Farmacologia_IlustradaCap_01

UNIDADE I: Introdução à Farmacologia

1

Farmacocinética I. RESUMO

Fármaco no local da administração

O objetivo do tratamento medicamentoso é prevenir, curar ou controlar doenças. Para alcançar esse objetivo, doses adequadas de fármaco devem ser oferecidas aos tecidos-alvo, de forma a serem obtidos níveis terapêuticos, porém nãotóxicos. A farmacocinética estuda o movimento de um fármaco no organismo durante um determinado período. O clínico precisa reconhecer que a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são controladas por quatro vias fundamentais do movimento e da modificação do fármaco no organismo (Figura 1.1). Primeiro, a absorção do fármaco desde o local de administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente sair da circulação sangüínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular (distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado, nos rins ou em outros tecidos. Finalmente, Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo (saída) na urina, na bile ou nas fezes. Este capítulo descreve como o conhecimento desses processos influencia as decisões clínicas quanto à via de administração de cada fármaco, a quantidade e a freqüência de cada dose e aos intervalos de dosagem.

1

Absorção (entrada)

Fármaco no plasma

2 Distribuição Fármaco nos tecidos

3 Biotransformação Metabólito(s) nos tecidos

4

Eliminação (saída)

II. VIAS DE ADMINISTRA ADMINISTRAÇÃO ÇÃO DE FÁRMACOS A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização, etc.) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local específico). Há duas vias principais de administração de fármacos, enteral e parenteral. (A Figura 1.2 ilustra as subcategorias dessas vias, bem como outros métodos de administração de fármacos.)

Fármaco e/ou metabólito(s) metabólito(s) na urina, nas fezes ou na bile

Figura 1.1 Representação esquemática da absorção, distribuição, biotransformação biotransf ormação e eliminação eliminação..

2

Richard D. Howland & Mary J. Mycek

Parenteral: IV, IM, SC

Sublingual Inalação Oral

Adesivo transdermal

Tópica

Retal

Figura 1.2 Vias comumente usadas para a administração de fármacos. IV = intravenosa; IM = intramuscular; SC = subcutânea.

A. Enteral 1. Oral. A administração do fármaco pela boca é a via mais comum, mas também é a mais variável e envolve o caminho mais complicado até os tecidos. Alguns fármacos são absorvidos no estômago; contudo, o duodeno é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície absortiva. (Nota: A maioria dos fármacos absorvidos no trato gastrintestinal [TGI] entra na circulação portal e encontra o fígado antes de ser distribuída na circulação geral [Figura 1.3]. A biotransformação de primeira passagem, no intestino ou no fígado, limita a eficácia de vários fármacos quando administrados por via oral. Por exemplo, exem plo, mais de 90% da nitroglicerina são depurados por uma simples passagem através do fígado.) A ingestão de fármacos com os alimentos pode influenciar a absorção. A presença de alimento no estômago retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são destruídos pelo ácido (p. ex., penicilina) se tornam indisponíveis para a absorção (ver p. 356). (O revestimento entérico do fármaco o protege do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da formulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um efeito de liberação sustentada.) 2. Sublingual. A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração de um fármaco por essa via tem a vantagem de que o fármaco não passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a biotransformação transformaç ão de primeira passagem. 3. Retal. Cinqüenta por cento da drenagem da região retal não passa pela circulação portal; assim, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Tanto a via de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando administrado oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. (Nota: A via retal é usada comumente para a administração de fármacos fár macos antieméticos.)

B. Parenteral A administração parenteral é usada para fármacos que são pouco absorvidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina . A administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. As três principais vias parenterais são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens.

1. Intravascular. A injeção intravenosa (IV) é a via parenteral mais comum. Para fármacos que não são absorvidos por via oral, em geral não há outra escolha. Com a administração IV, o fármaco evita o TGI e, por conseguinte, a biotransformação de primeira passagem pelo fígado. Essa via permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco. Contudo, diferente dos fármacos usados no TGI, os que são injetados não podem ser retirados com estratégias como emese ou ligação a carvão car vão ativado. A injeção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias por meio de contaminação no local da injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras rea-

3

Farmacologia Ilustrada

ções adversas por liberação muito rápida de concentrações elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. Preocupações similares se aplicam aos fármacos injetados por via intra-arterial.

2. Intramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem ser soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito – com freqüência uma suspensão do fármaco em um veículo não-aquoso, como o polietilenoglicol. A absorção dos fármacos em solução aquosa é rápida, enquanto a das preparações tipo depósito é lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo extendido. Como exemplo, há o decanoato de haloperidol de liberação sustentada (ver p. 152-153), cuja difusão lenta produz um efeito neuroléptico prolongado. 3.

Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a injeção IM, requer absorção e é um pouco mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos associados à injeção intravascular. (Nota: Quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combinadas com o fármaco para restringir sua área de ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a remoção do fármaco, como a lidocaína , do local de administração.) Outros exemplos de fármacos utilizados pela via SC incluem os sólidos, como as cápsulas de silástico contendo o contraceptivo levonorgestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver p. 300-301), e também bombas mecânicas programáveis que podem ser implantadas para liberar insulina em alguns diabéticos.

C. Outras 1. Inalação. A inalação assegura a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um efeito quase tão rápido como com a injeção IV. Essa via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratórios (p. ex., asma ou doença obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local de ação e os efeitos sistêmicos são minimizados. 2. Intranasal. A desmopressina é administrada por via intranasal no tratamento do diabetes insípido; a calcitonina de salmão, um hormônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está disponível como aerossol nasal. O fármaco de abuso, cocaína , geralmente é administrado por aspiração. 3.

Intratecal/intraventricular. Algumas vezes, é necessária para introduzir fármacos diretamente no líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfo- tericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (ver p. 404).

4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito localizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose, e a atropina é instilada diretamente no olho para dilatar a pupila e permitir mensurações de erros de refração.

Os fármacos administrados IV entram diretamente na circulação sistêmica e têm acesso direto às demais partes do organismo.

IV

Liver

Oral Restante do organismo Os fármacos administrados por via oral são primeiramente expostos ao fígado e podem ser extensamente biotransformados antes de alcançar as demais regiões do organismo.

Figura 1.3 A biotransformação de primeira passagem pode ocorrer com fármacos administrados por via oral. IV = intravenosa.

4

Richard D. Howland & Mary J. Mycek 5.

Transdermal. Essa via de administração proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral por meio de um adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar acentuadamente, dependendo das características físicas da pele no local da aplicação. Essa via é usada com mais freqüência para a oferta prolongada de fármacos, tais como o fármaco antianginoso nitroglicerina (ver p. 209-210).

III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Difusão passiva de um fármaco hidrossolúvel através de um poro ou canal aquoso.

Difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana.

D

D

D

D

D

Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sangüínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Para a via IV, a absorção é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por outras vias pode resultar em absorção parcial e, conseqüentemente, em menor biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos líquidos GI e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a presença de alimentos podem afetar esse processo.

A. Transporte de fármacos a partir do TGI

D

Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser transportados desde o TGI por difusão passiva ou por transporte ativo.

ATP ADP

D D

1. Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração através da membrana que separa os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da região com concentração elevada para a que tem baixa concentração. A difusão passiva não envolve transportador, o processo não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de canais aquosos (Figura 1.4).

D

D

D

D

Fármaco Transporte ativo do fármaco mediado por carregador.

2. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos envolve transportadores protéicos específicos que atravessam a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana celular usando esses transportadores protéicos específicos. O transporte ativo é dependente de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina (ver Figura 1.4). Ele é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco para outra com concentração mais elevada. O processo tem cinética de saturação para o transportador que muito se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando a ligação à enzima é máxima1.

Figura 1.4 Representação esquemática de fármacos atravessando a membrana celular de uma célula epitelial do trato gastrintestinal.

B. Efeito do pH na absorção de fármacos A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton H + causando a formação de um ânion (A –)2: 1

Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca de cinética enzimática.

2

Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca do equilíbrio ácidobase.

5


HA

H+ + A–

A

Ácido fraco

As bases fracas (BH+) também podem liberar um H +. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não-ionizada: BH+

Membrana lipídica

B + H+

H+

1. Passagem de um fármaco não-carregado através da membrana. Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele for nãoionizado (Figura 1.5). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA nãoionizada consegue permear através das membranas, mas o A – não consegue. Para a base fraca, a forma não-ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, contudo o BH + não consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não-ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido fraco ou base, que é representada pelo pK a (Figura 1.6). (Nota: O pKa é uma medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pK a de um fármaco, mais forte é a acidez. Ao contrário, quanto maior o pK a, mais forte é a base.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: Fármacos altamente lipossolúveis rapidamente atravessam a membrana celular e com freqüência entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo sangüíneo.) 2. Determinação da quantidade de fármaco que será encontrada em ambos os lados da membrana. A relação do pKa e da razão entre as concentrações ácido-base com o pH é expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch3:

A–

HA

A–

H+ HA

Compartimento corporal

B


Base fraca Membrana lipídica

H+

BH+

B H+

BH+

B pH = pKa + log

[espécies não-protonadas] [espécies protonadas]

Para ácidos: pH = pKa + log

[A–] [HA]

Para bases: pH = pK a + log

[B] [BH+]

Essa equação é útil na determinação de quanto fármaco será encontrado em ambos os lados da membrana que separa dois compartimentos, os quais apresentam diferentes pHs – por exemplo, estômago (pH 1,0 a 1,5) e plasma sangüíneo (pH 7,4). (Nota: A lipossolubilidade do fármaco não-ionizado diretamente determina sua taxa de equilíbrio.)

3

Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca da equação de Henderson-Hasselbalch.



Figura 1.5 A. Difusão da forma não-ionizada de um ácido fraco através da membana lipídica. B. Difusão da forma nãoionizada de uma base fraca através da membrana lipídica.

6


Quando o pH é menor do que o pKa, as formas protonadas HA e BH+ predominam

Quando o pH é maior do que o pKa, as formas desprotonadas A− e B predominam Quando pH = pKa, HA = A− e BH+ = B

pH < pKa

2

pH

3

4

pH > pKa

5

6

7

8

9

10

11

pKa

Figura 1.6 A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não-ionizada depende do pH do ambiente e do pK a do fármaco. Para exemplificar, o fármaco foi imaginado com um pK a de 6,5.

C. Fatores físicos que influenciam a absorção 1. Fluxo de sangue no local de absorção. O fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: O choque reduz drasticamente o fluxo sangüíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.) 2. Área ou superfície disponível para absorção. Como o intestino tem uma superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção de fármacos através do intestino é mais eficiente. 3. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarréia intensa, ele não é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: O tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o tônus simpático [causado, p. ex., pelo exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente.)

IV. BIODISPONIBILIDADE Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. A biodisponibilidade é expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é 70%.

A. Determinação de biodisponibilidade A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular (p. ex., admi-


nistração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, na qual todo o fármaco entra na circulação. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: Por definição, isso é 100% do fármaco liberado por via IV.) A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para a administração oral comparada com a área calculada para a injeção IV (Figura 1.7).

B. Fatores que influenciam a biodisponibilidade 1. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura 1.3). Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Muitos fármacos, como propranolol ou lidocaína , sofrem biotransformação significativa durante uma simples passagem através do fígado. 2. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente hidrofóbicos são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. 3. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH do conteúdo gástrico. Outros, como a insulina , são destruídos no TGI pelas enzimas. 4. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não-relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção.

C. Bioequivalência Dois fármacos relacionados são bioequivalentes se mostram biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. Dois fármacos relacionados com biodisponibilidades significativamente diferentes são ditos bioinequivalentes.

D. Equivalência terapêutica Dois fármacos são terapeuticamente equivalentes se têm eficácia e segurança comparáveis. (Nota: A eficácia clínica com freqüência depende tanto da concentração sérica máxima como do tempo necessário para alcançar o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser equivalentes terapeuticamente.)

Biodisponibilidade = o c a m r á f o d a c i t á m s a l p o ã ç a r t n e c n o C

7

ASC oral x 100 ASC injetada

Fármaco injetado Fármaco administrado por via oral

ASC SC

(injetada)

ASC SC (oral) Tempo

Fármaco administrado

Figura 1.7 Determinação da biodisponibilidade de um fármaco. (ASC = área sob a curva).

8


A

Estrutura das células endoteliais no fígado

Grandes fendas permitem ampla passagem do fármaco entre o sangue e o interstício hepático.

Junção com fenda Membrana basal

Estrutura de um capilar cerebral Processo podal do astrócito

Membrana basal

Célula endotelial cerebral

Nas junções estreitadas, duas células vizinhas se unem fisicamente formando uma parede contínua que impede a entrada de vários fármacos no cerebro.

C

Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas células dos tecidos. A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende primariamente do fluxo sangüíneo, da permeabilidade capilar, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa do fármaco.

A. Fluxo sangüíneo

Fármaco

B

V. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

B. Permeabilidade capilar A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco.

Junção estreitada

Permeabilidade de um capilar cerebral

Fármaco ionizado Fármacos lipossolúveis Passagem mediana por transportador

Figura 1.8 Corte transversal de capilares hepáticos e cerebrais.

A velocidade do fluxo sangüíneo nos tecidos capilares varia bastante como resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários órgãos. O fluxo sangüíneo para o cérebro, o fígado e os rins é maior do que para os músculos esqueléticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. Esse diferencial explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bolus de injeção intravenosa de tiopental . O elevado fluxo sangüíneo, juntamente com a elevada lipossolubilidade do tiopental, permite-lhe mover rapidamente para o sistema nervoso central (SNC) e produzir anestesia. A lenta distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a concentração plasmática suficientemente, de forma que a concentação elevada no SNC se reduz e a consciência é recuperada. Ainda que o fenômeno ocorra com todos os fármacos em alguma extensão, a redistribuição é responsável pela duração extremamente curta da ação do tiopental e de compostos com estrutura química e propriedades farmacológicas similares.

1. Estrutura capilar. A estrutura capilar varia bastante em termos de fração da membrana basal que é exposta por junções com fendas entre as células endoteliais. No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem fendas (Figura 1.8). Isso contrasta com o fígado e o baço, onde uma grande parte da membrana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas. a. Barreira sangue-cérebro. Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o grande transportador de aminoácidos neutros transporta levodopa para dentro do cérebro. Fármacos lipossolúveis penetram facilmente no SNC, pois podem se dissolver na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas. Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que constituem a chamada barreira sangue-cérebro. 2. Estrutura do fármaco. A natureza química do fármaco influencia fortemente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Fármacos hidrofóbicos, que têm distribuição uniforme de elétrons e nenhuma


carga elétrica, movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas. Esses fármacos podem dissolver-se na membrana lipídica e, por conseguinte, permear toda a superfície da célula. O principal fator que influencia a distribuição dos fármacos hidrofóbicos é o fluxo sangüíneo para a área considerada. Em contraste, os fármacos hidrofílicos, que podem apresentar distribuição não-uniforme de elétrons ou uma carga positiva ou negativa, não penetram facilmente as membranas celulares e precisam passar através das junções com fendas.

Água corporal total

Plasma Volume intersticial Volume intracelular

C. Ligação de fármacos a proteínas A ligação reversível às proteínas plasmáticas seqüestra os fármacos de forma não-difusível e retarda sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é relativamente não-seletiva com a estrutura química e acontece em locais da proteína onde normalmente se ligam compostos endógenos como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de fármaco, isto é, à medida que a concentração do fármaco livre diminui devido à eliminação por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado dissocia da proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco total no plasma.

VI. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO O volume de distribuição é um volume hipotético de líquido no qual o fármaco se dissemina. Embora o volume de distribuição não tenha base física ou fisiológica, algumas vezes é útil para comparar a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no organismo (Figura 1.9).

42 litros

Volume intracelular Volume extracelular

28 litros

Volume intersticial

1. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas plasmáticas, ele é muito grande para se mover para fora através das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro do compartimento vascular (plasmático). Como conseqüência, o fármaco se distribui em um volume (o plasma) que é cerca de 6% da massa corporal ou, em uma pessoa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido corporal. A heparina (ver p. 235) mostra esse tipo de distribuição. 2. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas celulares para entrar na fase aquosa do interior da célula. Por conseguinte, esses fármacos se distribuem em um volume que é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais, juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cerca de 20% da massa corporal, ou cerca de 14 L em uma pessoa com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 371) mostram esse tipo de distribuição.

14 litros

Volume plasmático

A. Compartimentos de água no organismo Logo que o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de administração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seqüestrado em algum local celular.

9

10 litros

4 litros

Figura 1.9 Tamanho relativo dos vários volumes de distribuição de um indivíduo com 70 kg.

10


3. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa molecular e é hidrofóbico, ele não só se movimenta para o interstício através das fendas, como pode também deslocar-se para o líquido intracelular através das membranas celulares. O fármaco nesse caso se distribui em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol apresenta esse volume aparente de distribuição (ver a seguir). 4. Outros locais. Na gestação, o feto pode captar fármacos e, assim, aumentar o volume de distribuição. Fármacos que são extremamente lipossolúveis, como o tiopental (ver p. 134), também podem apresentar volumes de distribuição anormalmente elevados.

1,5 a c i r é s o ã ç a r t n e c n o C

B. Volume de distribuição aparente

1 Fase de distribuição

Um fármaco raramente se associa exclusivamente a um único compartimento de água corporal. Ao contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários compartimentos, com freqüência ligando-se avidamente a componentes celulares – por exemplo, lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das células) ou ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume aparente de distribuição, ou V d. Outra forma útil de pensar nessa constante é como coeficiente de partição do fármaco entre o plasma e o restante do organismo.

0,5

0

1

0

2 Tempo

3

Injeção rápida do fármaco

Figura 1.10 Concentrações do fármaco no soro após uma injeção única do fármaco no tempo = 0. Admite-se que o fármaco se distribui, mas não é eliminado.

1. Determinação do Vd a. Distribuição do fármaco na ausência de eliminação. O volume aparente no qual o fármaco se distribui, V d, é determinado pela injeção de uma dose-padrão do fármaco, a qual é inicialmente contida inteiramente no sistema vascular. O fármaco pode moverse do plasma para o interstício e o interior das células, causando a diminuição da concentração no plasma com o decorrer do tempo. Admita, para simplificar, que o fármaco não é eliminado do organismo; ele, então, alcança uma concentração uniforme que é mantida com o passar do tempo (Figura 1.10). A concentração no interior do compartimento vascular é a quantidade total de fármaco administrado dividida pelo volume no qual se distribuiu, V d

1,5 a c i r é s o 1 ã ç a r 0,75 t n e c n 0,5 o C

0,25

C = D/Vd ou Vd = D/C Fase de eliminação

onde C = a concentração plasmática do fármaco e D = a quantidade total do fármaco no organismo. Por exemplo, se forem administrados 25 mg de um fármaco (D = 25 mg), e a concentração plasmática é 1 mg/L, então Vd = 25 mg/1 mg/L = 25 L.

Fase de distribuição 0

1

2 Tempo

3


Figura 1.11 Concentrações do fármaco no soro após uma injeção única do fármaco no tempo = 0. Admitese que o fármaco se distribui e subseqüentemente é eliminado.

4

b. Distribuição do fármaco quando ocorre eliminação. Na realidade, os fármacos são eliminados do organismo, e o lançamento da concentração plasmática contra o tempo apresenta duas fases. A redução inicial na concentração plasmática ocorre devido à fase rápida de distribuição, na qual o fármaco é transferido do plasma para a água intersticial e intracelular. Essa fase é seguida de uma mais lenta, a fase de eliminação, na qual o fármaco abandona o compartimento plasmático e é perdido do organismo – por exemplo, pela excreção renal ou biliar ou por biotransformação hepática (Figura 1.11). A velocidade com que o fármaco é eliminado em


geral é proporcional à sua concentração (C); ou seja, a velocidade para a maioria dos fármacos é de primeira ordem e mostra uma relação linear com o tempo se for lançado o ln C (ao invés de C) contra o tempo (Figura 1.12). Isso ocorre porque os processos de eliminação não estão saturados. c.

Cálculo da concentração do fármaco se a distribuição fosse instantânea. Admita que o processo de eliminação iniciou no momento da injeção e continua por toda a fase de distribuição. Assim, a concentração do fármaco no plasma, C, pode ser extrapolada para o tempo zero (o momento da injeção) para determinar C0, que é a concentração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a concentração é C 0 = 1 mg/L (no gráfico da Figura 1.12), então V d = 10 mg/1 mg/L = 10 L.

d. Distribuição desigual do fármaco entre os compartimentos. O volume de distribuição aparente supõe que o fármaco se distribui de forma uniforme em um compartimento simples. Contudo, a maioria dos fármacos distribui-se de maneira desigual entre vários compartimentos, e o volume de distribuição não descreve o volume físico real, mas, ao contrário, reflete a proporção de fármaco nos espaços extraplasmáticos em relação ao espaço plasmático. Entretanto, o Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade de fármaco necessária para alcançar uma determinada concentração plasmática. Por exemplo, admita que a arritmia de um paciente cardíaco não esteja bem controlada devido a níveis plasmáticos inadequados de digitálicos . Suponha que a sua concentração no plasma é C1, e o nível desejado de digitálicos (conhecido de estudos clínicos) é uma concentração maior, C 2. O clínico precisa saber quanto de fármaco adicional precisa ser administrado para levar os níveis de fármaco circulantes de C 1 para C2. (Vd) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente no organismo (Vd) (C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para alcançar a concentração plasmática desejada A diferença entre os dois valores é a dosagem adicional necessária, o que significa Vd(C2 – C1).

2. Efeito de um Vd elevado na meia-vida do fármaco. Um V d elevado tem influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sangüíneo, como também da fração de fármaco no plasma. Se o V d é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o volume de distribuição pode levar a um aumento na meiavida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor de V d excepcionalmente elevado indica considerável seqüestro do fármaco em algum órgão do organismo ou compartimento.)

Fase de distribuição 4 3

Fase de eliminação

A extrapolação até o tempo “0” fornece o C0, o valor hipotético de concentração do fármaco previsto se a distribuição fosse obtida instantaneamente.

2 a cC i r 0 é s o ã ç a r t n e c n o C

11

=1 0,5 0,4 0,3 0,2

t 1/2 0,1 0

1

2 3 Tempo Injeção rápida do fármaco

4

Figura 1.12 Concentração sérica após uma injeção simples do fármaco no tempo = 0. Os dados foram lançados em uma escala log.

12

A


Fármacos de Classe I: A dose é menor do que o número de locais de ligação disponíveis Fármaco

As moléculas do fármaco podem se ligar a proteínas plasmáticas (em geral albumina). Os fármacos ligados são farmacologicamente inativos; somente o fármaco livre, não-ligado, pode atuar no alvo, nos tecidos, proporcionando uma resposta biológica, e estar disponível para os processos de eliminação. (Nota: A hipoalbuminemia pode alterar o nível de fármaco livre.)

A. A capacidade ligadora da albumina

Albumina A maioria das moléculas do fármaco está ligada à albumina, e a concentração de fármaco livre é baixa.

B

VII. LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Fármacos de Classe II: A dose é maior do que o número de locais de ligação

A ligação dos fármacos à albumina é reversível e pode mostrar capacidade baixa (uma molécula de fármaco por molécula de albumina) ou elevada (inúmeras moléculas do fármaco se fixam em uma única molécula de albumina). Os fármacos também podem ligar-se com afinidades variáveis. A albumina tem a maior afinidade para fármacos aniônicos (ácidos fracos) e fármacos hidrofóbicos. A maioria dos fármacos hidrofílicos e neutros não se liga à albumina. (Nota: Vários fármacos são propositalmente hidrofóbicos, pois essa propriedade permite a absorção após administração oral.)

B. Competição pelos locais de ligação

A maioria das moléculas de albumina tem fármaco ligado, e a concentração de fármaco livre é significativa.

C

Administração de fármacos da Classe I e II

Quando dois fármacos são administrados, cada qual com elevada afinidade pela albumina, eles competem pelos locais de ligação disponíveis. Os fármacos com alta afinidade pela albumina podem ser divididos em duas classes, dependendo se a dose (a quantidade de fármaco encontrada no organismo sob condições usadas clinicamente) é maior ou menor do que a capacidade de ligação da albumina (quantificado como o número de milimoles de albumina multiplicado pelo número de locais de ligação; Figura 1.13).

1. Fármacos da Classe I. Se a dose do fármaco é menor do que a capacidade de ligação da albumina, então a relação dose/capacidade é baixa. Os locais de ligação estão em excesso em relação ao fármaco disponível, e a fração ligada é alta. Esse é o caso para os fármacos da Classe I, que inclui a maioria dos agentes clinicamente úteis. 2. Fármacos da Classe II. Esses fármacos são administrados em doses que excedem bastante o número de locais de ligação da albumina. A relação dose/capacidade é alta, e uma proporção relativamente alta de fármaco existe no estado livre, não-ligado à albumina.

O deslocamento do fármaco de Classe I ocorre quando um fármaco de Classe II é administrado simultaneamente.

Figura 1.13 Ligação de fármacos das Classes I e II à albumina quando os fármacos são administrados sozinhos (A, B) ou juntos (C).

3. Importância clínica do deslocamento de fármaco. Essa divisão na classificação de fármacos assume importância quando um paciente que está tomando um fármaco da Classe I, como a tolbutamida , recebe um fármaco da Classe II, como um antibiótico sulfonamida. A tolbutamida normalmente está 95% ligada, e só 5% estão livres. Isso significa que a maior parte do fármaco está seqüestrada na albumina e é inerte em termos de ação farmacológica. Se a sulfonamida for administrada, ela desloca tolbutamida da albumina, levando a um rápido aumento na concentração de tolbutamida livre no plasma, pois quase 100% agora estarão livres comparados aos 5% iniciais. (Nota: a concentração de tolbutamida não permanece elevada, pois o fármaco se move do plasma para o líquido intersticial e alcança um novo equilíbrio.)

C. Relação do deslocamento de fármaco com o V d O impacto do deslocamento de fármaco da albumina depende tanto do Vd como do índice terapêutico do fármaco (ver p. 32). Se o V d é elevado, o


fármaco deslocado da albumina se distribui para a periferia, e a alteração na concentração de fármaco livre no plasma não é significativa. Se o V d é baixo, o fármaco recém-deslocado não se move para os tecidos na mesma proporção, e o aumento de fármaco livre no plasma é mais intenso. Se o índice terapêutico do fármaco é pequeno, esse aumento na concentração pode ter conseqüências clínicas significativas. (Nota: Clinicamente, o deslocamento de fármaco da albumina é uma das mais significativas fontes de interação de fármacos.)

VIII. BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS Os fármacos são eliminados mais freqüentemente por biotransformação e/ou excreção com a urina ou bile. Embora o fígado seja o principal local de biotransformação, com determinados fármacos ela pode ocorrer em outros tecidos. (Nota: Alguns fármacos são administrados como compostos inativos [os pró-fármacos ou pró-drogas] e precisam ser biotransformados nas suas formas ativas.)

A. Cinética da biotransformação 1. Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece a ciné4 tica Michaelis-Menten .

v = velocidade de biotransformação do fármaco =

Vmáx [C] Km + [C]

Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], é muito menor do que a constante de Michaelis, K m, e a equação se reduz para:


Vmáx [C] Km

Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem (Figura 1.14). Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo.

2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil- salicílico, o etanol e a fenitoína , as doses são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que K m, e a equação de velocidade se torna:


Em doses elevadas, a biotransformação do fármaco é de ordem zero – ou seja, constante e independente da dose do fármaco.

Vmáx [C] = V máx [C]

A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. A isso denominamos cinética de ordem zero (também referida clinicamente

o c a m r á f o d o ã ç a m r o f s n a r t o i b e d e d a d i c o l e V

100

50

0 0 Em baixas doses, a biotransformação do fármaco é de primeira ordem – ou seja, proporcional à dose do fármaco.

Dose do fármaco

Figura 1.14 4

Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca da cinética de Michaelis-Menten.

Efeito da dose do fármaco na velocidade da biotransformação.

13

14


Alguns fármacos entram diretamente na Fase II de biotransformação.

Fármaco

Fase I

Oxidação, redução, e/ou hidrólise

Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer inalterado ou, com mais freqüência, inativado.

Produtos de conjugação

Fase II

O fármaco conjugado geralmente é inativo.

Figura 1.15 A biotransformação dos fármacos. como cinética não-linear). Uma quantidade constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo.

B. Reações da biotransformação de fármaco Os rins não conseguem eliminar eficientemente os fármacos lipofílicos que facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos distais. Portanto, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformados no fígado usando dois grupos gerais de reações denominadas Fase I e Fase II (Figura 1.15).

1. Fase I. As reações de Fase I convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, tal como –OH ou –NH 2. A biotransformação de Fase I pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do fármaco. a. Reações de Fase I utilizando o sistema P450. As reações de Fase I envolvidas com mais freqüência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidase microssomal de função mista): Fármaco + O 2 + NADPH + H+ → Fármacomodificado + H2O + NADP+ A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido por um passo reduzido acoplado a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase.

b. Resumo do sistema P450. O sistema P450 é importante para o metabolismo de várias substâncias endógenas (esteróides, lipídeos, etc.) e para a biotransformação de substâncias exógenas. O citocromo P450, designado como CIP, é composto de várias famílias de isozimas contendo heme que se localizam na maioria das células, mas principalmente naquelas do fígado e do TGI. O nome da família é indicado por um número seguido de letra maiúscula para a subfamília (p. ex., CIP3A). Outro número é acrescentado para indicar a isozima específica (CIP3A4). Seis isozimas são responsáveis pela grande maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4, CIP2D6, CIP2C9/10, CIP2C19, CIP2E1 e CIP1A2. As porcentagens de fármacos atualmente disponíveis que são substrato


para essas isozimas são 60, 25, 15, 15, 2 e 2%, respectivamente. (Nota: Um fármaco específico pode ser substrato para mais de uma isozima.) Quantidades consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação de primeira passagem de fármacos como a clorpromazina e o clonazepam . Como esperado, essas enzimas exibem considerável variabilidade genética, que tem implicações para regimes de dosagens individuais e, até mais importante, como determinantes da resposta terapêutica e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em particular, revelou polimorfismo genético 5. Mutações resultam em capacidades muito baixas de biotransformar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína , pois ele precisa ser O-desmetilado para ativação. Essa reação é CIP2D6-dependente. A freqüência desse polimorfismo é determinada racialmente com a prevalência de 5 a 10% em caucasianos europeus comparado com menos de 2% em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade interindividual maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identificado para essa isozima P450.

c. Indutores. As enzimas dependentes de citocromo P450 são um alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Certos fármacos, mais notadamente fenobarbital, rifampicina e carbamazepina, são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isozimas CIP. O aumento da velocidade de biotransformação pode levar a reduções significativas nas concentrações plasmáticas do fármaco mensurado pela ASC, concomitante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina , um fármaco antituberculose (ver p. 449), diminui significativamente a concentração plasmática dos inibidores de HIV 6 protease, diminuindo sua capacidade de suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1.16 relaciona alguns dos mais importantes indutores para isozimas CIP representativas. d. Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a eventos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações para as quais não há substratos (p. ex., cetoconazol ). Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfarina . Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, o que aumenta a inibição da coagulação e o risco de hemorragia e sangramentos graves. (Nota: Os inibidores CIP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles inibem várias isozimas CIP.) e. Reações de Fase I que não envolvem o sistema P450. Estão incluídas oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou histamina), desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol) e hidrólise (p. ex., procaína ). 5

6

Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca do polimorﬁsmo genético. Ver Bioquímica Ilustrada , 3ª edição, Artmed Editora, para uma discussão acerca dos inibidores de HIV protease.

15

Isozima CIP2C9/10 SUBSTRATOS COMUNS

Varfarina Fenitoína Ibuprofeno Tolbutamida

INDUTORES

Fenobarbital Rifampicina

Isozima CIP2D6 SUBSTRATOS COMUNS

INDUTORES

Desipramina Imipramina Haloperidol Propanolol

Isozima CIP3A4/5 SUBSTRATOS COMUNS

Carbamazepina Ciclosporina Eritromicina Nifedipina Verapamil

INDUTORES

Carbamazepina Dexametasona Fenobarbital Fenitoína Rifampicina

Figura 1.16 Algumas isozimas P450 representativas.

16


2. Fase II. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos são muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma reação subseqüente de conjugação com um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido, produz um composto polar, em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é duas vezes mais potente do que a morfina em vários modelos de analgesia. A glicuronidação é a reação de con jugação mais comum e mais importante. Os neonatos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol (ver p. 375-376). (Nota: Os fármacos que possuem um grupo –OH, –NH 2 ou –COOH podem entrar diretamente na Fase II e ser conjugados sem uma reação de Fase I prévia.) Os fármacos conjugados altamente polares são excretáveis pelos rins ou pela bile.

1

O fármaco livre entra no filtrado glomerular.

3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem reações de Fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é acetilada inicialmente (reação de Fase II) e, então, hidrolisada a ácido nicotínico (reação de Fase I).

IX. ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS A saída dos fármacos do organismo pode ocorrer através de numerosas vias, sendo a mais importante através dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, os intestinos, os pulmões e o leite nas lactantes. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extracorpórea, que vai remover as pequenas moléculas, como os fármacos.

Cápsula de Bowman

2

Secreção ativa.

Túbulo proximal

Alça de Henle

3

Reabsorção passiva de fármacos nãoionizados e lipossolúveis, que foram concentrados no interior do lúmen em concentração maior do que a do espaço perivascular.

Túbulo distal

Túbulo coletor

Na urina: fármaco ionizado insolúvel em lipídeos

Figura 1.17 Eliminação de fármacos pelos rins.

A. Eliminação renal dos fármacos 1. Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não-ligados à albumina) difundem através das fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular (Figura 1.17). A velocidade de filtração glomerular (125 mL/min) é cerca de 20% do fluxo plasmático renal (600 mL/min). (Nota: A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular.) 2. Secreção tubular proximal. O fármaco que não foi transferido para o filtrado glomerular sai dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo (requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode transportar inúmeros compostos; assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex., ver probenecida , p. 512-513). (Nota: Prematuros e recém-nascidos têm esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e assim podem reter certos fármacos.)


3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede a do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode difundir para fora do lúmen retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina para aumentar a forma ionizada do fármaco no lúmen pode ser usada para minimizar a extensão da retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsorção. Se o fármaco é uma base fraca, a acidificação da urina com NH4Cl leva à protonação do fármaco e aumenta a sua depuração. Esse processo é denominado “prisão iônica”. 4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fármacos é lipossolúvel e difunde para fora do lúmen tubular renal quando a concentração do fármaco no filtrado se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados pelo organismo, que os torna mais polares usando dois tipos de reações: reações de Fase I (ver p. 14), que envolvem o acréscimo de grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidroxilas, carboxilas ou amino, e reações de Fase II (ver p. 16), que usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados, e as moléculas carregadas não conseguem difundir de volta, ou seja, para fora do lúmen renal (Figura 1.18).

B. Aspectos quantitativos da eliminação renal de fármacos A depuração plasmática é expressa como volume de plasma do qual todo o fármaco foi removido em determinado tempo – por exemplo, como mL/min. A depuração equivale à quantidade de fluxo plasmático renal multiplicada pela taxa de extração; como normalmente são invariáveis, a depuração é constante.

1. Taxa de extração. Essa taxa é a relação entre a concentração de fármaco no plasma do lado arterial e o lado venoso nos rins. O fármaco entra no rim em concentração C 1 e sai em concentação C 2. A taxa de extração é = C2 /C1. 2. Velocidade de excreção: Velocidade de excreção = (depuração) (concentração plasmática) mg/min mL/min mg/mL A eliminação de um fármaco em geral segue a cinética de primeira ordem, e a sua concentração no plasma cai exponencialmente com o tempo. Isso pode ser usado para determinar a meia-vida do fármaco (o tempo durante o qual a sua concentração diminui de C para ½C): t½ = ln 0,5/k e = 0,693 Vd /CL Onde ke = constante de velocidade de primeira ordem para a eliminação do fármaco do organismo e CL = depuração.

Fármaco

Túbulo proximal

Alça de Henle

Túbulo distal

Reabsorção passiva de fármaco nãoionizado, lipossolúvel

Fármaco Biotransformação de Fase I e II Metabólito ionizado ou polar

Figura 1.18 Efeito da biotransformação de fármacos na reabsorção no túbulo distal.

17

18


C. Depuração corporal total A depuração corporal total (sistêmica) (CL total ou CLt) é a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins são, com freqüência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por meio do metabolismo e/ou da excreção através da bile. Um paciente com insuficiência renal pode, algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco excretado por essa via para o intestino e as fezes, em vez da via renal. Alguns fármacos também podem ser reabsorvidos através da circulação êntero-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser calculada usando-se a seguinte equação: CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras Não é possível mensurar e somar essas depurações individuais. Contudo, a depuração total pode ser derivada de equações em estado de equilíbrio: CLtotal = ke Vd

D. Situações clínicas que resultam em aumento da meia-vida do fármaco Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. É importante ser capaz de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente terá uma meia-vida mais longa. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1) diminuição do fluxo plasmático renal ou do fluxo sangüíneo hepático – por exemplo, em choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia; 2) diminuição na velocidade de extração – por exemplo, na doença renal, e 3) diminuição da biotransformação – por exemplo, quando outros fármacos inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.

X. CINÉTICA DA ADMINISTRAÇÃO CONTÍNUA Até agora, a discussão descreveu os processos farmacocinéticos que determinam as velocidades de absorção, distribuição e eliminação de um fármaco. A farmacocinética também descreve as alterações quantitativas, tempo-dependentes da concentração plasmática do fármaco e a quantidade total de fármaco no organismo após sua administração por várias vias, sendo as mais comuns a infusão IV ou a oral com doses/intervalos de tempo fixos (p. ex., “um comprimido a cada quatro horas”). As interações dos processos previamente descritos determina o perfil farmacocinético do fármaco. O significado de identificar a farmacocinética de um fármaco reside não só na definição de fatores que influenciam sua concentração e persistência no organismo, mas também na adaptação do uso terapêutico do fármaco que tem elevado potencial tóxico. (Nota: A seguinte discussão supõe que o fármaco administrado se distribui em um único compartimento corporal. Na realidade, a maioria dos fármacos se equilibra entre dois ou três compartimentos e, assim, apresenta comportamento cinético complexo. Contudo, o modelo simples é suficiente para demonstrar o conceito.)


19

A. Cinética de infusão IV Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no organismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente ao aumento da concentração no plasma e, a cada ponto no tempo, é proporcional à concentração plasmática do fármaco.

1. Níveis sangüíneos do fármaco no estado de equilíbrio. Após o início da infusão intravenosa, a concentração plasmática do fármaco aumenta até que a velocidade do fármaco eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introduzida. Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando a concentração plasmática do fármaco permanece constante. (Nota: A velocidade de eliminação do organismo = [CLt][C], onde CLt é a depuração corporal total [ver p. 18] e C é a concentração plasmática do fármaco.) Duas questões podem ser feitas sobre a obtenção do estado de equilíbrio. Primeiro, qual é a relação entre a velocidade de infusão do fármaco e a sua concentração plasmática alcançada no plateau ou estado de equilíbrio? Segundo, quanto tempo é necessário para alcançar a concentração do fármaco no estado de equilíbrio?

Entrada de fármaco

Saída de fármaco

Figura 1.19 No equilíbrio, a entrada (velocidade de infusão) é igual à saída (velocidade de eliminação).

2. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de equilíbrio. A concentração plasmática de equilíbrio de um fármaco ocorre quando a velocidade de eliminação é igual à velocidade de administração (Figura 1.19), como descrito pela seguinte equação Css = Ro /ke Vd = Ro /CLt Onde Css = a concentração de equilíbrio do fármaco, R o = a velocidade de infusão (p. ex., mg/min), ke é a constante de velocidade de eliminação de primeira ordem, e V d, o volume de distribuição. Como k e, CLt e V d são constantes para a maioria dos fármacos mostrando cinética de primeira ordem, C ss é diretamente proporcional a R o; isto é, a concentração plasmática de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplicada (Figura 1.20). Além disso, a concentração de equilíbrio é inversamente proporcional à depuração do fármaco CL t. Assim, qualquer fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido (admitindo que Vd permaneça constante).

3. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilíbrio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio C ss (Figura 1.21). A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é alcançada por um processo de primeira ordem. a. Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constante de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a eliminação corporal total do fármaco, k e. Assim,

Nota: A maior velocidade de infusão não altera o tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio; somente a concentração de equilíbrio, Css, se altera.

Região de equilíbrio a CSS c i t á m s o a c l p a o m r ã á ç f a r o t d n e c n o 0 C

Alta velocidade de infusão (2 vezes Ro mg/min) Baixa velocidade de infusão (Ro mg/min) Início da infusão

Tempo

Figura 1.20 Efeito da velocidade de infusão na concentração de equilíbrio do fármaco no plasma. (R o = velocidade de infusão do fármaco).

20


Interrupção da infusão do fármaco; inicia a depuração

Início da infusão do fármaco Concentração de equilíbrio do fármaco Css = 100 90 a c i t á m s o a c l p a o m r ã á ç f a r o t d n e c n o C

75 t1/2

50

2 t1/2 3,3 t1/2 0

Cinqüenta por cento da concentração de equilíbrio é alcançada no t½.

A depuração do fármaco é exponencial com a mesma constante de tempo que durante a infusão. Por exemplo, a concentração do fármaco cai a 50% do valor de equilíbrio em t½.

0

0 Tempo

t1/2 2 t1/2 3,3 t1/2

Noventa por cento da concentração de equilíbrio é alcançada em 3,3 t½.

Figura 1.21 Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma. 50% da concentração de equilíbrio final do fármaco que são observados após o tempo decorrido entre a infusão, t, é igual a t½, onde t½ (ou meia-vida) é o tempo necessário para que a concentração do fármaco se altere em 50%. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco alcança 75% do C ss (ver Figura 1.21). A concentração do fármaco é 90% da concentração de equilíbrio final em 3,3 vezes o t½. Portanto, por conveniência, pode-se supor que o fármaco vai alcançar o estado de equilíbrio em cerca de 4 meiasvidas. O tempo necessário para alcançar uma fração específica do estado de equilíbrio é descrito pela equação: f = 1 –e –ket onde f é o deslocamento proporcional (p. ex., 0,9 se o tempo para alcançar 90% da concentração de equilíbrio for calculado) e t é o tempo decorrido desde o início da infusão.

b. Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único determinante da velocidade que faz com que o fármaco alcance o estado de equilíbrio é t½ ou ke, e essa velocidade é influenciada somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocidade para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada pela velocidade de infusão. Embora um aumento na velocidade de infusão de um fármaco aumente a velocidade na qual uma determinada concentração plasmática é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para atingir a concentração final de equilíbrio. Isso ocorre porque a concentração de equilíbrio do fármaco aumenta diretamente com a velocidade de infusão (ver Figura 1.20).


c. Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concentração plasmática do fármaco diminui (se esgota) até zerar com a mesma trajetória temporal observada para alcançar o equilíbrio (ver Figura 1.21). Essa relação é expressa como Ct = C0 – e–ket onde Ct é a concentração a qualquer tempo, C 0 é a concentração plasmática inicial, ke é a constante de velocidade de eliminação de primeira ordem, e t é o tempo decorrido.

o c a 100 m r á f ) o s a d i r a á c r i t t i á b m r s a 50 a s l e p d o a ã d ç i n a u r ( t n e c 0 n o C

d. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto, uma dose de ataque do fármaco pode ser injetada como dose inicial para alcançar rapidamente os níveis plasmáticos desejados seguido de infusão para manter o estado de equilíbrio (dose de manutenção). Em geral, a dose de manutenção pode ser calculada como Dose de ataque = (V d) (concentração plasmática de equilíbrio desejada)

B. Cinética do regime dose fixa/intervalo de tempo fixo A administração de um fármaco por doses fixas em vez de infusão contínua com freqüência é mais conveniente. Contudo, doses fixas, administradas a intervalos de tempo também fixos, resultam em flutuações tempo-dependentes nos níveis de fármaco circulante.

1. Injeção IV única. Para simplificar, suponha que o fármaco se distribui rapidamente em um compartimento simples. Como a velocidade de eliminação em geral é de primeira ordem em relação à concentração do fármaco, o nível de fármaco circulante diminui exponencialmente com o tempo (Figura 1.22). (Nota: O t½ não depende da dose do fármaco administrado.) 2. Injeções intravenosas múltiplas. Quando um fármaco é administrado repetidamente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (Figura 1.23). Como a maioria dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose é administrada, assim como algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante. Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentração plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração do fármaco – isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado. a. Efeitos da freqüência de dosagem. A concentração plasmática do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de concentração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do fármaco e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são afetadas pela freqüência de dosagem.

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100 mg injetados

50 mg injetados

t1/2 Injeção do fármaco A meia-vida (t½) de um fármaco não depende da quantidade da dose administrada.

Figura 1.22 Efeito da dose de uma injeção intravenosa simples nos níveis plasmáticos de um fármaco.

) s a i r á r t i 3 b r a s e d a d i n 2 u ( o m s i n a g r 1 o o n o c a m r 0 á f e d e d a d i t n a u Q

Injeção de duas unidades do fármaco uma vez por dia

Injeção de uma unidade do fármaco duas vezes ao dia

A B C Infusão contínua de duas unidades de fármaco por dia

0

1

Dias

2

3


Figura 1.23 Concentração plasmática prevista para um fármaco administrado por infusão (A), duas injeções diárias (B) ou uma injeção diária (C). O modelo considera a rápida homogeneização em um compartimento corporal simples e um t½ de 12 horas.

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DOSE FIXA REPETIDA A administração oral repetida de um fármaco resulta em oscilações na concentração plasmática que são influenciadas tanto pela velocidade de absorção do fármaco como pela sua velocidade de eliminação.

o c a m r á f ) 2,0 o s a d i r a á c r1,5 i t t i á b m r s a a s1,0 l e p d o a d ã i ç n0,5 a u r t ( n e c 00 n o C

10

20

30 40 50 Tempo (h)

60

70

DOSE SIMPLES FIXA Dose simples do fármaco administrada por via oral resulta em um pico único na concentração plasmática seguido de um declínio contínuo nos níveis do fármaco.

Figura 1.24 Concentrações plasmáticas previstas para um fármaco dado por repetidas administrações orais.

b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regimes de dosagens. A curva B da Figura 1.23 mostra a quantidade de fármaco no organismo quando 1 g é administrado IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da primeira dose quando a segunda é administrada. Ao final do segundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progressivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o valor máximo imediatamente após a administração progressivamente alcança 2,0 unidades. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coincide exatamente com a quantidade de fármaco que está sendo administrada; ou seja, a velocidade de fármaco “entrando” é igual a que está “saindo”. Como no caso da infusão IV, 90% do valor de equilíbrio são alcançados em 3,3 vezes t½. 3. Fármacos administrados por via oral. A maioria dos fármacos que são administrados em pacientes externos é indicada por via oral em regimes de dose fixa/intervalo fixo – por exemplo, uma dose específica tomada uma, duas ou três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a administração oral pode ser lenta, e a concentração plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1.24). Essa inter-relação pode ser expressa como Css =

1 (D)(F ) (ke)(Vd) T

onde D = a dose, F = a fração absorvida (biodisponibilidade), (T) = o intervalo de dosagem, C ss = a concentração de equilíbrio do fármaco, kE = a constante de velocidade de primeira ordem para a eliminação e Vd = volume de distribuição.


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Questões de Estudo Escolha a melhor resposta. 1.1 Qual das seguintes afirmativas está correta? A. Bases fracas são absorvidas eficientemente através das células epiteliais do estômago. B. A co-administração de atropina acelera a absorção de um segundo fármaco. C. Fármacos que apresentam Vd elevado podem ser eficientemente removidos do plasma por diálise. D. Emoções estressantes podem retardar a absorção de fármacos. E. Se o Vd de um fármaco é pequeno, a maior parte do fármaco está no espaço extraplasmático. 1.2 Qual das seguintes afirmativas é VERDADEIRA para um fármaco cuja eliminação do plasma segue uma cinética de primeira ordem? A. A meia-vida do fármaco é proporcional à concentração do fármaco no plasma. B. A quantidade eliminada por unidade de tempo é constante. C. A velocidade de eliminação é proporcional à concentração no plasma. D. A eliminação envolve reação enzimática com velocidade limitada operando na sua velocidade máxima (Vm). E. O lançamento da concentração de fármaco contra o tempo é uma linha reta. 1.3 Um paciente é tratado com o fármaco A, que tem alta afinidade para a albumina e é administrado em quantidades que não excedem a capacidade ligadora da albumina. Um segundo fármaco, B, é acrescentado ao tratamento. O fármaco B também tem grande afinidade pela albumina, mas é administrado em uma quantidade que é 100 vezes a capacidade ligadora da albumina. O que ocorre após a administração do fármaco B? A. Um aumento na concentração tissular do fármaco A. B. Uma redução na concentração tissular do fármaco A. C. Uma diminuição no volume de distribuição do fármaco A. D. Uma diminuição na meia-vida do fármaco A. E. O acréscimo de mais fármaco A alterará significativamente a concentração sérica do fármaco B não-ligado.

Resposta correta = D. Tanto o exercício como as fortes emoções causam estímulos simpáticos que diminuem o esvaziamento gástrico. No estômago, as bases fracas estão protonadas, na forma ionizada, que não atravessa facilmente as células epiteliais do estômago. A atropina é um bloqueador parassimpático e retarda o esvaziamento gástrico. Isso retarda a velocidade de absorção. Um V d elevado indica que a maior parte do fármaco está fora do espaço plasmático, e a diálise não será eficaz. Um Vd pequeno indica extensa ligação com proteínas plasmáticas.

Resposta correta = C. A proporcionalidade direta entre concentração e velocidade é a definição de primeira ordem. A meiavida de um fármaco é constante. Para reações de primeira ordem, é a fração do fármaco eliminado e não a quantidade que é constante. A reação que limita a velocidade atuando na V m apresenta cinética de ordem zero. Cinética de primeira ordem mostra uma relação linear do log (concentração do fármaco) contra o tempo.

Resposta correta = A. O fármaco A é amplamente ligado à albumina, e uma pequena fração está livre. A maior parte do fármaco A está seqüestrada na albumina e é inerte em termos de exercer efeito farmacológico. Se o fármaco B for administrado, ele desloca o fármaco A da albumina, levando a um rápido aumento na concentração do fármaco A livre no plasma, pois quase 100% estão livres. O fármaco A move-se do plasma para a água intersticial e os tecidos. O V d do fármaco A aumenta, ofertando menos fármaco para os órgãos de excreção e prolongando sua permanência no organismo. Como o fármaco B está em franco excesso (100x) da capacidade ligadora da albumina, o deslocamento de uma parte do fármaco B da albumina não afeta significativamente sua concentração sérica.

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1.4 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco: A. diminui a hidrossolubilidade. B. geralmente leva à inativação do fármaco. C. é um exemplo de reação de Fase I. D. ocorre na mesma velocidade em adultos e em neonatos. E. envolve citocromo P450. 1.5 Fármacos que apresentam eliminação com cinética de ordem zero: A. são mais comuns do que os que mostram cinética de primeira ordem. B. diminuem a concentração exponencialmente com o tempo. C. têm meia-vida independente da dose. D. mostram um gráfico de concentração do fármaco contra o tempo que é linear. E. mostram uma fração constante de fármaco eliminado por unidade de tempo. 1.6 Um fármaco administrado em dose simples de 100 mg resulta em uma concentração plasmática com pico de 20 µg/mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma distribuição rápida e uma eliminação negligenciável antes da mensuração do pico plasmático): A. 0,5 L. B. 1 L. C. 2 L. D. 5 L. E. 10 L. 1.7 Um fármaco com meia-vida de 12 horas é administrado em infusão IV contínua. Quanto tempo demora para o fármaco alcançar 90% do nível final do estado de equilíbrio? A. 18 horas. B. 24 horas. C. 30 horas. D. 40 horas. E. 90 horas. 1.8 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação da concentração de equilíbrio de um fármaco? A. Duplicar a velocidade de infusão. B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose de ataque. C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concentração do fármaco infundido. D. Triplicar a velocidade de infusão. E. Quadruplicar a velocidade de infusão.

Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico evita o reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurônico é ionizado, e o fármaco conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugação é uma reação de Fase II. Os neonatos são deficientes na enzima conjugadora. O citocromo P450 está envolvido nas reações de Fase I.

Resposta correta = D. Fármacos com cinética de eliminação de ordem zero mostram uma relação linear entre a concentração do fármaco e o tempo. Na maioria das situações clínicas, a concentração de um fármaco é muito menor do que a constante de Michaelis-Menten (K m). A diminuição da concentração do fármaco é linear com o tempo. A meia-vida do fármaco aumenta com a dose. Uma quantidade constante de fármaco é eliminada por unidade de tempo.

Resposta correta = D. V d = D/C, onde D = quantidade total de fármaco no organismo e C = a concentração plasmática. Assim, Vd = 100 mg/20 mg/mL = 100 mg/20mg/L = 5 L.

Resposta correta = D. Alcança-se 90% do equilíbrio final em (3,3) (t ½) = (3,3) (12) = ~40 horas.

Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um fármaco é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Aumentando a dose de ataque ocorre um aumento transitório no nível do fármaco, mas o nível de equilíbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade de infusão e a concentração do fármaco infundido leva a um aumento de 4 vezes na concentração de equilíbrio do fármaco. Triplicar ou quadruplicar a velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentração do equilíbrio do fármaco.

Farmacologia_IlustradaCap_01

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