Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0
Farmakokinetika 1. Definiraj termin farmakokinetika. Kretanje lijeka u tijelu, od doziranja do eliminacije. Farmakokinetika obuhvaća apsorpciju, distribuciju, metabolizam i ekskreciju lijekova.
2. apiši Hendrson-Hasselbalchovu jednadžbu i opiši njenu uporabu u farmakologiji. Jednadžba: pKa (lijeka) = pH – log (protonirane čestice lijeka / neprotonirane čestice čestice lijeka) Ova jednadžba se upotrebljava za predviđanje stupnja ionizacije lijeka ili supstance u određenom rasponu pH, kako bi se predvidjelo kretanje lijeka kroz staničnu membranu. Ovo dopušta točnije predviđanje potencije i efikasnosti lijeka.
3. Koja je uloga stanične membrane u apsorpciji lijeka? Stanična membrana je po prirodi lipofilna, stoga predstavlja barijeru lijekovima koji su topljivi u vodi. Lijekovi koji su disocirani (stoga nose naboj) u fiziološkom pH određenog tjelesnog odjeljka neće prelaziti staničnu membranu, stoga se neće apsorbirati, ili će se apsorbirati u manjim količinama. To se predviđa uz pomođ Henderson Hasselbalchove jednadžbe.
4. Objasni ulogu stanične membrane u odnosu s potencijom lijeka. Potencija lijeka je mjera količine lijeka potrebnog da se postigne željeni rezultat. Potencija lijeka može biti smanjena ako je supstanca ionizirana u fiziološkom pH, pošto ionizirana frakcija neće prelaziti stanične membrane. Viša doza lijeka, koja rezultira višom koncentracijom neizoniziranog dijela supstance stoga će biti potrebna da se postigne željeni rezultat. Zato je potencija lijeka smanjena.
5. Objasni lijekove kao slabe baze. Većina lijekova su slabe baze, tj. egzistiraju u neutralnom stanju u bazičnom okružju. Nakon izlaganja kiselom okruženju, neutralna molekula prihvaća proton, tvoreći nabijenu (protoniranu, ioniziranu) molekulu koja neće preći stanične membrane. Neutralni (neionizirani) oblik stoga je netaknuti (i lipofilniji) oblik. Samo taj neionizirani oblik molekule prelazit će stanične membrane. Dakle, lijekovi koji su slabe baze prelazit će membrane samo iz bazičnog okruženja.
6. Objasni lijekove kao slabe kiseline. Lijekovi koji su slabe kiseline postoje u protoniranom obliku u kiselom okruženju, no kada su izložene bazičnom okruženju, proton disocira, tvoreći anion i kation (molekula ionizira). Protonirani (nedisocirani, neionizirani) oblik stoga je lipofilniji za lijek koji je slaba kiselina. www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected] [email protected]
1
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0 Ovo postaje važno kada se koristi Henderson-Hasslbalchova jednadžba za predviđanje stupnja apsorpcije preko staničnih membrana.
7. Paracetamol (acetamifen u Americi) ima pKa 9.5. Je li slaba kiselina ili slaba baza? Razmatranje pK vrijednosti nije bitno za pitanje. Klasifikacija lijeka kao slabe kiseline i baze neovina je o pK lijeka; ona je funkcija protonacije molekule lijeka. Paracetamol je zapravo slaba kiselina, jer ionizira u bazičnom okružju.
8. Definiraj apsorpciju lijeka. Apsorpcija lijeka odnosi se na ulazak lijeka u krvotok. Stoga, termin se odnosi samo na lijekove koji se primjenjuju enteralnim ili topičkim putem. Kako se lijekovi koji se administriraju putem injekcije daju direktno u krvotok, oni se ne apsorbiraju.
9. Koja je važnost pH za apsorpciju lijeka? pH fiziološkog odijeljka u odnosu na pK određonog lijeka, te klasifikacija lijeka kao slaba baza ili slaba kiselina određuje količinu lijeka koji će se apsorbirati u tom odjeljku. Zbog toga što lijekovi mogu proći kroz membranu samo u neioniziranom obliku (neutralnom obliku), optimizacija pH odjeljka do pK lijeka rezultirat će većim brojem čestica koje postoje u neioniziranom obliku (kako se to i računa uz pomoć Henderson-Hasselbalchove jednadžbe). To će rezultirati većom apsorpcijom lijeka u tom odjeljku. Primjerice, kodein, slaba baza s pK 8.2, apsorbirat će se 61.4% u bazičnom okruženju duodenuma (pH=8), ali manje od 0.002% lijeka apsorbirat će se u kiselom okruženju želuca (pH=2.5).
10. Objasni učinak istovremene administracije antacida i aspirina. Administracija antacida (alternativno H2 blokatora ili inhibitora protonske pumpe) rezultirat će povećanjem pH u želucu. pKa aspirina (slaba kiselina) je 3.5, i stoga postoji uglavnom u neioniziranom obliku u želucu. Povećanje želučanog pH pomaknut će ravnotežu udesno, rezultirajući povećanjem ioniziranog oblika, i smanjiti apsorpciju lijeka.
11. Što je particijski koeficijent lijeka? Mjera lipofilnosti lijeka. Što je lipofilniji lijek, viši mu je particijski koeficijent. (Kako kaže stari udžbenik iz farmakologije, particijski koeficijent može se mjeriti tako da se u čašu stavi maslinovo ulje i voda, ubaci lijek, i onda mjeri omjer lijeka u ulju i vodi – parafrazirano, naravno)
12. Objasni važnost particijskog koeficijenta. Lijekovi s nižim particijskim koeficijentom vjerojatnije će se distribuirati u plazmi – stoga će vjerojatnije imati periferne učinke. Za njih je također vjerojatnije da će se eliminirati bubrežnom filtracijom. Nasuprot tomu, lijekovi s visokim particijskim koeficijentom distribuirat će se u adipoznom tkivu i vjerojatnije će preći krvno-moždanu barijeru i biti distribuirani u CNS-u, sa učincima na CNS. Ti lijekovi će vjerojatnije proći jetreni metabolizam i biti eliminirani putem žuči. www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
2
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0
13. Objasni ulogu particijskog koeficijenta za brzinu početka djelovanja lijeka na CS. U principu, lijekovi topljivi u lipidima imaju veći particijski koeficijent. Zbog toga što mozak i kralježnična moždina imaju veće količine masnog tkiva (primjerice, mijelin) i štiti ih krvnomoždana barijera, što je lipofilniji lijek, bolje će prelaziti u CNS. To će također rezultirati bržim početkom djelovanja i bržim povlačenjem učinaka, jer će lijek vrlo brzo prelaziti u (i van) lipofilnog okruženja CNS-a.
14. a što se odnosi termin distribucija lijeka? Nakon što se lijek apsorbira u krvotok, distribuira se među tjelesnim odjeljcima, kao što su plazma i masno tkivo. Kamo se lijek distribuira, ovisi o stupnju ionizacije pri fiziološkom pH i particijskom koeficijentu. Lijekovi koji su topljiviji u vodi distribuirat će se u plazmi i mogu se vezati za plazmatske proteine. Tip proteina za koji se lijek veže specifičan je za taj lijek; može se vezati za albumin, ili se može vezati za specijaliziranije proteine plazme (protein koji veže tiroidne hormone, proteini koji vežu IGF, itd.), ili se može vezati za druge tipove proteina plazme. Lipofilniji lijekovi distribuiraju se u CNS i adipozno tkivo. Lijekovi koji su manje hidrofilni također se vežu za tkivne proteine.
15. Koji se tipovi lijekova ekstenzivno vežu za plazmatski albumin? Lijekovi kao fenitoin, prednizolon i aspirin.
16. Uz albumin, koji drugi plazmatski proteini mogu poslužiti kao mjesta vezanja za lijekove? Plazmatski globulini i α1-kiseli glikoprotein.
17. Objasni farmakološke posljedice s obzirom na tip plazmatskog proteina na koji se lijek veže. Tip proteina može odrediti koliko će stabilne plazmatske razine lijeka biti. Primjerice, albumin se nalazi u velikim koncentracijama u plazmi, što daje obilna i relativno konstantna mjesta vezanja za lijekove, pod mnogim uvjetima. Nasuprot tomu, lijekovi koji se vežu za plazmatske globuline i α1-kiseli glikoprotein mogu imati promjenjivu razinu u upalnim uvjetima, kako se količine tih proteina mogu povećati kada je prisutna upala, te smanjiti u drugim uvjetima. Stoga, koncentraciju slobodnjih lijekova u plazmi ( i njihove farmakološke učinke) je teže predvidjeti.
18. Objasnite volumen distribucije. Volumen distribucije je količina prostora dostupna u tijelu, u kojoj se lijek može pohraniti. Teoretski, odnosi se na homogenu distribuciju lijeka.
19. Koji učinak ima veliki volumen distribucije na doziranje lijeka? Općenito, znači da se više doze mogu tolerirati. Lijek s velikim volumenom distribucije dopušta odgovarajuće više terapeutske doze. www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
3
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0
20. Opišite učinak istodobne administracije lijekova koji se visokim dijelom vežu za proteine (primjerice, varfarin i kabramezepin). Kada se dva lijeka, koji se oba vežu visokim afinitetom za plazmatske proteine, skupa administriraju, nastaje kompeticija između ta dva lijeka za mjesta vezanja na proteinima. Zbog toga što mjesta vezanja na proteinima nisu neograničena, lijek koji ima veći afinitet će zauzeti više mjesta vezanja. To rezultira povećanom plazmatskom razinog drugog lijeka s manjim afinitetom za proteine. Farmakološki aktivan lijek nije onaj koji je vezan uz plazmatske proteine, nego onaj koji je slobodan u plazmi, stoga povećanje koncentracije lijeka s manjim afinitetom za plazmatske proteine očito će rezultirati njegovim povećanim učinkom, s potencijalnim povećanjem toksičnosti.
21. Da li istodobna administracija lijekova koji imaju visok afinitet za plazmatske proteine nužno rezultira toksičnošću? Toksičnost ovisi o svakom individualnom pacijentu. Ako se klirens poveća, što korelira s povećanim plazmatskim razinama lijeka, teoretski toksičnost neće nastupiti. Ipak, dok je istina da se klirens slobodnog lijeka može povećati s povećanjem palzmatske razine, što može eventualno stabilizirati plazmatsku razinu lijeka, kontinuirana istodobna administracija povećavala bi problem kontinuiranom zamjenom filtriranog lijeka. Stoga, povišeni plazmatski nivo slobodnog lijeka se može kontinuirano održavati, bez obzira na povećanje klirensa, rezultirajući potencijalnom toksičnosti. Trebalo bi napraviti prolagodbu doziranja, osobito u starijih osoba.
22. Kako se lijekovi otklanjaju iz sustava? Lijekovi se normalno otklanjaju jetrenim metabolizmom, renalnom filtracijom, i redistribucijom. Metabolizam unutar većih organa, kao što su pluća, crijeva, miociti i krvni/vaskularni sustav, također se može pojaviti. Primjerice, plazmatske esteraze metaboliziraju acetilkolin. Drugi lijekovi, poput analoga prostaglandina, metaboliziraju se i eliminiraju u plućima, dok se drugi tako malo apsorbiraju (sulfasalazin) dok prolaze kroz GI trakt, da ih metabolizira intestinalna flora.
23. Objasni fenomen redistribucije. Redistribucija je proces prema kojem se lijekovi koji su koncentrirani i imaju aktivnost u određenim tkivima ili organu mogu eliminirati otklanjanjem lijeka iz ciljnog tkiva na druga mjesta pohrane u tijelu. To se može dogoditi, primjerice, s lijekovima koji su aktivni u CNSu, kao što su opći anestetici. Ovei lijekovi brzo se koncentriraju u CNS-u, rezultirajući brzim početkom djelovanja. Jednako brza redistribucija lijekova na mjesta u periferiji terminira djelovanje lijeka.
24. Što se misli pod „klirens lijeka“? Klirens lijeka je brzina aliminacije lijeka kao funkcija koncentracije lijeka. Ovisno o svojstvima lijeka, klirens može biti funkcija koncentracije u plazmi ili krvi, tj.: Klirens = Brzina eliminacije / plazmatska koncentracija
25. Koje vrste lijekova se eliminiraju renalnom filtracijom? www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
4
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0 Lijekovi koji imaju malu molekularnu masu i visoku su topljivi u vodi mogu se nepromijenjeni eliminirati putem renalne filtracije. Stupanj eliminacije ovisi o pH urina. Lijekovi koji su manje topljivi u vodi (manje polarni) se prvo metaboliziraju enzimima u jetri (primjerice, citokrom P450), i „polariziraju“ dodavanjem polarnih grupa kao što su organske kiseline (primjerice, glukuronska kiselina ili acetat). Ta metabolička transformacija omogućuje ekskreciju molekula putem bubrežne filtracije.
26. Objasnite eliminaciju lijeka jetrenim metabolizmom. Lijekovi koji su topljivi u mastima, kao što su CNS lijekovi, mogu se izlučivati nepromijenjeni putem žuči, ili se enzimatski konvertirati u metabolite, koji se zatim izlučuju putem žuči. Taj metabolizam može zahtijevati nekoliko enzimatskih koraka, od kojih neki mogu stvoriti aktivne metabolite ili metabolite koji su toksični.
27. Što je nulti red enzimatskog metabolizma? Pod nultim metabolizmom (kinetika nultog reda), lijekovi se metaboliziraju konstantnom brzinom tijekom vremena. To se dogodi kada enzimi postanu zasićeni.
28. Opiši enzimatski metabolizam prvog reda. Kinetika prvog reda slijedi kada se lijek eliminira u konstantnom postotku plazmatske koncentracije tijekom vremenskog perioda. U ovom slučaju, metabolički enzimi nisu zasićeni terapeutskom dozom. Većina lijekova slijedi kinetiku prvog reda u svom metabolizmu.
29. Što su faza I i faza II biotransformacije? I faza I i faza II biotransformacije su enzimske reakcije koje se normalno događaju u jetri. Tip faza I i faza II biotransformacije, i redislijed kojim se događaju, funkcija su lijeka, strukture i dostupnih jetrenih enzima. Lijek može proći samo fazu I metabolizma, ili fazu I reakcije nakon koje slijedi faza II reakcije. Također je moguće da lijek prođe fazu II reacije prije faze I, ili samo fazu II reakcije (poput izoniazida).
30. Kako se postižu faza I i faza II biotransformacije? U fazi I biotransformacije molekula lijeka se enzimatski konvertira u polarni metabolit konjungacijom funkcionalne grupe na molekulu lijeka (ili otklanjanjem funkcionalne grupe, ovisno o strukturi), čime molekula dobiva polarniji karakter. Ako se dobiveni metabolit ne može kao takav ekstrahirati, slijedi faza II reakcije. Faza II biotransfromacije uključuje enzimatsku konjungaciju polarne molekule na molekulu lijeka, ili na metabolit iz faze I. Ova reakcija uključuje glukuronidaciju, acetilaciju, sulfonaciju ili amidaciju.
31. avedi primjere lijekova koji se metaboliziraju glukuronidacijom u fazi II. Lijekovi koji se glukuronidiraju uključuju aspirin, barbiturate, opijate, diazepam, meprobamat, meskalin, paracetamol i glikozidi digitalisa.
32. Kakvu ulogu igraju genetički faktori u metabolizmu lijekova? www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
5
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0 Genetička ekspresija enzima i njihovih kofaktora može utjecati na metabolizam lijekova i stoga igra ulogu u određivanju doza i njihove frekvencije. Primjer je acetilacija – pacijenti se mogu klasificirati u „brze“ i „spore“ acetilatore, ovisno o razini ekspresije i aktivnosti acetilaza. Ovo utječe na brzinu metabolizma i mora se uzeti u obzir kada se propisuju lijekovi kao što je izoniazid. Isto je istinito za osobe koje imaju manje eksprimirane razine ili defektivnu pseudokolinesterazu, što bi utjecalo na klirens lijekova kao što je sukcinilkolin.
33. Opišite učinak „prvog prolaska“ i njegovo značenje. Lijekovi koji se uzimaju oralno apsorbiraju se i prolaze kroz jetreni portalni sustav u jatru. Mnogi lijekovi se brzo metaboliziraju pri ovom inicijalnom prolasku kroz jetru (odatle „efekt prvog prolaska“). Ovisno o lijeku, ovo može rezultirati potpunom inaktivacijom ili promjenom aktivnosti. Primjeri lijekova s visokim jetrenim efektom prvog prolaska su kateholamini, morfij, verapamil, izoniazid i aspirin. Drugi lijekovi, poput klonazepama, mogu također biti metabolizirani u intestinalnoj flori, što doprinosi efektu prvog prolaska.
34. Što je enterohepatičko recikliranje? Enterohepatičko recikliranje odnosi se na reapsorpciju izlučenih lijekova ili aktivnog metabolita u GI sustavu. To se događa s lijekovima koji se nepromijenjeni izlučuju iz jetre, ili jetra stvara njihove aktivne metabolite, koji se zatim izlučuju putem žuči. Kako se žuč reapsorbira tijekom probave, lijek ili aktivni metabolit se također reapsorbira – ili „reciklira“. Klinički, ovo rezultira povećanim trajanjem djelovanja lijeka.
35. Kako lijekovi induciraju metaboličke enzime? Neki lijekovi djeluju na enzime koji ih metaboliziraju kako bi povećali aktivnost ili broj prisutnih enzimskih molekula. To se naziva indukcija metaboličkih enzima. Etanol i karbamezepin su primjeri tog tipa lijekova.
36. Što je poluvijek (T1/2) lijeka? Poluvijek je količina vremena potrebna da se pola apsorbirane doze lijeka očisti iz tijela.
37. Pretpostavite da lijek ima poluvijek 8 sati. Koliko će trebati vremena da se 75% lijeka očisti iz tijela? Definicijom: Za 8 h, 50% lijeka će se očistiti iz tijela; 50% ostatka lijeka će se očistiti slijedećih 8 sati, što ostavlja 25% originalne plazmatske koncentracije. Stoga, 75% lijeka očisti se u vremenu dva poluvijeka lijeka, ili u našem slučaju, 16 h.
38. Lijek (primjerice, karbamazapin ili etanol) inducira enzime potrebne za njegov metabolizam. Kako to utječe na poluvijek lijeka? Kronična uporaba lijeka povećat će količinu i/ili aktivnost metaboličkih enzima, što će rezultirati bržim metabolizmom i smanjenjem poluvijeka lijeka. To vodi do tolerancije na lijek, i doza se mora tomu prilagoditi s vremenom.
39. Ima li starost pacijenta učinak na poluvijek lijeka? www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
6
Farmakologija: Farmakokinetika v. 1.0 Kod vrlo mladih pacijenata, osobito neonatusa, bubrag i jetra se još kontinuirano razvijaju, i renalni i hepatički klirens su smanjeni u usporedbi s odraslom osobom. U gerijatrijskih pacijenata, renalna funkcija i glomerularna filtracija su smanjeni, kao i hepatički metabolizam. Stoga, i mlađi i stariji pacijenti mogu imati povećani poluvijek lijeka.
40. Opiši učinak pH urina na renalnu ekskreciju i poluvijek lijeka. Lijekovi ionizirani u tubularnoj tekućini eliminiraju se urinom, kao se ionizirani oblik lijeka ne reapsorbira preko tubularne membrane. Molekule lijeka koje ne ioniziraju se mogu reapsorbirati, što produžuje poluvijek lijeka. Stoga, bazični lijekovi se brže eliminiraju u kiselom urinu, dok lijekovi slabe kiseline ostaju u netaknutom obliku u kiselom okruženju, te se reapsorbiraju. Stupanj reapsorpcije predviđa se Henderson-Hasselbalchovom jednadžbom.
41. Opišite učinak simultane administacije acetazolamida na poluvijek „kiselog“ lijeka kao što je ampicilin (pKa = 2.5). Acetazolamid povećava koncentraciju bikarbonata u renalnoj tubularnoj tekužini, što rezultira bazičnim urinom. Lijek slaba baza kao što je ampicilin bit će primarno ioniziran u bazičnom pH, što rezultira povećanom ekskrecijom i smanjenjem poluvijeka lijeka.
42. Opišite odnos između poluvijeka lijeka i intervala primjene doze. Cilj terapije je postići i održavati terapeutsku razinu lijeka u plazmi. Ova razina trebala bi ostati konstantna tijekom terapije, izbjegavajući flaktuacije u razinama koje mogu rezultirati toksičnim simptomima ili subterapeutskim razinama. Optimizacija doze i intervala s poluvijekom omogućuje održavanje konstantnije razine lijeka (idealno, lijek bi se trebao davati u količinama u kojima se čisti iz organizma u određenom vremenskom periodu).
www.perpetuum-lab.com.hr feedback:
[email protected]
7
