , d o s g r u p o s t t - h id r o x ie t il o y d o s g r u p o s d e á c id o p r o p ió n ic o

U r o p o r fir in a s

C u a tr o g r u p o s d e á c id o p r o p ió n ic o y c u a t r o g r u p o s d e á c id o a c é tic o

La clo rofila , agente responsable del color verde de las plantas, es una p o rfirina en la cual los 4 nitrógenos del p irro l form an un com plejo con el magnesio. El papel fundam ental de la clo rofila en la naturaleza es funcionar como una sustan cia, que durante la fotosíntesis, produce la transform ación de la energía luminosa en energía química.® Aunque no se ha aclarado en form a to ta l el mecanismo de la conversión fotosintética del d ió x id o de carbono y agua a carbohidratos y o x í geno, se sabe que la primera reacción es una foto e xcita ció n de la c lo ro fila , seguida de la utilización de esta energía para oxidar agua y reducir al bióxid o de carbono. Se conocen dos clorofilas que difiere n ligeramente en su estructura, y se denom i nan a [1 2 ] y ¿t[13] ; se cree que la que efectúa la fotosíntesis es la primera, [ 1 2 ], y se sintetizó en form a total en 1960.® La vitam ina 6 , 2 , conocida tam bién com o cianocobalamina o com o factor contra anemia perniciosa, está form ada por un anillo de p o rfirin a parcialmente

18S/209


362

CHj

CH

HBr CH3

CH 3

CjHsOH

CH,

-CH 3 B r

CH.

10

[ ]

CH 3

/ C H 2 CH 2 COOH

C2H5OOC

^CHj

^ C H jC H iC O O H

HjO •C H iB r

C jH s O O C -J ^ ^

reflujo

M

H00CCH2CH2

I

/

C 2 H 5 0 0 C '- ^ ^ N

H

CH2CH2C00H

\

1 1 1 ^ m Brj,

/

N ___ £

H

H00CCH2CH2

CH jCO O H

%

/

>— N

N=

Br®

X O O C 2 H5

¡91

Productos naturales relacionados con él Indol

363

[121, R=CH3 [1 3 ], R = C H O

reducido que carece de un puente de m etino [1 4 ], Los átonnosde nitrógeno f o r man un com plejo con el cobalto, el cual a su vez se enlaza covalentemente a un grupo ciano. La estructura de la vitam ina B 12 se dilu cid ó mediante degradación exhaustiva y estudios cristalográficos. CH 2CH2CONH 2

i

CH3

CH3 I^ C H iC O N H i iiCHiCHiCONHi

HN— GCHjCHi"'" V u II

; I,,

C H 3 /C H 3

i CH2CH2CO NH 2

CHi CHCH3

// HO N

CH2

A„

[14]

Productos naturales relacionados con el indol Se conocen muchos productos naturales que contienen un anillo de indol com o parte im portante de su estructura. Por ejem plo, el L -trip tó fa n o [1 5 ],q u e se

186/209

,

364

Algunos heterociclos de interés bjológico

encuentra en m uchasLrotefnas, es un anninoácido esencial. Debido a que [1 5 ] no es sintetizado por lo^m am íferos, se debe proporcionar en la dieta. X H 2 CHCOOH

NHj H [151

Un producto de transform ación metabólica del trip tó fa n o d e gran im p ortan cia, es la serotonina [1 6 ] la cual desempeña un papel im portante en los procesos mentales humanos. Cuando se alteran los niveles de concentración de la serotoni na en el cerebro, ya sea quím ica o físicam ente, se observa perturbación mental grave en el paciente. HO^

[1 6 ]

La m ayor parte de los derivados del indol son de origen vegetal, y form an parte del variado grupo de productos derivados de las plantas que contienen n i trógeno, los cuales reciben el nombre de alcaloides. Los diversos alcaloides del indol se suelen clasificar en 5 subgrupos que son: a) alcaloides simples ¿?) alcaloi des Harmala,

c)

alcaloides Ergot,

d)

alcaloides Yohim be

ye)

alcaloidesStrychnos.

Los alcaloides simples se encuentran relacionados con el trip tó fa n o desde el punto de vista estructural. Algunos ejemplos son la serotonina [1 6 ], que se en cuentra ampliam ente distribuida en la naturaleza, la bufotenina [1 7 ], que existe en hongos y semillas de arbustos tropicales, y la gramina [ 1 8 ], que se produce en los retoños de cebada.

,CH j N(CH3)3

X H jC H jN íC H a)!

H [1 7 ]

[18]

LOS derivados del indol q ue tienen un anillo |3-carboíínico reciben el nombre de alcaloides Harmala; algunos ejemplos son el harmano [1 9 ] y la harmina [2 0 ].

Se cree que estas moléculas se sintetizan en la planta por condensación de trip tó fa n o descarboxilado o su equivalente hidro xila do con acetaIdehido y la oxidación subsecuente.

Productos naturales relacionados con e lin d o l

365

CH

CH, [1 9 ]

Los 6 alcaloides Ergot son productos de un hongo que crece como parásito en los cereales, especialmente en el centeno, y son amidas del a'cido lisérgico [2 1 ]. El derivado más conocido de [2 1 ] es la dietila m id a (que no se encuentra en la naturaleza como tal) y recibe el nom bre de LSD, el cual provoca alucinaciones en el hom bre quizá porque altera los niveles de serotonina del cerebro. La síntesis to ta l del ácido lisérgico se logró en 1956 y se describe más ade lante.*® , El sistema del anillo /3-carbolínico parcialm ente reducido es una característi ca estructural de los alcaloides Y ohim be, el más im portante de los cuales es la

187/209


366

HOOC,

HOOC Ñ — CH3

N — CH3 (1) C H 3 O H ,

H2SO4

tratado con calor

Ra-Ni

(2) H C I

:OCH,

reserpina [2 2 ]. Este alcaloide tiene considerable im portancia clínica en el trata m iento de la hipertensión, (presión arterial elevada) y desórdenes nerviosos y mentales. El efecto tranquilizante de la reserpina parece deberse a la reducción de niveles de serotonina en el cerebro. La síntesis to ta l de esta compleja molécula se ha efectuado com o se ve en el siguiente resumen.” Los alcaloides Strychnos, entre los cuales los más conocidos son la estricnina, [23a] y la brucina [ 2 3 b ] , tienen una estructura muy compleja. Durante más de un siglo se estudió su estructura, hasta llegar a la estructura fin a l. El punto culm inante de estas investigaciones fue la síntesis to ta l de la m o lécula de estricnina.*^

CH3OOC

CHO

CíH, NH2 H OCH3

H CH3OOC

CH3OH

\

(I) POCI3 3

H

I

C H 3 0 0 C " '^ V '^ 0 A c ÜCH3

367

Com puestos derivados de la piridina: Las coenzim as piridi'nicas

ácido piválico

piridina

ÓCH 3

OCH3

H

OCH3

122]

[23a], R = H [23b], R = 0CH3

Compuestos derivados de la piridina:

las coenzimas piridínicas

Se sabe que la nicotina, el principal alcaloide de las hojas de tabaco, tiene la estructura [2 4 ]. Los estudios de biosíntesis de la nicotina en la planta de tabaco han indicado que el anillo de la piridina se form a a partir de ácido nicotínico [2 5 ],* ^ el cual, puede derivarse del trip tó fa n o , y que el anillo de pirrolidin a se deriva de la ornitina.*'*

188/209


368

^^C O O H

-N CH 3

'N '

[24]

[25]

El ácido n ico tín ico ó niacina [2 5 ] y su amida (niacinam ida), tienen im portancia biológica como agentes curativos específicos de la pelagra humana y por su pre sencia en los nucleótidos de piridina (como se ve a continuación). Aunque la n i cotina fue sintetizada por primera vez por Pictet en 1895/® la estructura de [2 4 ] no se con firm ó del tod o, hasta que se efectuó la síntesis de Spath (en condiciones menos vigorosas se evitaron las transposiciones) en 1935.*'’

NaOCjHs

HCI

N

1

I

CH3

o HÑ

CH3

-O H ,

C2H5OH

_ (l) Hl

[241

(2) base NH

! CH3

CH3

La pirido xin a [2 6 ], la piridoxam ina [2 7 ] y el piridoxal [2 8 ], son los 3 miem bros del grupo de la vitam ina Bg que se encuentran en la naturaleza en form a combinada. Mientras que [2 6 ] y [2 7 ] se hallan principalm ente como los3-fosfatos correspondientes, la estructura de la form a combinada de [2 8 ] no se ha estableci do con certeza. Los 3 tienen actividad biológica equivalente para mamíferos y pájaros, pero no para microorganismos. CH2OH CH 2OH

HO

HO.

CH2NH 2 ^CHíOH

CHO

^CHÔH

HO,

C H 3 -^ N [26]

[27]

[28]

El papel más im portante de estos sustratos en ios sistemas biológicos, se rela ciona con las reacciones de transaminación y de descarboxilación. Así, lo sa -a m i noácidos reaccionan con fosfato de pirido xal (como grupo prostético de enzimas tales com o transaminasas y descarboxilasas de aminoácidos) para producir ct-cetoácidos y fosfato de piridoxam ina o d ió xid o de carbono y una amina prim aria,

Com puestos derivados de la piridina; Las coenzim as piridín icas

369

respectivamente. A continuación, el fosfato de piridoxam ina suele reaccionar con un a-cetoácido distin to para pro du cir un am inoácido nuevo. Se han diseñado diversas síntesis de p irido xin a. A continuación se describen tres métodos de síntesis que son ilustrativos de algunos principios de las síntesis de lieterociclos, de las cuales se habló en capítulos anteriores. En los cuadros 11-1, 11-2 V 11 -3 se muestran tres métodos de síntesis.

Cuadro 11-1

S ín te s is d e p ir id o x in a s d e H a r r is - F o ik e r s

CH 2OC2H5

17

CH2OC2H5 C H 2C N

0=0

/ CHj

+

CN piperidina

c= o

/ H2N

c==o

HNO ---> 3

(C H jC O j O

'N '

CH.

H

H3

CH2OC2H5

CHjOCjHs CN

O 2N .

PCI5

^CN (1) H j, Pt (2) H 2 , Pt, Pd

N / ''c i CH2OC2H5

CH2OC2H5 H 0 x .< !^ ^ ^ C H 2 0 H (1) H C I

(2) HNO2 CH2Br H2O

[26]

AgCI

Cuadro 11-2

S ín te s is de p ir id o x in a s de W ib a u t

C0 0 C2H5

C O O C 2H 5

CH2CN 1

CN (C iH s h N H

( ')

(C H jC O h O

(2) PCI 5 , PO C I 3

c=o

/

CH3

C0 0 C2H5

02N

XN

C H 3 ^ N = ^ C 1

189/209

COOCaHs ( I ) Fe. H C I

C2H5OH U) H2, Pd-BaSO,

/C N

370


COOH

COOH:

H 2 N \^ í ^ ^ \/ C O O H

Cuadro 11-3

HNO2

H O ^ ^ - íí ^ / C O O H [26 ]

S ín te s is de p ir id o x in a s de K u h n

COOH

CN

CH30x ,_ ^ í= J \.C 0 0 H

CH30- . J \

-CN

H2

CH j- ^ N ^ CH2OH

CH2NH2 CH30- _ A ^ C H j N H

2

HNO2

CH 30. _ í í ^ \ ^ C H

20H [26 ]

C H a -^ N ^

Las enzimas, es decir, proteínas que actúan como catalizadores de reacciones químicas en sistemas vivos, reaccionan con sus sustratos en muchos casos única mente cuando se presenta un segundo componente que recibe el nombre de coen zima. Por lo general, las coenzimas son moléculas orgánicas relativamente sencillas que form an complejos reversibles con las enzimas, y de hecho suelen funcionar con más de una enzima para catalizar reacciones de sustratos m uy distintos. Una de las co en zimas más im portantes es el dinucleótido de adenin-nicotinam ida (N AD ) [2 9 ]. Junto con diversas enzimas, el N AD participa con gran facilidad en reacciones de transferencia de electrones; la porción de nicotinam ida del NAD se reduce a 1, 4-dihidropiridina (N A D H ), y el sustrato experimenta oxidación. En la form a reducida, la coenzima dona electrones enzimáticamente a los receptores de electrones. Para ilustrar la actividad del N AD , se considerará la oxidación del etanol. Junto con la enzima deshidrogenasa alcohólica (A D H ), el etanol se convierte en acetaldeh ido, formándose simultáneamente la coenzima reducida N A D H . La trans ferencia del hidruro es m uy estereoespecífica; así, con CH3CHDOH sólo se transfie re el átom o D ó H directamente al N AD , dependiendo del enantióm ero de etanol marcado que se emplee.^® Por consiguiente se excluye la participación de átomos de hidrógeno del medio. El N AD se encuentra en todas las células vivas, y su papel es el de transpor tador universal de electrones. La molécula de NAD contiene nicotinam ida como uno de sus componentes estructurales, por lo cual se deduce que es necesario que esta vitam ina B esté presente en la dieta del hombre y de los animales superiores. Como ya se d ijo , su ausencia provoca una enfermedad por deficiencia dietética

Com puestos derivados de la piridina: Las coenzim as piridi'nicas

371

NHn

(adenína)

(D-ríbosa)

(nícotinamida)

(D-ribosa)

[29], R = H

O

II

[30], R = — P— O ®

¿O

> < \

c ONH2

ADH

+ C H 3C H O + H®

I®

I

R

R

NAD

NADH

que recibe el nombre de pelagra. Por consiguiente, se concluye que la pelagra es provocó da por la deficiencia de ciertas reacciones enzimáticas con transferencia

de electrones al y del N AD , ocasionada por la ausencia de suficiente nicotinam ida en l
190/209

Algunos heterociolos de interés biológico

372

T iam ina y productos naturales relacionados con la pirim idina y la purina

La tiam ina o vitamina B i, [3 1 ] es un componente esencial de la dieta humana; en ausencia de la misma se desarrolla la enfermedad denominada beri-beri. A fo r tunadamente el huevo y la levadura de cerveza contienen tiam ina en grandes cantidades, al igual que las plantas. En form a de piro fosfato, [3 2 ] (conocido tam bién com o cocarboxilasa) la sustancia participa en diversas reacciones biológicas, entre las cuales puede citarse la conversión enzimática de piruvato a acetil coenzima A y a acetoi'na; la descarboxilación enzimática de a-cetoglutarato y otroscetoácidos, y las transformaciones catalizadas por la carboxilasa y transcetolasa de la levadura de cerveza. El im portante papel qu ím ico que desempeña la tiam ina y su pirofosfato, parece depender de la facilidad con que el protón del carbono 2 del anillo de tiazo lio puede experim entar ionización para producir el i'lido heterocíclico derivado, que parece ser la especie reactiva. (En la pagina209 hay una discusión más amplia acerca de i'lidos este tipo ). CI®

CH

NH2

5

•HCI [3 1 ], R = H

OH

OH

I

I

O

O

[32], R = _ P _ 0 — P—OH

Se han descrito diversas síntesis de tiam ina; a continuación se dan algunos ejemplos de las mismas. O ^N H C H jC t"

-f

C^HsOOC-^ /C H C H 2 0 C,H s ------- ^

pocb

I CH3A , .

NH2

CI

|^;JÍ=^\/CH20C2H5

. íí k ^ C H iO C iH s NHj

HBr

CjHsO H CH

3

''N "

-f

después AgCI

CH2 CH2 OH

[31]

Tiamina y productos naturales relacionados c6 n la pirimidina y la purina

373

Existen 3 derivados de la p irim id in a de considerable im portancia biológica debido a su relación con los ácidos nucleicos (ver a continuación): NHj

'■N

H

A

CH,

N

NH

NH

O

'■N'H

H

[3 3 ]

[3 5 ]

[3 4 ]

Son la citosina [3 3 ], la tim in a [3 4 ] y el uracilo [3 5 ]. El sistema del anillo de la purina [3 6 ], resultado de la fusión de la p irim id in a y el imidazol es im portante, ya que algunos de los derivados, especialmente la adenina [3 7 ] y la guanina [38 ] form an parte del RN A y del DN A. La base libre [3 6 ] es potencialm ente en el ani llo de 5 miembros y puede originar derivados de ambas formas tautómeras. O tros productos naturales derivados de las purinas son los alcaloides que se encuentran en diversas plantas. Com o ilustración, la hipoxantina [3 9 ] y la xantina 0

NH2

1

1 \

^ N "^ H

[3 6 ]

N '- ^ N ^ ^ N H , H [3 7 ]

[3 8 ]

[4 0 ] se encuentran en el té, mientras que la cafeína [4 1 ] y la te o filin a [4 2 ] son constituyentes de las hojas de té, y la teobrom ina [4 3 ] está presente en los granos de cacao.

NH N'

NH

^N ^

N' H

H

CH.

CH.

O .C H j

'- N ^ O i

CHj

[41]

191/209

H [4 0 ]

[39]

H

.C H ,

N

N' I

CH 3 [42]

NH

"N'CH 3 [43]


374

Cuando cualquiera de los 2 residuos de los azúcares D-ribosa ó D-2-desoxirribosa se une al nitrógeno 3 de las pirim idinas [3 3 ] - [3 5 ], o al nitrógeno 9 de las purinas [3 7 ] y [ 3 8 ], se produce la form ación de glicósidos llamados nucleósidos. Aunque los nucleósidos existen como tales en las células vivas, también se pueden obtener por hidrólisis de nucleótidos (los ésteres del ácido fo rsfó rico de nucleósidos) y ácidos nucleicos. Por ejem plo, la hidrólisis del ácido ribonucleico (R N A ) produce citid ina [ 4 4 ], uridina [4 5 ] adenosina [4 6 ] y guanosina [4 7 ]. Si se examinan sus estructuras se puede observar que estas sustancias son 0-D-ribo-

HOCHj

o H

OH

HÓ

[45]

[44]

O

NH,

NH N ^N H , HO C H j

HOCH2 xO

o

HO

H OH

H

H

HO

OH [47]

[461

furanósidos de la citocina, uracilo, adenina y guanina respectivamente. La h id ró lisis del ácido desoxirribonucleico (D N A ) produce principalm ente desoxicitidina [ 4 8 ], tim id in a [4 9 ] y los nucleósidos de purina correspondientes, desoxiadenosina y desoxiguanosina, todos los cuales son |3-D-(2' desoxi)-ribofuranósidos.

O

NHj

N

"N^

HOCH2 H^

N '^ O HOCH2

H

OH

HO

[48]

[49]

T iam ina y prodUcítos naturales relacionados con la p irim id in a y la purina

375

Los ésteres fosfóricos de los nucleósidos, reciben el nombre de nucleótidos. Muchas coenzimas son nucleótidos, y estos compuestos se encuentran eri todas las células vivas; es relevante el papel fundam ental que desempeñan en muchas reacciones biológicas. Al respecto, el trifo s fa to de adenosina (ATP) [5 2 ] fu n cio na como un agente de transferencia clave entre los donadores de fosfato y ios aceptores de fosfato. Es interesante que el ATP, en el medio celular (pH 7.0) se O (AMP)

[50], R = P _ 0 ®

Ó® O ROCH2

[51], R = — P— O— P— O'

[52],

O®

O®

O

o

II

II

O©

o®

(ADP)

■

R = — P— O— P—C -P— O® (ATP)

O®

encuentre totalm ente ionizado y tenga 4 cargas negativas en la parte del fosfato, característica im portante en la actividad de la molécula de ATP. La fun ción del sistema ATP-ADP es actuar com o interm ediario de unión entre los compuestos fosfatados con potencial de transferencia elevado del grupo fosfato y compues tos que carecen de esta capacidad, haciendo posible la transferencia de grupos fosfato de uno a otro. Los ácidos nucleicos son moléculas que están formadas por cadenas de u n i dades de m ononucleóíidos adaptadas para almacenar y transcribir inform ación biológica. Se han descubierto dos tipos principales del ácidos nucleicos, el ácido desoxirribonucleico (D N A) y el ácido ribonucleico (R N A). El D N A está presente en el núcleo celular y es la molécula que contiene más inform ación dentro de la célula. Así, aporta la inform ación necesaria para reproducir con exactitud cada tip o de célula, incluyendo la síntesis de enzimas necesarias y moléculas adiciona les de D N A que se requieren. Com o el D N A de cada organismo es distin to al de cualquier o tro , parece imposible conocer con exactitud la estructura exacta de la molécula de DN A; no obstante, en térm inos generales se sabe que dichas molécu las de D N A suelen encontrarse en form a de dos cadenas helicoidales que se en-* roscan una en to rn o a la otra, guardando una distancia de aproximadamenie ?ü amstrongs entre sí. Los pesos moleculares suelen ser del orden de 100 m illono a 4 m il millones. Los eslabones de las cadenas largas son cuatro m ononucleot Uo distintos que se repiten, y constituyen los elementos del sistema de codificación, form ando la cadena del DNA. La estructura secuencial de segmentos de DNA se muestra en el cuadro 1 1 .4 . La cadena es un iform e en toda la longitud de la m o lécula, y cada unidad de 2-desoxirribosa se une a una de las cuatro bases, adenlna, guanina, citosina y tim ina. Las moléculas de D N A suelen contener un m ínim o

192/209

376

Algunos heterociclos de interé? biológico

Cuadro 11-4 La estructura de los p olinu cleótidos del D N A y R N A .

etc.

etc.

t

í

0

1

CH, .O.

N-base I

H

H

0

®o~p=o

OH

®o—p=o

1 O

1 0 1

CHn

N-base 2

C H yo^

«Y

H

h V 0

YO Hh

©O— p = .o 1 0 1

30—P==0 0

1

1

N-base 2

I

N-base 3

O ^ O v ^ N -b a s e 3

-- 4

H O

?

e Q—r = o I!

©o—p=o f

o

0 1 CHi

N-bas,e 4

H

H

H OH

©O—p=o

©O—p = o J,

OH

Cadena de DNA

i

CadBna
etc.

de 3 millones de unidades de m ononucleótidos. El mensaje genético que,transpor tan las moléculas de D N A, se imparte mediante la secuencia específica de los 4 mononucleótidos fundamentales (que se abrevian A, T, G y C), a lo largo de toda i.i cadena de D N A; por ejemplo, A-T-G-T-C-A-A-G-C-T-; es evidente que puede existir gran diversidad de secuencias. En el núcleo celular, el DN A suele encontrarse com o una estructura helicoidal doble, de la que ambas ramas se enroscan entre sí, de manera que las moléculas están unidas por puentes de hidrógeno entre pares de bases que se unen exclusivamente una con otra. D icho ordenamiento ocasiona que se form e una estructura rígida y exclusiva, semejante a una caña.^^'^"*

T iam ina y productos naturales relacionados con la p irim id in a y la purina

377

Los ácidos ribonucleicos (R N A ) son moléculas de polím eros semejantes en estructura molecular al D N A (ver cuadro 11,4) con excepción de la ribofuranosa, que es el com ponente carbohidratado, y el uracilo, que sustituye a la tim ina. La secuencia de bases a lo largo de la cadena de RN A aún no se conoce para ningún R N A de tip o natural; además, en contraste con el D N A, el RNA está form ado por una sola cadena de p o lin ucleó tidos que parece ser irregular en la secuencia de sus bases púricas y pirim i'dicas. En la actualidad los ácidos rib o n u cleicos se clasifican en 3 grupos, dependiendo de las funciones que efectúen. El RN A rib o soma! es el principal com ponente del R N A celular, y se cree que desem peña un papel estructural, aunque esto no se sabe con certeza. El R N A mensajero constituye la base para la síntesis de proteínas y se considera una parte sin té ti camente activa de los polirribosom as. La determ inación de qué proteína se sintetizará, se efectúa mediante el o r denam iento específico de bases (A , C, U y G) a lo largo de la cadena de p o lin u cleótidos. El R N A soluble funciona como molécula adaptadora de aminoácidos que guía a los aminoácidos a sus lugares específicos sobre el tem plado para sínte sis de proteína. Para un estudio más pro fu nd o de los detalles del funcionam iento biológico del D N A y RN A es conveniente consultar la bibliografía.^ ’ Un derivado de los nucleótidos am pliam ente distrib u id o y que desempeña un papel decrsivo en muchos procesos m etabólicos es la coenzima A [ b 3 j . Su im -

>

fsJmitmimiiiiHN

N* azúcar

puente de hidrógeno tipo AT

/

rN-'

azúcar

QnnmHjN \

y

fslHniiiiiiimiimtSÍ

NHj

azúcar

puente de hidróp«íno tipo GT

portancia se deriva en parte de su participación en las reacciones de transacetilación, oxidación de ácidos grasos, descarboxilación de a-cetoácidos y síntesis biológicas im portantes, al igual que degradaciones. Estructuralm ente, la coenzima A está formada por un fragm ento de adenina-3', 5'-d¡fosfato unido a fosfopanteteína, (derivado de la vitam ina denominada ácido pantoténico) mediante un enlace de pirofosfato. La síntesis de [5 3 ] fue descrita en 1959.^®

193/209

Algunos heterqciclos de interés*10109100

378 CH 3
OCHjC^------CHCONHCH2CH2CONCH2CH2SH HO— P = 0

CHj NH 2

O

■ I

■

/ -

H O — P— p — C H i

^N ^H O

OH

HO— P = 0 OH

[53]

Sistema del anillo pteridínico: ácido fólico y riboflavina El sistema del anillo p te rid ín ico [5 4 ], que se puede considerar como una pirim ido-pirazina, tam bién se encuentra Con frecuencia en la naturaleza. Existen diversas síntesis para obtener pteridina, pero la más común es la condensación de una diam in o-p irim idin a con un fragm ento de doscarbonos para obtener la porción

pirazínica de la molécula.^® La leucopterina [5 5 ] y la xantopterina [5 6 ] se han preparado por esta ruta sintética. Diversos pigmentos de los insectos son deriva dos de la pteridina. O COOH

NH

NH

H2N '

N ^N H 2

N =^N H 2

1

COOH

O

H

H2N-,

[55]

O COOH

H2N

NH

NH

I

CHO

H2 N

n

J ^

nh2

'N H 2

H [56]

Sistema del anillo pteridínico: ácido fó lic o y riboflavina

379

El im portante factor para el crecim iento denominado ácido fó lic o (vitamina B io í [5 7 ] está form ado por un a n illo de pteridina, ácido p-aminobenzoico y ácido glutám ico. CH2COOH CH2

___

o

HOÓC— C H --N H C O —/

[57]

'

' '

O tra vitamina del grupo B, la B2 o rib ofla vina [5 8 ] contiene tam bién el sis tema de anillos fundam ental de las pteridinas. La süstancia se encuentra en muchos sistemas celulares; es el pigmento am arillo de la yema de huevo. La estructura de la riboflavina fue confirm ada mediante síntesis.^^ CH2(CH0H)3CH20H

NH

El dinucleótido de flavin adenina (F A D ) [5 9 ] . grupo prostético de diversas enzimas flavoproteicas im portantes que funcionan Como catalizadores de óxidoreducción en sistemas biológicos, contiene el 5'-fosfató de riboflavina.

HN

A

NH, H— t

I

C

-OH

O

O

—O— P— O— P— O-^CHz

!

OH

I

OH

OH

[591

194/209

OH

38 0

Algunos heterociolos de interés.biológico

Referencias y Notas 1) M. C. Rebstock en A. Burger (ed.),

Medicina! Chemistry,

2a ed., Inters-

cience, Nueva Y o rk , capi'tulo 44. 2) F. R. Batchelor, F. P, Doyie, J. H. C. N aylor, y G. N. Robinson,

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(1957);

Am. Chem. S oc.,7 9 ,1 2 6 2

ibid., 81,

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J.

Ramage, S. Ranganathan, y H. Vorbrüggen, 5) C. R im ington,

Endeavour,

Gosteli, P. Naegeli, W.

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Oppolzer,

R.

(1966).

1 4 ,1 2 6 (1955).

6) J. M. O rten, Rec. Chem. Progr. (Kresge-HoolcerSci. Lib.), 17 ,259 (1956). 7) H. Fischer y K. Ze\\e, Ann. Chem., 4 6 8 ,9 8 (1929). 8) Para un resumen general de la fotosíntesis, ver: J. S. Fruton y S. Simmonds,

Genera! Siochemistry,

2a ed., W iley, Nueva Y o rk , cap ítu lo 22.?. 9) R. B. W oodward, Angew. Chem., 72, 651 (1960); R. B. W oodward, W.

A. A yer, J. M. Beatón, F. Bickelhaupt, R. Bonnett, P. Buchschacher, G. L. Closs, H. D utler, J. Hannah, F. P. Hauck, S. Ito , A. Langemann, E. LeG off, W. Lelmgruber, W. Lw ow ski, J. Sauer, Z. Vaienta, y H. V ohy,

J. Am. Chem. Soc.,

82,

3800 (1960). 10) E. C. K ornfeid, E. J. Fornefeid, G. B. Kline, M. J. Mann, D. E. M orrison, R. G. Jones, y R. B. W oodward, ibid., 78, 3087 (1956). 11) R. B. W oodward, F. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey, y R. W. Kierstead,

Tetrahedron,

2 ,1 (1958). 12) R. B. W oodward, M. P. Cava, W. D. O llis, A. K. Schenker, ibid., 19, 247 (1963).

Hunger,

H. V. Daeniker, y

13) R. F. D a m o n , D. R. Christman, R. C. Anderson, M, L .S o lt, A. F. D'Adamo y U. Weiss, J. Am Chem. Soc., 78, 2645 (1956); E. Leete ibid., 78, 3520 (1956). 14) L. J. Dewey, R. U. Byerrum, y C. D. Ball, 141 (1955). 15) A. Pictet y P. Crepieux,

Chem. Ser.,

Biochim. Biophys. Acta,

18,

28, 1904 (1895); 31. 2018 (1898);

A. Pictet y A. Rotschy, ibid., 37, 1225 (1904). 16) E. Spáth y F. K uffne r, ibid., 6 8 ,4 9 4 (1935).

17 ) S. A. Harris y K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 61, 1245 (1939), ver tam bién E. Testa y A. Vecchi, Gazz. Chim. !ta!., 87, 467 (1957). 18) H. M. Wuest, J. A. Bigot, T. J. deBoer, B. vander Wal, y J. P. W ibaui, (1959). 19) R. K uhn, K. Westphal, G. W endt, y O. Westphal, Naturwissenschaften,

Rec. Trav. Chim., 7 8 ,2 2 6

2 7 ,4 6 9 (1939). 20) B. Vennesland y F. H. Westheimer en W. D. M cEIroy y B. Glass (eds),

The l/lechanism o f Enzyme Action, Johns H opkins Press, 21) A. L. Lehninger, Bioenergetics, W. A. Benjamín,

Baltim ore, 1954. Inc., Nueva Y o rk , 1966.

Referencias y notas

381

22) R. R. W illiam s y J. K. C lin e ,J.

Am. Chem.

S o c .,5 8 ,1504 (1936); J. K.

Cline, R. R. W illiams, y J. F inkelstein, ibid., 5 9 ,1 0 5 2 (1937). 23) Para una discusión más extensa sobre el tema ver la ref. 21 24) V. M. Ingram,

The Biosynthesis o f Macromolecules,

Inc., Nueva Y o rk, 1965. 25) J. G. M o ffa tt y H. G. Khorana, J.

Am. Chem. Soc.,

W. A. Benjamín, 81, 1265 (1959).

26) D. J. Brow n,7. AppL Chem., 2 ,2 3 9 (1952). 27) P. Karrer, B. Becker, F. Benz, P. Frei, H. Salomón, y K. Schópp,

Chim. Acta,

1 8 ,1 4 3 5 (1935); W. A. Wisansky y S. Ansbacher, 63, 2532 (1941).

1209

Helv. Am. Chem. Soc.,

Apéndice Nomenclatura de los compuestos heterocíclicos

EN

UN

ESFUERZO

PARA

sistematizar la nomenclatura de los compuestos he-

terocíclicos, se diseñó un sistema que perm ite com unicar inform ación en forma exacta y sencilla de un quím ico a otro.* Para anillos m onocíclicos, la nomenclatura apropiada se deriva com binando un p re fijo y sufijo apropiado a determinada raíz según las siguientes reglas. a) El tamaño del anillo se denota mediante la raíz adecuada seleccionada de la tabla A - 1 .

b)

La naturaleza del heteroátom o se denota mediante prefijos como oxo, tio

oaza para oxígeno, azufre o nitrógeno respectivamente. La m u ltiplicid add el mismo heteroátom o se designa mediante un p re fijo adicional com o di, tr i, etc. Cuando existen dos o más heteroátomos distintos se nombran en el siguiente orden: O > S > N; por ejemplo oxazo y tiazo.

c) El grado de insaturación se especifica en el sufijo como se observa en la tabla A - 1 . Es conveniente observar que el sufijo se m odifica ligeramente cuando no hay nitrógeno en el anillo heterocícliclo. i

196/209 I

d)

La numeración del an illo comienza con el heteroátom o de m ayor priori383

38 4

■A péndice

Tabla A-1 T érm ino s y sufijos para heterociclos m onoci'clicos de tres a diez m iem bros

R a iz y term inación (sufijo) A nillos Que contienen nitrógeno

A nillos sin nitrógeno

In sa tu ra d o ^

Saturados

Insaturados^

Saturados

- ir in a

am ano êf anillo

R aíz

3

ir -

- ir id in a

- ir e n a

- ir a n o

4

- e t-

- e ta

- e tid in a

- e te

- e ta n o

5

- o l-

"0(

- o lid in a

-o í

- o ía n o

6

- - in -

- in a

b

- in

-a n o

7

-e p -

- e p in a

b

-e p in

-e p a n o

8

-o c -

- o c in a

b

- o c in

-o c a n o -

9

-o n -

'O n in a

b

- o n in

-o n a n o

10

-e c -

- e c ln a

b

-e c in

-e c a n o

® C o r r e s p o n d ie n te al n ú m e r o m á x im o d e d o b le s e n la c e s , e x c lu y e n d o d o b le s e n la c e s a c u m u la tiv o s

^ Se e x p re s a m e d ia n te e l p r e f ijo " p e r h i d r o " u n id o a! n o m b r e d e l c o m p u e s to in s a tu ra d o c o r r e s p o n d ie n te

dad y prosigue alrededor del a n illo para dar los números menores posibles a los otros heteroátom os o sustituyentes. Estas regias se ilustran en los siguientes ejemplos. CH 3 S'

O2 1,1

-dióxido de tiireno

/ oxocano

tieto

3-metiloxepina

3-metllhexahidro 1.3-tiazepina

1,2

oxatiolano

Cuando el mismo nombre sirve para dos o más sistemas de anillos isómeros con el número m áxim o de dobles enlaces no acumulativos, y dicho nombre puede hacerse específico indicando la posición de uno ó más átomos de hidrógeno en la estructura, se m odifica el nombre mediante un número seguido por una letra H capital cursiva para cada uno de dichos átomos de hidrógeno. Dichos símbolos suelen preceder al nombre.

N om enclatura de los com puestos heterocícllcos

w

'N -' Ô C H j

385

i

N''^ Ô C H j H

2-metoxl- 3/y-azepina

2

'N - ^ O C H a

^

-metoxi - 1 /y-azepina

2-metaxi-4/V-azepína

Muchos de los sistemas de anillos heteroci'cücos comunes tienen nombres t r i viales que se retienen en la nomenclatura sistemática. La mayoría de ellos se han tratado a lo largo dei texto.

I imidazol (1,3-díazol)

piridazina ( 1 , 2 -diazina)

Los sistem aspo!¡cidicos se nombran según e) Se elige el nombre del heteroanillo

tetrahidrofurano (oxolanoj

las siguientes reglas.*'^ com o el compuesto básico y se añade

como pre fijo el nombre del a n illo unido a él. Por ejemplo;

benzotiazoi

f)

A l elegir el anillo básico o fundam ental cuando hay dos ó más heteroanillos

presentes, se da preferencia al a n illo que contenga nitrógeno con respecto al anillo que contenga oxígeno (y al oxígeno con respecto al azufre). No obstante, al nom,brar compuestos policíclicos cuando se encuentra presente un heteroátom o de oxígeno, se le concede el número menor según la regla /') (ver página 387).

difuropirazina

g) Se da preferencia al sistema de anillo heterocíclico de mayor tamaño que tenga nombre sencillo. En el siguiente ejem plo, el nombre correcto es benzoquinolina, y no naftopiridina.

19Í7/209

A péndice

386

6

5 benzoquinolina

h)

La

estructura que se empleó para ilustrar la regla g) no se identifica to ta l

mente por el nombre de benzoquinolina, ya que es necesario indicar en el nombre la posición en que están unidos los anillos. Para ello se colocan letras a los lados del anillo básico (quinolina); a, b, c, etc, comenzando en el enlace 1,2; el grupo benzo se encuentra unido al enlace g, y esto se indica en el nombre.

En el ejemplo que se dio para la regla f) existe otra com plicación, porque la posición de la unión de los anillos debe especificarse para cada uno de ellos. La si guiente denom inación de la estructura con numeración y letras adecuadas perm itirá ilustrar lo anterior.

f-N = f

_2 > N ^ 2

d iíu ro f2 3 “b :2 ^ ,3 -e } p ifa z in a

Hay que observar que una estructura isómera debería nombrarse com o sigue; la numeración individual del anillo fundamental y de los anillos subsidiarios segui rán el mismo orden a través de los puntos de unión, como si se mezclasen.

3>N=^3 difuro [ 2 , 3 - b : 3 \ 2 -e]pi«’az«na

N om enclatura de los com puestos heterocíclicos

387

/) A l enumerar la periferia de un compuesto policíclico, la estructura se debe orientar primeramente siguiendo ciertas reglas. a) El m ayor número de anillos debe encontrarse a lo largo del eje ho rizo ntal.

oriení£sclón correcta

b)

orientación incorrecta

De los demás anillos, la m ayoría debe encontrarse hacia arriba y a la d e re

cha del eje horizontal.

orientación correcta

orientación incorrecta

La numeración comienza por el a n illo superior situado a la derecha y continúa en el sentido de las manecillas del reloj sin tener en cuenta las uniones de losanillos.

Cuando los demás factores son ¡guales, la orientación de ios anillos debe ser tal que el heteroátom o tenga el menor núm ero posible.

5

4

orientación correcta

198/209

orientación Incorrecta

388

Apéndice

A continuación se dan algunos ejemplos que se encuentran con frecuenéia.

fenantridina

Notas y referencias

q) ■\] J. A. Chem. Soc., 82, 5566 (1960). 2¡ a) A. M. Patterson, L. T. Capell, y D. F. Walker, The Ring ¡ndex, 2nd ed., 1959; b) J. D. Roberts y M. C. Caserío, Basic Principies o f Organic Chemistry, W. A. Benjamín, Inc., Nueva Y ork, 1964, pp. 972-4.

A c id o s h ip o a lo s o s , a d ic ió n a o le lin a s 2 6 A c id o s n u c le ic o s 3 7 5 A c e ta le s c e té n ic o s , re a c c ió n c o n s u lfe n o s 9 8

A c id o s o - a c ¡ lb e n z o ic o s , re a c c ió n c o n

A c e t i lo , n i t r a t o d e 128

h id ra z in a s 3 1 1

A c id o c u m a r ílic o 1 6 6

A c id o s p i r id in c a r b o x í lic o s 2 5 4

A c id o d e s o x ir r ib o n u c le ic o 3 7 4 , 3 7 5

A c id o s q u i n o l í n c a r b o x i'lic o s 2 7 8 - 2 9 5

A c i d o 6 - A m in o p e n c ilá n ic o 3 5 8

A c id o t r i f l u o r o p e r a c é t ic o ,18

A c id o a n t r a n í lic o y sus d e r iv a d o s

A c ila m in o c e te n o s , c o n d e n s a c ió n c o n im in a s

c o n d e n s a c ió n c o n a m id a s 3 1 4

96

A c id o f ó li c o 3 7 7 - 3 7 9

a - A c ila m in o c e to n a s , c ic liz a c ió n d e 1 9 G

A c i d o h i d r o x ila m í n - O - s u lf ó n ic o 7 6 , 7 7

A c il o - t o lu id in a s , c ic liz a c ió n c o n base s

A c i d o lis é r g ic o 3 6 5

fu e r te s 161

A c id o m - c lo r o p e r b e n z o ic o 1 8

A d e n in a 3 7 3 , 3 7 4

A c id o n i c o t í n i c o 3 6 7

A d e n o s in a 3 7 4

A c id o o - n it r o f e n ii p ir ú v ic o y d e r iv a d o s , c ic liz a c ió n r e d u c tiv a 1 6 2 A c id o p a n to t é n ic o 3 7 7

A lc a lo id e s de E r g o t 3 6 4

A c i d o p e r a c é tic o 18

A lc a lo id e s d e H a rm a la 3 6 4

A c i d o p e r f ó r m ic o 18

A lc a lo id e s d e S t r y c n o s 3 6 4

A c id o p e rm e a íe ic o , m o n o A c id o

18

p e r o x im i'd ic o , in te r m e d ia r io s del 2 0

A c i d o q u in á ld ic o 2 9 5

199/209

A d ic ió n fr a n s - d ia x ia l 4 2 , 4 6 A lc a lo id e s 3 6 4

A lc a lo id e s d e Y o h im b e 3 6 4 A lc a lo id e s s im p le s 3 6 4 A l c o x ip ir id in a s

A c id o r ib o n u c le ic o 3 7 4 , 3 7 5 , 3 7 7

h id r ó lis is a c id a 2 5 5

A c id o s f tá lic o s , re a c c ió n c o n h id r a z in a s 3 1 1

in t e n t o d e c u a te r n iz a c ió n 2 5 5

389

Fundamentos.de.Quimica.Heterociclica.PDF

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