Farmakogenomik Farmakogenomik clopidogrel pada Polimorfisme Gen CYP2C19 Galih Samodra, Taofik Rusdiana
Biologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjajaran, Bandung, Indonesia.
Apa iu Farmakogenomik! Farmakogenomik!
berakar dari farmakogenetik, dimana bidang ilmu tersebut telah dikenal Farmakogenomik berakar lebih dari 50 tahun yang lalu. Farmakogenomik mencaku studi terkait dengan keseluruhan genom ada manusia, sementara genetik meruakan studi mengenai masing!masing gen. Farm Farmak akog ogen enom omik ik meng mengam amati ati reso reson n obat obat terha terhada da kese keselu luru ruha han n geno genom, m, sedan sedangk gkan an farm farmak akog ogen enet etik ik meng mengid iden enti tifi fika kasi si inte intera raks ksii anta antara ra obat obat dan dan masi masing ng!m !mas asin ing g gen. gen. Farmakogenomik mencari hubungan yang belum terungka antara ola!ola genom dengan manifestasi klinis. "ebuah hubungan yang bila terungka akan daat memberikan kemudahan bagi ara dokter dan juga ahli farmasi untuk membuat keutusan yang teat dan rasional dalam terai engobatan sehingga daat menurunkan angka robabilitas kesalahan e mberian obat, kesalahan dosis mauun #$% #$% &adverse & adverse drug reaction' reaction' karena enggunaan metode trialand-error . #nali nalisi siss farm farmak akog ogen enom omik ik memba embant ntu u mengi engide den ntifi tifika kasi si asie asien n yang ang meme memeta tabo boli lism smee obat obat tert terten entu tu seca secara ra abno abnorm rmal al.. Pend Pender erit itaa see seert rtii ini ini umum umumny nyaa memetab memetaboli olisme sme suatu suatu obat obat tertent tertentu u dengan dengan ceat ceat sehing sehingga ga tidak tidak memilik memilikii efek terai terai.. %es %eson onss yang yang berb berbed eda!b a!bed edaa inila inilah h yang yang die dielaj lajari ari dalam dalam ilmu ilmu farma farmako koge geno nomi mik k dan dan farmakogenetik. "aat ini telah ditemukan dalam sejumlah oulasi di Indonesia yang tidak memilik memilikii en(im en(im tertent tertentu u di hatiny hatinya. a. )n(im )n(im ini berfun berfungsi gsi untuk untuk mengko mengkonju njugas gasika ikan n obat obat tertentu. Berdasarkan hal itu, diangga erlu adanya emilihan engobatan secara khusus &fung &fungsi si farm farmak akog ogen enom omik ik'' deng dengan an vari variasi asi *5!5 *5!50+ 0+ ou oula lasi. si. esk eskii demik demikia ian, n, sistem sistem -engobatan individual tidak hanya untuk kuratif, tetai juga reventif. $engan data gen yang sudah dikumulkan, bisa diketahui seseorang atau suatu oulasi berisiko atau tidak terhada enyakit tertentu. /alau ternyata dari data genetik tersebut misalnya seseorang renta rentan n terh terhad ada a eny enyaki akitt jantu jantung ng atau atau kank kanker er usus usus besar besar,, maka maka sejak sejak dini dini indi indivi vidu du bersangkutan sudah bisa diingatkan agar mengatur ola makan mauun aktivitas fisiknya. $engan $engan haraa haraan n ilmu ilmu farmako farmakogen genomi omik, k, robab robabili ilitas tas keefek keefektifi tifitasa tasan n obat obat akan akan daat daat mening meningkat kat menjad menjadii 0!10+ 0!10+.. 2ariasi riasi genetik genetik daat daat timbul timbul karena karena adanya adanya mutasi, mutasi, delesi, delesi, inversi. Apa peranan gen dalam mempengaruhi ker"a o#a!
"ama seerti gen kita menentukan 3arna rambut dan mata kita, gen ikut bertanggung ja3ab atas bagaimana tubuh kita mereson mereson obat. 4en adalah etunjuk, tertulis dalam $#, untuk membangun molekul rotein. "etia orang memiliki versi $# yang berbeda!beda urutan gen yang sama. Beberaa ada variasi yang umum dan beberaa ada yang langka. Beberaa relevan relevan terhada terhada keseha kesehatan tan,, seerti seerti adanya adanya keterka keterkaitan itan dengan dengan kecend kecenderu erunga ngan n untuk untuk mengembangkan enyakit tertentu. Farmakogenomik melihat variasi dalam gen terhada rotein yang memengaruhi reson obat. Protein tersebut termasuk en(im hati yang mengkonversi obat menjadi bentuk aktif atau tidak aktif. Bahkan erbedaan kecil dalam
urutan genetik dari en(im ini daat memiliki damak besar ada keselamatan atau efektivitas obat.
Apa iu Polimoerfisme Geneik!
Polimorfisme genetik adalah adanya variasi genetik yang menyebabkan erbedaan aktivitas dan kaasitas suatu en(im dalam menjalankan fungsinya. #danya erbedaan eksresi genetik antara tia individu akan daat memberikan reson yang berbeda terhada nasib obat dalam tubuh. 6al ini daat kita tinjau terutama dari asek metabolisme tubuh. Proses metabolisme terjadi oleh adanya bantuan en(im. )n(im meruakan suatu rotein yang keberadaanya meruakan hasil dari eksresi genetik &sintesis rotein'. /aasitas en(im yang dihasilkan tia individu berbeda!beda. 6al inilah yang salah satunya daat memacu terjadinya erbedaan reson yang tubuh terhada emakaian obat yang sama. $aat diketahui ula bah3a terjadinya erbedaan eksresi genetik, mauun keberadaan varian genetik secara langsung daat memengaruhi reson yang berbeda!beda terhada emakaian obat. Beberaa gen yang bertanggung ja3ab terhada metabolisme obat adalah gen P750, yang menyandi eksresi dari en(im!en(im metabolisme obat yaitu 89P:8*;, 89PI#*, 89P:0<, 89P:8;, 89P:)*. 2ariasi struktur dan fungsi dari en(im!en(im tersebut daat menyebabkan meningkatnya efek saming dari berbagai jenis obat termasuk antideresan, amfetamin, dan beberaa obat golonganbeta-adreno receptor . 2ariasi allele ada en(im metabolisme obat lainnya yaitu thiopurine methyl transferase&=P=', daat menyebabkan efek saming yang tidak diinginkan. Polimorfisme ada en(im sering kali juga daat meningkatkan efek toksik dari obat dibandingkan dengan individu normal.
CYP2C19
"itokrom P750 :8*;, 89P:8*;, meruakan isoen(im dari suer family sitokrom P750 dan memainkan eran enting dalam metabolisme umum dari banyak obat. Perbedaan besar antar!individu telah diamati dalam metabolisme obat ini secara in vivo, dan individu daat dibagi menjadi, normal &juga disebut e>tensive metaboli(er, )', intermediet metaboli(er &I', oor metaboli(er &P', dan ultraraid metaboli(er &U'. Perbedaan! erbedaan ini terutama dikaitkan dengan olimorfisme genetik 89P:8*;. 4en 89P:8*; memiliki sembilan ekson dan terletak ada kromosom *0. "amai saat ini, lebih dari tiga uluh olimorfisme nukleotida tunggal 89P:8*; &"P' telah ditemukan, dan lebih dari dua uluh halotye teriidentifikasi. 2ariasi genetik ada gen 89P:8*; di3ariskan dalam ola autosomal resesif berola enetrasi tergantung obat. #lel ?* meruakan alel normal yang memunyai aktivitas en(imatik yang enuh, sedangkan alel ?: dan ?@ meruakan alel varian yang sering dijumai akan mengakibatkan berkurangnya &in comlete loss' aktivitas en(imatik 89P:8*:. #khirnya, carier alel ?: dan
?@ akan menurunkan embentukkan metabolit aktif 8loidogrel sehingga menurunkan kemamuan 8loidogrel menginhibisi agregasi trombosit. Pravalensi alel ?: dan ?@ bervariasi antar etnik. Pada 8aucasian, Black, dan #sian, roorsi asien yang memba3a alel ?: secara berurutan adalah :5+, @0+ dan 70!50+ sedangkan roorsi ?@ adalah A*+, *+ dan +. #lel varian lainnya ?7 dan ?5 juga mengakibatkan hilangnya aktivitas en(im ini namun alel ini jarang ditemukan ada semua etnik &A*+'. #danya alel varian ?* saat ini diketahui dengan revalensi 70+ ada 8aucasian, Black, dan #sian berdamak terhada eningkatan aktivitas transkrisi 89P:8*; yang menghasilkan eningkatan metabolit aktif dan meningkatkan efek cloidogrel!induced latelet inhibition&Ultraraid metaboli(er' 2ariasi genetik dalam gen 89P:8*; menyebabkan ketidaknormalan dalam konsentrasi dari obat dan metabolit obat itu sendiri, yang daat menyebabkan keracunan dan risiko efek saming obat atau kurangnya manfaat teraeutik. enentukan genotie 89P:8*; daat membantu dengan menentukan fenoti metaboli(er 89P:8*; luas &ormal' metaboli(er
•
&)' bila tidak ada mutasi yang terdeteksi oleh alat tes genoti, menunjukkan kehadiran normal dari alel *. #ktivitas en(im 89P:8*; normal dan fenoti metaboli(er normal diharakan ketika dua alel * yang normal diangga hadirC 89P:8*; enengah ke ormal metaboli(er
•
fenotie ini ditunjukkan oleh adanya satu alel 89P:8*; tana fungsi &misalnya ? : atau @ ?' atau satu alel 89P:8*; dengan enurunan fungsi &misalnya ? ;'C 89P:8*; Intermediet metaboli(er &I' fenoti ini ditunjukkan oleh kehadiran dua alel
•
89P:8*; dengan enurunan fungsi atau satu alel 89P:8*; dengan enurunan fungsi dan satu alel 89P:8*; non!fungsionalC •
89P:8*; Poor metaboli(er &P' fenoti ini ditunjukkan oleh kehadiran dua alel
89P:8*; yang non!fungsionalC 89P:8*; %aid dan Ultraraid metaboli(er
•
&U' fenoti ini ditunjukkan oleh kehadiran alel satu atau dua alel 89P:8*; yang non! fungsional 8loidogrel adalah obat antilatelet digunakan dalam enyakit atherothrombotik, seerti infark miokard dan stroke, yang meruakan rodrug tidak aktif yang erlu diaktifkan oleh en(im 89P:8*;. $i antara orang yang diobati dengan cloidogrel, orang sebagai carr ier enurunan fungsi alel 89P:8*; memiliki tingkat keaktifan metabolit dari obat yang rendah, menyebabkan berkurangnya kemamuan obat untuk menghambat embentukan latelet dan meningkatkan resiko enyakit kardiovaskular. Peningkatan dosis harian entah memiliki kemungkinan untuk menutuinya, tetai solusi terbaik adalah mengganti cloidogrel dengan obat yang tidak tergantung 89P:8*; &89P:8*;!indeendent' misalnya rasugrel atau ticagrelor, khususnya untuk orang sebagai carrier dari dua alel non!fungsional &misalnya ? :
dan D atau ? @'. Pemantauan fungsi trombosit juga daat diertimbangkan. "ebaliknya, 89P:8*; ? * alel telah secara signifikan dikaitkan dengan reson ditingkatkan untuk cloidogrel dan eningkatan risiko endarahan.
